專利名稱：：用于治療癌癥的4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1h...的制作方法
技術領域：
：本發明涉及；(i)新化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和及其鹽、溶劑合物、水合物、前藥、多晶型物及代謝物，包括以分離的立體異構體形式存在或在立體異構體的混合物中的其鹽或前藥的非對映異構體形式；(ii)新化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)或其鹽、溶劑合物、水合物、前藥、多晶型物或代謝物(包括其鹽和前藥的非對映異構體形式)的藥物組合物，和(iii)單一藥劑形式或與細胞毒性治療劑組合形式的(i)或(ii)在治療過度增殖和血管發生疾病中的應用。化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)及其鹽、水合物、溶劑合物、前藥、多晶型物及代謝物(包括鹽和前藥的非對映異構體形式)被統稱為“本發明的化合物”。化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和本發明的其他化合物的代謝物包括其氧化衍生物，其中一個或多個氮被羥基基團取代。所述代謝物還包括化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和本發明的其他化合物的類似物，其中的甲基酰胺基團通過代謝降解被脫甲基化。代謝物還包括化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和本發明的其他化合物的氧化衍生物，其中吡啶基團的氮原子可以是氧化物形式(或者具有羥基取代基)并且包括在本領域被稱為1-氧代-吡啶和1-羥基-吡啶的那些結構。在本文中使用的化合物、鹽等詞的復數形式時其也意指單數的化合物、鹽等。(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和本發明的其他化合物的藥學可接受的鹽的應用也在本發明的范圍內。術語“藥學可接受的鹽”是指相對無毒性的無機酸或有機酸的加成鹽。例如，參見S.M.Berge，等，“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和本發明的其他化合物的代表性鹽包括常規的無毒性鹽，例如通過本領域熟知的方法由無機酸或有機酸形成的鹽。例如，這樣的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。用于本發明目的的溶劑合物是其中溶劑分子形成固態復合物的本發明化合物的那些形式，并且溶劑分子包括但不局限于例如乙醇和甲醇。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中溶劑是水。化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和本發明的其他化合物可以進一步用不穩定的官能團(在體內給藥后這些基團被切斷而得到母體活性劑)和藥理學上無活性的衍生化(官能化)基團修飾。這些衍生物通常被稱為前藥，可以用于例如改變活性劑的物理化學性質、使活性劑靶向特定組織、改變活性劑的藥代動力學和藥效學性質，以及減少不良副作用。化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和本發明的其他化合物的前藥包括例如可以通過羥基基團的酰化而制備的高耐受性且藥學可接受的酯。這樣的酯前藥的實例包括由乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、丁二酸和甲氧基乙酸制備而得的酯。酯前藥的其他實例包括由氨基酸例如D-丙氨酸、L-丙氨酸、D-纈氨酸、L-纈氨酸、β-丙氨酸等制備而得的酯。酯前藥的其他實例包括可以經雙(叔丁基)磷酸酯制備而得的磷酸酯。在關于該主題的以下綜述中描述了用于合成前藥的方法，對這些方法的描述通過引用并入本文Higuchi，T.；Stella，V.eds.ProdrugsAsNovelDrugDeliverySystems.ACSSymposiumSeries.AmericanChemicalSocietyWashington，DC(1975)；Roche，E.B.DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs.AmericanPharmaceuticalAssociationWashington，DC(1977)；Sinkula，A.A.；Yalkowsky，S.H.JPharmSci.1975，64，181-210；Stella，V.J.；Charman，W.N.Naringrekar，V.H.Drugs1985，29，455-473；Bundgaard，H.，ed.DesignofProdrugs.ElsevierNewYork(1985)；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.J.Med.Chem.1980，23，1275-1282；Han，H-K；Amidon，G.L.AAPSPharmsci2000，2，1-11；Denny，W.A.Eur.J.Med.Chem.2001，36，577-595；Wermuth，C.G.inWermuth，C.G.ed.ThePracticeofMedicinalChemistryAcademicPressSanDiego(1996)，697-715；Balant，L.P.；Doelker，E.inWolff，M.E.ed.BurgersMedicinalChemistryAndDrugDiscoveryJohnWiley&SonsNewYork(1997)，949-982。本發明的化合物的鹽或前藥可包含一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以以(R)或(S)構型或者(R，S)構型存在。環上取代基也可以以順式或反式的形式存在。意圖將所有這樣的構型(包括對映異構體和非對映異構體)都包括在本發明范圍內。優選的異構體是產生更理想的生物活性的構型的那些異構體。本發明化合物的分離的、純的或部分純化的異構體或外消旋混合物也包括在本發明的范圍內。通過本領域已知的標準技術可以進行所述異構體的純化和所述異構體混合物的分離。在實施例1中描述了制備化合物(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)的具體方法。在實施例2至7中描述了鹽形式的制備。可以通過可選方法制備實施例1(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)。在專利文獻中已描述了二芳基脲(包括吡唑基脲)的具體制備，并且其適用于本發明的化合物。例如，MillerS.等，“Inhibitionofp38KinaseusingSymmetricalandUnsymmetricalDiphenylUreas”PCTInt.Appl.WO9932463；Miller，S等，“InhibitionofrafKinaseusingSymmetricalandUnsymmetricalSubstitutedDiphenylUreas”PCTIht.Appl.，WO9932436；Dumas，J.等，“Inhibitionofp38KinaseActivityusingSubstitutedHeterocyclicUreas″PCTInt.Appl.，WO9932111；Dumas，J.等，“MethodfortheTreatmentofNeoplasmbyInhibitionofrafKinaseusingN-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas″PCTInt.Appl.，WO9932106；Dumas，J.等，“Inhibitionofp38KinaseActivityusingAryl-andHeteroaryl-SubstitutedHeterocyclicUreas”PCTInt.Appl.，WO9932110；Dumas，J.，等，“InhibitionofrafKinaseusingAryl-andHeteroaryl-SubstitutedHeterocyclicUreas”PCTInt.Appl.，WO9932455；Riedl，B.，等，“O-CarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasrafKinaseInhibitors”PCTInt.Appl.，WO200042012；Riedl，B.，等，“O-CarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasp38KinaseInhibitors”，PCTInt.Appl.，WO200041698；Dumas，J.等，”Heteroarylureascontainingnitrogenhetero-atomsasp38kinaseinhibitors”，U.S.Pat.Appl.Publ.，US20020065296；Dumas，J.等，”PreparationofN-aryl-N′-[(acyl-phenoxy)-phenyl]ureasasrafkinaseirhibitors″，PCTInt.Appl.，WO200262763；Dumas，J.等，″Inhibitionofrafkinaseusingquinolyl，isoquinolylorpyridylureas″，PCTInt.Appl.，WO200285857；Dumas，J.等，”Preparationofquinolyl，isoquinolylorpyridyl-ureasasinhibitorsofrafkinaseforthetreatmentoftumorsand/orcancerouscellgrowth”U.S.Pat.Appl.Publ.，US20020165394；Lee，W.等，“SubstitutedPyrazolylUreaDerivativesUsefulintheTreatmentofCancer”，PCTInt.Appl.，WO2005110994。所有前述專利申請都通過引用并入本文中。可以在本發明的化合物的合成以及在本發明化合物的合成中涉及的中間體的合成中使用的合成轉換方法是本領域技術人員熟知的或易獲得的。許多合成轉換方法可以在編輯物中找到，如J.March.AdvancedOrganicChemistry，4thed.；JohnWileyNewYork(1992)R.C.Larock.ComprehensiveOrganicTransformations，2nded.；Wiley-VCHNewYork(1999)F.A.Carey；R.J.Sundberg.AdvancedOrganicChemistry，2nded.；PlenumPressNewYork(1984)T.W.Greene；P.G.M.Wuts.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rded.；JohnWileyNewYork(1999)L.S.Hegedus.TransitionMetalsintheSynthesisofComplexOrganicMolecules，2nded.；UniversityScienceBooksMillValley，CA(1994)L.A.Paquette，Ed.TheEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis；JohnWileyNewYork(1994)A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees，Eds.ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations；PergamonPressOxford，UK(1995)G.Wilkinson；F.GA.Stone；E.W.Abel，Eds.ComprehensiveOrganometallicChemistry；PergamonPressOxford，UK(1982)B.M.Trost；I.Fleming.ComprehensiveOrganicSynthesis；PergamonPressOxford，UK(1991)A.R.Katritzky；C.W.ReesEds.ComprehensiveHeterocylicChemistry；PergamonPressOxford，UK(1984)A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，Eds.ComprehensiveHeterocylicChemistryII；PergamonPressOxford，UK(1996)C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.ComprehensiveMedicinalChemistryPergamonPressOxford，UK(1990).另外，反復出現的合成方法和相關主題的綜述包括OrganicReactions；JohnWileyNewYork；OrganicSyntheses；JohnWileyNewYork；ReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyNewYork；TheTotalSynthesisofNaturalProducts；JohnWileyNewYork；TheOrganicChemistryofDrugSynthesis；JohnWileyNewYork；AnnualReportsinOrganicSynthesis；AcademicPressSanDiegoCA；和MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl)；ThiemeStuttgart，German。此外，合成轉化的數據庫包括ChemicalAbstracts，其可通過CASOnline或SciFinder進行搜索，HandbuchderOrganischenChemie(Beilstein)，其可通過SpotFire進行搜索，以及REACCS。本發明還涉及篩選患者以測定他們對本發明化合物的敏感性的方法。例如本發明涉及選擇患有待治療疾病的對象的方法，該方法以任何有效的順序包括一個或多個以下步驟，例如，測量在獲自患病的對象的樣品中的Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的表達或者活性，并且將本發明的化合物給藥至確診為表達或活性水平改變(例如高或活化)的對象。術語“敏感性”被廣泛地用于表示例如對毒性或其它不利影響等作出反應的能力。例如，本發明涉及確定疾病是否可以被本文中公開的化合物調節的方法，該方法包括測量在患有所述疾病的細胞中Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的表達或者活性。