專利名稱：：用作血管升壓素拮抗劑的螺環苯并氮雜的制作方法用作血管升壓素拮抗劑的螺環苯并氮雜草發明領域本發明涉及用作例如血管升壓素受體拮抗劑的新型非肽類的取代螺環苯并氮雜草。
背景技術：
：血管升壓素為主要由垂體后葉腺分泌的九肽激素。該激素通過血管V-l和腎V-2受體亞型起作用。血管升壓素的功能包括收縮子宮、膀胱和平滑肌；刺激肝內的糖原分解；誘導血小板聚集；從垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素和刺激腎的水重吸收。作為中樞神經系統(CNS)內的神經遞質，血管升壓素能影響攻擊性行為、性行為、應激反應、社會行為和記憶。V-la受體介導中才區神經系統效應、收縮平滑肌和血管升壓素的肝糖原分解效應，而V-lb受體介導血管升壓素的垂體前葉效應。V-2受體(大概僅存在于腎臟)通過刺激腺苷酸環化酶影響血管升壓素的抗利尿作用(Liebsch，G等，1996,277，101)。高血漿血管升壓素水平似乎在充血性心力衰竭的發病機理中起作用(P.A.VanZwieten，/Vogr.尸/zarwaco/.C7/".尸/zarmaco/.1990,7，49)。由于充血性心力衰竭的治療逸艮，非肽類血管升壓素V-2受體拮抗劑已在患有充血性心力衰竭的清醒的狗中誘導低摩爾滲透壓濃度排尿并降低外周阻力(H.Ogawa,/Mo/.Ozem.19%，39,354<7)。在特定的病理狀態下，對于給定的摩爾滲透壓濃度，血漿血管升壓素水平可不適當地升高，因此導致腎水潴留和低鈉血癥。與水腫性病癥(硬化、充血性心力衰竭、腎衰竭)相關的低鈉血癥可伴隨有抗利尿激素分泌不當綜合4正(syndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone,SIADH)。使用血管升壓素V-2拮抗劑治療罹患SIADH(SIADH-compromised)的大鼠，已治愈了它們患有的低鈉血癥(G.Fujisawa,尺/^ey/脫1993,W(l)，19)。部分地由于血管升壓素對其在脈管系統中的V-l受體的收縮作用，作為高血壓的潛在療法，血管升壓素V-l拮抗劑還降低血壓。已知的血管升壓素受體拮抗劑包括YM-087(Yamanouchi);VPA-985、WAY-140288和CL-385004(AmericanHomeProducts);SR-121463(Sanofi誦Synthelabo);和OPC31260、OPC41061和OPC21268(Otsuka)。因此，將血管升壓素受體拮抗劑用于如下疾病的治療內耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、低鈉血癥、冠狀動月永痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腎機能不全、糖尿病性腎病、腦水肺和腦缺血、中風、血栓形成和水潴留。其它疾病可包括腎病綜合征、中樞神經系統損傷、痛經、攻擊、焦慮癥和強迫癥。發明概述在本發明的眾多實施方案中，本發明提供用作例如血管升壓素受體拮抗劑的新型化合物，該化合物的制備方法，包含1種以上該化合物的藥用組合物，包含1種以上該化合物的藥用組合物的制備方法，和使用該化合物或藥用組合物來治療、預防、抑制或改善一種以上與血管升壓素受體相關的疾病的方法。一方面，本申請公開具有式I的通式結構的化合物或其可藥用鹽、酯、酰胺、外消旋混合物、非對映異構體和對映異構體R3式I其中X和Y中的一個為CH2，而另一個為NR,;Z為CH或N;V為H、C,.3烷基、C,—3烷氧基或卣素；n=1或2,W為H、d.3烷氧基或羥基；R為H、d.s烷基、芳基烷基、C3.5環烷基、-CHrC(0)OR5、-c(0)R4、《(0)(0^2)1-:^116)(1^)或-(:(0)-012-(:(0)-0115，其中&為Cw坑基，R5為H或d-3烷基，而m為l-3;R2為H、卣素、C,.5烷基、Cw烷氧基或芳基；R3為H、鹵素、C,.5烷基、Cw烷氧基或芳基；前提條件是R,、R2和R3中的至少一個不是H;以及R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、d-6烷基或C3.5環烷基；或者2個R6部分可與它們所連的N—起結合形成5-6員雜環本發明化合物為血管升壓素受體拮抗劑，其通常可用于以下疾病狀態內耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、低鈉血癥、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風、血栓形成、水潴留、攻擊、強迫癥、痛經、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經損傷。本發明的特征還在于包含可藥用載體和任何上述式I化合物的藥用組合物，和通過將1種以上的式I化合物與可藥用載體藥用組合物混合而制備的藥用組合物。本發明的特征還在于用于制備藥用組合物的方法，該方法包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。本發明還提供使用本發明的化合物或組合物的方法。例如，本發明的一個實施方案為用于治療需要治療的受試者的與血管升壓素法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的任何所公開化合物或所公開藥用組合物。本發明的另一個實施方案為抑制受試者的與血管升壓素受體活性相關之病癥的發作或發展的方法，所述方法包括給予所述受試者預防有效量的式I化合物的藥用組合物。本發明的其它實施方案和特征公開于如下詳細說明書、實施例和所附權利要求書中。發明詳述本發明提供非肽類的取代螺環苯并氮雜草化合物，該化合物用作血管升壓素受體拮抗劑。具體而言，這些取代螺環苯并氮雜草化合物抑制血管升壓素與V-la和/或V-2受體的結合，并且優選抑制血管升壓素與V-la和V-2受體的結合。本發明化合物還通過其在分別表達人V-la和V-2受體的轉染HEK-293細胞內抑制精氨酸血管升壓素(AVP)所誘導的細胞內鈣動員和cAMP蓄積的能力而顯示功能活性。本發明非肽類的取代螺環苯并氮雜草化合物為血管升壓素受體拮抗劑。在優選的實施方案中，所述化合物口服有效。在其它優選的實施方案中，所述化合物具有阻斷血管升壓素結合至V-la和V-2的能力。下文所述的藥理學研究結果證明所述化合物顯示阻斷血管升壓素結合至重組V-la和/或V-2的能力，并因此用作如下病癥治療藥或預防藥，所述病癥諸如為攻擊、強迫癥、高血壓、痛經、低鈉血癥、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、水肺、缺血、中風、血栓形成、水潴留、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經損傷。術語^S"通li卜3L。"烷基"包括脂族烴，其可為直鏈或支鏈，并在鏈中包含約1-約20個碳原子。優選的烷基在鏈中含有約1-約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中含有約1-約6個碳原子。支鏈意指1個以上諸如曱基、乙基或丙基的低級烷基連接至線性烷基鏈。"低級烷基"意指在鏈上具有約1-約6個碳原子的基團，所述鏈可為直鏈或支鏈。烷基的非限制性實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、l-甲基丙基、正戊基、異戊基、仲戊基、己基、庚基、壬基、癸基、辛基、氟代曱基和三氟曱基。例如，Q烷基包括但不限于正丁基、異丁基和叔丁基。在一些實施方案中，烷基被l-5個、優選l-3個基團獨立取代，所述基團包括但不限于氧代基、氨基、烷氧基、羧基、環烷基、硝基、羥基和卣素(F、Cl、Br或I)。"烷氧基"包括具有將烷基與分子的剩余部分連接的末端氧的直鏈烷基、支鏈烷基或環烷基。烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。"烷氨基"、"烷硫基，，和"烷基(亞)磺酰基，，類似于烷氧基，分別用NH(或NR)、S、SO和S02替換烷氧基的末端氧原子。在一些實施方案中，烷氧基、烷氨基、烷硫基和烷基(亞)磺酰基被1-5個、優選1-3個包括但不限于氧代基、氨基、烷氧基、羧基、環烷基、硝基、羥基和鹵素(F、Cl、Br或I)的基團獨立取代。無論單獨使用或作為取代基的一部分使用，本文中的"芳基"或"Ar"包括諸如苯基和萘基的芳族基團。當Ar或芳基被取代時，其可具有1-3個取代基，所述取代基獨立選自CrQ烷基；CrC8烷氧基；芳烷氧基；取代d-C8烷基(例如三氟曱基)；氟代CrC8烷氧基(例如三氟曱氧基)；卣素；氰基；羥基；硝基；任選取代的氨基；羧基；烷基羧基；烷氧基羰基；烷基羰基；芳基羰基；CrC4烷基氨基(即，-麗《1-(:4烷基)；C廣Q二烷基氨基(即，-N-[d-C4烷基]2,其中所述烷基可相同或不同)；-O(CO)O-烷基；被烷基或烷基羰基任選取代的-O-雜環基(即，被如下基團任選取代的雜芳基(即，U),所述基團選自烷基、取代烷基、醛基、烷基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基羰基；和未被取代的單、二或三取代苯基，其中所述苯基上的取代基獨立選自芳基、CrCs烷基、d-Q烷氧基、取代CrQ烷基、氟代CrCs烷氧基、面素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基、二烷基氨基和雜芳基。"Ph"或"PH"代表苯基。"環烷基"包括含有約3-約10個碳原子、優選約5-約0個碳原子的非芳族單環或多環環體系。優選的環烷基環包含約5-約7個環原子。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫萘、降水片烷基、金剛烷基等。"鹵素"包括氟、氯、溴和碘，并優選氟或氯。作為烷基的取代基，可由1個以上卣原子提供單、二和三取代基團，諸如三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、二氟曱氧基或氟代甲疏基。"雜芳基"代表含有約5-約14個環原子、優選約5-約10個環原子的穩定的芳族單環或多環環體系，其中1個或多個環原子為非碳元素，例如氮、氧或硫或其組合。優選的雜芳基包含1-3個選自N、O和S的雜原子。優選的雜芳基包含約5-約6個環原子。雜芳基可在任何雜原子或碳原子上被連接，只要能產生穩定的結構即可。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁峻基、嗯唑基、吡哇基、吡咯基、噻唑基、遙二唑基、三唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并吹喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、。引哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。優選的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。當雜芳基被取代時，所述雜芳基可具有1-3個獨立選自以下的取代基C!-C8烷基、取代C廣Cs烷基、卣素、醛基、烷基羰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、羧基、烷基羧基和羥基。"雜環基"或"雜環"為3-至8-員飽和或部分飽和單環或稠合環體系，該體系由石灰原子和1-3個選自N、O和S的雜原子構成。雜環基可在任何雜原子或碳原子上被連接，只要能穩定的結構即可。雜環基的實例包括但不限于吡啶、嘧啶、嗯唑啉、吡咯、咪唑、嗎啉、呋喃、巧1咮、苯并呔喃、吡唑、他咯烷、p底口定和苯并咪唾。"雜環基"或"雜環，，可被1個以上獨立的基團取代，所述基團包括但不限于H、鹵素、氧代基、OH、烷基、取代烷基、氨基、雜芳基、醛基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基。"芳基烷基，，或"芳烷基，，包括芳基-烷基，其中所述芳基和烷基如上所述。優選的芳烷基包括d-6烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括千基、2-苯乙基和萘曱基。"芳烷氧基"包括被芳基取代的烷氧基，例如芐氧基。不論單獨使用或作為取代基的一部分使用，本文中的"酰基，，表示衍生自有機酸，但移除羥基的具有1-6個碳原子的有機基團(支鏈或直鏈)。不論單獨使用或作為取代基的一部分使用，本文中的"Ac，，表示乙酰基。術語"取代氨基"表示所述基團被選自烷基、取代烷基、芳基的至少1種取代。不論是術語"烷基"、"酰基"或"芳基"、亦或是它們的任何出現在取代基中的詞根(例如芳烷基、二烷基氨基)，均應被理解為包含上文對"烷基"、"酰基"和"芳基"限定。碳原子的指定數值(例如Q-C6)應獨立地涉及垸基或環烷基部分的碳原子數值或涉及其中烷基作為一部分的更大取代基的烷基部分的碳原子數值。"可藥用鹽、酯和酰胺"包括羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯和酰胺，其在合理的利益/風險比范圍內，藥理學上有效地、合適地接觸患者組織而無異常的毒性、刺激或過敏反應。這些鹽、酯和酰胺可為例如Q.s烷基、(33.8環烷基、芳基、Cw()雜芳基或C2.H)非芳族雜環的鹽、酯和酰胺。本發明的代表性的可藥用酯包括Cw烷基酯、C5-7環烷基酯、苯基酯和苯基(Cw)烷基酯。優選的酯包括曱基酯和乙基酯。其它實例包括Ci，6烷基酯、C,.5烷基酯、Q-4烷基酯或Cw烷基酯。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽(bomte)、硼酸鹽(boronate)、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘曱酸鹽(naphthylate)、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactiobionate)、甲磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、水楊酸鹽、糖精酸鹽(saccharinnic)和月桂基石黃酸鹽。這些鹽可包含堿金屬和堿土金屬陽離子，諸如鈉、鉀、鈣和鎂、鋅；以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，諸如四甲基銨、曱胺、三曱胺和乙胺。