專利名稱：：作為代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑的唑衍生物的制作方法作為代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑的噁唑衍生物發明領域本發明提供了作為代謝型受體亞型5("mGluR5")的正變構調節劑的式I的新化合物，它們用于治療或預防中樞神經系統病癥，諸如，例如認知減退，精神分裂癥中的陽性和陰性癥狀和其它涉及代謝型谷氨酸受體mGluR5亞型的病癥。本發明還涉及用于預防和治療這類其中涉及mGluR5的疾病的藥物化合物和組合物。
背景技術：
：谷氨酸，即哺乳動物中柩神經系統(CNS)中主要的氨基-酸遞質通過活化離子型谷氨酸受體受體-通道(iGluR，即NMDA，AMPA和紅藻氨酸鹽)和代謝型谷氨酸受體OnGluR)介導興奮性突觸神經傳遞。iGluR導致興奮快速傳遞(NakanishiS等，(1998)BrainRes.Rev.，26:230-235),而mGluR具有促成突觸效能細調的更大調節作用。谷氨酸執行多種生理功能，諸如長時程增強效應(LTP),即認為作為學習和記憶基礎的過程，還能進行心血管調節，感官知覺和發展突觸可塑性。此外，谷氨酸在不同神經和精神病的病理生理學方面起重要作用，尤其是在谷氨酸能神經傳遞發生失衡時。mGluR為七跨膜G蛋白-偶聯受體。將該家族中的8個成員按照其序列同源性和藥理學特性分類成3族(I,II&III族)(SchoeppDD等(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)。活化mGluR產生各ii種胞內應答和不同轉導級聯活化。在mGluR成員中，mGluR5亞型因使神經精神病中的缺陷或過度對重平衡而受到高度關注。mGluR5屬于I族且其活化通過G-蛋白介導的機制啟動細胞應答。mGluR5與磷脂酶C偶聯并且刺激磷酸肌醇水解和胞內釣動員。已經證實mGluR5蛋白位于與突觸后密度相鄰的突觸元件中(LujanR等(1996)Eur.J.Neurosci.，8:1488-500;LujanR等(1997)J.Chem.Neuroanat.，13:219-41)并且在突觸前元件中;[艮少檢測到(RomanoC等(1995)J.Comp.Neurol.，355:455-69)。mGluR5受體由此可以改變對神經遞質的應答或調節神經遞質釋放。在CNS中，mGluR5受體主要廣泛發布于皮質，海馬狀突起，尾狀殼核和伏核。因為已經證實這些腦區域涉及情緒，激發性過程和認知功能的許多方面，所以預計mGluR5調節劑具有治療意義。各種可能的臨床適應癥提示為研發亞型選擇性mGluR調節劑的靶標。它們包括癲癇癥，神經病性和炎性痛，眾多精神病(例如焦慮，抑郁癥，精神分裂癥和相關精神病)，運動障礙(例如帕金森病)，神經保護(中風和頭部損傷)，偏頭痛和成癮/藥物依賴性(就綜述而言，參見BordiF和UgoliniA.(1999)Prog.Neurobiol.,59:55-79;Bra誰r-0sborneH等(2000)J.Med.Chem.，43:2609-45;SpoorenW等(2003)Behav.Pharmacol.,14:257-77;MarinoMJ和ConnPJ.(2006)Curr.Opin.Pharmacol.,6:98-102)。已經接受了作為NMDA受體機能減退反映出的谷氨酸能系統功能不良作為精神分裂癥推定原因的推斷，從而增加了對過去幾年內的支持(CarlssonA等(2001)A讓.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41:237-260中的綜述；GoffDC和CoyleJT(2001)Am.J.Psychiatry,158:1367-1377)。涉及谷氨酸能神經傳遞功能障礙的證據得到如下發現的支持谷氨酸受體的賜DA亞型的拮抗劑可以再現精神分裂癥的全范圍癥狀和生理學表現，諸如功能低下，受損性前沖動抑制和促進的皮質下多巴胺釋放。此外，臨床研究已經提示mGl11R5等位基因頻率在某些組中涉及精神分裂癥(DevonRS等(2001)Mol.Psychiatry.,6:311_4)且在精神分裂癥腦的皮質錐體細胞層中發現mGluR5信息增加(0hnumaT等(1998)BrainRes.Mol.BrainRes.，56:207-17)。神經和精神病中涉及mGluR5得到了表現如下的證據支持I族mG1uR的體內活化主要通過活化mG1uR5受體誘導不同腦區域中的NMDA受體功能強化(AwadH.等(2000)J.Neurosci.，20:7871-7879;Ma腿ioniG.等(2001)Neuroscie跳，21:5925-34;PisaniA等(2001)Neuroscience，106:579-87;BenquetP.等(2002)J.Neurosci.，22:9679-86)。在過去幾十年過程中還穩固地確立了谷氨酸在記憶過程中的作用(MartinS.J.等(2000)AmmRev.Neurosci.，23:649-711;BaudryM.和LynchG.(2001)Neurobiol.Learn.Mera.，76:284-297)。mGluR5無效突變小鼠的應用強烈支持了mGluR5在學習和記憶中的作用。這些小鼠在空間學習和記憶兩項任務中表現出選擇性缺失和CA1LTP減少(Lu等(1997)J.Neurosci.，17:5196-5205;JiaZ.等(200DPhysiol.Behav.，73:793-802;SchulzB等(2001)Neuropharmacology,41:1-7;Rodrigues等(2002)LNeurosci.,22:5219-5229)。mGluR5導致NMDA受體介導的電流增強這一發現提高了該受體激動劑可以用作認知強化劑，還可以用作通過選擇性增強NMDA受體功能起作用的新抗精神病藥的可能性。NMDAR活化可以使與精神分裂癥的神經元電路中的功能減退性NMDAR成為可能。近期體內數據強烈提示mGluR5活化可以為治療認知減退和精神分裂癥中的陽性和陰性癥狀的新的和有效的手段(KinneyGG等(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.，306(1):116-123;Lindsley等(2006)Curr.Top.Med.Chem6:771-785)。raGluR5受體由此被^見為治療精神和神經障礙，包括在這方面可治療的疾病的潛在藥物靶標，在這方面可治療的疾病為焦慮癥，注意力缺陷，進食障礙，情感障礙，精神病，認知障礙，人格障礙和物質相關性障礙。已經研發了作為谷氨酸，使君子氨酸或苯基甘氨酸的結構類似物的大部分最新的mGluR5功能調節劑(SchoeppDD等(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)，并且這對研發在谷氨酸結合位點上起作用的體內活性和選擇性raGluR5調節劑而言是真正的挑戰。研通過結合不同于高度保守的原位空間結合位點的位點調節受體。近期mGluR的正變構調節劑已經顯示為提供這種有吸引力的可替代選擇的新的藥理學本體。已經發現這類分子用于raGluRl，mGluR2，mGluR4,mGluR5，mGluR7和mGluR8(KnoflachF.等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，98:13402-13407;JohnsonK等(2002)Neuropharmacology,43:291;(TBrienJ.A.等(2003)Mol.Pharmacol.，64:731-40;JohnsonM.P.等(2003)J.Med.Chem.，46:3189-92;MarinoM.J.等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，100:13668-73;MitsukawaK.等(2005)ProcNatlAcadSciUSA102(51):18712-7;WilsonJ.等(2005)Neuropharmacology49:278;就綜述而言，參見MutelV.(2002)ExpertOpin.Ther.Patents,12:1—8;KewJ.N.(2004)Pharmacol.Ther.,104(3):233-44;JohnsonM.P.等(2004)Biochem.Soc.Trans.，32:881-7;最近的是RitzenA.,Mathiesen,J.M.和ThomsenC.(2005)BasicClin.Pharmacol.Toxicol.97:202-13)。將DFB和相關分子描述為體外mGluR5正變構調節劑，但具有的功效低(O'BrienJA等(2003)Mol.Pharmacol.,64:731-40)。苯甲酰胺衍生物已經獲得專利(WO2004/087048;0,BrienJA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther.，309:568-77)，且近期將氨基吡唑衍生物披露為mGluR5正變構調節劑(Lindsley等(2004)J.Med.Chem.，47:5825-8;WO2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已經在大鼠行為模型中顯示出抗精神病樣作用的體內活性(KinneyGG等(2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.，313:199-206)。近期已經證實DFB的腦室內施用在訓練后24h測試時導致空間改變保留顯著改善，從而提示在鞏固記憶的關鍵期過程中內在mGluR5活性的增強對大鼠長期記憶保留具有積極影響(BalschunD.，ZuschratterW.和WetzelW.(2006)Neuroscience142:691-702)。這些報導與mGluR5的變構增強可以提供研發抗精神病藥或認知增強劑的新手段的推斷一致。近期披露了mGluR5受體的兩個新系列的正變構調節劑(WO05044797Al，W006048771A1)。本發明的化合物表現出超過現有技術化合物的優良特性。已經在下列本發明化合物特征中的一種或多種中觀察到了改善對靶標的功效，對靶標的選擇性，生物利用度，腦穿透力和精神和神經病行為模型中的活性。本發明涉及治療或預防哺乳動物(包括人)的疾患的方法，所述疾患的治療或預防受到mGluR5正變構調節劑的神經調節作用的影響或促進。發明詳述本發明提供了式I的新化合物，或這些化合物的藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑合物W表示(C廣C)環烷基，(C廠C》雜環烷基，(C3-C》雜環烷基-(d-C0烷基或(C3-C7)雜環烯基環；R!和R2獨立地表示氬，-(C「C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廣C6)炔基，芳基烷基，雜芳基烷基，羥基，氨基，氨基烷基，羥基烷基，-(C廣")烷氧基或R！和R2—起可以構成(C3-C7)環烷基環，羰基鍵C=0或碳雙鍵；P和Q各自獨立地選擇并且表示下式的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基其中15R3,R4，R5，l和R7獨立地為氫，卣素，-N02，-(d-C6)烷基,-(C3-C6)環烷基，-(C3-C7)環烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(C廣C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8，-NR8R9，-C(=NR1())NR8R9，-NR8COR9，NR8C02R9，NR8S02R9，-NR1QCONR8R9,-SR8,-S(=0)R8，-S(=0)2RS,-S(=0)2NRSR9，-C(=0)Rs，-C(=0)-0-R8，-C(=0)NR8R9，-C(=NR8)R9,或C(=N0R8)R,取代基；其中任選地兩個取代基與介于其間的Untervening)原子結合構成雙環雜環烷基，芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的囟素，-CN，-(C廣C6)烷基，-0-(C。-Cs)烷基，-0-(C廠C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-O-(-C廣C》烷基芳基,-O-(C廣CO烷基雜芳基，-N((-C。-CJ烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-a烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)基團取代；R8,R9，Ri。各自獨立地為氬，(C廣C6)烷基，(C3-C6)環烷基，(C3-C7)環烷基烷基，(C2-C》烯基，(C2-C6)炔基，卣代-(C廣CJ烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的囟素，-CN，-(C「C6)烷基，-O-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C。-C廣烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C。-C》烷基)(芳基)取代基取代；D，E,F，G和H獨立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R4)-,-C(-O)-,-C(=S)-，-O-，-N=，-N(R3)-或-S-;A為氫，(d-C6)烷基，(C3-")環烷基，(C3-C7)環烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-Ce)炔基，鹵代-(d-CJ烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的鹵素，-CN，-(d-。烷基，-0-(CfC6)烷基，-0-(C3-C)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C。-C廣烷基)2，-N((CQ-C6)烷基)((C廣C廣)環炕基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；B表示單鍵，-C(=0)-(C。-C2)烷基-,-C(=0)-(C2-C6)烯基-,-C(=0)-(C2-C6)炔基-，-C(=0)-O-，-C(=0)NR8-(C。-C2)烷基-,-C(=NR8)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2NR8-(C。-C》烷基-,C(-NR8)-(C。-C》烷基-,-C(=N0R8)-(C。-C》烷基-或-C(=N0R8)NR廠(C。-C》烷基-;Rs和R,獨立地為如上述所定義；^f壬意的N可以為N-氧化物。本發明包括可能的立體異構體并且不僅包括外消旋化合物，而且還包括各個對映體。為避免疑義，應理解在本說明書中，"(d-Cj"意旨具有l,2,3，4，5或6個碳原子的碳基。"(C。-C6)，，意旨具有O,1，2，3，4，5或6個碳原子的碳基。在本說明書中，"C"意旨碳原子。在上述定義中，術語"(C廣")烷基"包括諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基等這類基團。"