一種制備瑞格列奈的方法

專利名稱：一種制備瑞格列奈的方法
技術領域：
本發明涉及藥物有機合成領域，特別是涉及一種治療糖尿病的藥 物瑞格列奈的制備方法。
瑞格列奈的化學名為S (+) -2-乙氧基-4-[N-{1- (2-哌啶基苯基) -3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，結構式為
這可以從美國專利(專利號US5312924)中得知。研究表明，瑞 格列奈是一種對映體，與R (-) -2-乙氧基-4-[N-{1- (2-哌啶基苯基) -3-甲基_1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸相比，其在人體內具有長時間 的生物活性，并且能更迅速的被消除，是一種新型的口服降糖藥物， 能促進胰島素分泌，具有吸收快、作用時間短的特點，可在n型糖尿 病患者中模擬生理性胰島素分泌，有效控制餐后高血糖，有較高的蛋 白結合率，不會在組織中蓄積，安全性良好。瑞格列奈既可以作為一 線抗糖尿病藥物單獨使用，也可以與其他降糖藥聯合應用增加療效， 是一種治療II型糖尿病的新型藥物。
多種文獻報道了瑞格列奈的合成，其路線主要是以式(ii)化合
背景技術：
4物與式(vi)化合物縮合得到化合物(vn)，再經水解得到產物(1)，
其工藝流程如下
<formula>formula see original document page 5</formula>(I)
其中R指甲基、乙基、芐基等羧基保護基團。
在各種文獻報道(如US5312924或CN1571769)中，研究人員主要 是針對式(II)與式(VI)的縮合工藝進行了研究，以提高收率，降 低成本。但不可否認的是，在這些縮合反應中，使用的縮合劑多為DCC、 三苯基膦+CC14等，存在著反應時間長、毒性大等缺點，不利于工業化 生產。
因此開發一條能解決上述難題的工藝路線具有重要的意義和價 值。本發明提供了一條新的制備瑞格列奈的工藝路線，它具有反應時 間短，收率高，低毒，低危險，操作簡單等優點，是一條具有很好工 業化前景的工藝路線。

發明內容
本發明的目的在于提供一種反應時間短，收率高且適合于工業上 應用的瑞格列奈的制備方法。
本發明公開了一種制備式(I )所示瑞格列奈的制備方法，<formula>formula see original document page 6</formula>
所述方法包括
式(II)所示的(S)型化合物與式(III)所示的化合物在縮合劑
存在條件下進行酰胺化反應，生成式(IV)所示的(s)型化合物，即
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，
Rl選自芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、對甲基芐基，優選對
甲氧基芐基；
R2選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基，
優選乙基。
進一步，式(IV)所示的(S)型化合物脫去R2和R1基團，制得 式(I )所示的瑞格列奈產物。
其中化合物(II)以3_甲基-1- (2-哌啶-l-基)苯基)-1-丁酮 為起始原料，經脫水、還原、拆分、游離得到，Rl為對甲氧基芐基， 具體路線如下-.OMe OMe
L-扁桃酸浙分
游離
OMe
(II)
化合物(HI)外購得到，其中R2為乙基； 對本方案中的步驟(2)進一步優化，上述式(IV)所示的(S)
型化合物先在堿存在的條件下，脫去R2基團，然后在酸存在的條件下， 脫去Rl基團。
COOR:
OEt
(IV)
上述優選方案中的堿選自有機堿或無機堿，其中有機堿選自甲醇
鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀；無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫
7氧化鉀，優選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
上述優選方案中的酸選自三氟乙酸和甲磺酸的混合酸。 在本方案中，式(II)所示的(S)型化合物的優選的結構式為