參見實例，S.M.Berge等，"藥用鹽(PharmaceuticalSalts)"J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19;"藥用鹽手冊-性質、選擇和應用(HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties,Selection,andUse)"P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth編著，Wiley-VCH出版社，Zurich,Switzerland,將其通過引用結合到本文中。代表性的本發明的可藥用酰胺包括衍生自氨、d.6烷基伯胺和二(C,-6烷基)仲胺的那些酰胺。二烷基酰胺具有2個可獨立選擇的烷基(例如曱基丙基酰胺)。仲胺包括諸如嗎啉基的5-或6-員雜環或雜芳環部分，所述部分含有至少1個氮原子和任選的l-2個額外的雜原子。優選的酰胺衍生自氨、Cw烷基伯胺和二(d.2烷基)胺。"患者"或"受試者"包括需要與相關疾病或病癥有關的觀察、實驗、治療或預防的哺乳動物諸如人和動物(狗、貓、馬、大鼠、兔、小鼠、非人類的靈長類)。優選患者或受試者是人。"組合物，，包括包含特定量的特定成分的產品、以及通過將特定量的特定成分組合而獲得的任何產品。"治療有效量，，或"有效量"(或"預防有效量")意指由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生研究發現的可在組織系統、動物或人中引發生物或醫學反應的活性化合物或藥用藥劑的量，所述反應包括緩解(或預防或延緩或抑制發作)所治療的病癥或疾病。用于化合物的術語"經純化的"或"純化形式的"涉及由純化工藝、本文所描述的工藝或本領域技術人員所熟知的工藝獲得后所述化合物的物理狀態，所述化合物的純度足以被本文所描述的或本領域技術人員所熟知的標準分析技術鑒定。"預防有效量，，意指由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生研究發現的可在組織系統、動物或人中引發生物或醫學反應的活性化合物或藥用藥劑的量，所述反應包括緩解(預防、延緩或抑制發作)所治療的病癥或障礙。就化合物中的部分(非限制性的一個或多個實例包括取代基、基團或環)的數目而言，除非另行定義，短語"l個以上"和"至少1個，，意指存在的部分可與化學上允許的部分一樣多，且對這種部分的最大數目的確定為本領域技術人員所熟知。優選存在l-3個取代基，或更優選1-2個取代基，其中至少1個取代基在對位。本文中的術語"組合物"意欲包括含有特定量的特定成分的產品，以及直接或間接地通過將特定量的特定成分組合而獲得的任何產品。作為4建的直線——通常表示可能的異構體的混合物或任一個可能的異構體，非限制性的實例包括包含(R)-和(S)-立體異構體。例如，.OHOH同時包括和、NH、NTH、N'H虛線(---------)代表任選的鍵。伸入環系統的線，例如'N'S表示所示線(鍵)可連接至任何可取代的環原子，非限制性的實例包括碳、氮和辟J不原子。正如本領域所熟知，除非另行說明，從指定的原子伸出的鍵當其末端部分未示出時表示曱基通過所述鍵連接至所述原子上，例如:應注意的是本文的正文、方案、實例、結構式和任何表格中的任何具有不飽和原子價的碳原子或雜原子都被假定為具有1個或多個氫原子以滿足所述原子價。本發明化合物的前藥和溶劑合物亦包含于本文中。本文所使用的術語"前藥"表示作為藥物前體的化合物，所述前體被給予受試者后經代謝或化學過程而化學轉化為式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。T.Higuchi和V.Stella著,iVo-t^rwgsad7Vove/Z)e//ve7S;Asfewj(1987)Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries，以及Cam'^s/wDragZ)e々"，(1987)EdwardB.Roched編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress提供了關于前藥的討論，將這二者通過引用結合到本文中。若本發明化合物具有至少1個立構中心(stereogeniccenter),貝'J它們可作為對映異構體存在。若所述化合物具有2個以上立構中心，它們還可作為非對映異構體存在。應理解所有這種異構體及其混合物均包含在本發明的范圍內。在一個實施方案中，本發明公開了結構式I所代表的化合物或其可藥用鹽、酰胺、酯、水合物、溶劑合物、外消旋混合物、非對映異構體和對映異構體，其中所述各種部分描述于下文。在一個式I的實施方案中，R,為曱基、乙基、芐基、環戊基、-CHr環烷基、-CH2-C(0)OR5、-C(0)R4、-C(0)CH2-N(CH3)2、-C(0)(CH2)m-雜環基或-C(0)-CH2-C(O)OR5。在一個式I的實施方案中，R,為-CH2-環丙基。在一個式I的實施方案中，m為l或2。在一個式I的實施方案中，R,為-C(0)(CH2)m-雜環基并由如下實例代表CI'在一個式I的實施方案中，112為H、苯基、-CH3、-OCH3、F或在一個式I的實施方案中，R2為苯基。在一個式I的實施方案中，R2為苯基且R3為H。在一個式I的實施方案中，n為l。在一個式I的實施方案中，R2為苯基，n為l,且R3為H。在一個式I的實施方案中，R3為F。在一個式I的實施方案中，Z為CH。在一個式I的實施方案中，Z為N。在一個式I的實施方案中，V為H、-CH3、-OCH3、F或C1。在一個式I的實施方案中，V為H。在一個式I的實施方案中，X為-CH2。在一個式I的實施方案中，R^部分可相同或不同，各自獨立選自H、CL6烷基或C3.s環烷基。在一個式I的實施方案中，R6部分可相同或不同，各自獨立選自H或-CH3。在一個式I的實施方案中，R6為-CH3。在一個式I的實施方案中，化合物選自以下1)2-氯-N-[4-{(2,3-二氫-l，-曱基-螺[4H-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶卜1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2)N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-哌啶)-l(5H)-基)羰基]苯基Hi,i，-聯苯基]-2-甲酰胺；3)N-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；4)^[4-[(2,3-二氫-1，-千基-螺{411-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5:^-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-甲酰胺；5)N-[4-[(2,3-二氫-螺HH-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基卜[U，-聯苯基]-2-曱酰胺；6)N-[4-[(2,3-二氫-^-環丙基-螺{4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-l(5H)-基)羰基]苯基Hl，^-聯苯基]-2-曱酰胺；7)N-[4-[(2，3-二氫-r-甲基-螺HH-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基Hi,r-聯苯基]-2-曱酰胺；8)N-[4-[(2，3-二氫-1，-異丙基-螺{4H-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基Hl,l'-聯苯基]-2-曱酰胺；9)N-[4-[(2,3-二氫-l，-環丙基曱基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷卜1(5H)-基)羰基]苯基Hi,i，-聯苯基]-2-曱酰胺；10)1^-[4-[(2,3-二氫-1，-乙酸曱西旨-螺{4&1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-聯苯基]-2_曱酰胺；氫-1，-乙酸乙酉旨-螺{4&1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1，1'-聯苯基]-2-曱酰胺；12)N-[4-[(2，3-二氬-l，-乙酸-螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷H(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-甲酰胺；1"N-[4-[(2，3-二氫-r-丙酮酸乙酉旨-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷)-1(5H)-基)羰基]苯基HU'-聯苯基]-2-甲酰胺；14)N_[4_[(2,3-二氫-l，-丙酮酸-螺{4H-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯苯基]-2-曱酰胺；15)N-[4-[(2,3-二氫-1，-乙酰基-螺{4H-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；16)N-[4-[(2,3-二氫-l，-(N，，N，-二甲基氨基乙酰基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基Hl,l，-聯苯基]-2-曱酰胺；7)2-氯-N-[4-[(2,3-二氫-螺[4H-l-苯并氮雜蕈-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯甲酰胺；18)N-[4-[(2,3-二氫-l，-(苯基甲基)螺[4^1-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-[U，-聯苯基]-2-曱酰胺；19)N-[4-[(2，3-二氫-螺[4H-l-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-曱酰胺；20)2-曱基-N-[4-((2,3-二氫-r-節基-螺[4H-l-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷)-1(5印-基)羰基}吡啶基]-5_氟-苯曱酰胺；和21)N-[4-K2,3-二氫-l，-甲基-螺[4H-l-苯并氮雜草-4，3-哌啶)-l(5H)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。在式I的另一個實施方案中，V^選擇性化合物為1),[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜萆-4,3-哌啶卜l(5^)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺。在式I的再一個實施方案中，化合物選自以下1)2-曱基-N-[4-K2,3-二氫-l，-曱基-螺[4H-l-苯并氮雜罩-4，3-哌啶卜1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯甲酰胺；-1-苯并氮雜罩-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯甲酰胺；3)2-曱氧基-N-[4-K2,3-二氫-l，-曱基-螺[4H-l-苯并氮雜草-4，3-哌啶卜1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；4)2-甲基-:^-[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-螺[州-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺；和5)2-氟-N-[4-{(2,3-二氫-l，-曱基-螺[4H-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺。在式I的又一個實施方案中，化合物選自1)2-氯-N-[4-K2,3-二氫-l，-甲基-螺[4H-l-苯并氮雜萆-4,3-哌啶卜1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲酰胺；2)N-[4-[(2,3-二氫-l，-曱基-螺{4H-1-苯并氮雜草-4，3，-哌啶}-1(5H)-基)羰基]苯基)-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺；和3)N-[4-{(2,3-二氫-1，-甲基-螺[411-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(511)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。在本發明的另一方面，式I化合物可為純化的形式。在一個實施方案中，本發明提供藥用組合物包含與至少1種可藥用載體或賦形劑組合的至少1種式I化合物。