專利名稱：一種δ9(11)雄甾化合物的合成方法
技術領域：
本發明設計一種雄甾化合物的合成方法。
背景技術：
雄甾化合物是一類甾族化合物，包括含有環戊烷并[a]氫化菲骨架，或由其衍生的環結構，
在ne位未被碳原子取代。
雄甾化合物中的4， 9(11)-二烯-3， 17-雄甾二酮(1.1)是一種選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮的重要醫藥中間體，依普利酮(CAS: 107724-20-9)，具有對醛固酮受體選擇性強、降壓效果好、作用持久等特點，已被FDA批準用于治療高血壓和心衰。
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(1.1) o,
文獻報道(Tetrahedron Letters, 1996， 37(34): 6141禾n Steriods， 2003， 68: 139)公開了制備式(1.1)化合物的方法為以氫化可的松為原料，與NaBH4和NaI04。反應得到lie-羥基-4-烯-3，17-二酮，后者與對甲苯磺酸在苯溶液中加熱回流制得式(1.1)化合物。該方法中的作為原料的氫化可的松市場成本較高，且反應中使用了大量的苯，操作中毒性較大，不利于生產。
中國專利申請CN200610027375.2公開了一種從11a-羥基-4-烯-3,17-雄甾二酮經磺酰化反應、消除反應制得式(1.1)化合物的方法，該方法雖然避免了有毒溶劑苯的應用，但反應需要兩歩完成，原子經濟性差，反應產生的污染物較多，并且磺酰化反應需要時間長(攪拌反應l-5小時，再升溫至室溫反應10-24小時)，不利于工業生產應用。
Shoppee， C.W.Nemorin等(J.C.S (Perkin,Trans) 1973， 542)報道了 11a-羥基陽5a-雄甾化合物在氯仿中利用PCl5進行脫水反應制備9(11)-烯-5a-雄甾化合物，但其收率僅有65%，并且帶有一個9， 11-雙氯的主要副產物。
發明內容
為克服現有技術中的缺點，本發明提供了一種新的A9(11)雄甾化合物合成方法，其特征
在于以式(2)化合物與酸性脫水劑在有機溶劑中反應得到式(1)化合物。所述的iiii:表示單鍵或雙鍵。
所述的式(2)化合物與有機溶劑的重量體積為1: 3 20，所述的有機溶劑為DMF (N,N-二甲基甲酰胺)、Cw的氯代烷烴、乙腈、C2—6的醚中的一種或幾種，優選二氧六環、四氫呋喃、d-3的氯代烷烴中的一種或幾種，優選所述的式(2)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1:
1 3，優選為1: 1 2，反應溫度為-108。C 0。C，優選-90。C -5(TC，在攪拌下反應，反應結束后稀釋于堿的水溶液中，加入堿的量時稀釋后的水溶液pH調節至中性，所述堿為有機堿和/或無機堿，優選但不僅限于NaOH， Na2C03、 NaHC03、 KOH、 K2C03、 KHC03、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氨水、三乙胺、吡啶中的一種或幾種。分離、干燥。
所述的酸性脫水劑包括但不僅限于PCl5、 PC13、 P0C13、 S02C12、三苯基磷(PPh3)，中的一種或幾種，優選PCls、 PC13、 POCb中的一種或幾種。
本發明所提供的技術方案，與現有技術相比，克服了現有技術雄甾化合物利用酸性脫水劑進行A9 (11)脫水時收率過低的缺點，提供了一條新的合成路線，避免了有毒溶媒苯的使用，簡化了反應歩驟，使原來兩步反應簡化為一步，提高了反應的原子經濟性。既降低了反應成本，同時又減少了污染物的排放，反應總收率也達到80%以上。
具體實施例方式
以下實施例為對本發明所作的進一歩的描述，不能理解為對發明內容做進一歩的限定，本領域技術人員應理解，對本發明技術特征所作的等同替換、或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內，實施例1
將上式所示化合物(2.1) 10g、乙腈加入反應器中，攪拌反應至-50。C，將20g三苯基磷
<formula>formula see original document page 4</formula>分批加入反應器中，保持-5(TC下攪拌反應，至TLC檢測反應結束后，用水稀釋至1L，用KOH調節pH值為中性，過濾、干燥、得到式(U)化合物92g、經HPLC檢測，含量93%。熔點H8 140。C。實施例2
