專利名稱：2-c-乙酰甲基-2-脫氧-葡萄糖苷類化合物的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機化學和藥物化學領域，具體涉及2-C-乙酰甲基-2-脫氧-葡萄糖苷類化合 物的制備方法。
背景技術：
在有機合成和藥物合成中，垸基取代的糖類化合物是一類重要的中間體，在活性天 然產物和活性寡糖的合成中顯得尤為重要。如Eduardo Fernandez-Megia, Steven V. Ley等 在Altohyrtin A的片段合成中(5)77^"， 1998， 991-994)以l， 2-環丙烷葡萄糖衍生物為原 料制備了 甲基-2-脫氧-3， 4， 6-^三芐基-D-吡喃葡萄糖苷類化合物這一關鍵中間體； Danishefsky等在合成細胞毒試劑印othilone A和B的過程中(/ j瓜C力e瓜5bc 1997， 779， 10073-10092)也采用了 2-二甲基取代糖苷作為關鍵中間體。根據文獻報道，2-C-垸 基取代的D-吡喃葡萄糖苷類化合物的制備方法有很多，如
(1) (a)力〃r朋7 of t/ e力膨r/c朋C力柳ics7 5bci"/ 1983， 7ft5"， 6882-6889; (b) /(9"/v sJ of咖血arz'， C7 ,W 5bw."y 1986，風2094—2096。
<formula>formula see original document page 3</formula>
上述方法均用了對環境污染較大的汞鹽作催化劑，不適宜進行大規模生產。 (2) (a) 5y"Je". 1997， 763-764;(b) CarZw/y^rate Zette/^ 1998, ， 117_119(
<formula>formula see original document page 3</formula>
(c) Or,j'c Ze"ers 2004， & 1777-1779。BriO'
"]^"C02Et MIS, MeOJ Bncr^ nO、、、^f^^H (75%》* BnO、'
該方法缺點是成本高，只能適用簡單醇。 (3) 7e^rU， Ze"ers 1996, 7， 2533_2536c
AcO'
Ac6
002日30% HBr (AcOH) Ac(T^j^O丫Br (38%)
AcO、
C02B
該方法產率低，酸催化劑(30°/。 HBr/AcOH)腐蝕性強。 (4) /扁s"ia ^W麵7扁A 7f/r^5^。"67 1981， 50_56
-0、m —— 、 力'
TBSO
戶2暨UAIH4TBS0
Ph3P, D, Ar000H TOSO
《猶,
OCOAr
該方法成本較高。
(5) (a) /。"潔J o/t/ e*ari， 6y 歷'caJ 5bci"yl998，線12137-12138; (b) /,朋J of zr力e血er!'c朋6y ,'cW 5bciety 2000， 7忍9575-9583。
<formula>formula see original document page 4</formula>
過渡金屬復合物價格貴，易對環境造成污染，處理不便。
上述幾種合成方法均無法滿足單糖間的直接連接，只適用于環丙烷糖衍生物與簡單醇等 的糖苷化反應。
發明內容
本發明的目的是為了解決2-f垸基取代的吡喃葡萄糖苷類化合物的制備方法中存在的成 本高、試劑較難得、易對環境造成污染等缺點；我們提供了一種操作簡單、產率高、反應條 件溫和、立體選擇性好和對環境污染小的2-C-乙酰甲基取代的吡喃葡萄糖苷類化合物的合成 方法。
本發明采用1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物與醇或硫醇或氨基酸衍生物
或單糖衍生物或二糖衍生物等為原料制備2-c-乙酰甲基-2-脫氧-e -D-吡喃葡萄糖苷類化合
物，化學反應步驟如下
在氮氣保護下，向同一反應器中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-ci-D-吡喃葡萄糖衍生物， 再加入醇、硫醇、氨基酸衍生物、單糖衍生物和二糖衍生物中的一種，再加入二氯甲烷或乙 醚或乙腈或其混合物溶解，控制反應溫度(-2(TC 室溫)，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅酯、 三氟化硼乙醚、對甲苯磺酸、Amberlyst-15、碘、D-樟腦磺酸、磷鉬酸、N-碘代丁二酰亞胺、 三氟甲磺酸中的一種或其混合物，反應生成2-C-乙酰甲基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖苷類化 合物。1, 2-脫氧-7-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物與催化劑的摩爾比為1: 0. 1 1: 0.4; 1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物與受體的摩爾比為0.8: 1 1. 25: 1; ]， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物與溶劑的摩爾體積比為1: 10 (即濃度為0.1 mol/L)。反應式如下
<image>image see original document page 5</image>
本發明采用的催化劑以及溶劑廉價易得，操作簡單、產率高、反應時間短、對環境污染
小，提供了一種有效制備2-c-乙酰甲基-2-脫氧-e-D-吡喃葡萄糖苷類化合物的制備方法。
具體實施例方式
為了進一步理解本發明的的發明內容、特點及功效，茲例舉以下實例
實施例1:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-ci -D-批喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1咖ol)和1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg, 0.1 ramol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫 下攪拌1小時，然后降低反應溫度至-2(TC,加入三氟化硼乙醚(2.5 pL， 0.02 mmol)，緩慢 升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應體 系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1, 2: 3， 4-6^二異亞丙基-6-^(2' -乙酰甲基-2'-脫氧-3，， 4，， 6' 三芐基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖58 mg，產率為79%。
實施例2:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125 ,l)和1， 2: 3， 4-少二異亞丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室 溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-20。C，加入三氟化硼乙醚(3.2 pL， 0.025 mmol)， 緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反 應體系，過濾，濾液經水(10 mLX 2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX 2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-&(2， -C-乙酰甲基-2，-脫氧-3'， 4，， 6， -6^ 三芐基-e 吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖65 mg，產率為89%。
實施例3:在氮氣保護下，向5mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 38 mg， 0.08mmol)和l， 2: 3， 4-^二異亞丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0.1咖ol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫 下攪拌1小時，然后降低反應溫度至-2CTC，加入三氟化硼乙醚(2.0 ^L， 0.016 mmol)，緩 慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸(5 mL)稀釋反應 體系，過濾，濾液經水(10mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mLX2)和飽和食鹽水(10mLX2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-^(2， -C-乙酰甲基-2，-脫氧_3'， 4，， 6， 三芐基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖43 mg，產率為73%。