在另一個實施方案中，本發明提供包含至少1種選自以下的化合物的藥用組合物1)2-氯-N-[4-((2,3-二氫-l，-曱基-螺[4H-l-苯并氮雜草-4，3-哌啶卜1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2)N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基H1，1，-聯苯基]-2-甲酰胺；3)N-[4-[(2，3-二氫-l，-曱基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；4)>1-[4-[(2，3-二氫-1，-芐基-螺{411-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5印-基)羰基]苯基)-[U，-聯苯基]-2-曱酰胺；5)N-[4-[(2,3-二氫-螺(4H-l-苯并氮雜罩-4,3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-曱酰胺；6)N-[^[p，3-二氫-l，-環丙基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷卜1(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-曱酰胺；7)1^-[4-[(2,3-二氫-1，-曱基-螺{411-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5印-基)羰基]苯基}-[1,1'-聯苯基]-2-曱酰胺；8)N-[4-[(2，3-二氫-1，-異丙基-螺{4H-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1，1，-聯苯基]-2-甲酰胺；9)1^-[4-[(2,3-二氫-1，-環丙基曱基-螺{41^1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基HU'-聯苯基]-2-曱酰胺；10)N-[4-[(2,3-二氫-^-乙酸曱酯-螺{4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-l(5H)-基)羰基]苯基Hl,1，_聯苯基]-2-曱酰胺；11)1^-[4-[(2,3-二氫-1，-乙酸乙酉旨-螺{411-1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-聯苯基]-2-甲酰胺；12)N-[4-[(2，3-二氫-r-乙酸-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；13)^[4-[(2，3-二氫-1，-丙酮酸乙酯-螺{41^1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-曱酰胺；14)N-[4-[(2，3-二氫-l，-丙酮酸-螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷卜1(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-曱酰胺；15)N-[4-[(2,3-二氫-1，-乙酰基-螺{4H-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基}-[U，-聯苯基]-2-曱酰胺；16)N-[4-[(2,3-二氫-l，-(N，，N，-二曱基氨基乙酰基-螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基Hl,l，-聯苯基]-2-曱酰胺；17)N-[4-[(2，3-二氫-螺[4H-l-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；1S)2-氯-N-[4-[(2,3-二氫-螺[4H-l-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；19)N-[4-[(2,3-二氫-l，-(苯基甲基)螺[4&1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；20)N-[4-K2,3-二氫-l，-甲基-螺[4H-l-苯并氮雜草-4,3-哌啶卜l(5H)-基)羰基}苯基]苯甲酰胺；21)2-曱基-^[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-螺[411-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；22)2-氟-N-[4-{(2,3-二氫-^-曱基-螺[4H-l-苯并氮雜草-43-哌啶}-l(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；23)2-曱氧基-N-[4-((2,3-二氫-r-曱基-螺[4H-l-苯并氮雜萆-4，3-哌啶)-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；24)2-曱基-^[4-{(2,3-二氫-1，-甲基-螺[411-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯甲酰胺；和25)2-氟-N-[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-螺[4H-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺。在另一個實施方案中，本發明提供用于治療由血管升壓素介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括如下步驟將包含至少1種式I化合物的治療有效量的組合物給予需要這種治療的患者。在再一個實施方案中，本發明提供用于治療由血管升壓素通過血管升壓素受體所介導的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的包含血管升壓素拮抗劑的組合物。在又一個實施方案中，本發明提供用于治療由血管升壓素通過血管升壓素受體所介導的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的組合物，該組合物包含血管升壓素la(Vh)拮抗劑或血管升壓素2(V2)拮抗劑或V,a和V2兩者的拮抗劑。在一個實施方案中，本發明提供抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關之疾病或病癥的發作或M的方法，所述方法包括給予患者預防有效量的至少1種式I化合物。在一個實施方案中，本發明提供抑制需要治療的患者所患與血200780043200.3發作或M的方法，所述方法包括給予患者預防有效量的至少1種式I化合物，其中所述化合物為血管升壓素拮抗劑。在本發明的另一個實施方案中，血管升壓素拮抗劑包含血管升壓素la(V!a)拮抗劑或血管升壓素2(V2)拮抗劑或Via和V2這二者的拮抗劑.在一個實施方案中，本發明提供治療需要治療的受試者所患選自以下的病癥的方法內耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心才幾能不全、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、低鈉血癥、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成、水潴留、攻擊、強迫癥、痛經、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經損傷，所述方法包括給予受試者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。優選所述疾病狀態選自高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、腎機能不全和低鈉血癥。優選所給予的用于治療任何這種病癥的化合物的治療有效量為約0.05-1g/天。在另一個實施方案中，疾病或病癥為充血性心力衰竭或心才幾能不全。在再一個實施方案中，疾病或病癥為低鈉血癥。在又一個實施方案中，疾病或病癥為高血壓。還有一個實施方案中，疾病或病癥為中風。在又一個實施方案中，疾病或病癥為腎衰竭。在又一個實施方案中，疾病或病癥為腎才幾能不全。在一個實施方案中，本發明提供用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括將任何式I化合物與可藥用載體混合。相關化合物可藥用形式，諸如該化合物的鹽、酯、酰胺、酸、水合物或溶劑合物形式；被掩蔽或被保護的形式；和外消旋混合物或對映異構體純或光學純的形式。相關化合物還包括經修飾從而可被檢測的本發明化合物，例如經18F同位素標記以用作正電子發射斷層成像(PET)或單光子發射計算機斷層成像(SPECT)的探針。本發明還包括已公開的具有1個以上被保護基團掩蔽的官能團(例如羥基、氨基或羧基)的化合物。參見，例如Greene和Wuts著，"有機合成中的保護基(ProtectiveGroupinOrganicSynthesis)",第3版，(1999)JohnWiley&Sons出版社，NY。這些被掩蔽或被保護的化合物中的一些可藥用，其它可用作中間體。本文所公開的合成的中間體和方法及其細小的改進也在本發明的范圍內。氨基保護基團用于保護氨基的基團包括但不限于氨基曱酸酯、酰胺和特定的-NH保護基團。氨基曱酸酯的實例包括但不限于氨基曱酸甲酯和氨基曱酸乙酯、被取代的氨基曱酸乙酯、輔助裂解(assistedcleavage)氨基曱酸酯、光裂解(photolyticcleavage)氨基曱酸酯、脲型衍生物和其他氨基甲酸酯。氨基曱酸酯氨基曱酸曱酯和氨基曱酸乙酯的實例包括但不限于曱酯和乙酯、9-芴基甲酯和4-甲氧基苯曱酰曱酯。取代乙酯取代的氨基曱酸乙基酯的實例包括但不限于2，2,2-三氯乙基、2-苯基乙基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、芐基、對曱氧基節基、對硝基千基、對溴芐基、對氯芐基、2,4-二氯芐基和二苯基曱基。光裂解光裂解的實例包括但不限于間硝基苯基、3,5-二曱氧基節基、鄰硝基芐基、3,4-二曱氧基-6-硝基千基和苯基(鄰硝基苯基)甲基。酰胺酰胺的實例包括但不限于N-甲酰基、N-乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡咬-2-曱酰基(N-picolinoyl)、N-3-吡啶基曱酰胺、N-苯曱酰基、N-對苯基苯曱酰基和鄰苯二曱酰基。C.合成方法
技術領域：
：本發明提供按照傳統有機合成方法以及矩陣合成方法或組合合成方法(matrixorcombinatorialsyntheticmethod)制備已公開的4b合物的方法。方案l-4描述了所提出的合成路線。使用這些方案、下述指導原則和實施例，本領域技術人員可開發出類似或相近的用于制備本發明范圍內的化合物的方法。在下一部分提供關于合成的一般性指導；在E部分的實施例中提供包括詳細實驗計劃的具體實施例。背景信息還可參見公開于2002年1月10日的WO02/02531Al,將其通過引用結合到本文中。本文所公開的任何方案中的中間體或經保護的中間體化合物而加快中，需要和/或期望保護任何所關心的分子上的敏感性或反應性基團。這可通過常規保護基團的手段達成，所述保護基團為諸如那些描述于"有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",JohnWiley&Sons出版社，1999。這些保護基團可使用本領域的已知方法在合適的階段移除。P1和pz為上文例示的保護基團。所描述的合成路線的實例包括方案1-4和合成實施例1-44。在所述方案和實施例中，取代基R1、R2、W和V在上文中描述和定義。類似于這些實施例的目標化合物的化合物可以、并且在許多情況下已經根據類似路線制備。已公開的化合物在基礎研究中有用，并可用作下一部所描述的藥用藥劑。化合物l(CAS54620-98-3)的制備已被G.R.Proctor等描述于Jowr"a/C/zem/ca/Soc/e/yfC」，1970,第1126-1128頁；JCTzew.7"rara/1972,"，第1803-1808頁。方案1本發明化合物可通過方案1所示化學方法制備。通式I化合物可通過上述文獻所描述的方法合成，隨后經如下烷基化得到通式II化合物在諸如二曱基曱酰胺的溶劑中、于室溫至回流溫度的溫度下，使用諸如N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺的經適當保護的烷基化試劑和諸如碳酸鉀或碳酸鈉的堿進行處理。通式II化合物中的羰基可在合適的條件下通過如下處理還原為相應的通式III烷基化合物于(TC-室溫的溫度下，使用三乙基曱硅烷和三氟乙酸和諸如三氟化硼/乙醚的路易斯酸進行處理。通過將通式III化合物與肼在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中加熱，進行分子內成環得到通式IV化合物。方案2通式V化合物可通過方案2所描述的方法轉化為通式X化合物。通式V化合物中的酰胺基團可通過如下處理還原為相應的通式VI的胺0。C-室溫的溫度下，在諸如四氫呋喃或乙醚的溶劑中，使用諸如氫化鋁鋰還原劑進行處理。通式VI化合物可通過如下烷基化處理得到通式VII化合物0。C-室溫的溫度下，在諸如二曱基曱酰胺的溶劑中、使用諸如曱基碘、乙基碘、異丙基碘或環戊基碘的烷基化試劑和諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的有機石威進行處理。通式VII化合物可通過如下脫保護處理得到通式VIII化合物室溫-70。C的溫度下，在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中，使用例如鎂屑進行處理。通式VIII化合物可通過如下處理而被酰基化0。C-室溫的溫度下，在諸如二氯甲烷或二氯乙烷的溶劑中，使用諸如4-硝基苯甲酰氯的被適當取代的苯曱酰卣和諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的有機堿進行處理。硝基可在合適的條件下被還原為相應的通式IX的胺，所述條件例如在諸如1-20個大氣壓的氫氣中、室溫-60。C的溫度下，在諸如乙酸乙酯、曱醇或乙醇的溶劑中，使用諸如披鈀碳的催化劑進行催化氫化。通式IX的胺可通過如下處理被轉化為相應的通式X的酰胺0。C-室溫的溫度下，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的溶劑中，使用諸如2-氯-5-氟苯曱酰氯的被適當取代的苯甲酰卣和諸如三乙胺或二異丙基乙基胺有才/L堿進行處理。案3的方法轉化為通式XVII化合物。通式XI化合物可通過如下處理保護為通式XII化合物室溫-70。C的溫度下，在諸如DMF的溶劑中，使用例如千基溴和諸如氫化鈉或氫化鉀的^5威進行處理。通式XII化合物可轉化為通式XIII化合物，其中保護基團的移除以及羰基的還原可通過在0。C-室溫的溫度下，在諸如乙醚或四氫呋喃的溶劑中，使用氳化鋁鋰進行處理而完成。通過如下處理將通式XIII胺轉化為相應的通式XIV酰胺0°C-室溫的溫度下，在諸如二氯甲烷或二氯乙烷的溶劑中，使用諸如4-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱酰氯的被適當取代的苯曱酰卣和諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的有機堿進行處理。通式XIV化合物可在如下條件下被脫保護為式XV化合物，所述條件例如在諸如1-20個大氣壓的氫氣中、室溫-60。C的溫度下，在諸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇的溶劑中，使用諸如披釔碳的催化劑進行催化氫化。通式XV化合物可通過如下處理轉化為通式XVI化合物0。C-室溫的溫度下，在諸如二曱基曱酰胺的溶劑中，使用例如諸如曱基碘、乙基碘、異丙基碘或環戊基碘的烷基化試劑和諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的有才幾石威進行處理。