專利名稱：作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的新穎的吡唑并嘧啶的制作方法
專利說明作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的新穎的吡唑并嘧啶 發明領域 本發明涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，其用作蛋白激酶抑制劑(例如諸如細胞周期蛋白依賴性激酶，絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)等等的抑制劑)，含有該化合物的藥物組合物，和使用該化合物和組合物來治療例如諸如下面的疾病的治療方法癌癥，炎癥，關節炎，病毒病，神經退變性疾病例如阿爾茨海默疾病，心血管疾病和真菌疾病。本申請要求美國臨時專利申請系列號No.60/408027(申請日2002年9月4日)和系列號No.60/421959(申請日2002年10月29日)的優先權。
背景技術：
蛋白激酶抑制劑包括激酶例如諸如細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等的抑制劑。蛋白激酶抑制劑例如由M.Hale等人描述在WO02/22610A1中和由Y.Mettey等人描述在J.Med.Chem.，(2003)46222-236中。細胞周期蛋白依賴性激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其是細胞周期和細胞增殖背后的驅動力。單個的CDK例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、CDK9等在細胞的周期發展中起著不同的作用，并且可以被分類為G1、S或者G2M相酶。不受控的增殖是癌癥細胞的特點，并且CDK功能的誤調節在許多重要的實心瘤中頻繁出現。CDK2和CDK4是特別令人感興趣的，這是因為它們的活動性在廣泛種類的人類癌癥中經常被誤調節。CDK2的活動性需要細胞周期通過G1發展到S相，并且CDK2是G1檢查點的一個關鍵的成分。檢查點用于保持細胞周期事件的正確次序，并使得細胞對于損傷或者對于增殖性信號作出響應，而在癌細胞中的正確檢查點的失去導致了腫瘤發生。CDK2路徑在腫瘤抑制功能(例如p52，RB和p27)和致癌基因活化(細胞周期蛋白E)水平上影響腫瘤的發生。許多的報告已經證實共活化劑、細胞周期蛋白E和CDK2的抑制劑p27都在乳房，結腸，非小細胞肺，胃的，前列腺，膀胱，非霍奇金淋巴瘤，卵巢的和其它癌癥中分別是過表達的或者不足表達的。它們改變的表達已經顯示出與增加的CDK2活動性程度和差的整體存活相關。這個觀察資料使得CDK2和它的調節路徑成為發展多年的目標，文獻中已經報道了許多的腺苷5′-三磷酸酯(ATP)競爭性小的有機分子以及肽類作為CDK抑制劑用于癌癥的潛在治療。US6413974第1欄第23行-第15欄第10行提供了一種對于不同的CDK和它們與不同類型癌癥的關系作出了很好的說明。
CDK抑制劑是已知的。例如flavopiridol(式I)是一種非選擇性CDK抑制劑，其目前正進行人類的臨床試驗，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
式I 其它已知的CDK抑制劑包括例如olomoucine(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。US6107305描述了一些作為CDK抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。該′305專利的一種示例性的化合物具有下式II
式Il K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公開一些作為CDK抑制劑的氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶是已知的。例如WO92/18504，WO02/50079，WO95/35298，WO02/40485，EP94304104.6，EP0628559(對應于US專利5602136，5602137和5571813)，US6383790，Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19517和Chem.Pharm.Bull.，(1962).10620中公開不同的吡唑并嘧啶。其它令人感興趣的公開文獻是WO03/101993(2003年12月11日公開)，WO03/091256(2003年11月6日公開)和DE10223917(2003年12月11日公開)。本申請的系列母案系列號No.11/245401(申請日2005年10月6日，其在2006年6月15日作為US2006/0128725而公開)，系列號No.10/776988(申請日2004年2月11日，其在2004年10月21日作為US2004/0209878而公開)和系列號No.10/654546(申請日2003年9月3日，其在2004年3月18日作為WO2004/022561而公開)應當被視為本發明的一部分。
這里需要一種新的化合物、配制劑、處理和治療來治療與CDK相關的疾病和紊亂。所以，本發明的目標是提供化合物，其在治療或者預防或者改善這樣的疾病和紊亂中是有用的。
發明概述 在它的許多實施方案中，US專利申請系列No.11/245401(申請日2005年10月6日，其在2006年6月15日作為US2006/0128725而公開，和現在的US7196078)在此被提及來提供了一類新穎的作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制備這樣的化合物的方法，含有一種或多種這樣的化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種這樣的化合物的藥物配制劑的方法，和使用這樣的化合物或者藥物組合物來治療、預防、抑制或者改善與CDK相關的一種或多種疾病的方法。
在一方面，前述的US專利申請系列No.11/245401(現在的US7196078)公開了一種化合物，或者所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥，所述的化合物具有式III所示的通用結構
式III 其中 R是H，烷基，鏈烯基，炔基，芳基烷基，芳基鏈烯基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基烷基，炔基烷基，雜環，雜環烷基，雜芳基烷基(包括所述的雜芳基的N-氧化物)，-(CHR5)n-芳基，-(CHR5)n-雜芳基，
或者
其中每個所述的烷基，鏈烯基，炔基，芳基，環烷基，雜環基和雜芳基可以是未被取代的或者是任選地用一種或多種部分(moieties)取代的，該部分可以相同或者不同，每個部分獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，雜環烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-C(R4R5)P-R9，-N(R5)Boc，-(CR4R5)POR5，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-SO3H，-SR10，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； R2選自H，R9，烷基，鏈烯基，炔基，CF3，雜環基，雜環烷基，鹵素，鹵代烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，炔基烷基，環烷基，雜芳基，用1-6個R9基團取代的烷基(該R9基團可以相同或者不同，并且獨立地選自下面所示的R9的列表)，用1-3個芳基或者雜芳基基團取代的芳基(該1-3個芳基或者雜芳基基可以是相同或者不同的，并且獨立地選自苯基，吡啶基，硫代苯基，呋喃基和噻唑并基團)，用芳基或者雜芳基基團稠合的芳基，用1-3個芳基或者雜芳基基團取代的雜芳基(該1-3個芳基或者雜芳基基可以是相同或者不同的，并且獨立地選自苯基，吡啶基，硫代苯基，呋喃基和噻唑并基團)，用芳基或者雜芳基基團稠合的雜芳基，
其中上述的R2定義中的一種或多種的芳基和/或一種或多種的雜芳基可以是未被取代的或者是任選的用一種或多種部分(moieties)取代的，該部分可以相同或者不同，每個部分獨立地選自鹵素，-CN，-OR5，-SR5，-S(O2)R6，-S(O2)NR5R6，-NR5R6，-C(O)NR5R6，CF3，烷基，芳基和OCF3； R3選自H，鹵素，-NR5R6，-OR6，-SR6，-C(O)N(R5R6)，烷基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基和雜芳基烷基，
其中每個所述的用于R3的烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基和雜芳基烷基以及用于R3的雜環基部分(其的結構剛剛在上面給出)可以是未被取代的或者任選的獨立的用一種或多種部分取代的，該部分可以相同或者不同，每個部分獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，CF3，CN，-OCF3，-(CR4R5)POR5，-OR5，-NR5R6，-(CR4R5)PNR5R6，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R6，-SR6，-S(O2)R6，-S(O2)NR5R6，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7，-N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)和-N(R5)C(O)NR5R6，并限定鄰近雜環的氮原子的碳不帶有-OR5部分； R4是H，鹵代或者烷基； R5是H，烷基，芳基，雜芳基或者環烷基； R6選自H，Boc，烷基，鏈烯基，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基，環烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，和雜芳基烷基，其中每個所述的烷基，芳基，芳基烷基，環烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，和雜芳基烷基可以是未被取代的或者任選的用一種或多種部分取代的，該部分可以相同或者不同，每個部分獨立的選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，雜環烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-C(R4R5)p-R9，-N(R5)Boc，-(CR4R5)POR5，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-SO3H，-SR10，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； R10選自H，烷基，芳基，芳基烷基，環烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，和雜芳基烷基，其中每個所述的烷基，芳基，芳基烷基，環烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基和雜芳基烷基可以是未被取代的或者任選地用一種或多種部分取代的，該部分可以相同或者不同，每個部分獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，雜環烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR4R5，-C(R4R5)p-R9，-N(R5)Boc，-(CR4R5)POR5，-C(O2)R5，-C(O)NR4R5，-C(O)R5，-SO3H，-SR5，-S(O2)R7，-S(O2)NR4R5，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5； 或者任選的(i)在部分-NR5R10中的R5和R10，或者(ii)在部分-NR5R6中的R5和R6，可以連接在一起來形成環烷基或者雜環基部分，并且每個所述的環烷基或者雜環基部分是未被取代的或者任選地獨立的用一種或多種R9基團取代的； R7選自烷基，環烷基，芳基，芳基鏈烯基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基鏈烯基，和雜環基，其中每個所述的烷基，環烷基，雜芳基烷基，芳基，雜芳基和芳基烷基可以是未被取代的或者任選地獨立的用一種或多種部分取代的，該部分可以相同或者不同，每個部分獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-CH2OR5，-C(O2)R5，-C(O)NR5R10，-C(O)R5，-SR10，-S(O2)R10，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R10，-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10； R8選自R6，-OR6，-C(O)NR5R10，-S(O2)NR5R10，-C(O)R7，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NHR5，雜環基和-S(O2)R7； R9選自鹵素，-CN，-NR5R10，-SCN，-NO2，-C(O)R5，-C(O2)R6，-C(O)NR5R10，-OR6，-SR6，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； m是0-4； n是1-4；和 p是1-4， 條件是當R是苯基時，R3不是烷基，炔基或者鹵素，以及當R2是芳基時，R不是
并進一步條件是當R是芳基烷基時，則在所述的芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基包含至少三個雜原子。
本發明公開了下面的表1所示的化合物，或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
本發明的化合物可以用作蛋白激酶抑制劑并且可以用于治療和預防增殖性疾病，例如癌癥，炎癥和關節炎中。它們還可以用于治療神經退變性疾病中，例如阿爾茨海默疾病，心血管疾病，病毒病和真菌疾病。
發明詳述 在一種實施方案中，本發明公開了吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
在另外一種實施方案中，本發明公開表1中所示的本發明的化合物，其表現出大約0.0001μM到＞大約5μM的CDK2抑制活性。分析方法在本申請的后面進行說明。
表1
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
除非另有指示，否則作為上面以及本公開的整個中所用的下面的術語應當被理解為具有下面的含義 “患者”包括人和動物。
“哺乳動物”表示人和其它哺乳動物。
“烷基”表示脂肪族烴基，其可以是直鏈或者支鏈的，并且鏈中包含大約1-大約20個碳原子。優選的烷基基團的鏈中包含大約1-大約12個碳原子。更優選的烷基基團鏈中包含大約1-大約6個碳原子。支鏈的意思是一種或多種低級烷基基團例如甲基，乙基或者丙基被連接到線性的烷基鏈上。“低級烷基”表示在鏈中具有大約1-大約6個碳原子的基團，其可以是直鏈的或者支鏈的。“烷基”可以是未被取代的或者任選的用一種或多種取代基取代的，該取代基可以相同或者不同，每個取代基獨立的選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷基硫，氨基，肟(＝N-OH)，-NH(烷基)，-NH(環烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基基團的非限定性例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基和叔丁基。
“鏈烯基”表示一種脂肪烴基，其含有至少一個碳-碳雙鍵，并且可以是直鏈或者支鏈的，并在鏈中包含大約2-大約15個碳原子。優選的鏈烯基基團在鏈中具有大約2-大約12個碳原子；和更優選在鏈中具有大約2-大約6個碳原子。支鏈表示一種或多種低級烷基基團例如甲基，乙基或者丙基被連接到線性的鏈烯基鏈上。“低級鏈烯基”表示鏈中有大約2-大約6個碳原子，其可以是直鏈或者支鏈的。“鏈烯基”可以是未被取代的或者任選地用一種或多種取代基取代的，該取代基可以相同或者不同，每個取代基獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。合適的鏈烯基基團非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”表示一種雙官能基團，其通過除去上述的烷基基團的氫原子而獲得。亞烷基非限定性例子包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“炔基”表示一種含有至少一個碳-碳叁鍵的脂肪族烴基，其可以是直鏈或者支鏈的并且在鏈中包含大約2-大約15個碳原子。優選的炔基基團在鏈中具有大約2-大約12個碳原子；和更優選在鏈中具有大約2-大約4個碳原子。支鏈表示一種或多種低級烷基基團例如甲基，乙基或者丙基被連接到線性的炔基鏈上。“低級炔基”表示鏈中有大約2-大約6個碳原子，其可以是直鏈或者支鏈的。合適的炔基基團非限定性例子包括乙炔基、丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未被取代的或者任選地用一種或多種取代基取代，該取代基可以相同或者不同，每個取代基獨立地選自烷基、芳基和環烷基。
“芳基”表示一種芳香族單環或多環體系，其包含大約6-大約14個碳原子，優選大約6-大約10個碳原子。芳基基團可以是任選用一種或多種“環體系取代基”取代的，該取代基可以相同或者不同，并且是如此處所定義的。合適的芳基基團非限定性例子包括苯基和萘基。
“雜芳基”表示一種芳香族單環或多環體系，其包含大約5-大約14個環原子，優選大約5-大約10個環原子，在其中一個或多個該環原子是單獨的或者組合的非碳元素，例如氮、氧或硫。優選的雜芳基包含大約5-大約6個環原子。“雜芳基”可以是任選地用一種或多種“環體系取代基”取代的，該取代基可以相同或者不同，并且是如此處所定義的。在雜芳基根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別表示至少一個作為環原子存在的氮、氧或者硫原子。雜芳基的氮原子可以任選地被氧化成為相應的N-氧化物。合適的雜芳基非限定的例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N取代的吡啶酮)，異噁唑基，異噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，噠嗪基，喹喔啉基，二氮雜萘基，羥吲哚基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋吖基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，異喹啉基，苯并氮雜吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。術語“雜芳基”還指的是部分飽和的雜芳基部分例如諸如四氫異喹啉基，四氫喹啉基等等。
“芳烷基”或者”芳基烷基”表示一種芳基-烷基-基團，其中的芳基和烷基如前所述。優選的芳烷基包含低級烷基基團。合適的芳烷基基團非限定的例子包括芐基，2-苯乙基和萘基甲基。通過烷基連接到母體部分。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-基團，其中烷基和芳基如前所述。優選的烷基芳基包含低級烷基基團。合適的烷基芳基基團非限定的例子是甲苯基。通過芳基連接到母體部分。
“環烷基”表示非芳基單環-或者多環體系，包含大約3-大約10個碳原子，優選大約5-大約10個碳原子。優選的環烷基環包含大約5-大約7環原子。環烷基可以任選的用一種或多種“環體系取代基”取代，該取代基可以相同或者不同，并且是如上所定義的。合適的單環的環烷基非限定的例子包括環丙基，環戊基，環己基，環庚基等等。合適的多環的環烷基非限定的例子包括1-萘烷基，降冰片烷基，金剛烷基等等。
“環烷基烷基”表示上述的環烷基部分通過烷基部分(上述)連接到母體核上。合適的環烷基烷基非限定的例子包括環己基甲基，金剛烷基甲基等等。
“環鏈烯基”表示一種非芳香族單環或者多環體系，其包含大約3-大約10個碳原子，優選大約5-大約10個碳原子，其包含至少一個碳-碳雙鍵。優選的環鏈烯基環包含大約5-大約7環原子。環鏈烯基可以任選的用一種或多種“環體系取代基”取代，該取代基可以相同或者不同的，并且是如上所述的。合適的單環的環鏈烯基非限定的例子包括環戊烯基，環己烯基，環戊-1，3-二烯基等等。合適的多環的環鏈烯基非限定的例子是降冰片烯基。
“環鏈烯基烷基”表示上述的環鏈烯基部分通過烷基部分(上述的)連接到母體核上。合適的環鏈烯基烷基非限定的例子包括環戊烯基甲基，環己烯基甲基等等。
“鹵素”表示氟、氯、溴或者碘。優選是氟、氯和溴。
“環體系取代基”表示一種連接到芳環或者非芳環體系上的取代基，其例如取代該環體系上的一種可利用的氫。環體系取代基可以相同或者不同，每個獨立的選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，雜芳烷基，雜芳基鏈烯基，雜芳基炔基，烷基雜芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，雜芳基磺酰基，烷基硫，芳基硫，雜芳基硫，芳烷基硫，雜芳烷基硫，環烷基，雜環，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，肟(＝N-OH)，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或者不同，并且獨立的選自氫，烷基，芳基，環烷基和芳烷基。“環體系取代基”還可以表示單一的部分，其同時取代環體系的兩個相鄰的碳原子上的兩個可利用的氫(每個碳上的一個H)。這樣的部分的例子是亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，-C(CH3)2-等等，其形成了例如諸如下面的部分
“雜芳基烷基”表示上述的雜芳基部分通過烷基部分(上述的)連接到母體核上。合適的雜芳基非限定的例子包括2-吡啶基甲基，喹啉基甲基等等。
“雜環基”表示一種非芳族的飽和的單環或者多環的環體系，其包含大約3-大約10個環原子，優選大約5-大約10個環原子，其中環體系中的一個或多個原子是非碳元素，例如單獨的或者組合的氮、氧或者硫。在該環體系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環包含大約5-大約6個環原子。在雜環根名稱前面的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別表示存在至少一個氮、氧或者硫原子作為環原子。在雜環中的任何的-NH可以例如諸如作為-N(Boc)，-N(CBz)，-N(Tos)基團等被保護而存在；這樣的保護基團也可以被認為是本發明的一部分。雜環可以是任選的用一種或多種“環體系取代基”取代的，該取代基可以相同或者不同，并且是如此處所定義的。雜環的氮或者硫原子可以任選地被氧化成為相應的N-氧化物，S-氧化物或者S，S-二氧化物。合適的單環的雜環非限定的例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑啉基，1，4-二噁烷基，四氫呋喃基，四氫硫苯基，內酰胺，內酯等等。“雜環”還可以表示單一的部分(例如羰基)，其同時取代環體系的同一個碳原子上的兩個可利用的氫。這樣的部分的例子是吡咯烷酮
