一種制備瑞格列奈的方法

專利名稱：一種制備瑞格列奈的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備瑞格列奈及其中間體的新方法。 技術背景瑞格列奈(R印aglinide)化學名為S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲 基-l-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，具體結構式如下I一種新型的短效口服非磺酰脲類促胰島素分泌降糖藥，它與胰島(3細胞膜外 依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結合，使鉀通道關閉，p細胞去 極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類，故餐 后降血糖作用較快。其不會在組織中積累，具有較好的安全性，與雙胍類藥物有 協同作用，既可作為一線抗糖尿病藥物單獨應用，也可與其它降糖藥聯合應用增加療效，為n型糖尿病的治療提供一種新的手段。美國專利US5312924最先報道了該化合物及其合成方法，所述方法包括使通式n所示的羧酸和通式ni所示的(s)-胺反應得到通式iv所示的酯，再經過水解得到通式I所示的瑞格列奈，其工藝流程如下在N,N'-羰基二咪唑、N，N'-二環己基碳二亞胺或三苯基膦、三乙胺、四氯化碳存在下進行結構式n所示羧酸和通式in所示(s)-胺反應制得結構式iv所示的酯。在該專利提到的工藝中，使用的N，N'-羰基二咪唑價格相對較貴；使用N，N'-二環己基碳二亞胺會產生副產物N,N，-二環己基脲，需要通過多次重結晶才能除 去所述副產物，導致生產成本增大；使用三苯基膦、三乙胺、四氯化碳合成得到 的產品，必須通過柱層析才能達到純度的要求，而且產品收率低，只有50 55 %。所以該方法不適合工業化生產。歐洲專利EP1432682B1報道了一種制備瑞格列奈的新工藝，它是在三甲基 乙酰氯和堿的存在下，通式II所示羧酸和通式III所示(S)-胺反應制得結構式IV所 示的酯。雖然該工藝的操作簡單，產品易于提純，但是該工藝的反應時間較長， 而且收率也不是很高，只有73%左右，同時所用的三甲基乙酰氯價格相對較高。中國專利申請CN1865253A也報道了一種制備瑞格列奈的新工藝，它是先 將結構式II所示的羧酸與酰氯化試劑反應得到酰氯，然后在堿性條件下與通式m所示的(s)-胺縮合制得通式iv所示的酯。該專利申請中報道的工藝，雖然反應時間較短，收率較高為87%左右，但是它要用到酰氯化試劑，這既增加了生產 成本，而且酰氯化反應過程中會產生廢酸不易處理。結構式II為4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，是合成瑞格列奈的重要中間體。 文獻Journal of Medicinal Chemistry 1998， 41(26), 5219~5246報道了一種合成4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，該合成方法是以2-羥基-4-甲基苯甲 酸為原料，與溴乙垸反應，然后對芐位用N-溴代丁二酰胺(NBS)進行溴化，得到 溴代產物后和氰化鈉進行取代反應，然后在HC1甲醇溶液中進行水解和酯化反 應，得到雙酯化產物，然后進行選擇性水解得到目的產物，其合成路線如下COOCH2CH3 ^^^^ ^x^O C H 2C H 3COOCH2CH3該方法的不足之處是反應時間長，生產周期長；反應溫度高，生產成本高， 而且總收率比較低只有21%左右，所以不適合工業化生產。美國專利US6686497B1公開了一種制備3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸的 方法，該方法包括以4-甲基-水楊酸為原料，與溴乙烷在碳酸鉀的存在下，在N，N-二甲亞砜中，于35 40r下反應得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在與正 丁基鋰在二異丙胺的存在下，在四氫呋喃和六甲基磷酰胺中反應，在一75'C下再 與二氧化碳進行反應得到3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸。該方法的不足之處是 使用比較危險的試劑如正丁基鋰容易吸潮而致著火，所用的四氫呋喃和二甲亞砜 不易回收，反應溫度太低，不適合工業化生產。美國專利US20040249188Al公開了一種制備4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯 的方法，該方法包括以2-羥基-4-甲基苯甲酸為起始原料，與硫酸二甲酯在碳酸 鉀的存在下，在甲苯中反應制得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后與NBS反應 得到2-乙氧基-4-溴代甲基苯甲酸乙酯。該溴代化合物與氰化鈉在相轉移催化劑 四丁基溴化銨的存在下，在二氯甲垸和水中反應得到2-乙氧基-4-氰基甲基苯甲 酸乙酯，然后在水解得到2-乙氧基-4-羧基甲基苯甲酸，再在碳酸鉀的存在下， 在甲苯中與硫酸二甲酯進行酯化反應得到雙酯，然后進行選擇性水解得到最終產 物。該方法的不足之處是，所用的酯化試劑硫酸二甲酯是高毒性和致癌性的，所 以不適合工業化生產。因此，開發一條能夠解決上述不足的工藝具有重要的意義。