專利名稱：1-取代-2-吡啶酮-3-甲酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及具有優異的大麻素受體激動劑活性的2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物及其重要中間體的制備方法。
背景技術：
專利文獻1和2中記載2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物具有優異的大麻素受體激動劑活性，對于變態反應疾病有效。專利文獻3中記載2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物具有5-HT4受體激動劑活性。專利文獻1-3中記載了2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物制備中的重要中間體1-取代-2-吡啶酮-3-甲酸衍生物的制備方法以及由該中間體制備2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物的制備方法，但也可以看到，反應收率和/或以高純度獲得化合物的操作等還應改善。
專利文獻1國際公開第02/53543小冊子 專利文獻2國際公開第2006/046778小冊子 專利文獻3國際公開第2005/073222小冊子
發明內容
本發明提供具有大麻素受體激動劑活性的2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物及其重要中間體1-取代-2-吡啶酮-3-甲酸衍生物的簡便的制備方法。
本發明人針對上述情況進行了深入的研究，結果發現了可以簡便、高收率和高純度獲得具有優異的大麻素受體激動劑活性的2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物及其重要中間體1-取代-2-吡啶酮-3-甲酸衍生物的方法。
即，本發明涉及 1)通式(II)所示的化合物的制備方法，該方法包含以下步驟 將通式(I)所示的化合物水解的步驟A
(式中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基、可被非反應性取代基取代的鏈烯基或可被非反應性取代基取代的炔基； R2和R3各自獨立，為烷基、烷氧基烷基或烷氧基；或者 R2和R3可與相鄰的碳原子一起形成環烯； R4為氫原子或羥基；以及 R5為烷基)；和 向步驟A中生成的通式(I)所示的化合物的水解物中添加醇，獲得通式(II)所示的化合物的步驟B
(式中，R1、R2、R3和R4與上述相同含義)。
應予說明，步驟A可在酸存在下或堿存在下進行。在堿存在下進行步驟A時，可以在用堿處理后添加酸。此外，步驟B中可以添加酸。
本發明進一步涉及以下所示的2)-18)。
2)1)所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟A和步驟B。
3)1)或2)所述的制備方法，該方法包含以下步驟 通式(III)所示的化合物與通式(IV)所示的化合物反應的步驟C R1-NH2 (III) (式中，R1與1)含義相同)；
(式中，R2和R3與1)含義相同)； 以及將步驟C中生成的化合物與通式(V)所示的化合物反應，生成通式(I)所示的化合物的步驟D
(式中，R4和R5與1)含義相同，R6表示烷基)；
(式中，R1、R2、R3、R4和R5與1)含義相同)。
4)3)所述的制備方法，其中R6是C1-C2烷基。
5)1)-4)中任一項所述的制備方法，其中R5是C1-C2烷基。
6)通式(VIII)所示的化合物的制備方法
(式中，R1、R2、R3和R4與1)含義相同， R7為氫原子或烷基， X為可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烯基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞炔基，可被非反應性取代基取代的環烷二基，可被非反應性取代基取代的環烯二基，可被非反應性取代基取代的芳烴二基，可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基，或可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基， Y為單鍵、可被非反應性取代基取代的亞烷基、可被非反應性取代基取代的亞烯基、或可被非反應性取代基取代的亞炔基)， 該方法包含以下步驟 通式(III)所示的化合物與通式(IV)所示的化合物反應的步驟C R1-NH2 (III) (式中，R1與1)含義相同)；
(式中，R2和R3與1)含義相同)； 以及將步驟C中生成的化合物與通式(V)所示的化合物反應，生成通式(I)所示的化合物的步驟D
(式中，R4和R5與1)含義相同，R6與3)含義相同)；
(式中，R1、R2、R3、R4和R5與1)含義相同)； 將通式(I)所示的化合物水解的步驟A； 向在步驟A中生成的通式(I)所示的化合物的水解物中添加醇，獲得通式(II)所示的化合物的步驟B
(式中，R1、R2、R3和R4與1)含義相同)； 將通式(II)所示的化合物與鹵化試劑反應，生成通式(VI)所示的化合物的步驟E
(式中，R1、R2、R3和R4與1)含義相同，Hal為鹵素原子)； 以及將通式(VI)所示化合物與通式(VII)所示的化合物反應，根據需要進行水解反應的步驟F
(式中，R7、X、Y與上述含義相同)。
7)6)所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟E和F。
8)6)或7)所述的制備方法，其中，Hal為氯原子。
9)6)-8)中任一項所述的制備方法，其中，R7為C1-C2烷基。
10)6)-9)中任一項所述的制備方法，其中，X為亞烷基、環烷二基、芳烴二基、雜芳烴二基或非芳族雜環二基。
11)6)-10)中任一項所述的制備方法，其中，Y為單鍵或亞烷基。
12)3)-11)中任一項所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟C、D、A和B。
13)1)-12)中任一項所述的制備方法，其中，以晶體的形式獲得通式(II)所示的化合物。
14)1)-13)中任一項所述的制備方法，其中，R4為氫原子。
15)1)-14)中任一項所述的制備方法，其中，R2為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
16)1)-15)中任一項所述的制備方法，其中，R3為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
17)1)-15)中任一項所述的制備方法，其中，R2和R3與相鄰的碳原子一起形成環辛烯。
18)1)-17)中任一項所述的制備方法，其中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基。
19)1)-16)和18)中任一項所述的制備方法，其中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基，R2為C1-C3烷基，R3為C1-C3烷基，R4為氫原子，R5為C1-C2烷基。
20)1)-14)和17)-18)中任一項所述的制備方法，其中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基，R2和R3與相鄰的碳原子一起形成環辛烯，R4為氫原子，R5為C1-C2烷基。
21)1)-20)中任一項所述的制備方法，其中，添加到水解物中的醇是異丙醇。
22)通式(II)所示化合物的晶體的制備方法，其特征在于，在含有通式(II)所示化合物的溶液中添加醇
(式中，R1、R2、R3和R4與權利要求1)含義相同)。
應予說明，上述溶液中的溶劑可以將選自芳族烴類(例如甲苯、二甲苯)、脂族羧酸酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯)、醚類(例如二乙醚、四氫呋喃)、酮類(例如丙酮、乙基甲基酮)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和水中的溶劑單獨或混合使用。
23)22)所述的制備方法，其中，醇為異丙醇。
本發明也包含以下的(1)-(19)。
(1)通式(X)所示的化合物的制備方法，該方法包含以下步驟 將通式(IX)所示的化合物水解的步驟Aa
(式中，R1a為可被非反應性取代基取代的烷基、可被非反應性取代基取代的鏈烯基、或可被非反應性取代基取代的炔基， R2a和R3a各自獨立，為烷基、烷氧基烷基或烷氧基，或者 R2a和R3a可以與相鄰的碳原子一起形成環烯， R4a為氫原子或羥基，及 R5a為烷基)；和 向步驟Aa中生成的通式(IX)所示化合物的水解物中添加醇，生成通式(X)所示的化合物的晶體的步驟Ba
(式中，R1a、R2a、R3a和R4a與上述含義相同)。
應予說明，步驟Aa可在酸存在下或堿存在下進行。在堿存在下進行步驟Aa時，可以在用堿處理后添加酸。
(2)(1)所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟Aa和步驟Ba。
(3)(1)或(2)所述的制備方法，該方法包含以下步驟 將通式(XI)所示的化合物與通式(XII)所示的化合物反應的步驟Ca R1a-NH2 (XI) (式中，R1a與(1)含義相同)；
(式中，R2a和R3a與(1)含義相同)； 將步驟Ca中生成的化合物與通式(XIII)所示的化合物反應，生成通式(IX)所示的化合物的步驟Da
(式中，R4a和R5a與(1)含義相同，R6為烷基)；
(式中，R1a、R2a、R3a、R4a和R5a與(1)含義相同)。
(4)(3)所述的制備方法，其特征在于，按照步驟Ca、Da、Aa和Ba的順序連續進行。
(5)(3)或(4)所述的制備方法，其中R6a為C1-C2烷基。
(6)(1)-(5)中任一項所述的方法，其中，R5a為C1-C2烷基。
(7)通式(XVI)所示化合物的制備方法
(式中，R1a、R2a、R3a和R4a與(1)含義相同，R7a為氫原子或烷基， Xa為可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烯基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞炔基，可被非反應性取代基取代的環烷二基，可被非反應性取代基取代的環烯二基，可被非反應性取代基取代的芳烴二基，可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基，可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基， Ya為單鍵、可被非反應性取代基取代的亞烷基、可被非反應性取代基取代的亞烯基、或可被非反應性取代基取代的亞炔基)， 該方法包含以下步驟 將通式(XI)所示的化合物與通式(XII)反應的步驟Ca R1a-NH2(XI) (式中，R1a與(1)含義相同)；
(式中，R2a和R3a與(1)含義相同)； 將步驟Ca中生成的化合物與通式(XIII)所示的化合物反應，生成通式(IX)所示的化合物的步驟Da
(式中，R4a和R5a與(1)含義相同，R6a與(3)含義相同)；
(式中，R1a、R2a、R3a、R4a和R5a與(1)含義相同)； 將通式(IX)所示的化合物水解的步驟Aa； 在步驟Aa中生成的通式(IX)所示的化合物的水解物中添加醇，獲得通式(X)所示的化合物的步驟Ba
(式中，R1a、R2a、R3a和R4a與(1)含義相同)； 將通式(X)所示的化合物與鹵化試劑反應，生成通式(XIV)所示的化合物的步驟Ea
(式中，R1a、R2a、R3a和R4a與(1)含義相同，Hala為鹵素原子)；和 將通式(XIV)所示的化合物與通式(XV)所示的化合物反應，根據需要進行水解反應的步驟Fa
(式中，R7a、Xa、Ya與上述含義相同)。
(8)(7)所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟Ca、Da、Aa和Ba。
(9)(7)所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟Ea和Fa。
(10)(7)-(9)中任一項所述的制備方法，其中，Hala為氯原子。
(11)(7)-(10)中任一項所述的制備方法，其中，R7a為C1-C2烷基。
(12)(7)-(11)中任一項所述的制備方法，其中，Xa為亞烷基、環烷二基、芳烴二基、雜芳烴二基、非芳族雜環二基。
(13)(7)-(12)中任一項所述的制備方法，其中，Ya為單鍵或亞烷基。
(14)(1)-(13)中任一項所述的制備方法，其中，R4a為氫原子。
(15)(1)-(14)中任一項所述的制備方法，其中，R2a為C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
(16)(1)-(15)中任一項所述的制備方法，其中，R3a為C1-C3烷基或C1-C2烷氧基C1-C2烷基。