“雜環烷基”表示上述的雜環部分通過烷基部分(上述的)連接到母體核上。合適的雜環烷基非限定的例子包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等等。
“雜環烯基”表示一種非芳族的單環的或者多環的環體系，其包含大約3-大約10個環原子，優選大約5-大約10個環原子，其中環體系的一種或多種原子是非碳元素，例如單獨的或者組合的氮，氧或者硫原子，并且其包含至少一個碳-碳雙鍵或者碳-氮雙鍵。在該環體系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基包含大約5-大約6個環原子。在雜環烯基根名稱前面的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別表示存在至少一個氮、氧或者硫原子作為環原子。雜環烯基可以是任選地用一種或多種環體系取代基取代的，其中“環體系取代基”的定義同上。雜環烯基的氮或者硫原子可以任選地被氧化成為相應的N-氧化物，S-氧化物或者S，S-二氧化物。合適的雜環烯基基團非限定的例子包括1，2，3，4-四氫吡啶基，1，2-二氫吡啶基，1，4-二氫吡啶基，1，2，3，6-四氫吡啶基，1，4，5，6-四氫嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氫咪唑基，二氫噁唑基，二氫噁二唑基，二氫噻唑基，3，4-二氫-2H-吡喃基，二氫呋喃基，氟二氫呋喃基，7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基，二氫硫苯基，二氫硫吡喃基等等。“雜環烯基”還可以表示單一的部分(例如羰基)，其同時取代環體系的同一個碳原子上的兩個可利用的氫。這樣的部分的例子是吡咯烷酮
“雜環烯基烷基”表示上述的雜環烯基部分通過烷基部分(上述的)連接到母體核上。
應當指出的是在本發明的含雜原子的環體系中，在與N，O或者S相鄰的碳原子上沒有羥基基團，以及在與另外一種雜原子相鄰的碳上沒有N或者S基團。因此，例如，在下面的環中
沒有-OH直接連接到標記為2和5的碳上。
還應當指出的是互變異構體形例如諸如下面的部分
在本發明的一些實施方案中被認為是等價的。
“炔基烷基”表示一種炔基-烷基-基團，其中的炔基和烷基如前所述。優選的炔基烷基包含低級炔基和低級烷基基團。通過烷基鍵合到母體部分。合適的炔基烷基基團非限定的例子包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”表示一種雜芳基-烷基-基團，其中的雜芳基和烷基如前所述。優選的雜芳烷基包含低級烷基基團。合適的芳烷基基團非限定的例子包括吡啶基甲基，和喹啉-3-基甲基。通過烷基鍵合到母體部分。
“羥基烷基”表示HO-烷基-基團，其中的烷基如前所述。優選的羥基烷基包含低級烷基。合適的羥基烷基基團非限定的例子包括羥基甲基和2-羥乙基。
“酰基”表示H-C(O)-，烷基-C(O)-或者環烷基-C(O)-基團，其中不同的基團如前所述。通過羰基鍵合到母體部分。優選的酰基包含低級烷基。合適的酰基基團非限定的例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-基團，其中芳基基團如前所述。通過羰基鍵合到母體部分。合適的基團非限定的例子包括苯甲酰和1-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-基團，其中烷基基團如前所述。合適的烷氧基基團非限定的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧鍵合到母體部分。
“芳氧基”表示芳基-O-基團，其中該芳基基團如前所述。合適的芳氧基基團非限定的例子包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧鍵合到母體部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基團，其中該芳烷基基團如前所述。合適的芳烷氧基基團非限定的例子包括芐氧基和1-或者2-萘甲氧基。通過醚氧鍵合到母體部分。
“烷基硫”表示烷基-S-基團，其中該烷基基團如前所述。合適的烷基硫基團非限定的例子包括甲基硫和乙基硫。通過硫鍵合到母體部分。
“芳基硫”表示芳基-S-基團，其中該芳基基團如前所述。合適的芳基硫基團非限定的例子包括苯基硫和萘基硫。通過硫鍵合到母體部分。
“芳烷基硫”表示芳烷基-S-基團，其中該芳烷基基團如前所述。合適的芳烷基硫基團非限定的例子是芐基硫。通過硫鍵合到母體部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-基團。合適的烷氧基羰基基團非限定的例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基鍵合到母體部分。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-基團。合適的芳氧基羰基基團非限定的例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基鍵合到母體部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-基團。合適的芳烷氧基羰基基團非限定的例子是芐氧基羰基。通過羰基鍵合到母體部分。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-基團。優選的基團是其中烷基基團是低級烷基的這些。通過磺酰基鍵合到母體部分。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-基團。通過磺酰基鍵合到母體部分。
術語“取代的”表示在所指定的原子上的一個或多個氫用來自所示的組中的選項代替，條件是不超過所指定原子在所處的情況中的正常化合價，并且所述的取代產生了一種穩定的化合物。僅僅在這樣的組合產生了穩定的化合物時，取代和/或變化的組合才是允許的。用“穩定的化合物′或者”穩定的結構”表示一種化合物，其具有足夠能力來進行從反應混合物到有用的純化程度的分離，并且能夠被配制成有效的治療試劑。
術語“任選取代的”表示任選的用特定的基團、原子團或者部分進行取代。
用于化合物的術語“純化的”、“處于純化的形式”或者“處于分離和純化的形式”指的是所述的化合物在從合成方法或者天然來源或者其組合中被分離后的物理狀態。因此，該用于化合物的術語“純化的”、“處于純化的形式”或者“處于分離和純化的形式”指的是所述的化合物在獲自此處所述的或者本領域技術人員公知的一種或多種提純加工之后的物理狀態，其處于通過此處所述的或者本領域技術人員公知的標準分析技術所表征的足夠的純度。
還應當指出的是在此處的正文、方案、實施例和表格中任何的具有不滿足化合價的碳以及雜原子被假定為具有足夠的氫原子數來滿足該化合價。
當化合物中的官能團被稱為“保護的”時，這表示當該化合物發生反應時，該基團處于改變的形式中來防止在所保護的位置上發生不期望的副反應。合適的保護性基團是本領域技術人員公認的，并且可以參考標準教科書例如諸如T.W.Greene等人，有機合成中的保護基團(ProtectiveGroups in organic Synthesis)(1991)，Wiley，紐約。
作為此處使用的，術語“組合物”目的是包括含有特定量的特定成分的產品，以及直接或者間接的來自特定量的特定成分組合的任何產品。
本發明化合物的前藥和溶劑化物也被包括于此。關于前藥的討論在下面提供T.Higuchi和V.Stella，作為新傳遞系統的前藥(1984)第14，ACS研討會系列(Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14of theA.C.S.Symposium Series)，和藥物設計中的生物可逆載體(BioreversibleCarriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche，編輯，美國藥物協會和Pergamon Press。術語“前藥”表示一種化合物(例如藥物的前體)，其在活的生物體內轉化來產生本發明的化合物或者該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物。該轉化可以通過不同的機理來進行(例如通過代謝作用或者化學過程)，例如諸如通過在血液中的水解作用。關于前藥的用途的討論在下面提供T.Higuchi和W.Stella，“作為新傳遞系統的前藥”A.C.S.研討會系列第14卷，和藥物設計中的生物可逆載體Edward B.Roche編輯，美國藥物協會和Pergamon Press，1987。
例如，如果本發明的化合物或者該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物包含了羧酸官能團，則前藥可以包含一種酯，該酯是通過用下面的基團取代所述的酸基團的氫原子而形成的例如諸如(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，具有4-9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3-6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基，具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-苯并呋喃酮亞基，4-巴豆酸內酯基，γ-丁酸內酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶并-，吡咯烷并-或者嗎啉并(C2-C3)烷基等等。
類似地，如果本發明的化合物包含了醇官能團，則前藥可以通過用下面的基團取代該醇基上的氫原子而形成例如諸如(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基酰基和α-氨基酰基，或者α-氨基酰基-α-氨基酰基，這里每個α-氨基酰基基團獨立的選自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(除去碳水化合物的半縮醛的羥基所形成的基團)，等等。
如果本發明的化合物中含有胺官能團，則前藥可以通過用下面的基團取代該胺基團中的氫原子來形成例如諸如R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，這里R和R′每個獨立的是(C1-C10)烷基，(C3-C7)環烷基，芐基，或者R-羰基是天然的α-氨基酰基或者天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H，(C1-C6)烷基或者芐基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或者單-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4是H或者甲基，Y5是單-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉基，哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基，等等。
一種或多種本發明的化合物可以以非溶劑化的形式以及與藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化物的形式而存在，并且其目的是本發明包含溶劑化物形和非溶劑化物形二者。“溶劑化物”表示本發明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理連接關系。這種物理連接關系包括變化的離子鍵和共價鍵程度，包括氫鍵。在某些情況中，該溶劑化物能夠分離，例如當一種或多種溶劑分子被混入到結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物二者。合適的溶劑化物非限定的例子包括乙醇化物、甲醇化物等等。“水合物”是一種其中溶劑分子是H2O的溶劑化物。
一種或多種本發明的化合物可以任選地被轉化為溶劑化物。溶劑化物的制備通常是已知的。因此例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中以及從水來制備抗真菌氟康唑的溶劑化物。類似的溶劑化物，半溶劑化物，水合物等的制備描述在下面E.C.van Tonder等人，AAPS藥物科學技術(AAPS PharmSciTech.)，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。一種典型的非限定的方法包括將本發明的化合物在環境溫度以上溶解在期望量的期望的溶劑中(有機溶劑或者水或者其混合物)，并以足以形成晶體的速度冷卻該溶液，然后通過常規的方法分離晶體。分析技術例如諸如紅外光譜顯示溶劑(或者水)存在于作為溶劑化物(或水合物)的晶體中。
“有效量”或者“治療有效量”用于描述本發明的化合物或者組合物的量，該量能夠有效抑制上述的疾病，并因此產生期望的治療，改善，抑制或者預防效果。
本發明的化合物可以形成鹽，其同樣在本發明的范圍內。除非另有指示，否則此處提及的本發明化合物被理解為包括提及的它的鹽。此處所使用的術語“鹽”表示由無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及由無機和/或有機堿形成的堿式鹽。另外，當本發明的化合物包含堿性部分(例如但不限于吡啶或者咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可以形成兩性離子(“內鹽”)并且被包括在此處使用的術語“鹽”中。
藥學上可接受的(即無毒的，生理上可接受的)鹽是優選的，雖然其它鹽也是有用的。本發明化合物的鹽可以例如如下來形成將本發明的化合物與一定量例如等量的酸或者堿在介質(例如鹽在其中沉淀的介質)或者在含水介質中反應，隨后進行冷凍干燥來獲得。
示例性的酸加成鹽包括醋酸鹽，抗壞血酸鹽，安息香酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，延胡索酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylates))等等。此外，在下面的文獻中討論了通常被認為適于與堿性藥物化合物形成藥學上有用的鹽的酸類例如，P.Stahl等人，CamilleG.(eds.)藥物鹽、性能、選擇和應用手冊(Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use).(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，藥物科學雜志(Journal of Pharmaceutical Sciences)(1977)66(1)1-19；P.Gould，藥物國際雜志(International J.of Pharmaceutics)(1986)33201-217；和erson等人，醫藥化學實踐(The Practice of MedicinalChemistry)(1996)，Academic Press，紐約；和橙皮書(The Orange Book)(Food & Drug Administration，華盛頓，D.C.在它們的網址上)。這些公開在此引入作為參考。
示例性的堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機堿(例如有機胺)的鹽例如二環己基胺，叔丁基胺，和與氨基酸例如精氨酸，賴氨酸等等的鹽。含堿性氮的基團可以用例如下面的試劑進行季銨化低級烷基鹵化物(例如氯化、溴化和碘化的甲烷、乙烷和丁烷)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)，長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂酰的氯、溴和碘)，芳烷基鹵化物(例如芐基溴和苯乙基溴)，和其它試劑。
全部這樣的藥學上可接受的鹽的酸式鹽和堿式鹽目的是落入本發明的范圍內，并且全部的酸式鹽和堿式鹽被認為等價于用于本發明目的相應的化合物的自由形。
本發明化合物的藥學上可接受的酯包括下面的基團(1)通過羥基基團酯化所獲得的羧酸酯，其中該酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈的或者支鏈的鏈烷基(例如乙酰基，正丙基，叔丁基，或者正丁基)，烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)，芳烷基(例如芐基)，芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如苯基，該苯基任選的用例如鹵素或者氨基取代)；(2)磺酸酯類，例如烷基-或者芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-異戊氨酰或者L-異亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)單-，二-或者三磷酸酯。該磷酸酯可以進一步用例如C1-20醇或者其反應性衍生物進行酯化，或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油進行酯化。
本發明的化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可以以它們的互變異構體形(例如作為酰胺或者亞氨基醚而存在)。全部這樣的互變異構體形在此可預期作為本發明的一部分。
本發明的化合物可以包含不對稱的或者手性中心，并因此以不同的立體異構體形而存在。其目的是本發明化合物全部的立體異構體形及其混合物，包括外消旋混合物，構成本發明的一部分。另外，本發明包括全部的幾何的和位置異構體。例如，如果本發明的化合物包括雙鍵或者稠環，則順式-和反式-形二者以及混合物被包含于本發明的范圍內。
非對映異構體混合物可以通過本領域技術人員公知的方法例如諸如通過色譜法和/或分餾結晶法，根據它們理化差異而被分離成它們單個的非對映異構體。對映異構體可以如下來進行分離通過與適當的光學活性化合物(例如手性助劑例如手性醇或者Mosher酸氯化物)進行反應來將該對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離該非對映異構體，并轉化(例如水解)該單個的非對映異構體成為相應的純凈的對映異構體。同樣，一些本發明的化合物可以是限制構型異構體(例如取代的二芳基)并且被認為是本發明的一部分。對映異構體還可以使用手性HPLC柱來分離。
同樣可能的是本發明的化合物可以以不同的互變異構體形而存在，并且全部這樣的形包含于本發明的范圍內。同樣，例如，該化合物的全部的酮-烯醇和亞胺-烯胺形包括在本發明中。
本發明化合物(包括該化合物的這些鹽、溶劑化物、酯和前藥以及該前藥的鹽、溶劑化物和酯)全部的立體異構體(例如幾何異構體，光學異構體等等)，例如由于在不同的取代基上的非對稱的碳而存在的這些異構體，包括對映異構體形(其甚至可以在沒有非對稱碳時存在)，旋轉異構體形，限制構型異構體和非對映異構體形，可以預期落入本發明的范圍內，位置異構體(例如諸如4-吡啶基和3-吡啶基)也落入本發明的范圍內。(例如，如果本發明的化合物包括雙鍵或者稠環，則順式-和反式-形二者以及混合物被包含于本發明的范圍內。同樣，例如，該化合物的全部的酮-烯醇和亞胺-烯胺形包括在本發明中)。本發明的化合物單個的立體異構體可以例如基本上沒有其它的異構體，或者可以是例如作為外消旋物的混合物或者是與全部的其它或者其它所選擇的立體異構體的混合物。本發明的手性中心可以具有IUPAC1974推薦標準中所定義的S或者R構型。使用術語“鹽”、“溶劑化物”、“酯”、“前藥”等目的是平等的應用于本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
本發明還包括同位素標記的本發明的化合物，其與此處所述的這些相同，但是其是出于這樣的事實，即一個或多個原子被具有不同于通常在自然界中發現的原子質量或者原子質量數的原子質量或者原子質量數的原子所替代。可以引入到本發明化合物中的同位素的例子包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分別是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36CI。
某些同位素標記的本發明的化合物(例如這些用3H和14C標記的化合物)在化合物和/或基底組織分布試驗中是特別有用的。由于氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素易于制備和檢測，因此它們是特別優選的。此外，用更重的同位素例如氘(即2H)代替能夠提供一些治療優勢，這是因為更大的代謝穩定性(例如提高了在活的生物體內的半衰期或者降低了所需的劑量)產生的，并因此在一些環境中是優選的，同位素標記的本發明的化合物通常可以按照類似于在下面的方案和/或實施例中所公開的這些程序，通過用適當的同位素標記的反應物來代替非同位素標記的反應物而制備。
本發明化合物的多晶形物，和本發明化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥目的是包含于本發明中。
術語“藥物組合物”目的也是包括散裝組合物(bulk composition)和單個劑量單元二者，其包含大于一種(例如兩種)藥學活性試劑例如諸如本發明的化合物和選自此處所述的另外試劑列表的另外的試劑，以及任何的藥學非活性賦形劑。散裝組合物和每個單個劑量單元可以包含固定量的前述的“大于一種的藥學活性試劑”。散裝組合物是還沒有形成單個劑量單元的材料。示例性的劑量單元是口服劑量單元例如片劑，丸劑等等。類似的，此處所述的通過使用本發明藥物組合物來治療患者的方法也旨在包括使用前述的散裝組合物和單個的劑量單元。
本發明的化合物具有藥理性能；特別的，本發明的化合物可以是蛋白激酶的抑制劑例如諸如細胞周期蛋白依賴性激酶，絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)等等的抑制劑。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)，CDK2，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8和CDK9。本發明新穎的化合物被認為在治療下面的疾病中是有用的增殖性疾病例如癌癥，自體免疫疾病，病毒病，真菌疾病，神經性/神經退變性紊亂，關節炎，炎癥，抗增殖性(例如，眼睛視網膜病)，神經元，脫發癥和心血管疾病。許多這些疾病和紊亂列于前面所引用的US6413974中，其所公開的內容在此引入。