本發明提供了一 種制備瑞格列奈的新工藝，它具有操作簡單，高效，收率較高，低毒，對環境友 好的特點，是一條適合工業化生產的工藝路線。發明內容本發明的目的是提供一種合成瑞格列奈的方法；本發明的目的還提供一種瑞格列奈中間體化合物II的制備方法。本發明的合成瑞格列奈的路線如下該方法包括.-a) 將化合物n與化合物m，在催化劑的存在下，在有機溶劑中反應制得化合物IV;其中化合物II與化合物III的摩爾比為1:U~1.5，反應溫度為回流溫度，反應 時間為5 20h;b) 化合物IV在有機溶劑中，在一價金屬氫氧化合物溶液中進行水解得到瑞格列 奈I，其中反應溫度為4(TC 70'C，反應時間為4 8h。水解時，采用等量或過 量的一價金屬氫氧化物，從經濟考慮，建議化合物VI和一價金屬氫氧化物的摩爾 比為1:1 10;優選化合物IV和一價金屬的氫氧化物的摩爾比為1:1 3。其中R表示任何一個易于脫保護的羧酸的保護基，優選于甲基、乙基、烯丙 基、芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基；步驟a)中所述的催化劑是硼酸，催化劑的重量是化合物II重量的1% 10%; 所述的有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。步驟b)中所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈；所述的一價 金屬是氫氧化鈉或氫氧化鉀。本發明的目的之二是提供一種瑞格列奈中間體化合物II的制備方法，反應路 線如下該方法包括a) 在醇溶劑中，化合物V與醇在催化劑的存在下反應得到化合物VI;其中反應 溫度為回流溫度，反應時間為5 10h;所述的醇既是反應試劑，又是溶劑；b) 化合物VI在有機溶劑中，在一價金屬氫氧化物溶液中進行水解，其中反應溫度為1(TC 25'C，反應時間為4 8h。水解時，采用等量或過量的一價金屬氫氧 化物，從經濟考慮，建議化合物VI和一價金屬氫氧化物的摩爾比為1:1 10;優 選化合物VI和一價金屬氫氧化物的摩爾比為1:1 2。c) 用無機酸或有機酸將pH值調整至2 3。 其中R表示任何一個易于脫保護的羧酸的保護基，優選于甲基、乙基、烯丙基、芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基；步驟a)中所述的醇是甲醇、乙醇、烯丙醇、芐醇、對硝基芐醇或對甲氧基芐 醇；催化劑是濃硫酸或固體超強酸，其中固體超強酸可以是指S0^7Mx0y型固 體超強酸，催化劑重量是化合物V重量的1X 10X;步驟b)中所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈；所述的一價 金屬氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀；步驟c)中所述的調整pH值的無機酸或有機酸是鹽酸、硫酸或醋酸等。本發明提供了一種合成瑞格列奈的新工藝，與其它工藝相比，它具有操作簡 單，高效，收率較高，低毒，對環境友好的特點，產物瑞格列奈具有很高的光學 純度，ee值^99.8X，是一條很有工業化前景的生產瑞格列奈的工藝路線。具體實施例方式通過以下實施例以更好地說明本發明。但本發明不受下述實施例的限制。 實施例1 2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯的合成將4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(90g， 0.401mol)，溶于900mL乙醇中，加入 濃硫酸(4g, 0.041mol)，在攪拌下加熱至回流，反應8h。反應完畢后，濃縮，向 殘留物中加250mL二氯甲烷溶解，用5X的碳酸氫鈉溶液500mL洗滌兩次，再 用200mLx2水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得2-乙氧基-4-(乙氧基羰 基甲基)苯甲酸乙酯99.6g，收率為88.6%。實施例2 2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基沐甲酸乙酯的合成將4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(卯g, 0.40lmol)，溶于900mL乙醇中，加入 S0戶7Ti02固體超強酸(6g ),在攪拌下加熱至回流，反應8h。反應完畢后，抽 濾，濃縮，向殘留物中加250mL 二氯甲垸溶解，用5%的碳酸氫鈉溶液500mL 洗滌兩次，再用200mLx2水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得2-乙氧 基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯98.7g,收率為87.8%。實施例3 2-乙氧基-4-(甲氧基羰基甲基沐甲酸甲酯的合成將4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(卯g, 0.401mol)，溶于900mL甲醇中，加入 濃硫酸(4.5g， 0.0459mol)，在攪拌下加熱至回流，反應8h。反應完畢后，濃縮， 向殘留物中加250mL 二氯甲烷溶解，用5%的碳酸氫鈉溶液500mL洗滌兩次， 再用200mLx2水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得2-乙氧基-4-(甲氧基 羰基甲基)苯甲酸甲酯88.9g，收率為87.9%。