方案4通式I化合物可通過描述于方案4的方法被轉化為通式XXVI化合物。通式I化合物可通過如下處理轉化為通式XVII化合物0°C-室溫的溫度下，在諸如二曱基曱酰胺的溶劑中，使用諸如4-溴丁酸乙酯的經適當地保護的烷基化試劑和諸如碳酸鉀或碳酸鈉的堿進行處理。通式XVII化合物可通過如下處理轉化為通式XVIII化合物5。C-室溫的溫度下，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的卣化溶劑中，使用諸如三氟化硼/乙醚的路易斯酸和三乙基曱硅烷進行處理。通式XVIII化合物可通過如下處理轉化為通式XIX化合物0。C-室溫的溫度下，在諸如曱苯或二曱苯的非極性溶劑中，使用諸如叔丁醇鉀的石威進行處理。通式XIX化合物可通過如下處理轉化為通式XX化合物室溫-回流溫度的溫度下，在諸如乙醇或異丙醇的醇溶劑中，使用冰醋酸和6iV鹽酸進行處理。通式XX化合物可通過如下處理轉化為通式XXI化合物室溫-回流溫度的溫度下，在諸如乙醇的醇溶劑中，使用鹽酸羥胺進行處理。通式XXI化合物可通過如下處理轉化為通式XXII化合物室溫-65i:的溫度下，在諸如吡啶的溶劑中，使用二曱基氨基吡啶和對曱苯磺酰氯進行處理。通式XXII化合物可通過如下處理轉化為通式XXIII化合物室溫-回流溫度的溫度下，在諸如四氬呋喃的溶劑中，使用諸如硼烷合曱硫醚的還原劑進行處理。通式XXIII化合物可通過如下處理轉化為通式XXIV化合物室溫-回流溫度的溫度下，在諸如甲醇或乙醇的醇溶劑中，使用曱醛、甲酸進行處理。通式XXIV化合物可通過如下處理轉化為通式XXV化合物室溫-回流溫度的溫度下，在諸如曱醇、乙醇的醇溶劑中，使用鎂屑進行處理。通式XXV化合物可通過如下處理轉化為通式XVI化合物0。C-室溫的溫度下，在諸如二曱基曱酰胺的極性溶劑中以及在諸如三乙胺的堿的存在下，使用諸如4-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氯的被適當取代的苯曱酰卣進行處理。D.用途和制劑式I化合物可用于治療諸如以下的疾病內耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、低鈉血癥、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風、血栓形成、水潴留、攻擊、強迫癥、痛經、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經損傷。所述化合物的效果能夠通過本領域已知的方法研究，所述方法是諸如在本文的下述生物學實施例1-5中描述的那些。因此，本發明提供治療有需要的受試者所患的任何上述疾病的方法，所述方法包括給予藥用有效量的式I化合物。可將所述化合物以任何傳統給藥途徑給予患者，所述給藥途徑包括但不限于靜脈內給藥、口服給藥、皮下給藥、肌內給藥、真皮內給藥和胃腸外給藥。本發明還提供包含1種以上(例如2、3或4種)本發明化合物以及可藥用載體的藥用組合物。為制備本發明藥用組合物，按照傳統的制藥技術，將作為活性成分的1種以上式I化合物或例如它的鹽與藥用載體均勻地摻混。所述載體的形式取決于l^藥方式的類型，例如口服給藥、或諸如肌內給藥的胃腸外給藥。在制備口服劑型的組合物時，可使用任何常規的藥用介質。因此，對于諸如混懸液、酏劑和溶液劑的液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于諸如散劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑、軟膠嚢劑和片劑的固體口服制劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最便利的口服劑量單位形式，在此情況下通常使用固體藥用載體。如有需要，可通過標準技術將片劑包糖衣或包腸溶衣。對于胃腸外給藥，載體通常應包括無菌水，但是還可包含其它成分，所述成分例如用于諸如助溶的目的、或用于防腐。還可制備可注射的混懸液，在此情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本文的藥用組合物在每劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一茶匙等)中，可包含遞送上述有效劑量所需活性成分的量。本文的藥用組合物在每單位劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一粒栓劑、一茶匙等)中，可包含約O.lmg~lg活性劑。非限制性實例包括0.2mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.2mg、1.5mg、2mg、3mg、5mg、7mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg和500mg劑量。然而，所述劑量可才艮據患者的要求、待治療的疾病的嚴重程度以及所使用的化合物而變化。既可采用每日給藥，又可采用周期性給藥(post-periodicdosing)。優選這些組合物為諸如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、針劑、自動注射裝置或栓劑的單位劑量形式；所述組合物用于口服、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給予，或用于通過吸入或吹入的方式給予。或者，所述組合物可作為適于每周一次或每月一次給予的形式存在；例如，活性化合物不溶性鹽(諸如癸酸鹽)可適于為肌內注射提供長效制劑。為制備諸如片劑的固體組合物，將主要活性成分與藥用載體例如傳統的壓片拼料(諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)和其它藥用稀釋劑(例如水)混合，以形成包含本發明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體處方設計前組合物(preformulationcomposition)。當將這些處方i殳計前組合物描述為均勻的時，是指將活性成分均勻地分散于整個組合物中以使可易于將所述組合物進一步分為同等有效的劑型，諸如片劑、丸劑和膠嚢劑。隨后將該固體處方設計前組合物進一步分為所述類型的含有0.1mg至約1000mg或1000mg以上的本發明活性成分的單位劑型。可將所公開的組合物的片劑或丸劑包衣、或另行配合以提供具有長效優點的劑型，例如所述片劑或丸劑可包含內劑量組分和外劑量組分，后者以包封前者的形式存在。所述兩種組分可通過腸溶層分隔，所述腸溶層具有如下用途抵抗胃的消化作用并允許內組分完整地到達十二指腸或延緩釋放。多種材料可用作這種腸溶層或包衣材料，所述材料包括許多高分子酸以及諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等材料。可將本發明新型組合物摻混為液體形式以用于口服給藥或注射給藥，所述形式包括水溶液劑、經適當矯味的糖漿劑、水混懸液或油混懸液、和使用食用油(諸如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)水混懸液的^劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠，諸如西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。當制備本發明化合物的方法產生立體異構體的混合物時，這些異構體可通過諸如制備色譜法的傳統技術分離。可將所述化合物制備為外消旋形式，或各個對映異構體通過對映體特異性合成或對映體選擇性合成、或通過拆分制備。所述化合物可例如通過標準技術拆分為其對映異構體組分，諸如通過成鹽而形成非對映異構體對。所述化合物也可以通過以下方法拆分形成非對映異構體的酯或酰胺，接著色譜分離，并除去手性助劑。或者，所述化合物可用手性HPLC色譜柱進行拆分。有利的是，本發明化合物可通過單個日劑量給予，或總劑量可通過每天2、3或4次、每周1次、每兩周1次、每月1次的分劑量給予。而且，本發明化合物可通過局部使用合適的鼻內載體而以鼻內形式給予、或通過本領域普通技術人員已知的經皮皮膚貼劑給予。若以經皮遞藥系統形式給予，劑量給予在給藥方案期間自然會是連續的而非間斷的。例如，就用于口服給藥的片劑或膠嚢劑形式而言，能夠將活性藥物成分與諸如乙醇、甘油、水等的口服、無毒的可藥用惰性載體組合。而且，當希望或需要時，還可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入所述混合物。合適的粘合劑包括但不限于淀粉，明膠，諸如葡萄糖或(3-乳糖的天然糖，玉米增甜劑，諸如阿拉伯膠、西黃蓍膠的天然和合成樹膠，或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。液體形式能夠存在于諸如合成和天然樹膠的經適當矯味的懸浮劑或分散劑中，所述樹膠例如有西黃蓍膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等。就胃腸外給藥而言，無菌混懸液和溶液劑是所期望的形式。在需要靜脈內給藥時，采用通常包含合適的防腐劑的等滲制劑。本發明化合物還能夠以諸如小型單層嚢泡、大型單層嚢泡和多層嚢泡的脂質體遞藥系統的形式給予。脂質體能夠由諸如膽固醇、硬脂胺或磷酸卵磷脂的多種磷脂形成。的單克隆抗體而遞送。本發明化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶聚合物連接。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxy-ethylaspartamidephenol)、或經棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。而且，本發明化合物可與可用于控制藥物釋放的生物可降解聚合物類連接，所述聚合物例如有聚乳酸、聚e-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物。當需要治療血管阻力疾病時，可根據本領域所制定的給藥方案將本發明化合物于任何上述組合物中給予。所給予的理想劑量可易于由本領域技術人員確定，并隨所使用的特定化合物、'給藥方式、制劑的規格、給藥方式和疾病狀況的進展而改變。另外，與所治療的具體患者相關的因素可導致調整劑量的需要，所述因素包括患者年齡、體重、々大食和給藥時間。以下實施例意名夂舉例說明本發明而非限制本發明。E.實施例實施例14-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(曱苯-4-磺酰基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問氮雜草-4_甲酸乙酯(1)向(TC的2，3,4，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氧代-1//-1-苯并氮雜蕈-4-曱酸乙酯(6.5g,16.8mmol)的DMF(100mL)溶液中加入N-(3-溴丙基)鄰苯二曱酰亞胺(5.4g,20mmol)，隨后加入碳酸鉀(4.64g,33.6mmol)，并將所得反應混合物在升溫至室溫的同時攪拌18小時。將所得反應混合物傾倒于1〃HC1中，并用乙醚(2x100mL)萃取。將合并的乙醚萃取液用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。于乙醇中重結晶，得到4.5g白色固體狀的l(理論值9.64g，收率47%)。!HNMR(CDC13)7,8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.5(m,2H),7-35(m，4H),7.2(m，2H)，4.1(q，J=3Hz，2H),3.95-3.90(m,1H),3.65(t，J=4Hz,2H),2.45(m,1H),2.4(s,3H),1.95-1.9(m，1H),1.75(m，1H),1.65(m，1H)，1.55-1.45(m,2H)，1.05(t，J=4Hz,3H).MS(ES)附/z597(MNa)+實施例24-[3-(l，3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(甲苯-4-磺酰基)_2，3，4,5-四氫-l樂苯并問氮雜草斗曱酸乙酯(2)向0。C的鄰苯二曱酰亞胺1(3.5g,6.1mmol)的二氯曱烷(200mL)溶液中加入三乙基曱硅烷(2.79g,24mmol)，隨后加入三氟曱基乙酸(trifluomethylaceticacid)(1.39g,12.2mmol)。隨后，再力口入BF3.Et20(1.28g，9mmol)和MeS03H(0.88g),并將所得反應混合物于0。C攪拌30分鐘。將該反應混合物升溫至室溫并額外攪拌1小時。將所得反應混合物傾倒于水中，并用二氯曱烷(2x100mL)萃取。將合并的二氯曱烷萃取液用飽和NaHC03洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，得到3g黃色油狀的2(理論值:3.42g,收率:88%)。H畫R(CDC13)7.9(m，2H)，7.75(m,2H),7.6(m,2H)，7.35(m,2H),7.15畫7.0(m,4H)，4.05-4.95(m,2H),3.6(m，2H),2.6(m,1H)，2.4(m,1H),2.35(s,3H),2.3畫2.2(m,1H),2.7-4(m，5H),l.l(m,3H).MS(ES)w/z561(MH)+實施例31,2，3，5-四氫-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶]-2，-酮(3)向2(1.5g，2.7mmol)的曱醇(120mL)溶液中加入肼(200mL),并將所得反應混合物于75'C攪拌3小時。將該反應混合物真空濃縮。通過色譜法(Si02,EtOAc洗脫液)得到400mg3(理論值1.04g,收率39%)。H畫R(CDC13).7.6(d,J=7Hz,2H),7.45(m,1H),7.35畫7.15(m,4H),7.0(m,1H),6.15(brs,1H),4.35(m，1H),3,3(m,1H),3.2(m,2H),2.65(m,1H),2.4(m,1H),2.35(s,3H),2.2(m,1H),2.05(s,2H),1.75-1.6(m，2H),1.5-1.35(m,2H),1.3隱1.2(m,1H).MS(ES)m/z385(MH)十買施例4螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶]，1,2,3,5-四氫-1-(4-曱基苯基磺酰基)-(4)HN飛向室溫的化合物3(l.Og，2.6mmol)的乙醚(50mL)溶液中加入LAH(198mg,5.2mmol)，并將所得反應混合物于室溫攪拌24小時。