更明確的，本發明的化合物可以用于治療多種癌癥，包括(但不限于)下面的癌癥，包括下面器官的癌癥膀胱癌，乳房癌，結腸癌，腎癌，肝臟癌，肺癌，包括小細胞肺癌，非小細胞肺癌，頭和頸癌，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌，包括磷片上皮細胞癌癥； 淋巴系統的造血性腫瘤，包括白血病，急性淋巴細胞白血病，急性髓細胞性白血病，B-細胞淋巴瘤，T-細胞淋巴瘤，霍氏淋巴瘤，非霍氏淋巴瘤，毛細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，骨髓瘤，和伯克特(Burkett)淋巴瘤； 骨髓系統的造血性腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病，骨髓增生異常綜合癥和前髓細胞白血病； 間葉細胞來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤； 中樞和周圍神經系統的腫瘤，包括星型細胞瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤和神經鞘瘤；和 其它腫瘤，包括黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌癥，骨肉瘤，著色性干皮病，角化棘皮瘤(keratoctanthoma)，甲狀腺小囊癌癥和卡波濟氏(Kaposi)肉瘤。
由于CDK在通常調節細胞增殖中的關鍵作用，因此抑制劑可以充當相反的細胞生長抑制劑，其可用于治療任何的特征在于非正常的細胞增殖的疾病中，例如良性前列腺增生，家族性胰瘤息肉，神經纖維瘤，動脈硬化癥，肺纖維化，關節炎，牛皮癬，血管球性腎炎，血管成形術或者脈管手術后再狹窄，肥厚性瘢痕形成，腸炎疾病，移植排斥，內毒素性休克和真菌感染。
本發明的化合物還可以用于治療阿爾茨海默疾病，因為最近的發現表明CDK5被包括在τ(tau)蛋白質的磷酸化中(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
本發明的化合物可以引起或者抑制細胞凋亡。細胞凋亡響應在多種人類疾病中是異常的。本發明的化合物作為細胞凋亡的調節劑，將在下面的疾病的治療中是有用的癌癥(包括但不限于上文所提到的這些類型)，病毒感染(包括但不限于猿猴皰疹病毒，痘病毒，愛波斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒，辛得比斯(Sindbis)病毒和腺病毒)，防止AIDS在HIV-感染的個體中的發展，自體免疫疾病(包括但不限于全身性狼瘡，紅斑，自體免疫調節性血管球性腎炎，風濕性關節炎，牛皮癬，腸炎疾病，和自體免疫糖尿病)，神經退變性紊亂(包括但不限于阿爾茨海默疾病，AIDS相關的癡呆，帕金森病，肌萎縮側索硬化癥，色素性視網膜炎，脊髓肌肉萎縮和小腦變性)，骨髓增生異常綜合癥，再生障礙性貧血，與心肌梗塞相關的缺血損害，中風和再灌注損害，心律不齊，動脈硬化癥，毒素引起的或者酒精相關的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)，肌肉和骨骼系統退行性疾病(包括但不限于骨質疏松和關節炎)，阿司匹林過敏性鼻竇炎，囊腫性纖維化，多發性硬化，腎病和癌癥疼痛。
本發明的化合物作為CDK的抑制劑，可以調節細胞RNA和DNA合成的程度。這些試劑因此在治療病毒感染中是有用的(包括但不限于HIV，人乳頭瘤病毒，皰疹病毒，痘病毒，愛波斯坦-巴爾病毒，辛得比斯病毒和腺病毒)。
本發明的化合物還可以用于癌癥的化學預防。化學預防定義為通過阻斷開始的誘導突變事件或者通過阻斷癌變前細胞(該細胞已經受到了傷害)的發展或者抑制腫瘤復發來抑制入侵癌癥的發展。
本發明的化合物還可以用于抑制腫瘤新生和轉移。
本發明的化合物還可以用作其它蛋白激酶的抑制劑，例如蛋白激酶C，her2，raf1，MEK1，MAP激酶，EGF受體，PDGF受體，IGF受體，PI3激酶，wee1激酶，Src，AbI，并因此能夠有效治療與該其它蛋白激酶相關的疾病。
本發明的另一方面是一種治療具有與CDK相關的疾病或者病情的哺乳動物(例如人)的方法，該方法通過將治療有效量至少一種本發明的化合物，或者所述化合物的藥學上可接受的鹽或者溶劑化物用于該哺乳動物來進行。
優選的劑量是大約0.001-500mg/kg體重/天的本發明化合物。特別優選的劑量是大約0.01-25mg/kg體重/天的本發明化合物，或者所述化合物的藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
本發明的化合物還可以用于與一種或多種抗癌治療例如放射治療，和/或一種或多種抗癌試劑相組合(一起或者依次給藥)，所述的抗癌試劑選自細胞生長抑制劑，細胞毒素試劑(例如諸如但不限于DNA交互試劑(例如順鉑(cisplatin)或者亞德里亞霉素))；紫杉醇(taxanes)類(例如多西他賽(taxotere)，紫杉醇(taxol))；拓撲異構酶Il抑制劑(例如依托泊苷(etoposide))；拓撲異構酶I抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)(或者CPT-11)，康培斯達(camptostar)，或者拓樸替康(topotecan))；微管蛋白交互試劑(例如泰素(paclitaxel)，多西紫杉(docetaxel)或者大環內酯類抗腫瘤藥(epothilones))；荷爾蒙試劑(例如它莫西芬)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如5-氟二氧嘧啶)；抗代謝物(例如甲胺喋呤(methoxtrexate))；烷基化試劑(例如替莫唑胺(TEMODARTM，來自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，新澤西州)，環磷酰胺)；法呢基(Farnesyl)蛋白質轉移酶抑制劑(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環七[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或者SCH66336，其來自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，新澤西州)，替匹法尼(tipifarnib)(
或者R115777，來自Janssen Pharmaceuticals)，L778，123(一種farnesyl蛋白質轉移酶抑制劑，來自Merck & Company，Whitehouse Station，新澤西州)，BMS214662(一種farnesyl蛋白質轉移酶抑制劑，來自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，新澤西州)；信號轉換抑制劑(例如，lressa(來自Astra Zeneca Pharmaceuticals，英格蘭)，特羅凱(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)，EGFR抗體(例如C225)，GLEEVECTM(C-abl激酶抑制劑。來自Novartis Pharmaceuticals，EastHanover，新澤西州)；干擾素例如諸如intron(來自Schering-PloughCorporation)，Peg-lntron(來自Schering-Plough Corporation)；荷爾蒙治療組合物；芳構化酶組合物；胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)，亞德里亞霉素，癌得星(Cytoxan)，氯達拉濱(Clofarabine)(
來自GenzymeOncology，Cambridge，馬薩諸塞州)，克拉屈濱(cladribine)(
來自Janssen-Cilag Ltd.)，艾菲地可寧(aphidicolon)，單克隆抗體IDEC-C2B8(rituxan)(來自Genentech/Biogen Idee)，舒尼替尼(sunitinib)(
來自Pfizer)，達沙替尼(dasatinib)(或者BMS-354825，來自Bristol-Myers Squibb)，替札他濱(tezacitabine)(來自Aventis Pharma)，Sml1，氟達拉濱(fludarabine)(來自Trigan Oncology Associates)，噴托他丁(pentostatin)(來自BC Cancer Agency)，曲安呯(triapine，來自Vion Pharmaceuticals)，代道克斯(didox)(來自Bioseeker Group)，曲咪道克斯(trimidox)(來自ALS Therapy Development Foundation)，2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)，3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛硫代縮氨基脲)，MDL-101，731((E)-2′-脫氧-2′-(氟亞甲基)胞啶)和吉他西濱(gemcitabine)。
其它抗癌(也稱為抗腫瘤)試劑包括但不限于尿嘧啶氮芥(Uracilmustard)，雙氯乙基甲胺(Chlormethine)，異環磷酰胺(Ifosfamide)，美法侖，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷(Pipobroman)，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亞硝基脲氮芥，氮芥，鏈脲霉素(Steptozocin)，氮烯唑胺(Dacarbazine)，氟尿苷(Floxuridine)，阿糖胞苷(Cytarabine)，6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤，磷酸氟達拉濱，奧沙利鉑(oxaliplatin)，甲酰四葉酸(leucovirin)，奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXATINTM，來自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，法國)，噴司他汀(Pentostatine)，長春堿，長春新堿，長春地辛(Vindesine)，博來霉素，更生霉素，道諾霉素，阿霉素，表阿霉素(Epirubicin)，伊達比星(Idarubicin)，光神霉素，脫氧助間型霉素，絲裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇(Teniposide17α-Ethinylestradiol)，二乙基乙烯雌酚，睪丸激素，強的松，氟羚甲基睪丸素，丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone propionate)，睪內酯(Testolactone)，甲地孕酮乙酸酯，甲強龍，甲基睪丸激素，脫氫皮質醇，去炎松，三對甲氧苯氯乙烯，羥基黃體酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀(Estramustine)，安宮黃體酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)，氟利坦(Flutamide)，濤瑞米芬(Toremifene)，性瑞林(goserelin)，順鉑(cisplatin)，卡鉑(Carboplatin)，羥基脲，胺苯吖啶(Amsacrine)，甲基芐肼，曼托坦(Mitotane)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，左咪唑，異長春花堿(Navelbene)，阿那曲唑(Anastrazole)，來曲唑(Letrazole)，卡培他濱(Capecitabine)，雷洛克方(Reloxafine)，著洛西芬(Droloxafine)，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁(Avastin)，赫賽汀(herceptin)，百克沙(Bexxar)，萬珂(Velcade)，澤娃靈(Zevalin)，三氧化二砷(Trisenox)，卡培他濱(Xeloda)，長春烯堿(Vinorelbine)，卟吩姆(Porfimer)，愛必妥(Erbitux)，脂質體(Liposomal)，三胺硫磷，六甲密胺(Altretamine)，美法侖(Melphalan)，司徒曼希(Trastuzumab)，來若唑(Lerozole)，氟維司群(Fulvestrant)，依西美坦(Exemestane)，氟維司群(Fulvestrant)，Ifosfomide，利妥希瑪(Rituximab)，C225(或者西妥昔單抗(Cetuximab)，來自Merck KgaA，德國達姆施塔特)和人源化抗淋巴細胞單克隆抗體(Campath)。
本發明的化合物在與替莫唑胺和/或放射治療的組合(一起給藥、同時給藥或者依次給藥)中是特別有用的。
如果作為固定劑量進行配制，則這樣的組合產物使用此處所述的劑量范圍的本發明的化合物以及處于其劑量范圍內的其他藥學活性試劑或者治療。例如，已經發現CDC2抑制劑奧羅莫辛(olomucine)與已知的細胞毒素試劑協同用于誘導細胞凋亡(J.Cell Sci.，(1995)108，2897。當組合的配制劑不適合時，本發明的化合物可以與已知的抗癌試劑或者細胞毒素試劑來連續給藥。本發明對于給藥的次序沒有限制；本發明的化合物可以在已知的抗癌試劑或者細胞毒素試劑給藥之前或者之后給藥。例如，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑黃酮吡醇(flavopiridol)的細胞毒素活性受到抗癌試劑給藥次序的影響。癌癥研究(CancerResearch)，(1997)57，3375。這樣的技術在本領域技術人員以及主治醫師的技能范圍內。
因此，在一方面，本發明包括組合物，該組合物包含一定量的至少一種本發明的化合物，或者其的藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，和一定量的一種或多種抗癌治療和上面所列的抗癌試劑，其中該化合物/治療的量產生了期望的療效。
本發明化合物的藥理性能可以通過許多的藥學試驗來證實。已經用本發明的化合物及它們的鹽進行了后面所述的示例性的藥理學試驗。
本發明還涉及藥物組合物，其包含至少一種本發明的化合物，或者所述化合物的藥學上可接受的鹽或者溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的載體。
對于用本發明所述的化合物來制備藥物組合物而言，惰性的、藥學上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末，藥片，可分散顆粒，膠囊，扁膠劑和栓劑。粉末和藥片可以包含大約5-大約95％的活性成分。合適的固體載體是本領域已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖或者乳糖。藥片，粉末，扁膠劑和膠囊可以用作適于口服的固體劑形。藥學上可接受的載體的例子和制造不同的組合物的方法可以在A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，賓夕法尼亞州中找到。
液體形制劑包括溶液，懸浮液和乳液。作為例子可以提到的是用于胃腸外注射的水或者水-丙二醇溶液或者將甜味基和遮光劑加入到口服溶液，懸浮液和乳液中。液體形制劑還可以包括用于鼻內給藥的溶液。
適于吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學上可接受的載體例如惰性壓縮氣體例如氮氣相組合。
還包括的是固體形制劑，其在即將使用之前被轉化為液體制劑用于口服或者腸胃外給藥。這樣的液體形包括溶液，懸浮液和乳液。
本發明的化合物還可以是可傳輸的經皮試劑。該經皮組合物可以采取乳霜、洗液、氣霧劑和/或乳液的形式并且可以包括在本領域用于這種目的常規的基質或者儲液器類型的經皮藥膏中。
本發明的化合物還可以是輸入的皮下試劑。
優選該化合物是口服或者靜脈內給藥的。
優選該藥物制劑是單位劑量形式的。在這樣的形式中，將該制劑分為合適大小的單位劑量，該劑量含有適當量的活性成分，例如達到期望目的有效的量。
在制劑的單位劑量中的活性化合物的量可以根據具體的應用在下面的范圍內變化或者調整大約1mg-大約100mg，優選大約1mg-大約50mg，更優選大約1mg-大約25mg。
試劑所用的劑量可以根據患者的需要和待治療的病情的嚴重性來變化。對于具體情形的正確的劑量用法的確定在本領域技術人員的能力范圍內。為了方便，每日的總劑量可以在當天內根據需要分成幾部分給藥。
本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和頻率將根據主治醫師的判斷進行調整，并且要考慮這樣的因素如年齡，患者的病情和身體尺寸以及待治療的癥狀的嚴重性。對于口服給藥來說典型推薦日劑量用法可以是大約1mg/天-大約500mg/天，優選1mg/天-200mg/天，在2-4個分開的劑量中給藥。
本發明另一方面是一個套裝，包含治療有效量的至少一種本發明的化合物，或者所述化合物的藥學上可接受的鹽或者溶劑化物以及藥學上可接受的載體，賦形劑或者稀釋劑。
本發明仍然另外一方面是一個套裝，其包含一定量的至少一種本發明的化合物，或者所述化合物的藥學上可接受的鹽或者溶劑化物以及一定量的至少一種抗癌治療和/或上面所列出的抗癌試劑，其中該兩種或多種成分的量產生了所期望的療效。
此處所公開的本發明通過下面的制備和實施例進行示例，其不應當被解釋為對本發明范圍的限制。可選擇的機械路徑和類似的結構對于本領域技術人員來說是顯而易見的。
在出現NMR數據之處，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或者XL-400(400MHz)上獲得的，并且作為從Me4Si向下區域的ppm和質子數，多樣性和附加說明的以Hz為單位的耦合常數來報告的。在出現LC/MS數據之處，分析是使用AppliedBiosystems API-100質量分光計和Shimadzu SCL-10A LC柱來進行的 Altech鉑C18，3微米，33mmx7mm ID；梯度流動0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-停止。給出了保持時間和所觀察的母體離子。
下面的溶劑和反應物可以通過它們附帶的縮寫來表示 薄層色譜法TLC 二氯甲烷CH2CI2 醋酸乙酯AcOEt或者EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸酯TFA 三乙基胺Et3N或者TEA 丁氧基羰基正Boc或者Boc 核磁共振光譜NMR 液相色譜質譜LCMS 高解析度質譜HRMS 毫升mL 毫摩爾mmol 微升μl 克g 毫克mg 室溫或者rt(環境溫度)大約25℃。
二甲氧基乙烷DME 實施例 制備實施例10-C
將SOCI2(18.5mL)在N2下緩慢加入到在無水CH2CI2(300mL)中的攪拌的酸(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0mL)的混合物中。將該混合物在25℃攪拌20分鐘(min)，然后加入Meldrum酸(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，將該混合物在N2下攪拌1h。然后加入Et2O(2L)，將該混合物用1M HCI(3x500mL)，鹽水(500mL)清洗，并將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并將溶劑蒸發。將殘留物溶解在MeOH(580mL)中，將該混合物回流4小時(h)。將溶劑蒸發，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用10∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得淡黃色油(26.5g，43％)。
制備實施例20-C
將來自制備實施例10-C的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在無水甲苯(60mL)中的混合物進行攪拌并在N2下回流24h。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用20∶1的CH2CCI2/MeOH作為洗脫液進行純化。或者白色固體(15.0g，73％)。LC-MS319[M+H]。
制備實施例30-C
將制備實施例20-C的產物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲基苯胺(15.5mL)和POCI3(125mL)的混合物在25℃攪拌4天。蒸發過量的POCU，將殘留物傾倒到飽和的NaHCO3(600mL)水溶液中。將該混合物用CH2CI2(3x200mL)萃取，將合并的萃取物用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發溶劑。殘留物通過柱色譜法在硅膠上用8∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得淡黃色蠟(9.41g，71％)。LC-MS337[M+]。
制備實施例40-C
將制備實施例30-C的產物(8.00g，23.8mmol)、2.0M NH3的2-丙醇溶液(50mL)和濃縮NH4OH的水溶液(5mL)的混合物在一個密封的壓力容器中在70℃攪拌28h。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用10∶1CH2CI2/MeOH作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(7.40g，98％)。LC-MS318[M+H]。
制備實施例50-C
將制備實施例40-C的產物(2.00g，6.30mmol)、SEMCI(3.69g，22.10mmol)和二異丙基乙基胺(5.70g，44.20mmol)在無水1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物進行攪拌并在N2下回流2h。然后將該混合物傾倒到NaHCO3飽和水溶液(100mL)中，用CH2CI2(3x30mL)萃取，用Na2SO4干燥，和過濾。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用15∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得稍黃的油(2.76g，76％)。
制備實施例60-C
將N-碘代琥珀酰亞胺(0.90g，4.00mmol)在無水CH3CN(10mL)中的溶液在N2下加入到攪拌的制備實施例50-C的產物(2.50g，4.33mmol)在無水CH3CN(10mL)中的溶液中。將該混合物攪拌1小時，蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用40∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得稍黃的蠟(2.57g，92％)。
制備實施例61-C
進行與制備實施例60-C基本相同的程序，僅僅用NBS代替NIS，來制備上面的化合物。
制備實施例70-C
將制備實施例60-C的產物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物進行攪拌，并在N2下回流3小時。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用5∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得黃色蠟(1.13g，81％)。
