作為選擇性酸泵抑制劑的苯并咪唑衍生物的制作方法

專利名稱：：作為選擇性酸泵抑制劑的苯并咪唑衍生物的制作方法作為選擇性酸泵抑制劑的苯并咪唑衍生物
背景技術：
：本發明涉及三環化合物。這些化合物具有選擇性酸泵抑制活性。本發明還涉及包括上述衍生物的用于治療由酸泵調節活性(特別是酸泵抑制活性)介導的病況的藥物組合物、治療方法和應用。已經很好地證實質子泵抑制劑(PPI)是前體藥物，其經歷酸催化的化學重排，使它們能夠通過共價結合于H7K+-ATP酶的半胱氨酸殘基而抑制H7K+-ATP酶(Sachs,G.等人，DigestiveDiseasesandSciences:1995，40，3S-23S;Sachs等人，A廳RevPharmacolToxicol,1995,35，277-305)。然而，與PPI不同，酸泵拮抗劑通過對H7K+-ATP酶的可逆的鉀-竟爭性抑制來抑制酸分泌。SCH28080是這種可逆的抑制劑之一，其已經得到廣泛的研究。其它較新的藥物(瑞伐拉贊(revaprazan)，索拉贊(soraprazan)，AZD-0865和CS-526)已經進入用于證實其對于人的功效的臨床試驗(Pope，A.;Parsons,M.，TrendsinPharmacologicalSciences,1993,14，323-5;Vakil，N.，AlimentaryPharmacologyandTherapeutics,2004，19，1041-1049)。通常，發現酸泵拮抗劑可用于治療多種疾病，包括胃腸道疾病、胃食管疾病、胃食管返流疾病(GERD)、咽喉返流疾病、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非甾體抗炎藥(NSAID)誘導的潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)感染、消化不良、機能性消化不良、卓-艾氏綜合征、非侵蝕性返流疾病(NERD)、內臟疼痛、癌、胃灼熱、喁心、食管炎、吞咽困難、唾液分泌過多、氣道病癥或哞喘(以下稱為"APA病，，；Kiljander，Toni0，AmericanJournalofMedicine,2003，115(Suppl.3A)，65S-71S;Ki-BaikHahm等人，J.Clin.Biochem.Nutr.，2006，38,(1)，1-8)。WO04/87701涉及作為酸泵拮抗劑的一些化合物，例如三環苯并咪喳衍生物。需要提供新的酸泵拮抗劑來治療疾病，所述新的酸泵拮抗劑是良好的藥物候選物并且解決未能通過PPI滿足的需要。特別地，優選的化合物會有力地結合于酸泵，同時表現出很少的對于其它受體的親合力，并且表現出作為胃中的酸分泌抑制劑的功能性活性。它們應該從胃腸道充分吸收，是代謝穩定的并且具有有利的藥代動力學性質。它們應該是無毒的。此外，理想的藥物候選物以穩定的、不吸濕的和容易配制的物理形式存在。
發明內容在本發明中，目前觀察到，在1位具有被取代的烷基的一類新的三環化合物表現出酸泵抑制活性和作為藥物候選物的良好的生物利用度，并且因此可用于治療由酸泵抑制活性介導的病況，例如APA病。本發明提供以下式(I)的化合物oR3、義ANlR2(I)A或其藥學可接受的鹽，其中；W表示未被取代的或被1-2個取代基取代的Ct-C6烷基，所述取代基獨立地選自羥基、C廣Ce烷氧基、羥基取代的C廣C7環烷基、羥基-d-C6烷基-取代的C廣C7環烷基、芳基、羥基取代的芳基、雜芳基和卣素-取代的雜芳基；R2表示氫原子或未被取代的或被l-2個取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基獨立地選自羥基和d-Ce烷氧基；W和R4獨立地表示氫原子，或未被取代的或被1-3個取代基取代的d-C6烷基、C廠C7環烷基或雜芳基，所述取代基獨立地選自氘、鹵素原子、羥基、d-Ce烷氧基和C廣C,環烷基；或W和W與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的4-6元的雜環基，所述取代基選自羥基、氧代基、d-C6烷基、C廣C6酰基和羥基-Ci-Cg坑基;A表示未被取代的或被1-5個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自卣素原子、C廣C6烷基、羥基-C「Ce烷基、C「C6烷氧基-取代的d-C6烷基、-NR5S02R6和-CONR7R8;R5、IT和R8獨立地表示氫原子或C「C6烷基；R6表示C「C6烷基；和E表示氧原子或NH。此外，本發明提供藥物組合物，其包括式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(各自如本文中所述的)以及用于所述化合物的藥學可接受的載體。此外，本發明提供藥物組合物，其包括式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(各自如本文中所述的)，所述藥物組合物另外包括其它的一種或多種藥理學活性劑。此外，本發明提供用于治療包括人在內的哺乳動物受試者的由酸泵調節活性介導的病況的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(各自如本文中所述)。由酸泵調節活性介導的病況的實例包括但不限于APA病。另外，本發明提供式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(各自如本文中所述)在制備用于治療由酸泵抑制活性介導的病況的藥物中的應用。另外，本發明提供式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽，其用于醫學。優選地，本發明還提供式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(各自如本文中所述)在制備用于治療選自APA病的疾病的藥物中的應用。本發明的化合物可以表現出良好的酸泵抑制活性、較少的毒性、良好的吸收、良好的分布、良好的溶解度、較低的對酸泵以外的蛋白質的結合親合力、較少的藥物-藥物相互作用和良好的代謝穩定性。發明詳述在本發明的化合物中在R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和4-7元雜環基和A的取代基是d-C6烷基時，這個C「C6烷基可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的基團，并且其實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基和己基。這其中，更優選CrC2烷基；更優選甲基。在W和114為C廣C7環烷基時，該基團表示具有3-7個碳原子的環烷基，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。這其中，優選C「Cs環烷基；更優選環丙基。在R1、W和r的取代基是d-Ce烷氧基時，該基團表示被所述烷基取代的氧原子，并且其實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。這其中，優選d-。烷氧基；優選C廣C2烷氧基；更優選甲氧基。在113和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成4-7元雜環基時，這個4-7元雜環基表示具有3-6個不是所述氮原子的環原子的飽和雜環基，所迷環原子選自碳原子、氮原子、硫原子和氧原子，并且所述雜環的實例包括但不限于氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫氮雜革基、六氫二氮雜革基、嗎啉代、硫代嗎啉代和高嗎啉代(homomorpholino)。