專利名稱：鹽酸伊立替康中間體4-哌啶基哌啶甲酰氯的純化方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學技術領域，特別是涉及抗癌藥物鹽酸伊立替康中間體 4-哌啶基哌啶甲酰氯的純化方法。
背景技術：
鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride),俗稱CPT-ll ，分子式為 C33H38N4(VHCh3H20，是喜樹堿類衍生物中上市的新型抗腫瘤藥物之一。鹽酸 伊立替康最初是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司以喜樹堿為原 料研制開發，于1994年在日本首次上市，作為轉移性結直腸癌的有效藥物立刻 引起了全世界的廣泛關注。
喜樹堿(Camptothecin，簡稱CPT)，是1966年由美國Wall等人從洪桐科 植物喜樹(Camptotheca acuminata)的莖皮中提取得到的五環生物堿，具有較高 的抗癌活性和較廣的抗癌譜。它以DNA拓撲異構酶I (topol)為靶標，抑制癌 細胞DNA的合成而發揮抗腫瘤作用，臨床上使用喜樹堿治療胃癌、結腸癌、直 腸癌及膀肌癌，其混懸劑還用于治療肝癌和白血病等。但由于其水溶性較差， 毒副作用較大，除胃腸道毒性和骨髓抑制外，嚴重者會損壞腎臟產生血尿，這 些缺點使喜樹堿的應用受到了限制。所以許多研究者對喜樹堿的結構進行了改 造和修飾，迄今所報道的喜樹堿衍生物己經達百種之多，在臨床顯示了廣泛的 抗癌活性，鹽酸伊立替康便是其中重要的產品之一。
目前鹽酸伊立替康的制備主要是以半合成為主，分為母環7-乙基-10-羥基喜 樹堿的合成、側鏈4-哌啶基哌啶甲酰氯的合成和主體鹽酸伊立替康的合成三種 主要合成方式，而且幾乎所用的文獻都重點闡述母環合成和主體合成。但我們 發現側鏈4-哌啶基哌啶甲酰氯的純度對整個鹽酸伊立替康生產也起到了至關重
要的作用。側鏈4-哌啶基哌啶甲酰氯的分子式為CnH,9ClN20，化學結構如下
在以往的鹽酸伊立替康的制備方法中，側鏈合成大都采用二 (三氯甲基)碳
酸酯[Bis(trichloromethyl)carbonate，簡稱BTC，俗稱三光氣]和4-哌啶基哌啶 (4-Piperidinopiperidine ) 反應，制成 4-哌啶基哌啶甲酰氯 (l-chlorocarbonyl-4畫piperidinopiperidine )或其鹽酸鹽開多式，未纟5提纟屯/就直，妾4吏
用，這樣有以下兩點不足
1) 與母環7-乙基-10-羥基喜樹堿對接，最少要使用側鏈4-哌啶基哌啶甲酰 氯摩爾數的1.5 1.7倍用量，造成成本上的巨大浪費。
2) 與母環7-乙基-10-羥基喜樹堿對接后，產物雜質較多，對鹽酸伊立替康 后期提純造成巨大困難。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種鹽酸伊立替康中間體4-哌啶基哌啶 甲酰氯的純化方法，以解決現有鹽酸伊立替康合成工藝中側鏈4-哌啶基哌啶甲 酰氯純度不高產生的問題，提高4-哌啶基哌啶甲酰氯的利用率，提高主體反應 純度，減少雜質的含量，省去繁雜的提純過程，降低成本，提高收率，縮短生
產周期。
本發明的技術方案是提供一種鹽酸伊立替康中間體4-哌啶基哌啶甲酰氯的 純化方法，包括如下步驟
以二 (三氯甲基)碳酸酯(和4-哌啶基哌啶為原料，反應得到4-哌啶基哌 啶甲酰氯粗品；然后再將所得到的4-哌啶基哌啶甲酰氯粗品進行減壓蒸餾，在 真空度。0pa情況下，收集餾分產品，冷卻后得到常溫下為白色固體的4-哌啶基 哌啶甲酰氯，隔絕空氣，密封保存待用。
所述的二 (三氯甲基)碳酸酯與4-哌啶基呃啶甲酰氯的摩爾比為1:1.9 2.1。
所述餾分產品分為前餾分和正餾分。
所述的前餾分是指油浴溫度加熱至135X:至油浴溫度緩慢升至18(TC所接收 的餾分。
所述正餾分是指溫度升至205。C 23(TC時所接收的餾分，冷卻后得到常溫下 為白色固體的4-哌啶基哌啶甲酰氯。
所述的4-哌啶基哌啶甲酰氯，純度98.0%以上。
本發明利用高真空減壓蒸餾的方法制作出高純度的4-哌啶基哌啶甲酰氯， 與母環7-乙基-10-羥基喜樹堿反應只要母環摩爾數的1.04 1.1倍用量，即可反 應完全。而且反應產物純度高，幾乎無雜質產生，高效液相色譜檢測產物純度 98.0%以上，這對于節約成本，提高收率，優化產品質量都具有重要的意義。
圖l為本發明所采用的減壓蒸餾裝置圖，其中A為蒸餾瓶，B為接受瓶， C為蒸餾導管，D為閥門，E為緩沖瓶，G為閥門；1為冷阱，2為壓力計，3 中裝氧化鈣，4中裝氫氧化鈉，5中裝石蠟片，6接真空泵。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于 說明本發明而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的 內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同 樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