制備實施例80-C
將制備實施例70-C的產物(1.00g)和3N的HCI水溶液(20mL)在EtOH(20mL)中的混合物在60℃攪拌1.5小時。蒸發溶劑，將Na2CO3(2.0g)和6∶1的CH2Cl2/MeOH混合物(20mL)加入到殘留物中，將該混合物在N2下攪拌15min。然后將其裝入色譜柱，將它通過柱色譜法在硅膠上用6∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(405mg，90％)。LC-MS298[M+H]。
制備實施例90-C
將Boc2O(441mg，2.02mmol)加入到攪拌的制備實施例80-C的產物(500mg，1.68mmol)和三乙基胺(2.0mL)在無水CH2CI2(10mL)中的溶液中。將該混合物在25℃攪拌18小時，然后將它傾倒到NaHCO3飽和水溶液(60mL)中，用CH2CI2(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥，和過濾。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用20∶1的CH2CI2/MeOH作為洗脫液進行純化。獲得淡黃色固體(670mg，100％)。LC-MS398[M+H]。
制備實施例100-C
將Br2(191mg，1.19mmol)在無水CH2CI2(4mL)中的溶液逐滴加入到攪拌的制備實施例90-C的產物(500mg，1.26mmol)在叔-BuNH2(10mL)和CH2CI2(5mL)的溶液中。將該混合物在25℃攪拌20小時，蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用1∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(415mg，73％)。LC-MS476[M+]。
制備實施例110-C
在室溫向制備實施例60-C的3-碘加合物(0.40g，0.57mmol)在混合物DME/H2O(15mL/3mL)的溶液中加入4-羥基甲基苯基硼酸(0.17g，1.14mmol)、Na2CO3(0.18g，1.70mmol)和PdCI2(dppf)(46mg，0.057mmol)。將該混合物在房間真空6x內進行脫氣并用N2填充，并將其加熱到95℃。將該混合物攪拌5h，冷卻到rt，減壓下濃縮。將粗殘留物在CH2CI2(10mL)和水(3mL)之間進行分配，并分離所述的層。將水性層用CH2CI2(2x10mL)萃取，合并有機層。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。將粗產物通過制備薄層色譜法(6x1000μM板)使用3∶1的己烷/EtOAc混合物作為洗脫液進行純化來得到黃色半固體(0.38g，96％產率)。LC-MS＝684.4[M+H]98％純度。
制備實施例120-C-210-C 繼續制備實施例110-C所述的程序，但是利用表10-C的硼酸/硼酸鹽(所示的)和市售的胺，來制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(產物)。
表10-C
制備實施例220-C
在rt向一個裝有3-溴-5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(3g，0.11mol)和攪拌棒的壓力管中加入濃縮的NH4OH(～90mL)。將該管蓋上帽子，加熱到85℃，并攪拌12h。將該混合物冷卻到rt，并減壓下濃縮。將粗產物置于水(70mL)中并過濾。將該ppt依次用水(1x50mL)和Et2O(1x50mL)清洗。將粗產物置于高真空下來得到2.4g黃色固體(88％產率)。LC-MS249.1[M+H]；97％純度。
制備實施例230-C
在rt向制備實施例220-C的7-氨基加合物(1.0g，4.0mmol)在DCE(8mL)中的混合物中加入DIPEA(4.9mL，28.2mmol)，隨后加入SEMCI(2.2mL，12.1mmol)。將所形成的混合物加熱到90℃，并攪拌12h。將該混合物冷卻到rt，并加入NaHCO3飽和水溶液(35mL)，隨后用CH2CI2(50mL)稀釋。分離所述層，將水性層用CH2CI2(3x50mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮。粗產物通過閃色譜法使用7∶1的己烷/EtOAc混合物純化來得到2.0g黃色油(97％產率)。
制備實施例240-C
在rt向制備實施例230-C的5-氯加合物加合物(0.50g，0.98mmol)在NMP(3mL)中的混合物中加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(0.28g，1.5mmol)，隨后加入NaHCO3(0.19g，2.2mmol)。12.1mmol)。將所形成的混合物加熱到130℃并攪拌12h。減壓下濃縮該混合物，通過制備TLC使用8x1000μM板用40∶1的CH2CI2/MeOH混合物作為洗脫液進行純化來得到0.51g淺黃色固體(79％產率)。LC-MS659.4[M+H]；94％純度。
制備實施例250-C
通過制備實施例110-C所用的相同的方法，將制備實施例240-C的3-溴衍生物(0.42g，0.64mmol)用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.27g，1.28mmol)進行處理來得到0.10g白色半固體(24％產率)。LC-MS659.0[M+H]；95％純度。
制備實施例260-C
在rt向制備實施例61-C的3-Br加合物(0.45g，0.69mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液中加入4-三丁基甲錫烷基噻唑(0.51g，1.37mmol)，隨后加入PdCI2(PPh3)2(48mg，0.069mmol)。將所形成的混合物在抽吸器真空下脫氣并用N2填充6次。將該混合物用冷凝器固定，并加熱到80℃。混合物攪拌12h，冷卻到rt，并用EtOAc(10mL)稀釋。混合物通過寅式鹽墊進行過濾，將該墊用CH2CI2(1x5mL)和MeOH(1x5mL)清洗。所形成的濾出液減壓下濃縮，并置于高真空下。粗產物通過制備薄層色譜法(6x1000μM板)使用40∶1的CH2CI2/MeOH混合物作為洗脫液進行純化來得到0.28g的橙色油(61％產率)。LC-MS＝661.4[M+H]71％純度。
制備實施例270-C
在-78℃向2-異丁基噻唑(5.0mL，35.4mmol)的THF(100mL)溶液中在10min內逐滴加入2M的LDA(21.0mL，42.2mmol)溶液。在此溫度1h之后，逐滴加入Bu3SnCI(11.5mL，42.4mmol)。將該混合物在大約3h內逐步升溫到rt，然后將混合物用飽和NH4CI水溶液(15mL)終止，并用Et2O(70mL)稀釋。分離所述層，水性層用Et2O(2x70mL)萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮來得到橙色/褐色油產物。MS＝430.4，該材料不進行純化，以粗產物形式用于接下來的轉化中。
制備實施例280-C
使用制備實施例260-C的程序，將制備實施例61-C的3-Br加合物(0.40g，0.61mmol)用制備實施例17的三丁基甲錫烷基噻唑(0.52g，1.22mmol)進行處理來得到0.34g(77％產率)的橙色/褐色油。LC-MS＝717.4[M+H]62％純度。
實施例10-C
在rt向制備實施例110-C的加合物(0.25g，0.37mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入3M HCI(3mL)。將所形成的溶液加熱到60℃并攪拌5h(直到TLC顯示完成)。將該混合物冷卻到rt并減壓下濃縮。粗材料置于7M的NH3的MeOH(3mL)溶液中并攪拌3h。將該混合物減壓下濃縮，通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用10∶1的CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液純化來得到灰白色固體(20mg，17％產率)。LC-MS＝324.2[M+H]99％純度。
實施例20-C-130-C 繼續實施例10-C所述的程序進行制備，將表20-C的第2列所示的制備實施例轉化為表20-C的第3列所示的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表20-C
實施例140-C
在rt向制備實施例170-C的加合物(0.28g，0.41mmol)的水(4mL)溶液中加入TFA(4mL)。將所形成的溶液在rt攪拌4h(直到TLC顯示完成)并減壓下濃縮。粗材料置于7M的NH3的MeOH(3mL)溶液中并攪拌3h。將該混合物減壓下濃縮，通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用10∶1的CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液純化來得到黃色固體(60mg，46％產率)，熔點167-169℃；LC-MS＝319.2[M+H]99％純度。
實施例150-C-160-C 繼續實施例140-C所述的程序，將表30-C的第2列的化合物轉化為表30-C的所示的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(第3列)。
表30-C
制備實施例290-C
將NBS(4.03g，22.7mmol)在無水CH3CN(40mL)中的溶液在N2下加入到攪拌的制備實施例30-C的產物(7.63g，22.7mmol)在無水CH3CN(60mL)和CH2CI2(20mL)的溶液中。將該混合物攪拌2小時，蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用20∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得淡黃色固體泡沫材料(9.20g，97％)。
制備實施例300-C
按照基本上與制備實施例290-C相同的程序，將制備實施例30-C的7-CI加合物與N-碘代琥珀酰亞胺反應得到標題的化合物。
制備實施例310-C
將制備實施例290-C的產物(8.00g，19.3mmol)和MeONa(2.16g，40.0mmol)在無水MeOH(100mL)中的混合物攪拌20小時。然后加入CH2CI2(200mL)，將該混合物通過寅式鹽進行過濾，溶劑是蒸發，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用2∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(7.75g，98％)。
制備實施例320-C
按照與制備實施例310-C所述基本相同的程序，從制備實施例300-C的化合物開始來制備標題的化合物。
制備實施例330-C
在rt向制備實施例310-C的3-Br加合物(0.25g，0.61mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入5-三丁基甲錫烷基噻唑(0.46g，1.22mmol)，隨后加入PdCI2(PPh3)2(43mg，0.069mmol)。將所形成的混合物在抽吸器真空下脫氣并用N2填充6次。將該混合物用冷凝器固定，并加熱到80℃。混合物攪拌12h，冷卻到rt，并用EtOAc(10mL)稀釋。混合物通過寅式鹽墊進行過濾，將該墊用EtOAc(3x5mL)，CH2CI2(1x5mL)和MeOH(1x5mL)清洗。所形成的濾出液減壓下濃縮，并置于高真空下。粗產物通過制備薄層色譜法(6x1000μM板)使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物作為洗脫液進行純化來得到0.19g的黃色半固體(75％產率)。LC-MS＝416.2[M+H]66％純度。
制備實施例340-C
在rt向制備實施例320-C的3-I加合物(0.40g，0.87mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2-三丁基甲錫烷基噻唑(0.40g，1.09mmol)，隨后加入Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)。將該混合物用冷凝器固定，并加熱到90℃，在該溫度攪拌12h，將混合物冷卻到rt，并減壓下濃縮。粗產物通過制備薄層色譜法(6x1000μM板)使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物作為洗脫液進行純化來得到0.16g(45％產率)的黃色半固體。LC-MS＝411.2[M+H]84％純度。
制備實施例350-C
向一個裝有制備實施例330-C的7-甲氧基加合物(0.18g，0.45mmol)和攪拌棒的壓力管中加入7M NH3的MeOH(5mL)溶液。將該管蓋上帽子，加熱到80℃，并攪拌72h。將該混合物冷卻到rt，并減壓下濃縮，并置于高真空下。將粗材料通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用20∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液進行純化來得到120mg(66％產率)的黃色半固體灰白色固體。MS＝401.2[M+H]。
制備實施例360-C
按照類似于制備實施例350-C所述的方式，將制備實施例340-C的7-甲氧基加合物(0.16g，0.39mmol)轉化為52mg(34％產率)的標題的化合物。LC-MS＝396.2[M+H]74％純度。
實施例170-C
在rt向制備實施例350-C的Boc加合物(0.12g，0.30mmol)在CH2CI2(2mL)中的混合物中逐滴加入TFA(0.4mL)。將所形成的混合物攪拌12h，減壓下濃縮，并置于高真空下來除去痕量的揮發物。將所形成的半固體溶解在7M NH3的MeOH(5mL)溶液中，攪拌4h，減壓下濃縮。粗材料通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用6∶1的CH2CI2/MeOH(7MNH3)混合物作為洗脫液進行純化來得到67mg(75％產率)的白色固體，熔點162-165℃；MS＝301.2[M+H]。
實施例180-C
在rt向制備實施例170-C的哌啶加合物(41mg，0.12mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物中一次性加入NBS(22mg，0.12mmol)。將所形成的混合物在0℃攪拌2h，并在rt攪拌1h。減壓下濃縮該混合物并將其置于高真空下來除去痕量揮發物。粗材料通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用12∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液進行純化來得到27mg(54％產率)的淺棕褐色固體，熔點109-112℃；MS＝418.2[M+H]；85％純度。
實施例190-C-220-C 繼續實施例180-C所述的程序，使用表40-C第2列的化合物來制備表40-C第3列的取代的6-Br吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表40-C
制備實施例360-C
以類似于實施例180-C所述的方式，將制備實施例360-C的7-氨基加合物(40mg，0.10mmol)轉化為上面的化合物40mg(83％產率)。LC-MS＝476.3[M+H]98％純度。
實施例230-C
以類似于實施例170-C所述的方式，將制備實施例360-C的7-氨基加合物(20mg，0.10mmol)轉化成15mg(94％產率)的淡黃色固體，熔點144-146℃；LC-MS＝374.1[M+H]90％純度。
制備實施例370-C
在0℃向制備實施例50-C的3-H加合物(0.50g，0.87mmol)在DMF(5.4mL)中的溶液中逐滴加入POCI3(0.13mL，1.39mmol)。將所形成的溶液在rt攪拌12h，然后重新冷卻到0℃。仔細加入1N NaOH(5mL)和CH2CI2(10mL)，進行層分離。將水性層用CH2CI2(2x10mL)萃取，并合并有機層。將該有機層干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。將粗材料通過制備薄層色譜法(6x1000μM板)使用2∶1的己烷/EtOAc混合物進行純化來得到90mg(17％產率)的淺黃色半固體。MS＝606.3[M+H]。
制備實施例380-C
在rt向制備實施例370-C的3-甲酸基加合物(90mg，0.15mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入Tos-Mic(29mg，0.15mmol)和K2CO3(21mg，0.15mmol)。將該混合物用冷凝器固定并加熱到回流。4h后，將混合物冷卻到rt并減壓下濃縮。將所形成的半固體在CH2CI2(3mL)和水(1mL)之間分配。分離所述層并用CH2CI2(2x10mL)萃取水性層。將有機層合并，用鹽水(1x5mL)清洗。干燥有機層(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗材料通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用40∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物純化來得到67mg(69％產率)的橙色/褐色固體。LC-MS＝606.3[M+H]93％純度。
制備實施例390-C
向其中裝有制備實施例60-C的3-I加合物(0.25g，0.35mmol)、KCN(26mg，0.40mmol)、CuI(20mg，0.035mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.035mmol)和攪拌棒的圓底燒瓶中加入脫氣過的THF(9mL)。加熱該混合物到回流并攪拌5h(直到TLC顯示完成)。將該混合物冷卻到rt并用EtOAc(5mL)稀釋。混合物通過寅式鹽(Celite)墊進行過濾，將該墊隨后用EtOAc(2x5mL)清洗。所形成的濾出液依次用水(2x2mL)和鹽水(2x2mL)進行清洗。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗材料通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用50∶1的CH2CI2/MeOH混合物進行純化來得到169mg(80％產率)的淺黃色半固體。LC-MS＝606.3[M+H]；94％純度。
制備實施例400-C
向制備實施例390-C的3-CN加合物(0.15g，0.25mmol)溶液中加入NaHCO3(84mg，1.0mmol)和羥基胺鹽酸(35mg，0.50mmol)。將該混合物用冷凝器固定并加熱到回流，在此溫度攪拌12h。將混合物冷卻到rt并通過中等燒結玻璃漏斗進行過濾。將所形成的ppt用MeOH(2x5mL)清洗，并將所形成的濾出液減壓下濃縮來得到155mg(97％產率)的黃色固體。LC-MS＝636.3[M+H]；80％純度。該材料不進行進一步的純化而使用。
制備實施例410-C
將制備實施例400-C的酰胺肟加合物(0.17g，0.25mmol)在正甲酸三乙酯(3mL)中的溶液在80℃加熱12h。冷卻該混合物到rt，然后加入PPTS(94mg，0.38mmol)，并將該混合物重新加熱到80℃，攪拌4h。冷卻該混合物到rt并減壓下濃縮。粗材料通過制備薄層色譜法(6x1000μM板)使用50∶1的CH2CI2/MeOH混合物純化來得到110mg(68％產率)的淺黃色半固體。LC-MS＝646.4[M+H]；65％純度。
制備實施例420-C
向制備實施例310-C的Boc衍生物(3.0g，7.3mmol)在DME/H2O(16mL/4mL)中的混合物中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2基)-1H-吡唑(2.8g，13.5mmol)和Na2CO3(3.9g，36.4mmol)。將N2通過該溶液鼓泡20min，并攪拌，然后加入PdCI2(PPh3)2(0.39g，0.47mmol)。將該混合物加熱到110℃并攪拌12h。冷卻該混合物到rt，減壓下濃縮，并置于高真空。粗產物通過閃色譜法使用30∶1的CH2CI2/MeOH混合物作為洗脫液進行純化來得到1.57g(52％產率)的橙色/褐色固體。LC-MS＝413.2[M+H]97％純度。
制備實施例420-C
以類似于制備實施例350-C所述的方式，將制備實施例420-C的7-甲氧基加合物(2.0g，4.8mmol)轉化成600mg(32％產率)的標題化合物。LC-MS＝398.2[M+H]；93％純度。
制備實施例430-C
在rt向制備實施例420-C的Boc加合物(0.60g，1.51mmol)在CH2CI2(10mL)中的溶液中加入DMAP(0.21g，1.7mmol)，隨后加入BoC2O(0.36g，1.7mmol)。將該混合物升溫到rt，攪拌12h。將該混合物用水(2x3mL)和鹽水(2x3mL)清洗。干燥有機層(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗材料通過制備TLC使用6x1000mM板用20∶1的CH2CI2/MeOH(7N NH3)作為洗脫液進行純化來得到0.35g(47％產率)的灰白色固體。LC-MS＝498.3[M+H]；99％純度。
制備實施例440-C
在rt向制備實施例430-C的Boc加合物(0.10g，0.20mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入K2CO3(55mg，0.40mmol)，隨后加入EtI(24μL，0.31mmol)。將該混合物在rt攪拌12h，并通過玻璃燒結漏斗進行過濾。Ppt用CH3CN(10mL)清洗，濾出液減壓下濃縮。粗材料通過制備TLC使用2x1000mM板用1∶2己烷/EtOAc作為洗脫液進行純化來得到70mg(67％產率)的灰白色固體。LC-MS＝526.3[M+H]；＞85％純度。
制備實施例450-C
使用制備實施例440-C的程序，將制備實施例430-C的Boc加合物(0.12g，0.24mmol)用環戊基甲基碘(0.11g，0.48mmol)進行處理來得到50mg(40％產率)的標題化合物。LC-MS＝580.3[M+H]；89％純度。
制備實施例460-C
使用制備實施例440-C的程序，將制備實施例430-C的Boc加合物(0.10g，0.20mmol)用2-碘代丙烷(30μL，0.30mmol)處理來得到75mg(32％產率)的標題化合物。LC-MS＝540.3[M+H]；23％純度。
制備實施例470-C