實施例4:在氮氣保護下，向5mL圓底燒瓶中加入l， 2_脫氧-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg),室溫 下攪拌1小時，降低反應溫度至-20°C,加入三氟化硼乙醚(1.25nL， O.Olmraol)，緩慢升溫 反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應體系， 過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌， 再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到l， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-6K2' -乙酰甲基-2'-脫氧-3，， 4，， 6， -^三芐基 -e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖45 mg，產率為62%。
實施例5:在氮氣保護下，向5mL圓底燒瓶中加入l， 2_脫氧-7-乙酰基-a吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1畫l)和1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫 下攪拌1小時，再降低反應溫度至-2CTC，然后加入三氟化硼乙醚(5.0 pL， 0.04 mmol),緩 慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應 體系，過濾，濾液經水(10mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mLX2)和飽和食鹽水(10mLX2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-^(2' -C-乙酰甲基-2，-脫氧-3，， 4'， 6' 三芐基-e-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃半乳糖59 mg，產率為81%。
實施例6:在氮氣保護下，向5mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)和1， 2: 3, 4-^二異亞丙基-a -D-吡喃半乳糖(26 mg， 0.1 mmol),加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫 下攪拌1小時，然后降低反應溫度至-20°C ，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2. 0 pL， 0. 01隨ol)， 緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反 應體系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-0-(2， -乙酰甲基-2，-脫氧_3'， 4'， 6， -^" 三芐基-0 -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖62 mg，產率為85%。
實施例7:在氮氣保護下，向5mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4-^~二異亞丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0. 1 mmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫 下攪拌1小時，然后降低反應溫度至0。C，加入Amberlyst-15 (24mg)，緩慢升溫反應，TLX 檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸(5 mL)稀釋反應體系，過濾，濾液 經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌，再經無水 硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到l， 2: 3, 4-^"二異亞丙基-6-(9"(2， -乙酰甲基-2，-脫氧-3，， 4，， 6， -/9~三芐基-P -D-吡喃 葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖59 mg，產率為81%。
實施例8:在氮氣保護下，向5mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a _D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 59mg， 0. 125 mmol)和2， 3， 4-6>~三芐基-a -D-吡喃葡萄糖甲苷(46 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫下攪 拌1小時，然后降低反應溫度至-2(TC，加入三氟化硼乙醚(3.2 ^L， 0.025 mmo1)，緩慢升溫 反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應體系， 過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌， 再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: 1)得到甲基-2, 3， 4-^三芐基-6-6K2， -C-乙酰甲基-2，-脫氧-3，， 4，， 6， 吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃葡萄糖苷80 mg，產率為86%。
實施例9:在氮氣保護下，向5mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125畫l)和N-叔丁氧羰基-L-絲氨酸芐酯(30 mg， 0.1 mmol),加入干燥二氯甲烷(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg),室溫下攪拌1小 時，然后降低反應溫度至-20'C，加入三氟化硼乙醚(3.2 ^L， 0.025 mmol)，緩慢升溫反應， TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應體系，過濾， 濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌，再經 無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得 到N-叔丁氧羰基-L-絲氨酸芐酯基-2-C-乙酰甲基-2-脫氧-3, 4, 6-^三節基-e -D-吡喃葡萄糖 苷61 mg，產率為79%。
實施例10:在氮氣保護下，向5 raL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-f乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59mg, 0. 125mrno1)和1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-巰基-a-D-吡喃半乳糖(28mg， O.lmmol)，加入千燥二氯甲烷(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47mg)，室溫下攪拌1小時，然后降低反應溫度至-20。C,加入三氟化硼乙醚(3. 2 ^L， 0. 025 mmol)， 緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反 應體系，過濾，濾液經水(10 mLX 2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mLX 2)和飽和食鹽水(10 mLX 2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-6^二異亞丙基-6-5"-(2， -C-乙酰甲基-2，-脫氧-3， ，4， ，6， -^ 三芐基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖70 mg，產率為93%。