在本方案中，"縮合劑"指酸或活化酯與氨基發生酰胺化反應所用
的脫水劑或酸活化劑，選自DCC、DIC、HoBt+EDC、Ph3P+DIAD、Ph3P+DEAD、 CDI等，優選CDI。
在本制備方法中，由于R1基團的引入，不僅避免了在氨基上發生 副反應，而且增加了氨基的親核性，使得式(II)所示的(S)型化合 物與式(III)所示的化合物進行的縮合反應更加容易，縮短了反應時 間，提高了產品的純度；同時，本發明中，式(IV)阮示的(S)型化 合物先在堿存在的條件下脫去R2基團，然后在酸存在的條件下脫去Rl 基團，和傳統的脫保護基反應相比，反應更完全，收率更高，更適合 于工業化生產。
具體實施例方式
為了更詳細地說明本發明，給出下述制備實例。但本發明的范圍 并非限定于此。
實施例一
(S) -N- (4-甲氧基芐基)-3_甲基-1-[2- (1-哌啶基)苯基]丁 基-l-胺的制備
將原料3-甲基-l- (2-哌啶-l-基)苯基)-1-丁酮(3.3 Kg，13.4 mol)，甲苯(30L)，對甲苯磺酸(330 g)， 4-甲氧基芐胺(4. 5 Kg， 32. 5 mol)投入反應釜中，回流分水反應五小時。加入無水硫酸鈉約(1. 6 Kg)，繼續反應過夜。次日，將反應液冷卻至室溫，沖入飽和碳酸氫鈉溶液
(20 L)中，分層，水層用乙酸乙酯(IO U提取，合并有機層，干燥，濃 縮干得油狀物8.0 Kg。
TLC:石油醚/乙酸乙酯二20/1， Rf原料二O. 7， Rf產物=0. 3 將上步油狀物(8.0 Kg)，甲醇(30 L)，六水合氯化鎳(7 Kg)投入 反應釜中，冷卻到0°C 。于0°C以下分批加入硼氫化鈉(4. 5 Kg)。反應 液顏色變黑，產生大量氣泡，放熱明顯。加料完畢后自然升溫反應五 小時。反應液用濃鹽酸調PH4 2，然后碳酸鉀溶液調PH二9 10，乙酸 乙酯(20LX3)提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮干，柱層析 得油狀物3.6 Kg。
展開劑石油醚/乙酸乙酯=3/1， Rf原料二O. 9， Rf產物二O. 6
將上步油狀物(3.6Kg， 9.7 mol)、 L-扁桃酸(1.5Kg， 9.4mol)、 異丙醇/水(1: 1)的混合溶劑(17 L)投入到反應釜中，加熱至回流， 溶清后，自然放置析晶，過濾，干燥得粗品3.2 Kg;
將上歩固體投入到反應釜中，加入甲醇/水(1: 1)的混合溶劑(26
L)加熱至回流溶清，放冷自然析晶，過濾，干燥，得固體1.53Kg。 將氫氧化鈉(120 g， 3.0 mol)和純化水(1.1 L)投入到20L
反應釜中，加入甲苯(6.8 L)以及所得固體(1.53 Kg， 2.95 mol)，
室溫攪拌反應45分鐘。
分層，有機層用水(4 LX2)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，
得目標化合物濾液，直接用于下步反應。
實施例二
(S) -4- (2- ((4-甲氧基芐基)(3-甲基-1- (2-(卜哌啶基)苯 基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯的制備
將上步中的(S) -N- (4-甲氧基芐基)-3-甲基-卜[2- (l-哌啶 基)苯基]丁基-1-胺甲苯干燥液、CDI (640 g)、側鏈酸2- (3-乙氧基 -4- (乙氧基羰基)苯基)乙酸(750 g)投入到50L反應釜中，加入 乙腈(4 L)，室溫攪拌反應8小時。加入水(6 L)攪拌，分層，水層 用乙酸乙酯(6 LX2)提取，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，無水硫
9酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，殘余物柱層析純化(洗脫劑為 二氯甲烷/甲醇=100: 1)，合格組分濃縮干，得油狀物1.34 Kg。
TLC:石油醚乙酸乙酯二3: 1， Rf原料=0.6， Rf產物=0.7
CDI: N， N-羰基二咪唑
實施例三
