專利名稱：某些取代的酰胺、其制備方法及使用方法
本申請要求2006年9月11日提交的美國臨時申請60/843851的申請日的利益。
本文提供某些取代的酰胺和相關化合物、包含這些化合物的組合物和它們的使用方法。
蛋白激酶是最大的人類酶家族，包括超過500種蛋白質。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且是早期B細胞發育及成熟B細胞活化、信號轉導和存活的調節劑。
經B細胞受體(BCR)的B細胞信號轉導能產生廣泛的生物學輸出信號(biological output)，而所述信號轉而取決于B細胞的發育階段。BCR信號的強度和持續時間必須被精確地調節。異常的BCR介導的信號轉導能造成失調的B細胞活化和/或形成導致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗體。人體內Btk的突變導致X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)。這種疾病與B細胞成熟受損、免疫球蛋白產生減少、不依賴T細胞的免疫應答受損和BCR刺激后持續的鈣信號的顯著減弱有關。
Btk在變態反應性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的證據已經在Btk-缺陷小鼠模型中得到確定。例如，在系統性紅斑狼瘡(SLE)的標準鼠類臨床前模型中，已經表明Btk缺陷引起疾病進展的明顯改善。而且，Btk缺陷小鼠還能抵抗形成膠原誘發性關節炎并能對葡萄球菌誘發性關節炎更不易感。
大量的證據支持B細胞和體液免疫系統在自身免疫疾病和/或炎性疾病的發病機制中的作用。已開發的為了耗竭B細胞的蛋白質系治療劑(諸如Rituxan)代表治療若干自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B細胞活化中的作用，Btk抑制劑可以被用作B細胞介導的致病性活動(例如產生自身抗體)的抑制劑。
Btk也在肥大細胞和單核細胞中表達，并且顯示其對于這些細胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷與IgE介導的肥大細胞活化受損(顯著減少TNF-α和其它炎性細胞因子的釋放)有關，并且人Btk缺陷與激活的單核細胞產生TNF-α大大減少有關。
因此，抑制Btk活性可以用于治療變態反應性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如SLE、類風濕性關節炎、多血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力、變應性鼻炎和哮喘。而且，據報道，Btk在凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌癥以及治療B細胞淋巴瘤和白血病。
提供至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體
(式1) 其中 R選自任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； R4選自氫、任選地取代的低級烷基、任選地取代的低級烷氧基、鹵代和羥基； R21和R22獨立地選自氫和任選地取代的低級烷基； R16選自氫、氰基、任選地取代的環烷基和任選地取代的低級烷基； A選自任選地取代的5-元雜芳基、任選地取代的噠嗪基、任選地取代的嘧啶基和任選地取代的吡嗪基； L選自任選地取代的C0-C4亞烷基、-O-任選地取代的C0-C4亞烷基、-(C0-C4亞烷基)(SO)-、-(C0-C4亞烷基)(SO2)-和-(C0-C4亞烷基)(C＝O)-；并且 G選自氫、鹵代、羥基、烷氧基、硝基、任選地取代的烷基、任選地取代的氨基、任選地取代的甲脒基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基。
提供藥物組合物，其包含至少一種本文所述的化學個體以及至少一種選自載體、輔劑和賦形劑的藥學上可接受的媒介物。
提供包裝的藥物組合物，其包含 本文所述的藥物組合物；和 關于使用所述組合物治療罹患應答抑制Btk活性的疾病的患者的說明書。
提供用于治療患有應答抑制Btk活性的疾病的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的至少一種本文所述的化學個體。
提供用于治療患有選自癌癥、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎癥反應和變態反應性疾病的疾病的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的至少一種本文所述的化學個體。
提供用于提高癌細胞對化療的敏感性的方法，其包括向正在接受用化療劑化療的患者給藥足以提高癌細胞對所述化療劑的敏感性的量的至少一種本文所述的化學個體。
提供減少用藥差錯和提高正在治療應答Btk活性抑制的疾病的患者的治療順應性的方法，所述方法包括提供本文所述的包裝的藥物制劑，其中所述說明書還包括有關所述包裝的藥物組合物的禁忌證和不良反應的信息。
提供用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表達Btk的細胞與足以可檢測地降低體外ATP水解水平的量的至少一種本文所述的化學個體接觸。
提供用于確定樣品中存在Btk的方法，其包括在允許測定Btk活性的條件下使所述樣品與至少一種本文所述的化學個體接觸，測定所述樣品中Btk活性的水平，并且由此確定所述樣品中存在或不存在Btk。
如本說明中使用的，以下詞語和短語通常意在具有如下所述的意義，除了使用它們的上下文另外指示的范圍。以下縮寫詞和術語在全文中具有所指示的意義 如本文中使用的，當任何變量在化學式中出現多于一次時，其每次出現時的定義獨立于其在每次其它出現時的定義。根據專利中英文單詞“a”和“the”的一般意義，例如提及“a”激酶或“the”激酶包括一種或多種激酶。
不處于兩個字母或符號之間的破折號(“-”)用于指示取代基的連接點。例如，-CONH2經碳原子連接。
如本文中使用的，術語“至少一種化學個體”不能與術語“化合物”互換。
用“任選的”或“任選地”指隨后所述的事件或情況可能發生或可能不發生，這種敘述包括所述事件或情況發生的例子和不發生的例子。例如，“任選地取代的烷基”包括如下定義的“烷基”和“取代的烷基”。本領域的技術人員會理解，對于任何含有一個或多個取代基的基團，這些基團不意在引入任何空間上不切實際的、合成上不可行的和/或本質上不穩定的取代或取代型式。
“烷基”包括具有所指示的碳原子數(通常1-20個碳原子，例如1-8個碳原子，例如1-6個碳原子)的直鏈和支鏈。例如C1-C6烷基包括1-6個碳原子的直鏈和支鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亞烷基是烷基的另一個亞類，指與烷基相同但是具有兩個連接點的基團。亞烷基組通常具有2-20個碳原子，例如2-8個碳原子，例如2-6個碳原子。例如，C0亞烷基表示共價鍵而C1亞烷基是亞甲基。當命名具有特定碳原子數的烷基基團時，意在包括所有具有該碳原子數的幾何異構體；因此，例如，“丁基”指包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。“低級烷基”指具有1-4個碳的烷基。
“環烷基”表示具有特定碳原子數(通常3-7個環碳原子)的飽和的烴環基。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基以及橋連的和籠型飽和環基，例如降冰片烷。
用“烷氧基”指經氧橋連接的具有所示數量的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有經氧橋連接的1-6個碳原子。“低級烷氧基”指具有1-4個碳的烷氧基。
“酰基”指基團(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團經羰基官能團與母結構連接，并且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本文所述。酰基具有所示數量的碳原子，并且酮基碳包括在編號的碳原子中。例如C2酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
用“烷氧羰基”指經羰基碳連接的式(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其中所述烷氧基具有所示數量的碳原子。因此，C1-C6烷氧羰基是經其氧與羰基連接基連接的具有1-6個碳原子的烷氧基。
“氨基”指基團-NH2。
術語“氨羰基”指基團-CONRbRc，其中 Rb選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；并且 Rc選自氫和任選地取代的C1-C4烷基；或者 Rb和Rc與和它們連接的氮形成任選地取代的5-至7-元含氮雜環烷基，所述雜環烷基任選地在雜環烷基環中包含1或2個另外的選自O、N和S的雜原子； 其中各取代的基團獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環烷基或雜環烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
“芳基”包括 5-和6-元碳環芳環，例如苯； 二環的環體系，其中至少一個環是碳環的且是芳香性的，例如萘、1，2-二氫化茚和1，2，3，4-四氫化萘；和 三環的環體系，其中至少一個環是碳環的且是芳香性的，例如芴。
例如，芳基包括與含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-至7-元雜環烷基環稠合的5-和6-元碳環芳環。對于這種其中僅一個環是碳環芳環的稠合二環環體系，連接的點可以位于碳環芳環或雜環烷基環。由取代的苯衍生物形成的并且在環原子具有自由價的二價基被稱為取代的亞苯基。通過從名稱以“基”結尾的單價多環烴基的具有自由價的碳原子去除一個氫原子而衍生出的二價基通過在相應的單價基的名稱中加入“亞基”來命名，例如具有兩個連接點的萘基稱為亞萘基。然而，芳基不以任何方式包括以下單獨定義的雜芳基或與之重疊。因此，如果一個或多個碳環芳環與雜環烷基芳環稠合，那么所得環體系是雜芳基，不是如本文所定義的芳基。
術語“芳氧基”指基團-O-芳基。
術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，并且術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
“鹵代烷基”指具有特定數量碳原子、被一個或多個鹵素原子、至多可容許數量的鹵素原子取代的如上定義的烷基。鹵代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“雜芳基”包括 含有一個或多個(例如1-4個，或在某些實施方案中1-3個)選自N、O和S的雜原子且其余環原子是碳的5-至7-元芳族單環；和 含有一個或多個(例如1-4個，或在某些實施方案中1-3個)選自N、O和S的雜原子且其余環原子是碳且其中至少一個雜原子存在于芳環中的二環雜環烷基環。
例如，雜芳基包括與5-至7-元環烷基環稠合的5-至7-元雜環烷基芳環。對于這種其中僅一個環含有一個或多個雜原子的稠合的二環雜芳基環體系，連接的點可能位于雜芳環或環烷基環。當雜芳基中的S和O原子總數超過1時，那些雜原子互不相鄰。在某些實施方案中，雜芳基中的S和O原子總數不大于2。在某些實施方案中，芳族雜環中的S和O原子總數不大于1。雜芳基的例子包括但不限于(其從指定次序為1的鍵合位置開始編號)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、噠嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基、5，6，7，8-四氫異喹啉。通過從名稱以“基”結尾的單價雜芳基的具有自由價的碳原子去除一個氫原子而衍生出的二價基通過在相應的單價基的名稱中加入“亞基”來命名，例如具有兩個連接點的吡啶基是吡啶亞基。雜芳基不包括或不與如上定義的芳基重疊。
取代的雜芳基還包括被一個或多個氧化物(-O-)取代基取代的環體系，例如吡啶基N-氧化物。
在術語“雜芳基烷基”中，雜芳基和烷基如本文定義，并且連接點在烷基上。該術語包括但不限于吡啶基甲基、苯硫基甲基和(吡咯基)-1-乙基。
用“雜環烷基”指通常具有3-7個環原子的單脂族環，所述環除了1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子以及包含至少一個前述雜原子的組合以外還含有至少2個碳原子。適合的雜環烷基包括例如(其從指定次序為1的鍵合位置開始編號)2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基(2，5-piperzinyl)。還考慮嗎啉基，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(其從指定次序為1的氧開始編號)。取代的雜環烷基還包括被一個或多個氧代基團取代的環體系，例如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-1-硫代嗎啉基，和包含一個或多個-SO-或-SO2-基團的環體系。
“甲脒基(Carbamimidoyl)”指基團-C(＝NH)-NH2。
“取代的甲脒基”指基團-C(＝NRe)-NRfRg，其中Re、Rf和Rg獨立地選自氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基和任選地取代的雜環烷基，條件是Re、Rf和Rg中至少一個不是氫，并且其中取代的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基分別指其中一個或多個(例如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立地選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一個或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； Rb選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；并且 Rc獨立地選自氫和任選地取代的C1-C4烷基；或者 Rb和Rc與它們所連接的氮形成任選地取代的雜環烷基；并且 其中各任選地取代的基團是未取代的或獨立地被一個或多個(例如一個、兩個或三個)取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環烷基或雜環烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
如本文使用的，“調節”指作為直接或間接地應答式1的化合物的存在、相對于所述化合物不存在時的激酶活性的所述激酶活性的變化。這種變化可以是活性增加或活性減少，并且可以歸因于所述化合物與所述激酶的直接相互作用，或歸因于所述化合物與一種或多種轉而影響激酶活性的其它因素的相互作用。例如，所述化合物的出現可能通過直接與所述激酶結合、通過(直接地或間接地)使另一因素增加或減少所述激酶的活性、或通過(直接地或間接地)增加或減少存在于細胞或生物體中的激酶的量來增加或減少激酶活性。
術語“硫烷基(sulfanyl)”包括以下基團-S-(任選地取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任選地取代的芳基)、-S-(任選地取代的雜芳基)和-S-(任選地取代的雜環烷基)。因此，硫烷基包括基C1-C6烷基硫烷基。