(17)(1)-(14)中任一項所述的制備方法，其中，R2a和R3a與相鄰的碳原子一起形成環辛烯。
(18)(1)-(17)中任一項所述的制備方法，其中，R1a為可被非反應性取代基取代的烷基。
(19)(1)-(18)中任一項所述的制備方法，其中，添加到水解物中的醇為異丙醇。
以下說明各術語的含義。各術語在本說明書中以統一的含義使用，單獨使用時、或與其它的術語組合使用時也以相同的含義使用。
本說明書中，“雜原子”是指氧原子、硫原子、氮原子。
本說明書中，“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，“烷基”包含碳原子數1-8的直鏈或支鏈的一價烴基。例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等，優選C1-C6烷基。特別是指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“烷基”。
R1和R1a的“烷基”優選C1-C6烷基。
R2和R2a的“烷基”優選C1-C4烷基，進一步優選C1-C3烷基，最優選C1-C2烷基。
R3和R3a的“烷基”優選C1-C4烷基。
R5和R5a的“烷基”優選C1-C4烷基，進一步優選C1-C3烷基。
R6和R6a的“烷基”優選C1-C4烷基，進一步優選C1-C2烷基。
本說明書中“烷氧基烷基”是指上述“烷基”的不同的碳原子由1個或2個下述“烷氧基”取代所得的基團。例如有甲基氧基甲基、乙基氧基甲基、正丙基氧基甲基、異丙基氧基甲基、正丁基氧基甲基、2-甲基氧基乙基、2-乙基氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、1-異丙基氧基乙基、1-正丁基氧基乙基、3-甲基氧基丙基、3-乙基氧基丙基、3-正丙基氧基丙基、2-異丙基氧基丙基、2-正丁基氧基丙基等。優選C1-C4烷基氧基C1-C4烷基，進一步優選C1-C2烷基氧基C1-C2烷基。特別是指定碳原子數時，是指具有該數目范圍內的碳原子數的“烷基氧基烷基”。
R2和R2a的“烷基氧基烷基”優選C1-C4烷基氧基C1-C4烷基，進一步優選C1-C2烷基氧基C1-C2烷基。
R3和R3a的“烷基氧基烷基”優選C1-C4烷基氧基C1-C4烷基，進一步優選C1-C2烷基氧基C1-C2烷基。
本說明書中，“鏈烯基”包含碳原子數為2-8個、具有1個或2個以上的雙鍵、直鏈或支鏈的一價烴基。例如有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。優選C2-C6鏈烯基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“鏈烯基”。
R1和R1a的“鏈烯基”優選C2-C6鏈烯基。
本說明書中，“炔基”包含碳原子數為2-8個、具有1個或2個以上的三鍵的直鏈或支鏈一價烴基。例如有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基、2-辛炔基等。優選C2-C6炔基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“炔基”。
R1和R1a的“炔基”優選C2-C6炔基。
本說明書中，“環烷基”包含碳原子為3-8個的環烷基。例如有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。優選C3-C6環烷基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“環烷基”。
本說明書中“環烯基”包含碳原子數3-8個的環鏈烯。例如有環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基。優選C3-C6環烯基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“環烯基”。
本說明書中，“R2和R3可與相鄰的碳原子一起形成環烯”中的“環烯”包含只在R2所相鄰的碳原子和R3所相鄰的碳原子之間具有1個雙鍵的5-10元環的環烯。例如有環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環壬烯及環癸烯。優選C5-C8環烯，進一步優選環辛烯。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“環烯基”。
本說明書中，“R2a和R3a可與相鄰的碳原子一起形成環烯”中的“環烯”包含只在R2a所相鄰的碳原子和R3a所相鄰的碳原子之間具有1個雙鍵的5-10元環的環烯。例如有環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環壬烯及環癸烯。優選C5-C8環烯，進一步優選環辛烯。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“環烯基”。
本說明書中，“烷基氧基”是指氧原子上有一個上述“烷基”取代得到的基團。例如有甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、正己基氧基、異己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、正庚基氧基、正辛基氧基等。優選C1-C6烷基氧基。進一步優選C1-C4烷基氧基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“烷基氧基”。
R2和R2a的“烷基氧基”優選C1-C4烷基氧基，進一步優選C1-C2烷基氧基。
R3和R3a的“烷基氧基”優選C1-C4烷基氧基。
本說明書中“鏈烯基氧基”是指在氧原子上有1個“鏈烯基”取代的基團。例如有乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、2-己烯基氧基、2-庚烯基氧基、2-辛烯基氧基等。優選C2-C6鏈烯基氧基。進一步優選C2-C4鏈烯基氧基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“鏈烯基氧基”。
本說明書中，“炔基氧基”是指氧原子上有1個上述“烯基”取代的基團。例如有乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊炔基氧基、2-己炔基氧基、2-庚炔基氧基、2-辛炔基氧基等。優選C2-C6炔基氧基。進一步優選C2-C4炔基氧基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“炔基氧基”。
本說明書中，“環烷基氧基”是指氧原子上有1個上述“環烷基”取代的基團。例如有環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基。優選C3-C6環烷基氧基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“環烷基氧基”。
本說明書中，“烷硫基”是指硫原子上有1個“烷基”取代的基團。例如有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、正己硫基、異己硫基、2-己硫基、3-己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。優選C1-C6烷硫基。進一步優選C1-C4烷硫基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“烷硫基”。
本說明書中，“鏈烯基硫基”是指硫原子上有1個“鏈烯基”取代的基團。例如有乙烯基硫基、烯丙基硫基、1-丙烯基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、2-己烯基硫基、2-庚烯基硫基、2-辛烯基硫基等。優選C2-C6鏈烯基硫基。進一步優選C2-C4鏈烯基硫基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“鏈烯基硫基”。
本說明書中，“炔基硫基”是指硫原子上有1個“炔基”取代的基團。例如有乙炔基硫基、1-丙炔基硫基、2-丙炔基硫基、2-丁炔基硫基、2-戊炔基硫基、2-己炔基硫基、2-庚炔基硫基、2-辛炔基硫基等。優選C2-C6炔基硫基。進一步優選C2-C4炔基硫基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“炔基硫基”。
本說明書中，“環烷硫基”包含硫原子上有1個上述“環烷基”取代的基團。例如有環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基。優選C3-C6環烷硫基。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“環烷硫基”。
本說明書中，“亞烷基”是指碳原子數1-10的直鏈或支鏈的亞烷基。例如有亞甲基、1-甲基亞甲基、1，1-二甲基亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，1-二乙基亞乙基、1，2-二乙基亞乙基、1-乙基-2-甲基亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、2-乙基亞丙基、1，1-二乙基亞丙基、1，2-二乙基亞丙基、2，2-二乙基亞丙基、2-乙基-2-甲基亞丙基、亞丁基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、1，1-二甲基亞丁基、1，2-二甲基亞丁基、2，2-二甲基亞丁基、2，2-二正丙基亞丙基、1-異丁基亞乙基、1-(2，2-二甲基丙基)亞甲基、1-叔丁基亞乙基、1-異丁基亞丙基等。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“亞烷基”。
本說明書中，“可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基”是指下述“可被非反應性取代基取代的亞烷基”的亞烷基的亞甲基部分可被上述“雜原子”在不相鄰的1處或2處取代所得的基團。“可介入雜原子的亞烷基”例如有亞甲基、1-甲基亞甲基、1，1-二甲基亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，1-二乙基亞乙基、1，2-二乙基亞乙基、1-乙基-2-甲基亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、2-乙基亞丙基、1，1-二乙基亞丙基、1，2-二乙基亞丙基、2，2-二乙基亞丙基、2-乙基-2-甲基亞丙基、亞丁基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、1，1-二甲基亞丁基、1，2-二甲基亞丁基、2，2-二甲基亞丁基、2，2-二正丙基亞丙基、1-異丁基亞乙基、1-(2，2-二甲基丙基)亞甲基、1-叔丁基亞乙基、1-異丁基亞丙基、亞甲基氧基亞甲基、亞甲基硫基亞甲基、亞甲基(N-甲基氨基)亞甲基、亞乙基氧基亞甲基、亞乙基硫基亞甲基、亞乙基(N-甲基氨基)亞甲基、亞甲基氧基亞乙基、亞甲基硫基亞乙基、亞甲基(N-甲基氨基)亞乙基、亞丙基氧基亞甲基、亞丙基氧基亞乙基、亞丙基氧基亞丙基、1-異丁基亞甲基氧基亞甲基、1-(2，2-二甲基丙基)亞甲基氧基亞甲基、1-叔丁基亞甲基氧基亞甲基、1-異丁基亞乙基氧基亞甲基、1-異丁基亞甲基氧基亞乙基等。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“可介入雜原子的亞烷基”。
本說明書中，“亞烯基”是指碳原子數2-10的直鏈或支鏈亞烯基。例如有亞乙烯基、1-甲基亞乙烯基、1-乙基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基、1，2-二乙基亞乙烯基、1-乙基-2-甲基亞乙烯基、亞丙烯基、1-甲基-2-亞丙烯基、2-甲基-2-亞丙烯基、1，1-二甲基-2-亞丙烯基、1，2-二甲基-2-亞丙烯基、1-乙基-2-亞丙烯基、2-乙基-2-亞丙烯基、1，1-二乙基-2-亞丙烯基、1，2-二乙基-2-亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、1-甲基-2-亞丁烯基、2-甲基-2-亞丁烯基、1，1-二甲基-2-亞丁烯基、1，2-二甲基-2-亞丁烯基、1-異丁基亞乙烯基、1-(2，2-二甲基丙基)-2-亞丙烯基、1-叔丁基-2-亞丙烯基、1-異丁基-2-亞丙烯基等。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“亞烯基”。
