專利名稱：：N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及對皮膚和身體黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有生理清涼作用的物質和組合物。更具體地，本發明涉及N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺和特別地涉及包含這種物質的調料(flavour)和/或香料(fragrance)組合物，其用于在消費品種賦予或增強生理清涼作用的用途，和包含這種物質的消費品。
背景技術：
：在用于消費品，例如食物、飲料、煙草制品和個人護理產品的調料和香料中，對于對身體的神經系統，特別是皮膚和口腔黏膜具有生理清涼活性，即類似于用薄荷醇獲得的活性的化合物一直具有很大的興趣。為了刺激口腔黏膜或皮膚表面組織內的神經系統的冷受體，可以將這種化合物加入到可攝入的制劑、煙草制品和/或施用于皮膚的產品中，從而在口內或皮膚上產生清涼和/或清新感。薄荷醇被廣泛用于此目的，并且主要作為薄荷調料的增強劑(參見"PerfumeandFlavourChemicals",巻II，SteffenArctander著，1969年出版，No.1840項)，但是也以痕量的量用于人造黃油、飴糖、水果復合物和甘草調味劑。薄荷醇對皮膚和口的黏膜的生理清涼作用是公知的，并且其被廣泛用作食物、飲料、牙粉、漱口水等的調味劑(薄荷醇是薄荷油的主要成分)，并且是多種局部施用的化妝品、擦劑和洗液的組分。薄荷醇還是公知的吸煙時在口中產生"清涼"感的煙草添加劑。由于薄荷醇直接作用于人體中負責檢測熱或冷的神經末梢上，而非是由于蒸發潛熱的原因，因此非常確定薄荷醇的"清涼，，作用是生理作用。據信薄荷醇充當神經末梢上的冷受體的直接刺激物，其反過來還刺激中樞神經系統。雖然已經非常確定薄荷醇是一種生理清涼劑，但是其強烈的薄荷氣味和其相對強的揮發性削弱了其在一些組合物中的使用。與薄荷醇類似并具有生理清涼活性的少數其它化合物也以痕量的量用在調味劑中以提供透發性和新鮮度，所述化合物例如為薄荷酮(PerfumeandFlavourChemicals,1843項)、乙酸薄荷酉旨和丙酸薄荷酉旨(PerfumeandFlavourChemicals,1845和1852項)，和3，3，5-三甲基環己醇(PerfumeandFlavourChemicals,2998項)。曰本專利No.39-19627報道了3-幾基曱基對薄荷烷(薄荷基曱醇)具有與1-薄荷醇非常類似的氣味，并且建議將其用在糖果、口香糖和煙草中作為調味劑。瑞士專利No.484，032中提出將某些薄荷醇糖酯用作煙草的添加劑。法國專利No.1，572，332中報道N，N-二甲基2-乙基丁酰胺具有薄荷氣味和清新作用，并且提及了N，N-二乙基2，2-二曱基丙酰胺的薄荷氣味。Berichte39,1223，(1906)中報道了N，N-二乙基2-乙基丁酰胺的類似的作用。Parfums-Cosmetiques—Savons,1956年5月，17頁中還報道了2，4，6-三甲基庚-4-醇和2，4，6-三甲基庚-2-烯-4-醇的薄荷氣味。Koryo，95，(1970)，39-43頁中還研究和報導了薄荷醇和其它薛烯醇及其衍生物的清涼作用。還報道了2,3-對薄荷烷二醇具有鮮明的清涼味道(Beilstein，Handbuchder0rganischenChemie，第4版(1923),第6巻，744頁)。US4，136，163(WilkinsonSword)中公開了N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺，其具有刺激人體神經系統的冷受體從而產生寒冷感覺的性質。這些化合物具有極少或者不具有氣味，揮發性相對較低并且基本上無毒。根據US4，136，163,這些N-取代甲酰胺在皮膚和l^膜，例如在口中產生的清涼感的強度和壽命因化合物而異。