這其中，優選氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉代和高嗎啉代，更優選嗎啉代。在4-7元雜環基的取代基或A是羥基-d-C6烷基時，該基團表示所述d-Ce烷基被羥基取代，并且其實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基3-羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-l-甲基丙基、5-羥基戊基和6-羥基己基。這其中，優選羥基-d-C3烷基；更優選羥基甲基。在A和W的取代基為芳基時，這些可以是苯基、萘基或蒽基。這其中，優選苯基。在R3、r和A的取代基是囟素原子時，它們可以是氟、氯、溴或碘原子。這其中，優選氟原子和氯原子。在R1的取代基是羥基取代的芳基時，這個羥基-取代的芳基表示被羥基取代的芳基并且所述芳基如前所述。其實例包括但不限于2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、l-羥基萘基、2-羥基萘基、l-羥基蒽基。這其中，優選3-幾基苯基。在A、R3、W或W的取代基是雜芳基時，該基團表示包含至少一個選自N，0和S的雜原子的5-6元環，并且所述雜芳基的實例包括但不限于2-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-呋喃基、2-喁唑基、1-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡溱基和2-嘧啶基。這其中，優選包含至少一個氮原子的雜芳基；更優選2-噻唑基、4-噻唑基和l-吡唑基作為W的取代基；更優選A為2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在W的取代基是羥基取代的C廣C7環烷基時，這個羥基取代的C「C7環烷基表示被羥基取代的C廣C7環烷基，并且所述C廣(^環烷基如前所述。羥基取代的C廣C7環烷基的實例包括但不限于1-羥基環丙基、2-羥基環丙基、1-羥基環丁基、2-羥基環丁基、2，3-二羥基環丁基2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、1-羥基環己基、2-羥基環己基、3-羥基環己基、4-羥基環己基、2，4-二羥基環己基、3，5-二羥基環己基、1-羥基環庚基、2-羥基環庚基、3-羥基環庚基和4-羥基環庚基。這其中，優選羥基取代的C廣Cs環烷基；更優選1-羥基環丙基。在W的取代基為羥基-d-Ce烷基-取代的C3-C7環烷基時，這個羥基-d-Cs烷基-取代的C3-C7環烷基表示被羥基-d-C6烷基取代的C3-C7環烷基，并且所述羥基-C廣C6烷基和所述C3-C7環烷基如前所述。羥基-d-C6烷基-取代的CfC7環烷基的實例包括但不限于1-幾基甲基環丙基、1-(2-羥基乙基)-環丙基、2-羥基甲基環丙基、l-幾基曱基環丁基、2-羥基甲基環丁基、2,3-雙(羥基甲基)環丁基、1-羥基甲基環戊基、2-羥基甲基環戊基、3-羥基甲基環戊基、1-羥基甲基環己基、2-羥基甲基環己基、3-羥基曱基環己基、4-羥基甲基環己基、1-羥基甲基環庚基、2-羥基甲基環庚基、3-羥基甲基環庚基和4-羥基甲基環庚基。這其中，優選羥基-d-C3烷基-取代的C廣C5環烷基；更優選1-羥基甲基環丙基和l-(2-羥基乙基)-環丙基。在R1的取代基為卣素-取代的雜芳基時，這個卣素-取代的雜芳基表示被g素原子取代的雜芳基，并且所述卣素原子和所述雜芳基如前所述。卣素-取代的雜芳基的實例包括但不限于4-氟-2-噻吩基、4-氟-2-噻唑基、2-氟-4-噻唑基、4-氟-2-呋喃基、4-氟-2-喁唑基、4-氟-l-吡唑基、4-氟-2-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、3-氟—-吡啶基、3，4_二氟-2-吡咬基、3，5-二氟-2-吡咬基、5-氟-2-吡唑基(pyrazyl)、5-氟-2-嘧啶基、4-氟-2-噻吩基、4-氯-2-瘞唑基、2-氯-4-噻唑基、4-氯-2-呋喃基、4-氯-2-喁唑基、4-氯-l-吡唑基、4-氯-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、3，4-二氯-2-吡啶基、3，5-二氟-2-吡啶基、5-氯-2-吡唑基(pyrazyl)和5-氯-2-嘧啶基。這其中，優選3，5-二氟-2-吡啶基。在A的取代基為d-C6烷氧基-取代的d-C6烷基時，這個C廣Ce烷氧基-取代的d-C6烷基表示被d-Ce烷氧基取代的C廣C6烷基，并且所述d-C6烷氧基和所述d-C6烷基如前所述。d-C6烷氧基-取代的C廣Ce烷基的實例包括但不限于甲氧基曱基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、1-乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基。這其中，優選d-C3烷氧基-取代的d-C3烷基；更優選甲氧基曱基。在4-6元雜環基的取代基為d-Ce酰基時，該基表示被氫原子或所述d-Cs烷基取代的羰基，并且其實例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。這其中，優選C廣C6酰基并且更優選乙酰基。如本文中使用的，術語"治療"是指治愈性、緩解性和預防性治療，包括逆轉、緩解、抑制由這一術語所適用的病癥或病況或這種病癥或病況的一種或多種癥狀的進展、或預防這種病癥或病況或這種病癥或病況的一種或多種癥狀。優選的本發明的化合物類別是如下的那些式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(各自如本文中所述)，其中(a)R'為被1-2個取代基取代的d-C6烷基，所述取代基獨立地選自羥基、d-C6烷氧基、羥基取代的C3-C7環烷基、羥基-d-C6烷基-取代的C「C7環烷基、芳基、羥基取代的芳基、雜芳基和卣素-取代的雜芳基；(b)W為被1-2個取代基取代的d-(^烷基，所述取代基獨立地選自羥基、d-C6烷氧基或雜芳基；(c)W為被羥基、C廣Ce烷氧基或雜芳基取代的d-Ce烷基；(d)W為被羥基、d-C3烷氧基、異噍唑基、噻唑基或吡唑基取代的(V-C3烷基；(e)W為被羥基、甲氧基或異嚙唑基取代的CfC3烷基；(f)R2為未被取代的或被1-2個取代基取代的d-C6烷基，所述取代基選自羥基和d-Ce烷氧基；(g)W為C—"烷基；(h)W為d-Cs烷基；(i)112為甲基；(j)W和W獨立地為氫原子，或未被取代的或被l-3個取代基取代的d-Ce烷基、C3-C,環烷基或雜芳基，所述取代基獨立地選自氛、卣素原子、羥基、C「C6烷氧基和C廣C7環垸基；(k)f和W獨立地為未被取代的或被一個取代基取代的C廠Ce烷基，所述取代基選自羥基和d-C6烷氧基或-CD3;(1)W和Rl蟲立地為氬原子，未被取代的或被羥基或-CD3取代的Ci-C〗^(^";(m)f和W獨立地為氫原子、甲基、-CD3或2-羥基乙基；(n)r和W獨立地為甲基、-CD3或2-羥基乙基；(o)R3和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被l-2個取代基取代的4-6元的雜環基，所述取代基選自羥基、氧代基、d-G烷基、d-C6酰基和羥基-d-C6烷基；(p)R3和