“可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烯基”是指下述“可被非反應性取代基取代的亞烯基”的亞烯基的亞甲基部分可被上述“雜原子”在不相鄰的1處或2處取代所得的基團。“可介入雜原子的亞烯基”有亞乙烯基、1-甲基亞乙烯基、1-乙基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基、1，2-二乙基亞乙烯基、1-乙基-2-甲基亞乙烯基、亞丙烯基、1-甲基-2-亞丙烯基、2-甲基-2-亞丙烯基、1，1-二甲基-2-亞丙烯基、1，2-二甲基-2-亞丙烯基、1-乙基-2-亞丙烯基、2-乙基-2-亞丙烯基、1，1-二乙基-2-亞丙烯基、1，2-二乙基-2-亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、1-甲基-2-亞丁烯基、2-甲基-2-亞丁烯基、1，1-二甲基-2-亞丁烯基、1，2-二甲基-2-亞丁烯基、1-異丁基亞乙烯基、1-(2，2-二甲基丙基)-2-亞丙烯基、1-叔丁基-2-亞丙烯基、1-異丁基-2-亞丙烯基、1-甲基-2-亞丁烯基氧基亞甲基、1-異丁基-2-亞丁烯基氧基亞甲基、1-(2，2-二甲基丙基)-2-亞丁烯基氧基亞甲基、1-叔丁基-2-亞丁烯基氧基亞甲基等。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“可介入雜原子的亞烯基”。
本說明書中，“亞炔基”是指碳原子數2-10的直鏈或支鏈亞炔基。例如有亞乙炔基、亞丙炔基、1-甲基-2-亞丙炔基、1-乙基-2-亞丙炔基、亞丁炔基、1-甲基-2-亞丁炔基、2-甲基-3-亞丁炔基、1，1-二甲基-2-亞丁炔基、1，2-二甲基-3-亞丁炔基、2，2-二甲基-3-亞丁炔基、1-異丁基亞乙炔基、1-(2，2-二甲基丙基)-亞丙炔基、1-叔丁基-亞丙炔基、1-異丁基-亞丙炔基等。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“亞炔基”。
本說明書中，“可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞炔基”是指下述“可被非反應性取代基取代的亞炔基”的亞炔基的亞甲基部分可被上述“雜原子”在不相鄰的1處或2處取代所得的基團。“可介入雜原子的亞炔基”例如有亞乙炔基、亞丙炔基、1-甲基-2-亞丙炔基、1-乙基-2-亞丙炔基、亞丁炔基、1-甲基-2-亞丁炔基、2-甲基-3-亞丁炔基、1，1-二甲基-2-亞丁炔基、1，2-二甲基-3-亞丁炔基、2，2-二甲基-3-亞丁炔基、1-異丁基亞乙炔基、1-(2，2-二甲基丙基)-亞丙炔基、1-叔丁基-亞丙炔基、1-異丁基-亞丙炔基、1-甲基-2-亞丁炔基氧基亞甲基、1-異丁基-2-亞丁炔基氧基亞甲基、1-(2，2-二甲基丙基)-2-亞丁炔基氧基亞甲基、1-叔丁基-2-亞丁炔基氧基亞甲基等。特別指定碳原子數時，是指具有該數目范圍的碳原子數的“可介入雜原子的亞炔基”。
本說明書中，“芳基”包含單環狀或縮合環狀芳族烴。它們可以與上述“環烷基”、上述“環烯基”、后述“非芳族雜環基”在可能的所有位置上縮合。芳基為單環和縮合環的任何情況下均能夠在可能的位置上結合。例如有苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、四氫萘基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯基、1，4-苯并二氧雜環己基等。優選苯基、1-萘基、2-萘基，進一步優選苯基。
本說明書中，“雜芳基”包含環內含有1個以上的氧原子、硫原子或氮原子的5-6元芳環。它們可以與上述“環烷基”、上述“芳基”、后述“非芳族雜環基”或其它雜芳基在可能的所有位置上縮合。雜芳基為單環和縮合環的任何情況下均能夠在可能的位置上結合。例如有吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、中氮茚基(例如2-中氮茚基、6-中氮茚基)、異吲哚基(例如2-異吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、嘌呤基(例如8-嘌呤基)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基)、萘啶基(例如2-萘啶基)、quinolanyl(例如2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、蝶啶基(例如2-蝶啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并異噁唑基(例如3-苯并異噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并異噻唑基(例如3-苯并異噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如2-二苯并噻吩基)、苯并間二氧雜環戊烯基(例如1，3-苯并間二氧雜環戊烯基)等。
本說明書中，“非芳族雜環基”包含環內含1個以上氮原子、可進一步含有氧原子和/或硫原子的3-12元環的非芳族雜環基。例如有吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、二氫吡嗪基、四氫吡嗪基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基和全氫嘧啶基等。
本說明書中，“芳基氧基”包含氧原子上有1個取代基的基團例如有苯基氧基、萘氧基等。
本說明書中，“芳硫基”包含硫原子上有1個取代基的基團例如有苯硫基、萘硫基等。
本說明書中，“雜芳氧基”包含氧原子上有1個“雜芳基”取代的基團。例如有吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、異噻唑基氧基、異噁唑基氧基、噁唑基氧基、噻唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、噠嗪基氧基、四唑基氧基、噁二唑基氧基、噻二唑基氧基、中氮茚基氧基、異吲哚基氧基、吲哚基氧基、吲唑基氧基、嘌呤基氧基、喹嗪基氧基、異喹啉基氧基、喹啉基氧基、酞嗪基氧基、萘啶基氧基、quinolanyl氧基、喹唑啉基氧基、噌啉基氧基、蝶啶基氧基、咔唑基氧基、菲啶基氧基、吖啶基氧基、二苯并呋喃基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并異噁唑基氧基、苯并噁唑基氧基、苯并噁二唑基氧基、苯并異噻唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、二苯并噻吩基氧基、苯并間二氧雜環戊烯基氧基等，優選呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、異噻唑基氧基、異噁唑基氧基、噁唑基氧基、噻唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、噠嗪基氧基等。
本說明書中，“雜芳硫基”包含在硫原子上有1個上述“雜芳基”取代的基團。例如有吡咯基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、咪唑基硫基、吡唑基硫基、異噻唑基硫基、異噁唑基硫基、噁唑基硫基、噻唑基硫基、吡啶基硫基、吡嗪基硫基、嘧啶基硫基、噠嗪基硫基、四唑基硫基、噁二唑基硫基、噻二唑基硫基、中氮茚基硫基、異吲哚基硫基、吲哚基硫基、吲唑基硫基、嘌呤基硫基、喹嗪基硫基、異喹啉基硫基、喹啉基硫基、酞嗪基硫基、萘啶基硫基、quinolanyl硫基、喹唑啉基硫基、噌啉基硫基、蝶啶基硫基、咔唑基硫基、菲啶基硫基、吖啶基硫基、二苯并呋喃基硫基、苯并咪唑基硫基、苯并異噁唑基硫基、苯并噁唑基硫基、苯并噁二唑基硫基、苯并異噻唑基硫基、苯并噻唑基硫基、苯并呋喃基硫基、苯并噻吩基硫基、二苯并噻吩基硫基、苯并間二氧雜環戊烯基硫基等。優選呋喃基硫基、噻吩基硫基、咪唑基硫基、吡唑基硫基、異噻唑基硫基、異噁唑基硫基、噁唑基硫基、噻唑基硫基、吡啶基硫基、吡嗪基硫基、嘧啶基硫基、噠嗪基硫基等。
本說明書中，“環烷二基”是指上述“環烷基”上有另1個鍵的基團。例如有環戊烷二基、環己烷二基、環辛烷二基等。
本說明書中，“環烯二基”是指上述“環烯基”上有另1個鍵的基團。例如有1-環戊烯二基、1-環己烯二基、1-環辛烯二基等。
本說明書中“芳烴二基”是指上述“芳基”上有另1個鍵的基團。例如有亞苯基、萘二基等。
本說明書中，“雜芳烴二基”是指上述“雜芳基”上有另1個鍵的基團。例如有吡咯二基、呋喃二基、噻吩二基、吡唑二基、咪唑二基、異噻唑二基、異噁唑二基、噁唑二基、噻唑二基、吡嗪二基、嘧啶二基、噠嗪二基、噁二唑二基、噻二唑二基、中氮茚二基、異吲哚二基、吲哚二基、吲唑二基、嘌呤二基、喹嗪二基、異喹啉二基、喹啉二基、酞嗪二基、萘啶二基、quinolane二基、喹唑啉二基、噌啉二基、蝶啶二基、咔唑二基、菲啶二基、吖啶二基、二苯并呋喃二基、苯并噁唑酮二基、苯并噁嗪酮二基、苯并咪唑二基、苯并異噁唑二基、苯并噁唑二基、苯并噁二唑二基、苯并異噻唑二基、苯并噻唑二基、苯并呋喃二基、苯并噻吩二基、二苯并噻吩二基、苯并二氧雜戊環二基等。
本說明書中，“非芳族雜環二基”是指上述“非芳族雜環基”上有另1個鍵的基團。例如有吡咯烷二基、吡咯啉二基、咪唑烷二基、咪唑啉二基、吡唑烷二基、吡唑啉二基、哌啶二基、二氫吡啶二基、四氫吡啶二基、哌嗪二基、二氫吡嗪二基、四氫吡嗪二基、二氫嘧啶二基、四氫嘧啶二基、全氫嘧啶二基、四氫呋喃二基、四氫噻吩二基、N-甲基吡咯烷二基、四氫吡喃二基、N-甲基全氫吡啶二基等。
本說明書中，“可被非反應性取代基取代的烷基”有三鹵代甲基、可被1-2個選自取代基組A的取代基取代的環烷基、可被1-2個選自取代基組A的取代基取代的環烯基、可被1-2個選自取代基組B的取代基取代的烷基氧基、可被1-2個選自取代基組A的取代基取代的環烷基氧基、可被1-2個選自取代基組B的取代基取代的烷硫基、可被1-2個選自取代基組A的取代基取代的環烷硫基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的芳基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的雜芳基、可被1-3個選自取代基組的取代基C取代的芳基氧基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的雜芳基氧基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的芳基硫基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的雜芳基硫基、吡咯烷代、哌啶代、嗎啉代等，可以被1-2個取代基取代。
取代基組AC1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷硫基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的苯基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的苯氧基、雜芳基 取代基組B三鹵代甲基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷硫基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的苯基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的苯氧基、雜芳基 取代基組C鹵素原子、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷硫基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的苯基、可被1-3個選自取代基組C的取代基取代的苯氧基、雜芳基 本說明書中，“可被非反應性取代基取代的鏈烯基”、“可被非反應性取代基取代的炔基”、“可被非反應性取代基取代的亞烷基”、“可被非反應性取代基取代的亞烯基”、“可被非反應性取代基取代的亞炔基”中的非反應性取代基有三鹵代甲基、可被1-2個選自上述取代基組A的取代基取代的環烷基、可被1-2個選自上述取代基組的取代基A取代的環烯基、可被1-3個選自上述取代基組C的基團取代的芳基、可被1-3個選自上述取代基組C的基團取代的雜芳基等，可以被1-2個取代基取代。
本說明書中，“可被非反應性取代基取代的環烷二基”、“可被非反應性取代基取代的環烯二基”中的非反應性取代基有可被1-2個選自上述取代基組B的取代基取代的烷基、三鹵代甲基、可被1-2個選自上述取代基組A的取代基取代的環烷基、可被1-2個選自上述取代基組A的取代基取代的環烯基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的芳基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的雜芳基等，可以被1-2個取代基取代。