(C2-C6)烯基"包括諸如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，l-丁烯基，3-丁烯基，4-戊烯基等這類基團。"(C2-C6)炔基"包括諸如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等這類基團。"鹵素"包括諸如氟，氯，溴和碘原子。"環烷基，，意旨不含雜原子的任選取代的碳環，包括單-,雙-和三環飽和碳環和稠合環系。這類稠合環系可以包括部分或完全不飽和的一個環，諸如苯環，以便構成稠合環系，諸如苯并稠合碳環。環烷基包括諸如螺稠合環系這類稠合環系。環烷基的實例包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，十氫化萘，金剛烷，茚滿基，芴基，1，2，3,4-四氫化萘等。"雜環烷基"意旨包含至少一個獨立地選自0，N，S的雜原子的任選取代的石灰環。它包括單-，雙-和三環飽和碳環和稠合環系。這類稠合環系可以包括部分或完全不飽和的一個環，諸如苯環，以便構成稠合環系，諸如苯并稠合碳環。雜環烷基的實例包括哌梵，哌溱，嗎啉，四氫噻吩，二氫吲咮，異喹啉等。"芳基"包括(C廣d。)芳基，諸如苯基，l-萘基，2-萘基等。"芳基烷基"包括(C6-d。)芳基-(d-C》烷基，諸如千基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，l-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基曱基，2-萘基曱基等。"雜芳基"包括包含1-4個選自氧，氮或硫的構成環的5-10元雜環基，諸如呋喃基(呋喃環)，苯并呋喃基(苯并呋喃環)，噻吩基(噻吩環)，苯并噻吩基(苯并噻吩環)，吡咯基(吡咯環)，咪唑基(咪唑環)，吡唑基(吡唑環)，瘞唑基(噻唑環)，異噻唑基(異噻唑環)，三唑基(三唑環)，四喳基(四哇環)，吡咬基(吡咬環)，吡。秦基(吡。秦環)，嘧啶基(嘧啶環)，噠溱基(噠"秦環)，吲哚基(吲哚環)，異吲哚基(異吲哚環)，苯并咪唑基(苯并咪唑環)，嘌呤基(嘌呤環)，喹啉基(喹啉環)，酞嗪基(酞。秦環)，萘啶基(萘啶環)，會喔啉基(喹喔啉環)，噌啉基(噌啉環)，蝶啶基(蝶啶環)，噁唑基(喁唑環)，噁唑基(噁唑環)，苯并噁唑基(笨并噁唑環)，苯并噻唑基(苯并噻唑環)，呋咱基(呋咱環)等。"雜芳基烷基"包括雜芳基-(d-C廣烷基)，其中雜芳基的實例與上述定義中例證的那些相同，諸如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3-蓬吩基甲基，1-咪唑基曱基，2-咪唑基曱基，2-噻唑基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，1-喹啉基甲基等。"溶劑合物"意旨溶質(例如式I的化合物)和溶劑形成的可變化學計量的復合物。溶劑為藥學上可接受的溶劑，如優選水；這類溶劑不會干擾溶質的生物活性。"任選，，意旨隨后所述的情況可以發生，也可以不發生并且包括發生和不發生情況的兩種情況。術語"取代的"意旨被命名的取代基或多個取代基取代，除非另18作陳述，否則允許多取代度。本發明優選的化合物為如下所示的式I-A的化合物，或這些化合物的藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑合物A其中Ri和R2獨立地表示氬，-(C廣C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廠C6)炔基，芳基烷基，雜芳基烷基，羥基，氨基，氨基烷基，羥基烷基，烷氧基或R,和R2—起可以構成(C廣C》環烷基環，羰基鍵C-0或碳雙鍵；p和q各自獨立地選擇并且表示下式的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基一l,R，一I.N一R5,R5，5R3，R4,R5，116和R獨立地為氬，卣素，-N02，-(C廣a烷基，_(C3-C6)環烷基，_(C3-C7)環烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(C「C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8，-NR8R9，-C(=NR1())NR8R9，-NR8COR"NR8C02R9，NR8S02R9，-NR1()CONR8R9，-SR8，-S(=0)R8，-S(=0)2R8,-S(=0)2NR8R9，-C(=0)R8，-C(=0)-0_R8,-C(=0)NR8R9，-C(=NR8)R9，或C(-NOR8)R,取代基;其中任選地兩個取代基與介于其間的原子結合構成雙環雜環烷基，芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的由素，-CN，-(d-C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C廣C》環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-O-(-d-C》烷基芳基，-0-(d-C3)烷基雜芳基，-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-CJ烷基)((C。-C3-)烷基雜芳基)基團取代；R8，R9，R,。各自獨立地為氬，(d-")烷基，(C3-C6)環義克基，(C3—C7)環烷基烷基，(c2-a)烯基，(c2-cj炔基，卣代-(c「C6)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C。-C「烷基)2,-N((C。-C6)烷基)((C廣C廠)環烷基)或-N((C。-。烷基)(芳基)取代基取代；D，E，F，G和H獨立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R》-，-C(=0)-，-C(-S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-；A為氬，(C「C6)烷基，(C廣C6)環烷基，(C廣C7)環烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C廣C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN,-(d-C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C》環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基),-N(C。-C「烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C廣)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；B表示單鍵,-C(=0)-(C。-C2)烷基-,-C(-0)-(C2-C6)烯基-，-C(=0)-(C2-C6)炔基-，-C(=0)-0-，-C(=0)NR「(C。-C2)烷基-，-C(=NR8)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-C2)烷基-,-S(=0)2NR8-(C。-C》烷基-，C(-NR8)-(C。-C2)烷基-，-C(-線)-(C。-C2)烷基-或-C(=N0R8)NR9-(CQ-C2)烷基-;Rs和Rs獨立地為如上述所定義；J表示單鍵，-C(Rn)(R12),-0-，-N(R)-或-S-;Ru，Ru獨立地為氫，-(d-CJ烷基，-(C廣CJ環烷基，-(C廣C7)環烷基烷基，-(C2-")烯基，-(C廣C6)炔基，鹵代(C廣C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN,-(C廣")烷基，-0(C。-。烷基，-0(C廣。)環烷基烷基，-0(芳基)，-O(雜芳基)，-N((CQ-a烷基)((C。-C6)烷基)，-N((C。—C6)烷基)((C廣C》環烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；寸壬意的N可以為N-氧化物。本發明包括可能的立體異構體并且不僅包括外消旋化合物，還包括各個對映體。而且本發明更優選的化合物為式I-B的化合物，或這些化合物的藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑合物其中P和Q各自獨立地選擇并且表示下式的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基R3，R4，R5，l和R7獨立地為氫，卣素，-N02，-(C「CJ烷基，-(C廠")環烷基，-(C3-C7)環烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廣C6)炔基，鹵代-(C「C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8,-NR8R9,-C—NRjNRsR"-NR8C0R9，NR8C02R9，NR8S02R9，H。C0NRsR,，-SR8,-S(=0)R8,-S(=0)2R8，-S(=0)2NR8R9，-C(=0)R8，-C(=0)-0-R8，-C(=0)NRsR9,-C(=NR8)R9,或C(=NOR8)R,取代基；其中任選地兩個取代基與介于其間的原子結合構成雙環雜環烷基，芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的鹵素，-CN，-(d-C6)烷基，-0-(CQ-。烷基，-0-(C3-C》環烷基烷基,-o(芳基)，-o(雜芳基)，-0-(_C-C3)烷基芳基，-0-(d-C3)烷基雜芳基，-N((-Co-")烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((CQ-C3-)烷基雜芳基)基團取代；R8，R"R:。各自獨立地為氫，-(d-C6)烷基，—(C3-C6)環烷基，-(C「C7)環烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(C「C6)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN，—(C廣")烷基，-0-(C。-C6)烷基，-O-(C3-C7)環烷基烷基，-0(芳基),-0(雜芳基)，-N(C。-C廣烷基)2,-N((C。-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((Co-a烷基)(芳基)取代基取代；D,E，F，G和H獨立地表示-C(R3)-,-C(R3)=C(R4)-，-C(-O)-，-C(=S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-；J表示單鍵,-C(Ru)(R12)，-O-，-N(R)-或-S-;R，Ru獨立地為氫，-(C廣Ce)烷基，-(C3-C6)環烷基，_(C3-C》環烷基烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代(C廣")烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的閨素，-CN，-(C廣C6)烷基，-0(C。-")烷基，-0(C廣C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-CJ烷基)((C。-。烷基)，-N((C。-C6)烷基)((C3-。環烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；^壬意的N可以為N-氧^f匕物。本發明包括可能的立體異構體并且不僅包括外消旋化合物，而且還包括各個對映體。特別優選的化合物為(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-嚙喳-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(5-曱基-異噁唑-4-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-嗜'唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-曱酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-甲酮(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙哇-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)一(3-(4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮。本發明涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成的鹽或藥學上可接受的栽體或賦形劑。本發明涉及治療或預防哺乳動物，包括人的疾患的方法，所述的治療或預防受到mGluR5變構調節劑和具體的正變構調節劑神經調節作用的影響或由其促進。本發明涉及用于治療或預防選自如下的周圍和中樞神經系統病癥的方法耐受或依賴，焦慮，抑郁癥，精神疾病諸如精神病，炎性或神經性疼痛，記憶損傷，阿爾茨海默病，局部缺血，藥物濫用和成癮。本發明涉及藥物組合物，它們提供每個單位劑量約0.01-1000mg的活性組分。可以通過任意合適的途徑給予這些組合物例如以膠囊或片劑形式口服，以注射溶液形式非腸道給予，以軟膏劑(onguent)或洗劑形式局部給予，以洗眼液形式眼部給予，以栓劑形式直腸給予。可以通過本領域中的常規方法制備本發明的藥物制劑；所用藥物組合物的性質取決于所需的給藥途徑。總每日劑量通常在約0.05-2000nig的范圍。合成方法可以部分如下列合成方案中所述的有機合成領域公知的方法制備式I的化合物。在下述所有方案中，眾所周知使用用于敏感性或反應性基團的保護基，如果必要按照一般化學原理進行。按照有機合成標準方法操縱保護基(GreenT,W.和WutsP.G.M.(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyetSons)。在化合物合成的便利階段使用本領域技術人員顯而易見的方法除去這些基團。方法和反應條件及其進行次序的選擇應與制備式I的化合物一致。可以將式I的化合物表示為對映體混合物，可以將其拆分成各純的R-或S-對映體。例如，如果需要式I化合物的具體對映體，那么可以通過不對稱合成或通過使用手性助劑衍生制備它，其中分離所得非對映異構體并且裂解輔助基團以便提供純的所需對映體。可選擇地，如果分子包含堿性官能基，諸如氨基，或酸性官能基，諸如羧基，那么這種拆分可以便利地通過乂I的化合物的鹽與旋光酸從不同溶劑中分級結晶或通過文獻中公知的其它方法，例如手性柱色譜法進行。通過如ElielE.L.，WilenS.H.和ManderL.N.(1984)Stereochemistry24ofOrganicCompounds,Wiley-Interscience所述的本領域公知的任意合適方法拆分終產物，中間體或原料物質。可以使用本領域眾所周知的合成途徑制備式I的雜環化合物中的許多化合物(KatrizkyA.R.和ReesC.W.