將該反應混合物用飽和碳酸鉀猝滅，并用乙醚萃取(2x50mL)。將合并的乙醚萃取液用無7jC琉酸鈉干燥，并真空濃縮，得到800mg油狀的4(理論值962mg,收率:89%)。'H雨R(CDC13).7.65(d，J=7Hz，2H)，7.35-7.15(m，5H)，7.05-7.0(m,1H),3.8(m,1H),3.65-3.6(m,1H)，3.55(m,1H),3.1(m,1H),2.85-2.5(m,2H),2.4(s,3H),2.3(s，2H),2.2(m,1H),1.7(m,1H),1.55-1.l(m,2H),0.85(m,2H).MS(ES)附/z371(MH)+實施例51，2，3,5-四氫-1，-曱基-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，畫哌啶](5)MeN，向0。C的4(110mg,0.30mmol)的DMF(10mL)溶液中加入TEA(150mg，1.5mmol)，隨后加入曱基碘(0.2mL)，并將所得反應混合物在升溫至室溫的同時攪拌2小時。將所得反應混合物傾倒于水中，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到100mg油狀的5(理論值107mg，收率94%)。'H畫R(CDC13)7.6(d，J=7Hz,2H)，7.3-7.15(m5H),7.1(m,1H),3,8(m,1H),3.6(m，1H)，2.45(s，3H),2.35-2.3(m,2H),2.2-2.1(m,2H),2.1(s,3H),1.9(m,1H)，1.8(m,1H),1.7(m，1H),1.45國1.35(m,3H),l.l(m,1H)，0.95(m，1H).MS(ES)m/z385(MH)+實施例61,2，3,5-四氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3，-哌啶](6)向室溫下的5(50mg,0.14mmol)的曱醇(15mL)溶液中加入鎂屑(18mg)并將所得反應混合物于70。C攪拌18小時。將該反應混合物用飽和氯化銨猝滅，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥，并真空干燥，得到23mg油狀的6(理論值107mg,收率21%).'H麗R(CDC13).7.0(m,2H)，6.8(t,J=7Hz，1H),6.65(d,J=7Hz,1H),3.75(m,1H),3.1(m,2H),2.95-2.8(m,1H),2.6(m,1H),2.4-2,15(m，2H),2.2(s,3H),2.1(m，1H)，1.8(m,1H)，1.7-1.5(m,3H),1.35-1.25(m,1H),1.2-1.l(m,1H).MS(ES)w/z231(畫)+實施例71,2,3，5-四氫-1，-甲基-1-(4-氨基苯曱酰基)-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌咬](7)NH向0。C的6(150mg，0.65mmol)的二氯曱垸(50mL)溶液中加入TEA(150mg),隨后加入4-硝基苯甲酰氯(180mg，0.98mmol),并將所得反應混合物在升溫至室溫的同時攪拌2小時。將所得反應混合物傾倒于liVNaOH中，并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無水硫酸鈉干燥，并真空千燥得到粗胺。向粗硝基化合物的曱醇(25mL)溶液中加入10%Pd/C(15mg)，并將所得反應混合物于ParrShaker裝置中、在20psi下氫化4小時。將該反應混合物用Celite硅藻土過濾，并將所得濾液真空濃縮得到100mg黃色油狀的7(理論值105mg，收率95%)。!HNMR(CDC13)7.85(m，1H),7.2(m，1H),7.05(m，1H),7.0-6.9(m,2H),6.6畫6.5(m，2H),6.3(d，J=7Hz,1H),4.7(m,1H)，4.5(m,1H)，4.2(m，1H),2.8(m,1H)，2.5(m,1H),2.4(m，2H),2.1(m，2H)，1.7(m，2H),2.5(m，2H).MS(ES)Wz350(固)+實施例82-氯^_[4-{(2，3-二氫-1，-甲基-螺[4^1-苯并氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺(8)MeN、曱烷(10mL)溶液中加入TEA(0.25mL)，隨后加入2-氯-5-氟苯甲酰氯(22mg,0.11mmol)，并將所得反應混合物在升溫至室溫的同時攪拌2小時。將所得反應混合物傾倒于liVNaOH中，并用二氯曱烷(2x50mL)萃取。將合并的二氯曱烷萃取液用無水石危酸鈉干燥并真空干燥。通過色語法(Si02，10%MeOH-EtOAc洗脫液)得到15mg白色固體狀的8(理論值29mg,收率52%)。'HNMR(CDC13).8.1(brs,1H)，7.45-7.3(m,2H)，7.2-7.1(m,3H)，7.1-7(m,3H)，7.0-6.9(m,1H)，6.6-6.5(m,1H),4.8-4.5(m，1H)，3.2-3.0(m,2H),2.9陽2.8(m,2H),2.4墨2.3(m,1H)，2.2(brs,3H),2.1(brs，2H)，1.85(m,1H),1.8畫1.6(m,2H),1.6-1.3(m，2H),1.0-0.9(m,1H).MS(ES)m/z506(M)+實施例9豕[4-[(2,3-二氫-1，-乙基-螺{4樂1-苯并氮雜萆-4,3，-哌啶}-1(5//)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-甲酰胺(9)如實施例5-8所述，由化合物4、乙基硤和聯苯基-2-曱酰氯制備標題化合物。HNMR(CDC13).7.9(d,J=7Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.4畫7.3(m，8H)，7.2(m,1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.9-6.85(m,3H)，7.5(m,1H),4.75-4,5(m,1H)，3.2誦2.9(m，2H),2.85畫2.75(m，1H),2.65-2.45(m,1H),2.4-2.3(m，2H),2.25國2.1(m，1H),2.1國2.0(m，1H),2.85-1.4(m,6H),1.05(m，1H)，0.9(m,1H).MS(ES)m/z544(顧)+Et實施例10從[4-[(2，3-二氫-1，-曱基-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺(10)如實施例5-8所述，由化合物4、甲基碘和聯苯基-2-曱酰氯制備標題化合物。'NMR(CDC13)7.9(d，J=7Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.45-7.25(m,8H)，7.15(m，1H)，7.1-7.0(m，1H),6.95-6.85(m,1H)，7.6(m，1H)，5.85(m，1H)，4.95(m,1H)，3.35-3.25(brs，2H),2.95誦2.8(m,1H),2.8-2.7(m，1H),2.6-2,45(m,1H),1.8曙1.7(m，3H)，1.6(brs，3H)，1.5-1.35(m,1H).MS(ES)w/z530(顧)+實施例114-[2-(l,3-二氧代-l，3-二氬-異吲哚-2-基)-乙基]-5-氧代-l-(曱苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯并問氮雜草-4-曱酸乙酯(11)如實施例1所述，由5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2,3，4，5-四氫-1&苯并問氮雜草-4-曱酸乙酯和N-(2-溴乙基)鄰苯二曱酰亞胺制備標題化合物。!HNMR(CDC13)7.85(m,4H),7.75(m,4H),7.55-7.45(m,2H)，7.4-MeN、頁7.35(m,1H),7.25-7.2(m,IH)，4.2-4.0(m.,6H)，3.9-3.85(m，1H),3.65-3.55(m，3H),3'4(brs，1H),2.4(s,3H),2.4-2.35(m，1H),1.35國1.15(m，3H).MS(ES)m/z583(顧a)十實施例124-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-1-(曱苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6]氮雜草-4-甲酸乙酯(12)如實施例2所述，由化合物11制備標題化合物。!HNMR(CDC13)7.9-7,85(m，2H),7.85-7.8(m，2H),7.75-7.65(m,3H),7.6(m，IH)，7.3-7.2(m，2H),7.15-7.0(m，2H)，4.1(t，J=7Hz,2H)，4.0-3.85(m,IH)，3.6(t,J=7Hz,2H)，2.65國2.5(m，2H),2.4(s，2H),2.35-2.2(m，IH)，2.0-1.9(m,1H),1.85-1.65(m,2H),L15(m，J=7Hz,2H).MS(ES)m/z569(畫a)十實施例131，2，3，5-四氫-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4/-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷]-2，-酮(12)如實施例3所述，由化合物12制備標題化合物。!H畫R(CDC13)7.6(m,2H),7.35(m，2H)，7.25-7.2(m，3H)，7.15-7.1(m，1H)，4.4-4.3(m,1H)，3.3-3.15(m,3H)，2.65(m，2H)，2.4(s，3H),2.3-2.15(m，4H)，1.75國1.6(m,2H),1.6-1.5(m，1H).MS(ES)w/z371(MH)十實施例141,2,3,5-四氫-1，-芐基-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4仏1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(14)向室溫下的經保護的酰胺13(1.8g,4.9mmol)的DMF溶液中加入氫化鈉(175mg,7.3mmol),隨后加入芐基溴(1.25g，7.3mmol)，并將所得反應混合物于室溫攪拌4小時。將所得反應混合物傾倒于水中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，用無7JC琉酸鈉干燥，并真空濃縮。通過色譜法(Si02，EtOAc洗脫液)提供1.9g棕色油狀的14(理論值2.25g,收率84%)。NMR(CDC13)7.6(d,J=8Hz,2H)，7.4(m,1H)，7.35-7.25(m，5H)，7.2畫7.1(m，4H),7.0(d,J=7Hz,1H)，4.45-4.3(m,3H),3.25-3.15(m，1H)，3.15-3.0(m，2H)，2.55(m,1H),2.4(s，3H),2,3-2.15(m,2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.55-1.4(m，2H).MS(ES)m/z461(固)+實施例151,2,3,5-四氫-1，-千基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷](15)'N一TsH向(TC下的經保護的酰胺14(250mg,0.56mmol)的乙醚溶液中加入氫化鋁鋰(85mg,2.24mmol)，并將所得反應混合物在升溫至室溫的同時攪拌16小時。將所得反應混合物傾倒于冷飽和碳酸鉀中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到200mg白色固體狀的15(理論值242mg,收率82%)。'HNMR(CDC13)7.35-7.25(m,4H),7.2-7.15(m,1H),7.1-7.05(m，1H),7.05-6.95(m,1H),6.85畫6.75(m,1H),6.7-6.6(m,1H)，3.6(d，J=6Hz，2H),3.05-2.95(m，2H)，2.85畫2.75(m,2H),2.75-2.65(m，1H),2.6-2.5(m,1H)，2.45-2.4(m，1H)，2.3-2.3(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.7-1.6(m，1H),1.6-1.45(m,1H).MS(ES)m/z293(顧)+實施例16A44-[(2，3-二氬-l，-千基-螺(4/M-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷卜l(5^-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺(16)向室溫的胺15(180g，62mmol)的二氯曱烷溶液中加入三乙胺(250mg,2.48mmol)，隨后加入4-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氯(310mg，0.93mmol),并將所得反應混合物于室溫攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮。通過色語法(Si02，50%EtOAc-己烷洗脫液)得到120mg黃色固體狀的16(理論值366g,收率:33%)。NMR(CDC13)7.6(d,J=8Hz,2H),7.4(m，1H),7.35誦7.25(m,5H)，7.2-7.1(m,4H)，7.0(d,J=7Hz,1H),4.45-4.3(m,3H)，3.25曙3.15(m,1H),3.15-3.0(m，2H)，2.55(m,1H),2.4(s,3H)，2.3-2.15(m，2H)，1.65-1.55(m,1H),1.55-1.4(m，2H).MS(ES)附/z461(MH)+實施例17A44-[(2，3-二氫-螺(4/M-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷H(5^)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺(17)向室溫的16(45mg，0.1mmol)的曱醇(20mL)溶液中加入濃HCl(0.25mL)，隨后加入25%披鈀碳(5mg),并將所得反應混合物在14psi、室溫下進行ParrShaker氫化3小時。