本說明書中，“可被非反應性取代基取代的芳烴二基”、“可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基”及“可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基”中的取代基有鹵素原子、可被1-2個選自上述取代基組B的取代基取代的烷基、三鹵代甲基、可被1-2個選自上述取代基組A的取代基取代的環烷基、可被1-2個選自上述取代基組B的取代基取代的烷基氧基、可被1-2個選自上述取代基組A的取代基取代的環烷基氧基、可被1-2個選自上述取代基組B的取代基取代的烷硫基、可被1-2個選自上述取代基組A的取代基取代的環烷硫基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的芳基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的雜芳基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的芳基氧基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的雜芳基氧基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的芳基硫基、可被1-3個選自上述取代基組C的取代基取代的雜芳基硫基，可以被1-2個取代基取代。
本說明書中，“非反應性取代基”是指在上述步驟A-F的任一步驟中均不發生反應的取代基。例如有上述例舉的取代基。
本說明書中，“通式(I)所示的化合物的水解物”是指通式(II)所示的化合物或其羧酸的金屬鹽(金屬為鈉、鉀或鋰)。
本說明書中，“通式(IX)所示的化合物的水解物”是指通式(X)所示的化合物或其羧酸的金屬鹽(金屬為鈉、鉀或鋰)。
本說明書中，“水解”包含在酸性條件下的水解或堿性條件下的水解。堿性條件下的水解時，可以添加酸。
本說明書中，“向水解物中添加醇”包含以下情形1)水解后，將反應液用有機溶劑萃取，向其有機層添加醇的情形；2)水解后，向反應液中加入有機溶劑，分層，向其水層添加醇的情形；3)水解后，向反應液中加入酸，然后用有機溶劑萃取，向其有機層添加醇的情形；4)水解后，向反應液中加入酸，然后加入有機溶劑，分層，向其水層添加醇的情形；5)水解后，將反應液用有機溶劑萃取，向其有機層添加醇和酸的情形；6)水解后，向反應液中加入有機溶劑，分層，向其水層添加醇和酸的情形。根據需要，可以進行溶液的濃縮和/或稀釋。
本說明書中，“將步驟A和B連續進行反應”是指在步驟A的反應后無需分離生成的化合物，即可用于以下的步驟B。
本說明書中，“將步驟Aa和Ba連續進行反應”是指在步驟Aa的反應后無需分離生成的化合物，即可用于以下的步驟Ba。
本說明書中，“將步驟C、D、A和B連續進行反應”是指在各步驟C、D和A的反應后無需分離生成的化合物，即可用于以下的各步驟D、A和B。
本說明書中，“將步驟Ca、Da、Aa和Ba連續進行反應”是指在各步驟Ca、Da和Aa的反應后無需分離生成的化合物，即可用于以下的各步驟Da、Aa和Ba。
本說明書中，“將步驟E和F連續進行反應”是指在步驟E的反應后無需分離生成的化合物，即可用于以下的步驟F。
本說明書中，“將步驟Ea和Fa連續進行反應”是指在步驟Ea的反應后無需分離生成的化合物，即可用于以下的步驟Fa。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)所示的化合物的R1-R7、X、Y和Hal的優選的取代基組由(Ia)-(IIb)表示。優選它們的可能的組合的化合物。
R1優選(Ia)可被非反應性取代基取代的烷基、可被非反應性取代基取代的鏈烯基、或可被非反應性取代基取代的炔基，進一步優選(Ib)可被非反應性取代基取代的烷基，最優選(Ic)可被選自取代基組D的1-2個取代基取代的烷基。
取代基組D三氟甲基、C1-C4烷基氧基、C5-C6環烷基、可被1-2個鹵素原子取代的苯基、以及嗎啉代基 R2優選(Id)烷基、烷基氧基烷基或烷基氧基，進一步優選(Ie)烷基或烷基氧基，最優選(If)C1-C3烷基。
R3優選(Ig)烷基、烷基氧基烷基、或烷基氧基，進一步優選(Ih)烷基或烷基氧基烷基，最優選(Ii)C1-C3烷基。
還優選R2和R3與相鄰的碳原子一起，形成(Ij)具有1個雙鍵的5-10元環烯，更優選(Ik)環辛烯。
R4優選(Il)氫原子或羥基，進一步優選(Im)氫原子。
R5優選(In)烷基，進一步優選(Io)C1-C2烷基。
R6優選(Ip)烷基，進一步優選(Iq)C1-C2烷基。
R7優選(Ir)氫原子或烷基，進一步優選(Is)C1-C2烷基。
X優選(It)可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烯基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞炔基，可被非反應性取代基取代的環烷二基，可被非反應性取代基取代的環烯二基，可被非反應性取代基取代的芳烴二基，可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基，可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基；進一步優選(Iu)可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基，可被非反應性取代基取代的環烷二基，可被非反應性取代基取代的芳烴二基，可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基，可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基；最優選(Iv)環烷二基、芳烴二基、可被鹵素原子取代的雜芳烴二基、或四氫吡喃二基。
Y優選(Iw)單鍵、可被非反應性取代基取代的亞烷基、可被非反應性取代基取代的亞烯基、或可被非反應性取代基取代的亞炔基，進一步優選(Ix)單鍵或亞烷基，最優選(Iy)單鍵或(Iz)C1-C2亞烷基。
Hal優選(IIa)鹵素原子，進一步優選(IIb)氯原子。
通式(XI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)所示的化合物的R1a-R7a、Xa、Ya和Hala的優選的取代基組由(Iaa)-(IIba)表示。優選它們的可能的組合的化合物。
R1a優選(Iaa)可被非反應性取代基取代的烷基、可被非反應性取代基取代的鏈烯基、或可被非反應性取代基取代的炔基，進一步優選(Iba)可被非反應性取代基取代的烷基，最優選(Ica)可被選自取代基組D的1-2個取代基取代的烷基。
取代基組Da三氟甲基、C1-C4烷基氧基、C5-C6環烷基、被1-2個鹵素原子取代的苯基和嗎啉代基 R2a優選(Ida)烷基、烷基氧基烷基、或烷基氧基，進一步優選(Iea)烷基或烷基氧基，最優選(Ifa)C1-C2烷基。
R3a優選(Iga)烷基、烷基氧基烷基、或烷基氧基，進一步優選(Iha)烷基或烷基氧基烷基，最優選(Iia)C1-C3烷基。
優選R2a和R3a與相鄰的碳原子一起，形成(Ija)具有1個雙鍵的5-10元環烯，進一步優選(Ika)環辛烯。
R4a優選(Ila)氫原子或羥基，進一步優選(Ima)氫原子。
R5a優選(Ina)烷基，進一步優選(Ioa)C1-C2烷基。
R6a優選(Ipa)烷基，進一步優選(Iqa)C1-C2烷基。
R7a優選(Ira)氫原子或烷基，進一步優選(Isa)C1-C2烷基。
Xa優選(Ita)可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烯基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞炔基，可被非反應性取代基取代的環烷二基，可被非反應性取代基取代的環烯二基，可被非反應性取代基取代的芳烴二基，可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基，可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基；進一步優選(Iua)可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基，可被非反應性取代基取代的環烷二基，可被非反應性取代基取代的芳烴二基，可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基，可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基；最優選(Iva)環烷二基、芳烴二基、可被鹵素原子取代的雜芳烴二基或四氫吡喃二基。
Ya優選(Iwa)單鍵、可被非反應性取代基取代的亞烷基、可被非反應性取代基取代的亞烯基、或可被非反應性取代基取代的亞炔基，進一步優選(Ixa)單鍵或亞烷基，最優選(Iya)單鍵或(Iza)C1-C2亞烷基。
Hala優選(IIaa)鹵素原子，進一步優選(IIba)氯原子。
本發明作為可簡便、高收率和高純度獲得具有優異的大麻素受體激動劑活性的2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物及其重要中間體的制備方法有效。
具體實施例方式 本發明化合物可以采用以下所示的任何方法合成。通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)所示的化合物中，具有不對稱中心時，包含外消旋體和/或光學活性體。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)所示的化合物在各步驟中可以以適當的鹽或溶劑合物的形式存在。
[化29]
(式中，R1、R2、R3、R4和R5與1)含義相同，R6與3)含義相同，R7、X、Y和Hal與6)含義相同)。
步驟C是將通式(IV)所示的化合物和通式(III)所示的化合物進行脫水縮合的步驟。
本步驟可在無溶劑或溶劑中進行. 通式(III)所示的化合物可相對于通式(IV)所示的化合物，以0.1-1mol當量、優選0.35-0.85mol當量使用。R2和R3不能與相鄰的碳原子一起時，可進一步優選使用0.35-0.55mol當量。R2和R3可以與相鄰的碳原子一起形成環烯，可進一步優選使用0.65-0.85mol當量。
反應溶劑可使用甲苯、二甲苯、氯苯或它們的混合溶劑，優選甲苯。
反應時間可以以30分鐘-48小時、優選30分鐘-10小時進行。
反應溫度可在50℃-反應溶劑回流的溫度、優選100℃-反應溶劑回流的溫度下進行。
根據需要，可以相對于通式(IV)所示的化合物，使用0.05-0.10mol當量的乙酸。
步驟C的反應結束后，可以直接或根據需要濃縮反應液，用于步驟D。應說明的是，脫水縮合的目標化合物可以使用常規的純化方法進行分離，用于步驟D。
步驟D是將步驟C所得的化合物與通式(V)所示的化合物進行閉環，生成通式(I)所示的化合物的步驟。
本步驟可在無溶劑或溶劑中進行. 相對于通式(IV)所示的化合物，通式(V)所示的化合物可使用0.3-1.2mol當量、優選0.5-1.0mol當量。R2和R3不與相鄰的碳原子一起時，可進一步優選使用0.55-0.75mol當量。R2和R3與碳原子一起形成環烯時，可以進一步優選使用0.85-1.05mol當量。
反應溶劑可使用甲苯、二甲苯、氯苯或它們的混合溶劑，優選甲苯。
反應時間可以進行30分鐘-48小時，優選30分鐘-16小時。
反應溫度可在50℃-反應溶劑回流的溫度、優選100℃-反應溶劑回流的溫度下進行。
步驟D的反應結束后，可以將反應液A直接用于步驟A，或者根據需要進行濃縮，用于步驟A。通式(I)所示的化合物可在通過常規方法進行萃取和分離純化之后用于步驟A。
步驟A是將步驟D中得到的通式(I)所示的化合物進行水解，生成通式(I)所示的化合物的水解物的步驟。
在酸性條件下水解時，水解后，可以向反應液中添加醇，用有機溶劑萃取。還可以將反應液用有機溶劑萃取，然后向有機層中添加醇。
在堿性條件下進行水解時，水解后可向反應液中添加酸，制成酸性，然后向反應液中加入醇，用有機溶劑萃取。還可以向反應液中添加酸，制成酸性，然后用有機溶劑萃取，然后向有機層中添加醇。另外，水解物溶解于有機層中時，可將反應液用有機溶劑萃取，然后向有機層中添加醇和酸。
水解后，可以將反應液直接用于后面的步驟，或者根據需要進行濃縮，用于后面的步驟。
有機溶劑優選乙酸乙酯、甲苯。
A)在酸性條件下進行水解時，相對于通式(I)所示的化合物，酸可使用0.25-10mol當量，優選1-3mol。
酸可以使用鹽酸或硫酸。反應溶劑、反應時間、反應溫度、晶體析出時間、晶體析出的溫度可以與以下所述的在堿性條件下水解時的情形同樣使用。
B)在堿性條件下進行水解時，相對于通式(I)所示的化合物，堿可使用0.25-3mol當量，優選0.8-2.5mol當量，進一步優選1.2-2mol當量。
作為堿可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，優選氫氧化鈉。應說明的是，堿可以以固體或水溶液的形式使用。
反應溶劑可使用醇(甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)/水或者甲苯/醇(甲醇、乙醇、正丙醇、或異丙醇)/水的混合溶劑，優選甲苯/甲醇/水或者甲醇/水。
反應時間可以進行0.25-8小時，優選0.5-2小時。