術語“亞硫酰基”包括以下基團-S(O)-H、-S(O)-(任選地取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任選地取代的芳基)、-S(O)-(任選地取代的雜芳基)、-S(O)-(任選地取代的雜環烷基)和-S(O)-(任選地取代的氨基)。
術語“磺酰基”包括以下基團-S(O2)-H、-S(O2)-(任選地取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任選地取代的芳基)、-S(O2)-(任選地取代的雜芳基)、-S(O2)-(任選地取代的雜環烷基)、-S(O2)-(任選地取代的烷氧基)、-S(O2)-(任選地取代的芳氧基)、-S(O2)-(任選地取代的雜芳氧基)、-S(O2)-(任選地取代的雜環氧基)和-S(O2)-(任選地取代的氨基)。
如本文使用的，術語“取代的”指所指定的原子或基團上的任意一個或多個氫被來自所示組的選擇取代，條件是不超過所指定的原子的正常化合價。當取代基是氧代(即＝O)時，那么所述原子上的兩個氫被取代。取代基和/或變量的組合僅僅當這種組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體時才被容許。穩定的化合物或穩定的結構意指足夠強大能經得住從反應混合物中分離和隨后配制成至少具有實際效用的藥劑的化合物。除非另外指出，取代基的名字加入核心結構。例如，應該理解，當(環烷基)烷基被列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在烷基部分中。
術語“取代的”烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基，除非另外明確定義，分別指其中一個或多個(例如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立地選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一個或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、氧代、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； Rb選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；并且 Rc選自氫和任選地取代的C1-C4烷基；或者 Rb和Rc與它們所連接的氮形成任選地取代的雜環烷基；并且 其中各任選地取代的基團是未取代的或獨立地被一個或多個(例如一個、兩個或三個)取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環烷基或雜環烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語“取代的酰基”指基團(取代的烷基)-C(O)-、(取代的環烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的雜芳基)-C(O)-和(取代的雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團經羰基官能團與母結構連接，并且其中取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基分別指其中一個或多個(例如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立地選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一個或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； Rb選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；并且 Rc選自氫和任選地取代的C1-C4烷基；或者 Rb和Rc與它們所連接的氮形成任選地取代的雜環烷基；并且 其中各任選地取代的基團是未取代的或獨立地被一個或多個(例如一個、兩個或三個)取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環烷基或雜環烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中一個或多個(例如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立地選自以下的取代基代替的烷基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一個或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； Rb選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；并且 Rc選自氫和任選地取代的C1-C4烷基；或者 Rb和Rc與它們所連接的氮形成任選地取代的雜環烷基；并且 其中各任選地取代的基團是未取代的或獨立地被一個或多個(例如一個、兩個或三個)取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環烷基或雜環烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。在一些實施方案中，取代的烷氧基是“聚烷氧基”或-O-(任選地取代的亞烷基)-(任選地取代的烷氧基)，并且包括基團例如-OCH2CH2OCH3，和乙二醇醚的殘基例如聚乙二醇和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是2-20、例如2-10、例如2-5的整數。另一種取代的烷氧基是羥基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10、例如1-4的整數。
術語“取代的烷氧羰基”指基團(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基團經羰基官能團與母結構連接，并且其中取代的指其中一個或多個(例如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立地選自以下的取代基代替的烷基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一個或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； Rb選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；并且 Rc選自氫和任選地取代的C1-C4烷基；或者 Rb和Rc與它們所連接的氮形成任選地取代的雜環烷基；并且 其中各任選地取代的基團是未取代的或獨立地被一個或多個(例如一個、兩個或三個)取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環烷基或雜環烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語“取代的氨基”指基團-NHRd或-NRdRd，其中各個Rd獨立地選自羥基、任選地取代的烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的酰基、氨羰基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜環烷基、烷氧羰基、亞硫酰基和磺酰基，條件是只有一個Rd可以是羥基，并且其中取代的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基分別指其中一個和多個(例如最多5個，例如最多3個)氫原子被獨立地選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一個或多個胍氫被低級烷基取代的胍、-NRbRc、鹵代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra選自任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； Rb選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；并且 Rc選自氫和任選地取代的C1-C4烷基；或者 Rb和Rc與它們所連接的氮形成任選地取代的雜環烷基；并且 其中各任選地取代的基團是未取代的或獨立地被一個或多個(例如一個、兩個或三個)取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環烷基或雜環烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)；并且 其中任選地取代的酰基、氨羰基、烷氧羰基、亞硫酰基和磺酰基如本文定義。
術語“取代的氨基”還指各自如上所述的基團-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可以通過用例如過氧化氫或間氯過苯甲酸處理相應的氨基來制備。本領域的技術人員熟悉實施N-氧化的反應條件。
式1的化合物包括但不限于式1的化合物的光學異構體、外消旋物和它們的其它混合物。在這些情況中，單一對映體或非對映體，即旋光形式可以通過不對稱合成或通過外消旋物的拆分來獲得。外消旋物的拆分可以例如通過常規方法，例如在拆分試劑的存在下結晶、或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱的層析來實施。而且，式1的化合物包括Z-和E-形式(或順式-和反式-形式)的具有碳-碳雙鍵的化合物。在式1的化合物以各種互變異構的形式存在的情況下，本發明的化學個體包括該化合物的所有互變異構形式。式1的化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。
本發明的化學個體包括但不限于式1的化合物和其所有藥學上可接受的形式。本文所述化合物的藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物。在某些實施方案中，本文所述的化合物是藥學上可接受的鹽的形式。因此，術語“化學個體(chemical entity)”和“化學個體(chemical entities)”還包括藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物。
“藥學上可接受的鹽”包括但不限于無機酸鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽等鹽；以及有機酸鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、和鏈烷酸鹽，例如醋酸鹽、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等鹽。同樣地，藥學上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
而且，如果得到的式1的化合物為酸加成鹽，那么可以通過堿化所述酸式鹽的溶液來獲得游離堿。相反地，如果產物是游離堿，那么加成鹽、特別是藥學上可接受的加成鹽可以根據用于從堿化合物制備酸加成鹽的常規方法通過使所述游離堿溶解在合適的有機溶劑中并用酸處理所述溶液來制備。本領域的技術人員理解各種可用于制備無毒的藥學上可接受的加成鹽的合成方法。
如上所述，前藥也落入化學個體的范圍，例如式1的化合物的酯或酰胺衍生物。術語“前藥”包括當向患者給藥時，例如在所述前藥的代謝過程之后變成式1的化合物的任何化合物。前藥的例子包括但不限于所述式1的化合物中的官能團(例如醇或胺基)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯等衍生物。
術語“溶劑合物”指通過溶劑和化合物的相互作用而形成的化學個體。合適的溶劑合物是藥學上可接受的溶劑合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
術語“螯合物”指通過化合物與金屬離子在兩個(或多個)點的配位作用而形成的化學個體。
術語“非共價復合物”指通過化合物和其它分子的相互作用(其中所述化合物和所述分子之間不形成共價鍵)而形成的化學個體。例如，絡合可以經范德華相互作用、氫鍵和靜電相互作用(也稱為離子鍵)發生。
術語“氫鍵”指負電性原子(也稱為氫鍵受體)和與第二個相對負電性原子(也稱為氫鍵供體)連接的氫原子之間的締合形式。合適的氫鍵供體和受體在藥物化學中是充分理解的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogen Bond，Freeman，San Francisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，″Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals″，Accounts of ChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))。
如本文使用的術語“基團”、“基”或“片段”是同義的并且意在指示可與分子的鍵或其它片段連接的分子的官能團或片段。
術語“活性劑”用于指示具有生物活性的化學個體。在某些實施方案中，“活性劑”是具有藥物效用的化合物。例如活性劑可以是抗癌治療劑。
術語“治療有效量的”本發明的化學個體指當向人或非人類患者給藥時能有效地提供治療益處(例如改善癥狀、延緩疾病進展或防止疾病)的量，例如，治療有效量可以是足以減少應答抑制Btk活性的疾病的癥狀的量。在一些實施方案中，治療有效量是足以減少癌癥癥狀、變態反應性疾病的癥狀、自身免疫和/或炎性疾病的癥狀、或急性炎癥反應的癥狀的量。在一些實施方案中，治療有效量是足以減少生物體中可檢測的癌細胞的數量、可檢測地延緩或阻止癌性腫瘤生長的量。在一些實施方案中，治療有效量是足以使癌性腫瘤縮小的量。在某些情況下，患癌癥的患者可能不表現受累的癥狀。在一些實施方案中，化學個體的治療有效量是足以防止明顯增加或明顯減少患者血液、血清或組織中的癌細胞或癌標記物的可檢測水平的量。在本文所述的用于治療變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應的方法中，治療有效量還可以是當向患者給藥時足以可檢測地延緩疾病的進展、或防止被給予所述化學個體的所述患者表現所述變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應的癥狀的量。在某些本文所述的用于治療變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應的方法中，治療有效量還可以是足以產生所述患者血液或血清中標記蛋白或細胞類型的量的可測定的減少的量。例如，在一些實施方案中治療有效量是足以明顯減少B細胞活性的本文所述的化學個體的量。在另一個例子中，在一些實施方案中治療有效量是足以明顯減少B細胞數量的本文所述的化學個體的量。在另一個例子中，在一些實施方案中治療有效量是足以明顯減少具有重癥肌無力疾病的患者的血液中抗乙酰膽堿受體抗體的水平的量。
術語“抑制”指生物活性或過程的基線活性明顯減少。“抑制Btk活性”指作為直接或間接應答至少一種本文所述的化學個體的存在、相對于不存在所述至少一種化學個體時的Btk活性的Btk活性的減少。活性降低可能是由于所述化合物與Btk的直接相互作用、或由于本文所述的化學個體與轉而影響Btk活性的一種或多種其它因素的相互作用。例如，化學個體的存在可以通過直接與Btk結合、通過(直接地或間接地)使另一因素減少Btk的活性、或通過(直接地或間接地)減少存在于細胞或生物體中的Btk的量來減少Btk活性。
