專利名稱：2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法，以 及利用該方法獲得的衍生產(chǎn)品。這些化合物主要應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、 飼料等領(lǐng)域，還可以作殺菌劑的中間體。
背景技術(shù)：
2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶為重要的藥物中間體，但是目 前為止還沒有報道其合成方法。2-氯-6-三氟甲基煙酸為重要的藥物中間體，文獻中曾報道一種 制備方法，以2-氯-6-三氟甲基吡啶為原料，先與2-異丙基胺基鋰作 用再與二氧化碳反應(yīng)，得到產(chǎn)品，收率79%。(Fabrice Cottet and ManfredSchlosser氺 Eur. J. Org. Chem. 2004:3793—3798)。 文獻合成路線為C4H10N， C。2 (f^Cl (C4H9)Li~~^3人人 ^人人CI根據(jù)文獻中提到的方法，反應(yīng)條件需要很低的溫度(一85"C)， 還需要干冰，條件苛刻，操作繁瑣，收率中等。2-取代胺基-6-三氟甲基煙酰胺是重要的藥物中間體，但是目前為止并沒有有效的合成方法來制備這一系列產(chǎn)品，文獻中曾有報道類似物質(zhì)的制備方法，2， 6-二氯-3-三氟甲基吡啶和哌啶反應(yīng)，生成2-氯-3-酰基哌啶-6-哌啶吡啶。(Ronald S. Dainter， Hans Suschitzky， ' and Basil J. Wakefield J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1;1988)。 文獻合成反應(yīng)路線<formula>formula see original document page 5</formula>2-氯-6-三氟甲基煙酸在堿性條件下以DMF為溶劑與嗎啉或哌啶反應(yīng)(Elizabeth M. Doherty， 卞Christopher Fotsch，卞Yunxin Bo，卞 Partha P. Chakrabarti，卞Ning Chen,卞Narender Gavva， J Nianhe Han, t Michael G. Kelly， John Kincaid, Lana Klionsky，t Qingyian Liu，卞Vassil I. Ognyanov, t Rami Tamir， t Xianghong Wang，卞Jiawang Zhu， t Mark H. Norman,卞andJames J. S. Treanor$J. Med. Chem. En;48; 1 ;2005:71—90)。文獻合成反應(yīng)路線,<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R為0或CH2。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種產(chǎn)品收率高，操作簡單 且適于工業(yè)生產(chǎn)的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法，以及利用上述方法獲得的衍生產(chǎn)品。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是 一種2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法，以2-羥基-6-三氟甲基煙酸為原料，與五氯化磷在110 16(TC下反應(yīng)，經(jīng)常規(guī)處理，具體為用HPLC跟蹤，反應(yīng)完全，冷卻，加入冰水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9 10，用二氯甲垸萃取，有機相干燥旋干，得到產(chǎn)品2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式表示如下<formula>formula see original document page 6</formula>在上述方案的基礎(chǔ)上，所述五氯化磷與2-羥基-6-三氟甲基煙酸的反應(yīng)摩爾比為1 8: 1。具體的，五氯化磷與2-羥基-6-三氟甲基煙酸的反應(yīng)摩爾比可以 為l， 1.2， 1.5, 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5， 5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2， 6.5， 6.8， 7, 7.2， 7.5， 7.8， 8: 1。五氯化磷與2-羥基-6-三氟甲基煙酸的摩爾比優(yōu)選為5: 1，最佳 反應(yīng)溫度為150°C。利用上述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得的產(chǎn)品，以 2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶為原料，制成系列產(chǎn)品包括2-氯 -6-三氟甲基煙酸、煙酰胺及其衍生物，反應(yīng)式表示如下<formula>formula see original document page 6</formula>式中，X為一CI或一NF^R2;Y為—COOH或一CONR，R2，其中，R1或R2為氫基、C， d。烷基、 苯基、取代苯基、嗎啉、哌啶、吡咯、哌嗪中的一種； 其中，Rn R2相同或不同。在上述方案的基礎(chǔ)上，提供一種2-氯-6-三氟甲基煙酸的制備方 法，以以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶為原料與酸混合110 150'C下反應(yīng)，經(jīng)常規(guī)處理，具體為采用油浴加熱反應(yīng)，用HPLC跟 蹤，至反應(yīng)完全，冷卻，加入冰水，用乙酸乙酯萃取、旋干，得到產(chǎn) 品2-氯-6-三氟甲基煙酸。