專利名稱：螺環氮雜金剛烷衍生物和使用方法
技術領域：
本發明涉及螺環氮雜金剛烷衍生物，更具體而言涉及螺環氮雜金剛 烷基醚或胺衍生物，包含這樣的化合物的組合物，使用這樣的化合物和 組合物預防或治療疾病和病癥的方法，制備這樣的化合物的方法，和在 所述方法期間獲得的中間體。
相關技術的描述
煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)廣泛分布在中樞(CNS)和周圍(PNS)神經 系統各處。此類受體在調節CNS功能、特別是通過調節多種神經遞質 的釋放發揮重要作用，所述神經遞質包括但不限于乙酰膽堿、去曱腎上 腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。結果，煙堿受體介導非常多的生理 作用，已被針對性用于治療性治療與認知功能、學習和記憶、神經變性、 疼痛、炎癥、精神病、感覺門控、情緒和感情等病癥有關的疾病。
許多nAChR亞型存在于CNS和周圍神經系統。每種亞型在調節整 體生理功能方面具有不同的作用。通常，nAChR是由五聚體亞單位蛋白 組裝構成的離子通道。在神經組織中已經鑒定了至少12種亞單位蛋白 -a2-al0和P2-|34。這些亞單位提供多種同型或異型組合，所述組合是 不同受體亞型的原因。例如，負責與腦組織中煙堿高親和結合的優勢受 體具有(a4)2(l32)3(a4p2亞型)的組成，而另 一種主要的受體群體包含同型 (a7)5(a7亞型)受體。
某些化合物，如植物堿煙堿，與所有nAChR亞型發生相互作用， 說明該類化合物具有深遠的生理作用。雖然已經證明煙堿具有許多有益 的特性，但并非所有煙堿介導的作用都是期望的。例如，治療劑量的煙 堿產生干擾的胃腸道和心血管的副作用，其成癮性和急性毒性是眾所周 知的。只與某些nAChR亞型選擇性相互作用的配體提供實現有益治療 作用的潛力且有改善的安全界限。
a7和a4p2 nAChR在增強包括學習、記憶和注意力方面的認知功能 上已經顯示有顯著作用(Levin, E.D.， J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。例
7如，a7 nAChR已經關聯到疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺 陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、精神分裂癥、阿爾茨海默病(AD)、 輕度認知缺損、老年性癡呆、路易體相關性癡呆、唐氏綜合征相關性癡 呆、AIDS癡呆、皮克病以及炎癥。a4p2受體亞型涉及注意力、認知、 癲癇和疼痛控制(Paterson和Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000)。
通過給予亞型選擇性nAChR配體可改變或調節a7和a4p2 nAChR 兩者的活性。所述配體可表現拮抗劑、激動劑或部分激動劑的特性。起 正別構調節劑作用的化合物也是已知的。
雖然在一系列煙堿受體亞型，包括a鄰2和a7 nAChR上非選擇性地 表現出活性的化合物是已知的，但是提供與其它亞型相比表現出針對包 含a7的神經元nAChR、 a4p2 nAChR或a7和a4(32 nAChR的選摔性的 化合物應是有益的。
本發明涉及螺環氮雜金剛烷衍生物，包含這樣的化合物的組合物， 制備這樣的化合物的方法，和在所述方法期間獲得的中間體。更具體而 言，本發明涉及螺環氮雜金剛烷基醚或胺化合物及其相關方法和工藝。
本發明 一個方面涉及式(I)化合物
或其可藥用鹽或前藥，其中 A是N或N+-CT; X1是CRxl或N; X2是CRX2或N; X3是CRX3或N; X4是CRX4或N;
發明概述L1和l 分別獨立地為-0-和-NRb; -R°C=0或d-C3烷基；
rx1、 rx2、 r"和r"分別獨立地為h、烷基、芳基、環烷基、卣素、
卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02R、 CONRdRe;
Rb、 Rd和lT獨立地為H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或
雜芳基；且
Re是不存在的，或者Re是-O-或-NRb。
本發明另 一方面涉及包含本發明化合物的藥物組合物。這樣的組合 物可根據本發明方法給藥，通常作為治療方案的一部分，用于治療或預
防與nAChR活性，且更特別是a7 nAChR活性、a邗2 nAChR活性或者 a7 nAChR活性和a4|32 nAChR兩種活性有關的疾病和病癥。
本發明再一方面涉及調節a7和a鄰2 nAChR活性的方法。所述方法 可用于治療、預防或者既治療又預防與a7和a4(32 nAChR兩種活性有關 的尤其哺乳動物中的疾病和病癥。
本發明進一步方面涉及選擇性調節AChR活性例如a7 nAChR活性 的方法。所述方法可用于治療、預防或者既治療又預防與a7 nAChR活 性有關的哺乳動物中的疾病和病癥。更特別是，所述方法可用于疾病和 病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、精神分裂癥、輕度認知缺損、年齡相關 性記憶缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關性 癡呆、唐氏綜合征相關性癡呆、精神分裂癥、肌萎縮側索硬化、亨廷頓 舞蹈病、創傷性腦損傷相關性CNS功能減退、急性疼痛、術后疼痛、 慢性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、不孕癥、循環不足、傷口愈合相 關性新血管生長(更特別是血管閉塞周圍的循環)缺乏、皮膚移植物血管 化相關性新血管生長缺乏、缺血、炎癥、膿毒癥、傷口愈合和其它糖尿 病相關性并發癥，以及其它全身性和神徑免疫調節活性。
本發明還涉及選擇性調節AChR活性例如a4p2 nAChR活性的方法。
本文進一步描述了化合物、包含化合物的組合物、使用化合物的方
發明詳述
術語定義
在用于本說明書和權利要求書時，下列術語具有下列含義本文所用術語"鏈烯基"是指含有2-10個碳且含有至少一個通過脫 除2個氬所形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實例包括 但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、 5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。
術語"亞烯基"指由含有至少一個雙鍵的2-10個碳原子的直鏈或支 鏈烴衍生的二價基團。亞烯基的代表性實例包括但不限于-CH=CH-、 -CH=CH2CH2-*-CH=C(CH3)CH2-。
本文所用術語"鏈烯氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的 如本文定義的鏈烯基。鏈烯氧基的代表性實例包括但不限于烯丙氧基、 2-丁烯氧基和3-丁烯氧基。
本文所用術語"烷氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的如 本文定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于曱氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、^又丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用術語"烷氧基烷氧基"是指通過另 一個如本文定義的烷氧 基連接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性 實例包括但不限于叔丁氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基 和曱氧基曱氧基。
本文所用術語"烷氧基烷氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連 接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的
代表性實例包括但不限于叔丁氧基曱氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-曱氧基乙氧基)曱基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文所用術語"烷氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括但不 限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和曱氧基甲基。
本文所用術語"烷氧基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母 體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實例包括但不 限于曱氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用術語"烷氧基羰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性
實例包括但不限于3-曱氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基
羰基乙基。
本文所用術語"烷氧基磺酰基"是指通過如本文定義的磺酰基連接
10到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性實例包 括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文所用術語"烷基"是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基 的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲 丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己
基、2,2-二甲基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用術語"烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體 分子部分的如本文定義的烷基。烷基羰基的代表性實例包括但不限于乙 酰基、l-氧代丙基、2,2-二曱基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。
本文所用術語"烷基羰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性實例包 括但不限于2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代 戊基。
本文所用術語"烷基羰基氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部 分的如本文定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實例包括但不限于 乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
術語"亞烷基"指由1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團。 亞烷基的代表性實例包括但不限于-CH2- 、 -CH(CH3)- 、 -C(CH3)2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH24。-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用術語"烷基亞磺酰基，，是指通過如本文定義的亞磺酰基連 接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基亞磺酰基的代表性實例包 括但不限于甲基亞磺酰基和乙基亞磺酰基。
本文所用術語"烷基亞磺酰基烷基，，是指通過如本文定義的烷基連 接到母體分子部分的如本文定義的烷基亞磺酰基。烷基亞磺酰基烷基的
代表性實例包括但不限于曱基亞磺酰基甲基和乙基亞磺酰基甲基。
本文所用術語"烷基磺酰基"是指通過如本文定義的磺酰基連接到 母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基磺酰基的代表性實例包括但不
限于曱基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用術語"烷基磺酰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性
實例包括但不限于曱基磺酰基曱基和乙基磺酰基曱基。本文所用術語"烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分的 如本文定義的烷基。烷基硫基的代表性實例包括但不限于曱基硫基、乙 基石危基、分又丁基石危基和己基石危基。
本文所用術語"烷基硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的烷基疏基。烷基硫基烷基的代表性實例包
括但不限于甲基硫基曱基和2-(乙基硫基)乙基。
本文所用術語"炔基"是指含有2-10個碳原子并含有至少一個碳-碳 三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙 炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用術語"亞炔基"指由含有至少一個三鍵的2-10個碳原子的 直鏈或支鏈烴衍生的二價基團。亞炔基的代表性實例包括但不限于 -C三C-、 -CH2CeC-、 -CH(CH3)CH2OC-、 -C三CCH2-和-C三CCH(CH3)CH2-。
本文所用術語"炔氧基，，是指通過氧原子連接到母體分子部分的如
本文定義的炔基。炔氧基的代表性實例包括但不限于2-丙炔氧基和2-
丁炔氧基。
本文所用術語"芳基"是指苯基、雙環芳基或三環芳基。雙環芳基是 萘基、與環烷基稠合的苯基或者與環烯基稠合的苯基。雙環芳基的代表 性實例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。三 環芳基是蒽或菲，或者與環烷基稠合的雙環芳基，或者與環烯基稠合的 雙環芳基，或者與苯基稠合的雙環芳基。三環芳環的代表性實例包括但 不限于甘菊環基、二氫蒽基、芴基和四氫菲基。
本發明的芳基可被l、 2、 3、 4或5個獨立地選自下列的取代基取 代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基 羰基氧基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰 基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰 基烷基、曱酰基、甲酰基烷基、卣素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、巰
基、硝基、.NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用術語"芳基烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接到 母體分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷氧基的代表性實例包括但不
限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。
本文所用術語"芳基烷氧基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性 實例包括但不限于千氧基羰基和萘-2-基曱氧基羰基。
本文所用術語"芳基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐
基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用術語"芳基烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部 分的如本文定義的芳基烷基。芳基烷基硫基的代表性實例包括但不限于 2-苯基乙基硫基、3-萘-2-基丙硫基和5-苯基戊硫基。
本文所用術語"芳基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體 分子部分的如本文定義的芳基。芳基羰基的代表性實例包括但不限于苯 曱酰基和萘曱酰基。
本文所用術語"芳基氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的 如本文定義的芳基。芳基氧基的代表性實例包括但不限于苯氧基、萘氧 基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-曱基苯氧基和3,5-二曱氧基苯氧基。
本文所用術語"芳基氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的芳基氧基。芳基氧基烷基的代表性實例包
括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。
本文所用術語"芳基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分的 如本文定義的芳基。芳基硫基的代表性實例包括但不限于苯基硫基和2-萘基硫基。
本文所用術語"芳基硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的芳基硫基。芳基硫基烷基的代表性實例包
括但不限于苯基硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基和5-苯基疏基曱基。 本文所用術語"疊氮基"是指-N3基團。 本文所用術語"羰基"是指-C(O)-基團。 本文所用術語"羧基"是指-C02H基團。
本文所用術語"羧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的羧基。羧基烷基的代表性實例包括但不限于羧 基曱基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用術語"氰基"是指-CN基團。
本文所用術語"氰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的氰基。氰基烷基的代表性實例包括但不限于氰
13基曱基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用術語"環烯基"是指含有3-8個碳且含有至少一個通過脫除 2個氫所形成的碳-碳雙鍵的的環狀烴。環烯基的代表性實例包括但不限 于2-環己烯-l-基、3-環己烯-l-基、2,4-環己二烯-1-基和3-環戊烯-l-基。
本文所用術語"環烷基，，是指單環、雙環或三環系統。單環系統由含 有3-8個碳原子的飽和環狀烴基例示說明。單環系統的實例包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。雙環系統由橋接的單環系 統例示說明，其中單環的2個相鄰的或不相鄰的碳原子通過另外的1-3 個碳原子的亞烷基橋連接。三環系統由雙環系統例示說明，其中雙環的 2個不相鄰的碳原子通過鍵或1-3個碳原子的亞烷基橋連接。三環系統 的代表性實例包括但不限于三環[3.3.1 0"]壬烷和三環[3.3.1.1"]癸烷 (金剛烷)。
本發明的環烷基任選被l、 2、 3、 4或5個選自下列的取代基取代 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺 酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基硫基、烷基 硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、卣代烷氧基、卣代烷基、鹵素、
羥基、羥基烷基、巰基、氧代基、-NZ么2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用術語"環烷基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的環烷基。環烷基烷基的代表性實例包括但不 限于環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基和4-環庚基 丁基。
本文所用術語"環烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母 體分子部分的如本文定義的環烷基。環烷基羰基的代表性實例包括但不 限于環丙基羰基、2-環丁基羰基和環己基羰基。
本文所用術語"環烷基氧基"是指通過如本文定義的氧原子連接到 母體分子部分的如本文定義的環烷基。環烷基氧基的代表性實例包括但
不限于環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧 基和環辛基氧基。
本文所用術語"環烷基硫基"是指通過如本文定義的硫原子連接到 母體分子部分的如本文定義的環烷基。環烷基疏基的代表性實例包括但
不限于環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基、環庚基硫 基和環辛基硫基。本文所用術語"亞乙二氧基"是指-0(012)20-基團，其中亞乙二氧基 的氧原子通過l個碳原子與母體分子部分連接形成5元環，或者亞乙二
^工本:所用術語"曱酰基"是指-C(O)H基團。' ' 、
本文所用術語"曱酰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的甲酰基。甲酰基烷基的代表性實例包括但不
限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文所用術語"卣代"或"卣素"是指-Cl、 -Br、 -I或-F。