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的氮雜環丁基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉代，所述取代基選自羥基、氧代基、C「"烷基、d-C6酰基和羥基-d-Ce烷基；(q)R3和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被l-2個取代基取代的哌嗪基或嗎啉代，所述取代基選自羥基，氧代基和羥基-d-C3烷基；(r)R3和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成嗎啉代；(s)A為未被取代的或被1-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自g素原子、d-Ce烷基、羥基-d-C6烷基、C「Ce烷氧基-取代的d-C6烷基、-冊5302116和-(:0冊7118;(t)A為未被取代的或被1-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自氫原子、面素原子、C廣"烷基和羥基-d-C6烷基；(u)A為未被取代的或被1-2個取代基取代的芳基，所述取代基選自氫原子、氟原子、甲基和羥基甲基；(v)A為未被取代的或被卣素原子取代的芳基；(w)A為未被取代的或被氟原子取代的苯基；(x)R5為氫原子或d-C6烷基；(y)R5為氫原子或甲基；(z)W為d-a烷基；(aa)W為甲基(bb)IT為氫原子或C「"烷基；(cc)IT為氫原子或甲基；(dd)R8為氫原子或C「C6烷基；(ee)Rs為氫原子或曱基；(ff)E為氧原子。在這些化合物類別中，還優選(a)到(ff)之間的任何組合。優選的本發明的化合物是如下的那些式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(各自如本文中所述)，其中(A)W為被1-2個取代基取代的d-C6烷基，所述取代基獨立地選自羥基、C「C6烷氧基和雜芳基；R2為C「"烷基；113和114獨立地為氫原子或未被取代的或被1-3個取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基獨立地選自氘、羥基和C廣Ce烷氧基；或W和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被l-2個取代基取代的4-6元的雜環基，所述取代基選自羥基、氧代基、d-Ce烷基、d-C6酰基和羥基-d-C6烷基；A為未被取代的或被1-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自離素原子、d-Ce烷基、羥基-d-C6烷基、d-C6烷氧基-取代的d-C6烷基、-NR5S02R6和-CONR'R8;R5、R'和118獨立地為氫原子或C廣Ce烷基；和W為(V"C6烷基；和E為氧原子；(B)R1為被1-2個取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基獨立地選自羥基、C「C6烷氧基或雜芳基；W為C「C6烷基；R3和W獨立地為氫原子、未被取代的或被羥基或-CD3取代的d-Cs烷基；或W和IT與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的氮雜環丁基、吡咯烷基、哌溱基或嗎啉代，所述取代基選自羥基、氧代基、d-C6烷基、d-C6酰基和羥基-d-C6烷基；A為未被取代的或被l-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自卣素原子、C「C6烷基、羥基-C廣Cs烷基、d-C6烷氧基-取代的d-C6烷基、-服53021(6和-0)服71(8;R5、117和118獨立地為氫原子或C廣C6烷基；和W為C「C6烷基；和E為氧原子；(C)W為被1-2個取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基獨立地選自羥基、d-Ce烷氧基或雜芳基；R2為C「Ce烷基；113和114獨立地為氫原子、未被取代的或被羥基或-CD3取代的C「C3烷基；或W和W與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的氮雜環丁基、吡咯烷基、哌溱基或嗎啉代，所述取代基選自羥基、氧代基、d-C6烷基、d-C6酰基和羥基-C「C6烷基；A為未被取代的或被l-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自氫原子、鹵素原子、d-C6烷基和羥基-C「C6烷基；(D)W為被1-2個取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基獨立地選自羥基、d-C6烷氧基或雜芳基；W為甲基；R3和IT獨立地為氫原子、曱基、-CD3或2-羥基乙基；或113和114與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的氮雜環丁基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉代，所述取代基選自羥基、氧代基、C「C6烷基、d-C6酰基和羥基-CrC6烷基；A為未被取代的或被l-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自氫原子、囟素原子、d-C6烷基和羥基-d-C6烷基；(E)F^為被1-2個取代基取代的d-C6烷基，所述取代基獨立地選自羥基、d-Cs烷氧基或雜芳基；W為甲基；W和R4獨立地為氫原子、甲基、-CD3或2-羥基乙基；或W和W與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的哌喚基或嗎啉代，所迷取代基選自羥基、氧代基和羥基-CH^烷基；d-Ce烷基、d-(^酰基和羥基-d-C6烷基；A為未被取代的或被l-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自氫原子、卣素原子、d-C6烷基和羥基-d-C6烷基；(F)W為被羥基、d-Ce烷氧基或雜芳基取代的d-C6烷基；112為d-C6烷基；f和R'獨立地為氫原子、甲基、-CD3或2-羥基乙基；或113和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成嗎啉代；A為未被取代的或被由素原子取代的芳基；和E為氧原子。包含一個或多個不對稱碳原子的式(I)的化合物可以作為兩種或者更多種立體異構體形式存在。在本發明的范圍內包括式(I)的化合物的所有的立體異構體和幾何異構體，包括表現出超過一種同分異構性的化合物，及其一種或多種的混合物。還包括其中平衡離子為光學活性(例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸)或外消旋物(DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸)的酸加成鹽。