所述的酸為鹽酸、硫酸或硝酸。其中，所述的酸與2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反應(yīng)摩 爾比為0. 15 15: 1。酸與2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反應(yīng)摩爾比具體可以 為O. 15， 0.2， 0.25， 0.3， 0.35， 0.4， 0.45， 0.5， 0.6， 0.7， 0.8， 0.9， 1， 1.2， 1.5， 1.8, 2， 2,2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6， 6.5， 7， 7.5， 8， 8.5， 9， 9.5， 10， 10.5， 11， 11.5， 12， 12.2， 12.5， 12.8， 13， 13.2， 13.5， 13.8， 14， 14.2， 14.5， 15: 1。所述的酸的質(zhì)量濃度為20 98%。酸的濃度稀，會產(chǎn)生副產(chǎn)物。本發(fā)明酸與2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反應(yīng)摩爾比優(yōu) 選為l: 1，最佳反應(yīng)溫度為15(TC。在上述方案的基礎(chǔ)上，以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶為 原料，與仲胺NRR2在溶劑中20 15(TC條件下反應(yīng)，得到化合式 (I )，反應(yīng)式表示如下 <formula>formula see original document page 7</formula>其中，所述的溶劑為乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲亞砜(DMS0)、四氫呋喃(THF)、苯、甲苯中的一種。 所述的仲胺與2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反應(yīng)摩爾比 為2 12: 1。具體的，所述的仲胺與2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反 應(yīng)摩爾比可以為2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6， 6.5， 7， 7.5， 8, 8.5， 9， 9.5， 10， 10.5， 11， 11.5， 12: 1。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法反應(yīng)操作 簡單，處理方便，收率高，而且不污染環(huán)境，另可利用上述制得的 2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶進一步制備2-氯-6-三氟甲基煙 酸、2-氯-6-三氟甲基煙酰胺及其衍生物。
具體實施方式
實施例1在1L的三頸瓶中，加入205. 5g的2-羥基-6-三氟甲基煙酸和 832g的五氯化磷，加熱到150。C，用HPLC跟蹤，反應(yīng)三天，原料反 應(yīng)完全，冷卻，加入冰水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9 10，用二氯 甲垸萃取，有機相干燥，抽濾，旋干，得到U6g固體2-氯-3-三氯 甲基-6-三氟甲基吡啶，純度99. 5%。 MS (EI) M+ 297 (1.17) (M+2) + 299 (1.80) (M+4)+ 301 (0.85) (M-CI)+ 262(100) (M-Cl+2)+ 264 (87.2) (M-Cl+4)+ 266 (29.2) (M-Cl+6)+268 (2.91)。 應(yīng)用例1在50ml的單頸瓶中，加入實施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2g和3. 4g的濃硫酸，磁力攪拌，油浴加熱12(TC，用HPLC跟蹤，反應(yīng)24小時，原料反應(yīng)完，冷卻，加入冰水，用乙酸乙酯萃取， 旋干，得到白黃色固體2-氯-6-三氟甲基煙酸，含量99.8%. MS (EI) M+ 255 (100) (M+2)+ 277 (30.5) 應(yīng)用例2在50ml的單頸瓶中，加入實施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和3. 3g嗎啉，加入10g DMF溶劑，磁力攪拌，常溫 反應(yīng)22小時，用HPLC跟蹤，至反應(yīng)完全，處理，加水，用乙酸乙酯萃 取3次，然后用水洗3次，再用飽和食鹽水洗2次，干燥，抽濾，旋干 得到2.2g固體2-嗎啉-6-三氟甲基煙酰胺，含量73.9%。 1H麗R (CDC13) : ^ 3. 15 3. 92 (m， 16 H) ， S 7. 18 (d, J=7. 6Hz， 1 H) ， S 7.56 (d，J=7. 6Hz, 1 H). MS (EI) M+ 345(14.2)。 應(yīng)用例3在50ml的單頸瓶中，加入實施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和2.7g吡咯，3.6g的碳酸鉀，加入10g DMF溶劑， 磁力攪拌，常溫反應(yīng)22小時，HPLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束，處理，加水，用乙 酸乙酯萃取3次，然后用水洗3次，再用飽和食鹽水洗2次，干燥，抽 濾，旋干得到1.8g固體2-吡咯-6-三氟甲基煙酰胺，含量65.6%。純 的樣品是通過柱層析得到。1H麗R (CDC13): Sl.63 1.98 (m， 8H)， 5 3.06 3. 62 (m，8 H)， S 6. 89 (d, J=7. 5Hz，lH)， S 7. 50 (d， J=7.5Hz，lH)， MS (EI) M+ 313(40.4)。 應(yīng)用例4在50ml的單頸瓶中，加入實施例l中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和3.4g的哌啶，3.6g的碳酸鉀，10g DMF，磁力攪 拌，常溫反應(yīng)22小時，HPLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束，處理，加水，用乙酸乙酯 萃取3次，然后用水洗3次，再用飽和食鹽水洗2次，干燥，抽濾，旋干得到2.0g固體2-哌啶_6-三氟甲基煙酰胺，純度69.6%。純的樣品 是通過柱層析得到。1H麗R (CDC13): S1.62 (m， 12 H)，《3.15 (m， 2 H), 6 3.39 (m， 4 H), 5 3.56 (m， 1H)， S 3.84 (m, 1H) MS (EI) M+ 341(19. 5)。