本文所用術語"卣代烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接到 母體分子部分的至少l個如本文定義的卣素。卣代烷氧基的代表性實例 包括但不限于氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。
本文所用術語"卣代烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的至少l個如本文定義的卣素。由代烷基的代表性實例包括但 不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用術語"雜芳基"是指單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基 是包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元環。5元環包含2 個雙鍵，并且6元環包含3個雙鍵。5或6元雜芳基通過包含在雜芳基 內的任何碳原子或任何可取代的氮原予與母體分子部分連接，條件是維 持適當的化合價。單環雜芳基的代表性實例包括但不限于呋喃基、咪唑 基、異哺唑基、異噻唑基、^二唑基、^惡唑基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶 基、吡。秦基、吡唑基、吡咯基、四唑基、瘞二唑基、p塞唑基、噻吩基、 三唑基和三。秦基。雙環雜芳基包括與苯基稠合的單環雜芳基、或與環烷 基稠合的單環雜芳基、或與環烯基稠合的單環雜芳基、或與單環雜芳基 稠合的單環雜芳基。雙環雜芳基通過包含在雙環雜芳基內的任何碳原子 或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接，條件是維持適當的化合 價。雙環雜芳基的代表性實例包括但不限于氮雜吲哚、苯并咪唑基、苯 并呋喃基、苯并嗜二唑基、苯并異嗜唑、苯并異噻唑、苯并嘈唑、1,3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、異 苯并呋喃、異吲哚基、異喹啉基、二氮雜萘基、喁唑并吡啶、喹啉基、 喹喔啉基和p塞吩并吡啶基。
本發明的雜芳基任選被1、 2、 3或4個獨立選自下列的取代基取代 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、炕基羰基烷基、烷基羰基氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、甲酰基、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、 硝基、"NZ么2和(NZ3Z4)羰基。本發明被羥基取代的雜芳基可作為互變異 構體出現。本發明的雜芳基涵蓋包括非芳族互變異構體在內的所有互變 異構體。
本文所用術語"雜芳基烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷氧基的代表性實例包
括但不限于呋喃-3-基曱氧基、1H-咪唑-2-基曱氧基、1H-咪唑-4-基曱氧 基、l-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基曱氧基、6-氯吡啶-3基曱氧基、吡 啶-4-基曱氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲 氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯) 吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基曱氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基 曱氧基和噻吩-3-基曱氧基。
本文所用術語"雜芳基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括但不 限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基曱基、1H-咪唑-4-基甲基、l-(吡啶-4 基)乙基、吡啶-3-基曱基、6-氯-p比啶-3-基曱基、吡啶-4-基甲基、(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基) 甲基、(5-(氰基)p比啶-2-基)曱基、(2-(氯)p比啶-4-基)曱基、嘧啶-5-基曱基、 2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基曱基和噻吩-3-基曱基。
本文所用術語"雜芳基烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基烷基。
本文所用術語"雜芳基烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子 部分的如本文定義的雜芳基烷基。雜芳基烷基硫基的代表性實例包括但 不限于呋喃-3-基甲基硫基、1H-咪唑-2-基甲基硫基、1H-咪唑-4-基曱基 硫基、吡啶-3-基曱基硫基、6-氯吡啶-3-基曱基硫基、吡啶-4-基甲基硫基、 (6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)曱基硫基、(2-(氰 基)他啶_4-基)曱基硫基、(5-(氰基戶比啶-2-基)曱基硫基、(2-(氯)吡啶-4-基)曱基硫基、嘧啶-5-基曱基硫基、2-(嘧啶-2-基)丙基硫基、。塞吩-2-基曱 基硫基和噻吩-3-基甲基硫基。
本文所用術語"雜芳基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基羰基的代表性實例包括但不
限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基 羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟曱基)吡啶-3-基)羰 基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩 -2-基羰基和噻吩-3-基羰基。
本文所用術語"雜芳基氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分 的如本文定義的雜芳基。雜芳基氧基的代表性實例包括但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡 啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟曱基)敗啶-3-基)氧基、(6-(氰基) 吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)p比啶-4-基)氧基、(5-(氰基)他啶-2-基)氧基、 (2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基 和p塞吩-3-基氧基。
本文所用術語"雜芳基氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基氧基。雜芳基氧基烷基的代表性
實例包括但不限于吡啶-3-基氧基曱基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用術語"雜芳基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分 的如本文定義的雜芳基。雜芳基硫基的代表性實例包括但不限于吡啶-3-基硫基和p奎啉-3-基硫基。
本文所用術語"雜芳基硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基硫基。雜芳基硫基烷基的代表性 實例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
本文所用術語"雜環，，或"雜環的，，是指單環雜環、雙環雜環或三環雜 環。單環雜環是包含至少一個獨立選自O、 N和S的雜原子的3、 4、 5、 6或7元環。3或4元環包含1個選自O、 N和S的雜原子。5元環包含 0或1個雙鍵和1、 2或3個選自O、 N和S的雜原子。6或7元環包含 0、 1或2個雙鍵和1、 2或3個選自O、 N和S的雜原子。單環雜環通 過包含在單環雜環內的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。 單環雜環的代表性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮 雜環丙烷基、二氮雜環庚烷基、1，3-二喝烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、 異噻唑烷基、異^惡唑啉基、異"惡唑烷基、嗎啉基、"惡二唑啉基、喝二唑烷基、嚅唑啉基、喝唑烷基、哌喚基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡 唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、 噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉
基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環雜環是與苯基稠合的5或6 元單環雜環、或與環烷基稠合的5或6元單環雜環、或與環烯基稠合的 5或6元單環雜環、或與單環雜環稠合的5或6元單環雜環。雙環雜環 通過包含在雙環雜環內的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連 接。雙環雜環的代表性實例包括但不限于1,3-苯并二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二硫雜環戊烯基(l,3-benzodithiolyl)、 2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己 烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯 并噻吩基、色烯基和1,2，3,4-四氫喹啉基。三環雜環是與苯基稠合的雙環 雜環、或與環烷基稠合的雙環雜環、或與環烯基稠合的雙環雜環、或與 單環雜環稠合的雙環雜環。三環雜環通過包含在三環雜環內的任何碳原 子或任何氮原子與母體分子部分連接。三環雜環的代表性實例包括但不 限于2,3,4,4a,9,9a-六氬-lH-。卡峻基、5a,6,7,8,9，9a-六氫二苯并[b,d]呋喃基 和5a,6，7,8,9,9a-六氳二苯并[b,d]噻吩基。
本發明的雜環任選被l、 2、 3或4個獨立地選自下列的取代基取代 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、曱酰基、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、
氧代基、"NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用術語"雜環烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接到 母體分子部分的如本文定義的雜環基團。雜環烷氧基的代表性實例包括
但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊氧基。 本文所用術語"雜環烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體
分子部分的如本文定義的雜環。雜環烷基的代表性實例包括但不限于， 本文所用術語"雜環烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到
母體分子部分的如本文定義的雜環烷基。雜環烷基羰基的代表性實例包
括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-l-基曱基羰基、3-曱基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1R)-3-甲基-l-吡咯烷-l-基丁基羰基、(1S)-3-曱基-l-吡咯烷 -l-基丁基羰基。本文所用術語"雜環烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部 分的如本文定義的雜環烷基。雜環烷基硫基的代表性實例包括但不限于
2-吡啶-3-基乙基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基和5-吡啶-4-基戊基硫基。 本文所用術語"雜環羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體
分子部分的如本文定義的雜環。
本文所用術語"雜環羰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到
母體分子部分的如本文定義的雜環羰基。
本文所用術語"雜環氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的 如本文定義的雜環基。雜環氧基的代表性實例包括但不限于吡啶-3-基氧 基和奮啉-3-基氧基。
本文所用術語"雜環氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的雜環氧基。雜環氧基烷基的代表性實例包
括但不限于吡啶-3-基氧基曱基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用術語"雜環硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分的 如本文定義的雜環基。雜環硫基的代表性實例包括但不限于吡啶-3-基硫 基和喹啉-3-基硫基。
本文所用術語"雜環硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的雜環硫基。雜環硫基烷基的代表性實例包
括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。 本文所用術語"羥基"是指-OH基團。
本文所用術語"羥基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的至少一個如本文定義的羥基。羥基烷基的代表性實例包括但 不限于羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文所用術語"羥基保護基團"或"O-保護基團"是指保護羥基在合成 過程中免受不希望反應影響的取代基。羥基保護基團的實例包括但不限 于取代的曱基醚，例如曱氧基甲基、千氧基甲基、2-甲氧基乙氧基曱基、 2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基曱基、芐基和三苯基曱基；四氫吡喃基醚； 取代的乙基醚，例如2,2,2-三氯乙基和叔丁基；曱硅烷基醚，例如三曱 基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基和叔丁基二苯基曱硅烷基；環狀縮 醛和縮酮，例如亞曱基縮醛、丙酮化合物和亞芐基縮醛；環狀原酸酯， 例如曱氧基亞曱基；環狀碳酸酯；和環狀硼酸酯。常用的羥基保護基團公開于 T.W.Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成的保護基團)，第3版，John Wiley & Sons, New York (1999)中。
本文所用術語"低級鏈烯基，，用于本文時，是本文定義的鏈烯基的子 集，且指含有2-4個碳原子的鏈烯基。低級鏈烯基的實例是乙烯基、丙 烯基和丁烯基。
本文所用術語"低級烷氧基"用于本文時，是本文定義的烷氧基的子 集，且指通過如本文定義的氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的 低級烷基。低級烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙 氧基、2-丙氧基、丁氧基和，僅丁氧基。
本文所用術語"低級烷基"用于本文時，是本文定義的烷基的子集， 且指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級烷基的實例是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用術語"低級烷基硫基"用于本文時，是烷基硫基子集，且指 通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的低級烷基。低級烷基硫 基的代表性實例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基和叔丁基硫基。
本文所用術語"低級炔基"用于本文時，是本文定義的炔基的子集， 且指含有2-4個碳原子的炔基。低級炔基的實例是乙炔基、丙炔基和丁 炔基。
本文所用術語"低級卣代烷氧基"用于本文時，是本文定義的卣代烷 氧基的子集，且指含有l-4個碳原子的直鏈或支鏈卣代烷氧基。低級鹵 代烷氧基的代表性實例包括但不限于三氟甲氧基、三氯曱氧基、二氯曱 氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用術語"低級卣代烷基"用于本文時，是本文定義的自代烷基 的子集，且指含有l-4個碳原子的直鏈或支鏈卣代烷基。低級囟代烷基 的代表性實例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和 五氟乙基。
本文所用術語"巰基"是指-SH基團。
本文所用術語"巰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的巰基。巰基烷基的代表性實例包括但不限于2-巰基乙基和3-巰基丙基。
本文所用術語"亞甲二氧基，，是指-0(^20-基團，其中亞曱二氧基的氧原子通過兩個相鄰的碳原子與母體分子部分連接。
本文所用術語"氮保護基團"是指旨在保護氨基在合成過程中免受 不希望反應影響的那些基團。優選的氮保護基團是乙酰基、苯曱酰基、
千基、千氧基羰基(Cbz)、曱酰基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、
叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基曱基(三苯曱基)。 本文所用術語"硝基"是指-N02基團。
本文所用術語"NZ^2"是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個
基團Z!和Z2。 Z!和Z2各自獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基羰 基、芳基、芳基烷基、曱酰基和(NZ5Z6)羰基。在本發明的某些實例中，
Zj和Z2與它們連接的氮原子 一起形成雜環。NZ!Z2的代表性實例包括但
不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、芐 基氨基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
本文所用術語"NZ3Z4"是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個
基團Z3和Z4。 Z3和Z4各自獨立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4
的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和節基氨基。
本文所用術語"NZ5Z6"是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個
基團Z5和Z6。 Z5和Z6各自獨立地選自氬、烷基、芳基和芳基烷基。NZ5Z6 的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和千基氨基。
本文所用術語"(NZ3Z4)羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母
體分子部分的如本文定義的NZ込4基團。(NZsZ4)羰基的代表性實例包括 但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氬 基)羰基。
本文所用術語"氧代"是指-O部分。
本文所用術語"亞磺酰基"是指-S(O)-基團。
本文所用術語"磺酰基"是指-S02-基團。
本文所用術語"互變異構體"是指質子從化合物的一個原子移動至 同 一化合物的另 一個原子，其中兩種或多種結構不同的化合物彼此相互平衡。
雖然通常可認為星號用于表示受體精確的亞基組成是不明確的，例 如a3(3^表示包含與其它亞基組合的a3和(34蛋白質的受體，但本文所 用的術語a7旨在包括其中精確的亞基組成明確和不明確的受體。例如， 本文所用的術語a7包括同效的(a7)5受體和a7'受體，其表示含有至少一個(x7亞基的nAChR。
本發明化合物
本發明化合物可具有如發明概述中所述的式(I)。
在本發明的范圍內，本發明化合物具有下式(n)、 (m)、 (iv)
其中L1、 L2、 Rxl、 Rx2、 Rx3和Rx4分別獨立地如式(I)中所定義。
在一個實施方案中，本發明化合物可具有式(ii)、 (m)或(iv),其中
L2、 Rxl、 Rx2、 RX3和RX4如式(I)中所述；U選自0和NRb。
在另一個實施方案中，本發明化合物可具有式(II)、 (III)或(IV),其 中RX1、 Rx2、 Rx3和Rx4如式(I)中所述。U選自O和NRb。 L2選自CH2、 O和NRb。
在另一個實施方案中，本發明化合物可具有式(n)、 (in)或(iv),其
中y選自O和NRb。 17選自CH2、 O、 NRb, Rxl、 Rx2、 1^3和1^4特別 選自H、烷基、芳基、卣素、雜芳基、ORb和NRdRe，并且更特別選自 具有以下結構的芳基和雜芳基<formula>formula see original document page 22</formula>其中
X5是CRx5或N X6是CRX6或N X7是CRX7或NX8是crx8或N;
X9是CRX9或N; xK)是CrxK)或n;