US4，136，163中公開了一個烷基苯基取代的對薄荷烷-3-甲酰胺。自從/>開了前述的WilkinsonSword所作的工作，人們就對找到和研發最有效的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺，即具有最強烈的和/或最長效的作用的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺產生了很大興趣。最初的WilkinsonSword的N-取代-對薄荷烷-3-曱酰胺已經成功地進行了商業化WS-3(N-乙基-對薄荷烷-3-曱酰胺)、WS-5(3-(對薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯)和WS-14(N-叔丁基-3-對薄荷烷曱酰胺)。已知WS-5比WS-3具有顯著更強的清涼性。US專利申請No.20050222256中已經報道了對于"高純的(1R,3R，4S)-WS-5"而言，觀察到的清涼作用約比WS-3強2.5-3.0倍。還可以參見MarkErman，ProgressinPhysiologicalCoolingAgents,Perfumer&Flavorist，29巻，8期,34-50頁(2004)。其它系列的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺已經成為最近的專利和專利申請的主題。例如，日本專利No.2004059474中公開了基于對薄荷烷的烷氧基酰胺的新系列清涼化合物。WO2005/049553和窗006/049553都公開了N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺，其中所述曱酰胺取代基是一個取代的芳香環，所述芳香環與所述甲酰胺結構部分直接連接，即通過共價鍵或通過未取代的亞甲基基團進行連接。Leffingwe11等人提供了調料和香料領域中已知的清涼化合物的綜述(http:〃leffingwe11.com;"Coolerthanmenthol"，2006年4月5日更新)。從以上內容可以清楚了解到，仍舊希望找到新的冷受體刺激物，尤其是比目前可用的物質更強效的冷受體刺激物。因此，本發明試圖提供這樣一種冷受體刺激物。發明概述本發明者驚訝地發現下式(I)代表的物質及其酯能夠向結合了其的產品賦予和/或增強其中的生理清涼作用7其比之前已知的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺有效得多，更尤其是，發現該物質比現有技術的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺更有效，特別地是更強烈和/或更長效。因此，已經發現通過結合有效量的一種或多種由所述式(I)代表的上述冷受體刺激物和/或其可食用酯可以向選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人護理產品和煙草制品的消費品賦予非常強烈和/或非常長效的生理清涼作用，所述有效量出人意料地低。如下文中將要描述的，本發明的冷受體刺激物的強度大大高于WS-3(約高出10倍)，并且大大高于迄今為止被認為構成了最強效的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺族冷受體刺激物的WS-5。之前WO2005/020897已經公開了結構與本發明的冷受體刺激物類似的物質，其為Trp-p8激動劑的一個例子，所述激動劑為陽離子通道蛋白，優先在前列腺中進行表達，并且發現其在一定范圍的癌，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和結腸癌中過表達。根據W02005/020897，用激動劑激活而進行的Trp-p8活性的調節可以作為以特定形式調節Trp-p8表達細胞的有價值的療法，其通常抑制其生長和/或誘導其細胞凋亡和/或壞死。