專利名稱：4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的新的合成方法。
背景技術：
4-(2-吡啶基)哌嗪類化合物是研究或者/和合成針對辣椒素受體(Vanilloid receptor l，TRPVl或VRl)新一類拮抗劑的關鍵中間體。Vanilloid receptor 1 (據 文獻(iVewro; /zwmflco/ogy 2002， 42,873))是短暫受體潛在的離子通道家族中的 一員(the transient receptor potential (TRP) ion channel family),是石開究新型止痛 藥開發的重要受體。以4-(2-吡啶基)哌嗪為骨架研究或者合成Vanilloid receptor 1 有效的拮抗劑日益受到廣泛的關注，到目前為止，己經有多種以4-(2-吡啶基)哌 嗪類化合物為骨架的活性結構。文獻(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003， 13, 3611-3616)報道了針對Vanilloid receptor l受體的拮抗劑化合物l和BCTC以及相 應的活性測試實驗，文獻 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 719-723)報道了 拮抗劑化合物2和相應的活性測試實驗，文獻(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 48, 1857-1872)報道了拮抗劑化合物3和相應的活性測試實驗，文獻(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 49, 3719-3742)報道了拮抗劑化合物4和相應的活性測試實驗， 基于4- (2-吡啶基)哌嗪為骨架的TRPV1拮抗劑其結構分別如下所示以上結構均包含了 4-(2-吡啶基)哌嗪類化合物骨架，通過藥物分子設計 (SAR)，其不同位置上可以引入不同的R基團，得到4-(2-吡啶基)哌嗪類化合物骨架結構，如下式所示然后進行化合物庫的合成，廣泛篩選找出更具活性和專一性的Vanilloid受 體1 (VR1)拮抗劑。為了更好的進行官能團轉換，R2位置引入一個活性基團 非常重要，因此，4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪化合物的制備作為VR1拮抗劑研究/ 合成的關鍵中間體，在化合物庫的合成中起著重要作用。 一旦臨床藥物的發現， 4_ (3-碘-2-吡啶基)哌嗪中間體將具有巨大的工業生產價值。
目前，關于4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法，如下所述 1、文獻(￡w: J Og. C/ e/n. 2001， 7， 1371 — 1376禾n J. Med. Chem. 2006, 49, 3719-3742)報道，以3-氯吡啶(5)為原料，在低溫下與碘反應生成其取代物(6), 之后與和10當量的哌嗪在高溫(250°C)通過微波進行反應生成4-(3-碘-2-吡啶 基)哌嗪(7)，最后得到重要中間體l-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8),如
下反應式所示
該方法存在如下缺陷3-氯吡啶(5)轉化為2-氯-3-碘吡啶(6)的碘化反應 需要在-78。C低溫下進行。
2、文獻"Og. C/ze肌2004，卯，7752-7754)報道以2-氯-3-硝基吡啶(9) 為原料，經還原、重氮化、碘代和保護來制備得到化合物(8)，如下反應式所示:
該方法存在如下問題2-氯-3-硝基吡啶(9)在該條件進行還原，除了會產 生2_氯_3-碘吡啶(6)產物外，反應中經常會產生副產物3-氨基吡啶。
另外，上述兩條方法存在如下共同問題2-氯-3-碘吡啶(6)轉化為4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)的N-烷基化取代反應不僅僅需要使用大大過量的哌嗪， 而且反應條件苛刻，需要在高溫或微波條件下進行反應，且常伴有副產物1,4-二 (3-碘-2-吡啶基)哌嗪產生，反應難以控制、產物分離困難，總收率低，不適 合大規模制備或工業化生產。 '
發明內容
本發明的目的是提供一種優化的、條件溫和、具備大規模制備價值的4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法。主要解決現有制備方法存在的反應條 件苛刻、有副產物產生、產物分離困難、總收率低不適合規模生產的技術問題。
本發明的技術方案
4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物，其結構下所示。
<formula>formula see original document page 6</formula>本發明對4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成路線進行了改進，具體改 進的合成路線如下反應式所示
<formula>formula see original document page 6</formula>
:氮化碘代ff Y 去保護
<formula>formula see original document page 6</formula>