抑制Btk活性還指在針對Btk活性的標準生物測定例如下述的ATP水解測定中可觀察地抑制Btk活性。在一些實施方案中，本文所述的化學個體具有小于或等于1微摩爾的IC50值。在一些實施方案中，所述化學個體具有小于或等于小于100納摩爾的IC50值。在一些實施方案中，所述化學個體具有小于或等于10納摩爾的IC50值。
“抑制B細胞活性”指作為直接或間接應答至少一種本文所述的化學個體的存在、相對于不存在所述至少一種化學個體時的B細胞活性的B細胞活性的減少。活性降低可能是由于所述化合物與Btk或與轉而影響B細胞活性的一種或多種其它因素的直接相互作用。
抑制B細胞活性還指在標準測定例如下述的測定中可觀察地抑制CD86的表達。在一些實施方案中，本文所述的化學個體具有小于或等于10微摩爾的IC50值。在一些實施方案中，所述化學個體具有小于或等于小于1微摩爾的IC50值。在一些實施方案中，化學個體具有小于或等于500納摩爾的IC50值。
“B細胞活性”還包括一種或多種B細胞膜受體、或膜結合免疫球蛋白例如IgM、IgG和IgD的激活、重分配、重組或帽化。大多數B細胞還具有以抗原-抗體復合物或聚集的IgG形式的IgG Fc部分的膜受體。B細胞載有補體的激活成分、例如C3b、C3d、C4和Clq的膜受體。這些不同的膜受體和膜結合免疫球蛋白具有膜流動性并且可以經歷可啟動信號轉導的重分配和帽化。
B細胞活性還包括合成或產生抗體或免疫球蛋白。免疫球蛋白由B細胞系合成并且具有共同的結構特征和結構單位。五種免疫球蛋白類型，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE根據它們的重鏈的結構差異，包括氨基酸序列和多肽鏈的長度來識別。給定抗原的抗體可以在所有或幾類免疫球蛋白中檢測到或可能限于單一類或亞類免疫球蛋白。同樣地，自身抗體或自身免疫抗體可能屬于一類或幾類免疫球蛋白。例如，類風濕因子(IgG的抗體)最經常地識別為IgM免疫球蛋白，但是也能由IgG或IgA組成。
而且，B細胞活性還意在包括一系列事件，所述事件導致B細胞由前體B淋巴細胞的克隆擴充(增殖)和分化為合成抗體的漿細胞，這與抗原結合以及與來自其它細胞的細胞因子信號結合起來發生。
“抑制B細胞增殖”指抑制異常B細胞、例如癌性B細胞如淋巴瘤B細胞的增殖和/或抑制正常的非患病的B細胞的增殖。術語“抑制B細胞增殖”指無論在體外或體內任何明顯地減少B細胞的數量。因此，體外抑制B細胞增殖是與不接觸至少一種本文所述的化學個體的匹配樣本相比，任何明顯地減少與所述化學個體接觸的體外樣品中的B細胞數量。
抑制B細胞增殖還指在針對B細胞增殖的標準胸腺嘧啶核苷摻入法(thymidine incorporation assay)例如本文所述的測定中可觀察地抑制B細胞增殖。在一些實施方案中，所述化學個體具有小于或等于10微摩爾的IC50值。在一些實施方案中，所述化學個體具有小于或等于小于1微摩爾的IC50值。在一些實施方案中，所述化學個體具有小于或等于500納摩爾的IC50值。
“變態反應”或“變態反應性疾病”指對物質(變應原)的獲得性超敏反應。變態反應性病癥包括濕疹、變應性鼻炎或鼻炎、花粉癥、支氣管哮喘、蕁麻疹(尋麻疹)和食物過敏和其它特應性病癥。
“哮喘”指以炎癥、氣道變窄和氣道對吸入劑的反應性增加為特征的呼吸系統病癥。哮喘是頻繁地，但不是唯一地與特應性或變應性癥狀有關。
用“顯著性的”指在統計顯著性的標準參數檢驗例如t檢驗中(其中p＜0.05)在統計學上顯著性的任何可檢測的變化。
“應答Btk活性抑制的疾病”是這樣的疾病，其中抑制Btk激酶提供治療益處，例如改善癥狀、減少疾病進展、預防或延緩疾病發作、或抑制某些細胞類型(單核細胞、B細胞和肥大細胞)的異常活性。
“治療(treatment)”或“治療(treating)”指對患者的疾病的任何處理，包括 a)預防所述疾病，即致使不產生所述疾病的臨床癥狀； b)抑制所述疾病； c)延緩或阻止臨床癥狀的產生；和/或 d)減輕所述疾病，即使臨床癥狀消退。
“患者”指已經或將要成為治療、觀察或實驗的對象的動物，例如哺乳動物。本發明的方法可以用于人類治療和獸醫應用。在一些實施方案中，所述患者是哺乳動物；在一些實施方案中，所述患者是人；在一些實施方案中，所述患者選自貓和狗。
提供至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體
(式1) 其中 R選自任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基； R4選自氫、任選地取代的低級烷基、任選地取代的低級烷氧基、鹵代和羥基； R21和R22獨立地選自氫和任選地取代的低級烷基； R16選自氫、氰基、任選地取代的環烷基和任選地取代的低級烷基； A選自任選地取代的5-元雜芳基、任選地取代的噠嗪基、任選地取代的嘧啶基和任選地取代的吡嗪基； L選自任選地取代的C0-C4亞烷基、-O-任選地取代的C0-C4亞烷基、-(C0-C4亞烷基)(SO)-、-(C0-C4亞烷基)(SO2)-和-(C0-C4亞烷基)(C＝O)-；并且 G選自氫、鹵代、羥基、烷氧基、硝基、任選地取代的烷基、任選地取代的氨基、任選地取代的甲脒基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基。
在某些實施方案中，R選自4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、和選自單、二和三取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、磺酰基、鹵代、低級烷氧基和雜芳基。
在某些實施方案中，R選自4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、和選自單、二和三取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基是低級烷基。
在某些實施方案中，R選自4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基。
在某些實施方案中，R選自5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基、和選自單、二和三取代的5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基的取代的5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基，其中取代基獨立地選自低級烷基。
在某些實施方案中，R選自5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基。
在某些實施方案中，R選自6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
在某些實施方案中，R是選自單、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、硫烷基、磺酰基、硝基、任選地取代的氨基、低級烷氧基、被一個或多個鹵代取代的低級烷基、被一個或多個鹵代取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、和雜芳基。
在某些實施方案中，R是被雜環烷基(例如哌啶-1-基)取代的苯基。
在某些實施方案中，R是選自單、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、磺酰基、鹵代、低級烷氧基和雜芳基。
在某些實施方案中，R是4-低級烷基苯基。在某些實施方案中，R是4-叔丁基苯基。
在某些實施方案中，R是選自單、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、硫烷基、磺酰基、任選地取代的氨基、低級烷氧基、被一個或多個鹵代取代的低級烷基、被一個或多個鹵代取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、和雜芳基。
在某些實施方案中，R是6-低級烷基吡啶基。在某些實施方案中，R是6-叔丁基吡啶基。
在某些實施方案中，L選自任選地取代的C0-C4亞烷基、-O-任選地取代的C0-C4亞烷基、-(C0-C4亞烷基)(SO2)-和-(C0-C4亞烷基)(C＝O)-。
在某些實施方案中，L選自任選地取代的C0-C4亞烷基和-(C0-C4亞烷基)(C＝O)-。
在某些實施方案中，L是共價鍵。在某些實施方案中，L是-(C＝O)-。
在某些實施方案中，G選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的烷基。在某些實施方案中，G選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的低級烷基。在某些實施方案中，G選自氫、環烷基和低級烷基。在某些實施方案中，G選自環丙基、甲基和叔丁基。
在某些實施方案中，G選自 -NR7R8，其中R7和R8獨立地選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的(C1-C6)烷基；或其中R7和R8與它們所連接的氮一起形成任選地取代的5-至7-元含氮雜環烷基，所述雜環烷基任選地還包含一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子；和 低級烷氧基和被一個或多個羥基取代的低級烷氧基。
在某些實施方案中，G選自 -NR7R8，其中R7和R8獨立地選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的(C1-C6)烷基； 任選地取代的哌嗪-1-基； 任選地取代的哌啶-1-基； 任選地取代的吡咯烷基；和 被一個或多個羥基取代的低級烷氧基。
在某些實施方案中，G選自 -NH-環丙基； -NR7R8，其中R7和R8獨立地選自氫、和任選地被一個或多個選自OH、(C1-C4)烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)和N(C1-C4烷基)2的取代基取代的(C1-C6)烷基；和 -OCH2CH2OH。
在某些實施方案中，G選自 嗎啉-4-基； 4-低級烷基哌嗪-1-基； 4-羥基哌啶-1-基； 4-低級烷基哌嗪-1-基，其中所述烷基被一個或多個選自CN、OH和SO2-低級烷基的取代基取代； 4-低級烷基哌啶-1-基，其中所述烷基被OH取代； 4-羥基-4-低級烷基哌啶-1-基； 3-酰胺基哌啶-1-基； 4-嗎啉代哌啶-1-基， 吡咯烷-1-基； 3-羥基-3-低級烷基吡咯烷-1-基；和 吡咯烷-2-基。
在某些實施方案中，G選自 嗎啉-4-基， 4-甲基哌嗪-1-基， 4-乙基哌嗪-1-基， 4-異丙基哌嗪-1-基， 4-羥基哌啶-1-基， 4-HOCH2CH2-哌嗪-1-基， 4-NCCH2CH2-哌嗪-1-基， 4-SO2(Me)CH2CH2-哌嗪-1-基， 4-HOCH2-哌啶-1-基， 4-羥基-4-甲基哌啶-1-基， 3-酰胺基哌啶-1-基， 4-嗎啉代哌啶-1-基， 吡咯烷-1-基， 3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基，和 吡咯烷-2-基。
在某些實施方案中，R4選自氫、任選地取代的低級烷基、任選地取代的低級烷氧基、氰基、鹵代和羥基。在某些實施方案中，R4選自氫、任選地取代的低級烷基、任選地取代的低級烷氧基、鹵代和羥基。在某些實施方案中，R4選自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代。在某些實施方案中，R4是甲基。
在某些實施方案中，R22選自氫和低級烷基。在某些實施方案中，R22選自氫和甲基。在某些實施方案中，R22是氫。
在某些實施方案中，R16選自氫、低級烷基、和被選自任選地取代的低級烷氧基、任選地取代的氨基和任選地取代的酰基的基團取代的低級烷基。
在某些實施方案中，R16選自氫和低級烷基。在某些實施方案中，R16選自氫、甲基和乙基。在某些實施方案中，R16選自甲基和乙基。在某些實施方案中，R16是甲基。
在某些實施方案中，R21選自氫和低級烷基。在某些實施方案中，R21選自氫和甲基。在某些實施方案中，R21是氫。
還提供至少一種選自式2的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體
(式2) 其中R4、R16、R22、R21、A、L和G如關于式1的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，并且其中 R5選自氫、羥基、低級烷基、磺酰基、任選地取代的氨基、低級烷氧基、被一個或多個鹵代取代的低級烷基、被一個或多個鹵代取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、任選地取代的雜環烷基、和任選地取代的雜芳基；并且 X選自N和CH。
在某些實施方案中，X是CH。
在某些實施方案中，X是N。
在某些實施方案中，R5選自氫、任選地取代的哌啶基和低級烷基。在某些實施方案中，R5選自氫、任選地取代的哌啶基、異丙基和叔丁基。在某些實施方案中，R5是叔丁基。
還提供至少一種選自式3的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體
(式3) 其中R4、R16、R22、R21、L和G如關于式1的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，X和R5如關于式2的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，并且其中 Y1、Y2和Y3獨立地選自N和CH，條件是Y1、Y2和Y3之一是N。
在某些實施方案中，Y1是N，并且Y2和Y3是CH。在某些實施方案中，Y2是N，并且Y1和Y3是CH。在某些實施方案中，Y3是N，并且Y2和Y1是CH。
還提供至少一種選自式4的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和它們的混合物的化學個體
(式4) 其中R4、R16、R22、R21、L和G如關于式1的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，X和R5如關于式2的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，并且其中Y1、Y2和Y3如關于式3的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義。
還提供至少一種選自式5的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體
(式5) 其中R4、R16、R22、R21、L和G如關于式1的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，X和R5如關于式2的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義；并且其中 Z1選自O、S和NR10，并且 R10選自氫和任選地取代的低級烷基。
在某些實施方案中，Z1是O。在某些實施方案中，Z1是S。在某些實施方案中，Z1是NR10。在某些實施方案中，R10選自氫和低級烷基。在某些實施方案中，R10選自氫和甲基。
還提供至少一種選自式6的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和它們的混合物的化學個體