并未公開通過口腔或局部來給藥所述物質，優選的給藥途徑為腸道外給藥。對于所屬領域熟練技人員而言，WO2005/020897中未公開任何教導或者暗示本發明的賦予物質和/或增強皮膚和/或黏膜的生理清涼作用。因此，本發明第一次提供了上述式(I)代表的物質及其作為冷受體刺激物用于賦予和/或增強消費品，尤其是選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人護理產品和煙草制品的消費品的生理清涼作用的用途。因此，本發明還提供包含一種或多種本發明的冷受體刺激物以8及一種或多種調料賦予物質和/或香料物質的清涼組合物，其可以適當地用于賦予和/或增強所述清涼作用，以及賦予和/或增強其中的生理清涼作用，尤其是清涼感和/或清新度的方法。發明詳述因此，本發明的第一方面涉及冷受體刺激物，選自下式(I)的物質及其酯Y其中，R代表氫、羥基、氧代、低級烷基或低級烷氧基；R'代表氬或低級烷基；X和Y獨立地代表氫、羥基、低級烷基和低級烷氧基；和其中虛線代表任選的額外的鍵或任選的d-C,亞烷基結構部分；和至少0.lwty。的一種或多種調料賦予物質和/或一種或多種香料賦予物質。本發明的優選實施方案涉及如上定義的冷受體刺激物，選自下式(II)的物質及其酯(H)其中，R代表氫、羥基、低級烷基或低級烷氧基。本發明者發現上述冷受體刺激物對于在食物、飲料、個人護理產品和煙草制品中的應用而言是非常有用的成分，所述冷受體刺激物能夠賦予和/或增強加入了其的產品生理清涼作用。在整個文獻中，術語"生理清涼作用，，用于描述由皮膚和黏膜，尤其是口腔和鼻腔以及咽喉內的縣膜覺察到的特定的感覺影響。如本文中所用的，術語"其酯"包括本發明的冷受體刺激物與酸通過使所述酸與所述物質中存在的幾基反應而形成的任何衍生物。優選所述酯為可食用的，通常其不會比式(I)代表的冷受體刺激物具有更顯著的毒性。通常，所述酸為有機酸，例如取代或未取代的、直鏈或支鏈的C「C6羧酸，更優選為C廣C4羧酸，最優選為C廣C3羧酸，或者可選地為無機酸，例如磷酸。這種酯至少在一定程度上具有未酯化的式(I)的相應物質的一些感覺特性。根據本發明的優選實施方案，所述冷受體刺激物選自式(I)的物質所組成的組。術語"包括"在本文獻中使用時意圖指示所述特性、整數、步驟、組分的存在，但是并不意圖排除一個或多個其它特性、整數、步驟、組分或其組的存在或添加。如本文中與"烷氧基"和"烷基"結合使用的，術語"低級"意指所指的結構部分包括不多于6個碳原子，優選不多于4個碳原子，最優選不多于2個碳原子的碳鏈。在優選的實施方案中，所述低級烷基為支鏈或非支鏈的飽和d-C6烷基，優選C廣C,烷基，最優選C廣C2烷基。在另一個優選實施方案中，所述低級烷氧基為支鏈或非支鏈的飽和d-"烷氧基，優選C廣C,烷氧基，最優選C廣C2烷氧基。在本發明的尤其優選的實施方案中，本文之前所定義的冷受體刺激物選自其中R代表氫、羥基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和丙氧基；^代表氫、曱基或乙基；X和Y獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基和虛線代表任選的雙鍵或任選的亞甲基結構部分的物質。在本發明的尤其優選的實施方案中，式(I)和(II)中的R代表氬、羥基、曱氧基或曱基，最優選代表氫或羥基。據發現，其中R代表氫的式(I)或(II)的冷受體刺激物比其中R代表羥基的物質稍微強烈。因此，在本發明的最優選的實施方案中，式(I)或(II)中的R代表氫。在本發明的另一個尤其優選的實施方案中，R'代表氫、羥基、甲氧基或曱基，最優選氫。在本發明的尤其優選的實施方案中，式(I)中的X和Y代表氫、羥基、曱基、乙基、曱氧基或乙氧基，更優選氫、甲基、甲氧基或乙氧基。更尤其優選X位于間或對位。再尤其優選Y位于鄰或間位。最優選對X和Y進行選擇使式(I)中的芳香基代表下列之一未取代的苯基；2-乙氧基苯基和3，4-二曱基苯基。