所得結果可以用于確定或預測對象是否會對本發明的化合物有反應。例如，當所述疾病是腫瘤時，該方法可以用于預測該腫瘤是否對本發明的化合物敏感。術語“敏感的”是指可以用它來治療此腫瘤，例如使腫瘤消退或細胞死亡、抑制細胞增殖、抑制腫瘤生長、抑制腫瘤轉移等。可以常規地測定疾病例如腫瘤是否對本發明的化合物敏感。例如，為了確定Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的活性的存在和/或不存在，以及它們的水平，可以對顯示出病癥的細胞或組織(例如，腫瘤細胞、活組織檢查樣品等)進行分析。當驗明表達和/或活性水平異常(例如高)時，這可能表明對象會對本發明的化合物作出反應，并且得益于本發明的化合物。基因表達的水平(例如mRNA水平)、基因擴增的水平或者基因產物活性(例如酪氨酸激酶活性)的水平可以用于表征與相應基因和信號轉導途徑相關的細胞狀態。例如，本發明的靶基因具有酪氨酸激酶活性，并因此激酶活性可以被用于評價細胞或組織的狀態。在下文的實施例中，通過研究底物被其磷酸化的水平來測量其活性。可以定量地(例如使用同位素、光譜法等)或半定量地進行，如在實施例中直觀地評價水平并且指定+1至+4的強度水平。例如，具有高水平的被磷酸化的底物的細胞或組織(和顯示出活性增強的大量的細胞)可以被認為具有高水平的激酶活性，并因此作為用本發明化合物治療的候選者。可以評價多于一種的活性，并且由若干靶所得的結果可以用于確定對象的疾病(例如腫瘤)是否會對本發明的化合物作出反應。靶活性的水平可以與對照或其它標準比較。因此，例如“高”水平可以是其中與用作對比的標準或對照相比，細胞表達統計學上較大量的測得活性或被磷酸化的底物的水平。高水平也可以是其中25％或更多的細胞表達靶活性。該方法可以進一步包括將樣品中的表達和正常對照物進行對比，或者與得自正常或未受影響的組織的樣品中的表達進行對比的步驟。可以和標準在電子表格中(例如與數據庫)等進行人工對比。正常對照可以是隨分析提供的標準樣品；可以得自同一患者的鄰近的但未受影響的組織；或者，其可以是預定值等。可以測定基因表達、蛋白表達(例如細胞中的豐度)、蛋白活性(例如激酶活性)等。例如，為了分析Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的存在、量和/或活性，可以分析癌癥患者的活組織檢查。它們中的一個或多個的異常(例如增加)表達或活性可能表明可以通過本發明的化合物治療該癌癥。激酶活性增加表明相應激酶被活化或被過度表達，表明其可利用本發明的化合物治療。除了活組織檢查樣品外，也可以在其它體液例如血清、血液、大腦脊髓液、尿等中例如在周圍血淋巴細胞(PBLs)中測量表達。另外，可以根據組織是否經歷新血管形成以及有多少新血管形成來篩選和監測癌癥患者。這可以按照上文中的描述進行評價，例如，使用血管標記物(如CD31)的免疫組織化學，VGFR配體的循環水平等。也可以根據在體液(例如血液)中高于正常水平的脫落的胞外域的出現來篩選和監測患者，所述胞外域衍生自各種受體，包括Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的細胞外部分。檢測方法可以常規地進行，例如，利用特異性結合細胞外域的抗體。測量表達包括測定或檢測細胞內存在或細胞排出的多肽量，以及測量潛在的(underlying)mRNA，其中mRNA的存在量被認為反映由細胞合成的多肽的量。另外，可以分析Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的基因以確定是否存在造成異常表達或者多肽活性異常的基因缺陷。這些基因的序列是可公開獲得的。本發明化合物的組合物本發明也涉及包含一種或多種本發明化合物的藥物組合物。通過將其給藥至有需要的患者，這些藥物組合物可以用于實現所需藥學效果。對本發明目的而言，患者是需要治療特定病癥或疾病的哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含藥學可接受的載體和藥學有效量的本發明化合物的藥物組合物。藥學可接受的載體優選為相對地無毒性的載體，并且在與活性成分的有效活性相符的其濃度下對患者無害，使得歸因于所述載體的任何副作用不削弱活性成分的有益效果。化合物的藥學有效量優選為對受治療的特定病癥產生效果或發揮影響的用量。本發明的化合物可與本領域熟知的藥學可接受的載體一起給藥，采用任何有效的常規單元劑型，包括立即釋放、緩釋和定時釋放制劑，通過口服、腸胃外、局部、鼻內、眼部、眼部、舌下、直腸、陰道等途經給藥。對于口服給藥，可以將所述化合物配制成固體或液體制劑，如膠囊劑、丸劑、片劑、含片、錠劑、熔化劑(melt)、散劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并且可以按照本領域已知的生產藥物組合物的方法制備。所述的固體單元劑型可以是包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉的普通的硬殼或軟殼明膠膠囊型。在另一個實施方案中，可以將本發明化合物和常規片劑基質如乳糖、蔗糖和玉米淀粉與以下成分組合進行壓片粘合劑如阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；崩解劑(用以在給藥后幫助分解和溶解片劑)如馬鈴薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉、和瓜爾膠、西黃蓍膠、阿拉伯樹膠；潤滑劑(用以改善片劑成粒的流動性并且防止片劑物質粘附在片劑模具和沖孔的表面)如滑石、硬脂酸、或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；染料；著色劑；以及調味劑(用以提高片劑的感官質量并使得它們更易為患者接受)如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。用于口服液體劑型的適當賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑如水和醇例如乙醇、芐醇和聚乙二醇，添加或不添加藥學可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。各種其它物質可以作為包衣存在或者用以改變劑量單位的物理形態。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以包衣有蟲膠、糖或二者。可分散的粉末和顆粒適合于制備水混懸劑。它們提供活性成分與分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。適當的分散劑或濕潤劑和助懸劑在上文中已舉例列出。其它的賦形劑，例如上述的甜味劑、調味劑和著色劑也可以包含在其中。本發明的藥物組合物也可以采用水包油型乳劑。油相可以是植物油如液體石蠟，或者植物油的混合物。適當的乳化劑可以是(1)自然界存在的樹膠如阿拉伯樹膠和西黃蓍膠，(2)自然界存在的磷脂如大豆和卵磷脂，(3)源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)上述偏酯與氧化乙烯的縮合產物，例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可以包含甜味劑。通過將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或者礦物油如液體石蠟中，可以配制油性混懸劑。油性混懸劑可以包含增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調味劑；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可以包含緩和劑(demulcent)和防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及調味劑和著色劑。本發明的化合物也可以以可注射劑的方式腸胃外給藥即皮下給藥、靜脈給藥、眼內給藥、滑膜內給藥、肌內給藥或腹膜內給藥，優選地在含有藥物載體的生理學上可接受的稀釋劑中，所述藥物載體可以是無菌的液體或液體混合物如水、鹽水、右旋糖水溶液和有關糖溶液、醇如乙醇、異丙醇或十六烷醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮如2，2-二甲基-1，1-二氧戊環-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯、或乙酰化脂肪酸甘油酯；其中添加或不添加藥學可接受的表面活性劑如皂或清潔劑、助懸劑如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素、或乳化劑和其它藥物佐劑。可用于本發明腸胃外制劑的油實例為來自于石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。適合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。適合的脂肪酸酯是如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適合的皂包括脂肪酸的堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，適合的清潔劑包括陽離子清潔劑如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物和烷基胺乙酸鹽；陰離子清潔劑如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽，烷基硫酸鹽、烯烴硫酸鹽、醚硫酸鹽和單酸甘油酯硫酸鹽、以及磺基丁二酸鹽；非離子清潔劑如氧化脂肪胺、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或者氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和兩性清潔劑如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽)以及混合物。本發明的腸胃外用組合物在溶液中一般含有約0.5重量％至約25重量％的活性成分。還可以有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除在注射部位的刺激，此組合物可以包含親水-親脂平衡值(HLB)優選為約12至約17的非離子表面活性劑。這樣的制劑中表面活性劑的用量優選在約5重量％至約15重量％的范圍內。所述表面活性劑可以是具有上述HLB的單一組分，或者是具有所需HLB的兩個或多個組分的混合物。用于腸胃外制劑的表面活性劑的實例是聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類如脫水山梨糖醇單油酸酯以及氧化乙烯與由氧化丙烯和丙二醇縮合形成的疏水性基質的高分子量加合物。所述藥物組合物可以是無菌的可注射水混懸劑形式。這樣的混懸液可以按照已知的方法用適當的分散劑或濕潤劑和助懸劑配制，所述助懸劑為例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂、氧化烯與脂肪酸的縮合產物如聚氧乙烯硬脂酸酯、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物如十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。無菌的可注射制劑也可以是在無毒性腸胃外用可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射溶液劑或混懸劑。可以使用的稀釋劑和溶劑是如水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。另外，常規使用無菌的非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何無刺激性的非揮發性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制備可注射劑。本發明的組合物還能以適用于直腸給藥本發明化合物的栓劑的形式給藥。通過將本發明的化合物與適當的非刺激性賦形劑混合來制備這些組合物，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸的溫度下是液體，并且因此在直腸中融化以釋放出藥物。這樣的物質有例如可可脂和聚乙二醇。用于本發明方法中的另一種制劑利用透皮遞送裝置(“貼劑”)。這種透皮貼劑可以用于以受控量連續或間斷地輸注本發明的化合物。用于遞送藥劑的透皮貼劑的結構和應用是本領域公知的(參見如1991年6月11日授權的第5,023,252號美國專利，其通過引用并入本文中)。可以將所述貼劑構建成用于連續性地、脈沖性地或按照需要遞送藥劑。用于腸胃外給藥的控釋劑型包括本領域已知的脂質體制劑、聚合物微球制劑和聚合物凝膠制劑。可能需要或必要通過機械遞送裝置將藥物組合物施用至患者。用于遞送藥劑的機械遞送裝置的結構和應用是本領域公知的。直接技術——如直接施藥至大腦——通常涉及將藥物遞送導管安插入患者的腦室系統以避開血腦屏障。在1991年4月30日授權的第5,011,472號美國專利中描述了用于將藥劑傳送至特定的身體解剖區域的一種這樣的可植入遞送系統，。根據需要或期望，本發明的組合物還可以包含其它常規的藥學可接受的混合成分，通常被稱為載體或稀釋劑。可以使用用于制備適合的劑型的所述組合物的常規方法。這樣的成分和方法包括以下文獻中所述的那些成分和方法，它們各自通過引用并入本文中Powell，M.F.等，″CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等，″ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。