(式6) 其中R4、R16、R22、R21、L和G如關于式1的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，X和R5如關于式2的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，并且其中Z1如關于式5的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義。
還提供至少一種選自式7的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和它們的混合物的化學個體
(式7) 其中R4、R16、R22、R21、L和G如關于式1的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，X和R5如關于式2的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，并且其中 Z2選自O、S和NR11，并且 R11選自氫和任選地取代的低級烷基。
在某些實施方案中，Z2是O。在某些實施方案中，Z2是S。在某些實施方案中，Z2是NR11。在某些實施方案中，R11選自氫和低級烷基。在某些實施方案中，R11選自氫和甲基。
還提供至少一種選自式8的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和它們的混合物的化學個體
(式8) 其中R4、R16、R22、R21、L和G如關于式1的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，X和R5如關于式2的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義，并且其中Z2如關于式7的化合物所述或如任一前述實施方案中所定義。
在某些實施方案中，所述式1的化合物選自 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(噻唑-2-基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(噁唑-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[5-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基異噻唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(噠嗪-3-基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[5-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-(5-(6-(二甲基氨基)噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(2-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)噻唑-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-(5-(5-(4-羥基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-(5-(1-異丙基-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 1-(1-甲基-3-(1-甲基-5-(2-甲基-3-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-3-甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-(5-(5-(4-羥基哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-(5-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺； N-(3-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{5-[5-(3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 2-{5-[3-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨基}噻唑-5-羧酸甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[1-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[5-(6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-吡咯烷-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[5-(6-二乙基氨基噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-二乙基氨基噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺； N-(3-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-甲酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(6-嗎啉-4-基甲基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}酰胺； N-(3-(5-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(6-嗎啉-4-基甲基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[(異丙基甲基氨基)甲基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[(異丙基甲基氨基)甲基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(4-羥基吡啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羥基吡啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羥基吡啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-二乙基氨基噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)噠嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(2-羥基乙氧基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺； N-(2-甲基-3-{5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羥基甲基哌啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(4-羥基甲基哌啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)噠嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)酰胺； 4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-甲基磺酰基乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-環丙基氨基噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-環丙基氨基噠嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺； 5-叔丁基吡嗪-2-羧酸(2-甲基-3-{5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[5-(6-嗎啉-4-基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[(異丙基甲基氨基)甲基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(6-嗎啉-4-基甲基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}酰胺； 4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺； 5，6，7，8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基]噠嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺； 4-(乙基甲基氨基)-N-{2-甲基-3-[5-(6-嗎啉-4-基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{5-[6-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)苯甲酰胺； 4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{5-[6-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)噠嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)酰胺； 4-叔丁基-N-{2，4-二氟-5-[5-(6-嗎啉-4-基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺； 苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[5-(6-嗎啉-4-基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}酰胺； 6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[5-(6-嗎啉-4-基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}煙酰胺； 6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-羧酸{2-甲基-3-[5-(6-嗎啉-4-基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[5-(6-嗎啉-4-基噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基}-2-硝基苯甲酰胺； 5-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)吡啶酰胺； 4，4-二甲基-N-(2-甲基-3-(5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)異苯并二氫吡喃-7-甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；和 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺。
用于獲得本文所述的新型化合物的方法對本領域的普通技術人員會是顯而易見的，適當的方法描述于例如以下的反應路線和實施例中以及本文引用的參考文獻中。
反應路線1
參考反應路線1步驟1，向3，5-二溴-1H-吡啶-2-酮和粉末碳酸鉀在惰性溶劑如DMF中的懸浮液加入過量(例如約1.1當量)的式R16-Q的化合物，其中Q為離去基團，例如鹵代。將混合物在室溫在氮下攪拌約18h。分離產物式103的化合物，并任選地純化。
參考反應路線1步驟2，向式103的化合物在惰性溶劑例如甲苯中的溶液加入過量(例如約1.2當量)的式NH2-A-L-G的化合物、約0.07當量外消旋的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘、約0.05當量三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和過量(例如約1.4當量)碳酸銫。將混合物在約120℃加熱約6h。分離產物式105的化合物，并任選地純化。
參考反應路線1步驟3，將式105的化合物和過量(例如約1.1當量)的示于下面的反應路線2中的式207的化合物、0.1當量四(三苯基膦)鈀和堿例如碳酸鈉在適合的溶劑例如含水1，2-二甲氧基乙烷中的混合物在密閉的微波反應器中加熱約5min(135℃，300W)。分離產物式107的化合物，并任選地純化。
反應路線2
參考反應路線2步驟1，向式201的化合物、雙(戊酰)二硼(bis(pinacolato)diboron)和堿例如乙酸鉀的懸浮液加入約0.03當量的[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物(1∶1)。將反應物在約85℃加熱約20h。分離產物式203的化合物，并任選地純化。
參考反應路線2步驟2，向式203的化合物在極性質子溶劑例如甲醇中的混合物加入10％炭載鈀。向化合物加入氫氣。將反應物在氫囊壓下在室溫攪拌約13h。分離產物式205的化合物，并任選地純化。
參考反應路線2步驟3，將約1當量式RCOCl的化合物在惰性溶劑例如二氯甲烷中的溶液分批加入式205的化合物和堿例如三乙胺在惰性溶劑例如二氯甲烷中的溶液中。將混合物在室溫攪拌約16h。分離產物式207的化合物，并任選地純化。
反應路線3
參考反應路線3步驟1，將式301的化合物、過量(例如約1.2當量)的雙(新戊基乙二醇)二硼(bis(neopentyl glycolato)diboron)和約0.3當量[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷復合物(1∶1)和堿例如乙酸鉀在適合的溶劑例如二噁烷中的混合物回流下加熱約3h。分離產物式303的化合物，并任選地純化。
參考反應路線3步驟2，將式303的化合物和10％炭載鈀在惰性溶劑例如乙酸乙酯甲醇中的混合物用40psi的氫在室溫處理約2h。分離產物式305的化合物，并任選地純化。
參考反應路線3步驟3，將式305的化合物和堿例如三乙胺在惰性溶劑例如THF中的溶液用約1當量的式RCOCl的酰基氯滴加處理，在室溫攪拌混合物約15min。分離產物式307的化合物，并任選地純化。
在一些實施方案中，本文所述的化學個體作為藥物組合物或制劑給藥。因此，本發明提供藥物制劑，其包含至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體，和至少一種選自載體、輔劑和賦形劑的藥學上可接受的媒介物。
藥學上可接受的媒介物純度必須足夠高并且毒性必須足夠低以便使它們適合給予被治療的動物。所述媒介物可以是惰性的或者它可以具有藥用益處。與所述化學個體結合使用的媒介物的量足夠提供實際數量的用于給藥每單位劑量的所述化學個體的物質。
示例性的藥學上可接受的載體或其組分是糖類，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油和玉米油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸鹽緩沖溶液；乳化劑，例如吐溫類；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。