如本文之前所注釋的，虛線指示任選存在額外的共價鍵或d-C2亞烷基結構部分，優選亞甲基結構部分，所述結構部分與其所連接的碳原子一起形成環狀結構。不希望受任何特殊理論的束繂，但是本發明者相信與沒有額外的鍵或亞烷基結構部分的相應結構相比，存在額外的鍵或者亞烷基結構部分限制了自由旋轉的程度，從而提高了該結構的冷受體刺激效果。因此，在本發明的一個尤其優選的實施方案中，本發明的冷受體刺激物包含額外的共價鍵或者在式(I)的虛線指示的位置上具有d-C2亞烷基結構部分。本發明的冷受體刺激物的尤其優選的例子包括2-異丙基-5-曱基-環己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺、2-異丙基-5-甲基-環己烷羧酸苯基乙基-酰胺、N-(2-乙氧基苯乙基)-2-異丙基-5-曱基環己烷甲酰胺、2-異丙基-5-曱基-N-((lS，2S)-2-苯基環丙基)環己烷甲-酰胺、N-(3，4-二甲基苯乙基)-2-異丙基-5-甲基環己烷曱酰胺，及其酯。式(I)和(II)所代表物質的薄荷烷結構部分的不對稱碳原子的特定立體化學排列通常會影響其作為冷受體刺激物的相對效力。在本發明的尤其優選的實施方案中，本發明的冷受體刺激物的1號碳原子為R-構型，2號碳原子為S-構型，5號碳原子為R-構型。本發明第二個方面涉及包含上述式(I)或(n)代表的冷受體刺激物，其中R、R'、X、Y和虛線具有上面定義的含義，和至少0.lwt%的一種或多種調料賦予物質和/或一種或多種香料賦予物質的組合物。這些組合物通常構成調料組合物或香料組合物。這種組合物不被視為是消費品，即不適于消費者如此地消費和/或使用，但是為了賦予或增強這種消費品的生理清涼作用，正如所屬領域熟練技術人員所理解的，其適合用于這種消費品中。優選，基于干固體重量計，本發明的調料組合物或香料組合物包含至少2ppm的本發明的冷受體刺激物，優選其量在5-100，000ppm范圍內，更優選在10-50，OOOppm范圍內，最優選在50-10，OOOppm范圍內。本文中所用的措詞"ppm，，指以百萬分之一份所表示的量，因此根據其在調料和香料領域中的常用含義，lppm對應于lmg/kg。如本文中所用的，術語"調料賦予物質"包括能夠賦予可檢測的、由口，特別是舌，和鼻腔內的嗅覺上皮細胞感知的感覺作用的食品級物質，其濃度通常低于lwt。/。，更優選低于0.lwt%。調料賦予物質的適當例子包括醇、醛、酮、酯、醚、乙酸酯、腈、辟烯烴、含氮或含硫的雜環化合物。通常，一種或多種調料賦予物質可以包含在精油中。根據本發明的調料賦予物質可以來自天然或合成來源。許多這些物質都列在參考書中，例如S.Arctander的書PerfumeandFlavorChemicals,1969，Montclair，NewJersey,USA,或其更近期的版本中，或者在類似性質的其它著作中，以及在大量調料領域的專利文獻中。熟練技術人員應該清楚，所加的調料賦予物質的類型完全取決于加入所述組合物的消費品的類型。在本發明尤其優選的實施方案中，提供本文之前所定義的組合物，其包含含有一種或多種調料物質的油，所述油優選選自薄荷油、綠薄荷油、其它薄荷油、丁香油、冬青油、桉樹油、茴香油和肉桂油。在優選的實施方案中，基于干固體重量計，本發明的組合物包含至少0.lwt%的量的一種或多種調料賦予物質，優選其量在0.5-99.wt。/。的范圍內，更優選在l-50wt。/。的范圍內，最優選在2-25wt%的范圍內。如本文中所用的，術語"香料賦予物質"用于指示任何向組合物，尤其是化妝品組合物或個人護理產品賦予總體上令人愉悅的氣味特性的氣味物質。許多物質都可以用作香料賦予物質，包括例如醛、酮和酯，其可以為合成的，或者可以衍生自天然產生的植物或動物來源。天然產生的、包含各種香料賦予物質的復雜混合物的植物和動物油和滲出物已知也可以用作香料物質。可以適當地按照本發明來使用的香料賦予物質包括預-香料(pro-fragrance)，例如縮醛預-香料、縮酮預-香料、酯預-香料、可水解的無機-有機預-香料及其混合物。