可適當地用于配制用于預期的給藥途徑的組合物的常用藥物成分包括酸化劑(實例包括但不局限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實例包括但不局限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括但不局限于粉末狀纖維素和活性碳)；氣霧劑噴射劑(實例包括但不局限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)空氣置換劑(airdisplacementagents，實例包括但不局限于氮和氬)；抗真菌防腐劑(實例包括但不局限于苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括但不局限于苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化劑(實例包括但不局限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁對甲氧酚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合物質(實例包括但不局限于嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實例包括但不局限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉以及二水合檸檬酸鈉)載體(實例包括但不局限于阿拉伯樹膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑和抑菌注射用水)螯合劑(實例包括但不局限于乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸)著色劑(實例包括但不局限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括但不局限于膨潤土)；乳化劑(實例包括但不局限于阿拉伯樹膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；包封劑(實例包括但不局限于明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)調味劑(實例包括但不局限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷腦、橙油、薄荷油和香草醛)；保濕劑(實例包括但不局限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實例包括但不局限于礦物油和甘油)；油(實例包括但不局限于花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油)；軟膏劑基質(實例包括但不局限于羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水礦脂、白色軟膏、黃色軟膏、和玫瑰水軟膏)；促滲透劑(透皮遞送)(實例包括但不局限于單羥基或多羥基醇、單價-或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)增塑劑(實例包括但不局限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實例包括但不局限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、凈化水、注射用水、注射用無菌水和沖洗用無菌水)；硬化劑(實例包括但不局限于鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(實例包括但不局限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括但不局限于苯扎氯銨、壬苯醇醚10、辛苯昔醇(oxtoxynol)9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；助懸劑(實例包括但不局限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、西黃蓍膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括但不局限于阿斯帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實例包括但不局限于硬脂酸鎂和滑石)；片劑粘合劑(實例包括但不局限于阿拉伯樹膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯烷酮和預糊化淀粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實例包括但不局限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實例包括但不局限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓片賦形劑(實例包括但不局限于磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實例包括但不局限于褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、波爾阿克里林鉀、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(實例包括但不局限于膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片劑潤滑劑(實例包括但不局限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實例包括但不局限于二氧化鈦)；片劑光澤劑(實例包括但不局限于巴西棕櫚蠟(carnubawax)和白蠟)；增稠劑(實例包括但不局限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實例包括但不局限于右旋糖和氯化鈉)；增粘劑(實例包括但不局限于褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和西黃蓍膠)；及潤濕劑(實例包括但不局限于十七乙烯氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬質酸酯)。可以如下說明本發明的藥物組合物無菌IV溶液可以用無菌的可注射水制備本發明所需化合物的5mg/mL溶液，并且在必要時調節pH值。用無菌的5％右旋糖將溶液稀釋至1-2mg/mL用于給藥，并且在約60分鐘內作為IV輸液給藥。用于IV給藥的凍干粉末可以使用如下組分制備無菌制劑(i)100-1000mg本發明所需化合物的凍干粉末，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mgDextran40。用無菌的可注射鹽水或右旋糖5％將此制劑復溶至濃度為10至20mg/mL，再用鹽水或右旋糖5％將它進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，并且在15-60分鐘內，作為IV推注給藥，或者作為IV輸液給藥。肌內混懸劑可以制備以下用于肌內注射的溶液劑或混懸劑50mg/mL需要的水不溶性的本發明化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mLTWEEN809mg/mL氯化鈉9mg/mL芐醇硬殼膠囊劑通過用100mg活性成分粉末、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充各個標準兩件套硬明膠(galantine)膠囊來制備大量的單位膠囊劑。軟明膠膠囊劑制備活性成分在可消化油如大豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，并通過排代泵將其注射入熔化的明膠以形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。洗滌并干燥所得膠囊。可以將活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中來配制可與水混溶的藥物混合物。片劑按照常規方法配制大量的片劑，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以使用適當的水性和非水性包衣以增強可口性、改善外觀和穩定性或延遲吸收。立即釋放片劑/膠囊劑其是按照常規方法和新方法制備的固體口服劑型。這些單元在無水情況下口服，以快速溶解并遞送藥劑。將活性成分在包含成分如糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中混合。通過冷凍干燥和固相萃取技術將這些液體固化成固體片劑或囊片。可以將這些藥物化合物與粘彈性和熱彈性糖和聚合物或泡騰組分一起壓縮而產生用于無需水而立即釋放的多孔基質。治療過度增殖疾病的方法本發明涉及使用本發明的化合物及其組合物治療哺乳動物過度增殖疾病的方法。本發明的化合物和組合物可以用于抑制、阻斷、減少、降低等細胞增殖和/或細胞分裂，和/或引起凋亡。此方法包括將能有效治療所述疾病的量的本發明化合物給藥至有此需要的哺乳動物，包括人類。過度增殖疾病包括但不局限于如牛皮癬、瘢痕疙瘩及其它影響皮膚的過度增生、良性前列腺過度增生(BPH)、實體瘤如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭和頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌以及它們的遠端轉移。那些疾病還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括但不局限于侵潤性導管癌、侵潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌。呼吸道癌的實例包括但不局限于小細胞肺癌和非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。腦癌的實例包括但不局限于腦干和hypophtalmic神經膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜細胞瘤、以及神經外皮層瘤和松果體瘤。雄性生殖器官腫瘤包括但不局限于前列腺和睪丸癌。雌性生殖器官腫瘤包括但不局限于子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不局限于肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括，但不局限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌和人乳頭狀腎癌。眼癌包括但不局限于眼內黑素瘤和視網膜母細胞瘤。肝癌的實例包括但不局限于肝細胞癌(具有或不具有纖維板層型變體(fibrolamellarvariant)的肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)和混合型肝細胞膽管癌。皮膚癌包括但不局限于鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。頭和頸癌包括但不局限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌和鱗狀上皮細胞癌。淋巴瘤包括但不局限于AIDS-相關淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中樞神經系統的淋巴瘤。肉瘤包括但不局限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不局限于急性骨髓性白血病、急性成淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛細胞白血病。這些疾病在人類中已經得到良好表征，而且在其它哺乳動物中也存在有相似的病因，可以通過給藥本發明的藥物組合物來治療這些疾病。整個本文中陳述的術語“治療”是常規用法，如以克服、緩解、減輕、解除、改善所述疾病或病癥如癌癥的狀況為目的的對對象的處理或看護等。治療激酶失調的方法本發明還提供用于治療與激酶活性(如酪氨酸激酶活性)異常相關的疾病的方法，其中所述激酶包括但不局限于KDR(VEGFR2)、Trk-A、c-Met、和Bcr-Abl，該方法包括給藥有效量的本發明的化合物。疾病包括癌癥(例如那些本文中提及的那些癌癥)、與血管發生相關的疾病(見上文)、細胞增殖疾病等。例如，在許多腫瘤類型中已發現了c-Met的過度表達和突變，所述腫瘤包括例如實體瘤、遺傳性乳頭狀腎癌、肝細胞癌(例如兒童型)和胃腫瘤。在癌癥包括例如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、髓樣甲狀腺癌(包括家族型)和急性髓細胞性白血病中已報導了Trk-A的表達和突變。Bcr-Abl和該激酶的突變是慢性骨髓性白血病(CML)的誘因。有效量的本發明的化合物可以用于治療這樣的疾病，包括那些在上文
背景技術：
部分中提及的疾病(如癌癥)。然而，無論其作用機理和/或激酶與疾病的關系如何，使用本發明的化合物可以治療這樣的癌癥和其它疾病。短語“異常激酶活性”或“異常酪氨酸激酶活性”包括編碼所述激酶的基因的任何表達或活性異常，或者該基因所編碼的多肽的任何表達和活性異常。這種異常活性的實例包括但不局限于基因或多肽的過度表達；基因擴增；產生組成性活性或過度活躍的激酶活性的突變；基因突變、缺失、置換、增加等。本發明也提供了抑制激酶活性，特別是抑制VEGFR2、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的活性的方法，該方法包括給藥有效量的本發明的化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(如酯)及其非對映異構體形式。在細胞(如體外)中，或者在哺乳動物對象的細胞中，特別是需要治療的人類患者的細胞中，可以抑制激酶活性。本發明的化合物可以用于在美國專利6,946,471、6,921,763、6,855,728、6,723,694、6,660,744、6,468,529、6,350,754、6,297,238、6,214,344、6,207,152、6,099,841、6,057,105、6,051,593、5,734,039、5,707,624、5,686,292和5,646,036中所述的任何適應癥；其各自通過引用全文并入本文中。治療血管發生疾病的方法本發明還提供治療與過度和/或異常血管發生相關的病癥和疾病的方法。血管發生的不適當和異位表達對機體是有害的。許多病理狀況與額外的血管生長有關。這些病況包括，如糖尿病視網膜病、缺血性視網膜-靜脈閉塞和早產兒視網膜病變(Aiello等，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等Lab.Invest.1995，72，638)、與年齡相關的黃斑變性(AMD；參見，Lopez等Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體后纖維組織增生、血管纖維瘤、炎癥、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植再狹窄等。另外，與癌和贅生組織相關的血液供應增加，促進生長，導致腫瘤的快速增大和轉移。此外，腫瘤中新生血管和淋巴管的生長為變節細胞(renegadecell)提供了逃生路線，促進轉移和隨后的癌癥擴散。因此，本發明的化合物可用于治療和/或預防上述的任何血管發生疾病，如通過抑制和/或減少血管形成；通過抑制、阻斷、減少、降低內皮細胞增殖或其它涉及血管發生的類型，以及引起所述細胞類型的細胞死亡或凋亡等。例如，通過用本發明的化合物接觸血管形成細胞群體，并且測定所述化合物對血管形成的作用，可以常規地測試本發明的化合物和組合物的血管發生活性。可以使用能夠形成血管的任何細胞群體。有用的模型包括例如體內Matrigel-型分析；腫瘤新血管形成分析；CAM分析；BCE分析；細胞遷移分析；HUVEC生長抑制分析；動物模型(例如無胸腺小鼠中的腫瘤生長、兔中的慢性下肢缺血模型、癌癥模型等)；體內系統，例如患者中的心或者肢(例如，生成血管治療以治療心肌梗塞)；需要治療的主體例如患有與血管發生相關的疾病例如癌癥、缺血性綜合征、動脈阻塞疾病的主體，需要改善側支循環、促進血管生長入生物工程組織的主體等。