(1984)ComprehensiveHeterocyclicChemistry,PergamonPress)。可以使用標準技術，諸如萃取，色譜，結晶，蒸餾等從反應中分離和純化產物。可以按照方案1和2中例證的合成順序制備式I-A的化合物。其中P和Q各自獨立地為如上文所述的芳基或雜芳基，B表示-C(=0)-C。-C廣烷基-;-S(=0)2-C。-C廣烷基-。J為CH2且A，Rl和R2為H，方案1可以使用本領域技術人員顯而易見的方法，以N-被保護的-哌咬-3-曱酸為原料制備前體N-保護的伯酰胺。按照本領域公知的合成途徑制備上述前體a-溴代-酮衍生物。在方案1中，PG為氨基保護基，諸如千氧羰基，乙氧羰基，千基:-p化環GN-p等。因此，使伯酰胺(例如(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸千酯)與a-溴代-酮衍生物在中性或堿性條件下，諸如三乙胺，二異丙基-乙胺等，在適當溶劑(例如N-曱基-吡咯烷酮(NMP)，二甲基曱酰胺(DMF)，二曱苯等)中或不使用溶劑，而簡單混合伯酰胺和cc-溴代-酮進行。該反應一般通過將反應溫度從環境溫度緩慢加熱至IO(TC_15(TC的溫度約1小時-48小時的時間范圍而進行。該反應可以在開放容器或密封試管內進行。如在方案l中所示，使用標準方法除去保護基PG。在方案1中，B如上述所定義，X為卣素或-0H。例如，就X為卣素的情況而言，使用本領域技術人員顯而易見的方法使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰基氯反應。可以用堿，諸如三乙胺，二異丙胺，吡啶在適當溶劑(例如四氫呋喃，二氯曱烷)中促進反應。該反應一般通過將反應溫度從(TC緩慢加熱至環境溫度約4-12小時的時間范圍而進行。該反應可以在常規加熱(使用油浴)或孩"皮加熱下進行。就X為-0H的情況而言，可以通過下列條件促進偶聯反應使用有機合成領域公知的偶聯試劑，諸如EDCI(l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)，DCC(N，N'-二環己基-碳二亞胺)或使用聚合物負栽的偶聯試劑，諸如聚合物負載的碳二亞胺(PS-DCC,exArgonautTechnologies),在有合適的堿存在下，諸如三乙胺，二異丙基-乙胺，在合適的溶劑(例如四氫呋喃，二氯曱烷，N，N-二曱基甲酰胺，二氧雜環己烷)中。一般而言，在反應混合物中還可以存在共-催化劑，諸如H0BT(1-羥基-苯并三唑)，H0AT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。該反應一般在環境溫度下進行約2小時-24小時的時間。26方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>作為獲得這些衍生物的備選合成途徑，可以使用方案2中所述的途徑。因此，可以使用本領域技術人員顯而易見的方法使伯酰胺，如(S)-哌啶-3-甲酰胺(易于使用本領域技術人員顯而易見的方法，由哌啶-3-甲酸為原料物質制備)與芳基或雜芳基酰基氯反應。可以用堿，諸如三乙胺，二異丙胺，吡啶在適當溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷)中促進反應。該反應一般通過將反應溫度從O'C緩慢加熱至環境溫度約4-12小時的時間范圍而進行。可選擇地，就X為-0H的情況而言，可以通過下列條件促進偶聯反應使用有機合成領域/^知的偶聯試劑，諸如EDCI(1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)，DCC(N，N'-二環己基-碳二亞胺)或使用聚合物負載的偶聯試劑，諸如聚合物負栽的碳二亞胺(PS-DCC,exArgonautTechnologies),在有合適的堿存在下，諸如三乙胺，二異丙基-乙胺，在合適的溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二氧雜環己烷)中。一般而言，在反應混合物中還可以存在共-催化劑，諸如H0BT(1-羥基-苯并三唑)，H0AT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。該反應一般在環境溫度下進行約2小時-24小時的時間。然后可以如上所述和方案1中所述進行環化步驟。為堿性的式I的化合物可以與各種無機酸和有機酸形成寬范圍的不同的藥學上可接受的鹽。這些鹽易于通過用基本上等量的選擇的無機酸或有機酸在合適的有機溶劑，諸如曱醇，乙醇或異丙醇中處理所述的堿性化合物制備(參見StahlP.H.,WermuthC.G.，HandbookofPharmaceuticalsSalts,Properties,SelectionandUse,Wiley,2002)。下列非限制性實施例用以例證本發明。對典型化合物給出的物理數據與那些化合物的指定結構一致。實施例除非另作陳述，否則原料物質獲自商品供應商并且不經進一步純化使用。特別地，實施例和本說明書上下文中可以〗吏用如下縮寫。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>所有涉及的鹽水意旨NaCl飽和水溶液。除非另作陳述，否則所有溫度均以。C(攝氏度)計。除非另作陳述，否則所有反應均在惰性氣體環境中和室溫下進行。用Brucker500MHz或Brucker300MHz記錄'HNMR光i普。以百萬中的份數表示化學位移(ppm，5單位)。偶合常數以赫茲單位計(Hz)。分裂模式描述多樣性并且命名s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，q(五重峰)，ni(多重峰)。在下列條件下記錄LCMS:方法A)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersXTerraMSC18(50x4.6mm，2.5|um)。流速lml/min。流動相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相-水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-lmin(A:95%，B:5%)，l-4rain(A:0%,B:100%),4-6min(A:0%,B:100%),6-6.lmin(A:95%,B:5%)。T=35°C;UV檢測Waters光電二極管陣列檢測器996，200-400nm。方法B)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersSymmetryC18(75x4.6mm,3.5pm)。流速1.5ral/min。流動相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH《N=5/95+0.05%TFA。0-0.5rain(A:95%，B:5%),0.5-7rain(A:0%，B:100%),7-8min(A:0%，B:100%)，8-8.1min(A:95%，B:5%)。T=35°C;UV檢測:Waters光電二極管陣列檢測器996，200—400nm。方法C)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersAtlantisC18(75x4.6mm，3.0jam)。流速1.5ml/rain。流動相八相=水線CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:95%，B:5%)，5.5min(A:0%，B:100%)，5.5-8min(A:0%，B:100%),8.lmin(A:95%,B:5%)。T-35°C;UV檢觀'J:Waters光電二極管陣列檢測器996，200-400nm。方法D):UPLC系統WatersAcquity，MicromassZQ2000單四極桿(Waters)。由1.7ymAcquityUPLC-BEH填充的2,l*50mra不銹鋼柱；流速0.50ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.05%TFA，B相-水/乙腈5/95+0.05%TFA。0-0.lmin(A:95%,B:5%)，1.6min(A:0%,B:100%)，1.6-1.9min(A:0%，B:100%),2.4min(A:95。方法E):泵1525u(Waters)，2777樣品處理器，MicroraassZQ2000單四極桿(Waters);PDA檢測器:2996(Waters)。柱:AcquUyUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7um;流速0.25ml/min分流比MS:廢液/l:4;流動相A相-水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA。0-l.Omin(A:98%,B:2%)，1.0-5.Omin(A:0%，B:100%),5.0一9.0min(A:0%,B:100%)，9.l-12min(A:98%，B:2%);UV檢測波長254nm;注射體積5jul。方法F)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.Col醒WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5jam)。流速1.5ml/min。流動相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/Cl]3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:95%，B:5%)，0.5-7min(A:0%，B:100%)，7-8min(A:(T/o,B:100%),8-8.1min(A:95%,B:5%)。T=35°C;UV檢測Waters光電二極管陣列檢測器996,200-400nm。方法G)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.ColumnWatersSymmetryC18(75x4.6mm,3.5nm)。流速1.5ml/rain。流動相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA,B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-O.lmin(A:95%，B:5%)，6min(A:0%,B:100%)，6-8min(A:0%，B:100%),8.lmin(A:95%，B:5%)。T-35°C;UV檢測Waters光電二極管陣列檢測器996，200-400nm。方法H):HPLC系統WatersAcquity，MS檢測器WatersZQ2000。柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.l證l.7um;流速0.6ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA。0-0.25min(A:98%，B:2D/o)，3.30min(A:0%，B:100。/。)，3.3一4.0min(A:0°/。，B:100%),4.1min(A:98。/o，B:2°/0);UV檢測波長254nra;注射體積lyl。方法I):HPLC系統WatersAcquity，MS檢測器:WatersZQ2000.柱AcquityUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7um;流速0.4ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%甲酸，B相=水/乙腈5/95+0.1%甲酸。0—0.5min(A:98%，B:2%),1.5min(A:90%，B:10%)，5.Omin(A:70%,B:30%)，7.Omin(A:0%，B:100%)，7.0-8.Omin(A:0%，B:100%),8.lmin(A:98%,B:2%)，9.5min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm;注射體積lyl。所有質譜均在電噴霧離子化(ESI)方法中取得。大部分反應均通過使用0.25mmMacherey-Nagel硅膠板的(60F-2254)薄層色i脊法監測，使用UV光顯影。使用硅膠(220-440目，Fluka)進行快速柱色鐠。使用BuchiB-540儀器進行熔點測定。實施例1(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮1(A)(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸^又丁酯將羰基-二咪唑(2.97g，18.3mmol)在50mL乙腈中的溶液滴加到(S)-N-Boc-哌啶甲酸(4g，17.4mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中。在室溫下攪拌10min后，加入濃NH40H(aq.)(100mL)并且維持持續攪拌lh。除去溶劑，將粗殘余物溶于乙酸乙酯并且依次用檸檬酸(水溶液)，水且然后是鹽水洗滌。用硫酸鈉千燥有機層并且在減壓下蒸發而得到(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸叔丁酯，將其不經進一步純化用于下產率定量；LCMS(RT):3.31min(方法F);MS(ES+)得到ra/z:229.0。1(B)(S)-哌咬-3-甲酰胺鹽酸鹽在0。C下向(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，8.77mmo1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入9mL4NHC1(二氧雜環己烷溶液)并且使該反應混合物達到室溫且攪拌20h。在減壓下除去溶劑而得到標題化合物，為白色固體，將其不經進一步純化用于下一步。產率定量；LCMS(RT):0.76min(方法C);MS(ES+)得到m/z:128.9。1(C)(S)-l-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺在0。C下向(S)-哌啶-3-甲酰胺鹽酸鹽(8.77mmol)在干二氯甲烷(lOmL)中的懸浮液中滴加三乙胺(l.5mL，20mmol)和4-氟苯甲酰氯(1.lmL，9mmo1)。將該反應混合物在室溫下溫熱并且在氮氣環境中攪拌24h。然后用0.2NNa0H(1OmL)處理該溶液并且分離各相。用水(5mL)，0.2MHC1和鹽水(5mL)洗滌有機層，用Na2S04干燥并且在減壓下蒸發。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯100:0到石油醚/乙酸乙酯0:100)而得到220mg標題化合物。產率10%;LCMS(RT):2.89rain(方法B);MS(ES+)得到ra/z:251.09。1(D)4-氟-lH-吡咯-2-甲酸甲氧基-曱基-酰胺將4-氟-lH-吡p各-2-曱酸(500mg，3.8mmo1)，O，N-二曱基-羥基胺鹽酸鹽(451mg，4.65mmo1)，HOBT(891mg,5.812mrao1)，EDC(1.110g,5.8mmol)和TEA(2.174ml，15.5畫1)在DCM(30mi)中的混合物在室溫下攪拌20h。