適當的香料賦予物質以及包含其的材料的清單可以在所屬領域使用的期刊，例如"PerfumeandFla雨rist，，或"JournalofEssentialOilResearch"中找到。優選，按照干固體重量計，將0.5-99wt。/。水平的一種或多種香料賦予物質包含在本發明的組合物中。優選，基于組合物干重計，所述的一種或多種香料賦予物質以1-50wt%，最優選2-25wt。/。的水平存在。通常，在本發明的組合物中，之前定義的冷受體刺激物和一種或多種調料賦予物質或一種或多種香料賦予物質的所用的重量比為0.001-10，優選0.01-1,最優選O.05-0.5。在本發明的尤其優選的實施方案中，本發明的清涼組合物包含其它的冷受體刺激物。其適當的例子包括薄荷醇、WS-3、WS-23、WS-5、薄荷基-乳酸酯、薄荷氧基丙-1,2-二醇、3-(10-薄荷氧基)-2-薄荷基丙-1，2-二醇、(-)-異胡薄荷醇、薄荷基吡咯烷酮羧酸酯、cubelol和N，N-二甲基薄荷基琥珀酰胺。根據本發明的組合物可以適當的制成液體、漿糊或粉末形式，其進一步包含載體材料，例如麥芽糖糊精、改性淀粉、阿拉伯樹膠、乙醇或丙二醇。對于所述組合物為調料組合物的情況，尤其優選所述組合物為自由流動的粉末。通常這種調料組合物包含食品級的載體材料，即所述載體材料無毒且不顯著影響所述冷受體刺激物與所述的一種或多種調料賦予物質的組合的器官感覺性質。在另一個優選的實施方案中，提供的組合物包含冷受體刺激物和一種或多種本文之前定義的調料賦予物質，其中一種或多種所述組分被封裝在基質，通常是碳水化合物基質中，所述基質適合保留揮發性組分并且形成阻擋氧和/或濕氣的障礙。在本發明的尤其優選的實施方案中，將一種或多種所述組分封裝在受控釋放的基質中，例如用于口香糖中，例如所述基質在WO2005/084458中進行了描述。在本發明的另一個方面中，提供的消費品選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人護理產品和煙草制品，其包含本文之前定義的冷受體刺激物，其量能有效賦予或增強其中的生理清涼作用。根據本發明的尤其優選的實施方案，提供本文之前所定義的消費品，其中基于所述產品的總重量計，所述量為0.0001-500ppra，優選其量為0.0005-50，更優選為0.001-10ppm，最優選為0.002-5ppm。根據本發明的另一個尤其優選的實施方案，所述消費品為食物，其選自糖果，包括硬和軟糖、口香糖、可食用膜、糖錠和錠劑、甜點心和冰激凌；飲料，選自軟飲料、醇飲料和奶飲料；口腔護理產品，選自牙膏、漱口水、牙線、抗斑和抗牙齦炎組合物；個人護理產品，選自除臭劑、洗發香波、皮膚消毒組合物、洗液和剃須產品；或者煙草制品，選自吸用煙草、嚼煙以及煙草替代產品。本發明的尤其優選的實施方案提供本文之前所定義的消費品，其中所述消費品進一步包含至少一種、優選至少兩種、最優選至少三種本文之前所定義的其它調料賦予物質，或者香料賦予物質。本發明的另一個方面提供本文之前定義的冷受體刺激物用于賦予和/或增強消費品的生理清涼作用的用途，所述消費品選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人產品和煙草制品。上面給出了所述產品的具體例子和優選實施方案。通常，所述用途包括將所述冷受體刺激物以本文之前詳述的量結合在所述產品中。本發明的再一個方面提供一種在選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人護理產品和煙草制品的消費品中賦予或增強生理清14涼作用的方法，所述方法包括在所述產品中結合有效量的本文之前定義的冷受體刺激物。本發明的優選實施方案提供本文之前所定義的方法，其中基于所述消費品的總重量計，所述量為0.0001-500ppm的量，優選為0.0005-50ppm的量，更優選為0.001-1Oppm的量，最優選0.002-5ppnu本發明的又一個方面提供一種制備式(i)或(n)代表的冷受體刺激物，或其酯或鹽的方法。