細胞可以包括例如內皮細胞、上皮細胞、肌肉細胞、胚胎和成體干細胞、外胚層細胞、間充質細胞、內胚層細胞、贅生細胞、血液、牛CPAE(CCL-209)、牛FBHE(CRL-1395)、人類HUV-EC-C(CRL-1730)、小鼠SVEC4-10EHR1(CRL-2161)、小鼠MS1(CRL-2279)、小鼠MS1VEGF(CRL-2460)、干細胞等。短語“能夠形成血管”不是指具體的細胞類型，而僅僅是指在適當的條件下群體中的細胞能夠形成血管。在某些情況下，所述群體可能是異質的，包括多于一種細胞類型，只有其中的部分實際分化成血管，但是其它細胞是引發或者維持血管形成過程所必需的。可用于測定化合物或組合物對血管發生的作用的有效模型基于如下觀察，即當用生長因子(例如FGF-1)填充的重組基底膜基質例如Matrigel被皮下注射入宿主動物時，內皮細胞被募集入此基質，在若干天內形成新血管。參見例如Passaniti等，Lab.Invest.，67519-528，1992。為了穩定化生長因子和/或減緩它從基質中的釋放，可以將生長因子綁定到肝素或其它穩定劑上。也可以周期性地用生長因子再灌注基質以增強和延長生成血管的過程。更具體地，可以將包含FGF-1的Matrigel塞植入物皮下地植入宿主小鼠。FGF的初始推注將內皮細胞吸引至植入物中，但是不導致新血管形成。約10-15天后，可以用FGF-1再灌注所述植入物。FGF-1刺激已存在于所述植入物內的內皮細胞而引發血管發生過程。其它可用于研究血管發生的系統包括例如腫瘤外植體的新血管形成(如美國專利第5，192,744；6,024,688號)、雞尿囊絨膜(CAM)分析(例如，Taylor和Folkman，Nature，297307-312，1982；Eliceiri等，J.CellBiol.，140，1255-1263，1998)、牛毛細血管內皮(BCE)細胞分析(例如美國專利第6,024,688號；Polverini，P.J.等，MethodsEnzymol.，198440-450，1991)、遷移分析、HUVEC(人類臍帶血管內皮細胞)生長抑制分析(例如美國專利第6,060,449號)。本發明的化合物或組合物可以以適宜于其對細胞發揮作用的任何方式和任何條件下與細胞群體接觸。將化合物遞送至細胞的方法可能取決于測試試劑的類型例如它的化學性質，以及細胞群體的性質。一般地，化合物必須接近細胞群體，因此其必須以一定形式(或前形式(pro-form))遞送使細胞群體可以生理上體驗到化合物，即與細胞接觸。例如，如果意圖使藥劑進入細胞，如果需要，它可以與促進或增強細胞穿透性的任何方法組合，例如與對細胞表面抗原特異性的抗體或其它藥劑、脂質體、脂類、螯合劑、靶向部分等組合。也可以例如通過電穿孔、改變壓力等來處理、操作細胞以增強遞送。根據已知的用于評價可用于治療過度增殖疾病和血管發生疾病的化合物的標準實驗室技術，通過標準的毒性測試，并通過用于測定哺乳動物中驗明的上述病癥治療的標準藥理學分析，以及通過將這些結果與用于治療這些病癥的已知藥劑的結果對比，可以很容易地測定用于治療各預期適應癥的本發明化合物的有效劑量。根據要考慮的因素例如使用的具體化合物和劑量單位、給藥方式、治療期、受治療患者的年齡和性別，和被治療病癥的性質及程度，在這些病癥中任一種病癥的治療中，本發明的化合物的給藥量可以有很大變化。待給藥的本發明的化合物的總量的范圍通常是約0.001mg/kg至約200mg/kg體重每天，優選為約0.01mg/kg至約20mg/kg體重每天。臨床應用的給藥時間安排范圍是每天給藥1-3次至每四個星期給藥一次。另外，在一定時間內不給患者施用本發明化合物的“藥物假期”可能有利于藥理效果和耐受性的總體平衡。單位劑量可以包含約0.5mg至約1500mg活性成分，并且每天可以給藥一次或多次或者每天少于一次。通過注射給藥(包括靜脈注射、肌內注射、皮下注射和腸胃外注射，以及應用輸液技術)的平均日劑量優選為總體重的0.01-200mg/kg。直腸給藥方案的平均日劑量優選為總體重的0.01-200mg/kg。陰道給藥方案的平均日劑量優選為總體重的0.01-200mg/kg。局部給藥方案的平均日劑量優選為0.1-200mg，每天給藥1-4次。透皮給藥劑型濃度優選為保持日劑量0.01-200mg/kg所需的濃度。吸入給藥方案的平均日劑量優選為總體重的0.01-100mg/kg。當然，對于每個患者的具體初始和后續給藥方案將依據由主治診斷醫生確定的病癥的性質和嚴重性、使用的具體化合物的活性、患者的年齡和整體狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物排泄速率、藥物組合等變化。利用常規的治療測試，本領域技術人員可以確定需要的治療方式和本發明化合物的給藥劑量數。本發明的化合物可以作為單獨的藥劑給藥，或者，在組合不產生不可接受副作用的情況下，可以與一種或多種其它藥劑組合給藥。例如，本發明的化合物可以與已知的抗過度增殖或其它適應癥的藥劑等以及它們的混合物和組合組合給藥。所述的其它藥劑可以是阿地白介素、阿侖膦酸、alfaferone、阿利維A酸、別嘌醇、aloprim、aloxi、六甲蜜胺、氨魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、anzmet、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿諾新、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、BCG或ticeBCG、苯丁抑制素、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、蓓薩羅汀、硫酸博來霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降鈣素、campath、卡培他濱、卡鉑、康士得(casodex)、cefesone、西莫白介素、柔紅霉素(cerubidine)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、DaunoXome、地塞米松(decadron)、地塞米松磷酸鹽、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素-毒素連接物(denileukindiftitox)、甲基氫化潑尼松(depo-medrol)、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑(diflucan)、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、乙酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、ellence、emend、表柔比星、阿法依泊汀、epogen、依鉑、ergamisol、estrace、雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、乙炔基雌二醇、氨磷汀(ethyol)、依替膦酸、凡畢復(etopophos)、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氟尿苷、氟康唑、氟達拉濱、5-氟脫氧尿苷單磷酸酯、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟維司群、gammagard、吉西他濱、吉妥單抗、格列衛(gleevec)、卡莫司汀(gliadel)、戈舍瑞林、格拉司瓊HCl、組氨瑞林、和美新(hycamtin)、氫化可的松、eyrthro-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達比星、異環磷酰胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、白細胞介素-2、內含子A、易瑞沙(iressa)、伊立替康、凱特瑞(kytril)、蘑菇多糖硫酸酯、來曲唑、亞葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林乙酸鹽、左旋咪唑、左亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉(levothroid)、levoxyl、洛莫司汀、氯尼達明、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素(menest)、6-巰嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、metvix、米替福新、米諾環素、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈達鉑、neulasta、neumega、neupogen、尼魯米特、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽、昂丹司瓊HCl、orapred、奧沙利鉑、紫杉醇、pediapred、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、picibanil、毛果蕓香堿HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、潑尼松龍、潑尼松、premarin、丙卡巴肼、procrit、雷替曲塞、利比(rebif)、錸-186依替膦酸、利妥昔單抗(rituximab)、roferon-A、羅莫肽、salagen、善寧(sandostatin)、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲強龍(solu-medrol)、膦門冬酸(sparfosicacid)、干細胞治療劑、鏈佐星、氯化鍶-89、synthroid、他莫昔芬、坦洛新、他索納明、睪內酯(tastolactone)、美索帝(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊甙、丙酸睪酮、testred、硫鳥嘌呤、塞替派、促甲狀腺素、替魯膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡、維A酸、trexall、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、曲普瑞林乙酸鹽、曲普瑞林雙羥萘酸鹽、UFT、尿苷、戊柔比星、維斯力農、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、維魯利秦(virulizin)、zinecard、凈司他丁斯酯、樞復寧(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、actimmune、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬(arzoxifene)、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、BAY43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯汀(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗、克立那托、乙酸環丙孕酮、地西他濱、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鳥氨酸、依沙替康、芬維A胺、組胺二鹽酸鹽、組氨瑞林水凝膠植入物、鈥-166DOTMP、伊班膦酸、干擾素γ、內含子-PEG、ixabepilone、釘形貝(keyholelimpet)血藍蛋白、L-651582、蘭瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米潑昔芬、米諾膦酸、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他(neovastat)、諾拉曲特、奧利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇多谷氨酸鹽、帕米膦酸二鈉、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順視黃酸、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇、T-138067、特羅凱、taxoprexin、胸腺素α1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司樸達(valspodar)、伐普肽、瓦他拉尼、維替泊芬、長春氟寧、Z-100、唑來膦酸，或它們的組合。可以加入所述組合物的任選的抗過度增殖劑包括但不局限于列于MerckIndex第11版，(1996)(其通過引用并入本文)中的癌癥化學治療藥物方案上的化合物，如門冬酰胺酶、博來霉素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、L-天冬酰胺酶、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、道諾霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲基三聚氰胺、羥基脲、異環磷酰胺、依立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿和長春地辛。其它適合于和本發明的化合物或組合物一起使用的抗過度增殖劑包括但不局限于在GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版)Molinoff等編輯，由McGraw-Hill出版，第1225-1287頁，(1996)(其也通過引用并入本文)中所述的公認用于治療腫瘤性疾病的那些化合物，例如氨魯米特、L-門冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脫氧胞苷、多西他賽、赤式羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙炔基雌二醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸酯、氟達拉濱磷酸酯、氟甲睪酮、氟他胺、羥孕酮己酸酯、伊達比星、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷和長春瑞濱。其它適合于和本發明的化合物或組合物一起使用的抗過度增殖藥劑包括，但不局限于其它抗癌藥劑如埃坡霉素及其衍生物、依立替康、雷洛昔芬和托泊替康。