反應溫度可在0℃-70℃、優選20℃-60℃下進行。
水解結束后，可根據需要將反應液用甲苯洗滌，得到溶解有通式(I)所示的化合物的水解物的層(水層或有機層)。
加入到溶解有反應液或通式(I)所示的化合物的水解物的層中的酸可使用鹽酸或硫酸，優選硫酸。
步驟B是向步驟A中生成的通式(I)所示的化合物的水解物中添加醇，生成通式(II)所示的化合物的晶體的步驟。
添加的醇可使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或它們的混合溶劑，優選使用異丙醇。
晶體可以用0.25-12小時、優選0.25-2小時析出。
晶體可在-10℃至25℃、優選-5℃至5℃下析出。
應說明的是，步驟C、D和A無需分離，可連續進行。
步驟E是將通式(II)所示的化合物用鹵化劑反應，生成通式(VI)所示的化合物的步驟。
相對于通式(II)所示的化合物，鹵化劑可使用0.5-2mol當量、優選0.8-1.5mol當量。
反應溶劑可使用甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合溶劑，優選甲苯/N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑。
反應時間可以進行0.25-12小時，優選0.25-2小時。
反應溫度可以采用10℃-50℃，優選20℃-30℃。
步驟4的反應結束后，反應液可以直接或根據需要濃縮后用于步驟F。
步驟F是在堿的存在下，使通式(VI)所示的化合物與通式(VII)所示的化合物或其酸鹽反應，生成通式(VIII)所示的化合物的步驟。
相對于通式(VI)所示的化合物，通式(VII)所示的化合物或其酸鹽可使用0.5-2mol當量，優選0.8-1.5mol當量。
酸鹽可使用鹽酸鹽、氫溴酸鹽、或硫酸鹽，優選鹽酸鹽。
相對于通式(VI)所示的化合物，堿可使用0.5-2mol當量，優選0.8-1.5mol當量。
反應溶劑可使用甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合溶劑，優選甲苯/N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑。
反應時間可以進行0.25-12小時，優選0.25-2小時。
反應溫度可以在10℃-50℃、優選20℃-30℃下進行。
R7為氫原子時，步驟F的反應結束后可以析出晶體，如果需要，還可以加入醇析出晶體，還可以使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或它們的混合溶劑，優選異丙醇。
晶體可以用0.25-12小時、優選0.25-2小時析出。
晶體可以在-10℃至25℃、優選-5℃至5℃析出。
R7為烷基時，與步驟A同樣，在酸性條件下或堿性條件下水解，可得到R7為氫原子的通式(VIII)所示的化合物。
可以根據需要，與步驟B同樣，加入醇使晶體析出，可使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或它們的混合溶劑，優選異丙醇。
晶體可以用0.25-12小時、優選0.25-2小時析出。
晶體可以在-10℃至25℃、優選-5℃至5℃下析出。
本說明書中，“溶劑合物”例如包含與有機溶劑的溶劑合物、水合物等。與有機溶劑形成溶劑合物時，可以與任意數目的有機溶劑分子配位。形成水合物時，可以與任意數目的水分子配位。優選水合物。
本說明書中，“通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)所示的化合物的鹽”例如有通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、和(VIII)所示的化合物與堿金屬(鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(鎂、鈣等)、銨、有機堿和氨基酸的鹽，或者無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)、以及有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)的鹽。這些鹽可通過通常進行的方法形成。
上述制備方法中生成的通式(II)和通式(VIII)所示的化合物的晶體可通過粉末X射線分析獲得X射線衍射圖案。
該晶體在進行上述制備步驟中、或者制備含有式(VIII)所示的化合物作為有效成分的藥物組合物中，容易操作，高純度，因此是對制備藥物組合物有用的晶體。
對于式(II)和式(VIII)所示的化合物的晶體，在后述實施例1-20中顯示X射線衍射圖案(X射線衍射測定條件管球CuKα線，管電壓40Kv，管電流40mA或50mA，dsinθ＝nλ(n為整數，d為面間隔(單位
)，θ為衍射角(單位度)))。
這些晶體根據各衍射角或面間隔的值而各具特征。
以下給出實施例和試驗例，進一步詳細說明本發明，但本發明并不限于此。
實施例中使用以下簡略符號。
Me甲基 Et乙基 DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氫呋喃 DMSO二甲基亞砜 TMS四甲基硅烷 實施例 實施例1化合物(II-a)的合成 [化30]
步驟1 將化合物(III-a，39.1g，0.454mol)和化合物(IV-a，20.3g，0.189mol)的甲苯(142mL)溶液脫水回流5.5小時。將反應液減壓濃縮，獲得濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的濃縮液中加入化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，在120℃下攪拌8小時。減壓濃縮反應液，獲得含有化合物(I-a)的濃縮液，將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(60mL)、24％氫氧化鈉水溶液(38mL)，在25℃攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，用甲苯(213mL)洗滌。向水層中加入61％硫酸(3.3g)，然后加入31％硫酸(26g)，制成酸性，用乙酸乙酯(144mL)萃取。將萃取液減壓濃縮，加入2-丙醇(24mL)，在0℃下晶析0.5小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-a， 36.6g，71.4％). 熔點114℃ NMR(CDCl3、TMS)1.18(t，3H，J＝7.7)，2.24(s，3H)，2.73(q，2H，J＝7.5)，5.49(br s，2H)，7.09(m，2H)，7.29-7.38(m，3H)，8.38(s，1H)，14.53(br s，1H)粉末X射線衍射的結果如表1和
圖1所示。
主要峰的衍射角2θ＝10.5，15.1，19.5，21.7，25.2度 [表1]
實施例2化合物(II-b)的合成 [化31]
步驟1 將化合物(III-a，39.1g，0.454mol)和化合物(IV-b，23.7g，0.189mol)的甲苯(142mL)溶液脫水回流5小時。將反應液減壓濃縮，獲得濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的濃縮液中加入化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，在117℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-b)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(60mL)、26％氫氧化鈉水溶液(43.7g)，在25℃下攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，用甲苯(213mL)洗滌。向水層中加入61％硫酸(3.3g)，接著加入31％硫酸(26g)，制成酸性，用乙酸乙酯(144mL)萃取。用水(95mL)洗滌，然后將萃取液減壓濃縮，加入2-丙醇(24mL)，在0℃下晶析0.5小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-b，35.9g，65.6％)。
熔點110-111℃ NMR(DMSO-d6、TMS)1.05(t，3H，J＝7.5)，2.24(s，3H)，2.75(q，2H，J＝7.5)，5.48(s，2H)，7.15-7.25(m，4H)，8.32(s，1H)，14.68(s，1H) X射線衍射衍射結果如表2和圖2所示。
主要峰的衍射角2θ＝13.7，19.0，24.2，26.4，27.8度 [表2]
實施例3化合物(II-c)的合成 [化32]
步驟1 將化合物(III-a，39.1g，0.454mol)和化合物(IV-c，21.4g，0.189mol)的甲苯(142mL)溶液脫水回流5小時。將反應液減壓濃縮，獲得濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的濃縮液中加入化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，在117℃下攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-c)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(60mL)和24％氫氧化鈉水溶液(38.4mL)，在25℃下攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，用甲苯(213mL)洗滌。向水層中加入61％硫酸(3.3g)，接著加入31％硫酸(26g)，制成酸性，用乙酸乙酯(144mL)萃取。用水(95mL)洗滌，將萃取液減壓濃縮，加入2-丙醇(24mL)，在0℃晶析0.5小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-c，37.5g，71.5％)。
熔點131℃ NMR(DMSO-d6、TMS)1.00-1.30(m，5H)，1.22(t，3H，J＝7.5)，1.55-1.90(m，6H)，2.24(s，3H)，2.82(q，2H，J＝7.2)，3.90-4.20(m，2H)，8.29(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表3和圖3所示。
主要峰的衍射角2θ＝9.8，14.5，20.4，21.9，25.6度 [表3]
實施例4化合物(II-d)的合成 [化33]
步驟1 將化合物(III-a，39.1g，0.454mol)、化合物(IV-d，16.5g，0.189mol)的甲苯(142mL)溶液脫水回流8小時。將反應液減壓濃縮，獲得濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的濃縮液中加入化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，在120℃下攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-d)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(60mL)、24％氫氧化鈉水溶液(38.4mL)，在25℃下攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，用甲苯(213mL)洗滌。向水層加入61％硫酸(3.3g)，接著加入31％硫酸(26g)，制成酸性。用乙酸乙酯(144mL)萃取。用水(95mL)洗滌，然后將萃取液減壓濃縮，加入2-丙醇(24mL)，在0℃下晶析0.5小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-d，28.2g，59.3％)。
熔點106℃ NMR(DMSO-d6、TMS)1.02(d，6H，J＝6.6)，1.28(t，3H，J＝7.5)，1.56-1.66(m，2H)，1.78(m，1H)，2.23(s，3H)，2.79(q，2H，J＝7.5)，4.10-4.21(m，2H)，8.28(s，1H)粉末X射線衍射結果如表4和圖4所示。
主要峰的衍射角2θ＝10.1，10.8，21.3，26.0度 [表4]
實施例5化合物(II-e)的合成 [化34]