在上述路線中，以2-氯-3-硝基吡啶(9)為起始原料，與N-叔丁氧羰基哌嗪 和堿在有機溶劑中進行N-烷基化反應得到卜叔丁氧羰基-4- (3-硝基-2-吡啶基) 哌嗪(11);在還原劑作用下，化合物(11)中的硝基被還原后得到1-叔丁氧羰 基_4_ (3-氨基-2-吡啶基)哌嗪(12);化合物(12)經重氮化碘代反應得到1-叔 丁氧羰基-4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8);化合物(8)酸性條件下去保護得到4-G-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)。
在上述N-烷基化反應中，所使用的堿為氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳 酸銫，三乙胺或l， 1-二異丙基乙胺等，其用量為化合物(9)的1 3當量，有 機溶劑為二甲基亞砜，四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺或正丁 醇等，N-叔丁氧羰基哌嗪的其用量為化合物(9)的1 1.5當量，反應溫度為20-100'C;在還原反應中，所使用的還原劑為10X的鈀碳(Pd/C)，活性鎳(Raney Ni)等，其用量為化合物(9)重量的5 10%，所使用的溶劑為甲醇，乙醇， 乙酸乙酯或四氫呋喃等，反應溫度為20 60。C;反應壓力為12 60psi;在重氮 化碘代反應中，所使用的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀等，其用量為化合物 (12)的1.5 3當量，所使用的碘鹽為碘化鉀或碘化鈉等，其用量為化合物(12) 的2 4當量，所使用的酸為對甲苯磺酸，其用量為化合物(12)的2.5 5當量， 所使用的溶劑為四氫呋喃，丙酮，叔丁醇，乙腈或l, 4-二氧六環等，反應溫度 為5 20'C;在去保護反應中，所使用的酸體系為氯化氫的乙醚溶液，氯化氫的 甲醇溶液，氯化氫的乙醇溶液，三氟乙酸的二氯甲烷溶液等，其濃度為1 4M， 反應溫度為0 5(TC。
本發明所述的合成路線，起始原料2-氯-3-硝基吡啶(9)已經工業化生產、 價格便宜、來源廣泛，每步反應的收率高，條件溫和，避免了高溫或低溫的反應。 尤其在N-垸基化反應中，僅使用等當量或稍為過量的N-叔丁氧羰基哌嗪即高收 率的得到化合物(11)，符合原子經濟學；在重氮化碘代反應，使用的酸為對甲 苯磺酸，避免了使用傳統的強酸，不需加工業污染性銅鹽的催化即可獲得高收率。 每步反應的時間短，操作和后處理簡便，中間體無需純化即可應用于下步反應， 可大規模進行制備，并易于工業操作。
本發明的有益效果本發明涉及一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合 成，提供了一種起始原料便宜且來源廣泛，每步反應的收率高，條件溫和，避免 了高溫或低溫，反應條件設計符合原子經濟學，避免了使用工業污染性的金屬試 劑，反應時間短，操作和后處理簡便，中間體無需純化即可應用于下步反應，可 大規模進行制備，并易于工業操作的合成方法。4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合 物可以作為分子結構的骨架，通過藥物分子設計(SAR)，廣泛用于化合物庫的 合成和藥物研究，篩選出更具活性和專一性的Vanilloid受體1 (VR1)拮抗劑。
具體實施例方式
以下實例有助于了解本發明內容，本發明包含但不限于下列有關內容實施例一
4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將2-氯-3-硝基-R比啶(47.5 g, 0.3 mol), N-叔丁氧基-哌嗪(67 g, 0.36 mol),碳 酸鉀(125 g, 0.9 mol)加入到二甲亞砜(500mL)中，在常溫下攪拌10分鐘，然 后將溫度升高到卯'C，反應5小時。待體系冷至室溫，將反應液倒入水中，用 乙酸乙酯(500mLx3)提取。合并有機層，干燥濃縮得到4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(87.5 g,收率94.6%)，不經純化即可用于下步反應。 !H NMR (300 MHz, CDC13): S 1.41 (s, 9 H), 3.36-3.41 (m， 4 H), 3.48-3.51 (m, 4 H)， 6.70-6.74(q,J二8.1 Hz， J"-4,5Hz， 1H), 8.06-8.09 (dd,J-8.1 Hz， J-1.8, 1 H), 8.26-8.28 (dd一 4.5 Hz， 《/= 1.8， 1 H)
4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將2-氯-3-硝基-卩比啶(4.75 g, 0:03 mol), N-叔丁氧基-哌嗪(6.7 g, 0.036 mol), 碳酸鉀(12.5 g, 0.09 mol)加入到乙腈(20mL)中，在常溫下攪拌10分鐘，然 后將加熱回流18小時。待體系冷至室溫，過濾，濾液用水洗，用乙酸乙酯(20 mDO)提取。合并有機層，干燥濃縮得到4- G-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁 酯(7.5 g,收率81%)，不經純化即可用于下步反應。
'H NMR (300 MHz, CDC13): S 1.41 (s, 9 H), 3.36-3.41 (m, 4 H), 3.48-3.51 (m, 4 H), 6.70-6.74 = 8.1 Hz， J:4.5Hz， 1H), 8.06-8.09 (dd，《/= 8.1 Hz， 《/=1.8， 1 H)， 8.26-8.28 ((!(!, / = 4.5 Hz， 《/=1.8， 1 H)