本發明的一個實施方案提供選自以下的化合物(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；(-)+(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N,2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺8-(4-氟苯基)-l-(3-羥基丙基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-1-(異嚙唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-l,6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；N，N-二[2H3]曱基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氬色烯并[8，7-d]咪唑-5-甲酰胺；(8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1，6，7，8-四氫色烯并咪唑-5-基)(嗎啉代)甲酮或其藥學可接受的鹽。式(I)的化合物的藥學可接受的鹽包括其酸加成鹽(包括二鹽)。適當的酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成的。其實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環氨酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲酯硫酸鹽、萘曱酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和羥萘甲酸鹽(xinofoate)。關于適當的鹽的綜述，參見Stahl和Werrauth的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse，，(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。在適合的情況下，式(I)的化合物的藥學可接受的鹽可以通過將式(I)的化合物和所需的酸或堿的溶液混合在一起而容易地制備。所述鹽可以從溶液沉淀出來并且通過過濾收集，或者可以通過蒸發溶劑來回收。所述鹽的離子化的程度可以從完全離子化到幾乎非離子化而不同。本發明化合物的藥學可接受的鹽包括非溶劑合物形式和溶劑合物形式。本文中使用的術語"溶劑合物"用于描述包括本發明化合物和一種或多種藥學可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復合物。在所述溶劑為水時使用術語'水合物'。本發明的藥學可接受的溶劑合物包括其中結晶的溶劑可以是被同位素取代的那些水合物和溶劑合物，所述溶劑例如D20、d廣丙酮、d6-DMS0。本發明的范圍內包括例如籠形包含物、藥物-宿主(drug-host)包裹體的復合物，其中，與上述的溶劑合物相反，藥物和宿主以化學計量或非化學計量的量存在。還包括如下的藥物的復合物，其包含兩種或更多種可以以化學計量或非化學計量的量存在的有機和/或無機組分。得到的復合物可以是離子化的、部分離子化的、或非離子化的。關于這種復合物的綜述，參見Haleblian的JPharmSci，64(8)，1269-1288(August1975)。式(I)的化合物可以作為一種或多種結晶形式存在。這些多晶形物，包括其混合物，也被包括在本發明的范圍內。包含一個或多個不對稱碳原子的式(I)的化合物可以作為兩種或者更多種立體異構體形式存在。在本發明的范圍內包括式(I)的化合物的所有的立體異構體，包括表現出超過一種同分異構性的化合物，及其一種或多種的混合物。本發明包括所有藥學可接受的用同位素標記的式(2)化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但是原子質量或質量數與在自然界中通常發現的原子質量或質量數不同的原子所代替。適合于包含在本發明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，例如卩H和^;碳的同位素，例如"C、"C和"C;氯的同位素，例如"C1;氟的同位素，例如18F;碘的同位素，例如1231和1251;氮的同位素，例如"N和"N;氧的同位素，例如150、170和180;磷的同位素，例如"P,和疏的同位素，例如"S。某些用同位素標記的式(I)的化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，"C)，對于這些目的特別有用，因為它們容易并入并且有可用的檢測設備。用重同位素(例如氘，即2H)置換可以提供由更大的代謝穩定性產生的某些治療利益，例如，體內半衰期延長或劑量要求降低，因此在一些情況下可能是優選的。用正電子發射同位素例如UC、18F、"0和"N置換可用于正電子發射斷層攝影術(PET)，以用于研究底物受體占據。用同位素標記的式(I)的化合物可通常使用適當的用同位素標記的試劑代替以前使用的未標記的試劑通過本領域技術人員已知的常規制備:'、、一，'、，1'1,,p''所有的式a)的化合物都可以通過以下提供的一般方法所述的程序、或者通過在實施例部分和制備例部分中所迷的具體方法或通過其常規的改進方法來制備。除了其中所使用的任何新的中間體之外，本發明還包括用于制備式a)的化合物的這些方法中的任何一種或多種。一般合成方法
技術領域：
：本發明的化合物可以通過所公知的用于制備這種類型的化合物的各種方法來制備，例如以下方法A和B中所示的。除非另有說明，以下方法中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A和E如上述定義的。在以下一般合成方法中的所有起始原料都是市售的或者通過本領域技術人員已知的常規方法例如WO2004054984(其公開內容被全文并入本文作為參考)得到。方法A這個方法說明其中E為氧原子的式(Ia)的化合物的制備方法。反應路線A在反應路線A中，R1、R2、R3、r和A如上述定義的；Hal為鹵素原子，優選為溴原子；Lv為離去基團；R"為如上述定義的W或其中羥基被羥基保護基保護起來的R1;R"為如上述定義的W或其中羥基被羥基保護基保護起來的R2;R"為如上述定義的R3或其中羥基被羥基保護基保護起來的R3;R"為如上述定義的114或其中羥基被羥基保護基保護起來的R4;Aa為如上述定義的A或其中羥基被羥基保護基保護起來的A;Prot為羥基保護基；上述定義適用于以下所述的內容。術語"離去基團"，如本文中使用的，表示能夠被親核基團例如羥基或胺取代的基團，這種離去基團的實例包括卣素原子、烷基磺酰基氧基、卣代烷基磺酰基氧基和苯基磺酰基氧基。這其中，優選溴原子、氯原子、甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基和4-甲基苯基磺醜基氧基。術語"羥基保護基，，，如本文中使用的，表示能夠通過各種方法裂解以得到羥基的保護基團，所述各種方法例如氫解、水解、電解或光解，這種羥基保護基描迷在T.W.Greene等人編輯的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons,1999)中。諸如例如，C「C6烷氧基羰基、d-G烷基羰基、三-Ci-Ce烷基甲硅烷基或三-d-C6烷基芳基甲硅烷基和d-"烷氧基-d-C6烷基。適合的羥基保護基包括乙酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基。(步驟Al)在這個步驟中，通過用酸酐(III)將式(II)的化合物的氨基形成酰胺來制備化合物(IV)，其中式(II)的化合物為市售的或可以通過W02004054984中所述的方法來制備。