通常，本發明的化合物或組合物與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的組合用于(1)與各自單獨給藥相比，在減少腫瘤生長或甚至清除腫瘤方面，產生更好的效力，(2)減少化學治療劑的給藥量，(3)提供化學治療，其在患者中的耐受性好，且與單一藥劑化學治療和某些其它組合治療所觀察到的結果相比，其有害藥理并發癥更少，(4)治療哺乳動物中、特別是人類中更廣譜的不同癌癥類型，(5)提高被治療的患者中的響應速率，(6)與標準化學治療相比，延長受治療患者存活時間，(7)延長腫瘤進程的時間，和/或(8)在其它癌癥藥劑組合產生拮抗作用的已知情況下，產生至少與那些藥劑單獨使用時的效力和耐受性結果一樣良好的效力和耐受性結果。可以通過任何可用的方法，例如通過蛋白質印跡、ELISA、斑點印跡、免疫沉淀、RIA、免疫組織化學等進行多肽的檢測。例如，可以制備組織切片，并用特異性抗體(間接或直接地)標記，并用顯微鏡顯示。例如通過制備待測樣品的裂解液，然后通過ELISA或者蛋白質印跡測定每單位量組織的多肽量，從而不經可視化就可以量化多肽數量。可以使用抗體和其它特異性結合試劑。對于如何進行檢測沒有限制。可以使用量化和/或檢測樣品內存在/不存在靶核酸(例如，Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl等的基因、mRNA等分析)。分析可以在單細胞水平進行，或者在包含許多細胞的樣品中進行，其中該分析是樣品中存在的全部細胞和組織群的“平均”表達。可以使用任何適當的分析形式，包括但不局限于，例如DNA印跡分析、RNA印跡分析、聚合酶鏈反應(“PCR”)(例如，Saiki等，Science，24153，1988；美國專利第4,683,195，4,683,202，和6,040,166號；PCRProtocolsAGuidetoMethodsandApplications，Innis等，eds.，AcademicPress，NewYork，1990)、反轉錄酶聚合酶鏈反應(“RT-PCR”)、錨式PCR、cDNA末端快速擴增(“RACE”)(例如，SchaeferinGeneCloningandAnalysisCurrentInnovations，第99-115頁，1997)、連接酶鏈反應(“LCR”)(EP320308)、單側PCR(Ohara等，Proc.Natl.Acad.Sci.，865673-5677，1989)、索引方法(indexingmethods)(例如，美國專利第5,508,169號)、原位雜交、差別顯示(例如，Liang等，Nucl.Acid.Res.，2132693275，1993；美國專利第5,262,311，5,599,672和5,965,409號；WO97/18454；Prashar和Weissman，Proc.Natl.Acad.Sci.，93659-663，和美國專利第6,010,850和5,712,126號；Welsh等，NucleicAcidRes.，204965-4970，1992，和美國專利第5,487,985號)，以及其它RNA指紋分析技術，基于核酸序列的擴增(“NASBA”)和其它基于轉錄的擴增體系(例如，美國專利第5,409,818和5,554,527號；WO88/10315)、多核苷酸陣列(例如，美國專利第5,143,854，5,424,186；5,700,637，5,874,219，和6,054,270號；PCTWO92/10092；PCTWO90/15070)、Qβ復制酶(PCT/US87/00880)、鏈置換擴增(“SDA”)、修復鏈反應(“RCR”)、核酸酶保護分析、基于扣除的方法、快速掃描等。其它的有用的方法包括但不局限于例如基于模板的擴增方法、競爭性PCR(例如，美國專利第5,747,251號)、基于氧化還原的分析(例如美國專利第5,871,918號)、基于Taqman的分析(例如，Holland等，Proc.Natl.Acad，Sci.，887276-7280，1991；美國專利第5,210,015和5,994,063號)、實時熒光監測(例如，美國專利第5,928,907號)、分子能量轉移標記(例如美國專利第5,348,853，5,532,129，5,565,322，6,030,787，和6,117,635號；Tyagi和Kramer，NatureBiotech.，14303-309，1996)。可以使用任何適宜于基因或蛋白表達的單細胞分析的方法，包括原位雜交、免疫細胞化學、MACS、FACS、流式細胞術等。對于單細胞分析，可以利用抗體、PCR或者核酸擴增的其它類型(例如，Brady等，MethodsMol.&Cell.Biol.2，17-25，1990；Eberwine等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.，89，3010-3014，1992；美國專利第5,723,290號)測量表達產物。可以常規地進行這些方法和其它方法，例如按照提及的出版物中所述進行。例如可以按照以下實施例中所述，或者使用激酶活性的標準分析法常規地評價Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的活性。測量表達包括評價基因轉錄和翻譯體系的所有方面。例如，如果啟動子缺陷引起疾病，或者被懷疑引起疾病，那么可以通過研究(例如測序或限制性酶切作圖)基因中的啟動子序列，通過檢測轉錄產物(例如RNA)，通過檢測翻譯產物(例如多肽)來評價(即“評定”)樣品。可以使用任何測量基因是否有用的方法，包括多肽、多核苷酸和功能性測定基因的生物活性。在進行評價時，可以將所得結果和疾病非相關性基因對比，或者和來自同樣組織的未受影響的組織或區域的同樣的基因對比。對比的性質可以常規地確定，取決于如何完成評價。例如，如果檢測樣品的mRNA水平，那么可以用正常的mRNA水平作對比，或者用已知的不受該疾病影響的基因作對比。檢測mRNA的方法已為人熟知，并且上文中已描述，例如，但不局限于，RNA印跡分析、聚合酶鏈反應(PCR)、反轉錄酶PCR、RACEPCR等。相似地，如果多肽的合成被用于評價基因，那么正常組織樣品中的多肽可以用作對比，或者來自已知其表達不受該疾病影響的不同基因的多肽作為對比。這些僅是如何進行這樣的方法的實例。也可以選擇接受治療的患者，如果他們具有已知與癌癥相關的特定的基因型，特別是與Flk-1、Trk-A和/或Bcr-Abl的異常表達(包括這些基因的突變)相關的基因型。本發明涉及選擇接受治療的患者的方法，包括測定取自對象的樣品中Flk-1、Trk-A和/或Bcr-Abl的表達水平，其中表達水平異常與疾病有關，并且將本發明的化合物或組合物給藥至被驗明具有所述異常表達的對象。本發明涉及選擇接受治療的患者的方法，該方法包括測定在取自對象的樣品中Flk-1、Trk-A和/或Bcr-Abl基因突變的存在，其中所述突變與疾病有關，并且將本發明的化合物或組合物給藥至被驗明具有所述突變的對象。可以常規地測定突變的存在，例如從對象采集細胞或組織樣品，從中提取核酸，測定靶基因的基因序列或結構(利用例如mRNA、cDNA、基因組DNA等)，對比靶基因的序列或結構和正常基因的結構，由此而得的序列或結構上的不同表明對象內的基因中的突變。可以用任何有效的方法測定突變，例如對比標準基因和對象基因之間的限制性酶切圖、核苷酸序列、氨基酸序列、RFLP、脫氧核糖核酸酶位點、DNA甲基化指紋(例如美國專利第6,214,556號)、蛋白切割位點、分子量、電泳遷移率、電荷、離子遷移率等。也可以對比蛋白質。為進行這種方法，可以對比整個或部分基因或多肽。例如，如果使用核苷酸測序，可以測序整個基因，包括啟動子、內含子和外顯子，或者僅對其部分(例如外顯子1、外顯子2等)進行測序和對比。本發明還提供評價本發明的化合物或組合物治療疾病的效力的方法，該方法包括任何有效的順序的一個或多個以下步驟，例如測量取自己用本發明的化合物治療的所述對象的樣品中的VEGFR-2、Trk-A、c-Met或Bcr-Abl的表達或活性，并且測定所述化合物對所述表達或活性的作用。測量步驟可以按照已描述的方法進行。例如，可以自己用本發明化合物或組合物治療的患者采集活組織檢查樣品，然后分析提及的信號分子的存在和/或活性。如上所述，在癌組織中磷酸-ERK水平降低(例如，與正常組織或治療前相比)表明該化合物正在體內發揮效力和治療效果。測定本發明的化合物或組合物對表達或活性的作用包括進行組織樣品和對照，或其它類型標準之間的對比的步驟。可以使用的標準的實例包括但不局限于治療前的組織樣品、取自未受影響的組織的組織樣品或者取自受影響的組織的未受影響區域的組織樣品(例如，取自未被轉化的、非癌性等的組織的區域)等。標準也可以是針對該標記物已確立的代表正常表達水平的數值或數值范圍。也可以在用本發明的化合物治療的治療方案期間的至少兩個不同的時間點采集的樣品之間進行對比。例如，在開始藥物治療后，可以在不同的時間采集樣品，并且表達和/或活性水平的分析可以用于監測對象的進展/預后，例如對象對藥物方案的反應如何。可以采用任何時間點，例如每日、每周兩次、每周、每兩周、每月、每年、多時間點(至少2、3、4、8、12等)。短語“測定作用”表示分析和/或驗明由化合物或組合物產生的結果。可以驗明任何類型的作用，例如其中表達和/或活性減少、降低、下調、抑制、阻斷、增強、上調、未改變等。此方法可以用于確定適當的劑量和給藥方案，例如給藥多少本發明的化合物或組合物以及以什么頻率給藥。通過監測它對組織內信號轉導分子的影響，臨床醫生可以確定適當的治療方案和其是否達到預期的效果，例如對信號轉導途徑的調節或抑制作用。例如，如果本發明的化合物或組合物不足以降低標記物例如Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的量，可以增加患者中的劑量或者更頻繁的給藥。相似地，當表明本發明的化合物或組合物顯示出有效地降低Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl，或者其它疾病狀態的標記物的水平時，可以降低劑量和/或頻率。因為本發明的化合物或組合物可以與其它治療例如放射治療、化學治療和其它藥劑組合給藥，對對象進行監測可以用以評價治療方案對疾病進展的組合作用。縮寫和首字母縮寫詞在JournalofOrganicChemistry的每一卷的第一期中出現有機化學領域的技術人員所用的全面的縮寫表；該列表通常出現在標題名為StandardListofAbbreviations的表格中。所述列表中包含的縮寫以及有機化學領域技術人員使用的全部縮寫都通過引用并入本文中。為了本發明的目的，所述的化學元素與PeriodicTableoftheElements，CAS版，HandbookofChemistryandPhysics，第67版，1986-87中的一致。更具體地，當以下縮寫用于本公開所有部分時，它們具有下列含義縮寫1HNMR質子核磁共振Ac乙酰基amu原子質量單位aq含水的Bu丁基DMSO二甲亞砜ES電子噴霧Et乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h小時HEPESN-(2-羥基乙基)-哌嗪-N′-(2-乙磺酸)HPLC高壓液相色譜LC-MS液相色譜-偶聯質譜M摩爾m/z質荷比Me甲基MeCN乙腈MeOH甲醇mg毫克MHz兆赫min分鐘mL毫升mmol毫摩爾mol摩爾mp熔點NMR核磁共振Ph苯基ppm百萬分率Pr丙基THF四氫呋喃在以下所述實施例中報導的百分比收率基于摩爾量最低的起始成分用量來計算。用注射器或套管來轉移對空氣和潮濕敏感的液體和溶液，并且通過橡膠隔片將其注入反應器中。商品級試劑和溶劑不經進一步純化直接使用。術語“減壓濃縮”或者“減壓下除去溶劑”通常是指在約15mm汞柱下使用Buchi旋轉蒸發器。在某些情況下，使用離心多樣品蒸發器(例如，GeneVacAtlas)在減壓下除去溶劑。所有溫度未經校正以攝氏度報導(℃)。薄層色譜(TLC)在預先涂覆的玻璃背襯的硅膠60AF-254250μm板上進行。電子轟擊質譜(EI-MS)使用配有具有J&WDB-5柱(0.25μM涂層；30m×0.32mm)的HewlettPackard5890氣相色譜的HewlettPackard5989A型質譜儀獲得。離子源保持在250℃，并且以2秒/掃描的速度，由50-800amu掃描譜圖。LC-MS高壓液相色譜-電子噴霧質譜(HPLCES-MS)使用配有2個Gilson306泵、Gilson215型自動進樣器、Gilson二極管陣列檢測器、YMCProC-18柱(2×23mm，120A)和帶有z-噴霧電子噴霧電離的MicromassLCZ單四極質譜儀的GilsonHPLC系統。在2秒內由120-1000amu掃描譜圖。ELSD(蒸發光散射檢測器)數據也以模擬通道的形式采集。用緩沖劑A(含有0.02％TFA的2％乙腈水溶液)和緩沖劑B(含有0.02％TFA的2％水乙腈溶液)，以1.5mL/min的流速進行梯度洗脫。以如下方法洗脫樣品90％A持續0.5分鐘，在3.5分鐘內過渡至95％B并在95％B保持0.5分鐘，然后在0.1分鐘內將柱回復至初始條件。整個運行時間為4.8分鐘。NMR在300/400MHz的VarianMercury-plus光譜儀上進行常規的一維NMR光譜法。將樣品溶解于獲自CambridgeIsotopeLabs的氘代溶劑中，并且轉移至5mmIDWilmadNMR管中。在293K獲得譜圖。以ppm尺度記錄化學位移并且以適當的溶劑信號作參比，例如對于1H譜圖而言，丙酮-d6為2.05、DMSO-d6為2.49ppm、CD3CN為1.93ppm、CD3OD為3.30ppm、CD2Cl2為5.32ppm以及CDCl3為7.26ppm。縮寫br，寬峰；s，單峰；d，二重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。制備HPLC以反相模式進行制備HPLC，用含有0.5％TFA的含水乙腈洗脫，通常利用配有兩個Gilson322型泵、Gilson215型自動進樣器、Gilson二極管陣列檢測器和YMCProC-18柱(20×150mm，120A)的GilsonHPLC系統。用緩沖劑A(含0.1％TFA的水)和緩沖劑B(含有0.1％TFA的乙腈)進行梯度洗脫。將樣品溶于MeOH或MeOH/DMSO，其濃度約為50mg/mL。進樣體積為約2-3mL/進樣。通常如下洗脫樣品10-90％B，15分鐘，流速25mL/min，保持2分鐘，回復至10％B。在254或220nm下通過UV監測收集期望的級分并且通過使用GeneVac離心多樣品蒸發器在減壓下蒸發。通過使用本文中所述的方法可以制備本發明的化合物。給出以下具體實施例以說明本文中所述的發明，但是不應以任何方式將它們解釋為限制本發明的范圍。實施例實施例1羥基甲基苯基吡唑基脲(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)羥基甲基苯基吡唑基脲步驟1.制備3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯在攪拌下小心地將硫酸(濃硫酸，15.7mL，295.7mmol)滴加至冰冷的EtOH(600mL)中。向其中加入3-肼基苯甲酸(45g，295.7mmol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(40.7g，325.3mmol)，然后在90℃下將此混合物加熱48h。在減壓下蒸發大部分溶劑，并用乙酸乙酯稀釋剩余的混合物。用冰冷的2MNaOH，隨后用鹽水洗滌所得混合物，然后干燥(Na2SO4)。通過硅膠床過濾此溶液，用更多乙酸乙酯洗滌。蒸發乙酸乙酯，然后用二氯甲烷/己烷處理剩余物而得到灰白色結晶固體產物(61g，71％)。