(S) -2-乙氧基-4-{2-[ (3-甲基-1- (2- (l-哌啶基)苯基)丁 基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸(瑞格列奈)的制備
1) 堿解
將上步中間體3 (1.34Kg)，甲醇(8L)、氫氧化鈉水溶液(氫氧 化鈉/水=560 g/2. 2 L)投入到20L反應釜中，加熱至回流反應2小時。 減壓濃縮除去甲醇，殘余液用10。/Q的鹽酸調PH二4 5，二氯甲烷提取(2.8 LX2)，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，所得 中間體直接用于下步投料。
TLC:石油醚/乙酸乙酯=3/1 ， Rf產物=0. 3 ， Rf原料=0.8;
2) 酸解
向上步中間體中加入三氟乙酸(5.4L)，攪拌20分鐘后，滴加入 甲磺酸(0.92 L)，室溫攪拌反應1.5小時。加入水(8.5 L)，用40% 的氫氧化鉀溶液調PH=6，攪拌20分鐘，乙酸乙酯(5 L)提取，水層 用乙酸乙酯(5 L)反提，合并有機層，用5%的氫氧化鉀溶液(5 L) 提取，有機層再用5%的氫氧化鉀溶液(2.5 LX2)提取，合并水層， 用鹽酸調P&5，乙酸乙酯(6LX2)提取，合并有機層，飽和鹽水(5 LX2)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至體積2.0L左右， 冷卻析晶，過濾，干燥得瑞格列奈610 g。
權利要求
1、一種制備式(I)所示瑞格列奈的方法，所述方法包括(1)、式(II)所示的(S)型化合物與式(III)所示的化合物在縮合劑存在下進行酰胺化反應，生成式(IV)所示的(S)型化合物，即其中，R1選自芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、對甲基芐基；R2選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基；(2)、式(IV)所示的(S)型化合物脫去R2和R1基團，制得式(I)所示的瑞格列奈產物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述縮合劑選自DCC、 DIC、HoBt和EDC的組合、Ph3P和DIAD的組合、Ph3P和DEAD的組合或CDI。
3、 根據權利要求2的制備方法，其特征在于所用的縮合劑為CDI。
4. 根據權利要求1所述的方法，其中R1為對甲氧基節基。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中R2為乙基。
6、 根據權利要求1的制備方法，其特征在于式(IV)所示的(S) 型化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(IV)先在堿存在的條件下脫去R2基團，然后在酸存在的條件下脫去Rl基 團。
7、 根據權利要求6的制備方法，其特征在于所述的堿選自甲醇鈉、 乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀
8、 根據權利要求7所述的制備方法，所述的堿為氫氧化鈉或氫氧 化鉀。
9、 根據權利要求6的制備方法，其特征在于所述的酸為三氟乙酸 和甲磺酸的混合酸。
全文摘要
本發明涉及一種治療糖尿病的藥物瑞格列奈的制備方法。該制備方法步驟是式(II)所示的(S)型化合物與式(III)所示的化合物在縮合劑存在的條件下進行酰胺化反應，生成式(IV)所示的(S)型化合物；式(IV)所示的(S)型化合物先在堿存在的條件下，脫去R₂基團，然后在酸存在的條件下，脫去R₁基團。式(II)、式(III)、式(IV)所示的(S)型化合物以及R₁基團、R₂基團如說明書中定義。在本制備方法中，由于R₁基團的引入以及脫保護基步驟地改進，縮短了反應時間，提高了收率且安全性更好，更適合于工業化生產。
文檔編號C07D295/135GK101481363SQ20081000034
公開日2009年7月15日 申請日期2008年1月10日 優先權日2008年1月10日
發明者呂愛鋒, 孔雙華, 軍 肖, 陳剛勝 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司