專利名稱：一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法。
背景技術：
本方法合成的4-乙炔基苯甲酸，由于同時含有酸基和末端炔基兩種重要的功能基團， 因而在有機化學、高分子材料、生物醫學、醫藥和農藥中間體等領域有著十分重要的應用 前景。該類化合物中含有酸基和末端炔基，均是合成中極有價值的合成"砌塊"。特別是 取代苯乙炔，是重要的電子化工原料，在液晶新材料、特殊催化劑、電極材料、和化學發 光材料等方面，已顯示出卓越的優良特性，近年來又被廣泛用于三唑等芳香性雜環的合成， 是金屬有機化學、藥物化學和生物化學研究者關注的熱點之一。[1'2
基于羧基和末端炔基各自的獨特性質以及同時含有兩種官能團的4-乙炔基苯甲酸的潛 在價值，對該化合物進行合成方法學的研究具有重要的意義。
取代苯乙炔的已有合成方法主要有一下三種(1)以鹵代烴為原料，使用正丁基鋰、
氨基鈉或叔丁氧基鉀等有機強堿脫鹵化氫，或使用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉或氫氧化鉀)
在高溫下(高于20(TC)脫鹵化氫。該方法的缺點是有機堿在制備和操作方面比較困難， 無機堿則需要較苛刻的反應溫度；(2)以碘苯甲酸酸酯為原料，使用含乙炔基試劑如乙炔 基三甲基硅在金屬催化下接上乙炔基，該方法造價昂貴，而且金屬催化反應需要嚴格的操 作條件，限制了它的規模化生產；(3)以醛為原料，有Corey-Fuchs, WiUing-Horner-Emmons， Gilbert- Seyferth等提出的各種方法。該類方法都需要使用磷試劑，由于磷試劑的毒性 和制備時需要排放大量的廢水，亦限制了本方法的在大規模生產的應用[3—61。 參考文獻
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發明內容本發明目的在于提供一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法。
本發明獲得的最終產物為4-乙炔基苯甲酸(III),中間產物為順式-4-羧基溴苯乙稀， 其合成路線如下
III
具體步驟如下
(1) 成烯反應
向容器中分別加入4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物I)、 N，N、-二甲基甲酰胺(DMF)和三 乙胺(Et3N)，混合均勻，在200-350W下微波反應45-90秒，TLC顯示反應完成；其中4-羧基-2,3-二溴苯丙酸與N,N'-二甲基甲酰胺的摩爾比為1: 100-1: 150， 4-羧基-2，3-二溴苯
丙酸與三乙胺的摩爾比為1: 2-1: 5，
(2) 成炔反應
向步驟(l)所得的體系中加入乙醇鈉(NaOEt)，在80-140'C條件下磁力攪拌反應3_12
小時，TLC顯示反應完成；4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與乙醇鈉的摩爾比為1: 2-1: 5;
(3) 提取
將步驟(2)所得體系恢復到室溫，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH值為2-5，抽濾， 濾餅用冰水洗滌，經五氧化二磷真空干燥，得到白色粉末，即為4-乙炔基苯甲羧(化合物 III)。
本發明以廉價易得的4-羧基-2,3-二溴苯丙酸為原料，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑， 用三乙胺在微波作用下脫羧成烯，體系直接再和乙醇鈉作用合成4-乙炔基苯甲酸。該合成 路線通過一鍋二步反應得到最終的目標物，減少了中間化合物的純化步驟，減少了有機溶 劑的使用量。該合成路線具有原料易得、操作簡便、反應條件易控制、具環保減排的功效 等優點，便于工業化生產。
本發明的方法尚未見報道。
具體實施例方式
下述通過實施例進一步說明本發明，但不能限制本發明的內容。 實施例1:
(1) 成烯
向lOOmL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N，N、-二甲基甲酰胺(DMF)40mL，加入L4mL(10mmol)三乙胺(Et3N)，在350W下微波反應 50秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開劑)顯示反應完成。
(2) 成炔
向第一步反應完畢的體系中加入乙醇鈉0.68g(10mmo1)，在80'C下磁力攪拌反應12小 時，TLC(乙酸乙酯/正己烷/乙醇^0/40/1為展開劑)顯示反應完成。
(3) 產品提取
待第二步反應體系恢復到室溫后用O.lmol/L的冰鹽酸酸化到pH=2，抽濾，濾餅以45mL 冰水分三次洗滌，再經五氧化二磷真空干燥后得白色粉末0.673g，即為對乙炔基本甲酸(化 合物III)，收率93%。
表征數據如下 White solid; m.p. 209.3-210.5 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): S = 4.44 (1H， s), 7.58 (2H, d, / = 8.22 Hz), 7.96 (2H， d, J = 8.22 Hz)， 13.16 (1H, s).