實施例4 4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成將2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯(90g, 0.321mol)，溶于200mL 甲醇中，將溫度降至15 2(TC時，緩慢滴加lmol/L的氫氧化鈉溶液350mL，滴 加時間約為1.5 2h。滴加完畢后，恒溫反應6h，再將溫度降至4 8'C時，滴加 lmol/L的鹽酸溶液調整pH值至2 3,加入250mL甲苯萃取，再用200mL水 洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，向殘留物中加120mL甲苯進行 溶解，再加入100mL正己烷，升溫至回流lh，冷卻析晶，抽濾，濾餅用正己垸 淋洗，在50 55。C下進行干燥，得4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯72.5g，收率 為89.5%， HPLC純度為98.7%。實施例5 4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯的合成 將2-乙氧基-4-(甲氧基羰基甲基)苯甲酸甲酯(85g， 0.337mol)，溶于200mL 丙酮中，將溫度降至15 2(TC時，緩慢滴加lmol/L的氫氧化鈉溶液350mL，滴 加時間約為1.5 2h。滴加完畢后，恒溫反應6h，再將溫度降至4 8。C時，滴加 lmol/L的鹽酸溶液調整pH值至2 3，加入250mL甲苯萃取，再用200mL水 洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，向殘留物中加120mL甲苯進行 溶解，再加入100mL正己垸，升溫至回流lh，冷卻析晶，抽濾，濾餅用正己烷 淋洗，在50 55'C下進行干燥，得4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯66.9g，收率 為83.3%， HPLC純度為97.2%。實施例6 S(+)-2-乙氧基-4-[N-(l-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基〉 胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯的合成 將4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯(65g， 0.258mol)，溶于1500mL甲苯中， 加入硼酸(3.9g， 0.0631mol)，在攪拌下再緩慢加入S(+)-l-(2-哌啶苯基)-3-甲基正 丁胺(75g， 0.304mol)，升溫至13(TC回流反應10h，然后用5%的碳酸鈉溶液 1000mL洗滌，再用水洗滌(500mLx2)，有機層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮， 向殘留物中加入適量的甲苯溶解，再加入石油醚，升溫至回流0.5h，冷卻析晶， 抽濾，濾餅用石油醚淋洗，在50 6(TC下進行干燥，得8(+)-2-乙氧基-4-[1^{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯110.8g，收率89.4%， ee值 298%。實施例7 S(+)-2-乙氧基-4-[N-U-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基〉 胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯的合成 將4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯(60g， 0.252mol)，溶于1500mL氯仿中， 加入硼酸(3.4g, 0.055mol)，在攪拌下再緩慢加入S(+)-l-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁 胺(72g， 0.292mol)，升溫至60'C回流反應12h，然后用5%的碳酸鈉溶液1000mL 洗滌，再用水洗滌(500mLx2),有機層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，向殘留 物中加入適量的氯仿溶解，再加入石油醚，升溫至回流0.5h，冷卻析晶，抽濾， 濾餅用石油醚淋洗，在50 6(TC下進行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-U-(2-哌啶 苯基)-3-甲基小丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯訓.7g，收率85.6%， ee值298 %。實施例8 S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸 將S(+)-2-乙氧基-4-PHl-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基)胺基羰基甲基]苯甲酸 乙酯(50g， (U04mo1)，溶于800mL乙醇中，升溫至60。