Yi是CR"、 N、 O或S; Y2是CRy2、 N、 O或S; Y3是CR"、 N、 O或S; Y4lCRy4、 N、 O或S; Y5是CR"、 N、 O或S;
Rx5、 Rx6、 Rx7、 Rx8、 R"和R"G分別獨立地為H、烷基、芳基、環 烷基、面素、鹵代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02R、^ CONRdRe;
Ryl、 Ry2、 Ry3和Ry4分別獨立地為H、烷基、芳基、環烷基、卣素、
卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe;并 且
R"是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或雜芳基。 適用于式(V)、 (VI)和(VII)化合物的具體芳基和雜芳基包括但不限于 咪唑基、異咪唑基、異嚅唑基、異噻唑基、呋喃基、噹、唑基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、1,3-噻唑基、1,3,4-噻二唑基、 1,3，4 惡二唑基、苯并呋喃基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]異嗜唑基、苯并 [d]異噻唑基、苯并[dr惡唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃并 [3,2-b]p比啶基、呋喃并[3,2-c]p比啶基、咪唑并[[4,5-b]吡啶基、咪哇并[[4,5-c〗 吡啶、巧1哚基、吲唑基、異嚅唑并[4,5-b]吡啶基、異喁唑并[4,5-c]吡啶 基、異"惡唑并[5,4-b]吡啶基、異嚅唑并[5,4-c]吡啶基、異噻唑并[4,5-c] 吡啶基、異噻唑并[4,5-c]吡啶基、異噻唑并[5，4-b]吡啶基、異噻唑并[5,4-c] 吡啶基、嗜唑并[4,5-b]吡啶基、嗜唑并[4，5-c]吡啶基、嚅唑并[5,4-b]吡啶 基、嗜唑并[5,4-c]吡咬基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、 吡唑并[4,3-b]p比啶基、吡唑并[4,3-c]p比啶基、吡咯并[2,3-b]p比啶基、吡咯 并[2,3-c]吡啶基、p比咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]p比啶基、噻唑并 [4,5-b]p比啶基、噻唑并[4,5-c]p比啶基、噻唑并[5,4-b]p比啶基、噻唑并[5,4-c] 吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶 基和噻吩并[3,2-c]吡啶基。優選的芳基和雜芳基是吲哚基、苯基、吡啶 基、吡唑基和吡咯并吡啶基。各相應的芳基和雜芳基可任選被O、 1、 2、
233、 4或5個選自下列的取代基取代H、烷基、芳基、環烷基、卣素、 卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb和CONRdRe。
作為本發明一部分而涉及的具體實施方案包括但不限于式(I)化合 物、其鹽或前藥，例如
3H-(4's)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三環[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三環[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸
坑;
3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸
烷；
3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸
坑;
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2，4']-三環[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三環[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-1'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2，4']-三環[3.3.1.13'7]癸
3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環 [3.3.1.13',烷；
3H-(4'r)-1'-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄13'7]癸
坑;
3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(2-氧代-二氫吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環 [3.3丄13',烷；
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸
貌；
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三 環[3.3丄1"]癸烷；和
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環 [3.3丄1"]癸烷。
在。根據手性元素;圍取代、基的構型:這:立體異構體呈"R"或"s"，型。用于本文的術語"R"和"S"構型定義于IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。本發明涉及各種立體異構體及其混合物，其都特別包括在本發明 的范圍之內。立體異構體包括對映體、非對映體以及對映體或非對映體 混合物。本發明化合物的各種單一立體異構體可用市售獲得的含有不對 稱或手性中心的原料合成制得，或者通過制備外消旋混合物，然后通過 本領域技術人員眾所周知的拆分法制得。這些拆分方法示例有(1)將 對映體混合物連接在手性輔助劑上，通過重結晶或色譜法分離所得非對 映體混合物，任選從輔助劑上釋放出旋光純產物，如同于Fumiss、 Hannaford、 Smith,和Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry",笫五版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所述，或者(2)在手性色譜柱上直接分離旋光對映體混合 物，或者(3)分步重結晶法。
更具體而言，本發明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在
異構體(Ia)和異構體(Ib)的氮雜金剛烷部分是非手性的，然而連接" 的C-4碳被認為是假不對稱的。式(Ia)和(Ib)代表的化合物是非對映體。 根據Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D丄.中所述且按照 Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley 和Sons, Inc. 1994中規定，將式(Ia)結構的構型排布指定為4s。此外，應 用相同的方法將式(Ib)結構的構型排布指定為4r。
異構體(Ia)和(Ib)可根據本文描述的反應方案或實驗單獨用各種單 一立體異構體來合成。或者，當合成中應用立體異構體混合物時，異構
體(Ia)和(Ib)可一起合成，然后通過色i普法從兩種異構體的混合物中分離 出單一異構體。
可考慮將兩種異構體的混合物用于調節nAChR的作用。而且，可考慮將式(Ia)和(Ib)的單一異構體單獨用于調節nAChR的作用。因此， 考慮到式(Ia)和(Ib)化合物的混合物或者由式(Ia)或(Ib)化合物單獨代表 的單一異構體，都可有效調節nAChR,更特別是a7 nAChR的作用，因 而將其包括在本發明的范圍內。
本發明方法
技術領域：
本發明化合物和組合物可用于調節nAChR、更特別是a7 nAChR的 作用。特別地，本發明的化合物和組合物可用于治療或預防由a7nAChR 調節的病癥。通常，此類病癥可通過選擇性調節哺乳動物的a7 nAChR 得到改善，優選通過單獨或與另 一種活性劑組合例如作為治療方案的一 部分給予本發明的化合物或組合物。
此外，本發明涉及治療或預防由a7煙石成乙酰膽石咸受體、a4p2煙磁^ 乙酰膽堿受體或a7和a4卩2兩種煙堿乙酰膽堿受體調節的疾病、病癥或 缺陷的方法，其中疾病、病癥或缺損選自記憶障礙、認知障礙、神經變 性或神經發育障礙或其組合，所述方法包括施用治療合適量的式(I)化合 物或其可藥用鹽或前藥，
其中A、 L1、 L2、 X1、 X2、 X3和X4如上所定義。
本發明還涉及治療或預防由a7煙石咸乙酰膽石咸受體調節的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 選自記憶障礙、認知障礙、神經變性和神經發育障礙。
本發明還涉及治療或預防由a7煙堿乙酰膽石咸受體調節的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 選自注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病 (AD)、輕度認知缺損、精神分裂癥、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、 路易體相關性癡呆、唐氏綜合征相關性癡呆、肌萎縮側索硬化、亨廷頓
26舞蹈病、創傷性腦損傷相關性CNS功能減退、急性疼痛、術后疼痛、 慢性疼痛和炎性疼痛。
本發明還涉及治療或預防由(X7煙堿乙酰膽石咸受體調節的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 為精神分裂癥。
本發明還涉及治療或預防由a7煙石咸乙酰膽石咸受體調節的疾病或病 癥的方法，所述方法包括與非典型抗精神病藥聯合施用式(I)化合物的步驟。
本發明還涉及治療或預防由a7煙石咸乙酰膽石咸受體調節的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 為不孕癥、循環不足、傷口愈合相關性新血管生長(更特別是血管閉塞周 圍的循環)缺乏、皮膚移植物血管化相關性新血管生長缺乏、缺血、炎癥 (特別是與類風濕性關節炎相關的那些炎癥)、傷口愈合和其它糖尿病相 關性并發癥。
本發明還涉及治療或預防由a7和a4p2兩種煙堿乙酰膽堿受體調節 的疾病或病癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述 疾病或病癥選自涉及a7和a鄰2兩種煙堿受體的病癥。這些病癥包括注 意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕 度認知缺損、精神分裂癥、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體 相關性癡呆、唐氏綜合征相關性癡呆、肌萎縮側索硬化、亨廷頓舞蹈病、 炎癥、各種類型關節炎、戒煙、創傷性腦損傷、急性疼痛、術后疼痛、 骨關節炎疼痛、神經病性和炎性慢性疼痛狀態。
用于本發明方法的化合物，包括但不限于實施例中指定的或另外具 體提到的化合物，都可調節且通常對nAChR，更特別是a7nAChR具有 親和力。作為a7nAChR配體，本發明化合物可用于治療或預防多種a7 nAChR-介導的疾病或病癥。除了對(x7nAChR具有親和力之外，本發明 的某些化合物還表現出對a鄰2 nAChR具有親和力。
例如，a7 nAChR在增強包^"學習、記憶和注意力方面的i^知功能 上已經顯示有顯著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。這 樣，a7配體適用于治療與記憶、認知或二者有關的疾病和病癥，所述疾 病和病癥包括例如注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿 爾茨海默病(AD)、輕度認知缺損、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關性癡呆和唐氏綜合征相關性癡呆以及與精神分裂癥相關的 認知缺陷。
此外，包含a7的nAChR已經顯示涉及煙堿體外(Jonnala, R. B.和 Buccafusco,J.J., J.Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001)和體內(Shimohama, S. 等，Brain Res. 779: 359-363, 1998)的細胞保護作用。更具體而言，神經變 性是幾種進行性CNS病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、肌 萎縮側索硬化、亨廷頓舞蹈病、路易體相關性癡呆以及創傷性腦損傷引 起的CNS功能減退)的基礎。例如，與阿爾茨海默病有關的P-淀粉樣蛋 白肽引起a7 nAChR的功能缺陷已被視為與疾病有關的認知缺陷發病的 關鍵因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001)。
(X7選擇性配體可影響神經保護途徑，導致T蛋白磷酰化降低，此高度磷 酸化為多種T相關的病理學如阿爾茨海默病和多種其它癡呆中形成神經
纖維纏結所必需的(Bitner等，Soc. Neurosdence, 2006 abst 325.6)。已經顯 示a7 nAChR的活化會阻斷這種神經毒性(Kihara, T.等,J. Biol. Chem. 276: 13541-13546,2001)。這樣，提高a7活性的選擇性配體可抵抗阿爾 茨海默病及其它神經變性疾病的缺陷。
a7 nAChR還涉及神經發育方面，如腦的神經發生(Falk, L.等， Developmental Brain Research 142:151-160, 2003; Tsuneki, H.,等,J. Physiol.(London) 547:169-179, 2003; Adams, GE.,等，Developmental Brain Research 139:175-187,2002)。這樣，a7 nAChR可用于預防或治療與神 經發育受損有關的疾病或病癥，如精神分裂癥(SawaA.,Mol. Med. 9:3_9, 2003)。
對a4(32 NNR具有高親和性的幾種化合物在與注意力缺陷/多動障 礙(ADHD)相關的臨床前模型中已顯示能改善注意力和認知行為，所述 ADHD病特征在于過動、不專注和沖動的核心征狀。例如，a4p2 NNR 的完全激動劑ABT-418在多種臨床前認知^^莫型中有效。經皮給予 ABT-418,在32位成人的臨床對照試驗中顯示出有效于一般性治療 ADHD,和特別有效于治療注意力/認知缺陷(Wilens等人，1999)。同樣， ABT-418在阿爾茨海默病試行試驗中顯示出有效信號作用。a4|32選擇性 部分激動劑ABT-089已在嚙齒動物和靈長類動物模型顯示出改善注意 力、學習和記憶缺陷。ABT-089和另一 a4卩2激動劑ispronicline在試行 臨床試驗中已顯示出有效。除了認知外，與a4p2 nAChR相互作用的化
28合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的臨床前和臨床模型中已顯示出 有效。因此，調節a7和a4|32兩種活性的配體可在疾病狀態例如涉及認 知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神經退行性疾病等中具有更廣譜的治療效 果。
精神分裂癥是一種復雜的疾病，其特征在于感知、認知和情感異常。 有重要證據提示a7 nAChR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者中測量到 這些受體的缺乏(Sawa A., Mol. Med 9:3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感覺歷程(門控)的缺乏是精神分裂癥的 標志之一。這些缺乏可由作用于a7 nAChR的煙堿配體標準化(Adler L. E. 等，Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E.等， Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。最近更多的研究顯示刺激a鄰2 煙堿受體還有助于煙堿在感覺門控DBA/2小鼠模型中的作用(Radek等， Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55)。因此，a7和a7/a鄰2配體 在治療精神分裂癥中證實有潛力。
血管發生， 一種涉及新血管生長的過程，對有益的系統功能是重要 的，所述系統功能是例如傷口愈合、皮膚移植物血管化和促進循環如增 加血管閉塞周圍的循環。非選才奪性nAChR激動劑例如煙石咸已顯示可刺 激血管發生(Heeschen, C.等.，Nature Medicine 7: 833-839, 2001)。已經顯 示改善的血管發生涉及ct7 nAChR的活化(Heeschen, C.等，J. Clin. Invest. 110:527-536,2002)。例如，涉及炎癥、缺血、心肌缺血和傷口愈合的疾 病如在糖尿病人中的改善與a7 nAChR活性有關(Jacobi， J.,等，Am. J . Pathol. 161 :97-104,2002)。因此，a7亞型選擇性nAChR配體提供了刺 激血管發生.且副作用改善的改良潛能。
脊髓中的a7或a4p2 nAChR群體調節與煙堿化合物的緩解疼痛作用 相關的神經傳遞(Cordero-Emusquin, M.和Changeux, J,P. PNAS 98:2803-2807, 2001)。 a7 nAChR或和a7/a鄰2配體證實有治療疼痛狀態 包括急性疼痛、術后疼痛和慢性疼痛狀態(包括炎性疼痛和神經病性疼痛) 的治療潛能。而且，a7 nAChR表達于涉及炎癥反應主要的巨噬細胞的 表面，激活a7受體會抑制TNF及其它觸發炎癥反應的細胞因子的釋放 (Wang, H.等,Nature 421 : 384-388, 2003)。因此，選擇性a7配體證實有
治療涉及炎癥的疾病，包括與多種形式的關節炎相關的那些疾病的潛
臺匕 月匕。哺乳動物精子頂體反應在精子對卵子的受精過程中是重要的胞吐
作用。已經顯示精細胞上a7 nAChR的活化是頂體反應的基礎(Son, J.H. 和Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，選擇性a7劑 證實有治療不孕癥的功效。
本發明化合物特別有用于治療和預防影響記憶、認知、神經變性、 神經發育、和精神分裂癥的疾病或病癥。
精神分裂癥相關性認知缺損通常限制患者正常功能的能力，常規可 用治療(如用非典型抗精神病藥治療)不能充分治療癥狀(Rowley, M.等，丄 Med. Chem. 44: 477-501， 2001)。此類認知缺陷與煙堿膽堿能系統功能障 礙、特別是a7受體活性下降有關(Friedman, J丄等,Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002)。因此，a7受體的激活劑可提供有效的治療，用于提高 正在用非典型抗精神病藥治療的精神分裂癥患者的認知功能。因此，a7 nAChR配體與非典型抗精神病藥的組合會提供改善的治療功效。合適的 非典型抗精神病藥的具體實例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、 喹硫平(qmetapine)、齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
活性成分在本發明藥物組合物中的實際劑量水平是可變化的，以便 獲得活性化合物對具體患者、組合物和給藥方式而言有效實現預期治療 反應的量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、要 治療疾病的嚴重程度和要治療患者的身體狀況和既往醫療史。然而，在 本領域技術范圍內，以低于實現預期治療作用所需水平的化合物劑量開 始，然后逐漸增加劑量，直至實現預期的作用。
當用于以上或其它治療時，治療有效量的 一種本發明化合物可以以 純的形式或者以可藥用鹽、酯、酰胺或前藥的形式(當此類形式存在時) 應用。或者，可將化合物以藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含與一 種或多種可藥用載體組合的所關注化合物。短語"治療有效量"的本發明 化合物指治療病癥的足夠量的化合物，以合理的效益/危險比率適用于醫 學治療。然而，應理解本發明化合物和組合物每天的總用法將由主治醫 生在合理醫學判斷的范圍內決定。對任何具體患者而言，具體的治療有 效劑量水平將取決于多種因素，包括要治療的病癥和病癥的嚴重度；所 用具體化合物的活性；所用具體的組合物；患者的年齡、體重、 一般狀況、 性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；療程；與 所用具體化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的類似因
30素。例如，在本領域技術熟知的范圍內，以低于實現預期治療作用所需水 平的化合物劑量開始，然后逐漸增加劑量，直至實現預期的作用。
給予人或低等動物的本發明化合物的總日劑量為約0.10昭/kg體重 至約10 mg/kg體重。更優選的劑量可為約0.10 iug/kg體重至約1 mg/kg 體重。如果需要，可將有效日劑量分為多次劑量用于給藥。因此，單劑 量組合物可包含這樣的量或其約數以組成日劑量。
制備本發明化合物的方法
當用于反應方案和實施例的描述中時，某些縮寫旨在具有下列含 義Bu代表丁基；DMAP代表4-二曱基氨基吡啶；DMF代表二曱基曱 酰胺；DME代表1,2-二甲氧基乙烷；Et代表乙基；EtOAc代表乙酸乙 酯；HPLC代表高壓液相色譜；Me代表甲基；MeOH代表曱醇；OAc 代表乙酰氧基；Pd/C代表鈀/碳；Ph代表苯基；并且THF代表四氫呋喃。
反應方案中示例的反應是在適合于所用試劑和原料以及適合于正 要進行轉化的溶劑中進行的。根據分子上存在的官能度，所述轉化可能 需要改變合成步驟的次序或者選擇一種特定過程方案而不選擇另一種， 以獲得所需本發明的化合物。