步驟1 將化合物(III-a，58.6g，0.681mol)、化合物(IV-e，27.1g，0.189mol)的甲苯(142mL)溶液脫水回流5小時。將反應液減壓濃縮，獲得濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的濃縮液中加入化合物(V-a，61.3g，0.283mol)，在117℃下攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-e)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(59mL)、24％氫氧化鈉水溶液(38.6mL)，在25℃下攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，用甲苯(212mL)洗滌。向水層中加入61％硫酸(3.3g)，接著加入31％硫酸(26g)，制成酸性。用乙酸乙酯(144mL)萃取。用水(95mL)洗滌，然后將萃取液減壓濃縮，加入2-丙醇(24mL)，在0℃下晶析0.5小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-e，39.6g，68.1％)。
熔點131-132℃ 1H-NMR(CDCl3、TMS)1.21(t，3H，J＝7.7)，2.25(s，3H)，2.73(q，2H，J＝7.4)，5.42(br s，2H)，6.86(m，1H)，6.96(ddd，1H，J＝10.8，7.4和2.3)，7.15(dt，1H，J＝9.9and 8.3)，8.39(s，1H)，14.31(br s，1H) 粉末X射線衍射結果如表5和圖5所示。
主要峰的衍射角2θ＝13.4，13.8，19.0，24.3，27.9度 [表5]
實施例6化合物(II-f)的合成 [化35]
步驟1 將化合物(III-b，10.0g，0.079mol)、化合物(IV-c，8.97g，0.079mol)的甲苯(100mL)溶液脫水回流7小時。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(V-b，20.56g，0.095mol)，加熱回流16小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-f)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(150mL)、2N氫氧化鈉水溶液(79mL，0.158mol)，在25℃下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，加入甲苯和水，分離水層。向水層中加入5N鹽酸(34mL)，用乙酸乙酯萃取。將萃取液減壓濃縮，加入2-丙醇(40mL)，在0℃下攪拌1小時，晶析。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-f，15.5g，61.6％)。
NMR(CDCl3、TMS)1.05-1.71(m，19H)，2.70-2.74(m，2H)，2.98-3.01(m，2H)，4.06(bs，2H)，8.21(s，1H)，14.96(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表6圖6所示。
主要峰的衍射角2θ＝10.2，11.4，15.0，18.2，20.6，21.5度 [表6] 實施例7化合物(II-g)的合成 [化36]
步驟1 將化合物(III-b，30.0g，0.238mol)、化合物(IV-f，20.9g，0.286mol)的甲苯(80mL)溶液脫水回流5.5小時。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(V-b，51.5g，0.238mol)，加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-g)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(200mL)、四氫呋喃(200mL)、2當量氫氧化鈉水溶液(149mL)，反應結束后與實施例1進行同樣的操作，向獲得的結晶性濃縮殘余物中加入甲醇(200mL)，進行重結晶。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-g，47.9g，72.5％)。
NMR(DMSO-d6、TMS)1.00(t，3H，J＝7.5)，1.35-1.55(m，6H)，1.60-1.86(m，6H)，2.63-2.71(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.99-4.21(m，2H)，8.27(s，1H)，14.78(br s，1H) 粉末X射線衍射結果如表7和圖7所示。
主要峰的衍射角2θ＝9.2，9.7，10.0，15.5，19.7度 [表7] 實施例8化合物(II-h)的合成 [化37]
步驟1 將化合物(III-b，10.0g，0.079mol)、化合物(IV-b，11.9g，0.095mol)的甲苯(100mL)溶液脫水回流7小時。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(V-b，23.99g，0.111mol)，加熱回流15小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-h)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(150mL)、2N氫氧化鈉水溶液(79mL，0.158mol)，在25℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，加入甲苯和水，分離水層。向水層中加入2-丙醇(35mL)、34mL 5當量鹽酸，在25℃下攪拌1小時，晶析。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-h，19.8g，76.0％)。
NMR(DMSO-d6、TMS)1.20-1.45(m，4H)，1.55-1.63(m，4H)，2.70-2.80(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，5.47(s，2H)，7.18(d，4H，J＝8.1)，8.29(s，1H)，14.7(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表8和圖1所示。
主要峰的衍射角2θ＝13.2，18.7，19.5，20.0，22.7度 [表8] 實施例9化合物(II-i)的合成 [化38]
步驟1 將化合物(III-b，10.1g，0.0800mol)、化合物(IV-d，6.98g，0.0800mol)的甲苯(100mL)溶液脫水回流6小時。
步驟2 向步驟1獲得的反應液加入化合物(V-b，20.8g，0.0960mol)，加熱回流15小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-i)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(86mL)和四氫呋喃(86mL)、2N氫氧化鈉水溶液(80.0mL)，在25℃下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，加入甲苯和水，分離水層。將獲得的水層加入到5N鹽酸(40mL)和乙酸乙酯(300mL)的混合溶液中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。將萃取液減壓濃縮，加入2-丙醇(8mL)，在25℃下攪拌15小時，晶析。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(II-i，12.1g，52.0％)。
NMR(DMSO-d6)0.95(d，6H，J＝6.6)，1.33(brs，2H)，1.43(brs，2H)，1.50-1.60(m，4H)，1.71-1.78(m，3H)，2.70(m，2H)，2.97(m，2H)，4.14(m，2H)，8.19(s，1H)，14.9(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表9和圖9所示。
主要峰的衍射角2θ＝8.4，9.8，14.3，20.3，21.8度 [表9] 實施例10化合物(II-j)的合成 [化39]
步驟1 將化合物(III-b，10.6g，0.084mol)、化合物(IV-e，10.0g，0.070mol)的甲苯(80mL)溶液脫水回流7小時。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(V-b，15.9g，0.074mol)，加熱回流7小時。將反應液減壓濃縮，獲得含有化合物(I-j)的濃縮液，將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(70mL)、氫氧化鈉(8.38g)的水(40mL)溶液，在室溫下攪拌1小時。反應結束后，進行與實施例1同樣的操作，向獲得的結晶性濃縮殘余物中加入甲醇(100mL)，濃縮至50g，0℃下靜置。濾取析出的晶體，用少量的冷甲醇洗滌，干燥，獲得化合物(II-j，12.5g，51.7％)。
NMR(DMSO-d6、TMS)1.37-1.55(m，4H)，1.65-1.80(m，4H)，2.64-2.72(m，2H)，2.82-2.91(m，2H)，5.42(s，2H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.15(m，1H)，8.38(s，1H)，14.34(br s，1H) 粉末X射線衍射結果如表10和圖10所示。
主要峰的衍射角2θ＝14.6，15.7，17.9，23.5，26.8，27.7度 [表10] 實施例11化合物(VIII-a)的合成 [化40]
步驟1 向實施例2獲得的化合物(II-b，7.35g，25.4mmol)、甲苯(8.7mL)和N-甲基吡啶酮(8.7mL)的溶液中加入亞硫酰氯(3.32g，27.9mmol)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-a)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(VII-a，5.90g，30.5mmol)和三乙胺(3.1g，30.5mmol)的甲苯(18.5mL)、N-甲基吡啶酮(18.5mL)的溶液。接著加入三乙胺(5.66g，55.9mmol)，然后在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(IX-a)的反應液。用6％硫酸(34.6g)、4％氫氧化鈉(32.2g)、純凈水(14.5mL)洗滌，然后減壓濃縮。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(25.9mL)、36％氫氧化鈉水溶液(7.06g)，在50℃下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，加入2-丙醇(54.6g)、10％硫酸(68.5g)，制成酸性，在25℃下晶析0.3小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-a，9.78g，92.9％)。
熔點237-238℃ NMR(DMSO-d6、TMS)1.05(t，3H，J＝7.8Hz)，1.15-2.10(m，10H)，2.19(s，3H)，2.67(dd，2H，J＝7.2和15Hz)，5.42(s，2H)，7.13-7.22(m，4H)，8.19(s，1H)，10.14(s，1H)，12.17(br，1H) 粉末X射線衍射結果如表11和圖11所示。
主要峰的衍射角2θ＝9.4，17.8，18.5，20.9，38.4度 [表11]
實施例12化合物(VIII-b)的合成 [化41]
步驟1 在實施例2獲得的化合物(II-b，7.36g，25.4mmol)、DMF(1.0mL)、THF(73.6mL)溶液中加入亞硫酰氯(3.3g，27.9mmol)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-a)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(VII-b，5.85g，27.9mmol)、吡啶(20.1g，254mmol)、二甲基氨基吡啶(620mg，5.1mmol)，在25℃下攪拌20小時，然后加入14％鹽酸(134.6g)。用乙酸乙酯(217mL)萃取。將萃取液用水(74mL)、5％碳酸氫鈉水(74mL)洗滌。將萃取液減壓濃縮，獲得含有化合物(IX-b)的濃縮液。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入THF(35.7mL)、甲醇(25.5mL)、1當量氫氧化鈉水溶液(45.9mL)，在0℃下攪拌2小時。加入2當量鹽酸(25.2mL)，制成酸性，加入水(40mL)，然后在0℃下晶析0.5小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-b，9.04g，91.7％)。