實施例ll:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-^乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg, 0. 125畫ol)和1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-a-D-吡喃半 乳糖(26 mg， 0.1 mmol)，加入千燥乙醚(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室 溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-20°C，加入三氟化硼乙醚(3.2pL， 0.025 mmo1)，緩 慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用乙醚(5 mL)稀釋反應體系， 過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌， 再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^"二異亞丙基-6-6K2， -C-乙酰甲基-2'-脫氧-3' ，4， ，6' -^三芐基-e-D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖 61 mg,產率為84%。
實施例12:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125腸l)和1， 2: 3, 4-^二異亞丙基-a -D-吡喃半 乳糖(26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥乙腈(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg),室 溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-20。C，加入三氟化硼乙醚(3.2 pL， 0.025 mmo1)，緩 慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用乙腈(5 mL)稀釋反應體系， 過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌， 再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-^"(2， -乙酰甲基-2，-脫氧-3， ，4， ，6， -^三芐基-p-D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖58 mg,產率為79%。
實施例13:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入l， 2_脫氧_7-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0. 125畫l)和1， 2: 3， 4-(^二異亞丙基-a -D-吡喃半 乳糖(26mg， 0. lmmol)，加入千燥乙腈(0. 5 mL)和二氯甲垸(O. 5 mL)溶解，再加入活化4 A 分子篩(47rag)，室溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-2(TC，加入三氟化硼乙醚(3.2&， 0.025 mmaL)，緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸 (5 mU稀釋反應體系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和 食鹽水(10mLX2)洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑 為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-^(2， -C-乙酰甲基-2'-脫氧 -3， ，4， ，6' -^三芐基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖56 mg，產率為77%。
實施例14:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1, R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)禾卩1， 2: 3， 4-6>"二異亞丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室 溫下攪拌1小時，然后降低反應溫度至-20°C，加入對苯甲磺酸(4.3 mg， 0.025 mmol)，緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸(5 mL)稀釋反應 體系，過濾，濾液經水(10mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mLX2)和飽和食鹽水(10mLX2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1, 2: 3， 4-6^二異亞丙基-6-6K2， -C-乙酰甲基-2，-脫氧-3， ，4， ，6， 三芐基-P -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖55 mg，產率為75%。
實施例15:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入l， 2_脫氧-7-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 rag， 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4_^二異亞丙基-a吡喃半乳 糖(26mg， 0. l隨ol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 nig)，室 溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-2(TC，加入碘(10mg， 0.04rnrno1)，緩慢升溫反應， TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸(5 mL)稀釋反應體系，過濾， 濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌，再經 無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得 到l， 2: 3， 4-^"二異亞丙基-6-6K2' 乙酰甲基-2，-脫氧-3， ，4， ，6， -^三節基-e-D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖39 mg,產率為54%。
實施例16:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入l， 2_脫氧-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 ,1)和1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-a-D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室 溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-20°C，加入D-樟腦磺酸(9.3mg， 0. 04 mmol)，緩慢 升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應體 系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^"二異亞丙基-6-6K2， -乙酰甲基-2，-脫氧-3， ，4， ，6' 三芐基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖50 mg，產率為69%。
實施例17:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg, 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4-(^二異亞丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室 溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-20。C,加入三氟甲磺酸(2.23nL， 0.04ramo1)，緩慢 升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸(5 mL)稀釋反應體 系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2) 洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-CK2， -C-乙酰甲基-2，-脫氧-3， ，4， ，6， 三芐基-P -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖45 mg，產率為61%。