氮保護基團可用于保護所述化合物中存在的胺基團。此類方法和一 些合適的氮保護基團描述于Greene和Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley和Sons, 1999)中。例如，合適的氮保護基團包括但不限 于叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰 基。更具體而言，可通過用酸如三氟乙酸或鹽酸處理來除去Boc保護基 團。可通過催化氫化除去Cbz和Bn保護基團。可用氫氧根離子除去乙 酰基和三氟乙酰基保護基團。
<formula>formula see original document page 31</formula>如反應方案1中所示，當將式l化合物(商購自Aldrich Chemical Co., [4746-97-8])在堿如叔丁醇鉀存在下在溶劑如乙二醇二甲醚中，用對曱苯 磺酰基甲基異氰化物(TOSMIC,商購自 Aldrich Chemical Co., [36635-61-7])處理時，得到式2_化合物。當將式2_化合物用氫化鋁鋰在 THF中處理時，得到式l化合物。當將式i化合物用多聚曱醛以及硫酸 在乙醇中處理時，得到式1_化合物(1-氮雜金剛烷-4-酮)。在Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P ; Flynn, D丄.中可找到該合成的進一步描述。
<image>image see original document page 32</image>
如反應方案2中所示，式i化合物，其中RX1、 Rx2、 R"和R"如式 (I)中所定義，并且n選自1、 2和3,當用金屬例如但不限于鋰或鎂，或 有機金屬試劑例如但不限于EtMgBr或tBuLi處理時，將獲得式^_化合 物，其中M是MgBr或Li。式^_化合物，當在有機溶劑例如但不限于Et20、 THF或DME中用氮雜金剛烷酮(4)處理時，將獲得式L和i化合 物，分別是(r)和(s)異構體，其可以通過本領域技術人員已知的色譜方法 分離。將式2_化合物和式匕化合物的單獨異構體或混合物用堿例如 tBuOK或KHMDS進一步處理，分別獲得式￡_和1螺醚。當使用式2 化合物和式^化合物的混合物時，可以通過本領域技術人員已知的色譜 方法來分離式i的(s)-異構體或式且的(r)異構體。
反應方案3
<formula>formula see original document page 33</formula>
如反應方案3中所示，式l化合物，其可以是由式l和2J匕合物 代表的混合物或單獨異構體，其中n、 Rxl、 RX2和R"如式(I)中所定義， 當在酸例如但不限于乙酸存在下，在溶劑例如乙腈中用N-溴琥珀酰亞胺 處理時，將獲得式1L化合物。式il化合物，當在鈀催化劑例如但不限于PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下，用六曱基二錫或式12_的有機硼化
合物例如二(頻哪醇)二硼或二(兒茶盼)二硼處理時，其中Rm是氫、烷基
或芳基，將獲得相應的式13的錫或硼酸/酯,其中M1是-SnMe3或 -B(ORm)2。式13化合物,當在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用式11_化合 物處理時，其中W是芳基或雜芳基環，并且halo是溴、氯或碘，將獲 得式15化合物。或者，式11化合物,當在鈀催化劑例如但不限于 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用 式1^_化合物處理時，其中RS是芳基或雜芳基環，并且N^是-SnMe3或 -B(ORm)2,其可以商購獲得，或者通過本領域技術人員眾所周知的方法 由用式1^_化合物獲得，將獲得式1^_化合物。式止化合物，當在下述 條件下用式IZ化合物處理時，其中116和117分別獨立地為H、烷基、芳 基、烷氧基羰基、芳基羰基、環烷基或雜芳基在配體例如但不限于 BINAP、 Xantphos、 二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基 (2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦或2'-(二環己基膦基)-N,N-二曱基聯苯-2-胺，以及鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，采用堿例如lBuONa或Cs2C03,在溶劑 例如但不限于甲苯中，于ll(TC進行,如Org. Lett, 2005, 7, 3965中所述， 以獲得式復化合物。式1L化合物，當在堿例如但不限于NaH或tBuOK 存在下，在有機溶劑例如但不限于DMF或THF中，用式復的醇處理時， 其中RS是烷基，將獲得式2L化合物。或者，當將式iL化合物用式Ii 化合物，其中RS是芳基，在銅催化劑例如但不限于Cu、 CuCl或CuI, 和配體例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮，以及CS2C03存在下 處理時，將獲得式K匕合物，如Org. Lett 2002, 4, 1623中所述。當將 式il化合物用》威水溶液例如4旦不限于NaOH或KOH,在銅催化劑例如 但不限于銅、CuCl或Cul,以及氨基酸添加劑例如但不限于L-pyroline 存在下，于使用微波加熱的高溫下處理，將獲得式2L化合物。式H化 合物，當在堿例如但不限于Na2C03、 NaH或NaHMDS存在下，用式22 的烷基卣化物處理時，其中RS是烷基，并且halo是氯、溴或碘，將獲 得式1化合物。另一方面，式1L化合物，當在銅催化劑例如但不限于 Cu、 CuCl或Cul,配體例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮以及 Cs2C03存在下，用式22_的芳基面處理，其中W是芳基，并且halo是氯、
34溴或碘，將獲得式^化合物。
反應方案4
如反應方案4中所示，式l化合物，當在THF中用硼烷-THF絡合 物處理時，將獲得式21的硼烷絡合的胺，在但不限于NaH存在下用碘 化三曱基氧化锍處理，獲得式2!的環氧乙烷的(rs)混合物。式&化合物， 其中n、 Rx2、 R"和R"如前所定義，并且Halo是溴或碘，當用叔丁基 鋰或苯基鋰處理時，將獲得式^_化合物，當將式1化合物進一步用式 l化合物處理時，將獲得式2L化合物的(rs)混合物。式2L化合物的(rs) 混合物，當用堿例如但不限于tBuOK或KHMDS處理時，將獲得式 的含螺醚化合物的(rs)混合物，可使用本領域技術人員已知的色譜方法 將其分離。或者，可使用色譜方法分離式2L化合物的(rs)混合物以獲得 單獨的(r)或(s)異構體，當將其用堿例如但不限于tBuOK或KHMDS處理 時，將獲得式2^的含螺醚化合物的單獨(r)或(s)異構體。反應方案5
35 34
如反應方案5所示，式1化合物，其可以是(rs)混合物或者分離的 單獨(r)或(s)異構體，其中n、 R^和R"如式(I)中所定義，當用試劑例如 但不限于N-溴琥珀酰亞胺處理時，將獲得式亂化合物。式亂化合物， 當在鈀催化劑例如但不限于PdCl2(PPh3)p\ PdCl2(dppf)存在下，用六甲 基二錫或式12_的有機硼化合物例如二(頻哪醇)二硼或二(兒茶酚)二硼處
理時，其中Rm是氬、烷基或芳基，將獲得相應的式i^的錫或硼酸/酯，
其中M!是-SnMe3或-B(OR"1)2。式1L化合物，當在鈀催化劑例如但不限 于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下, 用式近化合物處理時，其中RS是芳基或雜芳基，并且halo是溴、氯或 碘，將獲得式12_化合物。或者，式1化合物，當在鈀催化劑例如但不 限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在
36下，用式近化合物處理時，其中115是芳基或雜芳基，并且M2是-SnMe3 或-B(OR"1)2,將獲得式^_化合物。式復化合物，當在下述條件下用式 12_化合物處理時，其中W和R7獨立地選自H、烷基、芳基、烷氧基羰 基、芳基羰基、環烷基和雜芳基在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯 -2-基)膦或2'-(二環己基膦基)-N,N-二曱基聯苯-2-胺，以及鈀催化劑例如 但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3 存在下，采用堿例如tBuONa或Cs2C03,于ll(TC，如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述，將獲得式H化合物。式亂化合物，當在堿例如但不限于 NaH或tBuOK存在下，在有機溶劑例如但不限于DMF或THF中，用式 i^的醇處理時，其中R8是烷基，將獲得式^化合物。或者，當將式^ 化合物用式]1_化合物，其中RS是芳基，在銅催化劑例如但不限于Cu、 CuC1或Cul,和配體例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮，以及 CS2C03存在下處理時，將獲得式l化合物，如Org. Lett. 2002, 4, 1623 中所述。或者，當將式l化合物用堿水溶液例如但不限于NaOH或KOH, 在銅催化劑例如但不限于銅、CuCl或CuI，以及氨基酸添加劑例如但不 限于L-pyroline存在下，于使用微波加熱的高溫下處理，將獲得式&化 合物。式1^_化合物，當在堿例如但不限于Na2C03、 NaH或NaHMDS 存在下，用式^的烷基卣化物處理時，其中RS是烷基，并且halo是氯、 溴或碘，將獲得式1化合物。或者，式1化合物，當在銅催化劑例如 但不限于Cu、 CuCl或Cul,配體例如但不限于2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮以及CS2C03存在下，用式^的芳基卣處理，其中W是芳基，并 且halo是溴或碘，將獲得式ll化合物。反應方案6
如反應方案6所示，式i化合物，其可以是(rs)混合物或者分離的 單獨(r)或(s)異構體，其中n、 RX2和R"如式(I)中所定義，當在有機溶劑 例如但不限于二氯曱烷或乙腈中用間氯過苯曱酸處理時，將獲得式12 化合物。將式1化合物用POCl3處理，可將其加熱來促進反應，將獲 得式^_化合物。式K匕合物，當在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用式近化合 物處理時，其中RS是芳基或雜芳基，并且M2是-SnMe3或-B(OR"1)2，將 獲得式12J匕合物。或者，式！化合物，當在下述條件下用式1ZJ匕合 物處理時，其中116和117如前所定義在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異 丙氧基聯苯-2-基)膦或2'-(二環己基膦基)-N,N-二曱基聯苯-2-胺，以及鈀 催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf) 或Pd2(dba)3存在下，采用堿例如tBuONa或Cs2C03,于110。C,如Org. Lett, 2005， 7, 3965中所述，將獲得式l化合物。式！化合物，當在堿 例如但不限于NaH或tBuOK存在下，用式1^_的醇處理時，其中118如 前所定義，將獲得式化化合物。如反應方案6中所示，式42_化合物，其中n、 Rxl、 Rx3和R"如式
(I)中所定義，當用金屬例如但不限于鎂，或有機金屬試劑例如但不限于
EtMgBr或tBuLi處理時，將獲得式4!化合物，其中M是MgBr或Li。
式l化合物，當用式丄化合物(氮雜金剛烷酮)處理時，將獲得式M 化合物的(rs)-混合物。將式i化合物用堿例如tBuOK或KHMDS進一 步處理，獲得式4^的含螺醚化合物的(rs)-混合物。可以通過本領域技術 人員已知的色i普方法來分離式4^化合物的(r)-和(s)-異構體。反應方案8
如反應方案8所示，式i化合物，其可以是(rs)混合物或者分離的 單獨(r)或(s)異構體，其中n、 R"和Rx4如式(I)中所定義，當用N-溴琥珀 酰亞胺處理時，將獲得式4L化合物。式K匕合物，當在鈀催化劑例如 但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3 存在下，用式i^化合物處理時，其中RS和M如反應方案3中所定義，
將獲得式！化合物。式42_化合物，當在下述條件下用式12_化合物處 理時，其中R6和R7如反應方案3中所定義在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異 丙氧基聯苯-2-基)膦或2'-(二環己基膦基)-N,N-二曱基聯苯-2-胺，以及鈀 催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf) 或Pd2(dba)3存在下，采用堿例如tBuONa或Cs2C03，于110。C,如Org. Lett.,2005, 7, 3965中所述，將獲得式！化合物。式4L化合物，當在堿 例如但不限于NaH或tBuOK存在下用式1^_化合物處理時，其中118如反應方案3中所定義，將獲得式ij一化合物。
反應方案9<formula>formula see original document page 41</formula>
如反應方案9所示，式12_化合物，其中n、 X1、 X2、 乂3和乂4如式 (I)中所定義，并且X是氯或溴，當用tBuLi處理時，將獲得式^J匕合物。 式21化合物，當用式^_化合物處理時，其中Rb如式(I)中所定義，將獲 得式^_化合物。式&化合物，當用式^_化合物進一步處理時，將獲 得式^_化合物。然后在下述條件下讓式^_化合物環合以獲得式12_化 合物在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3,配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環己 基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基) 膦或2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺，以及堿例如但不限于 tBuONa或Cs2C03存在下，于ll(TC,如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述。反應方案10
如反應方案IO所示，式l化合物，其可以是(rs)混合物或者分離 的單獨(r)或(s)異構體，其中n、 Rb、 X1、 X2和X44如式(I)中所定義，當 用N-溴琥珀酰亞胺處理時，將獲得式1化合物。式！化合物，當在鈀 催化劑例如但不限于PdCh(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下用六甲基二錫或
式12_的有機硼化合物處理時，將獲得相應的式l的錫或硼酸/酯，其中 M是-SnMe3或-B(OR"1)2。式60化合物,當在鈀催化劑例如但不限于 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用 式H化合物處理時，其中R^和halo如反應方案7中所定義，將獲得式 ^L化合物。或者，式1化合物，當在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用反應方案3
中描述的式JiJ匕合物處理時，將獲得式^L化合物。式，化合物，當
在下述條件下用式12_化合物處理時，其中116和117如反應方案3中所定義在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環己基(2'，4',6'-三異丙基 聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦或2'-(二環己基膦 基)-N,N-二曱基聯苯-2-胺，以及鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3，和堿例如tBuONa或 CS2C03存在下,于110。C,如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述，將獲得 式i化合物。式，化合物，當根據反應方案3中描述的方法用式ii 化合物處理時，其中RS如反應方案3中所描述，將獲得式K匕合物。
反應方案11
如反應方案ll所示，式i化合物，其中！^和！/分別獨立地選自 O和NRb,并且R15、 X1、 X2、 乂3和乂4如式(1)中所定義，當在酸例如但 不限于對曱苯磺酸存在下用式i化合物處理時，將獲得式&化合物。
反應方案12 — 力
如反應方案12所示，式^化合物，其中R15、 X1、 X2、 乂3和乂4如 式(I)中所定義，當在酸例如但不限于對曱苯磺酸存在下用式i化合物處 理時，將獲得式化合物。
另外，通過用氧化劑處理，式(n)、 (m)和(iv)化合物可轉化為式(i)
L4= 0,或NR
X1 "X4
,b CONH2 66
4I
酸化合物的N-氧化物。氧化劑的實例包括但不限于過氧化氬和間氯過苯甲 酸水溶液。此反應通常在溶劑例如但不限于乙腈、水、二氯曱烷、丙酮
或其混合物，優選乙腈和水的混合物中，在溫度約o"c至約8crc進行反
應約1小時至約4天。
法分離和純化。分離和純化:合物的常規方法-的實例可包括但;限于在 固體載體如硅膠、氧化鋁或用烷基曱硅烷基衍生的二氧化硅上的色譜
法，任選用活性炭預處理后在高或低溫的重結晶法，薄層色譜法，在不
同壓力下蒸餾，真空升華，和研磨，如描述于"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 第五版(1989), Fumiss, Hannaford, Smith, 和Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England 。
本發明化合物具有至少 一個堿性氮，所以可用酸處理化合物以形成 所需鹽。例如，可在室溫或高于室溫下將化合物與酸反應以得到所需鹽， 鹽沉積，在冷卻后可以通過過濾來收集。適合該反應的酸的實例包括但 不限于酒石酸、乳酸、丁二酸以及扁桃酸、阿萆乳酸、甲磺酸、乙磺酸、 曱苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、 鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸或羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、 苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
通過參考下列實施例將更好地理解本發明化合物和用本發明方法 制備化合物的過程，所述實施例旨在作為舉例說明，不限制本發明的范 圍。
實施例 實施例1
3H-(4'sVl'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄l"l癸烷二(鹽酸)
實施例1A
〖4sV和(4rV4-(2-氟芐基)-l-氮雜三環「3.3丄l"l癸烷-4-醇 將鎂屑(Aldrich， 2.40 g, 0.1 mol)和h (Aldrich, 10 mg)在乙醚(Aldrich, 無水，20mL)中合并，并且用在乙醚(Aldrich,無水，200 mL)中的l-(溴曱 基)-2-氟苯(Aldrich, 18.9 g, 0.1 mol)于室溫在氮氣下處理。在反應開始后 (碘棕色消失)，繼續加入l-(溴甲基)-2-氟苯乙醚溶液以將反應溫度保持
44在130。C。加入完成后，將該混合物在室溫攪拌4小時。在0-5。C加入 在乙醚(Aldrich,無水，50mL)中的1-氮雜三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷-4-酮(ref. Synthesis, 1992, 1080-1082, 7.60 g, 50 mmol)。然后將該反應混合物在室 溫攪拌10小時。用飽和NH4C1 (20 mL)在5-10°C中止反應，并且用CHC13 (3x100 mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并且通過色鐠法純化殘余物 (Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3.H2O)=90/10)。將上面的斑點 (R產0.25)分離(4.71 g,產率，36.1%),證實為本標題化合物的(4s)-立體異 構體。獲得下面的點(R尸O.IO) (3.33 g,產率，17.9 %)，并且證實為本標 題化合物的(4r)-立體異構體。(4s)-4-(2-氟芐基)-l-氮雜三環[3.3.1.1"]癸 烷-4-醇！H NMR (300 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.50 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 -1.84 Cm, 2 H), 2.33 - 2.53 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 4 H), 3.16 (d, J=13.90 Hz, 2 H), 3.43 (d, J=13.56 Hz, 2 H), 6.97 7.07 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (td, J-7.63, 1.70 Hz, 1 H); MS (DCI趣3) m/z= 262 (M+H)+; (4r)-4-(2-氟節基)-l-氮雜三環[3.3丄l3'7 ]癸 烷-4畫醇!H NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.47 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 1.80 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 2.26 - 2.45 (m, 2 H), 2.86 (d, J=12.55 Hz, 2 H)， 3.02 - 3.14 (m, 4 H), 3.54 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 (td, J=7.46, 1.36 Hz， 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (td, J=7.54, 1.86 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 262 (M+H)+。