實施例二實施例三
4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將2-氯-3-石肖基-吡啶(4.75 g, 0.03 mol), N-叔丁氧基-哌嗪(6.7 g, 0.036 mol), 碳酸銫(19.5 g, 0.06 mol)加入到N, N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在6(TC溫下 攪拌8小時。待體系冷至室溫，待體系冷至室溫，將反應液倒入水中，用乙酸 乙酯(20mLx3)提取。合并有機層，干燥濃縮得到4- G-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(8.5 g,收率92%)，不經純化即可用于下步反應。 & NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.41 (s, 9 H), 3.36-3.41 (m, 4 H), 3.48-3.51 (m, 4 H), 6.70-6.74 (q乂 =8.1 Hz， 《/ = 4.5Hz， 1H)， 8.06-8.09 (dd，《/= 8.1 Hz， J" =1.8, 1 H), 8.26-8.28 4.5 Hz， 7=1.8， 1 H)
4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將上述的4- (3-硝基-卩比啶-2-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(87.5 g， 0.28 mol)溶于無 水甲醇(800 mL)中，并將RaneyNi (5 g)加入反應液中，通入氫氣，在40。C， 40 Psi下反應4小時。過濾，將濾液干燥濃縮得4- G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳 酸叔丁酯(73.8g,收率95%)，不經純化即可用于下步反應。
NMR (300 MHz, CDC13): S 1.41 (s, 9 H), 3.00 (t, = 5.1 Hz， 4 H), 3.50 (t, / = 5.1 Hz， 4 H), 3.72 (s, 2 H), 6.76-6.78 = 7.8 Hz， h6.3, 1H), 6.87-6.卯(dd,h 7.8 Hz, J"=1.8Hz， 1 H), 7.71-7.73 (dd,J"-6.3 Hz， J"=1.6Hz， I H)。
實施例四實施例五
4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將上述的4- (3-硝基-吡啶-2-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(7.5 g， 0.024 mol)溶于無 水乙醇(80mL)中，并將10。/。Pd/C (0.5 g)加入反應液中，通入氫氣，40Psi 室溫下反應4小時。過濾，將濾液干燥濃縮得4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸 叔丁酯(6.7g,收率98%)，不經純化即可用于下步反應。 !H畫R(300 MHz, CDC13):S 1.41 (s， 9 H), 3.00 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 3.50 (t,h 5.1 Hz， 4H),3.72(s,2H), 6.76-6.78 (q, /= 7.8 Hz， 《/=6.3， 1H), 6.87-6.卯(dd,= 7.8 Hz， 《/=1.8Hz， 1 H), 7.71-7.73 6.3 Hz, hL6Hz， 1 H)。
實施例六
4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將上述的4- (3-硝基-吡啶-2-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(7.5 g， 0.024 mol)溶于無 水甲醇(80mL)中，并將10%Pd/C (0.5g)加入反應液中，通入氫氣，在4(TC， 40 Psi下反應4小時。過濾，將濾液，燥濃縮得4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳 酸叔丁酯C6.7g，收率98%)，不經純化即可用于下步反應。 'H麗R(300MHz, CDC13):S 1.41 (s, 9 H), 3.00 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 3.50 (t, /= 5.1 Hz， 4H),3.72(s, 2H), 6.76-6.78 (q, / = 7.8 Hz， 《/=6.3， 1H), 6.87-6.卯(dd, ■/= 7.8 Hz， hl.8Hz， 1 H), 7.71-7.73 ((!(!, /= 6.3 Hz， 《7=1.6Hz, 1 H)。
實施例七
104- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將對甲基苯磺酸(1.15g,6mmo1)溶于乙腈(10mL)中，然后將上一步獲 得的4- G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(5.56 g, 2 mmol)加入上述溶液中, 冷至10-15。C，緩慢滴加碘化鉀(0.83g, 5mmo1)和亞硝酸鈉(0.28 g, 4 mmol) 的水(1.2mL)溶液，滴完后在此溫度攪拌10分鐘，然后升至室溫，攪拌2小 時。向反應液中加入水(20ml)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和至pH-9-10, 再加入2N硫代硫酸鈉(6mL),攪拌IO分鐘，用乙酸乙酯(20mLx3)提取。 合并有機層，干燥濃縮得4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(6.4 g,收率 82%),不經純化即可用于下步反應。
'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 1.41 (s, 9 H), 3.14 O 5.1 Hz， 4 H)， 3.54 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q,J-7.5Hz， J=4.8， 1H)， 7.99-8.01 (dd, /= 7.5 Hz， >/= 1.5， 1 H), 9.19-8.21 (<!(!, /= 4.8 Hz， J:1.5Hz， 1 H)。
實施例八
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將對甲基苯磺酸(576mg,3mmo1)溶于四氫呋喃(4mL)中，然后將上一 步獲得的4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶 液中，冷至10-15。C，緩慢滴加碘化鉀(415mg,2.5mmo1)和亞硝酸鈉(138mg, 2mmd)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此溫度攪拌10分鐘，然后升至室溫， 攪拌2小時。向反應液中加入水(4ml)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和至 pH = 9-10,再加入2N硫代硫酸鈉(2mL)，攪拌10分鐘，.用乙酸乙酯(5 mLx3) 提取。合并有機層，干燥濃縮得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。 iHNMR(300MHz, CDC13):S 1.41 (s, 9H), 3.14 (t,J= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q, / = 7.5 Hz， ^4.8， 1H), 7.99-8.01 (dd, /= 7.5 Hz， 《/= 1.5， 1 H), 9.19-8.21 (dd,J: 4.8 Hz， J-1.5Hz, 1 H)。實施例九
4— (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將對甲基苯磺酸(576mg,3mmo1)溶于丙酮(4mL)中，然后將上一步獲得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15°C，緩慢滴加碘化鉀(415mg, 2.5mmol)和亞硝酸鈉(138mg,2mmo1)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此溫度攪拌10分鐘，然后升至室溫，攪拌2小時。向反應液中加入水(4 ml)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和至pH = 9-10,再加入2N硫代硫酸鈉(2mL)，攪拌IO分鐘，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有機層，干燥濃縮得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。HNMR(300MHz, CDC13):S 1.41 (s, 9 H), 3.14 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, J= 5.1Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q,h7.5Hz， 《/=4.8， 1H), 7.99-8.01 7.5 Hz， /= 1.5，1 H), 9.19-8.21 4.8 Hz， J-1.5Hz， 1 H)。
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成 /
將對甲基苯磺酸(576mg,3mmo1)溶于叔丁醇(4mL)中，然后將上一步獲得的4- G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15。C，緩慢滴加碘化鉀(415mg,2.5mmo1)和亞硝酸鈉(138mg,2mmol)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此溫度攪拌10分鐘，然后升至室溫，攪拌2小時。向反應液中加入水(4 ml)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和至pH = 9-10,再加入2N硫代硫酸鈉(2mL)，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有機層，干燥濃縮得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。