實施例18:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 ,1)和1， 2: 3， 4-6KH異亞丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室 溫下攪拌l小時，然后降低反應溫度至-20'C，加入Amberlyst-15 (12 mg)和對苯甲磺酸(4. 3 mg， 0.025mmo1)，緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸(5 mL)稀釋反應體系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO mLX2)和 飽和食鹽水(10mLX2)洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗 脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二異亞丙基-6-^(2' -C-乙酰甲基-2' -脫氧-3' ，4' ，6， -^三芐基-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃半乳糖51 mg,產率為70%。
實施例19:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO, 59 mg， 0. 125 mmol)和N-芐氧羰基-L-蘇氨酸甲酯(27 mg， 0. 1證ol)， 加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫下攪拌1小時，然后 降低反應溫度至-2(TC,加入三氟化硼乙醚(3.2 nL， 0.025 mmo1)，緩慢升溫反應，TLC檢測 反應至結束。加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應體系，過濾，濾液經水 (10tiiLX2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IO tiiLX2)和飽和食鹽水aO mLX2)洗滌，再經無水硫酸 鈉干燥。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到N-芐氧 羰基-L-蘇氨酸甲酯基-2-f乙酰甲基-2-脫氧-3,4，6-^三芐基-f3-D-吡喃葡萄糖苷56 mg， 產率為76%。
實施例20f在氮氣保護下，向5 biL圓底燒瓶中加入1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0. 125 mmol)和乙硫醇(7. 5pL， 0. 1咖ol)，加入干燥二 氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg)，室溫下攪拌1小時，然后降低反應溫 度至-2CTC，加入三氟化硼乙醚(3.2nL， 0.025ramo1),緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。 加入適量三乙胺淬滅反應，用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應體系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、 飽和碳酸氫鈉水溶液(10mLX2)和飽和食鹽水(10mLX2)洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾， 濾液濃縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3:l)得到乙硫基-2-C-乙酰甲基-2-脫氧-3, 4， 6-^三芐基-e -D-吡喃葡萄糖苷46 mg,產率為86%。
實施例21:在氮氣保護下，向5 mL圓底燒瓶中加入l， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125 mmol)和3,4， 6-^三芐基-2-6K2' ，3， ，4' -^ 三芐基-a-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃甘露糖甲苷(90 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲垸 (1 mL)溶解，再加入活化4 A分子篩(47 mg),室溫下攪拌1小時，然后降低反應溫度至-20'C ， 加入三氟化硼乙醚(3.2 nL， 0.025咖ol)，緩慢升溫反應，TLC檢測反應至結束。加入適量 三乙胺淬滅反應，用二氯甲垸(5 mL)稀釋反應體系，過濾，濾液經水(IO mLX2)、飽和碳酸 氫鈉水溶液(IO mLX2)和飽和食鹽水(10 mLX2)洗滌，再經無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃 縮后經硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯3: l)得到3，4,6-^三節基-2-^ (2' ，3' ，4， -^三芐基_6-^(2"-C-乙酰甲基-2"-脫氧-3" ,4" ，6" -^三芐基-e-D-吡 喃葡萄糖基)-a -D-吡喃葡萄糖基)〕-a -D-吡喃甘露糖甲苷100 mg，產率為73%。
上面實施例可以使本專業技術人員全面理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
權利要求
1.一種2-C-乙酰甲基-2-脫氧-葡萄糖苷類化合物的制備方法，其特征是在氮氣保護下，向同一反應器中加入1，2-脫氧-7-C-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖衍生物，再加入受體醇或硫醇或氨基酸衍生物或單糖衍生物或二糖衍生物，然后加入溶劑二氯甲烷或/和乙醚或/和乙腈溶解，控制反應溫度為-20℃～室溫，再加入催化劑三氟甲磺酸三甲基硅酯或/和三氟化硼乙醚或/和對甲苯磺酸或/和Amberlyst-15或/和碘或/和D-樟腦磺酸或/和磷鉬酸或/和N-碘代丁二酰亞胺或/和三氟甲磺酸，反應生成2-C-乙酰甲基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷類化合物。
2. 權利要求l所述的一種2-C-乙酰甲基-2-脫氧-葡萄糖苷類化合物的制備方法，其特征 是1， 2-脫氧-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物與催化劑的摩爾比為1: 0. 1 1: 0.4; 1， 2-脫氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物與受體的摩爾比為0.8: 1 1.25: 1; 1， 2-脫氧-7-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物與溶劑的摩爾體積比為1: 10 (即 濃度為0. 1 mol/L)。
3. 權利要求l所述的一種2-C-乙酰甲基-2-脫氧-葡萄糖苷類化合物的制備方法，其反應 方程式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
本發明屬于有機化學和藥物化學領域，具體涉及2-C-乙酰甲基-2-脫氧-葡萄糖苷類化合物的制備方法。在氮氣保護下，向同一反應器中加入1，2-脫氧-7-C-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖衍生物，再加入醇等受體，然后加入二氯甲烷等溶劑，控制反應溫度為-20℃～室溫，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯等催化劑，反應生成2-C-乙酰甲基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷類化合物。本發明具有操作簡單、反應條件溫和、立體選擇性好和對環境污染小的優點。
文檔編號C07H13/00GK101591363SQ20081004448
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月30日 優先權日2008年5月30日
發明者強 田, 邵華武 申請人:中國科學院成都生物研究所