反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括卣代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；羧酸類，例如乙酸；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；在這些溶劑中，優選乙酸。反應可以在酸的存在下進行。對所用的酸的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何酸同等地在這里使用。這種酸的實例包括酸類，例如鹽酸、硫酸或氫溴酸；磺酸類，例如甲烷磺酸或甲苯磺酸。這其中，優選硫酸。反應可以在有或者沒有堿的存在下進行。對所用的堿的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何堿同等地在這里使用。這種堿的實例包括胺類，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABC0)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。這其中，優選在沒有堿存在的條件下的反應。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約o匸到約ioox:的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約5分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(步驟A2)在這個步驟中，通過用式(V)的化合物對式(IV)的化合物進行親核取代來制備式(VI)的化合物。反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氬呋喃和二氧雜環己烷；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈類，例如乙腈和爺腈；和亞砜類，例如二甲基亞砜和環丁砜。在這些溶劑中，優選N，N-二甲基甲酰胺。反應在堿的存在下進行。對所用的堿的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何堿同等地在這里使用。這種堿的實例包括堿金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉和氬化鉀；和氨基堿金屬類，例如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、雙(三甲基曱硅烷基)氨基鋰和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。這其中，優選氫化鈉。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約-2ox:到約8ox:的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約30分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(步驟A3)在這個步驟中，通過將式(VI)的化合物還原并且環化來制備式(vn)的化合物。反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；羧酸類，例如乙酸；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；腈類，例如乙腈和節腈；在這些溶劑中，優選乙酸。反應在還原劑的存在下進行。對所用的還原劑的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何還原劑同等地在這里使用。這種還原劑的實例包括金屬(例如鋅和鐵)和酸(例如鹽酸，乙酸和乙酸-氯化銨復合物)的組合；氫供體(例如氫氣和甲酸銨)與催化劑(例如，鈀-碳、柏和拉尼鎳)的組合；這其中，鐵和乙酸的組合或氬氣和鈀碳的組合是優選的。反應可以在酸的存在下進行。對所用的酸的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何酸同等地在這里使用。這種酸的實例包括酸類，例如鹽酸、硫酸或氬溴酸；羧酸類，例如乙酸；磺酸類，例如曱烷磺酸或曱苯磺酸。這其中，優選乙酸。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約OC到約12(TC的反應溫度進行。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約30分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(步驟A4)在這個步驟中，式(vni)的化合物通過用金屬氰化物置換式(vn)的化合物的卣素原子(A4a)隨后水解(A4b)來進行。(A4a)卣素原子的置換反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括脂肪族烴，例如卣代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如曱酰胺、N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、l-甲基吡咯烷-2-酮和六甲基磷酸三酰胺；在這些溶劑中，優選N，N-二甲基甲酰胺。反應在金屬氛化物試劑的存在下進行。對于所用的金屬氛化物試劑的性質沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何金屬氰化物試劑同等地用在這里。這種金屬氰化物試劑的實例包括氛化鋅(II)、氰化銅(I)、氛化鉀和氛化鈉；這其中，優選氰化鋅(II)。反應以在有或者沒有鈀催化劑的存在下進行。對于所用的鈀催化劑的性質沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何鈀催化劑同等地用在這里。這種鈀催化劑的實例包括鈀金屬、氯化鈀、乙酸鈀(II)、三(二卡叉基丙酮)二鈀氯仿、烯丙基氯化鈀、[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯化鈀、雙(三-鄰甲苯基膦)二氯化鈀、雙(三苯膦)二氯化鈀、四(三苯膦)鈀、二氯[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀、或通過將配體加入到這些的反應溶液中而在溶液中產生的催化劑。被加入到反應溶液中的配體可以是含磷的配體，例如三苯膦、l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、2，2'-雙(二苯基膦基)-l，l'-聯萘酚、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、三-鄰甲苯基膦、2-二苯基膦基-2'-甲氧基-l，l'-聯萘或2，2-雙(二苯基膦基)-l，l'-聯萘。這其中，優選四(三苯膦)鈀。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約50匸到約150。C的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約30分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。在這種反應中，可以使用微波來使反應加速。