實施例IB
3H-(4'sVl'-氮雜螺f苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3.1.1"l癸烷 將實施例1A的(4s)-立體異構體(4.50 g, 17.2 mmol)用"BuOK (Aldrich, 2.24 g， 20 mmol)在THF (Aldrich,無水，100 mL)中于65。C處理 50小時。然后將其冷卻至室溫，并且用水(IO mL)中止反應。將該反應 混合物用CHC13 (3x100 mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并通過色譜法 純化殘余物(Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3'H2O)=90/10, R尸0.20), 獲得了本標題化合物(3.34 g,產率，80.6%)。 ！H NMR (300 MHz， DMSO-D6) 5 ppm 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.73 (m， 2 H), 1.74陽1.90 (m, 2 H)， 2.25 - 2.40 (m, 2 H), 2.93 - 3.15 (m, 7 H), 3.27國3.29 (m, IH)， 6.71 -6.82 (m, 2 H), 7.06 (td, J=7.71, 1.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.12, 1.02 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+。實施例1C
3H-〖4'sVl'-氮雜螺『苯并呋喃-2,4'l-三環r3.3丄l3'7l癸烷二(鹽酸) 將實施例IB的產物(80 mg， 0.33 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 雜環己烷中的溶液，0.2 mL， 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標題化合物(75 mg,產率，72.8%)。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.98 (d, J=13.22 Hz, 2 H), 2.12 - 2.29 (m, 3 H), 2.54 (d， J=13.22 Hz, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 3.55國3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m， 4 H), 6.79 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 6.85 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.12 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.46 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+, C16H19N0.1.89HC1的計算值C, 61.94; H, 6.79; N， 4.51;實測值；C, 61.54; H, 6.64; N， 4.32。
實施例2
3H-(4V)-r-氮雜螺『5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3.1.1"l癸烷鹽酸
實施例2A
3H-(4'sVl'-氮雜螺『5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄l"l癸烷 將實施例IB的產物(2.07 g, 8.6 mmol)用N-溴琥珀酰亞胺(NBS) (Aldrch, 2.30g， 12.9 mmol)在MeCN/HOAc (v. 5/1, 70 mL)中于0。C至室溫 處理6小時。反應完成后，用水(5.0 mL)中止反應，并且濃縮。將殘余 物用飽和Na2C03堿化直至pH=9 -10。然后將該混合物用CHC13 (3x50 mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并且通過色譜法純化殘余物(Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3.H2O)=90/10, R產0.25),獲得了本標題化合 物(2.50g,產率，90.8%)。H NMR (300 MHz, DMSO-D6)S ppm 1.56- 1.73 (m, 1 H)， 1.77 - 1.84 (m， 2 H), 1.85國1.98 (m, , 2 H), 2.33 - 2.59 (m, 2 H)， 3.02誦3.26 (m, 8 H), 6.66 (d， J=8.48 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J=8.48, 2.37 Hz， 1 H), 7.29 (d， J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。
實施例2B
3H-(4's)-r-氮雜螺f5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環f3.3.1.lWl癸烷鹽酸 將實施例2A的產物(80 mg, 0.25 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧雜環己烷中的溶液，0.2 mL, 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標題化合物(60 mg,產率，67.3%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.87 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.34 (m, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H)， 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 4 H), 6.73 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.48， 2.37 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.03 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。 C16H18BrNO.1.00HCl'0.20H2O的 計算值C, 53.34; H, 5.34; N, 3.89;實測值；C, 53.22; H, 5.30; N, 3.79。
實施例3
3H-〖4'sVl'-氮雜螺「5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄l"l癸烷鹽酸
實施例3A
3H-(4'sVr-氮雜螺「5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄l"l癸烷 將實施例2A的產物(200.0 mg 0.625 mmol)與苯基-硼酸(Aldrich, 113 mg, 0.94 mmol)在Pd(PPh3)4 (Aldnch, 14.4 mg， 0.0125 mmol)催化下在 1,4-二氧雜環己烷(5.0 mL)和K2C03 (2M, 1 mL)中于90。C偶聯3小時。反 應完全后，將該混合物用CHC13 (10 mL)稀釋，用鹽水(2x2 mL)洗滌， 將有機溶液濃縮。通過制備HPLC純化殘余物[Waters⑧XTerra RP18柱， 5 p， 30x100 mm,流速40 mL/分鐘，5-95%梯度的乙腈在緩沖液(O.l M碳 酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH IO)中的混合物，在254 nm進行 UV檢測]。將含有所需產物的級份合并，真空濃縮，用曱醇或乙酸乙酯 稀釋，并且過濾，獲得了本標題化合物(80mg,產率，41%). ^NMR(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 - 1.78 (m, 1 H), 1.79 - 1.99 (m, 4 H), 2.38 - 2.68 (m, 2 H), 3.07 - 3.27 (m, 8 H), 6.80 (d, J=8.14 Hz， 1 H), 7.19誦7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 4 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z= 318 (M+H)+。
實施例3B
3H-(4's)-l'-氮雜螺『5-苯基苯并呋喃-2、4'l-三環『3.3丄l"l癸烷鹽酸 將實施例3A的產物(80 mg, 0.25 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 雜環己烷中的溶液，0.1 mL, 0.4 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標題化合物(85 mg,產率，87.6%)。 & NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.87畫2.06 (m, 2 H)， 2.12國2.34 (m, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2
47H), 3.26畫3.39 (m, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.59國3.75 (m, 4 H), 6.73 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.48, 2.37 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 318 (M+H)+ C22H23NO'1.25HCl的計算值C, 72.79;
H, 6.73; N, 3.86;實測值；C, 72.55; H, 6.68; N, 3.66。
實施例4
3H-(4's)-l'-氮雜螺『5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄l"l癸烷 將實施例2A的產物(200.0 mg 0.625 mmol)與吲咮-5-基硼酸(Frontier: 150 mg, 0.94 mmol)根據實施例3A的方法進行偶聯，獲得了本標題化合 物(110mg,產率，49.4%)。 ^NMR(300MHz,CD3OD) 5 ppm 1.87-2.08 (m, 3 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.41 - 2.69 (m, 2 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.39 - 3.52 (m, 6 H), 6.45 (dd, J=3.05， 0.68 Hz, 1 H)， 6.82 (d， J=8.14 Hz, 1 H)， 7.23 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.50, 1.70 Hz,l H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.67 (d, J=1.70 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
實施例5
3H-(4'sVl'-氮雜螺『5-(吲哚-6-基V苯并呋喃-2,4'l-三環「3.3.1.1"l癸烷 將實施例2A的產物(300 mg, 0.98 mmol)與吲味-6-基硼酸(Frontier, 300 mg, 1.86 mmol)才艮據實施例3A的方法進行偶l關，獲得了本標題化合 物固體(17'3 mg，產率，4.9%). !H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.57國
I. 79 (m, 1 H), 1.82國2.04 (m, 4 H), 2.29 - 2.65 (m, 2 H), 3.11隱3.28 (m, 8 H), 6.42 (dd, J=3.05, 0.68 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.16 7.25 (m 2 H), 7.37 (dd, J=8.14, 2.03 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.48 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 357(M+l)+。
實施例6
3^(4'5>1'-氮雜螺「5"吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4'1-三環〖3.3.1.1"1癸烷三氟乙酸鹽 在EmryTM Creator微波爐中，將實施例2A的產物(200 mg, 0.625 mmol)與吲咮基-4誦硼酸(150 mg, 0.94 mmol; Frontier)在PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 7.0 mg, 0.01 mmol,)和聯苯國2-基-二環己基-膦烷(phosphane)(Aldrich, 10.5 mg, 0.03 mmol)催化下在二氧雜環己烷/EtOH/Na2C03 (aq., lM)(v. 1/1/1, 3mL)中于15(TC(最高150瓦特)偶聯15分鐘。用注射濾 器過濾出該無機固體，并且通過制備HPLC純化該液體混合物(Gilson, 柱，Xterra 5 ,, 40x100 mm;洗脫溶劑，MeCN/H20 (含有0.1v.% TFA) (v. 90/10至10/90經由25分鐘)；流速，40 mL/min., uv, 254 nm)，收集所 需產物的級份，并且濃縮，將殘余物在Et2〇/EtOH (v. 10/1， 5 mL )中攪拌 16小時，獲得了本標題化合物，為固體(13.5mg,產率，4.2%)。 ！HNMR (300 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.79 - 2.01 (m， 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.19 -2.38 (m, 4 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.43 - 3.68 (m, 6 H), 6,48 - 6.59 (m, 1 H), 6.93 (d, J=8.14 Hz, 1 H)， 6.99 (dd, J=7.12, 1.02 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.10 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H)， 7.42 (dd, J=8.31， 1.86 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 11.2 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 357(M+1)+; C24H24N2O.1.20CF3CO2H的計算值C, 64.28;H, 5.15; N, 5.68.實測值；C, 64.52; H, 4.90; N， 5.81 。
實施例7
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環「3.3丄l"l癸烷鹽酸
實施例7A
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄lWl癸烷 由實施例1A的(4r)-立體異構體(3.11 g, 11.9 mmol)和tBuOK (Aldrich, 1.68 g, 15 mmol)根據實施例IB的方法制得(1.23 g,產率, 42.9%)。 ^畫R (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.49- 1.61 (m, 1 H), 1.61 -1.73 (m, 2 H), 1.89 - 2.07 (m, 4 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 2.90 - 2.94 (m, 1 H), 2.95 - 3.00 (m, 2 H), 3.12 - 3.15 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 6.73 -6.80 (m, 2 H), 7.06 (td, J=7.80， 1.36 Hz， 1 H), 7.17 (d, J=7.12 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+。
實施例7B
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環「3.3丄lWl癸烷鹽酸 將實施例IB的產物(80 mg, 0.33 mmol) was treated with HC1 (Aldrich, 4 M在二氧雜環己烷中的溶液，0.2 mL, 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10小時，獲得了本標題化合物(70mg,產率，76.4%)。 H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.04 - 2.39 (m, 7 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H),3.45 - 3.69 (m, 4 H), 3.93 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.86 (td, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H), 7.11 (td, J=7.97, 1.02 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+, C16H19NO.1.00HC1.0.10H2O 的計算值C, 68.73; H, 7.28; N, 5.01;實測值；C, 68.67; H, 7.23; N, 4.92。
實施例8
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環f3.3.1.lWl癸烷鹽酸
實施例8A
3H"4'rVr-氮雜螺「5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄l3'7l癸烷 由實施例7A的產物(1.20 g, 5.0 mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(NBS) (Aldrch, 1.34, 7.5 mmol)根據實施例2A的方法制得(1.25 g,產率， 78.1%)。 ！H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 1.96陽2.19 (m, 4 H), 3.03 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.09 - 3.16 (m, 2 H), 3.18 - 3.24 (m, 2 H), 3.56 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.66 (d， J=8.48 Hz: 1 H), 7.18 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.27畫7.30 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。
實施例8B
3H-(4'rVr-氮雜螺『5-溴苯并呋喃-2，4'l-三環『3.3丄l"l癸烷鹽酸 將實施例8A的產物(70 mg, 0.22 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 雜環己烷中的溶液，0.1 mL, 0.4 mmol)在EtOAc (5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標題化合物(60 mg,產率，76.5%). !H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.02 - 2.40 (m, 7 H), 3.32 - 3.34 (m, 2 H), 3.50 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.54 - 3.58 (m, 2 H), 3.91 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 6.73 (d， J=8.48 Hz: 1 H), 7.25 (dd, J=8.48, 2.03 Hz， 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+. C16H18BrNO.1.00HC1.0.50H2O的計算值 C, 52.554; H, 5.51; N, 3.83;實測值；C, 52.21; H, 5.490; N, 3.61 。