實施例l
在裝有溫度計、滴液漏斗、干燥管的1L三口反應瓶中加入二 (三氯甲基) 碳酸酯18g(0.06mol)，干燥二氯甲烷230ml，攪拌至溶解。將反應液冷卻至-17。C， 滴加4-哌啶基哌啶20g (0.119mol)、三乙胺52ml的干燥二氯甲垸溶液200ml， 2小時滴完，反應溫度控制在-15i: -2(rC之間，反應1小時后，TLC點板確定 反應終點。待反應完成后，向反應瓶中加入事先預冷的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌 至堿性(pH=8)，萃取分層，有機相使用預冷的飽和食鹽水洗漆至中性(pH=7)， 無水硫酸鎂干燥，過濾，水浴溫度35。C減壓濃縮至油狀物。將該油狀物轉入250ml 茄型燒瓶中，安裝蒸餾裝置，磁力攪拌，油浴加熱(甲基硅油粘度5000cps)， 待旋片式真空泵(2XZ-2型)(極限真空6xl0^帕)真空度《0pa，油浴溫度加 熱至135"C情況下，接收前餾分，油浴溫度緩慢升至18(TC，前餾分接收完成； 溫度升至205X:，開始接收正餾分，升至23(TC，正餾分接收完成；蒸餾得4-哌 啶基哌啶甲酰氯18.5g (0.080mol)，經HPLC檢測，純度98.8%，收率92.5%。
實施例2
在裝有溫度計、滴液漏斗、干燥管的5L三口反應瓶中加入二 (三氯甲基) 碳酸酯77g (0.259mol)，干燥二氯甲烷H20ml，攪拌至溶解。將反應液冷卻至 -16°C，滴加4-哌啶基哌啶88g (0.523mol)、三乙胺226ml的干燥二氯甲垸溶液 870ml， 2小時滴完，反應溫度控制在-15。C -20。C之間，反應1小時后，TLC 點板確定反應終點。待反應完成后，向反應瓶中加入事先預冷的飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌至堿性(pH=8)，萃取分層，有機相使用預冷的飽和食鹽水洗滌至中性 (pH=7)，無水硫酸鎂干燥，過濾，水浴溫度35。C減壓濃縮至油狀物。將產品 轉入1L茄型燒瓶中，安裝蒸餾裝置，磁力攪拌，油浴加熱(甲基硅油粘度 5000cps))，待旋片式真空泵(2XZ-2型)(極限真空6xl(^帕)真空度。0pa， 油浴溫度加熱至13(TC情況下，接收前餾分，油浴溫度緩慢升至18(TC，前餾分 接收完成；溫度升至205r，開始接收正餾分，升至23(TC，正餾分接收完成； 蒸餾得4-哌啶基哌啶甲酰氯82g (0.355mol)，經HPLC檢測，純度98.7%，收 率93.1%。
本發明中HPLC的檢測條件為Kromasil C18柱，250*4.6跳5,;流動 相為CH30H/CH3CN/磷酸鹽緩沖液(25mmol/L ， pH=4)，三者比值為50: 5: 50;柱溫40°C， UV檢測波長254nm，流速0.5 ml/min。
權利要求
1.一種鹽酸伊立替康中間體4-哌啶基哌啶甲酰氯的純化方法，以二(三氯甲基)碳酸酯和4-哌啶基哌啶為原料，反應得到4-哌啶基哌啶甲酰氯粗品，其特征在于將所述4-哌啶基哌啶甲酰氯粗品進行減壓蒸餾，真空度≤30pa情況下，收集餾分產品。
2. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于所述的二 (三氯甲基) 碳酸酯與4-哌啶基哌啶甲酰氯的摩爾比為1:1.9~2.1。
3. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于所述餾分產品分為前餾 分和正餾分。
4. 根據權利要求3所述的純化方法，其特征在于所述的前餾分是指油浴 溫度加熱至135。C至油浴溫度緩慢升至18(TC所接收的餾分。
5. 根據權利要求3所述的純化方法，其特征在于所述正餾分是指溫度升 至205'C 23(TC時所接收的餾分，冷卻后得到常溫下為白色固體的4-哌啶基哌啶 甲酰氯。
6. 根據權利要求1 5任一項所述的純化方法，其特征在于所述的4-哌啶 基哌啶甲酰氯，純度為98.0%以上。
全文摘要
一種鹽酸伊立替康中間體4-哌啶基哌啶甲酰氯的純化方法，以二(三氯甲基)碳酸酯和4-哌啶基哌啶為原料，反應得到4-哌啶基哌啶甲酰氯粗品，然后再將所得到的4-哌啶基哌啶甲酰氯粗品進行減壓蒸餾，真空度≤30pa情況下，收集餾分產品。所得到的4-哌啶基哌啶甲酰氯常溫下為白色固體，經HPLC檢測，純度98.0％以上，收率92％以上。
文檔編號C07D211/58GK101357900SQ200810041399
公開日2009年2月4日 申請日期2008年8月5日 優先權日2008年8月5日
發明者仝澤彬, 張偉中, 張愛平, 蔡志香, 卅 高, 武 黃 申請人:上海金和生物技術有限公司