MSm/z288.2(M+H)+；計算質量287。保留時間(LC-MS)2.99min。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(m1H)；7.88(m，2H)；7.60(t，1H)；5.40(s，1H)；5.32(s，2H)；4.36(q，2H)；1.34(t，3H)；1.21(s，9H)。步驟2.制備3-{3-叔丁基-5-[(苯氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-苯甲酸乙酯向3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(60g，208.8mmol)和K2CO3(86.6g，626.4mmol)在THF(1400mL)中的混合物中加入氯甲酸苯基酯(98.1g，626.4mmol)。在室溫下攪拌此反應過夜。濾除固體并在減壓下蒸發大部分溶劑。將剩余的混合物溶于EtOAc并用鹽水洗滌，然后用水洗滌。然后干燥有機層并濃縮。粗產物通過從CH2Cl2/己烷中重結晶純化而得到白色粉末狀的預期產物(78.5g，92％)。MSm/z408.1(M+H)+；計算質量407。保留時間(LC-MS)3.92min。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，寬峰，1H)；8.11(m1H)；7.97(d，J＝7.6Hz，1H)；7.86(m，1H)；7.71(t，1H)；7.38(m，2H)；7.24(m，1H)；7.08(m，1H)；6.40(s，1H)；4.38(q，2H)；1.32(t，3H)；1.29(s，9H)。步驟3.制備3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)-吡啶-4-基]-氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯在室溫下將3-{3-叔丁基-5-[(苯氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸乙酯(9.36g，22.0mmol)、4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5.0g，19.1mmol；如Dumas等在PCTInt.Appl.WO2004078748(2004)中所述制備)和三乙胺(3.87g，38.3mmol)在無水THF(100mL)中的溶液攪拌過夜。通過柱色譜純化粗產物(CH2Cl2加1％至3％的2MNH3的MeOH溶液)，隨后通過從EtOAc/己烷中重結晶得到灰白色結晶固體狀的預期產物(6.32g，57％)。MSm/z575.1(M+H)+；計算質量574。保留時間(LC-MS)3.75min。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(m，1H)；8.89(m，1H)；8.80(m，1H)；8.52(d，J＝5.6Hz，1H)；8.16(t，1H)；8.06(m，1H)；7.99(m，1H)；7.85(m，1H)；7.71(t，1H)；7.39(m，1H)；7.33(m，1H)；7.17(m，1H)；7.06(m，1H)；6.42(s，1H)；4.36(q，2H)；2.78(d，J＝5.2Hz，3H)；1.31(m，12H)。步驟4.制備(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)向充分攪拌的冷卻的4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(3-乙氧基羰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(56mg，0.1mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(50mg)。14h后，小心地將冰水(10mL)加入此反應混合物中。然后，在減壓下蒸發大部分乙醇。用飽和氯化銨水溶液(10mL)處理此剩余混合物，并用二氯甲烷(50、25、和25mL)提取三次。干燥合并的二氯甲烷提取液(硫酸鈉)并蒸發溶劑。通過制備薄層色譜法在硅膠上用3-5％的2M氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的溶液作洗脫劑純化粗產物而得到白色粉末狀的預期產物(31mg，58％)。對于較大規模的合成按照以下相似步驟進行向3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]-氧基}-苯基)-氨基甲酰基]-氨基}-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸乙酯(11.2g，19.5mmol)的EtOH溶液中逐步地加入NaBH4固體。然后在室溫下攪拌此反應過夜，并通過逐漸加入NH4Cl的水溶液終止反應。用EtOAc稀釋此混合物，用NH4Cl水溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌。然后干燥有機層并濃縮。然后通過柱色譜法在硅膠上純化粗產物(CH2Cl2加1至5％的2MNH3的MeOH溶液)，隨后從二氯甲烷/己烷中重結晶得到白色結晶固體狀的預期產物(8.0g，77％)。Mp160℃；進一步重結晶后，得到預期產物，mp為196℃。MSm/z533.3(M+H)+；計算質量532。保留時間(LC-MS)3.13min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，寬峰，1H)；8.87(s，1H)；8.81(m，1H)；8.52(d，J＝5.2Hz，1H)；8.21(t，1H)；7.51(m，2H)；7.39(m，3H)；7.32(m，1H)；7.17(m，1H)；7.06(m，1H)；6.40(s，1H)；5.36(t，1H)；4.59(d，J＝5.6Hz，2H)；2.78(d，J＝4.8Hz，3H)；1.27(s，9H)。元素分析C62.92％；H5.43％；N15.70％；計算值C63.15％；H5.49％；N15.78％。實施例24-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，雙(4-甲基-苯磺酸)鹽向(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，200mg，0.376mmol)的1，4-二氧六環(5mL)溶液中滴加一水合4-甲苯磺酸(143mg，0.75mmol)。過濾形成的沉淀并且用二氧六環洗滌，隨后用己烷洗滌。將該固體從二氧六環/甲醇中重結晶而得到結晶白色粉末狀的預期產物鹽(115.8mg，35％)。Mp184℃。MSm/z533.2(M+H)+；計算質量532。保留時間(LC-MS)3.48min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，寬峰，1H)；8.88(s，1H)；8.87(m，1H)；8.54(d，J＝5.6Hz，1H)；8.22(t，1H)；7.51(m，7H)；7.38(m，2H)；7.34(m，1H)；7.21(m，1H)；7.11(d，J＝7.6Hz，4H)；7.07(m，1H)；6.40(s，1H)；4.58(s，2H)；2.79(d，J＝4.8Hz，3H)；2.28(s，6H)；1.27(s，9H)。實施例34-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，二甲磺酸鹽向(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，225mg，0.42mmol)的1，4-二氧六環(5mL)溶液中滴加入4-甲磺酸(81mg，0.84mmol)。過濾形成的沉淀并用二氧六環洗滌，隨后用己烷洗滌。然后該固體從丙酮/甲醇中重結晶而得到白色結晶粉末狀的預期產物鹽(156.7mg，51％)。Mp158℃。MSm/z533.1(M+H)+；計算質量532。保留時間(LC-MS)3.21min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，寬峰，1H)；8.88(s，1H)；8.87(m，1H)；8.54(d，J＝6Hz，1H)；8.22(t，1H)；7.51(m，3H)；7.38(m，2H)；7.33(m，1H)；7.21(m，1H)；7.06(m，1H)；6.40(s，1H)；4.58(s，2H)；2.79(d，J＝5.2Hz，3H)；2.35(s，6H)；1.27(s，9H)。實施例44-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，二鹽酸鹽向(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，220mg，0.41mmol)的1，4-二氧六環(10mL)溶液中滴加入鹽酸(30mg，0.82mmol)。過濾如此形成的沉淀并用二氧六環洗滌，隨后用己烷洗滌。然后將該固體從二氧六環/甲醇中重結晶而得到白色粉末狀的預期產物鹽(240mg，95％)。MSm/z533.3(M+H)+；計算質量532。保留時間(LC-MS)3.13min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，寬峰，1H)；8.97(s，1H)；8.87(m，1H)；8.53(d，J＝5.6Hz，1H)；8.21(t，1H)；7.50(m，3H)；7.39(m，2H)；7.33(m，1H)；7.20(m，1H)；7.06(m，1H)；6.39(s，1H)；4.58(s，2H)；2.79(d，J＝4.8Hz，3H)；1.27(s，9H)。實施例54-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，雙(苯磺酸)鹽向(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，212mg，0.40mmol)的丙酮(5mL)溶液中滴加入苯磺酸(157mg，1.0mmol)。過濾如此形成的沉淀并用丙酮洗滌，隨后用己烷洗滌而得到白色結晶粉末狀的預期產物鹽(271.4mg，80％)。MSm/z533.5(M+H)+；計算質量532。保留時間(LC-MS)3.15min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，寬峰，1H)；8.88(m，2H)；8.54(d，J＝6.0Hz，1H)；8.22(t，1H)；7.59(m，4H)；7.51(m，3H)；7.38(m，2H)；7.34(m，7H)；7.22(m，1H)；7.07(m，1H)；6.41(s，1H)；4.58(s，2H)；2.79(d，J＝4.8Hz，3H)；1.27(s，9H)。實施例64-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，二氫溴酸鹽向(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，400mg，0.751mmol)的丙酮(5mL)溶液中滴加入48％HBr(1mL)的水溶液。過濾如此形成的沉淀并用丙酮洗滌，隨后用己烷洗滌而得到白色粉末狀的預期產物鹽(505mg，96.8％)。MSm/z533.4(M+H)+；計算質量532。保留時間(LC-MS)3.36min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，寬峰，1H)；8.89(m，2H)；8.53(d，J＝5.6Hz，1H)；8.21(m，1H)；7.50(m，3H)；7.37(m，2H)；7.33(m，1H)；7.20(m，1H)；7.06(m，1H)；6.40(s，1H)；4.58(s，2H)；2.78(m，3H)；1.26(s，9H)。實施例74-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，硫酸氫鹽向(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，400mg，0.751mmol)的丙酮(5mL)溶液中滴加入硫酸(500mg，5.1mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液。過濾如此形成的沉淀并用丙酮洗滌，隨后用己烷洗滌而得到白色結晶粉末狀的預期產物鹽(460mg，97％)。MSm/z533.4(M+H)+；計算質量532。保留時間(LC-MS)3.20min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(m，1H)；8.88(m，2H)；8.52(d，J＝6.0Hz，1H)；8.22(m，1H)；7.50(m，2H)；7.42(m，1H)；7.37(m，2H)；7.32(m，1H)；7.19(m，1H)；7.05(m，1H)；6.39(s，1H)；4.57(s，2H)；2.78(m，3H)；1.26(s，9H)。實施例83-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]D-纈氨酸酯(valinate)向室溫下的實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，(1.00g，1.88mmol)和碳酸鉀(1.30g，9.39mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入N-(9-芴基甲基氧基羰基)-D-纈氨酸-氯化物(Fmoc-D-Val-Cl)，(1.34g，3.76mmol)。攪拌此反應混合物過夜。濃縮粗品并通過柱色譜法純化(CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液，99∶1至97∶3)而得到1.20g(75％)白色粉末狀的預期產物。MSm/z854.4(M+H)+；保留時間(LC-MS)4.59min。實施例93-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基D-纈氨酸酯在室溫下將溶有實施例8的3-(3-叔丁基-5-[(2-氟-4-[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基苯基)-氨基甲酰基]氨基-1H-吡唑-1-基)芐基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)-羰基]-纈氨酸酯，(1.10g，1.29mmol)的哌啶(0.16mL)/DMF(9.17mL)溶液攪拌20min。用EtOAc(20mL)稀釋此反應混合物并用水洗滌(3x)。干燥合并的有機層并濃縮。通過prep-TLC(CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液，97∶3)純化粗品而得到0.48g(59％)白色粉末狀的預期產物。