實施例9
3H-(4'rVl'-氮雜螺『5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3.1.1"l癸烷 由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和苯基-硼酸(Aldrich, 91 mg, 0.75 mmol)根據實施例3A的方法制得(IIO mg,產率，69.3%)。 ！H NMR(300 MHz, CD3OD) S ppm 1.80 - 1.91 (m， 2 H), 1.91誦1.99 (m, 2 H), 2.03 -2.22 (m, 4 H), 3.17 (d, J=12.54 Hz, 1 H), 3.24 - 3.27 (m, 2 H), 3.28 - 3.29 (m, 2 H), 3.71 (d， J=12.54 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m， 1 H)， 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H); MS (DCI細3) m/z= 318 (M+H)+。
實施例10
3H-(4'rM'-氮雜螺f5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三環「3.3丄l"l癸烷 由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和吲味-5-基-硼酸(Aldrich， 121 mg, 0.75mmol)根據實施例3A的方法制得(170mg,產率，95.0o/o) H 畫R (300 MHz, CD3OD) S ppm 2.05 - 2.27 (m, 7 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 3.43 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 2 H)， 3.90 (d, J=12.54 Hz, 2 H), 6.45 (dd, J=3.05, 0.68 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.05 Hz: 1 H), 7.28 (dd, J=8.50, 1.70, Hz， 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 7.66畫7.69 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
實施例11
3^(4'1")-1'-氮雜螺『5-〖苯并「1)1噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4'1-
三環「3.3丄13'71癸烷 由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和2-(1-苯并噻吩隱5-基)-4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧硼雜環戊烷(Maybridge, 195 mg, 0.75 mmol) 根據實施例3A的方法制得(140 mg，產率，75.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.10 - 2.21 (m, 7 H), 3.36 - 3.39 (m, 2 H), 3.44 (d, J=12.54 Hz, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 2 H), 3.90 (d, J=l 1.87 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.48 Hz， 1 H), 7.40 (d, J=5.42 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.48, 2.03 Hz， 1 H), 7.51 - 7.56 (m， 2 H), 7.57 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z= 374 (M+H)+。
實施例12
3H-(4'rVl'-氮雜螺「5-(吲哚-4-基)-苯并吹喃-2,4'l-三環「3.3丄l3'7l癸烷 由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和吲哚-4-基硼酸(Frontier, 121 mg, 0.75 mmol)根據實施例3A的方法制得(100 mg,產率，56.0%)。 &
51NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 2.04 - 2.46 (m, 7 H), 3.37畫3.41 (m, 2 H), 3.43畫3.59 (m, 4 H), 3.94 (d， J=12.21 Hz, 2 H), 6.55 (dd, J=3.22, 0.85 Hz, 1 H)， 6.89 (d， JN8.14 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.40, 10.85 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.20, 7.40 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.33 (dt, J=8.14, 1.02 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.31, 1.86 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
實施例13
3H-(4'r)-l'-氮雜螺『5-(2-氧代-二氫吲哚-5-基V 苯并呋喃-2,4'1-三環「3.3丄13'71癸烷 由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)二氫吲味-2-酮(ref. WO 2006065233, 194 mg, 0.75 mmol)根據實施例3A的方法制得(120 mg,產率，64.4%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.79畫1.87 (m, 2 H), 1.99 - 2.24 (m, 4 H), 3,05 (d, J=12,89 Hz, 2 H), 3,12隱3,1G (m5 2 H), 3曙23國3,2G (m， 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.62 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 373 (M+H)+。
實施例14
3H-(4'r)-r-氮雜螺「5-。塞吩-3-基V苯并呋喃-2,4'l-三環『3.3丄l"l癸烷 由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和噻吩-3-基硼酸(Aldrich, 96 mg, 0.75 mmol)根據實施例3A的方法制得(160 mg,產率，99.0%)。 JH NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.05 - 2.40 (m, 7 H), 3.35 (s, 2 H), 3.49 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.53畫3.61 (m, 2 H), 3.92 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=5.10, 1.30 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 3 H) 7.51 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 324 (M+H)+。
實施例15
3H-(4'rVl'-氮雜螺『5-nH-吡咯并「2,3-bl吡啶-5-基V 苯并呋喃-2,4'1-三環『3.3丄13'71癸烷 實施例15A5陽(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基VlH-吡咯并「2,3-bl吡啶 將5畫溴國lH陽吡咯并[2，3曙b]吡啶(Alfa Aesar,1.00 g, 5.0 mmol)與 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3，2-二氧硼雜環戊烷)(Aldrich, 1.52 g, 6.0 mmol)在(l,r-二(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化-4巴(II)二氯曱烷絡合物 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 82 mg, 0.1 mmol)和KOAc (Aldrich, 0.98 g, 10.0mmol)催化下在二氧雜環己烷(無水，20 mL)中于80。C偶聯10小時。 然后將其冷卻至室溫，濃縮并用EtOAc(100mL)稀釋。然后將該混合物 用鹽水(2xl0mL)洗滌。將該有機溶液濃縮，并且通過色語法純化殘余物 (Si02, EtOAc/己烷，v. 50/50, R產0.40),獲得了本標題化合物(l. 15 g,產率: 94.2%). NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.38 (s, 12 H) 6.52 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 245 (M+l)+。
實施例15B
311-〖4'1")-1'-氮雜螺『5-0&吡咯并「2,3-1)1吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三環「3.3丄l"l癸烷 由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和實施例15A的產物(183 mg, 0.75 mmol)根據實施例3A的方法制得(150 mg,產率，84.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.10 - 2.31 (m, 7 H), 3.39 (s, 2 H), 3.48 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.94 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 6.52 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.38曙7.44 (m, 2 H), 7.51 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z= 358 (M+H)+。
實施例16
3H-(4'r)-r-氮雜螺『5-(噻吩并「2，3-bl吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-
三環『3.3.1.13'71癸烷 實施例16A l-(噻吩并〖2,3-bl吡啶-5-基)乙酮 在20-30°C ,向2-硝基p塞吩(Aldrich, 12.9 g, 0.1 mol)在濃HC1 (Aldrich 36.5%, 195 mL)內的攪拌著的混合物中小心地加入錫(Aldrich, 100 mesh, 25g, 0.21mol)。在大部分錫金屬已經溶解之后，加入EtOH (Aldrich, 70
5mL)和ZnCl2 (Aldrich, 6.0 g, 0.044 mol),并且將該混合物在75。C加熱1 小時。將該棕色溶液冷卻至室溫，并且加入在EtOH(50mL)中的4,4-二 甲氧基丁-2-酮(Aldrich, 39.6 g, 0.3 mol)。將該反應混合物在70。C攪拌10 小時。將冷卻的棕色反應混合物倒入NaOH水溶液(50。/。， 160mL)內，用 EtOAc (3x500 mL)萃取。將合并的萃取液用鹽水(2x50 mL)洗滌并濃縮。 通過色語法純化殘余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 20/80, R產0.30),獲得了本 標題化合物(4.20g,產率，23%)。 TH NMR (300 MHz, CDCl3)Sppm 2.72 (s, 3 H), 7.38 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 178 (M+l)+, 195 (M+NH4)+。
實施例16B l-(噻吩并「2,3-bl吡啶-5-基)乙酮肟 將實施例16A的產物(3.89 g, 22 mmol)用NH2OH.H20 (Aldrich, 1.35 g, 26.4 mmol)在吡咬(30 mL )和EtOH (30 mL)中于80。C處理3小時。將 其冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘余物用EtOH (Aldrich, 90%)重結晶， 獲得了本標題化合物(3.86 g,產率，91.4%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.37 (s, 3 H)， 7.30 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.70 [s(寬的)，1 H], 8.28 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 193 (M+l)+, 210 (M+NH4)+。
實施例16C N-(噻吩并「2,3-bl吡啶-5-基)乙酰胺 將實施例16B的產物(3.84 g, 20 mmol)用PC15 (Aldrich, 6.26 g， 30 mmol)在苯(Aldrich,無水，100mL)中于80。C處理1小時。然后將去冷卻 至室溫，并且倒入水(IOO g)內。用NaOH (Aldrich, 50%)石咸化直至pH=9-10 之后，將該反應混合物用EtOAc (3x200 mL)萃取。將合并的萃取液用鹽 水(2x50 mL)洗滌并濃縮。通過色語法純化殘余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 50/50, R產0.40),獲得了本標題化合物(2.10 g,產率，54.7%). !H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.26 (s, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.56 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 193 (M+l)+。
54實施例16D 噻吩并「2,3-bl吡啶-5-胺 將實施例16C的產物(1.92g, 10 mmol)用濃HCl (Aldrich, 30 mL)在 800。C處理14小時。然后將去冷卻至室溫，用NaOH(Aldrich, 50%)調節 pH直至pH-8-9。將該反應混合物用CHC13 (3x100 mL)萃取。將合并的 萃取液用鹽水(2x30mL)洗涂并濃縮，獲得了本標題化合物(1.38g,產率, 92.0%)。 ^NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 7.13 (d, J=5.76 Hz, 1 H)， 7.47 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.56 (d， J=5.76 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 151 (M+l)+。
實施例16E 5-溴噻吩并「2,3-bl吡啶 將實施例16D的產物(1.35 g, 9.0 mmol)用亞硝酸異戊酯(Aldrich, 2.10 g, 18.0 mmol)和CuBr2 (Aldrich, 4.03 g, 18.0 mmol)在MeCN (20 mL) 中于室溫處理過夜。將該反應混合物用飽和NH4C1 (20 mL)中止反應， 然后用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的萃取液用鹽水(2x30 mL)洗滌并 濃縮。通過色譜法純化殘余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 80/20, R尸0.80),獲 得了本標題化合物(1.03 g,產率，53.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 7.22 (d， J=6.10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.10 Hz, 1 H)， 8.21 (d, J=2.37 Hz， 1 H), 8.61 (d, J=2.03 Hz, 1 H);MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+l)+, 216 (M+l)+。
實施例16F
5"4,4丄5-四曱基-l丄2-二氧硼雜環戊烷-2-基)噻吩并「2,3-bl吡啶 本標題化合物是由實施例16E的產物(l.OO g, 7.4 mmol)和 4,4,4',4',5,5,5',5'-八曱基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(Aldrich, 1.43 g, 5.64 mmol)根據實施例15A的方法制得的(1.22g,產率，99%)。 ！H NMR (300 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.39 (s, 12 H), 7.42 (d, J=6.10 Hz， 1 H), 7.72 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=1.70 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 261 (M+l)+。
55實施例16G
311"4^-1'-氮雜螺「5-〖噻吩并『2,3七1吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'1-
三環「3.3丄13'71癸烷 本標題化合物是由實施例7A的產物(160 mg 0.50 mmol)和實施例 16F的產物(196 mg, 0.75 mmol)才艮據實施例3A的方法制得的(80 mg,產 率，42.7%)。 ^NMR(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.65隱1.80 (m, 1 H), 1.83 -1.92 (m, 2 H), 2.00 ■ 2.26 (m, 4 H), 3.00國3.19 (m， 4 H), 3.34 (s, 2H), 3.63 (d, J=12.88 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.70 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J=5.76 Hz 1 H), 8.38 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 375 (M+H)+。
本發明組合物
本發明還提供包含與可藥用載體組合的治療有效量式(I)化合物的 藥物組合物。所述組合物包含與 一種或多種非毒性可藥用載體一起配制 的本發明化合物。藥物組合物可制配成固體或液體形式供口服給藥、供 腸胃外注射、或供直腸給藥。
術語"可藥用載體"用于本文時，指非毒性、無活性固體、半固體或 液體的填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配制輔劑。可充當可藥 用載體的材料的一些實例是糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉 米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧曱基纖維素鈉、乙基纖 維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂和栓蠟； 油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油； 二醇類，如丙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑， 如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格溶液； 乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非毒性相容的潤滑劑，如月桂基硫酸鈉 和硬脂酸鎂，和根據制劑領域技術人員的判斷，著色劑、釋放劑、包衣 劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可出現在所述組合 物內。
可將本發明的藥物組合物經口、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、 腹膜內、局部(如通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰(bucally)或經口或經鼻噴 霧給人及其它哺乳動物施用。術語"胃腸外，，用于本文時，指給藥方式，包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節腔內注射和輸注。