C時，緩慢滴加lmol/L的 氫氧化鈉溶液200mL，滴加約2h，反應4h。反應完畢，將溫度降至45。C，滴加 lmol/L的鹽酸溶液調整pH值約6.0左右，再攪拌2h，抽濾，濾餅用水淋洗，在 50 60'C下進行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基] 氨基羰基甲基]苯甲酸43.8g，收率93.1%， ee值^99.8X。實施例9 S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸 將S(+)-2-乙氧基-4-[N-U-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基)胺基羰基甲基]苯甲酸 甲酯(50g， 0.107mol)，溶于800mL乙腈中，升溫至65。C時，緩慢滴加lmol/L的 氫氧化鈉溶液200mL，滴加約2h，反應5h。反應完畢，將溫度降至45'C，滴加 lmoI/L的鹽酸溶液調整pH值約6.0左右，再攪拌2h，抽濾，濾餅用水淋洗，在 50 60'C下進行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基〗 氮基羰基甲基]苯甲酸42.5g，收率87.8%， ee值^99.8X。綜上所述僅為本發明的實施例而已，并非用來限定本發明的實施范圍。即凡 依本發明申請專利范圍的內容所作的等效變化與修飾，都應為本發明的技術范 疇。
權利要求
1.一種制備瑞格列奈的方法，其特征是該方法包括a)在回流溫度、有機溶劑中和催化劑的存在下，化合物II與化合物III在反應5～20h制得化合物IV，所述的化合物II與化合物III的摩爾比為1∶1.1～1.5，所述的催化劑是硼酸，催化劑重量是化合物II的重量的1％～10％；其中R表示任何一個易于脫保護的羧酸的保護基；b)化合物IV在有機溶劑中，在40℃～70℃和一價金屬的氫氧化物堿性溶液中進行水解4～8h。上述的化合物I、II、III和IV的結構式分別如下所示
2. 根據權利要求1所述的一種制備瑞格列奈的方法，其特征在于步驟a)中所 述的有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。
3. 根據權利要求1所述的一種制備瑞格列奈的方法，其特征在于步驟b)中所 述的有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈。
4. 根據權利要求1所述的一種制備瑞格列奈的方法，其特征在于步驟b)中所 述的一價金屬的氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5. 根據權利要求1所述的一種制備瑞格列奈的方法，其特征在于所述的羧酸的保護基是甲基、乙基、烯丙基、芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基。
6. —種瑞格列奈中間體化合物II的制備方法，其特征是該方法包括a)在醇溶劑中和回流溫度下，化合物V與醇在催化劑的存在下反應5 10h制 得化合物VI;所述的催化劑是濃硫酸或固體超強酸，催化劑重量是化合物V重量的1% 腦;b)化合物VI在有機溶劑中，在1(TC 25'C和一價金屬氫氧化物溶液中進行水 解4 8h;c)用無機酸或有機酸將pH值調整至2 3;所述的化合物V和VI的結構式如下所示其中R表示任何一個易于脫保護的羧酸的保護基；瑞格列奈中間體化合物II的結構式如權利要求1所述。
7. 根據權利要求6的方法，其特征在于步驟a)中所述的醇是甲醇、乙醇、烯丙醇、芐醇、對硝基芐醇或對甲氧基芐醇。
8. 根據權利要求6的方法，其特征在于步驟a)中所述的脫保護的羧酸的保護 基是甲基、乙基、烯丙基、芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基.。
9. 根據權利要求6的方法，其特征在于步驟b)中所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈。10根據權利要求6的方法，其特征在于步驟b)中所述的堿性溶液是氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。11根據權利要求6的方法，其特征在于步驟C)中所述的無機酸是鹽酸或硫酸所述的有機酸是醋酸。
全文摘要
本發明涉及一種制備瑞格列奈的新方法，以4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸為原料，經酯化，水解得到瑞格列奈中間體4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸酯；然后與S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺縮合得到S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯；再經水解得到瑞格列奈。本發明與其它工藝相比，它具有操作簡單，高效，收率較高，低毒，對環境友好的特點，產物瑞格列奈具有很高的光學純度，ee值≥99.8％，是具有工業化前景的生產瑞格列奈的新工藝。
文檔編號C07D295/00GK101220007SQ20081003270
公開日2008年7月16日 申請日期2008年1月16日 優先權日2008年1月16日
發明者賈春祥, 浩 陳, 輝 陳 申請人:浙江耐司康藥業有限公司