將上式所示化合物10g (2.2)、 40ml氯仿加入反應器中，攪拌反應至-8(TC，將20g五氯化磷分批加入反應器中，保持-8(TC下攪拌反應，至TLC檢測反應結束后，加入200ml水攪拌終止反應，用Na2C03調節pH值為中性，靜置分層、有機相水洗三次，濃縮、干燥、得到式(1.2)化合物8.8g、經HPLC檢測，含量95%，熔點164 166。C。實施例3
將上式所示10g化合物(2.1)、 150ml 二氧六環加入反應器中，攪拌反應至0。C，將15g三氯化磷分批加入反應器中，保持ox:下攪拌反應，至TLC檢測反應結束后，用水稀釋至1L，用氨水調節pH值為中性，過濾、干燥、得到式(1.3)化合物8.9g、經HPLC檢測，含量88%，熔點U8 140。C。
實施例4
將上式所示化合物10g (2.2)、 200ml四氫呋喃加入反應器中，攪拌反應至-100'C，將15g五氯化磷分批加入反應器中，保持-10(TC下攪拌反應，至TLC檢測反應結束后，用水稀釋至1L，用NaOH調節pH值為中性，靜置、過濾、干燥、得到式(1.4)化合物9.0g、經HPLC檢測，含量95%，熔點164 166。C。
實施例5
將上式所示化合物10g (2.1)、 80ml四氫呋喃加入反應器中，攪拌反應至-70'C，將5g氯化亞砜分批加入反應器中，保持-7(TC下攪拌反應，至TLC檢測反應結束后，用水稀釋至1L，用NaOH調節pH值為中性，靜置、過濾、干燥、得到式(1.4)化合物9.1g、經HPLC檢測，含量91%，熔點138 140°C。
權利要求
1、一種式(1)化合物合成方法、其特征在于以式(2)化合物與酸性脫水劑在有機溶劑中反應得到式(1)化合物 id="icf0002" file="A2008100542730002C2.tif" wi="9" he="2" top= "105" left = "26" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>表示單鍵或雙鍵。
2、 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為DMF、 d—3的氯代烷烴、 乙腈、C2-6的醚中的一種或幾種，所述的式(2)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1: 1 3， 反應溫度為-108'C (TC，在攪拌下反應，反應結束后稀釋于堿的水溶液中，加入堿的量時稀 釋后的水溶液pH調節至中性，所述堿優選有機堿和/或無機堿。
3、 如權利要求2所述的合成方法，其特征是所述的堿優選NaOH， Na2C03、 NaHC03、 KOH、 K2C03、 KHC03、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氨水、三乙胺、吡啶中的一種或幾種。
4、 如權利要求2或3所述的合成方法，其特征是所述的有機溶劑優選1,4-二氧六環、四氫呋 喃、d-3的氯代烷烴、DMF中的一種或幾種。
5、 如權利要求2至4中任一所述的合成方法，其特征是，所述的所述的式(2)化合物與酸 性脫水劑的摩爾比優選為1: 1 2。
6、 如權利要求2至5中任一所述的合成方法，其特征是反應溫度優選為-9(rC -5(TC，
7、 如權利要求2至6中任一所述的合成方法，其特征是所述的酸性脫水劑優選PCl5、 PC13、 POCl3、 S02C12、三苯基磷(PPh3)中的一種或幾種。
8、 如權利要求2至7中任一所述的合成方法，其特征是所述的酸性脫水劑優選PCl5、 PC13、 POCb中的一種或幾種。
全文摘要
本發明提供了一種新的Δ9(11)雄甾化合物合成方法，其特征在于以式(2)化合物與酸性脫水劑在有機溶劑中反應得到式(1)化合物，所述的式(2)化合物與有機溶劑的重量體積為1∶3～20，所述的有機溶劑為二氧六環、DMF、C<sub>1-3</sub>的氯代烷烴、四氫呋喃、乙腈、C<sub>2-6</sub>的醚中的一種或幾種，所述的式(2)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶1～3，反應溫度為-108℃～0℃，在攪拌下反應。
文檔編號C07J1/00GK101659686SQ20081005427
公開日2010年3月3日 申請日期2008年8月25日 優先權日2008年8月25日
發明者亮 孫, 琳 趙, 松 陳, 陳立營 申請人:天津金耀集團有限公司