MSm/z632.2(M+H)+；保留時間(LC-MS)2.73min。實施例103-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基L-纈氨酸酯步驟1向0℃的實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基-甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(0.200g，0.38mmol)、1-羥基苯并三唑(0.05g，0.38mmol)和Fmoc-L-Val-Cl(0.13g，0.38mmol)的氯仿(6mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.11g，0.56mmol)。將此反應混合物升溫至室溫并且攪拌72h。濃縮粗品并且通過prep-TLC(CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液，97∶3)純化而得到0.24g(74％)的白色粉末狀的3-(3-叔丁基-5-[(2-氟-4-[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基-苯基)-氨基甲酰基]氨基-1H-吡唑-1-基)芐基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)-羰基]-L-纈氨酸酯。MSm/z854.3(M+H)+；保留時間(LC-MS)4.08min。步驟2在室溫下將3-(3-叔丁基-5-[(2-氟-4-[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基苯基)-氨基甲酰基]氨基-1H-吡唑-1-基)芐基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)-羰基]-L-纈氨酸酯(0.20g，0.23mmol)的哌啶(0.26mL)/DMF(15mL)溶液攪拌20min。用EtOAc(20mL)稀釋此反應混合物并且用水洗滌(3x)。干燥合并的有機層并且濃縮。通過prep-TLC(CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液，97∶3)純化粗品而得到0.11g(76％)白色粉末狀的預期產物。MSm/z632.2(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.11min。實施例113-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基乙酸酯向0℃的實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，(1.00g，1.88mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加入乙酰氯(0.15mL，2.07mmol)。在0℃下將此反應混合物攪拌1h。用水終止此反應混合物，然后用CH2Cl2提取。干燥合并的有機層并濃縮。通過柱色譜法純化此粗品(CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液，97∶3)而得到0.32g(30％)白色粉末狀的預期產物。MSm/z575.1(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.55min。實施例123-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基磷酸二叔丁基酯向室溫下的1-H-四唑(0.45M乙腈溶液，56mL，25.3mmol，在使用之前真空除去溶劑)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，(5.00g，9.39mmol)和二-叔丁基N，N-二乙基亞磷酰胺(2.11g，8.45mmol)。在室溫下攪拌此反應混合物2h。然后將此反應混合物冷卻至-40℃，并在保持反應溫度低于0℃下加入間氯過氧苯甲酸漿狀物(85％CH2Cl2溶液，2.74g，12.2mmol)。使此反應混合物升溫至室溫并且攪拌10min，然后加入NaHSO3(10％，40mL)的水溶液。在室溫下另外攪拌1h后，將反應物轉移至分液漏斗中，然后用EtOAc提取。用NaHCO3(2×50mL)洗滌有機層，干燥(NaSO4)并濃縮。通過柱色譜法純化粗品(CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液，98∶2)，隨后經重結晶(CH2Cl2/己烷)而得到3.57g(52％)白色結晶狀的預期產物。MSm/z724.9(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.74min。實施例133-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基磷酸二氫酯二鹽酸鹽向室溫下的實施例12的二-叔丁基3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基磷酸酯，(0.45g，0.62mmol)的二氧六環(12mL)溶液中緩慢加入HCl/二氧六環(4M，4mL，16mmol)。形成白色的沉淀，然后在室溫下將此懸浮液攪拌3h。用醚(20mL)稀釋此反應混合物，然后收集固體。用醚洗滌所得固體，隨后用己烷洗滌而得到0.40g(94％)白色粉末狀的預期產物。MSm/z612.9(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.05min。實施例144-{[3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基]氧基}-4-氧代丁酸向室溫下的實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，(0.45g，0.85mmol)的四氫呋喃(43mL)溶液中加入丁二酸酐(0.10g，1.00mmol)。在室溫下將此反應混合物攪拌72h。濃縮此反應混合物，然后用己烷將剩余物研磨。過濾所得的白色粉末，然后用己烷洗滌。將此固體再溶于EtOAc中，用飽和氯化銨水溶液洗滌(2×15mL)，干燥(NaSO4)，然后濃縮而得到0.49g(91％)純的產物。MSm/z633.1(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.29min。實施例153-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基甲氧基乙酸酯向0℃的實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，(0.15g，0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)/吡啶(0.5mL)溶液中滴加入甲氧基乙酰氯(0.03mL，0.34mmol)。使此反應混合物升溫至室溫并攪拌72h。用EtOAc稀釋此反應混合物，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥，然后濃縮。通過柱色譜法純化此粗品(CH2Cl2∶MeOH，100％CH2Cl2至98.5∶1.5)而得到0.16g(96％)白色固體狀的預期產物。MSm/z605.1(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.44min。實施例163-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基丙酸酯向室溫下的實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，(0.20g，0.38mmol)和碳酸鉀(0.26g，1.88mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中滴加入丙酰氯(0.05mL，0.56mmol)。在室溫下將此反應混合物攪拌過夜。濃縮此粗品，然后經prep-TLC(CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液，97∶3)純化而得到0.09g(42％)白色粉末狀的預期產物。MSm/z589.1(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.68min。實施例173-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基3-甲基丁酸酯向0℃的實施例1的(4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.10g，0.19mmol)的二氯甲烷(1.0mL)/吡啶(0.3mL)溶液中滴加入3-甲基丁酰氯(0.02mL，0.23mmol)。使此反應混合物升溫至室溫并攪拌72h。用EtOAc稀釋此反應混合物，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥，然后濃縮。通過柱色譜法純化此粗品(CH2Cl2∶MeOH，100％CH2Cl2至98.5∶1.5)而得到0.02g(18％)白色固體狀的預期產物。MSm/z617.3(M+H)+；保留時間(LC-MS)3.89min。生物學評價為了更好地理解本發明，給出以下實施例。這些實施例僅僅是為了說明的目的，而不應以任何方式詮釋為限定本發明的范圍。本文中提及的所有出版物都通過引用全部并入本文中。可以通過本領域熟知的體外、先體外后體內和體內分析來證明本發明的化合物的活性。例如，為了證明本發明的化合物的活性，可以使用以下分析。生物學測定實施例Flk-1(鼠VEGFR-2)生化測定以TR-FRET模式在96-孔不透明板(Costar3915)上進行此分析。反應條件如下10μMATP、25nM聚GT-生長素、2nMEu-標記的磷酸-TyrAb(PY20PerkinElmer)、10nMAPC(PerkinElmer)、7nMFlk-1(激酶結構域)、1％DMSO、50mMHEPESpH7.5、10mMMgCl2、0.1mMEDTA、0.015％BRIJ、0.1mg/mLBSA、0.1％巰基乙醇。通過加入酶使反應開始。各孔中的最終反應體積為100μL。在反應開始后約1.5-2.0小時，在PerkinElmerVictorVMultilabel計數器上，在615和665nM讀板。對于各孔以比值(665nm/615nm)*10000計算信號。c-Met生化分析將ELISA模式用于c-Met生物化學分析。此分析在96-孔板中使用C-末端HIS-標記的細胞內激酶結構域(956-1390個氨基酸)人類重組c-Met。在此分析中使用涂有用聚(GluTyr)(Sigma#P0275)的96-孔板(Costar#9018)。在100μL反應體積中，在含有0.2μMATP(Sigma#A7699)的分析緩沖液(50mMHEPESpH7.0、5mMMnCl2、0.1％BSA、0.5mM原釩酸鈉、0.1％β-巰基乙醇)中，用2nMc-Met蛋白將涂于板上的聚(GluTyr)底物磷酸化。以10uM至128pM范圍內的8-點IC50劑量曲線的形式，在最終濃度1％DMSO下加入2μL的化合物。溫育25分鐘后，用25μL的100mMEDTA終止分析反應。然后清洗板，并用100μL的80ng/mL抗-4G10-HRP抗體(Upstate#16-105)將孔處理1h。最后將板清洗一次，然后用100μL3，3’，5，5’-TMB(Sigma#T8665)顯色，并用100μL1MHCl終止。在Victor2平板讀數器(PerkinElmer)上讀板，并利用內部軟件進行IC50的分析和計算。Bcr-Abl野生型和突變體T315I生物化學分析在由50mMTrispH7.5、10mMMgCl2、1mMEGTA、2mMDTT、50μMATP和0.4μCi的33P-ATP組成的分析緩沖液中，將髓Bcr-Abl-wt或突變體Bcr-Abl-T315I激酶(0.17nM)與鞘堿性蛋白(MBP，2μM)溫育。在加入ATP前，以不同濃度加入待測化合物(終DMSO濃度＝1％)。在32℃下將此反應混合物溫育1小時。然后通過加入磷酸(最終濃度＝1％)終止此反應，并將樣品轉移至濾墊，在β板讀數器上讀數。通過利用4參數擬合和內部軟件分析MBP磷酸化被Bcr-Abl-wt或Bcr-Abl-T315I的抑制。在Flk-1、c-Met、野生型Bcr-Abl和突變體T315IBcr-Abl的生物化學測試中，實施例1顯示出IC50＜500nM。在Flk-1、c-Met、野生型Bcr-Abl和突變體T315IBcr-Abl的生物化學分析中，實施例9、10、11、14、15和16顯示出IC50＜1μM，在c-Met和T315IBcr-Abl的生物化學分析中，實施例8、12和17顯示出IC50＜20μM。體外腫瘤細胞增殖分析用于測試本發明化合物的粘附腫瘤細胞增殖分析包括由Promega開發的被稱為CellTitre-Glo的讀數(Cunningham，BA″AGrowingIssueCellProliferationAssays.Modernkitseasequantificationofcellgrowth″TheScientist2001，15(13)，26；和Crouch，SP等，″TheuseofATPbioluminescenceasameasureofcellproliferationandcytotoxicity″JournalofImmunologicalMethods1993，160，81-88)。在96-孔板中，以3000細胞/孔，在含有10％胎牛血清的完整培養基中平板接種H460細胞(肺癌，購自ATCC)，并在37℃下溫育24小時。平板接種24小時后，加入終濃度在10nM-20μM范圍內的系列稀釋的待測化合物，DMSO最終濃度為0.2％。加入待測化合物后，在完整的生長培養基中，在37℃下溫育細胞72小時。在第4天，使用PromegaCellTiterGloLuminescent分析試劑盒，將細胞溶解，并且向各孔加入100微升底物/緩沖劑的混合物，混合，并在室溫下溫育8分鐘。在光度計上讀出樣品以測量各孔細胞溶胞產物中存在的ATP的量，其對應于該孔中可存活的細胞的量。在溫育24小時的讀數值被扣除作為第0天。為了測定IC50值，使用線性回歸分析測定用此測定模式對細胞增殖產生50％抑制的藥物濃度。將該方案應用于待測的不同細胞系，包括，但不局限于CAKI-1、MKN45、HCC2998、K562、H441、K812、MEG01、SUP15、HCT116、BaF3-Abl(wt)和BaF3-Abl(T315I)。在一種或多種受關注的細胞系中，實施例1和其衍生物(實施例9、11、12、13和14)顯示出抗增殖性質(IC50＜5μM)。受關注的細胞系包括，但不局限于CAKI-1、MKN45、HCC2998、K562、H441、K812、MEG01、SUP15、HCT116、BaF3-Abl(wt)和BaF3-Abl(T315I)。