將該反應混合物用Celite硅藻土過濾，并將所得濾液真空濃縮。將殘余物吸收入二氯曱烷，用飽和碳酸氬鈉洗滌，并用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到40mg黃褐色固態的17(理論值50mg,收率:80%)。!HNMR(CDC13)87.95(d，J=7Hz,1H),7.55-7.4(m,2H),7.4-7.3(m,5H),7.25國7.2(m,1H),7.15-7.0(m，3H)，6.95-6.8(m,2H)，6.6-6.5(m，1H),4.9-4.7(m，1H),3.25-3.0(m,2H)，3.0-2.8(m,2H0，2.75-2.5(m，1H),2.5-2.1(m,1H)，2.1曙1.95(m，1H)，1.95-1.5(m,2H).MS(ES)w/z502(MH)+實施例18H)向室溫的17(35mg,0.07mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液中加入三乙胺(28mg,0.28mmol)和溴代環戊烷(21mg，0.14mmol),并將所得反應混合物于室溫攪拌1小時。將所得反應混合物傾倒于NaOH中，并用二氯曱烷(2x50mL)萃取。將合并的二氯曱烷萃取液用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過色語法(Si02，5%MeOH-EtOAc洗脫液)得到白色固體狀的18(理論值39mg,收率66%)。!HNMR(CDC13)7.85(d,J=7Hz，IH)，7.5(m,IH)，7.4(m，1H),7.4-7.25(m,5H),7.15誦7.05(m,2H),7.0-6.95(m,2H),6.9-6.8(m，4H),6.6-6.5(M,IH)，5.0-4.5(m,IH)，3.7-3.6(m，1H),3.55-3.45(m,1H)，3.3國3.0(m,3H),2.7畫2.35(m,3H),2.0-1.9(m，1H),1.85-1.6(m,5H),1.55-1.4(m，3H),0.95-0.8(m，1H).MS(ES)m/z570(畫)+實施例19^_[4_[(2,3-二氫-1，-曱基-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯苯基]-2-甲酰胺(19)備標題化合物。畫R(CDC13)7.9(d，J=7Hz,1H)，7.55-7.2(m,9H),7.1-7.05(m，1H),7.05國7.0(m,2H)，6.95(m,6.8(m，3H)，6.6-6.5(m,1H)，4.95-4.7(m，1H),3.2-3.1(m,1H)，3.0-2.8(m,3H)，2.65陽2.5(m,3H)，1.95(s，3H)，1.95-1.75(m,2H)，1.45-1.3(m，1H).MS(ES)w/z516(畫)+實施例20^-[4-[(2，3-二氫-1，-異丙基-螺{4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-甲酰胺(20)如實施例18所述，由化合物17和異丙基硪制備標題化合物。HNMR(CDC13)7,85(d，J=7Hz,1H),7.6-7.5(m,2H),7.4畫7.3(m，5H)，7.15-7.05(m,1H)，7.05畫6.95(m,2H)，6.9-6.8(m,2H)，6.65-6.55(m，1H),5.04.75(m，1H),3.75-3.6(m，1H)，3.6誦3.45(m，1H),3.3-3.l(m,2H)，2,7-2.55(m,1H),1.8國1.6(m,3H)，0.95-0.8(m,1H).MS(ES)m/z544(MH)十實施例217\44-[(2，3-二氫-1，-環丙基曱基-螺{4//-1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}-，1，-聯苯基]-2-曱酰胺(21)如實施例18所述，由化合物17和環丙基曱基溴制備標題化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d,J=7Hz,IH)，7.6-7.5(m,2H)，7.35-7.25(m，5H),7.25-7.15(m，1H)，7.1隱7.0(m,2H)，6.95-6.85(m,3H)，6.55(d,J=7Hz,1H)，4.85-4.6(m,1H)，3.2-3.l(m,1H)，2.95-1.6(m，3H)，2.55誦2.15(m,2H),1.85-1.55(m,3H),0,5-0.4(m，2H)，0.15-0,05(m，2H).MS(ES)Wz556(麗)十實施例22^-[4-[(2,3-二氫-1，-乙酸甲酉旨-螺{4/7-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5^-基)羰基]苯基Hl，l，-聯苯基]-2-曱酰胺(22)o一如實施例18所述，由化合物17和溴代乙酸曱酯制備標題化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d，J=7Hz，1H)，7.55-7.4(m，2H),7.4-7.3(m,5H),7.25-7.2(m，1H)，7.1-7.05(m,1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.95-6.85(m,4H)，6.55-6.45(m，1H),4.85國4.65(m，1H)，3.75(m，3H)，3.4-3.25(m，2H),3.2-3.2(m,1H)，3.0-2.7(m，4H)，2.55畫2.45(m,1H),1.9誦1.75(m,1H),1.75-1.6(m,2H).MS(ES)m/z574(固)+實施例23^-[4-[(2，3-二氬-1，-乙酸乙酉旨-螺{4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺(23)如實施例18所述，由化合物17和溴代乙酸乙酯制備標題化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d,J-7Hz，IH)，7.55-7.4(m,2H),7.4畫7.3(m,5H),7.25誦7.2(m,1H)，7.1-7.05(m,1H)，7.05-6.95(m，2H),6.95-6.85(m,4H)，6.55-6.45(m，1H),4.85-4.65(m，1H),3.4-3.25(m，2H),3.2-3.2(m,1H)，3.0-2.7(m，4H),2.55-2.45(m，1H)，1.9-1.75(m，1H),1.75扁1.6(m，2H),1.3-1.2(m,3H).MS(ES)附/z588(固)十實施例24A44-[(2,3-二氫-r-乙酸-螺H/M-苯并氮雜草4，r-吡咯烷H(5^-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺(24)OH通過使用17VNaOH堿水解化合物23而制備標題化合物。MS(ES)m/z560(MH)+實施例25A44-[(2，3-二氫-l，-丙酮酸乙酉旨-螺(4i7-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷卜1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺(25)如實施例18所述，由化合物17和溴代丙酮酸乙酯制備標題化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d,J=7z,1H),7.55-7.4(m，2H)，7.4畫7.3(m,5H),7.15-7.05(m,3H),7.05畫6.85(m，5H)，6.65(m,J=7Hz，1H),4.85-4.65(m，1H),4.2(q，J=7Hz,2H)，3.7-3.5(m，2H)，3.45-3.3(m，2H)，3.25畫3.1(m,2H)，2.95-2.75(m,1H),2.75國2.6(m，1H),1.8-1.6(m,2H)，1.3(t,J=7Hz，3H).MS(ES)m/z616(應)+實施例26^-[4-[(2，3-二氫-1，-丙酮酸-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5/^)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-曱酰胺(26)、OH通過使用17VNaOH堿水解化合物26而制備標題化合物。NMR(CDC13)7.85(d,J=7z，1H),7.55-7.4(m，2H),7.4-7.3(m，5H),7.15-7.05(m，3H)，7.05-6.85(m，5H)，6.65(m，J=7Hz，1H),4,85-4.65(m，1H)，3.7-3.5(m，2H)，3.45-3.3(m，2H)，3.25-3.l(m,2H)，2.95-2.75(m，1H)，2.75-2.6(m,1H),1.8-1.6(m,2H).MS(ES)w/z588(MH)+實施例27iV-[4-[(2,3-二氫-r-乙酰基-螺(4/M-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5/i)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺(27)如實施例18所述，將標題化合物由化合物17和乙酰氯制備。&NMR(CDC13)7.85(d,J=7Hz，1H),7.55-7.4(m，2H),7.4畫7.3(m,5H),7.15-7.0(m，3H)，6.95-6.85(m,5H),6.65-6.55(d，J=7Hz,1H),4.85-4.65(m，1H)，3.7-3.5(m，2H)，3.25-3.l(m,1H),2.95-2.75(m,1H)，2.65-2.55(t，J=7Hz,2H),2.05(s,3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.8-1.6(m，1H)，1.25(tJ=7Hz,2H).MS(ES)m/z544(固)+實施例28iV-[4-[(2,3-二氫-r-(A^，7^-二曱基氨基乙酰基-螺{4//-1-苯并氮雜罩-4,3，-吡咯烷}-1(5//>基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺(28)如實施例18所述，由化合物17和N，N-二曱基甘氨酸制備標題化合物。NMR(CDCb)7.85(d，J=7Hz，1H),7.55-7.4(m,2H),7.4-7.3(m，5H),7.2-7.0(m，4H),7.0-6.85(m，4H),6.65畫6.55(d,J=7Hz，1H)，4.85-4.65(m,1H),3.7畫3.5(m,2H),3.4曙3.25(m，1H)，3.2-3.0(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.7-2.5(m,1H),2.35(s，3H)，2.25(m,1H)，1.75-1.6(m，1H)，1.8-1.6(m，1H),1.4(t,J=7Hz，2H).MS(ES)m/z587(MH)+實施例294-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(4-曱基苯基磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間氮雜草-4-曱酸乙酯(29)向4.67g(12.1mmol)的1的DMF(24mL)溶液中加入K2CO:9、9。2EtC02Et(25.0g，18.1mmol)。將所得懸浮液用4-溴丁酸乙酯(1.90mL,13.3mmol)處理，同時于室溫、氮氣氛下機械攪拌。18小時后，將所得反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并通過加入1NHC1(30mL)水溶液猝滅。將所得各層分離，并將有機層用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水連續萃取。隨后將有機萃取液用無水MgS04干燥，并真空濃縮。將殘余物通過色譜法，在硅膠色謙柱上使用乙酸乙酯/己烷(3:7)洗脫進行純化，得到油狀的化合物51(4.76g，79%)。實施例304-(3-乙氧基羰基-丙基)-l-(4-甲基苯基磺酰基)-2,3,4，5-四氫-l/f-苯并問氮雜草-4-甲酸乙酯(30)將化合物29(4.76g，9.48mmol)溶解于45mL污水1,2-二氯乙烷，冷卻至5。C,并用三氟乙酸(1.3mL)、BF3.Et20(1.4mL)、無水曱磺酸(3.2mL)和三乙基甲硅烷(5.7mL)處理。將該反應物經18小時緩慢升溫至室溫。將該反應物冷卻至5°C，并小心地用飽和NaHC03水溶液(IOOmL)猝滅。將該反應混合物用乙酸乙酯(IOOmL)萃取，并將乙酸乙酯萃取液用飽和NaHC03水溶液、水、鹽水(2x)萃取，用Na2S04干燥，并真空濃縮獲得油狀物。將該油狀物通過色譜法，在硅膠色譜柱上使用己烷/乙酸乙酯(17:3)洗脫進行純化，以獲得2.43g(53%)無色油狀的化合物30。實施例311,2，3,5-四氫-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-2，-氧代-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，1，-環戊烷]-3，-曱酸乙酯(31)將化合物30(2.43g，4.98mmol)溶解于甲笨(25mL),并于室溫用叔丁醇鉀(0.843g,7.52mmol)處理。l小時后，將該反應混合物用0.5NHCl水溶液(30mL)猝滅，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。將所得的乙酸乙酯萃取液用水、飽和NaHC03水溶液、水、鹽水洗滌2次，用無水Na2S04千燥，并真空濃縮。將殘余物通過色鐠法，在硅膠色譜柱上使用己烷/乙酸乙酯(4:l)洗脫進行純化，獲得1.71g(78%)固體狀的31。實施例321，2，3,5-四氫-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,1，-環戊烷]-2，-酮(32)將化合物31(6.70g，15.2mmol)與乙醇(23mL)、乙酸(23mL)和6NHC1水溶液(23mL)混合，并在加熱回流下攪拌2.5小時。