在使用微波在密封管中進行反應的情況中，反應溫度可以是約50匸到約180X:,約5分鐘到約12小時的反應時間通常是足夠的。(A4b)水解反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇和乙二醇；亞砜類，例如二甲基亞砜和環丁砜；水；或其混合溶劑。在這些溶劑中，優選甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙二醇。反應可在堿的存在下進行。對所用的堿的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何堿同等地在這里使用。這種堿的實例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。這其中，優選氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉。反應可以在酸的存在下進行。對所用的酸的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何酸同等地在這里使用。這種酸的實例包括羧酸類，例如乙酸或丙酸；酸類，例如鹽酸，硫酸或氫溴酸。這其中，優選鹽酸。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約O'C到約150。C的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約60分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。在這種反應中，可以使用微波來使反應加速。在使用微波在密封管中進行反應的情況中，反應溫度可以是約50。C到約約5分鐘到約12小時的反應時間通常是足夠的。(步驟A5)在這個步驟中，通過用式(IX)的化合物將式(VIII)的化合物酰胺化來制備化合物(X)，所述式(IX)的化合物為市售的或描述在J.Org.Chem.,5935(1990)和CanadianJournalofChemistry,2028(1993)中。反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括囟代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如曱酰胺、N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈類，例如乙腈和千腈；亞砜類，例如二甲基亞砜和環丁砜；或其混合溶劑。這其中，優選N，N-二曱基曱酰胺。反應在堿的存在下進行。對所用的堿的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何堿同等地在這里使用。這種堿的實例包括胺類，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二曱基苯胺、N，N-二乙基苯胺、DBN、DABC0和DBU。這其中，優選三乙胺或二異丙基乙基胺。反應在縮合劑的存在下進行。對所用的縮合劑的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何縮合劑同等地在這里使用。這種縮合劑的實例包括2-g代-l-低級烷基吡啶鎮鹽，例如2-氯-l-甲基吡啶鎮碘化物和2-溴-l-乙基吡啶鎮四氟硼酸鹽(BEP);二芳基磷酰基疊氮化物，例如二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA);氯甲酸酯類，例如氯曱酸乙酯和氯曱酸異丁酯；氰基膦酸酯類，例如氰基膦酸酯二乙酯(DEPC);咪唑衍生物，例如N，N'-羰基二咪唑(CDI);碳二亞胺衍生物，例如N，r-二環己基碳二亞胺(DCC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI);亞銨鹽，例如2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四甲基脲鎮六氟磷酸鹽(HBTU)和四甲基氟甲酰氨六氟磷酸鹽(TFFH);和鱗鹽，例如苯并三唑-l-基氧基三(二甲氨基)憐六氟磷酸鹽(BOP)和溴-三吡咯烷基-憐六氟磷酸鹽(PyBrop)。這其中，優選EDCI或HBTU。可以在這個反應中使用試劑例如4-(N，N-二曱氨基)吡啶(DMAP)和1-羥基苯并三唑(HOBt)。這其中，優選H0Bt。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約0匸到約80"C的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約30分鐘到約48小時的時間段通常是足夠的。在這個反應之后，可以如下將Prof脫保護。(Prot的脫保護)反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；酰胺類，例如曱酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；羧酸,例如乙酸或甲酸；在這些溶劑中，優選甲醇。反應在鈀催化劑的存在下在氫氣下進行。對于所用的鈀催化劑的性質沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何鈀催化劑同等地用在這里。這種鈀催化劑的實例包括鈀金屬、鈀-碳、氫氧化鈀、這其中，優選鈀-碳或氬氧化鈀。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約OX:到約100C的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約IO分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(步驟A6)在這個步驟中，化合物(XII)通過式(X)的化合物與Eshenmoser's鹽(N，N-二甲基甲叉基亞銨碘化物)進行曼尼奇反應(A6a)、隨后與式(XI)的化合物進行偶聯反應(A6b)來制備。式(XI)的化合物為市售的，或者可以通過在J.Am.Cheffl.Soc.，1994，116，5985-5986中描述的方法制備。(A6a)曼尼希反應反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括卣代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜和環丁砜。在這些溶劑中，優選N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。反應可以在有或者沒有堿的存在下進行。對所用的堿的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何堿同等地在這里使用。這種堿的實例包括堿金屬氬氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鐘；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氬鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氬鈉和碳酸氫鉀。這其中，優選碳酸鉀。