在真空中蒸發溶劑，使殘余物分配在5。/。NaHC03(水溶液)與乙酸乙酯之間。分離有機相，用Na2S04干燥并且在真空中濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1:l)而得到555mg白色固體。產率83%,LC-MS(RT):1.02min(方法D)，MS(ES+)得到m/z:173.0。1(E)4-氟-l-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-曱酸甲氧基-甲基-酰胺在室溫下和氮氣環境中將NaH(在礦物油中60%，56mg，1.40mrao1)加入到4-氟-lH-吡咯-2-甲酸甲氧基-曱基-酰胺的攪拌溶液(201mg，1.17ramol)中。10min后，加入甲苯磺酰氯(311mg，1.64mmo1)并且將該混合物攪拌lh。加入NHX1飽和(水溶液)并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機相，用Na2S04千燥并且濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1:3)而得到300mg白色固體。產率79%;LC-MS(RT):1.43min(方法D)，MS(ES+)得到m/z:326.9。1(F)1-[4-氟-1-(曱苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-乙酮在-12'C下和氮氣環境中將溴化甲基鎂的溶液(3MTHF溶液，0.443ml,1.33mmol)加入到4-氟-l-(曱苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-甲酸曱氧基-甲基-酰胺(288mg，Q.88rmnol)在干THF(2ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30min，然后再加入部分渙化甲基鎂(3MTHF溶液，0.443ml,1.33mmol)。30min后，滴加0.5MHC1并且用乙醚將該混合物萃取兩次。用Na2S04干燥有^L相并且濃縮。通過快速色語法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚l:5)而得到210mg白色固體。產率85%;LC-MS(RT):1.48rain(方法D)，MS(ES+)得到ra/z:282.0。1(G)2-溴-1-[4-氟-l-(曱苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酮將l-[4-氟-l-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-乙酮(50mg,0.178mmo1)，三溴化吡咬銀(63mg,0.196ramo1)，HBr(48%，0.076ral)和冰醋酸(3.5ml)的混合物在室溫下攪拌20h。蒸發揮發性物質并且通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚l:9)而得到30mg粘性油狀物。產率47%;LCMS(RT):5.9min(方法D):MS(ES+)得到m/z:359.9，361.9。1(H)(4-氟-苯基)一((S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-1-基)-甲酮將2-溴-1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯4-基]-乙酮(120rag,0.333ramol)和如實施例1(C)中所述制備的(S)-1-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺(92mg，0.367ramol)溶于二氯甲烷(2ml),蒸發溶劑并且將殘余物在125。C下加熱6h。在冷卻至室溫后，加入5ral乙腈并且用2eq三乙胺和0.5eq4_氟-苯甲酰氯處理該混合物。30min后，蒸發溶劑并且通過快速色謙法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚l:2)而得到43mg標題化合物。產率25%,LC-MS(RT):1.73min(方法D),MS(ES+)得到ra/z:511.8。1(I)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮將TBAF的溶液(1MTHF,0.276ml,0.276mmol)加入到(4-氟-苯基)-((S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮(47rag，0.092mmol)在THF(4ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在回流狀態下加熱5min，蒸發溶劑并且使殘余物分配在乙醚與水之間。分離有機相并且用INHC1和鹽水洗滌，用Na2S04干燥并且濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚l:l)而得到21rag標題化合物。產率64°/。；mp=136°C;LCMS(RT):2.22min(方法E);MS(ES+)得到ra/z:358.1(MH+)。'H-醒(DMS0-d6，353K)，5(ppm):10.68(sbr，1H);8.04(s,1H);7.46(dd，2H);7.24(dd,2H);6.62(ra,1H);6.17(m，1H);4.21(m，1H);3.80(m，1H);3.36(dd,1H);3.21,，1H);3.11(線1H);2.19(m,1H);1.96-1.76(m,2H);1.61(ra,1H)。實施例2(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基}-甲酮342(A)(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸千酯在室溫下將氯甲酸節酯(0.210ml，1.498mmo1)滴加到如實施例1(B)中所述制備的(S)-哌咬-3-曱酰胺鹽酸鹽(234mg，1.427mmol)和三乙胺(O.5ral，3.567mmol)在二氧雜環己烷(5ml)和水(lml)的混合物中的攪拌溶液中。30min后，蒸發溶劑并且將殘余物溶于二氯甲烷且用1MK2C03(水溶液)洗滌。用Na2S04干燥有機相并且濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑二氯甲烷/曱醇20:1.5)而得到330mg白色固體。產率88%;LCMS(RT):3.4rain(方法A):MS(ES+)得到m/z:263.1。2(B)(S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-IH-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-l-曱酸節酯在125。C下將如實施例1(G)中所述制備的2-溴-1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-乙酮(409mg,1.136mmo1)和如實施例2(A)中所述制備的(S)-3-氨基甲酰基_哌啶-1-甲酸千酯(330mg，1.259mraol)溶于二氯曱烷(10ml);蒸發溶劑并且將殘余物加熱6h。將該混合物冷卻至室溫并且溶于乙腈，然后加入0.244ml三乙胺和0.073ml氯甲酸千酯。在攪拌15min后，蒸發溶劑，使殘余物分配在二氯甲烷與1MK2C03(水溶液)之間。分離有機相，用1化23()4干燥并且濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1:3)而得到230mg標題化合物。產率39%;LCMS(RT):4.9rain(方法A):MS(ES+)得到m/z:524.0。2(C)(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-甲酸節酯將TBAF(1MTHF溶液，1.317ml，1.317咖o1)加入到(S)-3-{4-[4-氟-l-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-l-曱酸芐酯(230mg,0.439mmol)在THF(15ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在回流狀態下加熱2rain，蒸發溶劑并且使殘余物分配在乙醚與INHC1之間。分離有機相，用鹽水洗滌，用Na2S(K干燥并且濃縮。通過快速色謙法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2:3)而得到35136mg標題化合物。產率84%;LC-MS(RT):1,63min(方法D),MS(ES+)得到m/z:369.9。2(D)(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌淀將Pd/C(10%，14mg)加入到(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-甲酸千酯(136mg，0，368mmo1)和曱酸銨(114mg，1.84mmol)在MeOH(14ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在回流狀態下加熱5min,冷卻至室溫并且過濾出催化劑。濃縮溶液，將殘余物溶于DCM并且用鹽水/1NK2C031/1的溶液洗滌。用Na2S04干燥有機相并且濃縮而得到78mg的淺褐色固體。產率90%;LC-MS(RT):0.91min(方法D)，MS(ES+)得到ra/z:236.0。2(E)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基}-甲酮將6-氟-煙酸(45mg，0.323mmo1)，EDC(92mg,4.484mmo1),謝T(66mg，0.484咖ol)和三乙胺(0.136ral，0.968mmo1)在二氯曱烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌30min;然后加入(S)-3-[4_(4-氟-1H-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶(76mg，0.323mmoi)在二氯甲烷(5mi)中的溶液。22h后，蒸發溶劑，使殘余物分配在乙酸乙酯與5。/。NaHC03(水溶液)之間；分離有機相，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥并且濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2:l)而得到54mg粉紅色固體。產率47%;rap-123。C;[ccD]=+104.0。(MeOH，c=1.000);LCMS(RT):1.98min(方法E);MS(ES+)得到m/z:359.1(MH+)。iH-NMR(DMSO-de，353K),5(ppm):10.68(sbr，1H);8.30(m,1H);8.04(s，1H);8.01(ddd,1H);7.21(ddd，1H);6.62(m,1H);6.16(m，1H);4.20(m,1H);3.78(m，1H);3.42(dd，1H);3.28(ddd,1H);3.15歸，1H);2.19(ra，1H);2,00-l,77(ra，2H);1.65(m，1H)。實施例3(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-將如實施例1(C)中所述制備的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-曱酰胺(1.8g，7.19mmol)和4-氟苯曱酰甲基溴(625mg，2.88mmol)在N-曱基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液在IO(TC下加熱14h。將該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯并且用水(兩次)和鹽水(兩次)依次洗滌有機層。用硫酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而得到粗油，通過快速色謙法純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3)。得到350mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為黃色固體。產率33%;[ocD]-+92.64。(c=0.9,CH30H);LCMS(RT):3.26min(方法H);MS(ES+)得到m/z:369.1(MH+)。4-NMR(DMS0-d6,353K),5(ppm):8.34(s，1H)7.74-7.81(m，2H)7.41—7.49(m，2H)7.17-7.26(m,4H)4.19(dd,1H)3.77(ddd，1H)3.45(dd，1H)3.27(ddd，1H)3.08-3.20(m,1H)2.16-2.27(ra，1H)1.77-2.01(m,2H)1.54-1.68(m，1H)。4(A)(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-甲酸千酯在氮氣環境中將4-氟苯甲酰甲基溴(217mg，1.Oranol)和如實施例2(A)中所述制備的(s)-3-氨基曱酰基-哌啶—i-甲酸節酯(500rag，1.9ramol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150。C下攪拌3h。將該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯并且用水(兩次)，0.2MNaOH(水溶液)，0.2MHCi(水溶液)和鹽水(兩次)依次洗滌有機層。用硫酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而得到粗油，通過使其通過硅膠柱純化(洗脫劑梯度己烷-己烷/乙酸乙酯8:2)。得到132rag(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-曱酸卡酯，為淡黃色油狀物，在放置時固化。產率35%;LCMS(RT):6.7rain(方法F):MS(ES+)得到ra/z:381.0。4(B)(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶將Pd/C(10%，20rag)加入到(S)-3-[4-(4_氟-苯基)-噁唑-2-基〗-哌啶-l-甲酸千酯(105mg，0.276mmo"和INHC1(276uL)在EtOH(25ml)中的溶液中。將該混合物在室溫和25psi下氫化2h，過濾出催化劑并且在減壓下蒸發濾液。將粗殘余物溶于MeOH并且上SCX柱。在用EtOH且然后MeOH洗脫后，通過用在MeOH中2%NH3洗脫回收純的標題化合物。得到(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(55mg)，為淡黃色油狀物。