權(quán)利要求
1、一種2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法，以2-羥基-6-三氟甲基煙酸為原料，與五氯化磷在110～160℃下反應(yīng)，制成2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式表示如下id="icf0001" file="S2008100369400C00011.gif" wi="124" he="21" top= "65" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備 方法，其特征在于所述五氯化磷與2-羥基-6-三氟甲基煙酸的摩爾 比為1 8: 1。
3、 利用權(quán)利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲 得的產(chǎn)品，其特征在于以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶為原 料，獲得下述產(chǎn)品，反應(yīng)式表示如下、N CF,N八x式中，X為一CI或一NF^R2;Y為一COOH或—CONF^R2，其中，R或R2為氫基、C, do烷基、 苯基、取代苯基、嗎啉、哌啶、吡咯、哌嗪中的一種； 其中，R、 R2相同或不同。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得的 產(chǎn)品，其特征在于以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶為原料與 酸混合110 150。C下反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基煙酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得的 產(chǎn)品，其特征在于所述的酸為鹽酸、硫酸或硝酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得的 產(chǎn)品，其特征在于所述的酸與2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶 的摩爾比為0. 15 15: 1。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得的 產(chǎn)品，其特征在于所述的酸的濃度為20 98%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得的 產(chǎn)品，其特征在于以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶為原料， 與仲胺NF^R2在溶劑中20 15(TC條件下反應(yīng)，得到化合式(I )，反應(yīng)式表示如下
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得的 產(chǎn)品，其特征在于所述的溶劑為乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲 基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、苯、甲苯中的一種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶獲得 的產(chǎn)品，其特征在于所述的仲胺與2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基 吡啶的摩爾比為2 12: 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法，以及利用該方法獲得的衍生產(chǎn)品。這些化合物主要應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、飼料等領(lǐng)域，還可以作殺菌劑的中間體。一種2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法，以2-羥基-6-三氟甲基煙酸為原料，與五氯化磷在110～160℃下反應(yīng)，制成2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶。本發(fā)明2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制備方法反應(yīng)操作簡單，處理方便，收率高，而且不污染環(huán)境，另可利用上述制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶進一步制備2-氯-6-三氟甲基煙酸、2-氯-6-三氟甲基煙酰胺及其衍生物。
文檔編號C07D213/00GK101265228SQ200810036940
公開日2008年9月17日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者姚衛(wèi)紅, 張芳江, 秦玉艷, 許成娣 申請人:上海立科藥物化學(xué)有限公司