將所得反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮，以獲得5.36g(95%)化合物32。20實施例331,2，3，5-四氬-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，1，-環戊烷]-2'-酮肟(33)將化合物32(0.50g，1.35mmol)與乙醇(21mL)、吡啶(4mL)和鹽酸羥胺(376mg,5.4mmol)混合，并在加熱回流下撹拌5小時。將所得反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并將殘余物吸收入二氯曱烷。將有機層用水萃取，用無水MgS04干燥，并真空濃縮以獲得515mg(99%)透明薄膜狀的化合物3。實施例341，2，3,5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-6，-酮(34)化合物33(515mg，1.34mmol)與吡啶(10mL)、4-二甲基氨基吡p定(IOmg,0.08mmol)、對曱#^黃酰氯(639mg,3.35mmol)混合，并在65。C下加熱攪拌3小時。將所得反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。將殘余物吸收入二氯甲烷，并將有機層用2NHC1水溶液、飽和NaHC03水溶液連續萃取2次，用無水MgS04干燥、真空濃縮，并通過色譜法，在硅膠色譜柱上使用包含0-10%曱醇的二氯曱烷梯度洗脫60分鐘進行純化，得到361mg(70%)透明薄膜狀的化合物34。實施例351，2，3，5-四氫-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶](35)將化合物35(361mg,0.94mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液用2.0M硼烷-曱碌u醚復合物的四氫呋喃(lmL,2.0mmol)溶液處理，并在回流下、于氬氣氛中加熱1小時。將反應物用水猝滅，并將有機層用水、鹽水萃取，用無水MgS04干燥、真空濃縮，并通過色譜法，在硅膠色譜柱上使用含有5-10%甲醇的二氯曱烷梯度洗脫60分鐘進行純化，得到202mg(58%)泡沫狀白色固體狀的化合物35。實施例361，2，3，5-四氫-1，-曱基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶](36)將化合物35(194mg，0.52mmol)與37%甲醛水溶液(2.5mL)、曱酸(0.125mL)、曱醇(2.5mL)混合，并在65。C下加熱攪拌18小時。將所得反應氧化鈉水溶液(IOmL)猝滅。分離有機層，用無水MgS04干燥，并真空濃縮，得到221mg(定量轉化)無色漿狀化合物36。實施例371,2，3，5-四氫-r-甲基-螺[4/f-l-苯并氮雜草4，r-哌啶](37)H將化合物36(191mg，0.50mmol)溶解于無水曱醇(25mL),與鎂屑(0.241g,9.90mmol)混合，并在氬氣氛中加熱回流》茲攪拌18小時。將所得反應物冷卻至室溫，用過濾劑過濾，并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研磨3次，并將合并的乙酸乙酯研磨物用過濾劑過濾。將濾液用鹽水萃取2次，用無水Na2S04干燥，并真空濃縮以獲得0.095g(82%)37。實施例382_氯_從[4_[(2,3-二氫-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5//)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯甲酰胺(38)將化合物4-(2-氯-5-氟-苯曱酰基氨基)苯甲酸(126mg，0.43mmol)在二氯曱烷(lmL)中的漿料用亞硫酰氯(lmL)處理，并在氬氣氛中加熱回流18小時。將所得反應混合物真空濃縮，并溶解于50mL二氯曱烷中。將所得酰氯溶液于5。C滴加入化合物37(0.095g,0.41mmol)、三乙胺(lmL)和A^V-二曱基曱酰胺(0.05mL)在二氯曱烷(5o=NHo攪拌。18小時后，將所得反應混合物用飽和NaHC03水溶液萃取。將有機層用無水MgS04干燥，真空濃縮，并通過反相色i普法，在KromasilC18色譜柱上，使用含有10-卯％乙腈的水(0.2%三氟乙酸)梯度洗脫30分鐘進行純化，得到53.6mg(19%)白色粉末狀的化合物38。!HNMR(300固z，CDC13)1.46-1.92(重疊的m,7H)，2.31-2.41(m,1H)，2.77-3.29(重疊的m，5H),3.32-3.92(重疊的m，3H),5.08(broadm，1H)，6.77(m，1H)，7.1-7.53(重疊的m,10H);MS(ES)w/z506(函)+.實施例391,2，3，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，-(苯基曱基)-螺[4仏1-苯并氮雜草-4,2，-哌咬](39)將化合物35(0.203g,0.530mmol)與節基溴(94mg，0.55mmol)、碳酸鉀(146mg,1.06mmol)、A^V-二曱基曱酰胺(5mL)混合，并在于70。C加熱的同時攪拌18小時。將所得反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并將有^/L層用水、鹽水萃取，用無水Na2S04干燥、真空濃縮，并通過色i普法在硅膠色譜柱上使用含有0-25%曱醇的二氯曱烷梯度洗脫60分鐘進行純化，得到134mg(55%)無色油狀的化合物39。實施例401,2，3，5-四氫-1，-(苯基甲基)-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,2，-哌啶](40)'N'H將化合物39(134mg,0.29mmol)溶解于無水曱醇(10mL)，與鎂屑(0.141g，5.80mmol)混合，并在氬氣氛中加熱回流并磁攪拌15小時。將所得反應物冷卻至室溫，用過濾劑過濾，并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研磨3次，并將合并的乙酸乙酯研磨物用過濾劑過濾。將濾液用鹽水萃取2次，用無水Na2S04干燥，真空濃縮，獲得0.033g(37%)澄清油狀的40。實施例41Aq4-[(2，3-二氬-l，-(苯基甲基)螺[4W-l-苯并氮雜萆-4，2，-哌啶]-l(5i7)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-甲酰胺(41)在室溫下、氬氣氛中，在攪拌下，向0.033g(0.12mmol)4-[([1,1，-聯苯基]-2-基羰基)氨基]苯曱酸在二氯曱烷(5mL)中的漿料中加入A^V-二曱基曱酰胺(0.02mL)、亞硫酰氯(lmL)。18小時后，將所得溶液真空濃縮，溶解于干燥的甲苯，真空濃縮并溶解于2mL二氯曱烷中。室溫、攪拌下，將所得酰氯溶液滴加入化合物40(0.033g,0.11mmol)、三乙胺(lmL)和0.02mLA^V-二曱基曱酰胺在5mL二氯曱烷中的溶液。72小時后，將該反應混合物用飽和NaHC03水溶液猝滅，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用飽和NaHC03水溶液、鹽水萃取，用無水Na2S04干燥，并真空濃縮。將殘余物通過薄層色乙酯(l:l)洗脫進行純化，以獲得41。實施例42]\44-[(2，3-二氫-螺[4//-1-苯并氮雜萆-4，2，-哌啶]-1(5//)-基)羰基]苯基]-[U，-聯苯基]-2-曱酰胺(42)將化合物41溶解于無水甲醇(5mL),與披4巴碳(4mg)混合，并在55psi的氬氣氛經7小時進行振動。將所得反應混合物用過濾劑過濾，真空濃縮，并通過反相色譜法，在Kromasil(318色譜柱上使用含有30-90%乙腈的水(0.2%三氟乙酸)梯度洗脫30分鐘進行純化，得到26.9mg(32%)白色粉末狀的化合物42。iHNMR(300MHz,CDCl3)1.31-2.19(重疊的m,10H),3.12-4.40(重疊的m,4H),6.77-7.60(重疊的m,17H);MS(ES)m/z516(MH)+.實施例432-曱基-AL[4-((2，3-二氫-l，-千基-螺[4/f-l-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷卜1(5//)-基)羰基}吡嚏基]-5-氟-苯曱酰胺(43)如實施例41所述，由化合物15和6-(5-氟-2-甲基-苯曱酰基氨基)-煙酰氯制備標題化合物(祝oo".C/zem.丄e仏，1999,9,第1737-1740頁)。HNMR(CDC13).8.35(brs,1H),8.1(m，1H)，8.05(brs,1H)，7.55-7.45(m,1H)，7.35-6.95(m，10H),4.85-4.6(m，1H)，3.7-3.55(m,2H),3.15-3.1(m,1H)，2.8國2.75(m,3H),2.65-2.6(m，1H),2.4(m,3H),1.85-1.8(m，2H),1.4-1.25(m，2H).MS(ES)w/z549(MH)+實施例447\44_{(2，3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯甲酰胺(44)由化合物7和苯曱酰氯制備標題化合物。JHNMR(CDC13)7.95(brs,1H),7.85(d,J=7Hz，2H),7.5-7.4(m，4H),7.2-7.1(m，3H)，7.1陽7.0(m,lH),6.95陽6.9(m，1H),6.6-6.5(m，1H),5.8-5.5(brm,1H),3.2-3.0(m,2H)，2.9-2.8(m，2H)，2.75-2.65(m，1H),2.4-2.2(m，4H),2.1(brs，1H)，1.9-1.8(m,2H)，1.75畫1.6(m，2H),1.4-1.2(m，2H),0.95(m,1H).MS(ES)w/z486(固)+生物學實施例1(A)體外結合測定測定緩沖液為50mMTris-Cl、5mMmgCl2、0.1%BSA(pH7.5)(含有5〃g/mL抑酶肽、5〃g/mL亮抑酶肽、5,g/mL胃酶抑制劑)、50pg/mL桿菌肽和1mMPefabloc(4_(2-氛基乙基)-苯磺酰氟鹽酸鹽(由RocheDiagnosticsCorporation,Indianapolis,IN制造,由BoehringerMannheim分銷)。H3血管升壓素為3H-精氨酸-8-血管升壓素(NENLifeSciences,Boston,MA;68.5Ci/mmol，測定中的最終濃度為0.65-0.75nM)。向96孔圓底聚丙烯板各孔中加入緩沖液、測試化合物、膜(包含人Via或V2受體)和H3血管升壓素。將反應板于室溫靜置1小時。將樣品通過在0.3聚乙烯亞胺中預浸漬的UnifilterGF/C板(PerkinElmerLifeSciences,Boston,MA)。將該板用包含0.05%吐溫20的冷生理鹽水洗滌5次。干燥后，將該過濾板的底部封閉并向每個濾'器力口入0.025mLMicroscint-20(PackardInstrumentCo,Meriden,CT)。將該板頂部封閉并對該板計凄t。通過向這些孔中加入1.25M精氨酸-8-血管升壓素測定非特異性結合。如下計算抑制％:給藥后的峰響應抑制％=100-100x給藥前的峰響應(B)Via血管升壓素受體功能活性Via受體為G-蛋白偶聯受體，所述受體在被活化時引發細胞內鈣動員的增加。為評估化合物的功能性Via受體活性，將HEK-293細胞用人Via受體(Vla-HEK細胞)轉染。讓HEK-293細胞在補充了10%FBS和谷氨酰胺的DMEM(Dulbecco的改良Eagle培養基)中生長。將HEK-細胞通過胰酶消化每兩周一次地(biweekly)傳代，并以33,000細胞/孔接種于96孔板。使用LifeTechnologies(Carlsbad,CA)制造的DMRIE-C試劑將人Via受體DNA轉染HEK-293細胞。通過選擇在包含遺傳霉素的培養基中生長的細胞而產生穩定細胞系。在Packard透明黑底96孔板中生長4-6天后，將Vla-HEK細月包加載鈣敏感性熒光染料FLUO-3AM。通過使用FLIPR(熒光成像讀板儀；MolecularDevices,Sunnyvale,CA)定量細月包內焚光而測量細月包內鉤動員的變化。先將測試化合物加入所述細胞，并測定所產生的熒光變化以檢測受體激動活性。5分鐘后，將所述細胞用血管升壓素活化以測試化合物的拮抗活性。受體拮抗劑抑制血管升壓素刺激細胞內熒光增加的能力。計算出IC50。生物學實施例2V2血管升壓素受體功能活性V2受體亦為G-蛋白偶聯受體，所述受體被活化時誘導cAMP轉換的增加。通過在表達人V-2受體的轉染HEK-293細胞(V2-HEK細胞)中測量cAMP蓄積，測定對V2受體的拮抗作用。測試化合物阻斷血管升壓素對cAMP蓄積的刺激效應的能力。使用NENflashplate，通過》文射免疫測定法測量cAMP的細胞含量。生物學實施例3大鼠血管升壓素誘導高血壓的逆轉使用血管升壓素誘導高血壓的麻醉模型評價化合物的抗高血壓活性。將體重為350-450g的血壓正常的力#性LongEvans大鼠使用戊巴比妥(35mg/kg，腹腔注射)麻醉，并在整個過程中保持10mg/kg/小時的腹腔輸注。以30ng/kg/分鐘靜脈輸注精氨酸血管升壓素(AVP)，以誘導穩定的高血壓狀態(平均動脈血壓增加約50mmHg)。將目標化合物以高劑量方式給予，并記錄平均動脈血壓的最大降幅。通過每只動物的量-效關系的線性部分測定ED50。生物學實施例4多個動物模型被認為可模擬各種人糖尿病性腎病成分(componentsofdiabeticnephropathy),尤其是大鼠1型糖尿病的鏈脲佐菌素誘導模型、大鼠2型糖尿病的db/db遺傳小鼠模型和大鼠的5/6腎切除腎衰竭模型。通過將化合物以1mg/kg/天、3mg/kg/天或10mg/kg/天的劑量給予12周在鏈脲佐菌素糖尿病模型中評估化合物，并在研究的數個可指示糖尿病性腎臟疾病的端點進行監測，所述端點包括降低的尿白蛋白、血清肌酸酐水平、和尿中的各種細胞因子水平。在研究結束時，對比正常腎臟，對腎臟形態變化在組織學上進行了評價。在另外2個模型中亦進行了類似研究，以確證活性。生物學實施例5精氨酸-血管升壓素(AVP)水平在缺血性中風和顱腦損傷后急劇升高并促成組織炎癥反應。已顯示AVP受體拮抗劑通過調節穿過腦血管內皮的水和電解質轉運(通過內皮Via受體抑制)、以及通過促進利尿(通過腎臟V2受體)來阻斷外傷性腦損傷和缺血性中風后腦水腫的發展。AVP受體拮抗劑的其它神經保護作用可由神經元Via受體的抑制介導。因此，本發明化合物可用于缺血性中風和外傷性腦損傷。