任選的基本上不會干擾本發明的化學個體的活性的活性劑可以被包含在藥物組合物中。
有效濃度的至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體與合適的藥學上可接受的媒介物混合。在所述化學個體顯示不足的溶解度情況下，可以使用使化合物溶解的方法。這些方法是本領域的技術人員已知的，包括但不限于使用共溶劑例如二甲基亞砜(DMSO)，使用表面活性劑例如吐溫，或在碳酸氫鈉水溶液中溶解。
混合或加入本文所述的化學個體后，所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決于幾個因素，包括預期的給藥方式和所述化學個體在所選的媒介物中的溶解度。足夠改善被治療的疾病的癥狀的有效濃度可以憑經驗確定。
本文所述的化學個體可以口服、局部、腸胃外、靜脈內、通過肌內注射、通過吸入或噴霧、舌下、經皮、經含服給藥、經直腸、作為眼用溶液或通過其它方法在劑量單位制劑中給藥。
適合口服使用的劑量制劑包括例如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。預期口服使用的組合物可以根據任何本領域已知的用于生產藥物組合物的方法來制備，并且所述組合物可以含有一種或多種試劑，例如甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學上美觀、可口的制劑。在一些實施方案中，口服制劑含有0.1-99％的至少一種本文所述的化學個體。在一些實施方案中，口服制劑含有至少5％(重量％)的至少一種本文所述的化學個體。一些實施方案含有25％-50％或5％-75％的至少一種本文所述的化學個體。
口服給藥的組合物還包括液態溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適合用于制備所述組合物的藥學上可接受的載體是本領域中眾所周知的。口服制劑可以含有防腐劑、調味劑、甜味劑例如蔗糖或糖精、味道掩蔽劑和著色劑。
用于糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑的載體的一般組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來配制。所述制劑還可以含有緩和劑。
本文所述的化學個體可以摻入口服液態制劑，例如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑。而且，含有這些化學個體的制劑可以作為用于在使用前與水或其它合適的媒介物進行構建的干燥產品提供。所述液態藥劑可以含有常規添加劑，例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠以及氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠)、可以包括食用油(例如杏仁油、分餾椰子油、甲硅烷基酯(silyl ester)、丙二醇和乙醇)的非水性運載體、和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸)。
對于混懸劑，一般的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICELRC-591、西黃蓍膠和藻酸鈉；一般的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；一般的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉 水性混懸劑含有與適于生產水性混懸劑的賦形劑混和的活性物質。所述賦形劑包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑；天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七乙烯氧基十六醇、或環氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨糖醇代替物、或環氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物例如聚乙烯山梨糖醇酐代替物。水性混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯。
油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、或礦物油(例如液體石蠟)中來配制。所述油性混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可以加入甜味劑(例如上述的那些)和調味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。
本發明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油、或者礦物油例如液體石蠟、或者這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的膠例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂、和得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如山梨糖醇酐單油酸酯、和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。
適合通過加入水來制備水性混懸劑的可分散散劑和顆粒劑提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成份。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑的例子是以上已經例舉的那些。
片劑通常包含常規的藥學上可接受的輔劑作為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉、藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑例如二氧化硅能用于改善粉末混合物的流動性。為外觀可以加入著色劑，例如FD&C染料。甜味劑和調味劑，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果香料可以是用于咀嚼片的有用輔劑。膠囊劑(包括延時釋放(time release)和緩釋制劑)通常包含一種或多種以上公開的固體稀釋劑。載體組份的選擇經常取決于次要的因素，像味道、成本和貯存穩定性。
所述組合物還可以通過常規方法進行包衣(通常用pH或時間依賴性包衣)，使得所述化學個體在胃腸道中在期望的局部施用處附近釋放，或在不同的時間釋放以延長期望的作用。這些劑型通常包含但不局限于鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟和蟲膠中的一種或多種。
用于口服使用的制劑還可以作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊劑提供，或作為其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊劑提供。
藥物組合物可以是無菌可注射水性或油性混懸劑的形式。該混懸劑可以根據已知的技術使用適合的上述分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的媒介物中的無菌可注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液劑。可使用的所述可接受的媒介物包括水、林格液和等滲氯化鈉溶液。而且，無菌的固定油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。而且，脂肪酸例如油酸可用于制備可注射制劑。
本文所述的化學個體可以在無菌介質中腸胃外給藥。腸胃外給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、鞘內注射或輸液技術。本文所述的化學個體根據所述媒介物和所用的濃度，可以懸浮或溶解在所述媒介物中。有利地，可以將輔劑例如局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑溶解在所述媒介物中。在許多用于腸胃外給藥的組合物中，載體包含至少90重量％的總組合物。在一些實施方案中，用于腸胃外給藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本文所述的化學個體還可以以栓劑的形式給藥以用于藥物的直腸給藥。這些組合物可以通過使藥物與合適的無刺激性賦形劑(其在常溫下是固態但在直腸溫度下是液態)混合來制備，并且因此在直腸中熔化以釋放藥物。這些材料包括可可酯和聚乙二醇。
本文所述的化學個體可以配制成凝膠劑、乳膏劑和洗劑的形式用于局部(1ocal)或局部(topical)施用(例如局部施用于皮膚和例如眼睛的粘膜)而施用于眼睛。局部組合物可以是任何形式的，包括例如溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳劑(milk)、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼片等。
所述溶液劑可以用合適的鹽配制成0.01％-10％pH 5-7的等滲溶液。本文所述的化學個體還可以配制成透皮貼劑用于經皮給藥。
包含至少一種本文所述的化學個體的局部組合物可以與本領域公知的各種載體材料例如水、醇類、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2豆蔻基丙酸酯等混合。
適合用于局部載體的其它材料包括例如軟化劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末。可以單獨地或作為一種或多種材料的混合物使用的這些類型材料各自的例子如下 代表性的軟化劑包括硬脂醇、單蓖麻醇酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、貂油、十六醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異十六烷醇、鯨蠟醇十六酸酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛酯醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；拋射劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和氧化亞氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原蛋白、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末，例如天然碳酸鈣(chalk)、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、樹膠、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基銨蒙脫石、三烷基芳基銨蒙脫石、化學改性的硅酸鎂鋁、有機改性的蒙脫土、水合硅酸鋁、熱解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本文所述的化學個體還可以以脂質體遞藥系統例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式局部給藥。脂質體可以由各種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺和磷脂酰膽堿形成。
用于完成所述化學個體的全身遞送的其它組合物包括舌下、含服和鼻腔劑型。所述組合物通常包含一種或多種可溶性填充物質，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇，和粘合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包含上述的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。
用于吸入的組合物通常可以能夠作為干粉給藥的溶液劑、混懸劑或乳劑的形式或以使用常規拋射劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣霧劑的形式來提供。
本發明的組合物還可以任選地包含活性增強劑。所述活性增強劑可以選自多種分子，所述分子以不同方式起作用以提高或不依賴本文所述的化學個體的療效。活性增強劑的具體類型包括皮膚滲透促進劑和吸收促進劑。
本發明的藥物組合物還可以含有可選自多種分子的其它活性劑，所述分子能夠以不同方式起作用以提高至少一種本文所述的化學個體的療效。這些任選的其它活性劑(當存在時)通常以0.01％-15％的水平用于本發明的組合物中。一些實施方案含有0.1重量％-10重量％的所述組合物。其它實施方案含有0.5重量％-5重量％的所述組合物。
本發明包括包裝的藥物制劑。這種包裝的制劑包含包含至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體的藥物組合物，和使用所述組合物治療哺乳動物(一般為人類患者)的說明書。在一些實施方案中，所述說明書用于使用所述藥物組合物治療罹患應答Btk活性抑制和/或B細胞活性抑制的疾病的患者。本發明可以包括向例如患者或保健提供者或者作為包裝的藥物制劑中的標簽來提供處方信息。處方信息可以包括例如關于所述藥物制劑的功效、劑量和用法、禁忌證和不良反應信息。
在所有上述內容中，所述化學個體可以單獨地、作為混合物、或與其它活性劑聯合給藥。
因此，本發明包括治療罹患應答Btk活性抑制的疾病的患者例如哺乳動物如人的方法，其包括向具有這種疾病的患者給藥有效量的至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體。
在Btk與疾病有關的范圍內，疾病和疾病癥狀的減輕、預防法和預防性治療都在本發明的范圍內。在一些實施方案中，本文所述的化學個體還可以抑制其它激酶，以使與這些激酶有關的病癥的疾病和疾病癥狀的減輕、預防法和病癥的預防性治療也都在本發明的范圍內。
治療方法還包括通過給藥有效濃度的至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體，通過體內抑制ATP結合或Btk的水解或通過某種其它機制來抑制罹患應答Btk活性抑制的疾病的患者的Btk活性和/或抑制B細胞活性。有效濃度的例子是足夠抑制體內Btk活性的濃度。有效濃度可以用實驗例如通過測定所述化學個體的血液濃度、或理論上通過計算生物利用度來確定。
在一些實施方案中，應答Btk活性和/或B細胞活性抑制的病癥是癌癥、變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應。
本發明包括通過給藥有效量的至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體來治療具有癌癥、變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應的患者的方法。