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約-20r到約IOO匸的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約IO分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(A6b)與式(XI)的化合物的偶聯反應反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈類，例如乙腈和爺腈；亞砜類，例如二甲基亞砜和環丁砜；酮類，例如丙酮和二乙基酮。在這些溶劑中，優選甲苯。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約Ot)到約150n的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約10分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(步驟A7)在這個步驟中，通過將(XII)的化合物還原(A7a)、隨后進行成環反應(A7b)來制備化合物(Ia)。(A7a)還原反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；亞砜類，例如二甲基亞砜和環丁砜；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；或其混合溶劑。這其中，優選甲醇或四氬呋喃。反應在還原劑的存在下進行。對所用的還原劑的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何還原劑同等地在這里使用。這種還原劑的實例包括金屬硼氫化物，例如硼氬化鈉、硼氬化鋰和氰基硼氫化鈉；氫化物化合物，例如氫化鋁鋰和二異丁基氬化鋁；和硼烷類試劑，例如硼烷-四氫呋喃復合物、硼烷-二甲硫醚復合物(BMS)和9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)。這其中，優選硼氬化鈉。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約On到約80r的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約IO分鐘到約8小時的時間段通常是足夠的。(A7b)成環反應反應可以在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括脂肪族烴，例如己烷、庚烷和石油醚；卣代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈類，例如乙腈和千腈。這其中，優選四氫呋喃或甲苯。反應可以在縮合劑的存在下進行。對所用的縮合劑的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何縮合劑同等地在這里使用。這種縮合劑的實例包括偶氮二羧酸二-低級烷基酯，例如偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)和偶氮二甲酸二-叔丁基酯(DTAD);偶氮二甲酰胺類，例如N，N，N'，N'-四異丙基偶氮二曱酰胺(TIPA)、l，l，-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和N，N，N、N'-四曱基偶氮二甲酰胺(TMAD);正膦類，例如(氰基亞曱基)三丁基膦(CMBP)和(氰基亞甲基)三曱基膦(C畫P)。這其中，優選DIAD或ADDP。可以在這個步驟中使用膦試劑，例如三苯膦、三曱基膦和三丁基膦。這其中，優選三苯膦或三丁基膦。或者，可以將無機酸類例如磺酸和磷酸，和水用作溶劑和縮合試劑。這其中，優選磷酸水溶液。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約ox:到約ioor的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約10分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。羥基保護基的引入在其中R1、R2、R3、！^或A具有羥基的情況中，如杲需要，可以通過將羥基保護起來來進行反應。羥基保護基的引入可以在羥基影響之前在適當的步驟中進行。這個反應如T.W.Greene等人在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,369-453，(1999)中詳述的，其公開內容被全文并入本文作為參考。以下舉例說明涉及保護基團叔丁基二甲基甲硅烷基的典型的反應。例如，在羥基保護基為"叔丁基二甲基甲硅烷基"時，這個步驟是通過在惰性溶劑中在堿的存在下與所需的羥基-保護基團卣化物反應進行的。適合的溶劑的實例包括卣代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六曱基磷酸三酰胺；或其混合溶劑。這其中，優選四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。可用于上述反應的羥基保護基面化物的實例包括三甲基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，優選乙酰氯。堿的實例包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀，和有機胺類例如三乙胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、咪唑、4-二甲氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBN和DBU。這其中，優選三乙胺、咪唑或吡淀。在使用液體形式的有機胺時，在以超過量使用時，其還起到溶劑的作用。保護反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約0C到約IOO'C的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約IO分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。脫保護歩驟在其中Rla、R2a、R3a、R"或Aa具有被保護的羥基的情況中，隨后進行脫保護反應以得到羥基。所迷反應如T.W.Greene等人在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,369-453，(1999)中詳述的，其公開內容被全文并入本文作為參考。以下舉例說明涉及保護基團叔丁基二甲基甲硅烷基的典型的反應。羥基的脫保護使用酸例如乙酸、氬氟酸、氫氟酸-吡啶絡物或氟化物離子例如四丁基氟化銨(TBAF)進行。脫保護反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括但不限于醇類，例如甲醇、乙醇或其混合溶劑。脫保護反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約OC到約ioor的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約IO分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。方法B這個方法說明其中E為NH的式(Ia)的化合物的制備方法。