將3-氨基-4-溴吡唑(5g，30.9mmol)和4-甲氧基芐基氯(21g，134mmol，4.3當量)在無水DMF(25mL)中合并，并逐滴加入到攪拌的氫化鈉(60％的礦物油分散體，6.25g，156mmol，5當量)在無水DMF(50mL)的懸浮液中。將所形成的懸浮液室溫攪拌2天。緩慢加入水(300mL)，將所形成的混合物用醚(4x350mL)萃取。合并有機層，用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥和減壓下濃縮。將粗產物溶解在二氯甲烷中，并通過硅膠色譜法使用10％-20％梯度的醋酸乙酯-己烷進行純化。或者白色固體產物，其是60∶40的1-芐化的-1H產物和2-芐化的-2H產物的混合物(總共14.96g，93％產率)。
制備實施例480-C
將制備實施例470-C(10g，19.15mmol)的化合物和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(11.95g，57.42mmol，3.0當量)合并在120mL的二甲氧基乙烷中。加入2M碳酸鈉溶液(30mL，60mmol，3.1當量)，隨后加入四(三苯基膦)鈀(0)(2.36g，2.04mmol，0.11當量)。將該混合物在90℃攪拌16小時。在冷卻到室溫后，加入水(200mL)和鹽水(50mL)，將該混合物用醋酸乙酯(2x200mL)萃取。合并萃取物，用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥和減壓下濃縮。將粗產物溶解在二氯甲烷中并通過硅膠色譜法使用33％-66％梯度的醋酸乙酯-己烷進行純化。首先洗脫1-芐化的-1H產物(Rf＝0.27，在66％醋酸乙酯-己烷中)，隨后洗脫2-芐化的-2H-產物(Rf＝0.19，在66％醋酸乙酯-己烷)。獲得黃色固體產物(總共5.60g，56％產率)，異構體比例為62∶38。
制備實施例490-C
將制備實施例480-C的化合物(4.3g，8.22mmol)溶解在三氟乙酸(70mL)中并在回流下攪拌17小時。冷卻后，減壓下除去三氟乙酸。所形成的殘留物溶解在四氫呋喃(100mL)，甲醇(50mL)和4N氫氧化鈉水溶液(25mL，100mmol，12當量)中。將混合物在70℃攪拌4小時，然后冷卻到室溫。濃縮該混合物，將殘留物懸浮在鹽水(100mL)和水(40mL)中。將該混合物用20％的異丙醇的醋酸乙酯(8x100mL)溶液萃取。合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。粗產物溶解在10％的甲醇的二氯甲烷溶液中，并通過硅膠色譜法使用10％甲醇-二氯甲烷純化，隨后通過10％7N的氨的甲醇-二氯甲烷溶液進行純化。獲得棕褐色到褐色固體產物(1.03g，77％產率)。
制備實施例490-C
在rt向壓力管中的制備實施例490-C的氨基吡唑(0.74g，4.5mmol)在甲苯(40mL)溶液中加入制備實施例10-C的β-酮酯(1.5g，5.0mmol)。將該壓力管蓋上帽子，加熱到110℃，并攪拌12h。將該混合物冷卻到rt并在減壓下濃縮。該材料以粗產物形式用于接下來的轉化中。LC-MS＝399.2[M+H]；70％純度。
制備實施例500-C
在rt向制備實施例490-C的7-羥基加合物(1.84g，4.5mmol)在POCI3(13mL，0.14mol)中的溶液中加入N，N-二甲基苯胺(2mL，15.8mmol)。將所形成的溶液在rt攪拌12h(直到TLC顯示完成)并在減壓下濃縮。粗材料冷卻0℃并用CH2CI2(50mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)進行處理。分離所述層，將水性層用CH2CI2(2x50mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下濃縮。粗產物通過閃色譜法使用1∶1的己烷/CH2CI2混合物作為洗脫液進行純化來得到1.4g(96％產率)的褐色半固體。LC-MS＝317.2[M+H]；95％純度。
制備實施例510-C
向制備實施例500-C的7-氯加合物(30mg，0.072mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入DIPEA(25μL，0.14mmol)，隨后加入環己基胺(13μL，0.11mmol)。將該混合物加熱到90℃并攪拌3h(直到TLC顯示完成)。將該混合物冷卻到rt，減壓下濃縮，并置于高真空下。粗產物通過閃色譜法使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物進行純化來得到24mg(69％產率)的橙色半固體。MS＝480.3[M+H]。
制備實施例520-C-560-C 繼續制備實施例510-C所述的程序，但是使用表50-C第2列所示的胺類來制備表50-C第3列的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表50-C
制備實施例570-C
向制備實施例420-C的7-甲氧基加合物(0.10g，0.24mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入芐基胺(0.13mL，1.2mmol)。將該混合物加熱到90℃并攪拌72h(直到TLC顯示完成)。將該混合物冷卻到rt，減壓下濃縮，并置于高真空下。粗產物通過閃色譜法使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物進行純化來得到25mg(21％產率)的橙色半固體。LC-MS＝488.3[M+H]；65％純度。
制備實施例580-C
在rt向乙醇胺(26μL，0.44mmol)的無水DMSO(2mL)溶液中一次性加入60％NaH的在油(17mg，0.44mmol)中的溶液。將所形成的混合物在rt攪拌15min，然后一次加入制備實施例420-C的7-甲氧基加合物(0.09g，0.22mmol)。將該混合物在rt攪拌72h，用飽和NH4CI水溶液(1mL)終止。混合物用10％的IPA/CH2CI2混合物(3x5ml)萃取，合并有機層。將該有機層用鹽水(1x3mL)清洗，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下濃縮。粗產物通過閃色譜法使用20∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物進行純化來得到120mg(81％產率)的橙色半固體。LC-MS＝442.2[M+H]；85％純度。
制備實施例590-C
在rt向制備實施例540-C的Boc加合物(25mg，0.054mmol)在CH2CI2(5mL)中的溶液中加入叔-BuNH2(0.17mL，1.60mmol)。將該混合物攪拌15min，然后逐滴加入Br2(2.5mL，0.048mmol)，攪拌反應10min(直到TLC顯示完成)。混合物濃縮干燥，并將粗產物通過制備薄層色譜法使用2x1000mM板用99∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液進行純化來得到27mg(92％產率)的橙色半固體。LC-MS＝545.3[M+H]；86％純度。
制備實施例600-C-620-C 繼續制備實施例590-C所述的程序，但是使用表60-C第2列相應的Boc前體來制備表60-C第3列的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表60-C
實施例240-C
在rt向制備實施例520-C的Boc加合物(23mg，0.048mmol)在CH2CI2(1mL)中的混合物中逐滴加入TFA(0.25mL)。將所形成的混合物攪拌2h，減壓下濃縮，并置于高真空下來除去痕量的揮發物。將所形成的半固體溶解在7M NH3的MeOH(5mL)溶液中，攪拌4h，減壓下濃縮。粗材料通過制備薄層色譜法(4x1000μM板)使用6∶1的CH2CI2/MeOH(7MNH3)混合物作為洗脫液進行純化來得到14mg(77％產率)的淡黃色固體，熔點131-133℃；MS＝380.2[M+H]。
實施例250-C-370-C 繼續實施例240-C所述的程序，使用表70-C第2列所示的Boc前體來制備表70-C第3列的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表70-C
實施例380-C
在rt向實施例24的乙基加合物(65mg，0.20mmol)在CH3CN(3mL)中的混合物中一次性加入NBS(32mg，0.18mmol)。將所形成的混合物攪拌1h，減壓下濃縮并置于高真空下來除去痕量揮發物。粗材料通過制備薄層色譜法(2x1000μM板)使用10∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液進行純化來得到3mg(3％產率)的黃色褐色固體。LC-MS＝484.3[M+H]；＞80％純度。
制備實施例700-C
將制備實施例60-C的產物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物進行攪拌并在N2下回流3小時。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用5∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得黃色蠟(1.13g，81％)。
制備實施例710-C
將4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧雜環戊硼烷(0.50g，2.58mmol)、2-(溴甲基)腈苯(0.63g，3.21mmol)和K2CO3(1.06g，7.68mmol)在乙腈(60mL)中的混合物進行攪拌并在N2下回流72小時。蒸發溶劑，將殘留物通過柱色譜法在硅膠上用2∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得黃色蠟(0.75g，94％)。LC-MS310[M+H]。
制備實施例720-C-770-C 通過基本與制備實施例710-C所述相同的程序，僅僅使用在表100-C的第1列給出的不同的烷基化試劑來制備第2列的化合物。
表100-C
實施例400-C
在60℃將制備實施例700-C的產物(1.00g)和3N HCI水溶液(20mL)在EtOH(20mL)中的混合物攪拌1.5小時。蒸發溶劑，將Na2CO3(2.0g)和6∶1的CH2CI2/MeOH(20mL)混合物加入到殘留物中，并將該混合物在N2下攪拌15min。然后將它裝入色譜柱中，將其通過柱色譜法在硅膠上用6∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(405mg，90％)。LC-MS298[M+H]。
實施例410-C-530-C 使用基本上與制備實施例700-C和實施例400-C所述相同的程序，僅僅使用在第1列中給出的用于與制備實施例60-C的中間體進行Suzuki偶合的不同的硼反應試劑來制備表110-C的第2列給出的化合物。
表110-C
制備實施例770-C
在25℃將實施例400-C的產物(0.30g，1.00mmol)和(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.17g，1.00mmol)在CH2CI2(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物攪拌18小時。然后加入NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)，將該混合物攪拌1小時。蒸發溶劑，并將混合物通過柱色譜法在硅膠上用101的CH2CI2/MeOH作為洗脫液進行純化。獲得蠟狀固體(60mg，13％)。LC-MS456[M+]。
實施例540-C
使用與實施例400-C所述基本相同的程序，從制備實施例770-C的化合物開始來制備標題的化合物。獲得蠟狀固體。LC-MS342[M+H]。
實施例550-C
將N-碘代琥珀酰亞胺(33mg，0.15mmol)在無水CH3CN(2mL)中的溶液在N2下加入到攪拌的實施例400-C的產物(50mg，0.17mmol)在無水CH3CN(3mL)和CH2CI2(5mL)中的溶液中。將該混合物攪拌1小時，蒸發溶劑，并將殘留物通過柱色譜法在硅膠上用15∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(52mg，83％)。LC-MS424[M+H]。熔點＝99-101℃。
制備實施例780-C
將制備實施例60-C的產物(703mg，1.00mmol)、硼酸鹽(299mg，1.30mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(82mg，0.10mmol)和K3PO4(848mg，4.00mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物進行攪拌，并在N2下回流3小時。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用10∶1的CH2CI2/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得黃色蠟(430mg，63％)。LC-MS680[M+H]。
實施例560-C
將制備實施例780-C的產物(200mg)和TFA(5mL)在H2O(5mL)中的混合物在25℃攪拌1.5小時。蒸發溶劑，將Na2CO3(1.0g)和6∶1的CH2CI2/MeOH(3mL)混合物加入到該殘留物中，將該混合物在N2下攪拌15min。然后將它裝入色譜柱中，并將它通過柱色譜法在硅膠上用6∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(70mg，75％)。熔點＝270-272℃。LC-MS320[M+H]。
實施例570-C
將NBS(32mg，0.18mmol)在無水CH3CN(3mL)中的溶液在N2下加入到攪拌的實施例560-C的產物(65mg，0.20mmol)在無水CH3CN(3mL)和MeOH(9mL)中的溶液中。將該混合物攪拌24小時，蒸發溶劑，將該殘留物通過柱色譜法在硅膠上用8∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(27mg，38％)。熔點＝200-203℃。LC-MS399[M+H]。
實施例580-C
使用與制備實施例570-C所述基本相同的程序，從實施例410-C的化合物開始來制備上述的化合物。獲得淡黃色固體。熔點＝64-67℃。LC-MS363[M+H]。
實施例590-C
使用與制備實施例570-C所述基本相同的程序，從實施例420-C的化合物開始來制備上述的化合物。獲得白色固體。熔點＝66-69℃。LC-MS406[M+]。
實施例590-C-630-C 使用基本上與實施例570-C所述相同的程序，從表1100第1列中化合物開始來制備表1100的第2列的化合物。
表120-C
制備實施例790-C
將制備實施例60-C的產物(1.50g，2.13mmol)、甲酸基呋喃硼酸酯(0.732g，3.30mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物進行攪拌，并在N2下回流3小時。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用4∶1的己烷/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得黃色蠟(890mg，62％)。LC-MS672[M+H]。
制備實施例800-C
將制備實施例790-C的產物(440mg，0.65mmol)、NH2OH-HCI(50mg，0.72mmol)和三乙基胺(1.0mL)在1，2-二氯乙烷(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物在封閉的燒瓶中在25℃攪拌1小時。將溶劑蒸發，殘留物在硅膠上用3∶1己烷/EtOAc作為洗脫液進行色譜純化。獲得稍黃的蠟(310mg，69％)。LC-MS687[M+H]。
制備實施例810-C
將三氟乙酸酐(92mg，0.44mmol)在0℃在N2下加入到攪拌的制備實施例800-C的產物(300mg，0.44mmol)在無水CH2CI2(5mL)和三乙基胺(0.5mL)中的溶液中。將該混合物攪拌1.5小時，然后將它傾倒到飽和的NaHCO3水溶液(50mL)中，用CH2CI2(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥并和過濾。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用7∶1的己烷/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得稍黃的蠟(192mg，65％)。LC-MS669[M+H]。
實施例640-C
使用與制備實施例780-C所述基本相同的程序，從制備實施例810-C的化合物開始來制備上述的化合物。獲得白色固體。熔點＝188-191℃。LC-MS309[M+H]。
實施例650-C
使用與制備實施例570-C所述基本相同的程序，從實施例640-C的化合物開始來制備上述的化合物。獲得白色固體。LC-MS387[M+H]。
實施例660-C
使用與制備實施例570-C所述基本相同的程序，從實施例640-C的化合物開始并使用N-氯琥珀酰亞胺代替N-溴琥珀酰亞胺來制備上述的化合物。獲得白色固體。LC-MS343[M+H]。
實施例670-C
使用與制備實施例560-C所述基本相同的程序，從制備實施例800-C的化合物開始來制備上述的化合物。獲得白色固體。LC-MS327[M+H]。
實施例680-C
將LiAIH4(1.0M，1.5mL，1.5mmol)的THF溶液在N2下加入到攪拌的制備實施例520-C的產物(70mg，0.16mmol)的無水THF(5mL)溶液中。將該混合物攪拌24小時，然后加入MeOH(0.5mL)。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用5∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得黃色蠟(22mg，35％)。LC-MS404[M+H]。
制備實施例820-C
將制備實施例40-C的產物(1.00g，3.15mmol)、BoC2O(0.757g，3.47mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.040g，0.33mmol)和TEA(2.0mL)在無水CH2CI2(20mL)中進行混合并在N2下攪拌2小時。然后將該混合物傾倒到飽和的NaHCO3水溶液(100mL)中，用CH2CI2(3x30mL)萃取，用Na2SO4干燥并過濾。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用2∶1的己烷/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(0.94g，71％)。LC-MS418[M+H]。
制備實施例830-C
將制備實施例820-C的產物(460mg，1.10mmol)、SEMCI(276mg，1.65mmol)和二異丙基乙基胺(426mg，3.30mmol)在無水1，2-二氯乙烷(5mL)中混合并攪拌，在N2下回流2小時。然后將該混合物傾倒到飽和的NaHCO3水溶液(50mL)中，用CH2Cb(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥并過濾。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用2∶1的己烷/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得稍黃的蠟(500mg，83％)。LC-MS548[M+H]。
制備實施例840-C
將NBS(71mg，0.40mmol)在無水CH3CN(2mL)中的溶液在N2下加入到攪拌的制備實施例830-C的產物(240mg，0.44mmol)在無水CH3CN(3mL)中的溶液中。將該混合物攪拌1小時，蒸發溶劑，將該殘留物通過柱色譜法在硅膠上用5∶1的己烷/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得無色蠟狀固體(231mg，92％)。LC-MS628[M+H]。
制備實施例850-C
將4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧雜環戊硼烷(5.48g)、SEMCI(5.2mL)和K2CO3(5.85g)在NMP(50mL)中的混合物在N2下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc稀釋，用H2O、鹽水清洗，并在Na2SO4上干燥。過濾該混合物，蒸發溶劑，殘留物直接用于接下來的步驟中。
制備實施例860-C
將制備實施例850-C的產物(774mg，1.23mmol)、制備實施例1650的硼酸鹽(520mg，1.60mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(100mg，0.123mmol)和K3PO4(1.04g，4.92mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(18mL)和H2O(6mL混合物)中的混合物進行攪拌，并在N2下回流5小時。蒸發溶劑，殘留物通過柱色譜法在硅膠上用4∶1的己烷/EtOAc作為洗脫液進行純化。獲得黃色蠟(528mg，58％)。LC-MS744[M+H]。
實施例690-C
將制備實施例860-C的產物(520mg)和3N的HCI(6mL)的EtOH(12mL)水溶液的混合物在60℃攪拌1.5小時。蒸發溶劑，將NaHCO3(1.0g)和6∶1的CH2CI2/MeOH的混合物(10mL)加入到殘留物中，將該混合物在N2下攪拌15min。然后將它裝入色譜柱中，將它通過柱色譜法在硅膠上用2∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(60mg，30％)。LC-MS284[M+H]。
實施例700-C和710-C
將制備實施例690-C的外消旋產物在半制備Chiralcel AD柱上進行分離。使用0.2％的二乙基胺色譜法，流動相為80∶20己烷/2-丙醇來得到兩種異構體 實施例700-C快速洗脫(異構體1)白色固體；LC-MS284[M+H] 實施例710-C慢速洗脫(異構體2)白色固體；LC-MS284[M+H]。
實施例720-C
將NBS(3.7mg，0.021mmol)的無水CH3CN(0.2mL)溶液在N2下加入到攪拌的實施例710-C的異構體2(7mg，0.024mmol)的無水MeOH(2mL)溶液中。將該混合物攪拌18小時，蒸發溶劑，殘留物通過制備薄層色譜法在硅膠上用7∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作為洗脫液進行純化。獲得白色固體(3.5mg，46％)。LC-MS362[M+H]。
制備實施例800-C