產率81Q/o;LCMS(RT):2.9min(方法F):MS(ES+)得到m/z:247.0。4(C)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)~3-[4_(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮將6-氟-煙酸(37mg，0.26ramo1),EDC(58mg，0.3mmo1)，HOAT(41mg，0.3mmoi)在二氯甲烷a0ml)中的混合物在室溫下攪拌10min;然后加入(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(55rag，0.22畫1)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在室溫下攪拌2h后，蒸發溶劑，使殘余物分配在乙酸乙酯與0.2MNa0H(水溶液)之間；分離有機相，用水洗滌，用Na2S04千燥并且濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑梯度乙酸乙酯/己烷1:9-乙酸乙酯/己烷6:4)而得到67mg粉紅色固體。產率83。/。；[ctD]=+105。(c-0.5，MeOH);LCMS(RT):2.91min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.1細+)。'H—NMR(DMS0-d6,353K)，5(ppm):8.38(s，1H)8.27-8.31(m，1H)8.Ol(td，1H)7.74-7.81(ra，2H)7.18-7.27(m，3H)4.18(br.s.1H)3.76(br.s.，1H)3.49(dd,1H)3.33(ddd，1H)3.14—3.24(m，1H)2.16-2.26(m，1H)1,77-2.02(m,2H)1.57-1.72(m,1H)。實施例5(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮按照實施例4(C)中所述相同的操作，以如實施例4(B)中所述制備的(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-嚙唑-2-基]-哌啶為原料并且使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為選擇的酸制備(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮。產率100%(淺白色樹月交狀物(palegum));LCMS(RT):2.93rain(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.l(MH+)。^-腿(DMSO-d6，353K),5(ppm):8.38(s，1H)8.29-8.35(m，1H)7.73-7.84(m,2H)7.32(亂1H)7.18-7.28(m，2H)7.12-7.17(m，1H)4.13(br.s.，1H)3.69(br.s.，1H)3.47(dd，1H)3.26-3.38(m，1H)3.20(ddd，1H)2.14-2.25(m,1H)1.76-2.01(m，2H)1.52-1.73(m，IH)。實施例6(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮將3-氟-異煙酸(34mg，0.24mmo1),EDC(69mg，0.36mmo1)，H0BT(37rag，0.24ramol)和三乙胺(84uL，0.6mmo1)在二氧雜環己烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌30min;然后加入如實施例4(B)中所述制備的(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(68mg，0.275mmo1)在二氧雜環己烷(5ml)中的溶液。在室溫下攪拌6h后，蒸發溶劑，使殘余物分配在乙酸乙酯與檸檬酸(水溶液)之間；分離有機相，用1NNa0H洗滌，用Na2S(^干燥并且在減壓下濃縮。通過快速色鐠法純化粗物質(硅膠，洗脫劑梯度乙酸乙酯/石油醚3:7-乙酸乙酯/石油醚1:1)而得到58mg淡黃色樹膠狀固體。產率83%;[a。]=+93.6。(c-1.05,MeOH);LCMS(RT):2.73min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.2(MH+)。NMR(DMSO-d"353K)，5(ppm):8.64(s，1H)8.51(dd，1H)8.38(br丄，1H)7.78(br.s.,2H)7.43(t，1H)7.15-7.29(m，2H)4.51(br.s.，1H)4.04(br.s.，1H)3.30-3.55(m，2H)3.11-3.28(m,1H)2.15—2.28(m,1H)1.78—2.02(m，2H)1.47—1.70(m，1H)。(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮將5-甲基異噁唑-4-甲酸(32mg，0.25ramo1)，EDC(48mg，0.25mrao1)，HOAT(34mg，0.25mmo1)在二氧雜環己烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌30min;然后加入(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌咬(41mg，0.167mmol)在二氧雜環己烷(5ml)中的溶液。在室溫下攪實施例7拌過夜后，蒸發溶劑，使殘余物分配在乙酸乙酯與5%檸檬酸(水溶液)之間；分離有機相，用Na2S04千燥并且濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(硅膠柱，洗脫劑梯度石油-乙酸乙酯/石油醚1:l)而得到31mg樹膠狀白色固體。產率52%;LCMS(RT):2.91min(方法H);MS(ES+)得到m/z:356.1細+)。H-NMR(DMSO-d6,353K),5(ppm):8.57(s，1H)8.38(s，1H)7.73-7.81(m,2H)7.18-7.26(m，2H)4.20(dd，1H)3.78(dt，1H)3.49(dd，1H)3.32(ddd，1H)3.10-3.21(m，1H)2.45(s,3H)2.14-2.28(ra，1H)1.90-2.02(m，1H)1.77-1.90(m，1H)1.53-1.72(m,1H)。(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮如實施例1(C)中所述制備的(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(O.2g,0.8mraol)和2-(溴乙酰基)-吡。定氬溴酸鹽(90mg，0.32mmol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中的溶液在IO(TC下加熱5h。將該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯并且用水(兩次)和鹽水(兩次)依次洗滌有機層。硫酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而得到粗油，通過快速色譜法純化在連續3次柱色讒純化(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H98:2:0.2)后，得到18mg(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮，為棕色油狀物。產率16%;LCMS(RT):1.99min(方法H);MS(ES+)得到m/z:352.2細+)。H-NMR(DMS0-d6，353K),5(ppm):8.57(ddd，1H)8.43(s，1H)實施例87.77-7.88(m,2H)7.43-7.50(m,2H)7.28-7.33(ra,1H)7.19-7.27(m,2H)4.21(dd，1H)3.78(dd，1H)3.46(dd,1H)3.13-3.35(m，2H)2.15-2.28(m，1H)1.78-2.01(m，2H)1.52-1.70(m，1H)。實施例9(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮9(A)(S)-1-(3，4-二氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺在Or下向如實施例1(B)中所述制備的(S)-哌咬-3-甲酰胺鹽酸鹽(2.3g,14mmo1)在干二氯甲烷(50mL)中的懸浮液中滴加三乙胺(4.9mL，35mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(1.93mL，15.4mmo1)。將該反應混合物加熱至室溫并且在氮氣環境中攪拌14h。用5%檸檬酸(水溶液)，1NNa0H，然后用鹽水洗滌該溶液并且用Na2S0^干燥有機層，且在減壓下蒸發。通過從DCM/己烷1:1中研磨純化粗品而得到2.5g(S)-l-(3,4-二氟-苯曱酰基)-哌啶-3-曱酰胺。產率67%;LCMS(RT):3.lmin(方法F);MS(ES+)得到ra/z:269.0。9(B)(S)—(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-碌唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮將(S)-l-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.214g，0.8mmol)和2-(淡乙酰基)-吡啶氫溴酸鹽(90mg,0.32ramol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的溶液在ll(TC下加熱7h。將該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯并且用水(兩次)和鹽水(兩次)依次洗滌。用硫酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而得到粗油，通過快速色譜法純化(硅膠，洗脫劑梯度DCM/Me0H/NH40H99:1:0.1-DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.2)。再次通過快速色譜法純化從該純化中回收的固體(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H99:1:0.1)而得到8.5mg(S)-(3，4-二氟-苯42基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮，獲得的為黃色樹膠狀固體。產率7%;LCMS(RT):4.44min(方法I);MS(ES+)得到m/z:370.4細+)。'H-醒(CDCh,328K),5(ppm):8.59(ddd，1H)8.17(s，1H)7.85(ddd，1H)7.73歸d，1H)7.29-7.34(m,1H)7.16-7.25(m,3H)4.29—4.39(m,1H)3.93—4.03(m,1H)3.53(dd,1H)3.27(ddd，1H)3.07-3.18(m，1H)1.83-2.06(m,2H)1.68(br.s.,1H)。實施例10(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮10(A)5-氟-吡啶-2-腈將2-溴-5-氟-吡吱(5.0g，28.4畫1)，CuCN(2.01g,22.5mmo1)和NaCN(1.14g，23.2mmol)在干DMF(50ml)中的溶液回流9h。將該反應混合物冷卻至室溫并且加入2y。LC03的溶液(水溶液)。加入乙酸乙酯并且分離各相。用硫酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而從己烷中研磨中得到粗固體。產率50%;LCMS(RT):2.5min(方法G);MS(ES+)得到m/z:122.9(MH+)。10(B)1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮向在氮氣環境中冷卻至-2(TC的5-氟-吡啶-2-腈(2.6g，21.31mmol)在干THF(50ml)中的溶液中滴加溴化曱基鎂(3M在乙醚中的溶液，7.lml，21.31mmo1)。在-20。C下攪拌過夜后，將該反應混合物緩慢加熱至室溫且然后加入飽和N仏C1溶液(水溶液)，以便將pH調整至2。加入乙酸乙酯并且分離各相。蒸發溶劑得到粗油，通過硅膠柱純化(洗脫劑DCM/石油醚1:1)。再次通過快速色i普法純化從該純化中回收的固體(硅膠，洗脫劑乙醚/石油醚1:9)而得到lg1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮。產率34%;LCMS(RT):3.4min(方法F);MS(ES+)得到m/z:140.0(MH+)。10(C)2-溴-l-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氫溴酸鹽向冷卻至(TC的1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮(200mg，1.439畫1)在33%乙酸中的HBr(O.7ml)中的溶液中加入三澳化吡"定錨(665mg，1.87mraol)在乙酸(14ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌3.5h后，加入50ml乙醚并且將該反應混合物在-4。C下的冷藏箱內保持過夜。過濾沉淀出的淡黃色固體(218mg)。LC-MS分析顯示該黃色固體為純的2-溴-l-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氫溴酸鹽。在減壓下蒸發濾液且然后從石油醚中研磨而又得到280mg純的2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氫溴酸鹽。產率定量；LCMS(RT):4.6min(方法F);MS(ES+)得到m/z:218.0和220.0細+)。10(D)(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-曱酮將如實施例1(C)中所述制備的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(O.35g，1.4mmol)和2-溴-l-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氫溴酸鹽(218mg,1.Ommol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150。C下攪拌3h。將該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯并且用水(兩次)，0.2NNa0H(水溶液)和鹽水(兩次)依次洗滌有機層。