通常，所述方法包括使薄荷烷羧酸與下式(in)代表的胺或其鹽或酯反應其中R，R'，X，Y和虛線與本文上面關于(I)和(II)所作的定義具有相同的含義。這些胺可商購獲得和/或所屬領域熟練技術人員知道如何由其它可商購獲得的原料合成它們。所述的薄荷烷羧酸優選為活化的薄荷烷羧酸，即如所屬領域熟練技術人員所理解的，其是比初始羧酸具有更強的反應性的薄荷烷羧酸。如熟練技術人員所了解的，術語活化羧酸通常包括羧酸的(混合)酐、酯、酰氯或酰溴。根據本發明，所述方法通常包括將前述原料結合并加熱所述混合物。本發明的制備香味調節物質的方法包括利用常規反應的方法。優選，通過在有機溶劑或有機溶劑的混合物，例如DMF/吡啶中加熱所述反應物0.1-10小時來進行所述反應。根據本發明的方法，通常可以通過蒸發溶劑和任選地利用熟練技術人員已知的任何技術，例如色譜和結晶而進行的進一步純化來分離反應產物。現在將借助下列實施例對本文中描述的本發明進行說明，所述實施例絕非意圖限制權利要求所定義的要求的保護范圍。實施例實施例1:2-異丙基-5-甲基-環己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺的制備室溫下向1.5g2-氨基-l-苯基乙醇在15g二氯甲烷中的溶液中加入2g三乙胺。在室溫、未進行冷卻或加熱的情況下向該溶液中逐漸加入2g對薄荷烷-3-羰基氯。在滴加過程中所述反應混合物在35'C開始回流。在室溫下持續攪拌1小時。用25g乙醚稀釋所述混合物并用50ml5%的鹽酸溶液洗涂2次。棄去水層之后，用飽和碳酸氬鈉溶液洗滌有機層2次。蒸去溶劑，獲得2g2-異丙基-5-甲基-環己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺。使用質譜、'HNMR和13CNMR確認了分子結構。實施例2:2-異丙基-5-甲基-環己烷羧酸苯基乙基-酰胺的制備室溫下向1.5g2-苯基乙基胺在15g對薄荷烷-3-羰基氯中的溶液中加入2g三乙胺。在室溫、未進行冷卻或加熱的情況下向該溶液中逐漸加入2g薄荷酰氯。在滴加過程中所述反應混合物在35。C下開始回流。在室溫下持續攪拌1小時。用25g乙醚稀釋所述混合物并用50ml5%的鹽酸溶液洗滌2次。棄去水層之后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層2次。蒸去溶劑，得到非常粘稠的剩余物。冷卻至O'C之后產物結晶。加入一些戊烷并過濾產物。用戊烷洗滌產物1次并在真空烘箱中于60°C/10mbar下進行干燥。產率為lg95%純的2-異丙基-5-曱基-環己烷羧酸苯基乙基-酰胺。使用質譜、^NMR和13CNMR確認了分子結構。實施例3:實施例1產品的對比感覺評價制備四種水溶液A.20ppm的薄荷醇；B.2ppm的實施例1中所得產品溶解在溶液A中；C.20ppm的WS-3溶解在溶液A中；和D.2ppm的WS-3溶解在溶液A中。由一組調香師品嘗和評價這些溶液。又一個大致一致的結果，如下所示溶液A被描述為"清涼"；溶液B被描述為"初始具有高爆發性的清涼"、"長效清涼"、"在整個口中感受到冷覺"、"一些熱感"；溶液C被描述為"比B更中性的冷覺"、"不如B的清涼性強烈"、"不如B的清涼性長效"；溶液D被描述為"比B更中性的冷覺"、"不如B的清涼性強烈"、"不如B的清涼性長效"；溶液B與溶液C具有相當的強度，但比溶液D強烈得多。實施例4:實施例2產品的對比感覺評價制備四個水溶液A.20ppm的薄荷醇；B.lppin的實施例2中所得產品溶解在溶液A中；C.20ppm的WS-3溶解在溶液A中；和D.2ppm的WS-3溶解在溶液A中。由一組調香師品嘗和評價這些溶液。