氫化鈉(60％礦物油中分散體，1.57g，39.3mmol，3.04當量)懸浮在無水乙醚(60mL)中，并冷卻到0℃。向該懸浮液中加入甲酸乙酯(1.55mL，19.19mmol，1.48當量)和乙醇(1.50mL，25.72mmol，1.99當量)，隨后在幾分鐘內分小部分加入固體4-吡啶基乙腈鹽酸鹽(2.00g，12.95mmol)。然后將該懸浮液攪拌16小時，升溫到室溫。加入乙醇(3mL)來終止反應，過濾所形成的懸浮液，用乙醚清洗。在真空干燥后，獲得淺粉色固體(2.7211g)。將該固體懸浮在乙醇(30mL)中，并加入乙酸(3mL)和肼一水合物(2.0mL，41.23mmol，3.18當量)。然后將該混合物加熱到回流一整夜。冷卻后，將該雜混物減壓下濃縮，粗固體懸浮在6.5％甲醇-二氯甲烷中，裝入硅膠色譜柱中，并使用6.5％-20％的甲醇-二氯甲烷純化。獲得橙色油狀固體(0.645g，31％產率)。
制備實施例810-C
將吡啶-2，3-二羧酸酐(24g，161mmol)懸浮于無水吡啶(20mL)和叔丁醇(30mL)中并在40℃攪拌16小時。冷卻后，將懸浮液在50℃減壓下濃縮至少30分鐘，然后真空干燥3小時。該粗中間體(53g)包括吡啶(21wt％)和叔丁醇(8wt％)，將該粗中間體溶解在甲醇(300mL)和二氯甲烷(100mL)中，用三甲基甲硅烷基二氮甲烷(2M的己烷溶液，165mL，330mmol，2.05當量)進行處理。將所形成的橙色溶液在室溫攪拌16小時，減壓下濃縮(50℃)，并將粗產物溶解在二氯甲烷(120mL)中，在lscoRedisep 330g色譜柱上用75％醋酸乙酯-己烷洗脫來純化。得到褐色油產物(21.3g，56％產率)，其由80％的3-甲基吡啶-2，3-二羧酸2-叔丁酯和20％的2-甲基吡啶-2，3-二羧酸3-叔丁酯組成。
制備實施例820-C
將4-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(24.63g，136mmol)懸浮于叔丁醇(250mL)和吡啶(75mL)中，并在冰-水浴中冷卻。一次性加入4-甲苯磺酰基氯(62.11g，326mmol，2.39當量)，并將該混合物在冰-水浴中攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌2小時。然后將該混合物緩慢的倒入攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶性(1L)和乙醚(500mL)中。然后將所形成的兩相混合物用乙醚(3x1L)萃取。合并萃取物，用鹽水清洗，無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。產生的粗產物(25.37g，79％)不需進一步純化而使用。
制備實施例830-C
將制備實施例820-C的化合物(25.36g，107mmol)溶解在冰醋酸(120mL)中并在40-50psi用10％的鈀/碳催化劑(2.50g，2.34mmol，0.022當量)氫化3天。將該混合物通過寅式鹽墊進行過濾，然后將該墊子用甲醇清洗。合并的濾出液在減壓下濃縮直到僅僅剩下多余的乙酸。將該殘留物溶解在水(500mL)中并加入固體碳酸鈉(55g)來將pH調節為8。用二氯甲烷(2x500mL)萃取這個溶液，并合并萃取物，鹽水清洗，無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮來產生黃色油(25.98g，100％產率)。
制備實施例840-C
使用與制備實施例830-C所述基本相同的程序，僅僅使用制備實施例810-C的化合物來制備上面的化合物，產率為96％產率(80∶20的異構體的混合物)。
制備實施例850-C
將制備實施例830-C的化合物(25.97g，106.9mmol)和三乙胺(20mL，143mmol，1.34當量)合并到二氯甲烷(200mL)中，冷卻到0℃。緩慢加入氯甲酸芐基酯(18.5mL，130mmol，1.21當量)，將該混合物室溫攪拌2天。混合物用水(200mL)稀釋，用二氯甲烷(2x200mL)萃取。該合并的萃取物用鹽水清洗，無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。將粗產物(41.69g)裝入lsco Redisep 750g色譜柱上并使用該ISCO Combiflash CompanionXL體系(其使用10％-20％梯度的醋酸乙酯-己烷)進行純化。獲得一種無色油(19.66g，49％產率)。
制備實施例860-C
使用與制備實施例850-C所述基本相同的程序，僅僅使用制備實施例840-C的化合物來制備上面的哌啶，產率為82％。
制備實施例870-C
將4-氧-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽(7.51g，38.79mmol)懸浮于二氯甲烷(100mL)中并冷卻到0℃。緩慢加入三乙胺(19mL，136mmol，3.5當量)，隨后加入氯甲酸芐基酯(11mL，77mmol，1.99當量)。混合物在室溫攪拌3天，然后用水(100mL)稀釋，分離兩相。然后用二氯甲烷(100mL)萃取水性相，合并兩個有機萃取物并用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。所形成的黃色油通過色譜法在Analogix SF40-240柱上使用Analogix lntelliflash 280體系(使用15％-30％梯度的醋酸乙酯-己烷)進行純化。獲得無色油產物(6.40g，57％產率)。
制備實施例880-C
將制備實施例870-C的酮酯(6.39g，22.0mmol)、乙二醇(12mL，215mmol，9.8當量)和4-甲苯磺酸一水合物(0.640g，3.36mmol，0.15當量)一起在苯(90mL)中回流下加熱12小時，使用Dean-Stark阱。冷卻后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(75mL)，將兩相混合并分離。用乙醚(75mL)萃取水性相，并將該醚和苯層合并，用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。獲得一種無色油(7.17g，98％產率)，其不需進一步純化而使用。
制備實施例890-C
將3-氨基-1-環己烷甲酸(1.503g，10.50mmol，NMR顯示87％順式)懸浮于無水甲醇(20mL)中，并在3分鐘內逐滴加入亞硫酰氯(0.80mL，10.99mmol，1.05當量)，形成一種稍黃的均勻溶液。在室溫攪拌1小時后，將該溶液減壓下濃縮來產生一種無色的粘稠的油。將該油溶解在無水二氯甲烷(20mL)中并加入三乙基胺(3.70mL，26.55mmol，2.53當量)，隨后加入碳酸氫二叔丁基(2.78g，12.74mmol，1.21當量)。將所形成的懸浮液室溫攪拌15小時，然后用水(20mL)稀釋，混合并分離成兩相。將水性相進一步用醋酸乙酯(2x20mL)萃取。合并有機相，用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。獲得白色固體產物(2.607g，97％產率)，其用NMR顯示為90％順式。
制備實施例900-C
將5-甲基-2-吡咯烷酮(5.09g，51.35mmol)在100℃的6N鹽酸水溶液(75mL)中攪拌15小時。將該溶液減壓下濃縮來產生一種白色固體，將該固體重新溶解在甲醇(100mL)中，向其中緩慢加入亞硫酰氯(3.75mL，51.54mmol，1.00當量)。室溫1小時后，將該溶液在減壓下濃縮，并將所形成的粗酯重新溶解在無水二氯甲烷(100mL)中。加入三乙基胺(21.5mL，154mmol，3.00當量)，隨后加入碳酸氫二叔丁酯(16.88g，77.3mmol，1.51當量)，將所形成的溶液室溫攪拌2天。將該不透明的黃色溶液用水(100mL)稀釋，混合這兩相并分離。水性相用二氯甲烷(2x100mL)萃取，將合并的萃取物用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮來產生一種橙色油(11.13g，94％產率)。
制備實施例910-C
將-78℃的酯(1.23g，5.05mmol)的THF(20mL)溶液用LIHMDS(6.1mL的1.0M的THF溶液，1.2當量)逐滴進行處理。將該溶液在-78℃攪拌1h，并用CH3I(0.38mL，1.2當量)逐滴進行處理。將該溶液在-78℃攪拌2h，在25℃攪拌1h。通過加入飽和的NH4CI(100mL)來終止該溶液。水性層用Et2O(3x25mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。殘留物通過Analogix純化系統使用RediSep 40g柱(25％醋酸乙酯-己烷)進行純化來提供(1.08g，83％)的白色固體。
制備實施例920-C-930-C 通過與制備實施例910-C所述基本相同的程序來制備表200-C第2列所給出的化合物。
表200-C
制備實施例940-C
室溫將制備實施例850-C的化合物(2.024g，5.37mmol)在2N氫氧化鈉水溶液(6.5mL，13mmol，2.42當量)、甲醇(8mL)和四氫呋喃(15mL)的混合物中攪拌16小時。然后加入4N的鹽酸水溶液(3mL)來將pH調整到2-3，將該混合物用水(50mL)稀釋，用醋酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的萃取物用鹽水清洗，無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮來產生一種淺黃色油(1.857g，95％產率)。
制備實施例950-C-980-C 通過與制備實施例940-C所述基本相同的程序，制備表210-C第2列所給出的化合物。
表210-C
制備實施例990-C
將25℃的制備實施例910-C的酯(1.08g，4.20mmol)的EtOH(16.8mL溶液)用NaOH(.050g，3當量)進行處理。將該溶液在70℃加熱3h。將該溶液冷卻到25℃并在減壓下濃縮。將殘留物溶解在H2O(50mL)中。用Et2O(2x30mL)清洗水性層。將該水性層用1M HCI酸化到pH＝1。水性層用Et2O(2x30mL)萃取，干燥有機層(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。殘留物直接用于接下來的反應中。
制備實施例1000-C和1010-C 通過與制備實施例990-C所述基本相同的程序，制備表220-C第2列所給出的化合物。
表220-C
制備實施例1020-C
將制備實施例940-C的酸(1.898g，5.23mmol)和1，1′-羰基二咪唑(1.045g，6.44mmol，1.23當量)在室溫在無水THF(20mL)中攪拌16小時。在分別的燒瓶中，將無水醋酸乙酯(1.10mL，11.26mmol，2.15當量)逐滴加入到-78℃的雙(三甲基甲硅烷基酰胺)鋰(11mL的1.0M/THF，11mmol，2.10當量)在無水THF(20mL)中的溶液中。在-78℃攪拌1小時后，逐滴加入粗的酰基咪唑溶液。將該溶液攪拌4小時，溫熱到5℃，然后用飽和的氯化銨溶液(50mL)和水(10mL)終止。將該混合物用乙醚(2x60mL)萃取，并將合并的萃取物用飽和的碳酸氫鈉清洗，用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，和減壓下濃縮。該粗產物(2.17g)不需進一步純化而使用。
制備實施例1030-C
將制備實施例800-C的氨基吡唑(2.39g，14.94mmol)和乙酰乙酸乙酯(2.50mL，19.61mmol，1.31當量)合并在冰醋酸(15mL)中并在回流下攪拌14小時。冷卻后，將濃稠的懸浮液用乙醚稀釋，過濾，并將所形成的固體用另外的乙醚清洗。在真空和55℃干燥一整夜之后，獲得一種橙色固體(2.687g，80％產率)。
制備實施例1040-C
將制備實施例1020-C的β-酮酯(1.516g，3.50mmol)和吡唑XY(0.457g，2.80mmol)在密封的加熱到115℃管中攪拌24小時。冷卻到室溫后，將該黑褐色溶液在減壓下濃縮得到粗產物(1.8434g，大約80％純度)，其無需純化而使用。
制備實施例1050-C
將磷酰氯(25mL)加入到制備實施例1030-C的化合物(2.683g，11.87mmol)中來得到一種綠色懸浮液，向其中加入N，N-二甲基苯胺(6.25mL，49.31mmol，4.15當量)來形成一種黃褐色懸浮液。將該懸浮液在105℃加熱1.5小時，然后冷卻到室溫。該反應通過緩慢向其中加入強力攪拌的冰(200g)、水(100ml)和碳酸鈉(90g)混合物而終止。在冰融化后，將所形成的暗紅色懸浮液用醋酸乙酯(200mL)萃取。然后將有機萃取物用水(200mL)和用鹽水(100mL)清洗，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。將因此所獲得的粗的紅色固體溶解在二氯甲烷中，并通過色譜法在硅膠上使用0％-100％梯度的乙酸乙酯-二氯甲烷，隨后用0.5％-5％的甲醇-醋酸乙酯進行純化。獲得一種黃褐色固體(1.014g，35％產率)。
制備實施例1060-C
將磷酰氯(10mL)加入到制備實施例1020-C的粗化合物(0.861g，1.40mmol)中來得到一種綠色懸浮液，向其中加入N，N-二甲基苯胺(0.55mL，4.34mmol，3.10當量)來形成一種黑褐色懸浮液。將該懸浮液在室溫攪拌2天，然后用二氯甲烷稀釋和減壓下濃縮。將殘留物重新溶解在醋酸乙酯(10mL)中并加入到攪拌的冰(75g)、2M碳酸鈉水溶液(75mL)和醋酸乙酯(25mL)中。在冰融化后，將所形成的暗紅色懸浮液用醋酸乙酯(3x100mL)萃取。然后將合并的萃取物用水(200mL)和用鹽水(100mL)清洗，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。將因此所獲得的粗的紅色油溶解在二氯甲烷中，并通過色譜法在硅膠上使用33％-100％梯度的乙酸乙酯-己烷進行純化。獲得一種橙色油(0.395g，51％產率)。
制備實施例1070-C
將在7N的氨的甲醇(8mL)溶液中的制備實施例1060-C的氯化合物(0.397g，0.721mmol)在密封的管中在55℃攪拌16小時，然后在80℃攪拌21小時。通過冷卻形成一種白色沉淀，將該沉淀通過加入二氯甲烷(5mL)進行溶解。濃縮該溶液，并將形成的黃色固體溶解在20％的乙腈-二氯甲烷中，通過硅膠色譜法使用20％-75％梯度的乙腈-二氯甲烷進行純化。獲得一種白色固體(0.282g，74％產率)。
制備實施例1080-C
將制備實施例1050-C的氯化合物(0.100g，0.410mmol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(0.137g，0.684mmol，1.67當量)和三乙基胺(0.25mL，1.79mmol，4.37當量)溶解在無水1，4-二噁烷(5mL)中，并將所形成的溶液在95℃攪拌15小時。冷卻后將該溶液在減壓下濃縮來產生一種黃色固體。將該固體溶解在二氯甲烷中并通過硅膠色譜法使用5％甲醇-二氯甲烷進行純化。獲得一種黃色固體(0.1145g，68％產率)。LCMS409[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ161.14，154.58，149.49，146.33，145.27，141.64，140.97，119.79，105.65，86.68，80.10，67.07，49.42，31.72，28.39，25.52。
制備實施例1090-C
通過與制備實施例1080-C所述基本相同的程序，使用N-Boc-丙二胺來制備上面的化合物。
制備實施例1100-C和1110-C
通過與制備實施例1080-C所述基本相同的程序，制備實施例1100-C和制備實施例1110-C都使用N-Boc-乙醇胺來制備上面的化合物。1100-CLCMS270[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ162.51，149.43，148.26，147.47，142.95，121.03，105.46，87.73，60.84，44.92，25.33.XXbLCMS370[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ161.25，153.31，149.37，146.32，141.79，141.06，119.91，105.55，86.51，83.13，64.29，41.26，27.66，25.52。
制備實施例1120-C
將制備實施例1100-C的化合物(0.031g，0.115mmol)溶解在無水二氯甲烷(3ml)中，并加入三乙基胺(0.10mL，0.717mmol，6.23當量)和醋酸酐(0.03mL，0.32mmol，2.78當量)。將該溶液在室溫攪拌2天，然后在減壓下濃縮來產生一種黃色固體，將該固體溶解在二氯甲烷中，通過硅膠色譜法使用5％-10％梯度甲醇-二氯甲烷進行純化。或者一種黃色固體(0.034g，95％產率)。LCMS312[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ170.97，161.18，149.63，146.29，141.79，140.75，119.98，105.66，86.46，62.09，41.12，25.50，20.79。
制備實施例1130-C
將酸(10.0g，43.62mmol)在THF(132mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(7.78g，1.1當量)進行處理。將該溶液在25℃攪拌18小時。在一個另外的燒瓶中加入在THF(132mL)中的LiHMDS(96mL的1.0M的THF溶液，2.2當量)中。將該溶液冷卻到-78℃，用CH3CN(5.0mL，2.2當量)逐滴處理。將溶液在-78℃攪拌1h。在10分鐘內向該溶液中逐滴加入酰基咪唑的溶液。將該溶液在-78℃攪拌2h。并將其升溫到25℃，連續攪拌15h。通過加入飽和的NH4CI溶液(500mL)來終止該溶液。水性層用Et2O(3x100mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。殘留物通過Analogix純化系統使用RediSep 40g柱(0-50％醋酸乙酯-己烷梯度)進行純化來提供作為淡黃色油的XX(4.4g，40％)。
制備實施例1140-C-1350-C 通過與制備實施例1130-C所述基本相同的程序來制備表230-C第2列所給出的化合物。
表230-C
制備實施例1360-C
將制備實施例1130-C的β-酮腈(7.96g，22.11mmol)和制備實施例490-C的雙吡唑(3.87g，23.73mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在115℃加熱40h。將該溶液冷卻到25℃，加入MeOH來增溶沉淀物。將該溶液在減壓下濃縮。通過Analogix純化系統使用Analogix SF40-240g柱(0-50％丙酮-CH2CI2梯度)進行純化來產生(7.17g，82％)的淡黃色固體。
制備實施例1370-C-1540-C 通過與制備實施例1360-C所述基本相同的程序來制備表240-C的第2列的化合物。
表240-C
制備實施例1550-C
將制備實施例1330-C的β-酮腈(0.638g，2.53mmol)、制備實施例490-C的雙吡唑(0.414g，2.54mmol，1.00當量)和無水硫酸鎂(0.4965g，4.14mmol，1.63當量)合并到甲醇(5mL)中，將所形成的懸浮液室溫強力攪拌2天。然后將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過濾來除去硫酸鎂，將濾出液在減壓下濃縮來產生一種棕褐色固體。將該固體懸浮于二氯甲烷中，并裝入lsco Redisep RS-40柱使用Analogix DASI-65-Si-50硅石模塊將未溶解的固體保持與柱分離。產物使用Analogix lntelliflash280體系(其運行在10％-70％梯度的丙酮-二氯甲烷)進行純化。或者一種灰白色固體產物(0.725g，72％產率)。
制備實施例1560-C和1570-C 使用與制備實施例1550-C所述基本相同的程序，僅僅替代為適當的β-酮腈類來制備表250-C第2列的化合物。
表250-C
實施例800-C
將制備實施例1500-C的化合物(0.116g，0.218mmol)溶解在50％乙醇-醋酸乙酯(5mL)中，并使用Thales Nanotechnology H-Cube氫化反應器用10％鈀碳催化劑柱以1mL/min，50bar的氫壓力和室溫進行氫化。濃縮產物溶液并通過硅膠色譜法使用4％-7.5％梯度的7N的氨的甲醇-二氯甲烷溶液進行純化。獲得一種白色固體(0.040g，46％產率)。LCMS398[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ172.61，164.07，147.21，144.47，140.72，135.93，127.30，113.39，101.40，87.21，81.50，57.10，46.98，40.44，38.44，27.96，27.85，25.28。
實施例810-C
將制備實施例1500-C的化合物(0.120g，0.226mmol)在85℃的密封容器中的1.25M HCI/甲醇(10mL)中攪拌24小時。冷卻后濃縮該溶液，將所形成的油重新溶解在甲醇(4mL)中。然后將該溶液的一半用冰醋酸(0.5mL)稀釋，并使用Thales Nanotechnology H-Cube氫化反應器用10％鈀碳催化劑柱以1mL/min，50bar的氫壓力和室溫進行氫化。濃縮產物溶液，將殘留物重新溶解在7N的氨的甲醇(5mL)溶液中并再次濃縮。將所形成的白色固體裝入lsco Redisep 5g色譜柱上，使用Analogixlntelliflash 280體系(其運行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷，隨后是5％-15％梯度的7N的氨的甲醇-二氯甲烷溶液)進行純化。產物是一種無色油(0.018g，46％產率)。LCMS356[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ171.15，162.63，147.89，143.87，141.23，136.15，127.26，112.96，101.37，87.03，55.95，52.63，46.45，38.43，37.77，27.35，23.67。
制備實施例1580-C
將制備實施例1500-C的化合物(2.33g，4.39mmol)溶解在1.25M HCI的甲醇溶液(30mL)中并在85℃的密封管中攪拌16小時。冷卻后將該溶液在減壓下濃縮，并將所形成的油重新溶解在7N氨的甲醇和二氯甲烷溶液中。攪拌幾分鐘后，將所形成的白色懸浮液裝入Analogix SF40-115g柱上使用DASI-65-玻璃料模塊來從柱體上捕集不溶性無機物質。該柱是使用運行在0％-5％梯度的甲醇-二氯甲烷Analogix lntelliflash-280系統來工作的。或者一種淺褐色固體(1.838g，85％產率)。
制備實施例1590-C
通過與制備實施例1580-C所述基本相同的程序，僅僅替代為制備實施例1520-C的甲基酯來制備70％產率的叔丁基酯。
制備實施例1600-C
將制備實施例1520-C的化合物(1.894g，3.874mmol)溶解在甲醇(75mL)中，然后向其中加入碳酸氫二叔丁基酯(2.535g，11.62mmol，3.00當量)和10％鈀碳(1.220g，1.15mmol，0.30當量)。將該混合物在52psi的Parr容器中氫化3天。在通過寅式鹽過濾和用甲醇然后用二氯甲烷清洗之后，將合并的濾出液進行合并和減壓下濃縮。殘留物溶解在甲醇中并在Analogix SF40-150柱上使用運行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash-280進行純化。獲得一種黃色固體產物(1.510g，86％產率)。