熔點202-203℃ NMR(DMSO-d6、TMS)1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，2.24(s，3H)，2.75(q，2H，J＝7.5Hz)，3.79(s，2H)，5.49(br-s，2H)，7.13-7.28(m，4H)，8.42(s，1H)，13.65(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表12和圖12所示。
主要峰的衍射角2θ＝8.5，18.4，23.9，25.2度 [表12]
實施例13化合物(VIII-c)的合成 [化42]
步驟1 向實施例4獲得的化合物(II-d，6.38g，25.4mmol)、甲苯(10.7mL)、N-甲基吡啶酮(10.7mL)的溶液中加入亞硫酰氯(3.32g，27.9mmol)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-d)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(VII-a，5.41g，27.9mmol)和三乙胺(2.83g，27.9mmol)的甲苯(15.9mL)、N-甲基吡啶酮(15.9mL)的溶液。接著加入三乙胺(5.66g，55.9mmol)，然后在25℃下攪拌1小時，獲得含有化合物(IX-c)的反應液。用6％硫酸(30.3g)、4％氫氧化鈉(28.3g)、水(12.6mL)洗滌，然后減壓濃縮。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入甲醇(22.7mL)、36％氫氧化鈉水溶液(7.06g)，在50℃下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，加入2-丙醇(60.3mL)、10％硫酸(68.5g)，制成酸性，在0℃下晶析1.5小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-d，7.77g，81.3％)。
熔點170-171℃ NMR(DMSO-d6、TMS)0.97(d，6H，J＝6.6)，1.18(s，3H，J＝7.5)，1.26-1.78(m，8H)，2.16(s，3H)，2.75(q，2H，J＝7.5)，4.09(m，2H)，8.09(s，1H)，10.24(s，3H) 粉末X射線衍射結果如表13和圖13所示。
主要峰的衍射角2θ＝10.9，13.3，20.4，22.7度 [表13]
實施例14化合物(VIII-d)的合成 [化43]
步驟1 向實施例5獲得的化合物(II-e，7.81g，25.4mmol)、甲苯(18mL)、N-甲基吡啶酮(18mL)的溶液中加入亞硫酰氯(3.33g，28.0mmol)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-c)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的反應液加入化合物(VII-c，6.20g，28.0mmol)、甲苯(10.8mL)、N-甲基吡啶酮(10.8mL)、三乙胺(8.49g，83.9mmol)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(IX-e)反應液。用6％硫酸(37.3g)、4％氫氧化鈉(33.7g)、水(15.6mL)洗滌，然后減壓濃縮。將該濃縮液用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的濃縮液中加入THF(42mL)、甲醇(30mL)、1當量氫氧化鈉水溶液(50.8mL)，在50℃下攪拌3小時。加入2當量鹽酸(25.4mL)，制成酸性，加入水(24mL)，在0℃下晶析0.3小時。濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-d，10.6g，90.7％)。
熔點194-195℃ NMR(DMSO-d6、TMS)1.04(t，3H，J＝7.5)，1.22-1.58(m，10H)，2.17(s，2H)，2.18(s，3H)，2.65(q，2H，J＝7.5)，3.40(d，2H，J＝6.3)，5.43(brs，2H)，7.11-7.21(m，4H)，8.25(s，1H)，9.94(t，1H，J＝5.7)，12.15(brs，1H) 粉末X射線衍射結果表14和圖14所示。
主要峰的衍射角2θ＝4.7，12.8，15.8，17.5，24.3，25.7度 [表14]
實施例15化合物(VIII-e)的合成 [化44]
步驟1 向實施例6獲得的化合物(II-f，800mg，2.52mmol)、四氫呋喃(8mL)的溶液中加入草酰氯(352mg，2.77mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)，在25℃下攪拌1小時，獲得含有化合物(VI-d)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 向步驟1獲得的反應液中加入化合物(VII-d，516mg，2.77mmol)和三乙胺(0.798g，7.89mmol)。在25℃下攪拌2小時，獲得含有化合物(IX-e)的反應液。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水、純凈水(14.5mL)洗滌，然后減壓濃縮。將殘余物用丙酮-己烷重結晶，獲得IX-e(577mg，47％)。
步驟3 向步驟2獲得的IX-e(350mg，0.72mmol)中加入甲醇(3mL)、四氫呋喃(3mL)和1當量氫氧化鈉水溶液(2.2mL，2.2mmol)，在室溫下攪拌2小時。加入稀鹽酸，制成酸性，用乙酸乙酯萃取，水洗。濃縮有機層，將殘余物用丙酮-己烷重結晶，濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-e，370mg，80.9％)。
NMR(CDCl3、TMS)1.00-1.90(m，19H)，2.62-2.73(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.90-4.20(br，2H)，5.68(br，1H)，7.46(br，1H)，8.35(s，1H)，8.91(s，1H)，13.64(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表15和圖15所示。
主要峰的衍射角2θ＝6.9，14.0，19.4，21.6度 [表15] 實施例16化合物(VIII-f)的合成 [化45]
步驟1 向實施例6獲得的化合物(II-f，0.73g，2.30mmol)的THF(3.5mL)懸浮液中加入亞硫酰氯(300mg，2.53mmol)和DMF(2滴)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-d)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 冰冷卻下，將步驟1獲得的反應液緩慢滴加到化合物(VII-e，529mg，2.53mmol)、三乙胺(815mg，8.05mmol)和四氫呋喃(4mL)溶液中，在25℃下攪拌1.5小時。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、5％碳酸氫鈉水洗滌。將萃取液減壓濃縮，向所得殘余物中加入甲醇，獲得化合物(IX-f，832mg，74.2％)。
步驟3 向步驟2獲得的化合物(IX-f，832mg，1.71mmol)中加入THF(2mL)、甲醇(1.5mL)、1當量氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，在室溫下攪拌3小時。向反應液中加入甲苯和水，分離水層。向分離的水層加入稀鹽酸，制成酸性，濾取生成的晶體，干燥，獲得目標化合物(VIII-f，838mg，定量地)。
NMR(DMSO-d6、TMS)1.04-1.88(m，19H)，2.60(t，2H，J＝7.5)，2.71(t-like，2H)，2.84(t，2H，J＝7.5)，3.00(t-like，2H)，4.07(brd，2H)，6.86(s，1H)，8.28(s，1H)，12，15(br，1H)，13.43(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表16和圖16所示。
主要峰的衍射角2θ＝12.9，19.9，20.4，21.2度 [表16] 實施例17化合物(VIII-g)的合成 [化46]
步驟1 向實施例6獲得的化合物(II-f，1.00g，3.15mmol)的THF(5mL)懸浮液中加入亞硫酰氯(410mg，3.45mmol)和DMF(2滴)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-d)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 將步驟1獲得的反應液緩慢滴加到化合物(VII-f，786mg，4.76mmol)、三乙胺(958mg，9.47mmol)和四氫呋喃(5mL)溶液中，在25℃下攪拌1.5小時，然后加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、5％碳酸氫鈉水洗滌。將萃取液減壓濃縮，獲得含有化合物(IX-g)的殘余物(1.57g)。將該殘余物用于后面的反應。
步驟3 向步驟2獲得的殘余物(1.57g)中加入THF(7.8mL)、甲醇(7.8mL)、2當量氫氧化鈉水溶液(4.73mL)，在室溫下攪拌1.5小時。向反應液加入甲苯和水，分離水層。向分離的水層加入稀鹽酸，制成酸性，用乙酸乙酯萃取。水洗有機層，干燥后，餾去溶劑，獲得油狀殘余物。向殘余物中加入醚，結晶，然后用丙酮-己烷重結晶，獲得化合物(VIII-g，917mg，65％)。
NMR(DMSO-d6、TMS)1.04-1.84(m，19H)，2.63-2.75(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.67(s，2H)，3.95-4.20(m，2H)，7.09(m，1H)，7.23-7.32(m，2H)，8.06(d，1H，J＝8.1)，8.24(s，1H)，12.08(s，1H)，12.37(br s，1H) 粉末X射線衍射結果如表17和圖17所示。
主要峰的衍射角2θ＝6.6，9.8，13.2，16.1，20.1，20.9，24.1度 [表17] 實施例18化合物(VIII-h)的合成 [化47]
步驟1 向實施例10獲得的化合物(II-j，500mg，1.44mmol)、四氫呋喃(5mL)的溶液中加入草酰氯(201mg，1.58mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)，在25℃下攪拌1小時，獲得含有化合物(VI-e)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 將步驟1獲得的反應液緩慢滴加到化合物(VII-d，320mg，1.72mmol)和三乙胺(0.435g，4.30mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中。在25℃下攪拌2小時，獲得含有化合物(IX-h)的反應液。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水、純凈水洗滌，然后減壓濃縮。殘余物用丙酮-己烷重結晶，獲得IX-h(600mg，81％)。
步驟3 向步驟2獲得的IX-h(580mg，1.12mmol)中加入甲醇(3.4mL)、四氫呋喃(3.4mL)和1N氫氧化鈉水溶液(3.4mL，3.4mmol)，在室溫下攪拌1.5小時，加入稀鹽酸，制成酸性。用乙酸乙酯萃取，水洗有機層。將有機層干燥后濃縮，殘余物用丙酮-己烷重結晶，濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-h，520mg，95.2％)。
NMR(DMSO-d6、TMS)1.27-1.49(m，4H)，1.55-1.72(m，4H)，2.67-2.80(m，2H)，2.85-2.97(m，2H)，3.60(s，2H)，5.48(br s，2H)，6.96-7.04(m，1H)，7.03(s，1H)，7.30-7.46(m，2H)，8.38(s，1H)，12.39(br s，1H)，13.26(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表18和圖18所示。
主要峰的衍射角2θ＝10.0，17.9，18.7，20.6，21.5，21.9度 [表18] 實施例19化合物(VIII-i)的合成 [化48]