有一個大致一致的結果，如下所示溶液A被描述為"清涼"；溶液B被描述為"冷覺，帶有痛感"、"強烈、長效的清涼"、"幾乎有害的冷感"、"輕微麻刺感"；溶液C被描述為"比B更中性的冷覺，，、"不如B的清涼性強烈，，、"不如B的清涼性長效"；溶液D被描述為"比B更中性的冷覺"、"不如B的清涼性強烈，，、"不如B的清涼性長效"；溶液B具有與溶液C相當的強度并且比溶液D強烈得多。實施例5:含有冷受體刺激物的硬糖；對比例。使用表l中給出的成分制備三個不同的硬糖。表l:硬糖的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>200按照下列步驟制備所述糖。混合糖、水和葡萄糖糖漿并沸騰至146匸。將混合物冷卻至12QX:，加入冷受體刺激物并小心地將其混入。將所述混合物傾入到冷卻臺上并折疊和在輥上模塑。由一組有經驗的調香師評價制得的糖。產品A被描述為"產生清涼性和冷覺"和"立即具有清涼作用，，和"非長效的"。含有WS-3的產品在50ppmWS-3的劑量下在咽喉產生刺激感覺。包含實施例1中制備的產品的產品B被描述為"產生非刺激性的清涼"和"比A長效得多"。產品B的作用施加在整個口中并且在品嘗后具有麻刺-清涼感。包含實施例2中制備的產品的產品C被描述為"緩釋的清涼"、"在整個口中產生冷作用"、"麻刺痛感增強的清涼作用"和"非常長效"。產品A、B和C的強度相當。實施例5:N-(2-乙氧基苯乙基)-2-異丙基-5-甲基環己烷曱酰胺的制備按照實施例1的一般步驟制備標題化合物。'HNMR(MeOD)5:7.21—7.13(m,2H)，6.94—6.73(m，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.50-3.32(m，2H)，2.87-2.75(t，2H)，2.20-2.03(t，1H)，1.78-1.49(m，4H)，1.46-1.37(t，4H)，1.33(s，1H)，1.21-0.92(m，3H)，0.91-0.82(t,6H)，0.77-0.68(d，3H)。LC-MS:332.3(M+),354.2(M+23)。實施例6:2-異丙基-5-曱基-N-((lS，2S)-2-苯基環丙基)-環己烷曱酰胺的制備。按照實施例1的一般步驟制備標題化合物。HNMR(MeOD)5:7.29-7.06(m，5H)，2.88—2.78(m，1H)，2.23-2.09(t，1H)，2.00(s，1H),1.80-1.60(m，4H),1.59-1.46(t，1H)，1.38(s，1H)，1.26-0.959m，5H)，0.93-0.88(d，6H)，0.85-0.76(d，3H)。LC-MS:300.0(M+)，322.2(M+23)。實施例7:N-(3,4-二甲基苯乙基)-2-異丙基-5-乙基環己烷曱酰18胺的制備。按照實施例1的一般步驟制備標題化合物。1NMR(DMS0)5:7.91—7.70(t，1H)，7.08—6.98(d，1H)，7.96—7.84(m，2H)，3.32-3.09(m，2H)，2.67—2.55(t，2H),2.22-2.10(d，6H)，2.08-1.97(t，1H)，1.75-1.20(m，6H)，1.11-1.00(m，1H)，0.93-0.76(m，8H)，0.72-0.61(d，3H)。LC-MS:338.3(M+23)。實施例8:N-(4-羥基苯乙基)-2-異丙基-5-甲基環己烷曱酰胺的制備。按照實施例1的一般步驟制備標題化合物。GC-MS:303(M),288，184，139，120，107，83，69,55，41，30。實施例10:實施例5-9的產品的對比感覺評價請一小組評審人員品嘗式(I)化合物的不同溶液并指出哪種溶液的清涼強度類似或稍高于2ppra薄荷醇溶液的強度。結果示于表l。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權利要求1.選自下式(I)的物質及其酯的冷受體刺激物其中，R代表氫、羥基、氧代、低級烷基或低級烷氧基；R′代表氫或低級烷基；X和Y獨立地代表氫、羥基、低級烷基和低級烷氧基；和其中虛線代表任選的額外的鍵或任選的C1-C2亞烷基結構部分。