在一些實施方案中，能受到本文所述的化學個體的作用的病癥和疾病包括但不限于 變態反應性疾病，包括但不限于濕疹、變應性鼻炎或鼻炎、花粉癥、支氣管哮喘、蕁麻疹(尋麻疹)和食物過敏和其它特應性病癥； 自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于銀屑病、克羅恩病、腸易激綜合癥、干燥綜合征、組織移植排斥反應、以及移植器官的超急性排斥反應、哮喘、系統性紅斑狼瘡(和相關的腎小球腎炎)、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相關和其它血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板減少性狀態、肺出血腎炎綜合征(和相關的腎小球腎炎和肺出血)、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿爾茨海默病、糖尿病(1型)、感染性休克、重癥肌無力、潰瘍性結腸炎、再生障礙性貧血、Coeliac病、韋格納肉芽腫、和其中細胞和抗體由個體的自身組織引起并直接對抗個體的自身組織的其它疾病； 急性炎癥反應，包括但不限于皮膚曬傷、盆腔炎癥性疾病、炎性腸病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、齦炎、闌尾炎、胰腺炎和膽囊炎，和 癌癥，包括但不限于惡性血液病如B細胞淋巴瘤、和急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性和急性淋巴細胞白血病、多毛細胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、和其他以血液或淋巴系統的癌癥為特征的疾病。
Btk是已知的淋巴瘤B細胞凋亡的抑制劑。缺陷凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的發病和抗藥性。因此，還提供促進或誘導表達Btk的細胞凋亡的方法，其包括使所述細胞與至少一種選自式1的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體接觸。
本發明提供治療方法，其中至少一種選自式1的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體是給予患者的唯一的活性劑，并且本發明還包括治療方法，其中至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體與一種或多種其它活性劑聯合給予患者。
因此，在一個實施方案中，本發明提供治療癌癥、變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體，以及能夠用于治療癌癥、變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應的第二種活性劑。例如，所述第二種藥劑的例子可以是抗炎劑。用所述第二種活性劑的治療可以在用至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體治療之前、同時、或之后進行。在某些實施方案中，至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體與另一種活性劑混合在單劑型中。合適的可與本文所述的至少一種化學個體聯合使用的抗腫瘤劑包括但不限于化療劑，例如絲裂霉素C、卡鉑、紫杉酚、順鉑、紫杉醇、依托泊苷、阿霉素或包含至少一種上述化療劑的組合。放射治療抗腫瘤劑也可以單獨地或與化療劑聯合使用。
本文所述的化學個體可用作化療敏感化劑(chemosensitizing agent)，因此可與其它化療劑特別是誘導凋亡的藥物聯合使用。
本文還提供提高癌細胞對化療的敏感性的方法，其包括向正在接受化療的患者給藥化療劑和足以提高癌細胞對所述化療劑的敏感性的量的至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體。
可與本文所述的化學個體聯合使用的其它化療藥的例子包括拓撲異構酶I抑制劑(喜樹堿或托泊替康)、拓撲異構酶II抑制劑(例如柔紅霉素和依托泊苷)、烷化劑(例如環磷酰胺、美法侖和BCNU)、微管蛋白定向劑(例如紫杉酚和長春堿)和生物制劑(例如抗體如抗CD20抗體、IDEC8、免疫毒素和細胞因子)、酪氨酸激酶抑制劑(例如Gleevac)等。
本文包括治療方法，其中至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體與抗炎劑聯合給藥。抗炎劑包括但不限于NSAID、非特異性的和COX-2特異性的環加氧酶酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑和甲氨蝶呤。
NSAID的例子包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生鈉、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉和米索前列醇的組合、舒林酸、奧沙普秦、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、依托度酸、非諾洛芬鈣、酮洛芬、萘丁美酮鈉、柳氮磺吡啶、托美丁鈉和羥氯喹。NSAID的例子還包括COX-2特異性抑制劑(即抑制COX-2、IC50至少低于COX-1的IC50 50倍的化合物)，例如塞來昔布、伐地考昔、蘆米考昔、依托考昔和/或羅非昔布。
在另一個實施方案中，所述抗炎劑是水楊酸鹽。水楊酸鹽包括但不限于乙酰水楊酸或阿司匹林、水楊酸鈉、和水楊酸膽堿和水楊酸鎂。
所述抗炎劑還可以是皮質類固醇。例如，所述皮質類固醇可以選自可的松、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、強的松龍磷酸鈉和潑尼松。
在其它實施方案中，所述抗炎治療劑是金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬。
本發明還包括其中所述抗炎劑是代謝抑制劑(例如二氫葉酸還原酶抑制劑如甲氨蝶呤，或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑如來氟米特)的實施方案。
本發明的其它實施方案涉及組合，其中至少一種抗炎化合物是抗C5單克隆抗體(例如艾庫組單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(例如是抗TNFα單克隆抗體的依那西普(entanercept)或英利昔單抗)。
本發明的其它實施方案涉及組合，其中至少一種活性劑是免疫抑制劑化合物，例如甲氨蝶呤、來氟米特、環孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯。
例如約0.1mg-140mg/千克體重/天的量級的劑量水平可用于治療以上所指的病癥(0.5mg-7g/患者/天)。可以與媒介物混合以產生單劑型的活性成份的量可以根據被治療的主體和給藥的具體方式而變化。劑量單位形式通常會含有1mg-500mg的活性成份。
劑量的頻率也可以根據所用的化合物和具體治療的疾病而變化。在一些實施方案中，例如為了治療變態反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病，使用每天4次或更少的劑量方案。在一些實施方案中，使用每天1或2次的劑量方案。然而，應該理解，對于任何具體患者的具體劑量水平會取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、聯合用藥和接受治療的患者的具體疾病的嚴重性。
本發明的化合物的標記形式可以用作診斷劑，其用于鑒別和/或獲得具有調節本文所述的激酶的活性的作用的化合物。本發明的化合物還可以用于確認、優化和標準化生物測定。
本文用“標記的”是指，化合物直接地或間接地用提供可檢測信號的標記物(例如放射性同位素、熒光標記、酶、抗體、顆粒例如磁性顆粒、化學發光標記或特異性結合分子等)標記。特異性結合分子包括對，例如生物素和抗生蛋白鏈菌素、地高辛和抗地高辛藥等。對于特異性結合元件，互補元件一般根據已知的方法用如上概述的提供檢測的分子標記。所述標記物可以直接地或間接地提供可檢測信號。
本發明通過以下非限制性實施例來進一步說明。
實施例1
3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
在安裝磁攪拌器的1L圓底燒瓶中裝入3，5-二溴-1H-吡啶-2-酮(7.0g，27.7mmol)、無水DMF(208mL)和粉末碳酸鉀(-350目，8.4g，61.1mmol)，將懸浮液在環境溫度攪拌15min。之后，加入甲基碘(4.3g，30.5mmol)，將混合物在室溫在氮下攪拌另外18h。然后，用水(200mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得剩余物通過硅膠快速色譜法純化，得到收率84％(6.2g)的3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，為灰白色固體；mp 87-88℃；MS(ESI+)m/z 266(M+H)。
5-溴-3-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮 向3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(267mg；1.0mmol)的二噁烷(10mL)溶液加入5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基(167mg；1.2mmol)，然后加入9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(87mg，0.15mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(70mg，0.10mmol)和碳酸銫(977mg，3mmol)。在回流冷凝器下將燒瓶在120℃加熱6h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，用EtOAc(3x50mL)萃取。將粗有機層吸附至硅膠上，通過快速色譜法(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)純化，得到5-溴-3-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(250mg)，為白色固體。
4-叔丁基-N-{3-[5-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺 將5-溴-3-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(125mg；0.38mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)苯基]苯甲酰胺(180mg；0.46mmol)、四(三苯基膦)鈀(24mg；0.02mmol)、碳酸鈉(400mg；1.2mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(4mL)的混合物在密閉微波反應器中加熱5min(135℃，300W)。混合物用乙酸乙酯稀釋，吸附至硅膠上，進行快速色譜法(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到4-叔丁基-N-{3-[5-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺(205mg)，為褐色固體。
實施例2 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(4)
3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2)
在安裝磁性攪拌棒的48mL密閉管中裝入在二噁烷(15mL)中的二苯甲酮亞胺(0.43g，2.4mmol)、3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1)(0.51g，2.0mmol)、Pd(OAc)2(0.025g，0.040mmol)、rac-BINAP(0.082g，0.13mmol)和Cs2CO3(0.92g，2.8mmol)。混合物脫氣15min后，將其在95℃加熱16h。然后，將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷，分離各層。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有機萃取物用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗產物溶解在1N HCl/MeOH(3mL)中，在室溫攪拌1h。然后，向反應混合物中加入飽和NaHCO3(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分離各相。用二氯甲烷萃取水層，合并的有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗混合物通過柱色譜法純化，梯度0-10％，MeOH在二氯甲烷/乙醚(1/1)中，提供0.22g(54％)3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2)，為固體。
N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-4-叔丁基苯甲酰胺(3)
在安裝磁性攪拌棒的48mL密閉管中裝入在DME(10mL)和1NNa2CO3(5mL)中的3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2)(0.10g，0.50mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)苯基]苯甲酰胺(0.24g，0.70mmol)和Pd(PPh3)4(0.030g，0.025mmol)。混合物脫氣15min后，將其在95℃加熱16h。然后，將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷，分離各相。用二氯甲烷萃取水層，合并的有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗混合物通過柱色譜法純化，梯度0-10％，MeOH在二氯甲烷/乙醚(1/1)中，提供0.14g(68％)N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-4-叔丁基苯甲酰胺(3)，為固體。
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(4) 在安裝磁性攪拌棒的48mL密閉管中裝入在二噁烷(10mL)中的N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-4-叔丁基苯甲酰胺(3)(0.39g，1.0mmol)、4-(6-氯噠嗪-3-基)嗎啉(0.30g，1.5mmol)、Pd2(dba)3(0.064g，0.070mmol)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(0.058g，0.010mmol)和Cs2CO3(652g，2.0mmol)。混合物脫氣15min后，將其在95℃加熱16h。然后，將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷(10mL)，分離各層。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有機萃取物用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗混合物通過柱色譜法純化，梯度0-33％，MeOH在二氯甲烷中，提供0.210g(38％)4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(4)，為固體LCMS m/z 553.3365(M+)。