制備實施例1610-C
通過與制備實施例1600-C所述基本相同的程序，僅僅替代為制備實施例1590-C的甲基酯來制備81％產率的上述化合物。
制備實施例1620-C
將無水THF(6mL)中的制備實施例1600-C的酯(0.356g，0.781mmol)用三乙基硼氫化鋰(1M的THF溶液，4.6mL，4.6mmol，5.89當量)進行處理，并在室溫攪拌14小時。然后將該溶液用甲醇稀釋和濃縮。將殘留物懸浮于二氯甲烷中，裝在lsco Redisep-40g柱上并用運行在0％-5％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix Intelliflash-280系統進行純化。獲得一種白色固體產物(0.282g，85％產率)。
制備實施例1630-C
通過與制備實施例1620-C所述基本相同的程序，用制備實施例1610-C的甲基酯來獲得兩種產物。所獲得的醇(53％產率)是順式和反式異構體的混合物，同時該環氨基甲酸酯(18％產率)僅僅由反式異構體組成。LCMS354[MH+]。1H NMR(CDCI3)δ8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，5.99(s，1H)，5.96(s，2H)，4.48(t，J＝8.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.06(m，1H)，3.98(s，3H)，3.95(m，1H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.18(m，1H)，1.6-1.9(m，3H)。
制備實施例1640-C
將制備實施例1600-C的酯(0.182g，0.400mmol)、碳酸氫二叔丁基酯(0.263g，1.20mmol，3當量)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.149g，1.22mmol，3當量)一起在室溫在THF(2mL)中攪拌14小時。然后減壓濃縮所形成的溶液，將殘留物溶解在二氯甲烷中，并通過色譜法在lsco Redisep-12g柱上使用運行在1％甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系統來進行純化。獲得一種黃色油(0.245g，94％產率)。
制備實施例1650-C
將在無水THF(5mL)中的制備實施例1640-C的酯(0.255g，0.374mmol)用三乙基硼氫化鋰(1M的THF溶液，2.5mL，2.5mmol，6.68當量)進行處理，并在室溫攪拌14小時。然后將該溶液用飽和的氯化銨水溶液(10mL)和水(1mL)進行稀釋，用醋酸乙酯(2x15mL)萃取。將合并的萃取物用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。將所形成的黃色固體懸浮于二氯甲烷，裝在lsco Redisep-4g柱上并使用運行在0％-30％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash-280系統進行純化。獲得一種黃色油產物(0.172g，87％產率)。
制備實施例1660-C
將制備實施例1650-C的醇(0.086g，0.162mmol)溶解在無水THF(1mL)中，并加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，0.019g，0.475mmol，2.93當量)。將所形成的懸浮液室溫攪拌1.5小時，然后加入碘化甲烷(0.11mL，0.161mmol，0.99當量)，將該混合物室溫攪拌16小時。加入水(3mL)和鹽水(1mL)，并將混合物用醋酸乙酯(3x3mL)萃取。減壓濃縮合并的萃取物，將殘留物溶解在二氯甲烷中，通過色譜法在AnalogixSF12-4柱上使用運行在10％-50％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogixlntelliflash 280系統進行純化。獲得一種黃色油產物(0.018g，21％產率)。
制備實施例1670-C
將二氯甲烷(5mL)中的制備實施例1660-C的醇(0.160g，0.298mmol)緩慢加入到戴斯-馬丁氧化劑(0.267g，0.629mmol，2.11當量)在二氯甲烷(2mL)的懸浮液中。將所形成的溶液在室溫攪拌2.5小時，然后將其通過加入2N的氫氧化鈉水溶液(10mL)和乙醚(10mL)終止。將該兩相混合物強力攪拌1小時，然后分離該兩相，水性相用乙醚(10mL)萃取。合并醚萃取物，用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，和減壓下濃縮來產生一種黃色固體(0.091g，57％產率)，其不進行進一步的純化而使用。
制備實施例1680-C
將制備實施例1670-C的醛(0.086g，0.164mmol)、2，4-二甲氧基芐基胺(0.05mL，0.333mmol，2.03當量)和氰基硼氫化鈉(0.031g，0.493mmol，3.01當量)合并在甲醇(2mL)中，加入乙酸(0.025mL，0.440mmol，2.66當量)來達到pH為5-6。將所形成的溶液室溫攪拌3天。加入水(10mL)和飽和的碳酸鉀水溶液(1mL)，將該混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并萃取物和減壓下濃縮來產生一種粗油，其通過色譜法在lsco Redisep4-g柱上使用運行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系統進行純化。獲得一種黃色油產物(0.090g，82％產率)。
制備實施例1690-C
通過與制備實施例1680-C所述基本相同的程序，使用甲基胺(2M的THF溶液，3.67當量)來制備上面的仲胺。獲得黃色固體產物(0.014g，22％產率)。
制備實施例1700-C
將制備實施例1600-C的酯(0.125g，0.275mmol)在室溫在THF(2mL)、甲醇(1mL)和2N的氫氧化鈉水溶液(0.50mL，1.0mmol，3.6當量)的混合物中攪拌4.5小時。加入2N的鹽酸水溶液(0.50mL)和水(5mL)之后，將混合物用醋酸乙酯(6x5mL)萃取。合并的萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮來產生一種黃色固體(0.116g，92％產率)。
制備實施例1710-C
將制備實施例1700-C的酸(0.114g，0.258mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸(0.075g，0.391mmol，1.52當量)、1-羥基苯并三唑(0.056g，0.411mmol，1.59當量)、三乙胺(0.12mL，0.861mmol，3.34當量)和異丙胺(0.04mL，0.467mmol，1.81當量)合并到無水二氯甲烷(5.0mL)和無水DMF(0.12mL)中，在室溫攪拌16小時。然后將粗反應混合物直接裝入到lsco Redisep 4-g色譜法柱上并使用運行在0％-3％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系統進行純化。獲得一種黃色油產物(0.100g，81％產率)。
制備實施例1720-C-1760-C 通過與制備實施例1710-C所述基本相同的程序來制備表260-C第2列所給出的化合物。
表260-C
制備實施例1770-C
通過與制備實施例1620-C所述基本相同的程序，只是使用制備實施例1760-C的化合物(0.037g，0.069mmol)來獲得上面的醇，其是一種無色油(0.025g，72％產率)。
制備實施例1780-C
將制備實施例1760-C的酯(0.037g，0.069mmol)在95℃在帶有7N氨的甲醇溶液(3mL)的密封管中攪拌15小時。冷卻后將該溶液在減壓下濃縮和，通過色譜法在lsco Redisep-4g柱上使用運行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系統進行純化。獲得黃色固體產物(0.024g，70％產率)。
制備實施例1790-C
將制備實施例1640-C的酯(0.211g，0.322mmol)溶解在無水THF(3.5mL)中并冷卻到-20℃。一次性加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.043g，0.441mmol，1.37當量)，隨后通過注射器緩慢加入甲基氯化鎂(3M的THF溶液，0.35mL，1.05mmol，3.26當量)。攪拌1小時之后，升溫到-5℃，加入另外的甲基氯化鎂(3M的THF溶液，0.70mL，2.10mmol，6.52當量)，將該混合物攪拌15小時，升溫到室溫。此時TLC(20％甲醇-二氯甲烷)顯示起始材料一直存在。加入另外一部分的N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.052g，0.533mmol，1.66當量)，然后加入甲基氯化鎂(3M的THF溶液，0.40mL，1.20mmol，3.73當量)。室溫攪拌1.5小時后，加入另外的甲基氯化鎂(3M的THF溶液，0.70mL，2.10mmol，6.52當量)。將該混合物室溫攪拌3小時，然后用飽和的氯化銨水溶液(10mL)和水(2mL)終止，用醋酸乙酯(3x15mL)萃取。將合并的萃取物用鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。粗材料通過色譜法在lscoRedisep-12g柱上使用運行在0％-20％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogixlntelliflash 280系統進行純化。獲得一種部分固化的黃色油產物(0.113g，66％產率)。
制備實施例1800-C
將在無水THF(3mL)中的制備實施例1790-C的酮(0.056g，0.104mmol)用三乙基硼氫化鋰(1M的THF溶液，0.35mL，0.35mmol，3.37當量)進行處理和室溫攪拌15小時。然后加入水(2mL)，將所形成的溶液減壓下濃縮。將所形成的油狀殘留物溶解在甲醇中并再次濃縮來產生一種黃色固體。將該固體懸浮在10％甲醇-二氯甲烷(1.5mL)中，裝在lsco Redisep-4g色譜柱上并使用運行在0％-35％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系統進行純化。獲得黃色油產物(0.048g，85％產率)。
制備實施例1810-C
將制備實施例1790-C的酮(0.066g，0.122mmol)、羥胺鹽酸鹽(0.023g，0.334mmol，2.74當量)和乙酸鈉(0.023g，0.274mmol，2.25當量)在乙醇(5mL)中70℃攪拌15小時。冷卻后將混合物在減壓下濃縮，將粗固體懸浮于二氯甲烷中，通過色譜法在lsco Redisep-4g柱上使用運行在0％-20％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系統進行純化。獲得一種黃色油產物(總共0.0566g，84％產率)，E∶Z的比例為87∶13，獲得0.037g的純凈E異構體。
制備實施例1820-C
通過與制備實施例1810-C所述基本相同的程序，使用甲氧基胺鹽酸鹽制備甲基肟。獲得81％產率的黃色油產物，其由90∶10比例的E和Z產物組成。該混合物不進行純化而用于接下來的步驟中。
實施例820-C
將在無水二氯甲烷(2mL)中的制備實施例1650-C的醇(0.067g，0.156mmol)用三乙基胺(0.025mL，0.179mmol，1.15當量)和甲烷磺酰基氯(0.03mL，0.388mmol，2.49當量)處理和室溫攪拌14小時。將所形成的黃色-白色懸浮液用另外的三乙基胺(0.10mL，0.717mmol，4.60當量)處理，此時它變成均勻的，然后在40℃加熱4小時。冷卻后將該溶液用水(7mL)稀釋，并用醋酸乙酯(3x7mL)萃取。將合并的萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。粗的橙色固體溶解在二氯甲烷中并通過色譜法在lsco Redisep 4-g柱上使用運行在5％甲醇-二氯甲烷的Analogixlntelliflash 280系統進行純化。獲得一種黃色油產物(0.023g，41％產率)。LCMS354[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ161.74，157.61，147.16，144.96，136.56，127.12，113.82，102.53，86.95，69.05，54.49，43.62，42.79，38.76，30.67，26.68。
制備實施例1830-C
將制備實施例1650-C的醇(0.050g，0.117mmol)溶解在無水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙基胺(0.04mL，0.287mmol，2.45當量)和醋酸酐(0.015mL，0.159mmol，1.35當量)。將該溶液在室溫下15小時。然后將溶液在減壓下濃縮來產生一種黃色固體，將該固體溶解在二氯甲烷中并通過色譜法在lsco Redisep 4-g柱上使用運行在0％-5％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系統進行純化。獲得一種黃色油(0.051g，94％產率)。
實施例830-C
將制備實施例1640-C的酯(0.103g，0.227mmol)溶解在密封管中的7N的氨的甲醇溶液(10mL)中，并在120℃攪拌15小時，隨后在160℃攪拌22小時。冷卻后，將該溶液在減壓下濃縮來產生一種橙色粘性固體，將其溶解在25％乙腈-水(1.0mL)中，并通過反相HPLC在WatersPrepLC 25mm柱上純化，其使用5％-50％梯度的乙腈-水。獲得一種黃色油產物(0.024g，26％產率)。LCMS 341[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ161.70，149.97，146.25，142.43，137.51，128.49，115.42，102.33，87.25，58.67，47.92，41.75，38.87，30.35，28.61。
實施例840-C
將制備實施例1510-C的酮縮醇(0.075g，0.153mmol)在加入有10％鈀/碳(0.055g，0.052mmol，0.34當量)的甲醇(20mL)中在55psi氫化20小時。將該懸浮液通過寅式鹽過濾，將該寅式鹽用甲醇和二氯甲烷清洗，和減壓下濃縮所合并的濾出液。粗的殘留物溶解在5％甲醇-二氯甲烷中并通過色譜法在lsco Redisep-4g柱上使用Analogix lntelliflash 280系統(其使用0％-10％梯度的7N的氨在甲醇-二氯甲烷中的溶液)進行純化。獲得一種無色油產物(0.0125g，23％產率)。LCMS356[MH+]。13CNMR(CDCI3)δ160.09，146.21，144.36，140.83，136.27，126.88，113.56，108.44，101.81，89.65，64.82，64.52，51.60，49.33，48.49，44.10，38.81。
制備實施例1840-C
將在CH3CN(0.5mL)中的N-溴琥珀酰亞胺(0.017g，1.0當量)逐滴加入制備實施例1570-C的化合物(0.050g，0.097mmol)在無水乙腈(0.5mL)和CH2CI2(0.5mL)中的溶液中，并將該混合物在25℃攪拌0.5小時。濃縮該溶液，并通過制備色譜法(20％丙酮-CH2CI2)進行純化來得到(0.054g，94.4％)的膏狀固體。
制備實施例1850-C-2030-C 通過與制備實施例1840-C所述基本相同的程序，制備表270-C第2列給出的化合物。
表270-C
實施例850-C
將制備實施例1360-C的化合物(0.25g，0.63mmol)在CH2CI2(6mL)和三氟乙酸(2ml)中的溶液在25℃攪拌1h。將該溶液在減壓下濃縮，殘留物用CH2CI2(10mL)、1N NaOH(1mL)和飽和的K2CO3水溶液(30mL)稀釋。將含水層用CH2CI2(3x10mL)進一步萃取。干燥所合并的有機層(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過制備薄層色譜法(10％7N NH3在MeOH-CH2CI2中的溶液)進行純化得到白色固體XX(0.16g，85％)。1HNMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，6.06(s，1H)，3.94(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)；MH+＝298。
實施例860-C-1600-C 通過與實施例850-C所述基本相同的程序來制備表280-C第2列所給出的化合物。
表280-C
實施例1610-C和1620-C
將制備實施例1680-C的化合物(0.094g，0.139mmol)在室溫在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中攪拌15小時。將一部分的該溶液(0.4mL)除去，減壓下濃縮和通過反相HPLC在Waters PrepLC 25mm柱上使用5％-50％梯度的乙腈-水進行純化。實施例1610-C獲得了DMB保護的胺，其是一種黃色油(0.012g，18％產率)。LCMS477[MH+]。13CNMR(CD3OD)δ163.71，163.03，160.26，150.27，145.53，142.89，137.63，132.48，128.70，116.99，115.20，105.75，102.40，99.46，87.46，55.99，55.10，49.93，47.39，38.96，28.14，24.93。
將脫保護反應的剩余物加熱到60℃保持15小時，并加入另外量的三氟乙酸(2mL)。冷卻后將該溶液同樣進行濃縮，并通過反相HPLC如上進行純化。實施例1620-C獲得全部脫保護的胺，其是一種黃色油(0.026g，57％產率)。LCMS 327[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ162.30，150.42，145.51，142.96，137.59，128.83，115.12，102.45，87.24，54.77，47.50，42.50，41.64，38.94，38.16，27.13，24.51。
制備實施例2040-C
將單保護的哌嗪(0.075g，0.17mmol)在CH2CI2(1.6mL)和乙酸(0.1mL)中的溶液在25℃用3，3-二甲基丁醛(0.03mL，3當量)進行處理，隨后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.11g，3當量)進行處理。將該溶液在25℃攪拌一整夜。濃縮該溶液，并通過制備色譜法(5％MeOH-EtOAc)純化產生純凈的產物(0.050g，56％)。
制備實施例2050-C和2060-C 通過與制備實施例2040-C所述基本相同的程序來制備表300-C第2列所給出的化合物。
表300-C
制備實施例2070-C
將單保護的哌嗪(0.067g，0.15mmol)在THF(1.5mL)中的溶液在25℃用三乙基胺(0.043mL，2.0當量)處理，隨后用乙酰基氯(0.014mL，1.3當量)處理。將該溶液在25℃攪拌一整夜。濃縮該溶液，并通過制備色譜法(5％MeOH-EtOAc)純化得到純凈的產物(0.058g，79％)。
實施例1630-C
將制備實施例2040-C的化合物(0.050g，0.097mmol)在EtOAc(1ml)和MeOH(1mL)中的混合物用Pd/C進行處理，并在氫氣氛下攪拌一整夜。將該混合物通過寅式鹽墊進行過濾并濃縮。通過制備色譜法(10％7N NH3在MeOH-EtOAc中的溶液)進行純化得到產物(0.032g，87％)。1HNMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，6.31(s，1H)，3.94(s，3H)，3.39(dd，J＝10.2Hz，J＝2.9Hz，1H)，3.16-2.78(m，5H)，2.65-2.58(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)，0.75(s，9H)；MH+＝383。
實施例1640-C-1660-C 通過與實施例1630-C所述基本相同的程序來制備表310-C第2列所給出的化合物。
表310-C
實施例1670-C-1700-C 通過與制備實施例2040-C所述基本相同的程序，僅僅使用適當的胺來制備表320-C第2列所給出的化合物。
表320-C
實施例1710-C 通過與實施例2070-C所述基本相同的程序來制備表330-C第2列所給出的化合物。
表330-C
實施例1720-C
將實施例1260-C的化合物(0.075g，0.19mmol)在DMF(3.8mL)中的溶液用三乙基胺(0.054mL，2.0當量)處理，隨后用甲烷磺酰氯(0.015mL，1.0當量)進行處理。將該溶液在25℃攪拌19h。減壓下濃縮該溶液并通過制備色譜法(10％7N NH3在MeOH-CH2CI2中的溶液)純化來得到產物(0.0135g，14％)。
實施例1730-C
將實施例1150-C的化合物(0.050g，0.14mmol)在CH2CI2(0.75mL)和MeOH(0.75mL)中的溶液在25℃攪拌3h。加入NaBH4(0.01g，1.1當量)并連續攪拌17h。濃縮該溶液并通過制備色譜法(10％7N NH3的MeOH-CH2CI2溶液)純化來產生(0.035g，65％)的淺橙色固體。1HNMR(CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，3.94(s，3H)，3.19-3.17(m，4H)，2.75(q，J＝15.4Hz，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.85(t，J＝7.2Hz，3H)；MH+＝364/366。
實施例1740-C-1770-C 通過與實施例1730-C所述基本相同的程序來制備表400-C第2列所給出的化合物。
表400-C
實施例1780-C和1790-C
將實施例化合物1530-C的化合物(0.047g，0.151mmol)、氰基硼氫化鈉(0.019g，0.302mmol，2當量)和乙醛(0.01mL，0.178mmol，1.18當量)溶解在甲醇(5mL)中，加入乙酸(2滴)使pH達到大約6。將該混合物在密封的小瓶中室溫攪拌15小時。在氮氣流下濃縮該混合物到大約1mL的體積，用二氯甲烷(6mL)稀釋并裝在lsco Redisep12-g柱上，使用Analogix lntelliflash 280(其使用5％-50％梯度的7N氨在甲醇-二氯甲烷中的溶液)進行部分純化。合并含有產物的部分，減壓下濃縮，然后通過反相HPLC在Waters PrepLC 25mm柱上使用5％-20％梯度的乙腈-水進行純化。實施例1780-C(0.031g，61％產率)和實施例1790-C(0.015g，26％產率)獲得了無色的油。分別是LCMS 340[MH+]，13CNMR(CD3OD)δ165.74，149.77，146.51，142.31，137.56，128.48，115.57，101.94，87.15，57.89，45.52，41.09，38.89，35.52，32.64，29.99，25.10，11.82；和LCMS 368[MH+]，13C NMR(CD3OD)δ165.63，149.82，146.49，142.38，128.56，115.52，101.97，87.05，63.16，46.60，46.00，38.88，33.30，32.43，27.36，25.44，10.70。