2.根據權利要求1的冷受體刺激物，其中R代表氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和丙氧基；R'代表氫、曱基或乙基；X和Y獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基；和虛線代表任選的雙鍵或任選的亞曱基結構部分。3.根據權利要求1的冷受體刺激物，其中1號碳原子為R-構型，2號碳原子為S-構型，并且其中5號碳原子為R-構型。4.根據權利要求1的冷受體刺激物，選自2-異丙基-5-曱基-環己烷羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-酰胺、2-異丙基-5-甲基-環己烷羧酸苯基乙基-酰胺、N-(2-乙氧基苯乙基)-2-異丙基-5-曱基環己烷甲酰胺、2-異丙基-5-甲基-N-((1S，2S)-2-苯基環丙基)環己烷甲酰胺、N-(3，4-二曱基苯乙基)-2-異丙基-5-曱基環己烷曱酰胺，及其酯。5.根據權利要求i的冷受體刺激物，選自下式(n)的物質及其酯(ii)其中，R代表氫、羥基、低級烷基或低級烷氧基。6.根據權利要求5的冷受體刺激物，其中R代表氫或羥基。7.包含權利要求1-6中任一項所定義的冷受體刺激物和至少0.lwt。/。的一種或多種調料賦予物質或一種或多種香料賦予物質的組合物。8.根據權利要求7的組合物，包含至少2ppm的冷受體刺激物。9.根據權利要求7或8的組合物，其中基于干固體重量計，所述組合物以1-50wt。/。的量包含所述一種或多種調料賦予物質或者所述一種或多種香料賦予物質。10.選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人護理產品和煙草制品的消費品，所述消費品以在其中有效賦予或增強生理清涼作的量包含權利要求1_6中任一項所定義的冷受體刺激物。11.根據權利要求10的消費品，其中所述量為基于所述產品總重量計的0.0001-500ppm的量。12.根據權利要求10或11的消費品，進一步包含至少一種其它的調料賦予物質或至少一種其它的香料賦予物質。13.根據權利要求10-12中任一項的消費品，所述產品選自硬和軟糖、口香糖、可食用膜、糖錠、錠劑、甜點心、冰激凌、軟飲料、醇飲料、奶飲料、牙膏、漱口水、牙線、抗斑組合物、抗牙齦炎組合物、除臭劑、洗發香波、皮膚消毒組合物、洗液、剃須產品、吸用煙草、嚼煙和煙草替代產品。14.權利要求1-6中任一項所定義的冷受體刺激物用于在消費品中賦予和/或增強生理清涼作用的用途，所述消費品選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人護理產品和煙草制品。15.在消費品中賦予或增強生理清涼作用的方法，所述消費品選自食物、飲料、口腔護理產品、化妝品、個人護理產品和煙草制品，所述方法包括在其中結合有效量的權利要1-6中任一項的冷受體刺激物。16.根據權利要求15的方法，其中所述有效量為基于所述消費品總重量計的0.0001-500ppm的量。全文摘要本發明涉及對皮膚和身體黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有生理清涼作用的物質和組合物。更尤其，本發明涉及由上式(I)代表的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺及其酯，這些物質能夠在結合了其的產品中賦予和/或增強生理清涼作用，其比之前已知的N-取代-對薄荷烷-3-甲酰胺有效得多。文檔編號C07C233/00GK101583287SQ200780050217公開日2009年11月18日申請日期2007年11月30日優先權日2006年12月20日發明者C·溫克爾,H·雷內斯,S·富勒,S·通德爾申請人:奇華頓荷蘭服務有限責任公司;吉萬奧丹股份有限公司