實施例3 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(8)
N-(3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(6)
在安裝磁性攪拌棒的48mL密閉管中裝入在DME(10mL)和1N碳酸鈉(10mL)中的2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(5)(1.0g，4.0mmol)、N-(3-溴-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(1.8g，5.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.20g，0.20mmol)。混合物脫氣15min后，將其在95℃加熱16h。然后，將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷(20mL)，分離各層。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有機萃取物用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗混合物通過柱色譜法純化，梯度0-10％，MeOH在二氯甲烷中，提供1.0g(64％)N-(3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(6)，為固體。
4-叔丁基-N-(3-(6-甲氧基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(7)
在安裝磁性攪拌棒的48mL密閉管中裝入在二噁烷(15mL)中的N-(3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(6)(0.39g，1.0mmol)、4-(6-氯噠嗪-3-基)嗎啉(0.30g，1.5mmol)、Pd2(dba)3(0.083g，0.10mmol)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(0.075g，0.13mmol)和Cs2CO3(0.65g，2.0mmol)。混合物脫氣15min后，將其在95℃加熱16h。然后，將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷(20mL)，分離各層。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有機萃取物用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗混合物通過柱色譜法純化，梯度0-33％，MeOH在二氯甲烷中，提供0.12g(22％)4-叔丁基-N-(3-(6-甲氧基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(7)，為固體。
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(8) 在安裝磁攪拌器的25mL圓底燒瓶中裝入4-叔丁基-N-(3-(6-甲氧基-5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(7)(0.10g，0.18mmol)、二噁烷(3mL)、H2O(1mL)和濃HCl(0.3mL)。將反應混合物回流2h后，用10N NaOH(1mL)將其堿化。然后，將混合物用水(5mL)稀釋，用二氯甲烷(3×5mL)萃取，用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗混合物通過柱色譜法純化，梯度0-33％，MeOH在二氯甲烷中，提供0.040g(41％)4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-嗎啉代噠嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(8)，為固體LCMS m/z552.2342(M+)。
實施例4 使用與實施例1、2和3中所述的方法類似的方法制備以下化合物。
實施例5 Btk生物化學測定 可用于測試本申請中公開的化合物的一種Btk激酶生物化學測定的一般方法如下。
制備無Btk酶的含有1X Cell Signaling激酶緩沖液(25mM pH 7.5的Tris-HCl、5mM β-磷酸甘油、2mM二硫蘇糖醇、0.1mM Na3VO4、10mMMgCl2)、0.5μM Promega PTK Biotinylated肽底物2和0.01％BSA的預混試劑(master mix)。制備加Btk酶的含有1X Cell Signaling激酶緩沖液、0.5μM PTK Biotinylated肽底物2、0.01％BSA和100ng/孔(0.06mU/孔)Btk酶的預混試劑。Btk酶的制備如下使具有C-末端V5和6x His標記的全長人野生型Btk(登記號NM-000061)亞克隆到pFastBac載體中，用于制備攜帶該表位標記的Btk的桿狀病毒。根據Invitrogen在其出版的實驗方案″Bac-toBac Baculovirus Expression Systems″(Cat.Nos.10359-016和10608-016)中詳述的使用說明制備桿狀病毒。傳代3病毒用于感染Sf9細胞以過量表達重組Btk蛋白。然后使用Ni-NTA柱將Btk蛋白純化至同質。根據敏感的Sypro-Ruby染色法，最終蛋白制備品的純度大于95％。在水中制備200μM ATP溶液并且用1N NaOH調節至pH 7.4。將量為1.25μL的化合物的5％DMSO溶液轉移至96孔半區Costar聚苯乙烯板。逐一地并用11點劑量反應曲線(起始濃度是10μM；1∶2稀釋度)來測試化合物。將量為18.75μL的無酶預混試劑(作為陰性對照)和加酶預混試劑轉移至96孔半區costar聚苯乙烯板中的合適孔。將5μL 200μM ATP加入96孔半區Costar聚苯乙烯板中的混合物中，使最終ATP濃度是40μM。使反應物在室溫培養1小時。用含有30mM EDTA、20nM SA-APC和1nM PT66 Ab的Perkin Elmer 1X檢測緩沖液使反應停止。用使用激發濾光片330nm、發射濾光片665nm和第二發射濾光片615nm的Perkin Elmer Envision，使用時間分辨熒光讀板。然后計算IC50值。
實施例6 Ramos細胞Btk測定 可用于測試本申請中公開的化合物的標準細胞Btk激酶測定的另一種一般方法如下。
以0.5×107細胞/ml的密度在供試化合物存在下在37℃培養Ramos細胞1hr。然后通過用10μg/ml抗人IgM F(ab)2在37℃培養5分鐘來刺激細胞。使細胞成丸粒(pelleted)、裂解，并且對澄清裂解液進行蛋白測定。使等蛋白量的各樣品進行SDS-PAGE并且用抗磷酸Btk(Tyr223)抗體(CellSignaling Technology #3531)進行蛋白質印跡以評估Btk自磷酸化或用抗Btk抗體(BD Transduction Labs #611116)進行蛋白質印跡以控制各裂解液中Btk的總量。
實施例7 B細胞增殖測定 可用于測試本申請中公開的化合物的標準細胞B細胞增殖測定的一般方法如下。
使用B細胞分離試劑盒(Miltenyi Biotech，Cat #130-090-862)從8-16周齡Balb/c小鼠的脾純化B細胞。將供試化合物稀釋在0.25％DMSO中，與2.5×105純化的小鼠脾B細胞培養30分鐘，然后加入10μg/ml抗小鼠IgM抗體(Southern Biotechnology Associates Cat #1022-01)，最終體積是100μl。培養24hr后，加入1μCi 3H-胸苷，將板培養另外36hr，然后使用生產商的關于SPA[3H]胸苷吸收測定系統(Amersham Biosciences #RPNQ 0130)的實驗方案收集。在microbeta計數器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)中計數基于SPA珠的熒光。
實施例8 T細胞增殖測定 可用于測試本申請中公開的化合物的標準T細胞增殖測定的一般方法如下。
使用全T細胞分離試劑盒(Miltenyi Biotech，Cat #130-090-861)從8-16周齡Balb/c小鼠的脾純化T細胞。使供試化合物稀釋在0.25％DMSO中并且與2.5×105純化的小鼠脾T細胞以100μl最終體積在透明平底板中一起培養，所述板用各為10μg/ml的抗CD3(BD #553057)和抗CD28(BD #553294)抗體在37℃下預涂90分鐘。培養24hr后，加入1μCi 3H-胸苷，將板培養另外36hr，然后使用生產商的關于SPA[3H]胸苷吸收測定系統(Amersham Biosciences #RPNQ 0130)的實驗方案收集。在microbeta計數器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)中計數基于SPA珠的熒光。
實施例9 CD86抑制測定 可用于測試本申請中公開的化合物的抑制B細胞活性的標準測定的一般方法如下。
通過紅細胞裂解(BD Pharmingen #555899)從8-16周齡Balb/c小鼠的脾純化總小鼠脾細胞。使供試化合物稀釋在0.5％DMSO中并且與1.25×106脾細胞在200μl最終體積中在透明平底板(Falcon 353072)中于37℃培養60分鐘。然后加入15μg/ml IgM(Jackson ImmunoResearch 115-006-020)來刺激細胞，并且細胞在37℃、5％CO2中培養24hr。培養24hr后，使細胞轉移至錐形底透明96孔板并且通過以1200xgx5min離心使細胞成丸粒。用CD16/CD32(BD Pharmingen #553142)將細胞預封閉(preblock)，隨后用CD19-FITC(BD Pharmingen#553785)、CD86-PE(BD Pharmingen#553692)和7AAD(BD Pharmingen #51-68981E)進行三重染色。在BD FACSCalibur上將細胞分類并且對CD19+/7AAD-群設門(gated)。測量設門的群上的CD86表面表達的水平對供試化合物的濃度。
實施例10 B-ALL細胞存活測定 以下是標準B-ALL細胞存活研究的方法，其使用XTT讀數器來測量活細胞的數量。該測定可以用于測試本申請中公開的化合物抑制培養物中B-ALL細胞的存活的能力。可以使用的一種人急性B細胞型淋巴細胞性白血病系是SUP-B15，一種可從ATCC獲得的人前B細胞ALL系。
以5×105細胞/ml的濃度將SUP-B15前B-ALL細胞接種在多個96孔微量滴定板的100μl Iscove培養基+20％FBS中。然后加入供試化合物，使最終濃度是0.4％DMSO。細胞在37℃伴隨5％CO2培養至多3天。三天后，將細胞按1∶3分到含有供試化合物的新鮮96孔板中并允許生長另外3天。每24h的時間段后，向重復96孔板中的一個板中加入50ul XTT溶液(Roche)，并且按照生產商的指示在2、4和20小時采集吸光度讀數。然后采集僅用DMSO處理的細胞的在本測定的線性范圍(0.5-1.5)內的OD讀數，并且測量化合物處理的孔中的活細胞對僅DMSO處理的細胞的百分率。
實施例11 在本文所述的Btk生物化學測定(實施例5)中測試了以上實施例中公開的化合物，那些化合物某些顯示小于或等于1微摩爾的IC50值。那些化合物某些顯示小于或等于1 00 nM的IC50值。那些化合物某些顯示小于或等于10 nM的IC50值。
在B細胞增殖測定(如實施例7中所述)中測試以上實施例中公開的一些化合物，它們顯示小于或等于10微摩爾的IC50值。那些化合物某些顯示小于或等于1微摩爾的IC50值。那些化合物某些在該測定中顯示小于或等于500 nM的IC50值。
當在本文所述的條件(如實施例8中所述)下測定時，那些化合物某些不抑制T細胞增殖并且具有大于或等于5微摩爾的IC50值。
本文公開的某些化合物顯示抑制T細胞增殖的IC50值比那些化合物抑制B細胞增殖的IC50值大至少3倍、在一些情況下5倍、或甚至10倍。
在抑制B細胞活性的測定(在實施例9中所述的條件下)中測試本文公開的一些化合物，它們顯示小于或等于10微摩爾的IC50值。那些化合物某些顯示小于或等于1微摩爾的IC50值。那些化合物某些在該測定中顯示小于或等于500nM的IC50值。
在B細胞白血病細胞存活測定(在實施例10中所述的條件下)中測試本文公開的一些化合物，它們顯示小于或等于10微摩爾的IC50值。
一些本文公開的化合物顯示生物化學的和基于細胞的活性。例如，本文公開的一些化合物在本文所述的Btk生物化學測定(實施例5)中顯示小于或等于10微摩爾的IC50值并且在至少一種本文所述的(實施例6、7、9或10)基于細胞的測定(除了T細胞測定)中顯示小于或等于10微摩爾的IC50值。那些化合物某些在本文所述的Btk生物化學測定(實施例5)中顯示小于或等于1微摩爾的IC50值并且在至少一種本文所述的(實施例6、7、9或10)基于細胞的測定(除了T細胞測定)中顯示小于或等于10微摩爾的IC50值。那些化合物某些顯示小于或等于0.1微摩爾的IC50值并且在至少一種本文所述的(實施例6、7、9或10)基于細胞的測定(除了T細胞測定)中顯示小于或等于10微摩爾的IC50值。
盡管已經說明和描述了一些實施方案，但是在不脫離本發明的精神和范圍的情況下可以對本發明作各種修改和替換。例如，為了解釋權利要求的目的，不希望以任何比其字面語言更窄的方式來解釋下文所述的權利要求，因此，不希望將來自說明書的示例性實施方案曲解為權利要求。因此，應該理解，本發明是通過例證而不是對權利要求書的范圍加以限制的方式來進行說明的。
沒有進一步的詳細闡述，相信本領域的技術人員能使用以上敘述最大程度地利用本發明。因此，以上優選的具體實施方案應該解釋為僅僅說明性的，并且無論如何對本公開的其余部分是非限制的。
在上述內容和實施例中，所有溫度都未修改地以攝氏度敘述，所有的份和百分率都以重量計，除非另外指出。
所有本文引用的申請、專利和出版物以及2006年9月11日提交的相應的美國臨時申請60/843851的全部公開內容通過引用結合于此。
通過用屬類地或具體地描述的本發明的反應物和/或操作條件代替上述實施例中使用的那些可以同樣成功地重復上述實施例。
從以上描述，本領域的技術人員能容易地確定本發明的必要特征，并且在不脫離其精神和范圍的情況下，能夠做出本發明的各種變化和修改以使其適應各種用途和條件。
權利要求
1.化合物，其選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物
(式1)
其中
R選自任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基；
R4選自氫、任選地取代的低級烷基、任選地取代的低級烷氧基、鹵代和羥基；
R21和R22獨立地選自氫和任選地取代的低級烷基；
R16選自氫、氰基、任選地取代的環烷基和任選地取代的低級烷基；
A選自任選地取代的5-元雜芳基、任選地取代的噠嗪基、任選地取代的嘧啶基和任選地取代的吡嗪基；
L選自任選地取代的C0-C4亞烷基、-O-任選地取代的C0-C4亞烷基、-(C0-C4亞烷基)(SO)-、-(C0-C4亞烷基)(SO2)-和-(C0-C4亞烷基)(C＝O)-；并且