用石充酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而得到粗油，通過制備型HPLC純化。將從該純化中回收的固體溶于乙酸乙酯，用0.5NNaOH處理并且分離各相。用硫酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而得到7mg(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-甲酮。產率2%;LCMS(RT):2.79min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.1細+)。^-NMR(CDCh)，5(ppm):8.44(d，1H)8.06-8.15(m，1H)7.80-7.91(m，lH)7.39-7.49(m,4H)7.05-7.14(m，2H)4.Ol(br.s.，1H)3.44(br丄，1H)3.14-3.25(ra,1H)3.ll(br.s.,1H)2.27-2.35(m，1H)1.83-2.06(m,2H)1.68(br.s.，1H)。實施例11(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)-曱酮將如實施例1(C)中所述制備的(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.161g，0.645mmol)和2-氟苯甲酰甲基溴(100mg，0.461mmo1)在干N-曱基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150。C下加熱6h。將該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯并且用水(兩次)和鹽水(兩次)依次洗滌有機層。用石危酸鈉干燥有機層并且在減壓下蒸發而得到粗油，通過快速色譜法純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1:2)。得到25mg(S)—(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-l-基)—甲酮，為無色樹膠狀固體。產率15%;LCMS(RT):3.32min(方法H);MS(ES+)得到m/z:369.3細+)。^-NMR(DMS0-d6,353K)，5(ppm):8.23(d，1H)7.95(ddd，1H)7.19-7.49(m，7H)4.09—4.33(ra，1H)3.77(ddd，1H)3.47(dd，1H)3.14-3.32(m，2H)2.17—2.28(m，1H)1.78—2.02(m,2H)1.54—1.71(m,1H)。實施例12(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮4512(A)(S)-3-[4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌咬按照實施例4(A)和4(B)中所述的操作，以如實施例2(A)中所述制備的(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-l-甲酸千酯和2-氟苯甲酰甲基溴為原料制備該化合物。產率11%;LCMS(RT):3.2min(方法F);MS(ES+)得到m/z:247.2細+)。12(B)(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮按照實施例6中所述相同的操作，以(S)-3-[4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶為原料并且使用6-氟煙酸作為選擇的酸制備該化合物。通過快速色謙法進行純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1:1)。產率51%;LCMS(RT):2.37min(方法H);MS(ES+)得到m/z:370.2(MH+)。H-NMR(DMS0-d6，353K)，5(ppm):8.30(ddd，1H)8.24(d，1H)8.Ol(ddd,1H)7.91-7.98(m,1H)7.19-7.42(m，4H)4.10-4.31(m，1H)3.67-3.84(ra，1H)3.51(dd，1H)3.18-3.40(m，2H)2.18-2.28(m,1H)1.78-2.03(m，2H)1.58-1.73(m，1H)。實施例13(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑_2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮按照實施例6中所述相同的操作，以如實施例12(A)中所述制備的(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)^底啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮為原料并且使用2-氟異煙酸作為選擇的酸制備(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮。通過快速色譜法進行純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚4:6)。產率73%;[otD]=+96.15。(c-O.65，MeOH);LCMS(RT):3.03min(方法H);MS(ES+)得到ra/z:370.3(MH+)。H-NMR(DMSO-d6，353K)，5(ppm):8.32(d,1H),8.24(d,1H)，7.90-7.98(ra，1H)，7.24-7.42(m,4H)，7.12-7.16(m，1H)，4.11(br.s.,1H),3.70(br.s.,1H),3.51(dd，1H)，3.19—3.38(m,2H),2,17—2.27(m，1H)，1.78-2.03(m，2H),1.58-1.72(m，1H)。實施例14(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-曱酮按照實施例11中所述相同的操作，以如實施例l(C)中所述制備的(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺和2-溴-2'，4'-二氟-苯乙酮為原料制備(S)-(3-(4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-甲酮。通過快速色譜法進行純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2:8)。產率24%;[a。]=+93°(c=0.66，MeOH);LCMS(RT):3.44min(方法H);MS(ES+)得到ra/z:387.3(MH+)。^-NMR(DMS0-d6,353K)，5(ppm):8.23(d，1H)，7.96(td,1H)，7.41-7.49(m，2H),7.13-7.30(m，4H),4.20(d，1H)，3.77(d,1H)，3.46(dd，1H)，3,13-3.32(m，2H)，2.16-2.27(m，1H),1.77_2.01(m2H)，1.54-1.70(m，1H)。實施例15(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌咬-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮15(A)(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶按照實施例4(A)和4(B)中所述的操作，以如實施例2(A)中所述制備的(S)-3-氨基曱酰基-哌啶-1-曱酸芐酯和2-溴-2'，4'-二氟苯乙酮為原料制備該化合物。產率7%;LCMS(RT):3.4min(方法F);MS(ES+)得到m/z:265.1(MH+)。15(B)(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-喵唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮按照實施例6中所述相同的操作，以(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶為原料并且使用6-氟煙酸作為選擇的酸制備(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。通過快速色譜法進行純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚l:l)。通過制備型HPLC再次純化從這種純化中回收的固體而得到標題化合物。產率48%;LCMS(RT):2.45min(方法H);MS(ES+)得到m/z:388.1(MH+)。^-NMR(DMS0-d"353K),5(ppra):8.30(d，1H)，8.23(d，1H)，7.91-8.04(m,2H)，7.12-7.31(m,3H),4.20(br.s.，1H)，3.76(br.s.,1H)，3.51(dd，1H)，3.18-3.40(m，2H)，2.14-2.28(ra，1H)，1.77—2.03(m，2H)，1.54—1.74(m，1H)。實施例16(S)-(3-(4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮按照實施例6中所述相同的操作，以如實施例15(A)中所述制備的(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶為原料并且使用2-氟異煙酸作為選擇的酸制備(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮。通過快速色鐠法進行純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1:1)。產率92%;[ot。]=+82.5。(c=0.7,MeOH);LCMS(RT):3.08min(方法H);MS(ES+)得到m/z:388.2(MH+)。H-NMR(DMSO-d"353K)，5(ppm):8.30-8.34(m，1H)，8.24(d,1H)，7.90-8.04(m，1H)，7.23-7.34(m，2H),7.12-7.20(m,2H)，4.12(br.s.，iH),3.68(br丄，1H),3.49(dd，1H),3.19—3.40(ra，2H)，2.16—2.28(m，1H)，1.77-2.02(m,2H),1.57-1.73(m，1H)。藥理學本發明的化合物為raGluR5的正變構調節劑。照此，這些化合物不會表現出結合原位立體谷氨酸識別位點，并且不會通過其自身活化mGluR5。而是在式I的化合物存在時，mGluR5對谷氨酸或mGluR5激動劑的濃度的反應增加。預計式I的化合物通過其增強受體的功能對mGluR5具有作用。實施例A使用大鼠培養的皮質星形細胞的mGluR5測定在接觸生長因子(堿性成纖維細胞生長因子，表皮生長因子)時,49大鼠培養的星形細胞表達I-Gq族偶聯的mGluR轉錄物，即raGluR5，而無一mGluRl的剪接變體，作為結果是raGluR5受體的功能性表達(Miller等(1995)J.Neurosci.15:6103-9):使用選擇性激動劑CHPG刺激mGluR5受體并且完全阻斷谷氨酸-誘導的磷酸肌醇(PI)水解且隨后是使用特異性拮抗劑作為MPEP的胞內磷酸肌醇證實mGluR5受體在該制品中唯一表達。建立并且使用該制品以便評價本發明化合物增加谷氨酸誘導的Ca2+動員增加，但在無谷氨酸存在時不表現出任何明顯的活性。初級皮質星形細胞培養物由Sprague-Dawley16-19日齡的胚胎皮質，使用Carthy和deVellis所述方法的改進方法(1980)J.CellBiol.85:890-902和Miller等(1995)J.Neurosci.15(9):6103-9制備初級神經膠質培養物。切開皮質且然后通過在含5.36mMKCl，0.44mMNaHC03，4.17mMKH2P04，137mMNaCl，0.3頓NaH2P04，lg/L葡萄糖的無菌緩沖液中研磨分離。將所得細胞勻化物在聚-D-賴氨酸預包被的T175燒瓶(BI0C0AT,BectonDickinsonBiosciences,Erembodegera,Belgium)中的用25mMHEPES和22.7mMNaHC03并且補充了4.5g/L葡萄糖，lmM丙自同酸鹽和15%月臺牛血5青(FBS，lnvitrogen，Basel,Switzerland),青霉素和鏈霉素緩沖的Dubelcco改進的Eagle培養基(D-MEMGlutaMAXTMI，Invitrogen,Basel,Switzerland)中鋪板，并且在37。C與5。/。C02下孵育。為了隨后的接種，使FBS補充降至10。/c)。在12天后，通過在聚-D-賴氨酸預包被的384-孔平板上以在培養緩沖液中20.000個細胞/孔的密度進行胰蛋白酶消化鋪底板。使用大鼠皮質星形細胞的Ca"動員測定在孵育1天后，用含142mMNaCl，6mMKCl，lmMMg2S04，lraMCaCh，20mMHEPES,lg/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4的測定緩沖液洗滌細胞。在使用4"MFluo-4(TefLabs，Austin,TX)載入60min后，用50ja1PBS緩沖液將細胞洗滌3次并且重新懸浮于45ja1測定緩沖液中。然后將平板轉入FluorometricImagingPlateReader(FLIPR，50MolecularDevices,Sunnyvale,CA)進行胞內鉤流量評價。在監測基線熒光10s后，將用含測定緩沖液稀釋的lOjaM有代表性的本發明化合物溶液(15iul4X稀釋液)加入到沒有或有300nM谷氨酸存在的細胞平板中。在這些實驗條件下，該濃度誘導20%以下的最大谷氨酸反本測定中最終DMSO濃度為0.3%。在每次實驗中，隨后將熒光監測為3分鐘時間的函數，并且使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析數據。另外，將每一數據點測定兩次。養物施加本發明化合物的作用。將數據表示為使用施加于細胞的30nM谷氨酸觀察到的最大反應百分比。每一棒形圖為一式兩份數據點的平均值和S.E.M并且為三次獨立實驗的代表。本申請的化合物具有低于IOmM范圍的ECs。值。實施例#1減壓低于1niM的ECs。值。實施例A中的結果證實本發明中所述的化合物本身對mGluR5不具有作用。而在將化合物與mGluR5激動劑，諸如谷氨酸一起加入時，測定的作用明顯比相同濃度下單獨的激動劑的作用增強。該數據表明本發明的化合物為天然制品中raGluR5受體的正變構調節劑。實施例B使用表達HEK的大鼠mGluR5的mGluR5測定細胞培養物通過使用FluororaetricImagingPlateReader(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)測定胞內Ca'+改變確定作為對谷氨酸或選擇性的已知mGluR5激動劑和拮抗劑的反應的穩定表達大鼠mGluR5受體的HEK-293細胞的正功能性表達。對HEK-293細胞中大鼠mGluR5RT-PCR產物進行測序并且發現100%與大鼠mGluR5基因庫參比序列(NM-017012)相同。