實施例十V。O ''HNMR(300 MHz, CDCI3):S 1.41 (s， 9 H), 3.14 (t, J= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, J = 5.1Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q,^7.5Hz， J = 4.8， 1H), 7.99-8.01 (dd, J = 7.5 Hz， /= 1.5，1 H), 9.19-8.21 (dd, / = 4.8 Hz， hl.5Hz， 1 H)。
實施例十一
<formula>formula see original document page 13</formula>
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將對甲基苯磺酸(576 mg, 3 mmol)溶于1， 4-二氧六環(4 mL)中，然后將上一步獲得的4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15。C，緩慢滴加碘化鉀(415mg，2.5mmol)和亞硝酸鈉(138mg, 2 mmol)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此溫度攪拌10分鐘，然后升至室溫，攪拌2小時。向反應液中加入水(4ml)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和至pH-9-10,再加入2N硫代硫酸鈉(2mL)，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有機層，干燥濃縮得4- G-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。'HN進(300MHz，CDCl3):5 1.41 (s, 9 H)， 3.14 (t,5.1 Hz, 4 H), 3.54 (t, /= 5.1 Hz， 4H),6.59-6.63 (q, / = 7.5 Hz， 《/ = 4.8， 1H)， 7.99-8.01 (dd, / = 7.5 Hz， ■/= 1.5， 1 H), 9.19-8.21 (dd, 7 = 4.8Hz， /= 1.5 Hz, 1 H)。
實施例十二
<formula>formula see original document page 13</formula>
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
將對甲基苯磺酸(192mg, lmmol)溶于乙腈(4mL)中，然后將上一步獲得的4-G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15。C，緩慢滴加碘化鉀(166 mg，l mmol)和亞硝酸鈉(69 mg， 1 mmol)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此溫度攪拌10分鐘，然后升至室溫，攪拌2小時。向反應液中加入水(4ml)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和至pH二9-10,再加入2N硫代硫酸鈉(2mL)，攪拌IO分鐘，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有機層，干燥濃縮得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。'H畫R (300 MHz, CDC13): 5 1,41 (s, 9 H-), 3.14 (t, J= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, J= 5.1 Hz, 4 H),6.59-6.63 (q,J-7.5 Hz， J-4.8, 1H), 7.99-8.01 (dd, ■/ = 7.5 Hz， ■/= 1.5, 1 H)， 9.19-8,21 (dd, 7 = 4.8 Hz, ■/= 1.5 Hz, 1 H)。
將上述的4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(6.4 g, 16.5 mmol)加入到HC固eOH(2M， 50 mL)，室溫攪拌2小時，反應液濃縮得到4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(4.8 g，收率95%)，不經純化即可用于下步反應。'H雨R (300 MHz, ^-DMSO): S 3.18 (m， 4 H), 3.39 (m， 4 H), 6.88 (q, >/= 7.5 Hz,■7=4.8， 1H), 8.25 7.5 Hz， h1.5， 1 H), 8.31 (dd, J = 4.8 Hz， J^1.5Hz，1 H)， 9.62 (s， 1H)。
將上述的4- (3-氨基-吡啶-2)-,嗪-l-碳酸叔丁酯(6.4 g, 16.5mmo1)加入到HCl/Et20 (2 M， 50 mL)，室溫攪拌2小時，反應液濃縮得到4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(4.8 g，收率100%)
'H NMR (300 MHz, ^-DMSO): S 3.18 (m， 4 H), 3.39 (m， 4 H), 6.88 (q， / = 7.5 Hz， 7 = 4.8， lH)，8.25(dd一7.5Hz， h1.5， 1 H), 8.31 (dd， / = 4.8 Hz， /= 1.5 Hz，1 H)， 9.62 (s, 1H)。