胃腸外注射的藥物組合物包含可藥用無菌水性或非水性溶液、分散 液、混懸液或乳液，以及用于重新配制為無菌注射液或分散液的無菌粉 劑。水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或載體的合適實例包括水、乙醇、 多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它們合適的混合物)、植物油(如橄 欖油)和可注射的有才幾酯如油酸乙酯，或其合適的混合物。例如通過應用 涂布如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持所需粒度和通過用表面活性 劑，可維持組合物適當的流動性。
這些組合物還可包含輔助劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。 通過多種抗細菌劑和抗真菌劑例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯朌、山梨 酸等可確保對微生物的預防作用。還可預期地包括等滲劑，例如糖類、 氯化鈉等。通過用延緩吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠可延長注射藥物 形式的吸收。
在一些情況下，為了延長藥物的作用，通常期望減慢皮下或肌肉注 射的藥物的吸收。這可通過用低水溶性的結晶或無定形材料的液體混懸 液來實現。藥物的吸收率可取決于其溶出率，其又可取決于晶粒大小和 晶形。或者，胃腸外給藥的藥物形式可通過將藥物溶解或懸浮于油性載 體中施用。
除了活性化合物之外，混懸液可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂 醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨 潤土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
如果需要，為了更有效地分布，可將本發明化合物摻入至緩釋或定 向遞送系統如聚合物基質、脂質體和微球中。可將它們滅菌，例如通過 防菌濾器過濾或者通過在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，可在使用 前立即使其溶于無菌水或 一些其它無菌注射介質中。
通過在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯類中形成藥物的微
嚢基質可制備注射貯庫(depot)形式。根據藥物與聚合物的比率和所用具 體聚合物的性質，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實 例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過將藥物包埋在與機體組織相容的脂 質體或微乳液中制備貯庫注射制劑。
可將注射制劑滅菌，例如通過防菌濾器過濾或者通過在無菌固體組 合物形式中加入滅菌劑，可在使用前立即使其溶于無菌水或一些其它無菌注射介質中。
注射制劑例如無菌注射水性或油性混懸液可根據已知技術用合適 的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是在非毒性、胃 腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、混懸液或乳液，如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用水，林才各氏液，美
國藥典(U.S.P.)和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發油常用作溶劑或
懸浮介質。包括合成甘油單酯或甘油二酯在內的任何無刺激性不揮發油 都可用于這種目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在 此類固體劑型中，將一種或多種本發明化合物與至少一種無活性的可藥
用載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列成分混合a)填充劑或膨脹劑， 如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和水楊酸；b)粘合劑，如羧曱 基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保 濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸4丐、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻 酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，如石蠟；f)吸收促進劑，如 季銨化合物；g)濕潤劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如高 嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙 二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠嚢劑、片劑和九劑的情況下， 劑型還可包含緩沖劑。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇將相 似類型的固體組合物作為填充物用在軟填充明膠膠嚢劑和硬填充明膠 膠嚢劑中。
片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可用包衣和外殼如 腸溶衣及制藥配制領域眾所周知的其它包衣來制備。它們可任選包含遮
放的組合;勿。、用于活性劑延遲釋;文的材料"例可包括;合物質和;。
直腸或陰道給藥的組合物優選為栓劑，所述栓劑可通過將本發明化 合物與合適的非刺激性載體如可可豆脂、聚乙二醇或栓蠟混合制備，栓
劑在環境溫度下為固體，^旦在體溫下為液體，所以在直腸或陰道腔內融 化，釋放活性化合物。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、微乳液、溶液、混懸液、糖 漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可包含本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙 酯、乙酸乙酯、節醇、苯曱酸節酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰 胺、油類(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油 和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混 合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑如濕潤劑、乳化劑 和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發明化合物局部或經皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗 劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下將所 需本發明化合物與可藥用載體和可能必需的任何所需防腐劑或緩沖劑 混合。眼部制劑、滴耳劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發明范圍之內。
除了本發明的活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可包 含動物和植物脂肪、油脂、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、 聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
除了本發明化合物之外，粉劑和噴霧劑可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化鋁、硅酸4丐和聚酰胺粉，或這些物質的混合物。噴霧劑可另外包 含常用拋射劑如氯氟烴。
本發明化合物還可以脂質體形式給藥。如本領域已知，脂質體通常 衍生自磷脂或其它脂類物質。脂質體由分散在水性介質中的單-或多層含 水液體晶體形成。可使用能夠形成脂質體的任何非毒性、生理學上可接
受和可代謝的脂類。除了本發明化合物之外，采用脂質體形式的本發明 組合物可包含穩定劑、防腐劑等。優選的脂類是單獨或一起使用的天然 和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質體的方法是本領域已知。參閱例如Prescott編，Methods in Cell Biology,XIV巻，Academic Press, New York, N. Y.,(1976),第33頁以
及以下等等。
本發明化合物局部給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。 在無菌條件下將活性化合物與可藥用載體和任何所需防腐劑、緩沖劑或 拋射劑混合。眼部制劑、目艮膏、粉劑和溶液也包括在本發明范圍之內。 本發明的水性液體組合物也是特別有用的。
本發明化合物可以以衍生自無機或有機酸的其可藥用鹽、酯或酰胺 的形式使用。本文所用術語"可藥用鹽、酯和酰胺"包括式(I)化合物的
59鹽、兩性離子、酯和酰胺，在合理醫學判斷范圍內，適用于接觸人和低 等動物的組織而沒有異常毒性、刺激性、變應性反應等，且與合理的效 益/危險比率相稱，并且對于其預期應用是有效的。
術語"可藥用鹽"是指那些鹽，所述鹽在合理醫學判斷范圍內，適用 于接觸人和低等動物的組織而沒有異常毒性、刺激性、變應性反應等， 且與合理的效益/危險比率相稱。可藥用鹽為本領域眾所周知的。所述鹽 可在本發明化合物的最終分離和純化過程中原位制備或者通過使游離 堿官能團與合適的有機酸反應從而在原位單獨制備。
代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸 鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸
酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙
酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、 對曱苯磺酸鹽和十 一烷酸鹽。
而且，可將堿性含氮基團用試劑季銨化，所述試劑如低級烷基卣化
物如曱基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和石與化物；二烷基硫 酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長鏈卣化物，如癸 基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷 基卣化物，如千基和苯乙基的溴化物等。從而得到可溶解或可分散在水 或油中的產物。
特別可用于形成可藥用酸加成鹽的酸的實例包括此類無機酸如鹽 酸、氫溴酸、石危酸和-疇酸，以及此類有機酸如草酸、馬來酸、丁二酸、 酒石酸、和檸檬酸。
堿加成鹽可通過將含羧酸部分與合適的堿(如可藥用金屬陽離子的 氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應，在本 發明化合物的最終分離和純化過程中原位制備。可藥用鹽包括但不限于 以堿金屬或堿土金屬為基礎的陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的鹽等， 和非毒性季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、曱胺、二曱胺、 三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其它代表性有 機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌咬和哌，秦。
60術語"可藥用酯"用于本文時，指在體內水解的本發明化合物的酯， 包括在人體內很容易分解、留下母體化合物或其鹽的酯。本發明可藥用 非毒性酯的實例包括d-C6烷基酯和C5-C"7環烷基酯，但優選Q-C4烷基 酯。式(I)化合物的酯用常規方法制備。通過使含羥基的化合物與酸和烷 基羧酸如乙酸或者與酸和芳基羧酸如苯曱酸反應，可將可藥用酯附加至 羥基上。在含羧酸基化合物的情況下，通過使含羧酸基的化合物與堿如 三乙胺和烷基卣化物、烷基三氟甲磺酸酯如與曱基碘、千基碘、環戊基 碘反應，可制備所述化合物可藥用酯。它們也可通過使化合物與酸如鹽 酸和烷基羧酸如乙酸或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應制備。
術語"可藥用酰胺"用于本文時，指衍生自氨、伯d-C6烷基胺和仲 C-C6 二烷基胺的本發明的非毒性酰胺。在仲胺的情況下，胺也可采用 含有一個氮原子的5-或6-元雜環形式。優選衍生自氨的酰胺、d-C3烷
基伯酰胺和d-C2二烷基仲酰胺。式(I)化合物的酰胺可用常規方法制備。
通過使含氨基的化合物與烷基酐、芳基酐、酰基囟或芳酰基卣反應，可 用含伯或仲胺基的化合物制備可藥用酰胺。在含羧酸基化合物的情況 下，通過使含羧酸基的化合物與堿如三乙胺，脫水劑如二環己基碳二亞 胺或羰二咪唑，和烷基胺，二烷基胺如與曱胺、二乙胺、哌啶反應，用 所述化合物制備可藥用酯。它們也可通過使化合物與酸如疏酸和烷基羧 酸如乙酸或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸在脫水條件下如加入分子篩反 應制備。組合物可包含可藥用前藥形式的本發明化合物。
術語"可藥用前藥"或"前藥"用于本文時，代表本發明化合物的那些 前藥，所述前藥在合理醫學判斷的范圍內，適用于接觸人和低等動物的 組織而沒有異常毒性、刺激性、變應性反應等，且與合理的效益/危險比 率相稱，并有效于其預期用途。本發明的前藥可在體內迅速轉化為母體
式(I)化合物，例如在血液中水解。全面的討論提供于T.Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series,和Edward B. Roche,編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本發明也考慮包括可藥用化合物，所述化合物在給有需要的患者施 用時可以通過體內生物轉化而轉換成式(I)化合物
生物學活性的測定為了測定本發明的代表性化合物作為a7 nAChR配體的功效，根據 卩H]-曱基牛扁堿(MLA)的結合測定或者卩H]-DPPB的結合測定，并考慮 了[3司-野靛堿結合測定，評價了本發明化合物，所述測定如下描述進行。
"Hl-野欷堿結合
結合條件4f改自Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm 39: 9-12, 1991中描述的方法。將富含去小腦的大鼠腦部分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30倍體積BSS-Tris 緩沖液(120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2/50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。將包含100-200 jig蛋白質和0.75 nM卩H]-野靛 堿(30 d/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的 樣品以終體積500 |liL在4。C孵育75分鐘。對每種化合物以七種對數稀 釋濃度進行雙份測試。在10 iiiM(-)-煙堿存在下測定非特異性結合。用 96孔過濾裝置(Packard Instruments, Meriden, CT)在預濕的玻璃纖維濾器 濾板(Millipore, Bedford, MA)上真空過濾，然后迅速用2 mL冰冷的BSS 緩沖液(120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)漂洗，分離結 合放射性。將PackardMicroScint-20⑧閃爍合劑(40juL)加入各個孔內，用 Packard TopCour^儀器測定放射性。通過Microsoft Exce產軟件的非線性 回歸確定IC5。值。應用Cheng-Prusoff公式由IC5o計算值，其中 K尸IC5。/(1+[配體]/Kd)。
「3H1-甲基牛扁堿(MLA)結合
結合條件類似于[3司-野靛堿結合的條件。將富含去小腦的大鼠腦成 分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30 體積BSS-Tris緩沖液(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCb和50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 22。C)中。使含有100-200 pg蛋白質、5 nM [3H]-MLA (25 Q/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)和0.P/。牛血清白蛋白(BSA, Millipore, Bedford, MA)的樣品 以500 的終體積在22。C培養60分鐘。對七種對數稀釋濃度的每種化 合物進行雙重測試。在10 MLA的存在下確定非特異性結合。用96 孔過濾裝置(Packard Instruments, Meriden, CT)通過真空過濾至用2%BSA預濕的玻璃纖維濾器板上，然后迅速用2mL水冷的BSS漂洗，分 離結合放射性。將Packard MicroScint-20 閃爍合劑(40 iuL)加入各孔內， 用Packard TopCount⑧儀器確定放射性。通過Microsoft Excel⑧軟件的非 線性回歸確定IC5Q值。根據Cheng-Pmsoff公式用IC5o計算JQ值，其中 K廣IC5o/(1+[配體]/Kd)。
「3H1-DPPB結合
用富含去小腦的大鼠大腦或人皮質部分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)測定與a7 nAChR亞型結合的卩H]-DPPB,卩HHS,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠溱-3-基)-5-氮雜-2-氮鐿-雙環[2.2.1]庚烷碘化物。將片狀沉淀物在 4。C解凍、洗滌，用7套Polytron再懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2和50 mM Tris-Cl, pH 7.4 4。C)中。將雙份七種對數稀釋濃度的包含100-200 iiig蛋白質的待測化合 物和0.5 nM [3H]-DPPB (62.8 Ci/mmol; R46V， Abbott Labs)以500 pi終體 積在4。C培養75分鐘。在10 pM甲基牛扁堿的存在下確定非特異性結合。 用Packard細胞收集器將結合放射性收集在用0.3% PEI預浸漬的 Millipore Multiscreen 收集板FB上，用2.5 ml冰冷緩沖液洗滌，用 Packard TopCount微量板卩計數器測定放射性。用Microsoft Excel或 Assay Explorer的非線性回歸確定IC5o值。根據Cheng-Prusoff公式用IC50 計算K,值，其中K,-ICW(1+[配體]/Kd)。根據下文描述的制備過程獲得 [3H]-DPPB。
「曱基JH12,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基V5-氮雜-2-氮鏃雙環『2.2.11庚 烷；碘化物的制備
根據以下所述操作制備用于以上卩H]-DPPB結合測定的[甲基 JH]2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠。秦-3-基)-5-氮雜-2-氮鏃-雙環[2.2.1]庚烷;碘化物。
步驟1: (S,S)-5-〖6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環f2.2.11庚烷-2-曱酸叔
丁酯的制備
向(S,S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-曱酸叔丁酯(3.43 g, 17.3 mmol, Aldrich Chemical Company)和3-氯-6-苯基p達口秦(3.30 g, 17.3 mmol,Aldrich Chemical Company)于甲苯(50 mL)中的混懸液中，加入三乙胺(20 mL),在100。C和氮氣下將混合物加熱7天。將黑色混合物冷卻至室溫， 并將形成的沉淀通過過濾分離，用曱苯(15mL)洗滌，真空千燥，得到灰 白色固體標題化合物(3.00g)。濃縮濾液，將剩余物通過硅膠柱色語法純 化，用乙酸乙酯洗脫，得到另外的產物(0.41 g，總產量3.41 g, 56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+。
歩驟2: (S,S)-2-甲基5-(6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環『2.2.11庚烷的
制備
將步驟1所得的產物(3.41 g, 9.7mmol)溶于甲酸(20mL)，用福爾馬 林(37%按重量計，1.0 g, 12.3mmol)處理。將混合物在100。C加熱1小時， 讓棕色溶液冷卻至室溫，真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化，用 CH2C12 - CH3OH - NH4OH (95:5:1)洗脫，得到灰白色固體標題化合物 (2.50 g, 96%): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+。
步驟3: f3Hl-(S，S)-2，2-二甲基-5-〖6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏡-雙環 『2.2.11庚烷碘化物的制備(fHl-DPPB)