實施例1800-C和1810-C 通過與實施例1780-C所述基本相同的程序，從化合物BOB，通過分別使用丙酮和2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛來制備表410-C第2列的化合物。
實施例1820-C
將在無水THF(3mL)中的實施例1810-C的化合物(0.060g，0.128mmol)用四丁基氟化銨(1M的THF溶液，0.25mL，0.25mmol，1.95當量)進行處理，將該溶液室溫攪拌12小時。然后將該溶液用甲醇和二氯甲烷稀釋并在減壓下濃縮。將所產生的無色油通過反相HPLC在Waters PrepLC 25mm柱上使用5％-20％梯度的乙腈-水進行純化。獲得一種白色固體產物(0.038g，83％產率)。LCMS 356[MH+]。13CNMR(CD3OD)δ165.80，149.78，146.50，142.29，137.55，128.51，115.55，101.94，87.08，58.22，58.18，47.84，45.66，38.87，35.33，32.63，29.78，25.20。
試驗 桿狀病毒構建細胞周期蛋白A和E通過PCR克隆到pFASTBAC(Invitrogen)中，并且在氨基末端添加上GluTAG序列(EYMPME)以便在抗GluTAG親合柱上純化。所表達的蛋白質是大約46kDa(細胞周期蛋白E)和50kDa(細胞周期蛋白A)的尺寸。將CDK2也通過PCR克隆到pFASTBAC中，并且在羧基末端添加上血凝素糖蛋白表位標簽(YDVPDYAS)。該表達的蛋白質是大約34kDa的尺寸。
酶生產將表達細胞周期蛋白A，E和CDK2的重組桿狀病毒以5的感染復數(MOI)感染到SF9細胞中48小時。通過以1000RPM離心10分鐘收集細胞。將含有細胞周期蛋白(E或者A)的細胞(粒狀)沉淀與含有CDK2的細胞(粒狀)沉淀合并，并且在5倍于沉淀體積的裂解緩沖液中在冰上裂解30分鐘，該裂解緩沖液含有50mM Tris pH8.0，0.5％NP40，1mM DTT和蛋白酶/磷酸酶抑制劑(Roche DiagnosticsGmbH，德國曼海姆)。將該混合物攪拌30-60分鐘來促進細胞周期蛋白-CDK2復合物的形成。然后將所混合的裂解產物以15000RPM旋轉沉降10分鐘，并保留上清液。然后使用5ml的抗GluTAG珠(用于1升的SF9細胞)來捕獲細胞周期蛋白-CDK2復合物。將被結合的珠在裂解緩沖液中清洗3次。將蛋白質用含有100-200ug/mL GluTAG肽的裂解緩沖液進行競爭性洗脫。將洗脫物在2L的激酶緩沖液中滲析過夜，該激酶緩沖液含有50mM Tris pH8.0，1mM DTT，10mM MgCl2，100uM的原釩酸鈉和20％甘油。將酶在-70℃等分保存。
體外激酶試驗CDK2激酶試驗(細胞周期蛋白A或者E-依賴性)是在低蛋白質結合的96孔板(Corning Inc，Corning，紐約)中進行的。將酶在激酶緩沖液中稀釋到50μg/ml的最終濃度，該激酶緩沖液含有50mMTris pH8.0，10mM MgCl2，1mM DTT和0.1mM原釩酸鈉。這些反應中所用的底物是一種源自組蛋白(Histone)H1(來自Amersham，英國)的生物素化的肽。將該底物在冰上解凍，并在激酶緩沖液中稀釋到2μM。將化合物在10％的DMSO中稀釋到期望的濃度。對于每個激酶反應，將20μl的50μg/ml的酶溶液(1μg的酶)和20μl的1μM底物溶液進行混合，然后與10μl的所稀釋化合物在每個孔中進行合并用于測試。通過加入50μl的4μM ATP和1μCi的33P-ATP(來自Amersham，英國)而開始激酶反應。使該反應在室溫進行1小時。通過加入200μl的停止緩沖液(stopbuffer)15分鐘來停止反應，該停止緩沖液含有0.1％Triton X-100，1mMATP，5mM EDTA，和5mg/ml鏈霉親和素(streptavidine)包覆的SPA珠(來自Amersham，英國)。然后使用Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmer Life Sciences.)將該SPA珠捕獲在96孔的GF/B過濾板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。將所述的珠用2M NaCl清洗2次，然后用2M NaCl和1％磷酸清洗2次來消除非特異性信號。然后使用TopCount 96孔液體閃爍計數器(來自Packard/Perkin Elmer LifeSciences)測量放射性信號。
IC50測定用從8點系列稀釋的抑制化合物所產生的抑制數據(每個一式兩份)來繪制劑量應答曲線。將化合物濃度對％激酶活性進行繪圖，其中激酶活性是通過將所處理樣品的CPM除以未處理樣品的CPM而計算的。為了產生IC50值，然后將劑量應答曲線擬合成標準S(sigmoidal)曲線，并且通過非線性回歸分析獲得IC50值。在下表2中表示了由此所獲得的一組非限定性的示例性的本發明化合物的IC50值。這些激酶活性是通過使用上述的試驗，使用細胞周期蛋白A或者細胞周期蛋白E來產生的。
表2
如上面的試驗值所證明的那樣，本發明的化合物表現出優異的CDK抑制性能。
雖然已經結合上述的具體實施方案描述了本發明，但是對本領域技術人員來說它們的許多的替代、改變和其它變化是顯而易見的。全部這樣的替代、改變和變化被認為落入本發明的主旨和范圍內。
權利要求
1.一種化合物，其選自下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
2.權利要求1的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥的用途，其用于制造用于抑制患者的細胞周期蛋白依賴性激酶的藥物。
3.權利要求1的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥的用途，其用于制造藥物，該藥物通過抑制患者的細胞周期蛋白依賴性激酶來治療增殖性疾病。
4.權利要求2或者3的用途，其中所述的細胞周期蛋白依賴性激酶是CDK1、CDK2或者CDK9。
5.權利要求4的用途，其中所述的激酶是CDK2。
6.權利要求3的用途，其中所述的激酶是絲裂原活化的蛋白激酶。
7.權利要求3的用途，其中所述的激酶是糖原合成酶激酶3。
8.權利要求3的用途，其中所述的增殖性疾病選自
下面的癌癥膀胱癌，乳房癌，結腸癌，腎癌，肝臟癌，肺癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，頭和頸癌，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌，包括磷片上皮細胞癌；
白血病，急性淋巴細胞白血病，急性髓細胞性白血病，B-細胞淋巴瘤，T-細胞淋巴瘤，霍氏淋巴瘤，非霍氏淋巴瘤，毛細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，骨髓瘤和伯克特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓性白血病，骨髓增生異常綜合癥和前髓細胞白血病；
纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤；
頭和頸，套細胞淋巴瘤，骨髓瘤；
星型細胞瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤和神經鞘瘤；
黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌癥，骨肉瘤，著色性干皮病，角化棘皮瘤，甲狀腺小囊癌癥和卡波濟氏肉瘤。
9.下面的(i)和(ii)的組合的用途(i)權利要求1的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥，和(ii)抗癌試劑，該組合物用于制造一種藥物，該藥物通過抑制哺乳動物的細胞周期蛋白依賴性激酶來治療增殖性疾病。
10.權利要求9的用途，其進一步包含放射治療。
11.權利要求9的用途，其中所述的抗癌試劑選自細胞生長抑制劑，順鉑，阿霉素，多西他賽，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，康培斯達(camptostar)，拓撲替康，泰素，多西紫杉，大環內酯類抗腫瘤藥(epothilones)，它莫西芬，5-氟二氧嘧啶，甲胺喋呤(methoxtrexate)，替莫唑胺，環磷酰胺，SCH66336，R115777，L778.123，BMS214662，易瑞沙(Iressa)，特羅凱(Tarceva)，EGFR的抗體，甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)，干擾素，胞嘧啶阿拉伯糖苷，亞德里亞霉素，癌得星，吉西他濱，尿嘧啶氮芥，雙氯乙基甲胺，異環磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亞硝基脲氮芥，氮芥，鏈脲霉素(Steptozocin)，氮烯唑胺(Dacarbazine)，氟尿苷，阿糖胞苷(Cytarabine)，6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤，磷酸氟達拉濱，奧沙利鉑，甲酰四葉酸(leucovirin)，ELOXATINTM，噴司他汀(Pentostatine)，長春堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，更生霉素，道諾霉素，阿霉素，表阿霉素，伊達比星，光神霉素，脫氧助間型霉素，絲裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇，二乙基乙烯雌酚，睪丸激素，強的松，氟羚甲基睪丸素，丙酸甲雄烷酮，睪內酯，甲地孕酮乙酸酯，甲強龍，甲基睪丸激素，脫氫皮質醇，去炎松，三對甲氧苯氯乙烯，羥基黃體酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀，安宮黃體酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林，氟利坦，濤瑞米芬，性瑞林，順鉑(cisplatin)，卡鉑，羥基脲，胺苯吖啶，甲基芐肼，曼托坦，米托蒽醌，左咪唑，異長春花堿(Navelbene)，阿那曲唑(Anastrazole)，來曲唑(Letrazole)，卡培他濱，雷洛克方(Reloxafine)，普洛西芬(Droloxafine)，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁，赫賽汀，百克沙，萬珂，澤娃靈，三氧化二砷，卡培他濱，長春烯堿，卟吩姆，愛必要，脂質體，三胺硫磷，六甲密胺，美法侖，司徒曼布，來若唑，氟維司群，依西美坦，氟維司群，Ifosfomide，利妥希瑪，C225，人源化抗淋巴細胞單克隆抗體，氯法拉濱(Clofarabine)，克拉屈濱，艾菲地可寧(aphidicolon)，單克隆抗體IDEC-C2B8，舒尼替尼，達沙替尼，替札他濱，Sml1，氟達拉濱，噴托他丁，曲安呯(triapine)，代道克斯，曲咪道克斯，2，4-二氯苯氧乙酸，3-AP和MDL-101，731。
12.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥，以及相組合的至少一種藥學上可接受的載體。
13.權利要求12的藥物組合物，其另外的包含選自下面的一種或多種抗癌試劑細胞生長抑制劑，順鉑，阿霉素，多西他賽，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，康培斯達，拓撲替康，泰素，多西紫杉，大環內酯類抗腫瘤藥，它莫西芬，5-氟二氧嘧啶，甲胺喋呤(methoxtrexate)，替莫唑胺，環磷酰胺，SCH66336，R115777，L778.123，BMS214662，易瑞沙，特羅凱，EGFR的抗體，甲磺酸伊馬替尼，干擾素，胞嘧啶阿拉伯糖苷，亞德里亞霉素，癌得星，吉西他濱，尿嘧啶氮芥，雙氯乙基甲胺，異環磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亞硝基脲氮芥，氮芥，鏈脲霉素，氮烯唑胺，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤，磷酸氟達拉濱，奧沙利鉑，甲酰四葉酸，ELOXATINTM，噴司他汀，長春堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，更生霉素，道諾霉素，阿霉素，表阿霉素，伊達比星，光神霉素，脫氧助間型霉素，絲裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇，二乙基烯雌酚，睪丸激素，強的松，氟羚甲基睪丸素，丙酸甲雄烷酮，睪內酯，甲地孕酮乙酸酯，甲強龍，甲基睪丸激素，脫氫皮質醇，去炎松，三對甲氧苯氯乙烯，羥基黃體酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀，安宮黃體酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林，氟利坦，濤瑞米芬，性瑞林，順鉑，卡鉑，羥基脲，胺苯吖啶，甲基芐肼，曼托坦，米托蒽醌，左咪唑，異長春花堿，阿那曲唑，來曲唑，卡培他濱，雷洛克方，普洛西芬，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁，赫賽汀，百克沙，萬珂，澤娃靈，三氧化二砷，卡培他濱，長春烯堿，卟吩姆，愛必要，脂質體，三胺硫磷，六甲密胺，美法侖，司徒曼布，來若唑，氟維司群，依西美坦，氟維司群，Ifosfomide，利妥希瑪，C225，人源化抗淋巴細胞單克隆抗體，氯法拉濱，克拉屈濱，艾菲地可寧，單克隆抗體IDEC-C2B8，舒尼替尼，達沙替尼，替札他濱，Sml1，氟達拉濱，噴托他丁，曲安呯，代道克斯，曲咪道克斯，2，4-二氯苯氧乙酸，3-AP和MDL-101，731。
14.權利要求12的藥物組合物的用途，其用于制造抑制患者的細胞周期蛋白依賴性激酶的藥物。
15.一種組合物的用途，該組合物包含一定量的第一化合物和一定量的替莫唑胺，該第一化合物是權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥；所述的組合物用于制造一種藥物，該藥物通過抑制哺乳動物的細胞周期蛋白依賴性激酶來治療增殖性疾病。
16.權利要求15的用途，其進一步包含放射治療。
17.一種藥物組合物，其包含(i)治療有效量的權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥，和(ii)替莫唑胺。
18.權利要求17的藥物組合物用途，其用于制造一種抑制患者激酶的藥物。
19.權利要求18的用途，其中所述的激酶是細胞周期蛋白依賴性激酶。
20.權利要求17的藥物組合物的用途，其用于制造一種藥物，該藥物通過抑制哺乳動物的激酶來治療增殖性疾病。
21.權利要求17的藥物組合物的用途，其用于制造治療癌癥的藥物。
22.權利要求1的至少一種化合物的用途，其用于制造治療癌癥的藥物。
23.權利要求22的用途，其中所述的癌癥選自
下面的癌癥膀胱癌，乳房癌，結腸癌，腎癌，肝臟癌，肺癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，頭和頸癌，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌，包括磷片上皮細胞癌；
白血病，急性淋巴細胞白血病，急性髓細胞性白血病，B-細胞淋巴瘤，T-細胞淋巴瘤，霍氏淋巴瘤，非霍氏淋巴瘤，毛細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，骨髓瘤和伯克特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓性白血病，骨髓增生異常綜合癥和前髓細胞白血病；
纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤；
頭和頸，套細胞淋巴瘤，骨髓瘤；
星型細胞瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤和神經鞘瘤；
黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌癥，骨肉瘤，著色性干皮病，角化棘皮瘤，甲狀腺小囊癌癥和卡波濟氏肉瘤。
24.一種包含下面的(i)和(ii)的組合的用途(i)一定量的第一化合物，其是權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥，和(ii)一定量的抗癌試劑，該組合物用于制造一種治療癌癥的藥物。
25.權利要求24的用途，其進一步包含放射治療。
26.權利要求24的用途，其中所述的抗癌試劑選自細胞生長抑制劑，順鉑，阿霉素，多西他賽，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，康培斯達，拓撲替康，泰素，多西紫杉，大環內酯類抗腫瘤藥，它莫西芬，5-氟二氧嘧啶，甲胺喋呤，替莫唑胺，環磷酰胺，SCH66336，R115777，L778.123，BMS214662，易瑞沙，特羅凱，EGFR的抗體，甲磺酸伊馬替尼，干擾素，胞嘧啶阿拉伯糖苷，亞德里亞霉素，癌得星，吉西他濱，尿嘧啶氮芥，雙氯乙基甲胺，異環磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亞硝基脲氮芥，氮芥，鏈脲霉素，氮烯唑胺，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤，磷酸氟達拉濱，奧沙利鉑，甲酰四葉酸，ELOXATINTM，噴司他汀，長春堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，更生霉素，道諾霉素，阿霉素，表阿霉素，伊達比星，光神霉素，脫氧助間型霉素，絲裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇，二乙基烯雌酚，睪丸激素，強的松，氟羚甲基睪丸素，丙酸甲雄烷酮，睪內酯，甲地孕酮乙酸酯，甲強龍，甲基睪丸激素，脫氫皮質醇，去炎松，三對甲氧苯氯乙烯，羥基黃體酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀，安宮黃體酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林，氟利坦，濤瑞米芬，性瑞林，順鉑，卡鉑，羥基脲，胺苯吖啶，甲基芐肼，曼托坦，米托蒽醌，左咪唑，異長春花堿，阿那曲唑，來曲唑，卡培他濱，雷洛克方，普洛西芬，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁，赫賽汀，百克沙，萬珂，澤娃靈，三氧化二砷，卡培他濱，長春烯堿，卟吩姆，愛必妥，脂質體，三胺硫磷，六甲密胺，美法侖，司徒曼布，來若唑，氟維司群，依西美坦，氟維司群，Ifosfomide，利妥希瑪，C225，人源化抗淋巴細胞單克隆抗體，氯法拉濱，克拉屈濱，艾菲地可寧，單克隆抗體IDEC-C2B8，舒尼替尼，達沙替尼，替札他濱，Sml1，氟達拉濱，噴托他丁，曲安呯，代道克斯，曲咪道克斯，2，4-二氯苯氧乙酸，3-AP和MDL-101，731。
27.一種包含下面的(i)和(ii)的組合的用途(i)治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥，和(ii)替莫唑胺，該組合物用于制造一種治療癌癥的藥物。
28.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
29.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
30.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
31.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
32.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
33.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
34.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
35.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
36.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
37.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
38.一種下式的化合物
或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥。
39.一種權利要求1的化合物，其處于純的和分離的形式。
40.一種治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥的用途，其用于制造一種藥物，該藥物用于抑制患者的細胞周期蛋白依賴性激酶2(“CDK2”)。
41.一種治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥的用途，其用于制造一種藥物，該藥物通過抑制患者的CDK2來治療增殖性疾病。
42.一種治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥的用途，其用于制造一種藥物，該藥物用于抑制患者的細胞周期蛋白依賴性激酶1(“CDK1”)。
43.一種治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或者其的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或者前藥的用途，其用于制造一種藥物，該藥物通過抑制患者的CDK1來治療增殖性疾病。
全文摘要
本發明在其許多的實施方案中提供了一類作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制備這樣的化合物的方法，含有一種或多種這樣的化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種這樣的化合物的藥物配制劑的方法，和使用這樣的化合物或者藥物組合物來治療、預防、抑制或者改善與CDK相關的一種或多種疾病的方法。
文檔編號C07D487/04GK101573363SQ200780044652
公開日2009年11月4日 申請日期2007年10月2日 優先權日2006年10月4日
發明者T·J·古奇, K·帕拉奇, M·P·多懷爾, M·拉伯里, K·M·基爾提卡 申請人:先靈公司