將表達rmGluR5的HEK-293細胞維持在在37°C/50/oC02下含DMEM，透析的胎牛血清(10Q/。)，Glutamax(2raM)，青霉素(100個單位/ral),鏈霉素(100iag/ml)，遺傳霉素(100ng/ml)和潮霉素-B(40jag/ml)的培養基。基于熒光細胞的-Ca"動員測定在孵育l天后，用含142mMNaCl，6mMKCl，lmMMg2S04,lmMCaCh，20mMHEPES，lg/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4的測定緩沖液洗滌細胞。在使用4uMFluo-4(TefLabs，Austin,TX)載入60min后，用50julPBS緩沖液將細胞洗滌3次并且重新懸浮于45)al測定緩沖液中。然后將平板轉入FluorometricImagingPlateReader(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)進^亍胞內4丐5危量評價。在監觀寸基線熒光10秒后，將用含測定緩沖液稀釋(15n14X稀釋液)的增加濃度的本發明有代表性的化合物(0.01-6QjLiM)加入到細胞中。本測定中最終DMSO濃度為0.3%。在每次實驗中，隨后將熒光監測為3分鐘時間的函數并且使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析數據。另外，將每一數據點測定兩次。在這些實驗條件下，這種HEK-大鼠mGluR5細胞系能夠直接檢測正變構調節劑，而無需一起添加谷氨酸或mGluR5激動劑。因此，在不添加谷氨酸的情況下，在大鼠皮質星形細胞培養物中無活性的公布的參比正變構調節劑DFB，CPPHA和CDPPB(Liu等(2006)Eur.J.Pharmacol.536:262-268;Zhang等(2005);J.Pharmacol.Exp.Ther.315:1212-1219)在本系統中活化大鼠mGluR5受體。使用PrismGraphPadsoftware(GraphPadInc，SanDiego,USA)生成本發明有代表性的化合物的濃度-響應曲線。使該曲線與4-參數邏輯方程擬合(Y-最低值+(最高值-最低值)/(l+10A((LogEC50-X)*希爾斜率)從而能夠測定ECs。值。下表l中表示獲自一式兩份進行的選擇的分子的至少三次獨立實驗的ECs。平均值。表1:實施例#1++2++3++4++++6++7++8++9++10++11++12++13++14++15+16++*表說明(+):1jaM<EC5。<10pM(++):ec5q<1mm實施例CmGluR5結合測定按照放射性配體結合技術，使用完整大鼠大腦和氚化的2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡咬([^]-{^^)作為配體，按照與Gasparini等(2002)Bioorg.Med.Chera.Lett.12:407-409和Anderson等(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051中所述類似的方法檢驗本發明的化合物。膜制備從200-300gSprague-Dawley大鼠(CharlesRiverLaboratories,IZArbresle，France)的大腦中吾'J離皮質。將組織在10個體積(vol/wt)的冰冷50mMHepes—NaOH(pH7.4)中使用Polytron破碎機(KinematicaAG，Luzern,Switzerland)勻化并且以40，OOOg離心30min(4。C)。棄去上清液并且通過在10個體積的50raMHEPES-NaOH中重新懸浮將沉淀洗滌兩次。然后通過離心收集膜并且洗滌，此后最終懸浮于10個體積的20mMHEPES-Na0H，pH7.4中。通過Bradford方法(Bio-Rad蛋白質測定法，Rei腦h,Switzerland),使用牛血清清蛋白作為標準品測定蛋白質濃度。-MPEP結合實驗融化膜并且重新懸浮于含20mMHEPES-Na0H，3mMMgCl2,3mMCaCl2,lOOmMNaCl，pH7.4的結合緩沖液中。通過在4°C下孵育lh進行竟爭性研究3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol,Tocris，CooksonLtd，Bristol,U.K.),50/ag膜和0.003nM-30juM濃度范圍的化合物，總反應體積為300jal。使用30inMMPEP確定非特異性結合。通過用玻璃纖維濾板(Unifilter96-孑LGF/B濾板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland),使用4x400|i1冰冷援沖液，使用細胞采集器(Filte醒te，Perkin-Elmer,DownersGrove,USA)快速過濾終止反應。通過液閃光譜法，使用96-孔平板讀出器(TopCount,Perkin-Elmer,DownersGrove，USA)測定方文射性。數據分析使用PrismGraphPad程序(GraphPadSoftwareInc，SanDiego,USA)生成抑制曲線。從獲自8點-濃度響應曲線的數據，使用非線性回歸分析進行ICs。測定。計算獲自一式三份進行的選擇分子的至少三次獨立實驗的ICs。平均值。本申請的化合物具有低于30juM范圍的ICw值。實施例#1具有低于的10pMICs。值。實施例A，B和C中所示的結果證實本發明中所述的化合物為大鼠mGluR5受體的正變構調節劑。這些化合物在天然系統中具有活性并且能夠抑制已知遠離谷氨酸結合位點結合入raGluR5受體的跨膜結構域的原型mGluR5變構調節劑卩H]-MPEP結合(Malherbe等(2003)Mol.Pharmacol.64(4):823-32)。因此，預計本發明提供的正變構調節劑增加谷氨酸或mGluR5激動劑對mGluR5受體的有效性。因此，預計這些正變構調節劑用于治療各種涉及本文治療的谷氨酸功能障礙的神經和精神病和可以用這類正變構調節劑治療的其它病癥。本發明的化合物為mGluR5受體的正變構調節劑，它們用于生成藥物，尤其是用于預防或治療中樞神經系統病癥和其它該受體調節的步驟的藥物。可以單獨或谷有效治療上述疾患的其它藥劑一起給予本發明的化合物。制劑實施例本發明制劑的典型處方實施例如下1)片劑實施例1的化合物5-50rag石辟酸二鈣20mg乳糖30mg滑石粉10mg硬脂酸鎂5mg馬鈴薯淀粉加至200mg在本實施例中，可以用相同量的所述實施例1-16中的任意種替代實施例1的化合物。2)懸浮液制備用于口服給藥的含水懸浮液，使得每1毫升包含1-5mg所述實施例之一，50mg羧甲基纖維素鈉，lmg苯甲酸鈉，500rag山梨醇和加至lml的水。553)可注射劑通過在10%體積的丙二醇和水中攪拌1.5%重量的本發明活性組分制備非腸道組合物。4)軟膏劑實施例1的化合物十八烷醇羊毛脂白凡士林水5-1000mg3g5g15g加至100g在本實施例中，可以用相同量的所述實施例1-16中的任意種替代化合物1。并非將合理的變化形式視為脫離本發明的范圍。顯而易見由此所述的本發明可以由本領域技術人員以許多方式改變。權利要求1.符合式I的化合物其中W表示(C5-C7)環烷基，(C3-C7)雜環烷基，(C3-C7)雜環烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環烯基環；R1和R2獨立地表示氫，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，芳基烷基，雜芳基烷基，羥基，氨基，氨基烷基，羥基烷基，-(C1-C6)烷氧基或R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環，羰基鍵C＝O或碳雙鍵；P和Q各自獨立地選擇并且表示下式的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基R3，R4，R5，R6和R7獨立地為氫，鹵素，-NO2，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環烷基，-(C3-C7)環烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(C1-C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，-OR8，-NR8R9，-C(＝NR10)NR8R9，-NR8COR9，NR8CO2R9，NR8SO2R9，-NR10CONR8R9，-SR8，-S(＝O)R8，-S(＝O)2R8，-S(＝O)2NR8R9，-C(＝O)R8，-C(＝O)-O-R8，-C(＝O)NR8R9，-C(＝NR8)R9，或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其間的原子結合構成雙環雜環烷基，芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進-步被1-5個獨立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O-(C0-C6)烷基，-O-(C3-C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-O-(-C1-C3)烷基芳基，-O-(C1-C3)烷基雜芳基，-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)基團取代；R8，R9，R10各自獨立地為氫，(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，(C3-C7)環烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代-(C1-C6)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O-(C0-C6)烷基，-O-(C3-C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C0-C6-烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；D，E，F，G和H獨立地表示-C(R3)＝，-C(R3)＝C(R4)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-O-，-N＝，-N(R3)-或-S-；A為氫，(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，(C3-C7)環烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代-(C1-C6)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O-(C0-C6)烷基，-O-(C3-C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C0-C6-烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；B表示單鍵，-C(＝O)-(C0-C2)烷基-，-C(＝O)-(C2-C6)烯基-，-C(＝O)-(C2-C6)炔基-，-C(＝O)-O-，-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-，-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-，-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-，-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-，C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-，-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；R8和R9獨立地為如上述所定義；任意的N可以為N-氧化物；或這些化合物的藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑合物。2.每個環任選地進一步被1-5個獨立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C廠C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-O-(-d-C3)烷基芳基，-0-(C廣CO烷基雜芳基，-N((_C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3-)烷基雜芳基)基團取代；R8，R9，R!。各自獨立地為氫，(C廣Cs)烷基，(C3—C6)環;^基，(C3—C7)環烷基烷基，(C廣C6)烯基，(C廣C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN，-(C〗-C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-")烷基)((C廣C廣)環烷基)或-N((C。-。烷基)(芳基)取代基取代；D，E，F,G和H獨立地表示-C(R3)=,-C(R3)-C(R4)-，-C(-O)-，-C(=S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-;A為氫，(C「C6)烷基，(C廣CJ環烷基，(C廣C7)環烷基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代-(C廣Cs)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的鹵素，-CN，一(C廣C》烷基，-0-(C。-CJ烷基，-O-(C廣C)環烷基烷基，-O(芳基)，-0(雜芳基)，-n(C0-C6-烷基)2，-N((c。-c;)烷基)((c廣c廣)環烷基)或-N((C。-a烷基)(芳基)取代基取代；B表示單鍵，-C(-0)-(C。-C2)烷基-，-C(-O)-(C2-C6)烯基-,-C(=0)-(C廣CJ炔基-，-C(-0)-0-，-C(=0)NR8-(C。-C2)烷基-，-C(-NR8)NR廣S(-0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-G)烷基-,-S(-0)2NR8-(C。-C2)烷基-，C(=NR8)-(C。-C》烷基-，-C(-NORs)-(C。-C2)烷基-或-C(=NOR8)NR9-(CD-C2)烷基-；Rs和119獨立地為如上述所定義；任意的N可以為N-氧化物；或這些化合物的藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑合物。2.權利要求l的化合物，具有式I-A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Id和r2獨立地表示氫，-(c廣")烷基，_(c2-cj烯基，-(c廣cj炔基，芳基烷基，雜芳基烷基，羥基，氨基，氨基烷基，羥基烷基，-(c「c6)烷氧基或R!