將甲苯中的[3H]碘甲烷(250 mQ,O.l mL, 85 d/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)與步驟2所得產品的二氯甲烷溶液(0.788 mg, 2.96 jumole , 0.45 mL)合并。將瓶蓋上，讓混合物在室溫反應過夜。 加入曱醇，蒸發溶劑，得到42 md。用曱醇吸收產品，以進行HPLC純 化。
步驟4:高效液相色譜法純化(HPLC)
將約7 mQ [3H]-DPPB蒸發至干，將剩余物溶于總共約4.5 ml的乙 腈:水:TFA (15:85:0.1)中。應用Agilent HPLC系統，每次注射約0.9 mL 至Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)上。通過在 20分鐘內從10% B至20% B梯度的流動相洗脫fH]-DPPB,其中流動相 八=0.1%三氟乙酸水溶液，和流動相B-0.1。/。三氟乙酸的乙腈溶液，流速 約1 mL/min。用Agilent可調波長UV檢測器固定在275 nm獲得峰值檢 測和色譜圖。用Agilent級份收集器在約14分鐘收集包含^H]-DPPB部 分。合并級份，在真空中蒸發溶劑。將剩余物溶于200度(proof)乙醇(2mL),得到7mQ。
步驟5:純度和放射性比度的測定
用Agilent 1100系列HPLC系統測定卩H]-DPPB,該系統包含四元泵、 自動進樣器和光敏二極管陣列UV檢測器。將Packard Radiomatic A 500 放射性檢測器連接到HPLC系統。放射性檢測時，用500 pL流動細胞和 3:1比率的Ultima-Flo M閃爍合劑:HPLC流動相。用Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)進行分析。流動相梯度為以10% B開始，20分鐘內斜線上升到20% B,接著1分鐘內斜線上升到90% B, 并在90。/。B保持9分鐘，其中流動相A-0.1o/。三氟乙酸水溶液，和流動 相B-0.1。/。三氟乙酸的乙腈溶液。流速設定為約1 mL/min, UV檢測設 定在275 nm。
當用卩H]-MLA測定實驗時，本發明化合物具有約1納摩爾至約10 微摩爾的IQ值，許多化合物具有小于1微摩爾的K,值。本發明化合物 的[3印-野靛堿結合值在約50納摩爾~至少100微摩爾的范圍內。優選 的化合物通常顯示與(x4p2受體相比對a7受體更大的效能。 一般地，鑒 于通過[3司-野靛堿結合測量的JQ值考慮通過MLA測定測量的Id值，以
中，D大于約50，確定為優選化合物。或者， 通過pH]-DPPB測定測量的Kj直可用于代替KlMLA，以使在式D'-K h-野 *t*/Ki[3h]-dppb 中，D'大于約50。
本發明化合物為a7 nAChR配體，通過改變受體或信號的活性調節 a7 nAChR的功能。這些化合物可以為抑制受體基本活性的反向激動劑， 或完全阻滯激動劑激活受體作用的拮抗劑。這些化合物也可以為部分阻 滯或部分激活a7 nAChR受體的部分激動劑，或激活受體的激動劑。結 合a7受體也觸發涉及多種激酶和磷酸酶以及蛋白質-蛋白質相互作用的 關鍵信號過程，這對記憶、細胞保護作用、基因轉錄和疾病改變的影響 是重要的。
本發明方法
技術領域：
本發明的化合物和組合物有用于調節nAChR、更特別是a7 nAChR 的作用。特別地，本發明的化合物和組合物可用于治療或預防由a7 nAChR調節的病癥。通常，此類病癥可通過選擇性調節哺乳動物的a7nAChR得到改善，優選通過單獨或與另 一種活性劑組合例如作為治療方 案的一部分給予本發明的化合物或組合物。此外，本發明一些化合物除 了對a7 nAChR之外對a鄰2 nAChR也具有親和性，對兩種受體亞型具 有二重親和性的選擇性化合物也預期有有益的作用。
包括但不限于實施例中指定的本發明化合物，具有nAChR親和性， 更特別是a7 nAChR親和性。作為a7 nAChR配體，本發明化合物可有 用于治療和預防許多由a7 nAChR介導的疾病或病癥。
例如，a7 nAChR在增強包括學習、記憶和注意力方面的認知功能 上已經顯示有顯著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。像 這樣，a7配體適用于治療認知障礙，包括例如注意力缺陷障礙、注意力 缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認知缺損、老年性癡 呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關性癡呆、和唐氏綜合征相關性癡 呆、以及與精神分裂癥相關的認知缺陷。
此外，包含a7的nAChR已經顯示在涉及煙石咸體外(Jonnala, R. B. 和Buccafusco,J.J., J.Neurosci. Res. 66: 565-572, 200l)和體內(Shimohama, S.等，Brain Res. 779: 359-363， 1998)的神經保護作用。更具體而言，神經 變性是幾種進行性CNS病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、 肌萎縮側索硬化、亨廷頓舞蹈病、路易體相關性癡呆以及創傷性腦損傷 引起的CNS功能減退)的基礎。例如，與阿爾茨海默病有關的p-淀粉樣 蛋白肽引起a7 nAChR的功能缺陷已被視為與疾病有關的認知缺陷發病 的關4定因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001)。已經顯示a7 nAChR的活化會阻斷這種神經毒性(Kiham, T.等，J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。這樣，提高a7活性的選擇性配體 可抵抗阿爾茨海默病及其它神經變性疾病的缺陷。
精神分裂癥是一種復雜的疾病，其特征在于感知、認知和情感異常。 有重要證據提示a7 nAChR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者中測量到 這些受體的缺乏(Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感覺 歷程(門控)的缺乏是精神分裂癥的標志之一。這些缺乏可由作用于a7 nAChR的煙堿配體標準化(AdlerL. E.等，Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E.等,Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。因此，a7 配體在治療精神分裂癥中證實有潛力。
血管發生， 一種涉及新血管生長的過程，對有益的系統功能是重要
66的，所述系統功能如傷口愈合、皮膚移植物血管化、和促進循環如增加
血管閉塞周圍的循環。非選擇性煙堿樣nAChR激動劑已顯示可刺激血 管發生(Heeschen, C.等.，Nature Medicine 7: 833-839, 2001)。已經顯示改 善的血管發生涉及a7 nAChR的活化(Heeschen, C.等，J. Clin. Invest 110: 527-536,2002)。因此，a7亞型選擇性nAChR配體提供剌激血管發生且 副作用改善的改良潛能。
脊髓中的a7 nAChR群體調節與煙堿化合物緩解疼痛作用相關的血 清素能性傳遞(Cordero誦Erausquin, M.和Changeux, J,P. PNAS 98:2803-2807, 2001)。a7 nAChR配體證實有治療疼痛狀態包括急性疼痛、
而::a7 nAChH^達于涉及炎:反i主要的巨:盆細i的表面，'活化a7 受體會抑制TNF及其它觸發炎癥反應的細胞因子的釋放(Wang, H.等， Nature 421 : 384-388, 2003)。因此，選擇性a7配體證實有治療疾病的潛 能，所述疾病涉及TNF-介導的疾病，例如類風濕性關節炎、克羅恩氏 病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、器官移植排斥、與器官移植相關的急性 免疫性疾病、與器官移植相關的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性 休克綜合征、膿毒癥綜合征、抑郁和類風濕性脊柱炎。
哺乳動物精子頂體反應在精子對卵子的受精過程中是重要的胞吐 作用。已經顯示精細胞上a7 nAChR的活化是頂體反應的基礎(Son, J.H. 和Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，選擇性a7劑 證實有治療不孕癥的功效。
本發明化合物特別有用于治療和預防影響記憶、認知、神經變性、 神經發育、和精神分裂癥的疾病或病癥。
精神分裂癥相關性認知缺損通常限制患者正常功能的能力，常規可 用治療(如用非典型抗精神病藥)不能充分治療癥狀。(Rowley, M.等，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此類認知缺陷與煙堿膽堿能系統功能障 礙、特別是a7受體活性下降有關(Friedman, J丄等，Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002)。因此，a7受體活化劑可提供有效的治療，以用于提高 正在用非典型抗精神病藥治療的精神分裂癥患者的認知功能。因此，a7 nAChR配體與非典型抗精神病藥的組合會提供改善的治療功效。合適的 非典型抗精神病藥的具體實例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、 喹硫平、齊拉西酮、佐替平和伊潘立酮等。活性成分在本發明藥物組合物中的實際劑量水平是可變化的，以便 獲得活性化合物對具體患者、組合物和給藥方式而言有效實現預期治療 反應的量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、要 治療疾病的嚴重度和要治療患者的疾病和既往醫療史。然而，在本領域 技術范圍內，以低于實現預期治療作用所需水平的化合物劑量開始，然 后逐漸增加劑量，直至實現預期的作用。
當用于以上或其它治療時，治療有效量的 一 種本發明化合物可以以 純的形式或者可藥用鹽、酯、酰胺或前藥的形式(當此類形式存在時)應 用。或者，可將化合物以藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含與一種 或多種可藥用載體組合的感興趣化合物。短語"治療有效量"的本發明化 合物指治療病癥的足夠量的化合物，以合理的效益/危險比率適用于醫學 治療。然而，應理解本發明化合物和組合物每天的總用法將由主治醫生 在合理醫學判斷的范圍內決定。對任何具體患者而言，具體的治療有效
劑量水平將取決于多種因素，包括要治療的病癥和病癥的嚴重度；所用 具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、 一般狀況、 性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；療程； 與所用具體化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的類 似因素。例如，在本領域技術熟知的范圍內，以低于實現預期治療作用 所需水平的化合物劑量開始，然后逐漸增加劑量，直至實現預期的作用。
給予人或低等動物的本發明化合物的總日劑量為約0.010 mg/kg體 重至約1 g/kg體重。更優選的劑量可為約0.010 mg/kg體重至約100 mg/kg體重。如果需要，可將有效日劑量分為多次劑量用于給藥。因此， 單劑量組合物可包含這樣的量或其約數以組成日劑量。
本發明化合物為a7 nAChR配體，其通過改變受體或信號的活性調 節a7 nAChR的功能。這些化合物可以為抑制受體基本活性的反向激動 劑，或完全阻滯激動劑激活受體作用的拮抗劑。這些化合物也可以為部 分阻滯或部分激活a7 nAChR受體的部分激動劑，或激活受體的激動劑。 結合a7受體也觸發涉及多種激酶和磷酸酶以及蛋白質-蛋白質相互作用 的關鍵信號過程，這對記憶、細胞保護作用、基因轉錄和疾病改變的影 響是重要的。因此，給哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物，提供選 擇性調節a鄰2、 a7或a鄰2和a7煙堿乙酰膽石成受體作用的方法。
進一步地，給哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物，提供治療或
68預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自注意力缺陷障礙、注意力
缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認知缺損、老年性癡 呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關性癡呆、唐氏綜合征相關性癡呆、 肌萎縮側索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、煙堿戒斷綜合征、創傷性腦損 傷相關性CNS功能減退、急性疼痛、術后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、 不孕癥、傷口愈合相關性新血管生長缺乏、皮膚移植物血管化相關性新 血管生長缺乏、和循環(更特別是血管閉塞周圍的循環)不足、類風濕性 關節炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、器官移植排斥、與器 官移植相關的急性免疫性疾病、與器官移植相關的慢性免疫性疾病、感 染性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、抑郁、和類風濕性脊柱 炎。更優選地，給哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物，提供治療認 知障礙、神經變性和精神分裂癥的方法。進一步地，式(I)化合物也可以 與非典型抗精神病藥物組合施用。
應理解以上詳細描述和附屬實施例只用于舉例說明，不應視為限制 本發明的范圍，所述范圍由所附屬權利要求書及其等同物單獨限定。本 領域技術人員將明白對所公開實施方案的各種更改和修飾。在不脫離本 發明精神及其范圍下可以進行這樣的更改和修飾，其包括但不限于與本 發明的化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法 相關的更改和修飾。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中A是N或N+-O-；X1是CRx1或N；X2是CRx2或N；X3是CRx3或N；X4是CRx4或N；L1和L2分別獨立地為-O-、-NRb；-RcC＝O或C1-C3烷基；Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分別獨立地為H、烷基、芳基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe；Rb、Rd和Re獨立地為H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或雜芳基；且Rc是不存在的，或者Rc是-O-或-NRb。
2.權利要求l的化合物，其中所述化合物具有式(II)、 (III)或(IV):(ii) ' (m)'或 (iv)其中rx1、 Rx2、 r"和r"分別獨立地為h、烷基、芳基、環烷基、鹵素、卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe。
3.權利要求2的化合物，其中I^選自0和NRb。
4. 權利要求3的化合物，其中1 是CH2、 O或NRb。
5. 權利要求4的化合物，其中Rxl、 Rx2、 R"和R"分別獨立地為H、 烷基、芳基、鹵素、雜芳基、ORb或NRdRe。
6. 權利要求5的化合物，其中Rxl、 Rx2、 R"和Rx4中至少有<formula>formula see original document page 3</formula> 其中X5是CRx5或N; X6是CRX6或N; X7是CRX7或N; X8是CRX8或N; X9是CRX9或N; Xio是cR^或N; Y!是CRy1、 N、 O或S; Y2是CRy2、 N、 O或S; Y3是CR"、 N、 O或S; Y4是CRy4、 N、 O或S; Y5是CRy5、 N、 O或S;Rx5、 Rx6、 Rx7、 Rx8、 R力和Rx^分別獨立地為H、烷基、芳基、環 烷基、鹵素、卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C〇2R^X CONRdRe;Ryi、 Ry2、 Ry3和Ry4分別獨立地為H、烷基、芳基、環烷基、鹵素、 卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe;并 且R^是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或雜芳基。
7.權利要求6的化合物，其中R"或RxS中的一個是<formula>formula see original document page 4</formula>
8.權利要求7的化合物，其中:u是-o-;并且L2是-CHr。
9. 權利要求7的化合物，其中 U是-NRb-;并且 L2是-CHr。
10. 權利要求8的化合物，其中RX2或RX3中的一個是
11. 權利要求10的化合物，其中Rb是H。
12. 權利要求2的化合物，其中所述化合物是 3H-(4's)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三環[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-r-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2，4']-三環[3.3丄l"]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4's)-r-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]務^烷；3H-(4'r)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸烷；<formula>formula see original document page 0</formula>3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸烷；3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環 [3.3.1. l"]癸烷；3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-笨并呋喃-2，4']-三環[3.3丄l"]癸坑;3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(2-氧代-二氫吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環 [3.3.1. l"]癸烷；3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4']-三環[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三 環[3.3丄13'7]癸烷；或3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環 [3.3.1.13'7]癸烷。
13. 藥物組合物，所述組合物包含在可藥用載體中的治療有效量的 權利要求1的化合物或其鹽。.
14. 治療或預防由a7煙堿乙酰膽堿受體、a鄰2煙堿乙酰膽堿受體 或a7和a4|32兩種煙石咸乙酰膽堿受體調節的疾病、病癥或缺陷的方法， 其中所述疾病、病癥或缺陷選自記憶障礙、認知障礙、神經變性和神經 發育障礙，所述方法包括施用治療合適量的式(I)化合物。
15. 權利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷選自注意力缺 陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認知 缺損、精神分裂癥、年齡相關性記憶缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS 癡呆、皮克病、路易體相關性癡呆、唐氏綜合征相關性癡呆、肌萎縮側 索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、分裂情感障礙、雙相障礙和躁狂癥、創 傷性腦損傷相關性CNS功能減退、急性疼痛、術后疼痛、慢性疼痛、 炎性疼痛或其組合。
16. 權利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷為注意力缺陷 相關的認知缺陷、多動障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病、輕度認知缺 損、年齡相關性記憶缺損或其組合。
17. 權利要求14的方法，所述方法進一步包括與非典型抗精神病藥物組合施用式(I)化合物。
18. 權利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷的進展能通過 改變涉及神經變性疾病的疾病調節過程而得到改善。
19. 權利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷選自不孕癥、 循環不足、傷口愈合相關性新血管生長缺乏、皮膚移植物血管化相關性 新血管生長缺乏、缺血、炎癥、關節炎和相關病癥、傷口愈合和糖尿病 相關性并發癥。
全文摘要
本發明涉及是螺環氮雜金剛烷衍生物(I)，特別是螺環氮雜金剛烷基醚或胺衍生物的化合物，包含這樣的化合物的組合物，使用這樣的化合物和組合物的方法，制備這樣的化合物的方法，和在所述方法期間獲得的中間體。
文檔編號C07D471/00GK101568541SQ200780047745
公開日2009年10月28日 申請日期2007年11月27日 優先權日2006年12月22日
發明者C·李, J·紀, K·B·西皮, M·R·施林普夫, T·李 申請人:艾博特公司