Vla/V2拮抗劑可降低缺血后炎癥反應，并降低缺血性中風后腦組織梗塞的體積。由于許多AVP受體拮抗劑的神經保護作用和抗水腫作用在腦血管內皮或腎臟水平上介導，化合物穿越血腦屏障并不關鍵。但是，如上文所述，CNS滲透可通過抑制神經元Via受體處的AVP作用而增加成效。可測定化合物的藥物代謝動力學性質以優化血漿半衰期和最佳給藥方案。所述性質包括對這些化合物通過血腦屏障的能力的評估，以及在腦組織中對藥物濃度和半衰期的直接測量。這些化合物的神經保護作用和抗水腫性質能夠通過嚙齒動物的栓塞性中風模型測定。在此^=莫型中，將動物血液的整分試樣取出并冷凍過夜，以形成富含凝血酶的血塊。隨后通過手術將該血塊置于中腦動脈起點(theoriginofmiddlecerebralartery)，并保持2-4小時，以制造延長的腦缺血。在該處，該血塊可永久性地存在或該血塊可通過靜脈內給予重組組織纖溶酶原激活物(rt-PA)而被溶解，以允許再灌注。本發明的血管升壓素受體拮抗劑可在置入血塊后，于不同時間靜脈內給予，并可通過以下方式給予推注劑量(bolusdose)給予、推注劑量給予后持續靜脈輸注給予、或單獨持續靜脈輸注給予。化合物可在缺血發病后的2小時到1周的時間范圍內給予，以確定最佳治療窗。在快速靜脈給予后還可隨后口服給予所述化合物，以確定最佳療程。本發明血管升壓素受體拮抗劑可通過外傷性腦損傷的嚙齒動物模型評價(profile)。該模型需要打開顱窗以露出硬膜。隨后，將受控的、經測量的重物落于所述硬膜上以造成損傷。該模型具有優良的特征，并產生確定模式的神經元細胞損失和炎癥。水腫、炎癥和神經保護作用可使用1個以上的如下方法測定可將動物在缺血后的不同時間點(24小時到4周)處安樂死，并可將栓塞和腦水腫的體積使用標準組織學和組織化學方法測量。還可對動物進行MRI成像，以使栓塞和水胂的測量能夠在同一動物體內進行。最后，可進行血腦屏障完整性和炎癥細胞(例如單核細胞、巨謹細胞、小神經膠質細胞)的浸潤的組織學和組織化學測量，并將該測量用于定量分析。最后，可將所有動物在綜合系列的行為測定中評價，以評價血管升壓素受體拮抗劑對神經系統功能和行為的作用。這些^f為評定可包括整體神經學評定(globalneurologicalassessment),諸如足誤(foot-fault)、轉桿(Rotarod)和平衡木(beam-balance)試驗的運動神經不對稱評估和感覺運動綜合測定。表I顯示某些本發明化合物的血管升壓素受體結合數據和Via/V2血管升壓素受體功能活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>*0.2〃M的抑制y。雖然上述說明書通過用于說明目的的實施例教導了本發明的原理，但是應理解本發明的實施包括所有落入本發明權利要求及其等價物范圍內的通常變化、改動和/或修改。權利要求1.具有式I所示通式結構的化合物或其可藥用鹽、酰胺、酯、水合物、溶劑合物、外消旋混合物、非對映異構體和對映異構體式I其中，X和Y中的一個為CH2，而另一個為NR1；Z為CH或N；V為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素；n＝1或2；W為H、C1-3烷氧基或羥基；R1為H、C1-5烷基、芳基烷基、C3-5環烷基、-CH2-C(O)OR5、-C(O)R4、-C(O)(CH2)m-N(R6)(R6)或-C(O)-CH2-C(O)OR5，其中R4為C1-3烷基，R5為H或C1-3烷基，且m為1-3；R2為H、鹵素、C1-5烷基、C1-3烷氧基或芳基；R3為H、鹵素、C1-5烷基、C1-3烷氧基或芳基；前提條件是R1、R2和R3中的至少一個不為H；和所述R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、C1-6烷基或C3-5環烷基；或者兩個R6部分可與它們所連的N一起結合形成5-6員雜環基。2.權利要求1的化合物，其中Ri為曱基、乙基、節基、環戊基、-CH2-C(0)OR5、-C(0)R4、-C(0)CH2-N(CH3)2、-C(0)(CH2)m-雜環基或-C(0)-CH2畫C(0)OR5。3.權利要求1的化合物，其中R2為H、苯基、CH3、-OCH3、F或Cl。4.權利要求3的化合物，其中R2為苯基。5.權利要求3的化合物，其中112為苯基且113為H。6.權利要求1的化合物，其中n為1。7.權利要求1的化合物，其中R2為苯基；n為1;且&為H。8.權利要求1的化合物，其中113為F。9.權利要求1的化合物，其中Z為CH。10.權利要求1的化合物，其中Z為N。11.4又利要求1的化合物，其中V為H、CH3、-OCH3、F或Cl。12.權利要求1的化合物，其中V為H。13.權利要求1的化合物，其中X為CH2。14.權利要求]的化合物，所述化合物選自(1)2-氯-1[4-{(2,3-二氫-1，-甲基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；(2),[4-[(2,3-二氫-1，-乙基-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶}-1(5/7)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(3),[4-[(2，3-二氫-1，-曱基-螺{4界1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶}-1(5均-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(4)A44漏[(2，3-二氫-^-芐基-螺{4//-l-苯并氮雜草畫4,3，-吡咯烷}-l(5//)畫基)羰基]苯基}-[U，-聯苯基]-2-曱酰胺；(5)從[4-[(2,3-二氫-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5^)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]_2-曱酰胺；(6)A44-[(2，3畫二氫-l，-環丙基-螺{4//-1-苯并氮雜草畫4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1'-聯苯基]-2-曱酰胺；(7)^-[4-[(2,3-二氫-1，-曱基-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基HU，-聯苯基]-2-甲酰胺；(8)A44-[(2,3_二氫-l，-異丙基-螺{4界1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-甲酰胺；(9)7\44-[(2，3-二氫-1，-環丙基曱基-，{4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(10),[4-[(2,3-二氫-1，-乙酸曱西旨-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(11)A44-[(2，3-二氫-l，-乙酸乙酯-螺(47/"l-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(12)^[4-[(2,3-二氫-1，-乙酸-螺{4^-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-甲酰胺；(13)^-[4-[(2，3-二氫-1，-丙酮酸乙酯-螺{4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基H1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(14)Aq4-[(2,3-二氫-r-丙酮酸-螺(4/M-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷〉-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(15)A44-[(2，3-二氬-^-乙酰基-螺{4//-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-l(5/f)-基)羰基]苯基H1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(16)iV-[4-[(2,3-二氫-l，-(A^,-二曱基氨基乙酰基-螺(4/M-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5用-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺；(17)iV-[4-[(2,3-二氫-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5//)-基)羰基]苯基]-[l,1，-聯苯基]-2-甲酰胺；(18)2-甲基-7V-[4-K2，3-二氫-r-芐基-螺[4/Z-l-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}吡啶基]-5-氟-苯曱酰胺；和(19)^-[4-{(2,3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5/7)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。15.權利要求1的V,a選擇性化合物，其中所述化合物為^-[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜萆-43-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。16.權利要求1的化合物，所述化合物選自2-曱基-^-[4-{(2，3-二氫-1，-甲基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-曱酰胺；2-氟-7\44-{(2,3-二氫-1，-曱基-螺[4/7-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-曱氧基-7\44-{(2,3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲酰胺；2-甲基-,[4-{(2,3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5用-基)羰基}苯基]-苯曱酰胺；和2-氟_^_[4_{(2，3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯甲酰胺。17.權利要求1的化合物，所述化合物選自2-氯-A44-K2,3-二氫-r-曱基-螺[4/M-苯并氮雜蕈-4,3-哌啶卜1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；^_[4畫[(2,3-二氫-1，-曱基-螺{4//腸1-苯并氮雜草畫4,3，-哌啶}-1(5^)畫基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯基]-2-曱酰胺；和畢[4-{(2,3-二氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5/^)-基)羰基}苯基]苯甲酰胺。18.純化形式的權利要求1的化合物。19.藥用組合物，所述組合物包含與至少l種可藥用載體或^!武形劑組合的至少1種權利要求1的化合物。20.權利要求19的藥用組合物，所述組合物包含至少1種權利要求14的化合物。121.用于治療由血管升壓素介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括如下步驟將包含至少1種權利要求1的化合物的治療有效量組合物給予需要這種治療的患者。22.權利要求21的方法，其中所述化合物為血管升壓素抑制劑。23.權利要求22的方法，其中所述血管升壓素抑制劑為血管升壓素la(V,a)抑制劑或血管升壓素2(V2)抑制劑或V!a和V2兩者的抑制劑。24.抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關之疾病或病癥的發作或發展的方法，所述方法包括給予所述患者預防有效量的至少1種權利要求1的化合物。25.權利要求24的方法，其中所述化合物為血管升壓素抑制劑。26.權利要求25的方法，其中所述血管升壓素抑制劑為血管升壓素la(V。抑制劑或血管升壓素2(V2)抑制劑或Vh和V2兩者的抑制劑。27.權利要求21的方法，其中所述病癥選自內耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀動力永痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、低鈉血癥、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成、水潴留、攻擊、強迫癥、痛經、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經損傷。28.權利要求27的方法，其中所述病癥為充血性心力衰竭或心機能不全。29.權利要求27的方法，其中所述病癥為低鈉血癥。30.權利要求27的方法，其中所述病癥為高血壓。31.權利要求27的方法，其中所述化合物選自權利要求14。32.用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括將任何權利要求1的化合物與可藥用載體混合。全文摘要本發明涉及式(I)的非肽類的取代螺環苯并氮雜，其用作治療與血管升壓素受體活性相關之病癥的血管升壓素受體拮抗劑，所述病癥諸如涉及增加的血管阻力和心機能不全的那些，包括充血性心力衰竭、低鈉血癥和高血壓。本發明還公開了包含式I化合物的藥用組合物和治療諸如以下病癥的方法高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、低鈉血癥、腎血管痙攣、腎機能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成或水潴留。文檔編號C07D487/10GK101541806SQ200780043200公開日2009年9月23日申請日期2007年9月19日優先權日2006年9月22日發明者B·馬里亞諾夫,J·岡內特,K·T·德馬雷斯特,M·A·向,M·J·科斯坦佐,M·帕特爾,P·賴布琴斯基,R·盧克,S·C·亞布特申請人:詹森藥業有限公司