表1說明對于各種BaF3細胞系(其表達Bcr-Abl的不同形式，包括野生型)和K562(表達野生型Bcr-Abl的人類細胞系)的細胞增殖分析的結果。特別引入關注的是BaF3-Abl(T315I)、BaF3-Abl(E255K)、BaF3-Abl(M351T)和BaF3-Abl(Y253F)是表達已在患者中觀察到的Bcr-Abl的伊馬替尼-耐藥性突變體的細胞類型。給出實施例1的數據。對于不表達Bcr-Abl的BaF3親代細胞系，測得實施例1的化合物的細胞增殖IC50值大于3μM。表1.用實施例1處理的表達Bcr-Abl的野生型和突變型的各種細胞系的細胞增殖IC50值(M)。表1在BaF3-Abl(M351T)增殖分析中，實施例9、11、12、13和14顯示IC50＜10μM。相信利用前述信息和本領域可獲得的信息，本領域技術人員可以充分地利用本發明。本領域技術人員應該認識到，在不偏離本文中提出的本發明精神或范圍的情況下，可以對本發明進行改變和修改。在上下文中所提出的標題旨在指引在本申請的什么地方可以發現某信息，但是不應視為本發明中可發現關于所述主題的信息的唯一來源。所有出版物和專利都通過引用并入本文。權利要求1.化合物，其是4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、其藥學可接受的鹽、其代謝物、其溶劑合物、其水合物、其前藥或者其多晶型物，或者以分離的立體異構體形式存在或在立體異構體的混合物中的其鹽或前藥的非對映異構體形式。2.如權利要求1所述的化合物，其是4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的前藥。3.如權利要求2所述的化合物，其中所述前藥是a)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]D-纈氨酸酯b)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基D-纈氨酸酯c)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基L-纈氨酸酯d)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基乙酸酯e)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基磷酸二叔丁基酯f)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基磷酸二氫酯二鹽酸鹽g)下式的4-{[3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}-苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基]氧基}-4-氧代丁酸h)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基甲氧基乙酸酯i)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基丙酸酯或者j)下式的3-(3-叔丁基-5-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)芐基3-甲基丁酸酯4.如權利要求1所述的化合物，其是4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的鹽。5.如權利要求2所述的化合物，其中所述鹽是a)4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，雙(4-甲基苯磺酸)鹽，b)4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，二甲磺酸鹽，c)4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，二鹽酸鹽，d)4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，二(苯磺酸)鹽，e)4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，二氫溴酸鹽，或者f)4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，硫酸氫鹽。6.藥物組合物，其包含化合物4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、其藥學可接受的鹽、其代謝物、其溶劑合物、其水合物、其前藥或者其多晶型物，或者以分離的立體異構體形式存在或在立體異構體混合物中的其鹽或前藥的非對映異構體形式，和生理學可接受的載體。7.藥物組合物，其包含如權利要求3所述的化合物和生理學可接受的載體。8.藥物組合物，其包含如權利要求5所述的化合物和生理學可接受的載體。9.治療過度增殖疾病的方法，其包括將治療有效量的如權利要求1所述的化合物給藥至有此需要的哺乳動物。10.治療過度增殖疾病的方法，其包括將治療有效量的如權利要求6所述的組合物給藥至有此需要的哺乳動物。11.如權利要求10所述的方法，其中所述過度增殖疾病是癌癥。12.如權利要求11所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭和/或頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌和/或它們的遠處轉移。13.如權利要求11所述的方法，其中所述癌癥是淋巴瘤、肉瘤或者白血病。14.如權利要求12所述的方法，其中所述乳腺癌是侵潤性導管癌、侵潤性小葉癌、原位導管癌或者原位小葉癌；所述呼吸道癌是小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管腺瘤或者胸膜肺母細胞瘤；所述腦癌是腦干腫瘤、hypophtalmic神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜細胞瘤、神經外皮層瘤或者松果體瘤；所述雄性生殖器官腫瘤是前列腺癌或者睪丸癌；所述雌性生殖器官癌癥是子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、外陰癌或者子宮肉瘤；所述消化道癌癥是肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌或唾液腺癌；所述泌尿道癌癥是膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌或者尿道癌；所述眼癌是眼內黑素瘤或者視網膜母細胞瘤；所述肝癌是肝細胞癌、具有或不具有纖維板層型變體的肝細胞癌、膽管癌或者混合型肝細胞膽管癌；所述皮膚癌是鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌或者非黑素瘤皮膚癌；所述頭和頸癌是喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇或者口腔癌；所述淋巴瘤是AIDS-相關淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、霍奇金病或者中樞神經系統淋巴瘤；所述肉瘤是軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤或者橫紋肌肉瘤；所述白血病是急性骨髓性白血病、急性成淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病或者毛細胞白血病。15.治療血管發生疾病的方法，其包括將治療有效量的如權利要求1所述的化合物給藥至有此需要的哺乳動物。16.如權利要求6所述的組合物，其還包含抗過度增殖劑。17.如權利要求16所述的組合物，其中所述抗過度增殖劑是埃坡霉素(epothiline)或其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬或拓撲替康。18.如權利要求6所述的組合物，其進一步包含其他藥劑。19.如權利要求18所述的組合物，其中所述其他藥劑是阿地白介素、阿侖膦酸、alfaferone、阿利維A酸、別嘌醇、aloprim、aloxi、六甲蜜胺、氨魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、anzmet、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿諾新、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、BCG或ticeBCG、苯丁抑制素、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、蓓薩羅汀、硫酸博來霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降鈣素、campath、卡培他濱、卡鉑、康士得、cefesone、西莫白介素、柔紅霉素、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、DaunoXome、地塞米松、地塞米松磷酸鹽、戊酸雌二醇、地尼白介素-毒素連接物、甲基氫化潑尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、乙酸亮丙瑞林、elitek、ellence、emend、表柔比星、阿法依泊汀、epogen、依鉑、ergamisol、estrace、雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、乙炔基雌二醇、氨磷汀、依替膦酸、凡畢復、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氟尿苷、氟康唑、氟達拉濱、5-氟脫氧尿苷單磷酸酯、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟維司群、gammagard、吉西他濱、吉妥單抗、格列衛、卡莫司汀、戈舍瑞林、格拉司瓊HCl、組氨瑞林、和美新、氫化可的松、eyrthro-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷酰胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、白細胞介素-2、內含子A、易瑞沙、伊立替康、凱特瑞、蘑菇多糖硫酸酯、來曲唑、亞葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林乙酸鹽、左旋咪唑、左亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉、levoxyl、洛莫司汀、氯尼達明、屈大麻酚、氮芥、甲鈷胺、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素、6-巰嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、metvix、米替福新、米諾環素、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈達鉑、neulasta、neumega、neupogen、尼魯米特、諾瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽、昂丹司瓊HCl、orapred、奧沙利鉑、紫杉醇、pediapred、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、picibanil、毛果蕓香堿HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、潑尼松龍、潑尼松、premarin、丙卡巴肼、procrit、雷替曲塞、利比、錸-186依替膦酸、利妥昔單抗、roferon-A、羅莫肽、salagen、善寧、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲強龍、膦門冬酸、干細胞治療劑、鏈佐星、氯化鍶-89、synthroid、他莫昔芬、坦洛新、他索納明、睪內酯、美索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊甙、丙酸睪酮、testred、硫鳥嘌呤、塞替派、促甲狀腺素、替魯膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維A酸、trexall、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、曲普瑞林乙酸鹽、曲普瑞林雙羥萘酸鹽、UFT、尿苷、戊柔比星、維斯力農、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、維魯利秦、zinecard、凈司他丁斯酯、樞復寧、ABI-007、阿考比芬、actimmune、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯汀、CCI-779、CDC-501、西樂葆、西妥昔單抗、克立那托、乙酸環丙孕酮、地西他濱、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鳥氨酸、依沙替康、芬維A胺、組胺二鹽酸鹽、組氨瑞林水凝膠植入物、鈥-166DOTMP、伊班膦酸、干擾素γ、內含子-PEG、ixabepilone、釘形貝血藍蛋白、L-651582、蘭瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米潑昔芬、米諾膦酸、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、諾拉曲特、奧利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇多谷氨酸鹽、帕米膦酸二鈉、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-順視黃酸、沙鉑、西奧骨化醇、T-138067、特羅凱、taxoprexin、胸腺素α1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司樸達、伐普肽、瓦他拉尼、維替泊芬、長春氟寧、Z-100、唑來膦酸，或它們的組合。全文摘要本發明涉及化合物4-{4-[({3-叔丁基-1-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基甲酰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其可選形式(例如，鹽、溶劑合物、水合物、前藥、多晶型物和代謝物)；包含它們的藥物組合物；以及使用它們治療癌癥的方法。文檔編號C07D401/12GK101679362SQ200780051553公開日2010年3月24日申請日期2007年12月20日優先權日2006年12月20日發明者R·史密斯,D·納加拉納姆申請人:拜爾保健公司