步驟1 向實施例9獲得的化合物(II-i，300mg，1.03mmol)、四氫呋喃(3mL)的溶液中加入草酰氯(143mg，1.13mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-f)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 將步驟1獲得的反應液緩慢滴加到化合物(VII-g，260mg，1.24mmol)和吡啶(3mL)溶液中。在25℃下攪拌14小時，獲得含有化合物(IX-i)的反應液。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水、純凈水洗滌，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯(1∶2))純化，以淺黃色固體獲得IX-i(350mg，76.1％)。
步驟3 向步驟2獲得的IX-i(340mg，0.76mmol)中加入甲醇(2.3mL)、四氫呋喃(2.3mL)和1當量氫氧化鈉水溶液(2.3mL，2.3mmol)，在室溫下攪拌1小時。加入稀鹽酸，制成酸性。用乙酸乙酯萃取，水洗有機層。將有機層干燥、濃縮，將殘余物用丙酮-己烷重結晶，濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-I，250mg，76.1％)。
NMR(DMSO-d6、TMS)0.98(d，6H，J＝6.6)，1.26-1.86(m，11H)，2.65-2.80(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.81(s，2H)，4.10-4.25(m，2H)，8.32(s，1H)，12.65(br s，1H)，13.84(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表19和圖19所示。
主要峰的衍射角2θ＝10.4，18.0，20.7，21.0度 [表19] 實施例20化合物(VIII-j)的合成 [化49]
步驟1 向實施例4獲得的化合物(II-i，300mg，1.03mmol)、四氫呋喃(3mL)的溶液中加入草酰氯(143mg，1.13mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)，在25℃下攪拌0.5小時，獲得含有化合物(VI-f)的反應液。將該反應液用于后面的反應。
步驟2 將步驟1獲得的反應液緩慢滴加到化合物(VII-h，310mg，1.22mmol)和三乙胺(415mg，4.1mmol)和四氫呋喃(3mL)溶液中。在25℃下攪拌14小時，獲得含有化合物(IX-j)的反應液。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水、純凈水洗滌，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯(2∶1))純化，獲得IX-j(350mg，76.3％)。
步驟3 向步驟2獲得的IX-j(340mg，0.76mmol)中加入甲醇(2.3mL)、四氫呋喃(2.3mL)和1當量氫氧化鈉水溶液(2.3mL，2.3mmol)，在室溫下攪拌2.5小時。加入稀鹽酸，制成酸性。用乙酸乙酯萃取，水洗有機層。將有機層干燥、濃縮，將殘余物用丙酮-己烷重結晶，濾取析出的晶體，干燥，獲得化合物(VIII-j，230mg，70.1％)。
NMR(DMSO-d6、TMS)0.98(d，6H，J＝6.6)，1.26-1.84(m，11H)，2.65-2.77(m，2H)，2.90-3.03(m，2H)，3.82(s，2H)，4.10-4.25(m，2H)，7.31(s，1H)，8.24(s，1H)，12.63(br s，1H)，13.39(s，1H) 粉末X射線衍射結果如表20和圖20所示。
主要峰的衍射角2θ＝9.1，12.1，18.0，18.3，19.7度 [表20] 采用與實施例1-20同樣的方法，合成化合物(VIII-k)-(VIII-nn)。結構式如表21-表26所示。
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
產業實用性 本發明人發現了可以簡便、高收率和高純度獲得具有優異的大麻素受體激動劑活性的2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物的重要中間體的制備方法，進一步發現通過使用該重要中間體，可以高收率且高純度地制備2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物。
附圖簡述 圖1是實施例1獲得的化合物(II-a)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖2是實施例2獲得的化合物(II-b)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖3是實施例3獲得的化合物(II-c)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖4是實施例4獲得的化合物(II-d)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖5是實施例5獲得的化合物(II-e)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖6是實施例6獲得的化合物(II-f)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖7是實施例7獲得的化合物(II-g)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖8是實施例8獲得的化合物(II-h)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖9是實施例9獲得的化合物(II-i)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖10是實施例10獲得的化合物(II-j)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖11是實施例11獲得的化合物(VIII-a)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖12是實施例12獲得的化合物(VIII-b)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖13是實施例13獲得的化合物(VIII-c)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖14是實施例14獲得的化合物(VIII-d)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖15是實施例15獲得的化合物(VIII-e)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖16是實施例16獲得的化合物(VIII-f)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖17是實施例17獲得的化合物(VIII-g)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖18是實施例18獲得的化合物(VIII-h)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖19是實施例19獲得的化合物(VIII-i)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
圖20是實施例20獲得的化合物(VIII-j)晶體的粉末X射線衍射圖案及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。
權利要求
1.通式(II)所示的化合物的制備方法，該方法包含以下步驟
將通式(I)所示的化合物水解的步驟A
(式中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基、可被非反應性取代基取代的鏈烯基或可被非反應性取代基取代的炔基；
R2和R3各自獨立，為烷基、烷氧基烷基或烷氧基；或者
R2和R3可與相鄰的碳原子一起形成環烯；
R4為氫原子或羥基；以及
R5為烷基)；和
向步驟A中生成的通式(I)所示的化合物的水解物中添加醇，獲得通式(II)所示的化合物的步驟B
(式中，R1、R2、R3和R4與上述含義相同)。
2.權利要求1所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟A和步驟B。
3.權利要求1或2所述的制備方法，該方法包含以下步驟
通式(III)所示的化合物與通式(IV)所示的化合物反應的步驟C
R1-NH2(III)
(式中，R1與權利要求1含義相同)；
(式中，R2和R3與權利要求1含義相同)；
以及將步驟C中生成的化合物與通式(V)所示的反應，生成通式(I)所示的化合物的步驟D
(式中，R4和R5與權利要求1含義相同，R6表示烷基)；
(式中，R1、R2、R3、R4和R5與權利要求1含義相同)。
4.通式(VIII)所示的化合物的制備方法
(式中，R1、R2、R3和R4與權利要求1含義相同，
R7為氫原子或烷基，
X為可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烷基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞烯基，可介入雜原子、可被非反應性取代基取代的亞炔基，可被非反應性取代基取代的環烷二基，可被非反應性取代基取代的環烯二基，可被非反應性取代基取代的芳烴二基，可被非反應性取代基取代的雜芳烴二基，或可被非反應性取代基取代的非芳族雜環二基，
Y為單鍵、可被非反應性取代基取代的亞烷基、可被非反應性取代基取代的亞烯基、或可被非反應性取代基取代的亞炔基)，
該方法包含以下步驟
通式(III)所示的化合物與通式(IV)所示的化合物反應的步驟C
R1-NH2(III)
(式中，R1與權利要求1含義相同)；
(式中，R2和R3與權利要求1含義相同)；
將步驟C中生成的化合物與通式(V)所示的化合物反應，生成通式(I)所示的化合物的步驟D
(式中，R4和R5與權利要求1含義相同，R6與權利要求3含義相同)；
(式中，R1、R2、R3、R4和R5與權利要求1含義相同)；
將通式(I)所示的化合物進行水解的步驟A；
向在步驟A中生成的通式(I)所示的化合物的水解物中添加醇，獲得通式(II)所示的化合物的步驟B
(式中，R1、R2、R3和R4與權利要求1含義相同)；
將通式(II)所示的化合物與鹵化試劑反應，生成通式(VI)所示的化合物的步驟E
(式中，R1、R2、R3和R4與權利要求1含義相同，Hal為鹵素原子)；
以及將通式(VI)所示化合物與通式(VII)所示的化合物反應，根據需要進行水解反應的步驟F
(式中，R7、X、Y與上述含義相同)。
5.權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，連續進行步驟C、D、A和B。
6.權利要求1-5中任一項所述的制備方法，其中，以晶體的形式獲得通式(II)所示的化合物。
7.權利要求1-6中任一項所述的制備方法，其中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基，R2為C1-C2烷基，R3為C1-C3烷基，R4為氫原子，R5為C1-C2烷基。
8.權利要求1-6中任一項所述的制備方法，其中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基，R2和R3與相鄰的碳原子一起形成環辛烯，R4為氫原子，R5為C1-C2烷基。
9.權利要求7或8所述的制備方法，其中，所添加的醇為異丙醇。
10.通式(II)所示的化合物的晶體的制備方法，其特征在于，向含有通式(II)所示的化合物的溶液中添加醇
(式中，R1、R2、R3和R4與權利要求1含義相同)。
11.權利要求10所述的制備方法，其中，醇是異丙醇。
全文摘要
本發明提供具有大麻素受體激動劑活性的2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物的重要中間體1-取代-2-吡啶酮-3-甲酸衍生物以及2-吡啶酮-3-氨基甲酰基衍生物的簡便的制備方法。本發明涉及通式(II)所示化合物的制備方法，該方法包含以下步驟將通式(I)所示的化合物水解的步驟A；以及向步驟A中生成的通式(I)所示的化合物的水解物中添加醇，生成通式(II)所示化合物的晶體的步驟B。其中，通式(I)(式中，R1為可被非反應性取代基取代的烷基等，R2和R2各自獨立，為烷基等，或者R2和R3與相鄰的碳原子一起形成環辛烯，R4為氫原子等，R5為烷基)；通式(II)(式中，R1、R2、R3和R4與上述含義相同)。
文檔編號C07D213/82GK101668744SQ20078005180
公開日2010年3月10日 申請日期2007年12月25日 優先權日2006年12月27日
發明者海野知宏, 森田順一, 筱本敞次, 營田良英, 井出豐 申請人:鹽野義制藥株式會社