和R2—起可以構成(C3-C7)環烷基環，羰基鍵C-0或碳雙鍵;P和Q各自獨立地選擇并且表示下式的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基R3，R4，R5，P"和R,獨立地為氪，卣素，-NO"-(C廣。烷基，-(C廣C6)環烷基，-(c3-c7)環烷基烷基，-(c2-c6)烯基，-(c2-c6)炔基，鹵代-(c廣cj烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，-0R8,-NR8R9，-C(=NR1Q)NRSR9，-NRsC0R9，NRsC02R9，NRsS02R9，-NR1()CONR8R9，-SR8,-S(=0)R8,-S(=0)2R8，-S(=0)2NR8R9，-C(=0)R8，-C(=0)-0-R8,-C(=0)NR8R9，-C(-NR8)R9，或C(=N0R8)R,取代基；其中任選地兩個取代基與介于其間的原子結合構成雙環雜環烷基，芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被i-5個獨立的鹵素，-cn,-(<:1-(:6)烷基，-0-(C。-CJ烷基，-O-(C廣C》環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-0-(-d-C》烷基芳基，-0-(d-C3)烷基雜芳基，-N((_C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)基團取代；R8，R"R!。各自獨立地為氫，(C「C6)烷基，(C3-C6)環烷基，(C3-C7)環烷基烷基，(C廣C6)烯基，(C2-C》炔基，卣代-(d-C6)烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的閨素，-CN，-(C「C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C3-C7)環烷基烷基，-0(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C廣)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；D，E,F，G和H獨立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R4)-，-C(-O)-，-C(=S)-，-0-，-N=，-N(R3)-或-S-；a為氫，(c「C6)烷基，(c3-C6)環烷基，(c3-co環烷基烷基，(c2-c6)埽基，(C2-CJ炔基，閨代-(d-o烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的鹵素，-cn，-((:廣(:6)烷基，-o-(Co-C6)烷基，-0-((:3-(:7)環烷基烷基，-o(芳基)，-O(雜芳基)，-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C廣)環烷基)或-N((C。-C》烷基)(芳基)取代基取代；B表示單鍵，-C(=0)-(C。-C2)烷基-，-C(=0)-(C2-C6)烯基-，-C(=0)-(C廣C》炔基-，-C(=0)-0-，-C(=0)NRS-(C。-C2)烷基-，-C(=NRS)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-，-S(=0)2-(C。-C2)烷基-，-S(-0)2NR「(C。-C2)烷基-，C(=NR8)-(C。-CJ烷基-,-C(=跳)-(C。-C2)烷基-或-C(=N0R8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和R,獨立地為如上述所定義；J表示單鍵，-C(R)(R12)，-0-,-N(R")-或-S-;RmRu獨立地為氫，-(C!-C6)烷基，-(C廣C6)環烷基，-(C廣C7)環烷基烷基，-(C2-")烯基，-(C2-C6)炔基，卣代(C廣CJ烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN，-(d-Cj烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-C6)烷基)((C。-C6)烷基)，-N((C。-C6)烷基)((C3-C。環烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；任意的N可以為N-氧化物；或這些化合物的藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑合物。3.權利要求1或2的化合物，具有式I-B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>I-B其中P和Q各自獨立地選擇并且表示下式的環烷基，雜環烷基，或雜芳基芳基R3，R4，R5,R6和R獨立地為氫，卣素，-N02，-(C廣Cs)烷基，-(C3-C6)環烷基，-(C3-C7)環烷基烷基，-(C2-C6)烯基，—(C2-C6)炔基，鹵代-(C廣")烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，_0R8,-NR8R9，-C(=NR1())NR8R9，-NR8C0R9,NR8C02R9，NR8S02R9，-NR1()CONR8R9，-SR8,-S(=0)R8，-S(=0)2RS，-S(=0)2歸9;-C(=0)R8，-C(=0)-0-R8，-C(=0)NR8R9,-C(=NR8)R"或C(=N0R8)R,取代基;其中任選地兩個取代基與介于其間的原子結合構成雙環雜環烷基，芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的卣素，-CN，-(d-CJ烷基，-0-(C。-C6)垸基，-0-(C廠C》環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-O-(-d-C3)烷基芳基，-0-(d-C3)烷基雜芳基，-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-CJ烷基)((C。-C3-)烷基雜芳基)基團取代；R8，R"R"各自獨立地為氫，-(C「C6)烷基，-(C「C6)環烷基，-(C3-C7)環烷基烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-")烷基，雜環烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN,-(C廣C6)烷基，-0-(C。-C6)烷基，-0-(C廣C7)環烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N(Cq-C「烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；D，E,F，G和H獨立地表示-C(R3)=，-C(R3)=C(R4)-，-C(-O)-，-c(-s)-,-o-，-n=，-Nag-或-S-;J表示單鍵，_C(R)(R12)，-0-，-N(R)-或-S-;Rn，R"獨立地為氬，-(C廣C6)烷基，-(C3-C6)環烷基，-(C3-C》環烷基烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-。炔基，卣代(C廣C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團任選地被1-5個獨立的卣素，-CN，-(C廣C6)烷基，-0(Co-C6)烷基，-0(C3-C》環烷基烷基,-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-C6)烷基)((C。-C6)烷基)，-N((C。-C6)烷基)((C廣C)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；寸壬意的N可以為N-氧化物；或這些化合物的藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑合物。4.權利要求l-3的化合物，可以作為旋光異構體存在，其中該化合物為外消旋混合物或單獨的旋光異構體。5.權利要求l-4的化合物，其中所述的化合物選自(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基)-甲酮(6-氟-吡咬-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-lH-吡咯-2-基)-嚙唑-2-基]-哌啶-l-基}-曱酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-曱酮(3-氟-吡啶-4-基)_{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2_基]-哌啶-l-基卜甲酮(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(5-甲基-異嚙唑-4-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌咬-l-基)-甲酮(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)一甲酉同(S)-(4_氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌咬-l-基)-甲酮(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮(S)—(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(4-氟-苯基)-甲酮(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-l-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)—(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-嚙唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮。6.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1-5的化合物和藥學上可接受的栽體和/或賦形劑。7.治療或預防哺乳動物，包括人的疾患的方法，其中的治療或預防受raGluR5變構調節劑的神經調節作用影響或促進，該方法包括對有這類治療或預防需要的哺乳動物給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。8.治療或預防哺乳動物，包括人的疾患的方法，其中的治療或預防受mGluR5正變構調節劑(增強劑)的神經調節作用影響或促進，該方法包括對有這類治療或預防需要的哺乳動物給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。9.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自焦慮癥廣場恐怖癥，廣泛性焦慮癥(GAD)，強迫癥(0CD),驚恐障礙，創傷后應激障礙(PTSD)，社交恐怖癥，其它恐怖癥，物質-誘發的焦慮癥，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。10.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自童年期障礙注意力缺失/多動癥)，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。11.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自進食障礙(神經性厭食癥，神經性貪食癥)，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。12.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自情感障礙雙相型情感障礙(i&n)，循環型情感障礙，抑郁癥，心境惡劣障礙，嚴重抑郁障礙，物質-誘發的情感障礙，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。13.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自精神障礙精神分裂癥，妄想癥，分裂情感性障礙，精神分裂癥樣精神障礙，物質-誘導的精神障礙，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。14.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自認知障礙儋妄，物質-誘發的持續性譜妄，癡呆，因HIV病導致的癡呆，因亨廷頓病導致的癡呆，因帕金森病導致的癡呆，阿爾茨海默型癡呆，物質-誘發的持續性癡呆，輕度認知功能損害，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。15.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自人格障礙強迫性人格障礙，類精神分裂癥(Schizoid)，分裂型障礙，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。16.用于治療或預防中樞神經系統病癥的方法，所述的中樞神經系統病癥選自物質相關性障礙酒精濫用，酒精依賴，酒精戒斷，戒酒性譫妄，酒精-誘發的精神障礙，安非他明依賴，安非他明戒斷，可卡因依賴，可卡因戒斷，尼古丁依賴，尼古丁戒斷，類阿片依賴，類阿片戒斷，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。17.用于治療或預防炎性中樞神經系統病癥的方法，所述的炎性中樞神經系統病癥選自多發性硬化形式，諸如良性多發性硬化，復發-緩解多發性硬化，繼發性進行性多發性硬化，原發性進行性多發性硬化，進行性復發性多發性硬化，該方法包括給予有效量的權利要求1-6的化合物/組合物。18.權利要求1-6的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于如權利要求9-17中任意一項中定義的治療或預防。19.本發明的化合物在制備示蹤物中的用途，所述示蹤物用于使代謝型谷氨酸受體成像。全文摘要本發明提供了式I的新化合物，其中P3A，W，B，Q，R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如式I中所定義；本發明的化合物為代謝性受體-亞型5(“mGluR5”)的正變構調節劑，它們用于治療或預防中樞神經系統病癥，諸如，例如認知減退，精神分裂癥中的陽性和陰性癥狀和涉及代謝型谷氨酸受體mGluR5亞型的其它病癥。文檔編號C07D413/14GK101558065SQ200780045824公開日2009年10月14日申請日期2007年11月7日優先權日2006年11月7日發明者E·勒鮑爾,G·帕隆比,J-P·羅切申請人:艾德斯藥物股份有限公司