G選自氫、鹵代、羥基、烷氧基、硝基、任選地取代的烷基、任選地取代的氨基、任選地取代的甲脒基、任選地取代的雜環烷基、任選地取代的環烷基、任選地取代的芳基和任選地取代的雜芳基。
2.權利要求1的化合物，其中R選自4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、和選自單、二和三取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、磺酰基、鹵代、低級烷氧基和雜芳基。
3.權利要求2的化合物，其中R選自4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、和選自單、二和三取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基是低級烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R選自4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基。
5.權利要求1的化合物，其中R選自5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基、和選自單、二和三取代的5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基的取代的5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基，其中取代基獨立地選自低級烷基。
6.權利要求5的化合物，其中R選自5，6，7，8-四氫-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基。
7.權利要求1的化合物，其中R選自6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
8.權利要求1的化合物，其中R是選自單、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、硫烷基、磺酰基、硝基、任選地取代的氨基、低級烷氧基、被一個或多個鹵代取代的低級烷基、被一個或多個鹵代取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、和雜芳基。
9.權利要求8的化合物，其中R是選自單、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、磺酰基、鹵代、低級烷氧基和雜芳基。
10.權利要求9的化合物，其中R是4-低級烷基苯基-。
11.權利要求10的化合物，其中R是4-叔丁基苯基。
12.權利要求1的化合物，其中R是被雜環烷基取代的苯基。
13.權利要求1的化合物，其中R是選自單、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基獨立地選自羥基、低級烷基、硫烷基、磺酰基、任選地取代的氨基、低級烷氧基、被一個或多個鹵代取代的低級烷基、被一個或多個鹵代取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、和雜芳基。
14.權利要求13的化合物，其中R是6-低級烷基吡啶基。
15.權利要求14的化合物，其中R是6-叔丁基吡啶基。
16.權利要求1的化合物，其中所述式1的化合物選自式2的化合物
(式2)
其中
R5選自氫、羥基、低級烷基、磺酰基、任選地取代的氨基、低級烷氧基、被一個或多個鹵代取代的低級烷基、被一個或多個鹵代取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、任選地取代的雜環烷基、和任選地取代的雜芳基；并且
X選自N和CH。
17.權利要求16的化合物，其中所述式2的化合物選自式3的化合物
(式3)
其中Y1、Y2和Y3獨立地選自N和CH，條件是Y1、Y2和Y3之一是N。
18.權利要求17的化合物，其中所述式3的化合物選自式4的化合物
(式4)。
19.權利要求16的化合物，其中所述式2的化合物選自式5的化合物
(式5)
其中
Z1選自O、S和NR10，并且
R10選自氫和任選地取代的低級烷基。
20.權利要求19的化合物，其中所述式5的化合物選自式6的化合物
(式6)。
21.權利要求16的化合物，其中所述式2的化合物選自式7的化合物
(式7)
其中
Z2選自O、S和NR11，并且
R11選自氫和任選地取代的低級烷基。
22.權利要求21的化合物，其中所述式7的化合物選自式8的化合物
(式8)。
23.權利要求1-22中任一項的化合物，其中L選自任選地取代的C0-C4亞烷基、-O-任選地取代的C0-C4亞烷基、-(C0-C4亞烷基)(SO2)-和-(C0-C4亞烷基)(C＝O)-。
24.權利要求23的化合物，其中L選自任選地取代的C0-C4亞烷基和-(C0-C4亞烷基)(C＝O)-。
25.權利要求24的化合物，其中L是共價鍵。
26.權利要求24的化合物，其中L是-(C＝O)-。
27.權利要求1-26中任一項的化合物，其中G選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的烷基。
28.權利要求27的化合物，其中G選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的低級烷基。
29.權利要求28的化合物，其中G選自氫、環烷基和低級烷基。
30.權利要求1-26中任一項的化合物，其中G選自
-NR7R8，其中R7和R8獨立地選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的(C1-C6)烷基；或其中R7和R8與它們所連接的氮一起形成任選地取代的5-至7-元含氮雜環烷基，所述雜環烷基任選地還包含一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子；和
低級烷氧基和被一個或多個羥基取代的低級烷氧基。
31.權利要求30的化合物，其中G選自
-NR7R8，其中R7和R8獨立地選自氫、任選地取代的環烷基和任選地取代的(C1-C6)烷基；
任選地取代的哌嗪-1-基；
任選地取代的哌啶-1-基；
任選地取代的吡咯烷基；和
被一個或多個羥基取代的低級烷氧基。
32.權利要求31的化合物，其中G選自
-NH-環丙基；
-NR7R8，其中R7和R8獨立地選自氫、和任選地被一個或多個選自OH、(C1-C4)烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)和N(C1-C4烷基)2的取代基取代的(C1-C6)烷基；和
-OCH2CH2OH。
33.權利要求31的化合物，其中G選自
嗎啉-4-基；
4-低級烷基哌嗪-1-基；
4-羥基哌啶-1-基；
4-低級烷基哌嗪-1-基，其中所述烷基被一個或多個選自CN、OH和SO2-低級烷基的取代基取代；
4-低級烷基哌啶-1-基，其中所述烷基被OH取代；
4-羥基-4-低級烷基哌啶-1-基；
3-酰胺基哌啶-1-基；
4-嗎啉代哌啶-1-基，
吡咯烷-1-基；
3-羥基-3-低級烷基吡咯烷-1-基；和
吡咯烷-2-基。
34.權利要求33的化合物，其中G選自
嗎啉-4-基，
4-甲基哌嗪-1-基，
4-乙基哌嗪-1-基，
4-異丙基哌嗪-1-基，
4-羥基哌啶-1-基，
4-HOCH2CH2-哌嗪-1-基，
4-NCCH2CH2-哌嗪-1-基，
4-SO2(Me)CH2CH2-哌嗪-1-基，
4-HOCH2-哌啶-1-基，
4-羥基-4-甲基哌啶-1-基，
3-酰胺基哌啶-1-基，
4-嗎啉代哌啶-1-基，
吡咯烷-1-基，
3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基，和
吡咯烷-2-基。
35.權利要求1-34中任一項的化合物，其中R4選自氫、任選地取代的低級烷基、任選地取代的低級烷氧基、氰基、鹵代和羥基。
36.權利要求35的化合物，其中R4選自氫、任選地取代的低級烷基、任選地取代的低級烷氧基、鹵代和羥基。
37.權利要求36的化合物，其中R4選自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代。
38.權利要求37的化合物，其中R4是甲基。
39.權利要求1-38中任一項的化合物，其中R22選自氫和低級烷基。
40.權利要求39的化合物，其中R22選自氫和甲基。
41.權利要求40的化合物，其中R22是氫。
42.權利要求1-41中任一項的化合物，其中R16選自氫、低級烷基、和被選自任選地取代的烷氧基、任選地取代的氨基和任選地取代的酰基的基團取代的低級烷基。
43.權利要求42的化合物，其中R16選自氫和低級烷基。
44.權利要求43的化合物，其中R16選自氫、甲基和乙基。
45.權利要求44的化合物，其中R16選自甲基和乙基。
46.權利要求1-45中任一項的化合物，其中R21選自氫和低級烷基。
47.權利要求46的化合物，其中R21選自氫和甲基。
48.權利要求47的化合物，其中R21是氫。
49.權利要求16-48中任一項的化合物，其中X是CH。
50.權利要求16-48中任一項的化合物，其中X是N。
51.權利要求16-50中任一項的化合物，其中R5選自氫、任選地取代的哌啶基和低級烷基。
52.權利要求51的化合物，其中R5選自氫、任選地取代的哌啶基、異丙基和叔丁基。
53.權利要求52的化合物，其中R5是叔丁基。
54.權利要求1-53中任一項的化合物，其中所述化合物在Btk活性的體外生物化學測定中顯示10微摩爾或更小的IC50。
55.權利要求41的化合物，其中所述化合物在Btk活性的體外生物化學測定中顯示1微摩爾或更小的IC50。
56.權利要求55的化合物，其中所述化合物在Btk活性的體外生物化學測定中顯示0.1微摩爾或更小的IC50。
57.權利要求1-56中任一項的化合物，其中所述化合物在抑制B細胞活性的測定中顯示10微摩爾或更小的IC50。
58.權利要求57的化合物，其中所述化合物在抑制B細胞活性的測定中顯示1微摩爾或更小的IC50。
59.權利要求58的化合物，其中所述化合物在抑制B細胞活性的測定中顯示500納摩爾或更小的IC50。
60.權利要求1-59中任一項的化合物，其中所述化合物在抑制T細胞增殖的測定中顯示的IC50值比所述化合物在抑制B細胞增殖的測定中顯示的IC50值大至少3倍。
61.權利要求60的化合物，其中所述化合物在抑制T細胞增殖的測定中顯示的IC50值比所述化合物在抑制B細胞增殖的測定中顯示的IC50值大至少5倍。
62.權利要求61的化合物，其中所述化合物在抑制T細胞增殖的測定中顯示的IC50值比所述化合物在抑制B細胞增殖的測定中顯示的IC50值大至少10倍。
63.權利要求1-62中任一項的化合物，其中所述化合物在B-ALL細胞存活測定中顯示10微摩爾或更小的IC50。
64.權利要求1的化合物，其中所述式1的化合物選自實施例1-3的標題化合物和實施例4的化合物。
65.藥物組合物，其包含權利要求1-64中任一項的化合物以及至少一種選自載體、輔劑和賦形劑的藥學上可接受的媒介物。
66.權利要求65的藥物組合物，其中所述組合物配制成選自可注射流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、眼用溶液和透皮貼劑的形式。
67.包裝的藥物組合物，其包含
權利要求65或66的藥物組合物；和
關于使用所述組合物治療罹患應答Btk活性抑制的疾病的患者的說明書。
68.權利要求67的包裝的藥物組合物，其中所述應答Btk活性抑制的疾病是癌癥。
69.權利要求67的包裝的藥物組合物，其中所述應答Btk活性抑制的疾病選自變態反應性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和急性炎癥反應。
70.用于治療患有應答Btk活性抑制的疾病的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的權利要求1-64中任一項的化合物。
71.權利要求70的方法，其中所述患者是人。
72.權利要求70的方法，其中所述患者選自貓和狗。
73.權利要求70-72中任一項的方法，其中所述應答Btk活性抑制的疾病是癌癥。
74.權利要求73的方法，其中所述應答Btk活性抑制的疾病是B細胞淋巴瘤和白血病。
75.權利要求70-74中任一項的方法，其中通過選自靜脈內給藥、肌內給藥和腸胃外給藥的方法給藥有效量的所述化合物。
76.權利要求70-74中任一項的方法，其中口服給藥有效量的所述化合物。
77.用于治療患有選自癌癥、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎癥反應和變態反應性疾病的疾病的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的權利要求1-64中任一項的化合物。
78.權利要求77的方法，其中所述患者是人。
79.權利要求77的方法，其中所述患者選自貓和狗。
80.權利要求77-79中任一項的方法，其中通過選自靜脈內給藥、肌內給藥和腸胃外給藥的方法給藥有效量的所述化合物。
81.權利要求77-79中任一項的方法，其中口服給藥有效量的所述化合物。
82.用于提高癌細胞對化療的敏感性的方法，其包括向正在接受用化療劑化療的患者給藥足以提高癌細胞對所述化療劑的敏感性的量的權利要求1-64中任一項的化合物。
83.減少用藥差錯和提高正在治療應答Btk活性抑制的疾病的患者的治療順應性的方法，所述方法包括提供權利要求65的包裝的藥物制劑，其中所述說明書還包括有關所述包裝的藥物組合物的禁忌證和不良反應的信息。
84.用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表達Btk的細胞與足以可檢測地降低體外ATP水解水平的量的權利要求1-64中任一項的化合物接觸。
85.權利要求84的方法，其中所述細胞存在于哺乳動物中。
86.權利要求85的方法，其中所述哺乳動物是人。
87.權利要求85的方法，其中所述哺乳動物選自貓和狗。
88.用于確定樣品中存在Btk的方法，其包括在允許測定Btk活性的條件下使所述樣品與權利要求1-64中任一項的化合物接觸，測定所述樣品中Btk活性的水平，并且由此確定所述樣品中存在或不存在Btk。
89.用于抑制B細胞活性的方法，其包括使表達Btk的細胞與足以可檢測地降低體外B細胞活性的量的權利要求1-64中任一項的化合物接觸。
90.任何前述權利要求的化合物或組合物在生產用于治療應答Btk活性抑制的疾病的藥物中的用途。
91.權利要求90的用途，用于治療癌癥。
92.權利要求90的用途，用于治療自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎癥反應或變態反應性疾病。
93.任何前述權利要求的化合物或組合物，其用于治療應答Btk活性抑制的疾病。
94.任何前述權利要求的化合物或組合物在生產用于提高正在接受化療的患者的癌細胞對化療敏感性的藥物中的用途。
全文摘要
本文描述了至少一種選自式1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、螯合物、非共價復合物、前藥和混合物的化學個體。描述了包含至少一種本發明的化學個體以及至少一種選自載體、輔劑和賦形劑的藥學上可接受的媒介物的藥物組合物。描述了治療罹患某些應答Btk活性和/或B細胞活性抑制的疾病的患者的方法。描述了用于確定樣品中存在Btk的方法。
文檔編號C07D401/00GK101605778SQ200780041899
公開日2009年12月16日 申請日期2007年9月11日 優先權日2006年9月11日
發明者P·A·布洛姆格倫, S·H·李, S·A·米切爾, J·徐, A·C·施密特 申請人:Cgi制藥有限公司