實施例2: ("成烯
向100mL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2，3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)50mL，加入2.1mL(15mmol)三乙胺(Et3N)，在300W下微波反應 50秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開劑)顯示反應完成。
(2) 成炔
向第一步反應完畢的體系中加入乙醇鈉0.748g(llmmo1)，在80。C下磁力攪拌反應10 小時，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙醇^0/40/1為展開劑)顯示反應完成。
(3) 產品提取
待第二步反應體系恢復到室溫后，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH-3，抽濾，濾餅以 45mL冰水分三次洗滌，再經五氧化二磷真空干燥得白色粉末0.695g，即為對乙炔基本甲 酸(化合物m)，收率％%。
實施例3:(1) 成烯
向lOOmL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2，3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N，N、-二甲基甲酰胺(DMF)60mL，加入1.4mL(10mmol)三乙胺(Et3N)，在250W下微波反應 80秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開劑)顯示反應完成。
(2) 成炔
向第一步反應完畢的體系中加入乙醇鈉1.020g(15mmo1)，在8(TC下磁力攪拌反應7小 時，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙醇^0/40/1為展開劑)顯示反應完成。 (3)產品提取
待第二步反應體系恢復到室溫后，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH=4，抽濾，濾餅以 45mL冰水分三次洗滌，再經五氧化二磷真空干燥后得白色粉末0.70g，即為對乙炔基本甲 酸(化合物m)，收率97%。
實施例4:
(1) 成烯
向100mL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N,N、-二甲基甲酰胺(DMF)60mL，加入2.8mL(20mmol)三乙胺(Et3N)，在200W下微波反應 90秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開劑)顯示反應完成。
(2) 成炔
向第一步反應完畢的體系中加入乙醇鈉1.380g(20mmo1)，在120。C下磁力攪拌反應6 小時，TLC(乙酸乙酉旨/正己垸/乙醇^0/40/1為展開劑)顯示反應完成。
(3) 產品提取
待第二步反應體系恢復到室溫后，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH=4，抽濾，濾病以 45mL冰水分三次洗滌，再經五氧化二磷真空干燥得白色粉末0.696g，即為對乙炔基本甲 酸(化合物III)，收率96%。
實施例5:
(1) 成烯
向100mL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N，N'-二甲基甲酰胺(DMF)60mL，加入1.4mL(10mmol)三乙胺(Et3N)，在200W下微波反應 90秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己垸/乙酸40/5/1為展開劑)顯示反應完成。
(2) 成炔
向第一步反應完畢的體系中加入乙醇鈉1.020g(15mmo1)，在加熱回流條件下磁力攪拌 反應3小時，TLC(乙酸乙酯/正己垸/乙醇40/40/1為展開劑)顯示反應完成。(3)產品提取
待第二步反應體系恢復到室溫后，用O.lmol/L的冰鹽酸酸化到pH=5，抽濾，濾餅以 45mL冰水分三次洗滌，再經五氧化二磷真空干燥得白色粉末0.682g，即為對乙炔基本甲 酸(化合物III)，收率94%。
權利要求
1. 一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法，其特征在于所得4-乙炔基苯甲酸結構式如下id="icf0001" file="S2008100369256C00011.gif" wi="62" he="27" top= "36" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>具體步驟如下(1)成烯反應向容器中分別加入4-羧基-2，3-二溴苯丙酸、N，N`-二甲基甲酰胺和三乙胺，混合均勻，在200-350W下微波反應45-90秒，TLC顯示反應完成；其中4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與N，N`-二甲基甲酰胺的摩爾比為1∶100-1∶150，4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與三乙胺的摩爾比為1∶2-1∶5，(2)成炔反應向步驟(1)所得的體系中加入乙醇鈉，在80-140℃條件下磁力攪拌反應3-12小時，TLC顯示反應完成；4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與乙醇鈉的摩爾比為1∶2-1∶5；(3)提取將步驟(2)所得體系恢復到室溫，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH值為2-5，抽濾，濾餅用冰水洗滌，經五氧化二磷真空干燥，得到白色粉末，即為4-乙炔基苯甲羧。
全文摘要
本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法。本發明以4-羧基-2，3-二溴苯丙酸為原料，在N，N-二甲基甲酰胺中經“一鍋法”合成了4-乙炔基苯甲酸。本發明方法合成的4-乙炔基苯甲酸結構中含有羧基和末端炔基，是有機化學中極有價值的合成“砌塊”，在生物醫學、醫藥等領域有著十分重要應用前景，特別是取代苯乙炔近年來被廣泛用于三唑等芳香性雜環的合成。本發明方法操作簡單、成本低，易于工業化生產。
文檔編號C07C63/00GK101279905SQ20081003692
公開日2008年10月8日 申請日期2008年4月30日 優先權日2008年4月30日
發明者匡春香, 江玉波 申請人:同濟大學