實施例十三
實施例十四
權利要求
1.一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法，其特征是按如下步驟制備以2-氯-3-硝基吡啶為起始原料，與N-叔丁氧羰基哌嗪和堿在有機溶劑中進行N-烷基化反應得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪；然后在還原劑作用下進行還原反應，1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪中的硝基被還原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪；1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪加入對甲基苯磺酸和溶劑的混合溶液，滴加亞硝酸鹽和碘鹽進行重氮化碘代反應得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪；1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪在酸性條件下進行去保護反應得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪，反應式如下在N-烷基化反應中所使用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺或1，1-二異丙基乙胺中的一種，有機溶劑為二甲基亞砜、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或正丁醇中的一種；在還原反應中，所使用的還原劑為10％的鈀碳或活性鎳。
2. 根據權利要求1所述的一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法， 其特征是，在N-垸基化反應中，堿用量為2-氯-3-硝基吡啶的1 3當量，N-叔 丁氧羰基哌嗪的其用量為2-氯-3-硝基吡啶的1 1.5當量，反應溫度為20 IOO'C。
3. 根據權利要求1所述的一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法， 其特征是，在還原反應中，還原劑用量為2-氯-3-硝基吡啶重量的5-10%，還原 反應需在溶劑中進行，所使用的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃中的一種，反應溫度為20 60°C，反應壓力為12 60psi。
4. 根據權利要求1所述的一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法， 其特征是，在重氮化碘代反應中，亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀，亞硝酸鹽用 量為1-叔丁氧羰基-4- G-氨基-2-吡啶基)哌嗪的1.5 3當量，碘鹽為碘化鉀或 碘化鈉，碘鹽用量為1-叔丁氧羰基-4- (3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的2 4當量，對 甲基苯磺酸用量為1-叔丁氧羰基-4- (3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的2.5 5當量，所 使用的溶劑為四氫呋喃、丙酮、叔丁醇、乙腈或l， 4-二氧六環中的一種，反應 溫度為5 20。C。
5. 根據權利要求1所述的一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法， 其特征是，在去保護的反應中，所述的酸性條件采用的酸體系為氯化氫的乙醚溶 液、氯化氫的甲醇溶液、氯化氫的乙醇溶液或三氟乙酸的二氯甲垸溶液中的一種， 酸體系濃度為1 4M，反應溫度為0 50'C。
全文摘要
本發明涉及一種改進的4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法。主要解決現有制備方法存在的反應條件苛刻，有副反應生成，分離困難，總收率低，不易于大規模生產的技術問題。制備步驟以2-氯-3-硝基吡啶為起始原料，與N-叔丁氧羰基哌嗪和堿在有機溶劑中進行N-烷基化反應得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪(11)；在還原劑作用下，化合物(11)中的硝基被還原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪(12)；化合物(12)經重氮化碘代反應得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)；化合物(8)酸性條件下去保護得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)。本發明主要用于大規模化制備4-(2-吡啶基)哌嗪類化合物。
文檔編號C07D213/00GK101671297SQ20081004377
公開日2010年3月17日 申請日期2008年9月11日 優先權日2008年9月11日
發明者廖文勝, 彭作中, 林道廣, 王小平, 陳曙輝 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司;上海合全藥業有限公司