反應路線B(步驟B1)在這個步驟中，通過用式(V)的化合物對式(XIII)的化合物進行親核取代來制備化合物(xiv)，其中所述式(xin)的化合物為市售的或者可以通過W02004087701中所述的方法來制備。反應可以在與方法A的步驟A2中所述的相同條件下進行。(步驟B2)在這個步驟中，通過將式(XIV)的化合物還原來制備化合物(XV)。反應可以在與方法A的步驟A3中所述的相同條件下進行。(步驟B3)在這個步驟中，通過用式(XVI)的化合物使式(XV)的化合物形成亞胺(B3a)隨后與乙烯基溴化鎂反應(B3b)來制備化合物(XVII)。(B3a)亞胺形成反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈類，例如乙腈和千腈；亞砜類，例如二甲基亞砜和環丁砜；或其混合溶劑。這其中，優選甲苯。反應可以在酸的存在下進行。對所用的酸的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何酸同等地在這里使用。這種酸的實例包括酸類，例如鹽酸、硫酸或氫溴酸；磺酸類，例如甲烷磺酸或曱苯磺酸；羧酸類，例如乙酸。這其中，優選甲苯磺酸。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約OiC到約IOOC的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約5分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(B3b)與乙烯基溴化鎂反應反應可以在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括脂肪族烴，例如己烷、庚烷和石油醚；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯和甲苯。這其中，優選四氫呋喃。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約-78t:到約ioox:的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約10分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(步驟B4)在這個步驟中，通過加熱使式(XVII)的化合物進行氨基-克萊森重排(B4a)、隨后進行環化(B4b)來制備化合物(XVIII)。(B4a)氨基-克萊森重排反應通常和優選在溶劑的存在下進行。對于要使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對反應或所涉及的試劑沒有不利影響，并且可以溶解反應試劑，至少在某種程度上溶解反應試劑。適合的溶劑的實例包括醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷；芳香烴，例如苯、曱苯和二甲苯；或其混合溶劑。這其中，優選甲苯。反應可以在酸的存在下進行。對所用的酸的性質同樣沒有特別的限制，可以將通常用于這種類型反應的任何酸同等地在這里使用。這種酸的實例包括酸類，例如鹽酸、硫酸或氫溴酸；磺酸類，例如甲烷磺酸或甲苯磺酸；路易斯酸，例如三氟化硼-乙醚合物或氯化鋅。這其中，優選甲苯磺酸。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約O'C到約150C的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約IO分鐘到約48小時的時間段通常是足夠的。(B4b)環化反應通常和優選在無機酸例如磺酸和磷酸、和水的存在下進行。二者都可以用作溶劑和縮合劑。這其中，優選磷酸水溶液。反應可以在寬的溫度范圍內進行，確切的反應溫度對于本發明來說不是決定性的。優選的反應溫度依賴于諸如溶劑性質、起始原料等因素的不同而異。然而，通常，方便的是在約o匸到約ioot;的溫度下進行反應。反應所需的時間可以相差很大，依賴于許多因素，尤其是反應溫度和起始原料和所用溶劑的性質的不同而異。然而，假如反應在上述優選條件下進行時，約IO分鐘到約24小時的時間段通常是足夠的。(步驟B5)在這個步驟中，通過將式(XVIII)的化合物中的卣素原子轉化為羧基、隨后用式(IX)的化合物進行酰胺化來制備式(Ib)的化合物。反應可以在與方法A的步驟A4和步驟A5中所述的相同條件下進行。單獨的對映體的制備/分離可以通過常規的技術來完成，例如從適當的旋光純的前體進行手性合成或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)和超臨界流體色鐠法(SFC)對外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)進行拆分。或者，外消旋物(或外消旋前體)的光學拆分方法可以適當地選自常規方法，例如，優先結晶、或拆分由(I)的化合物的堿性部分與適當的光學活性的酸例如酒石酸之間形成的非對映體鹽。式(I)的化合物和在上述制備方法中的中間體可以通過常規的方法分離和純化，例如蒸餾、重結晶或色譜純化。設計用于藥學應用的本發明化合物可以作為晶體或無定形的產物給藥。它們可以通過例如沉淀、結晶、冷凍千燥、噴霧干燥、或蒸發干燥的方法作為固體塊、粉末、或薄膜的形式得到。微波干燥或射頻干燥可以用于這種目的。它們可以單獨給藥或者與本發明的一種或多種其它化合物組合或與一種或多種其它藥物(或以其任何組合的形式)組合給藥。通常，它們作為與一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑結合的藥學組合物或制劑給藥。術語"載體"或"賦形劑"在本文中用于描述除本發明的化合物之外的任何成分。栽體或賦形劑的選擇在相當程度上取決于不同的因素而異，例如具體的給藥方式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響、和劑型的性質。適合于遞送本發明化合物的藥學組合物及其制備方法對于本領域技術人員來說是顯而易見的。這種組合物及其制備方法可以在例如'Remington'sPharmaceuticalSciences',19thEdition(MackPublishingCompany,1995)中找到。口服給藥本發明的化合物可以口服給藥。口服給藥可以包括吞咽，使得化合物進入胃腸道，或者可以釆用經頰或舌下給藥，化合物借此直接從口進入血流。適合于口服給藥的制劑包括固體劑型，諸如例如，片劑、包含微粒或液體或粉末的膠囊、錠劑(包括液體填充的錠劑)、咀嚼劑、多粒子或納米粒子、凝膠劑、固體溶液、脂質體、膜(包括粘膜粘附性膜)、卵形劑(ovules)、噴霧劑和液體制劑。液體制劑包括例如懸浮劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這種制劑可以用作軟膠囊或硬膠囊中的填充物，并且通常包括載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適合的油、以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。還可以通過來自例如囊劑的固體的重構來制備液體制劑。本發明的化合物還可以用于快速溶出、快速崩解的劑型，例如由Liang和Chen在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,U(6)，981-986(2001)中描述的那些。對于片劑的劑型，取決于劑量而異，藥物可以占劑型的約1重量％到約80重量％，更典型地占劑型的約5重量°/。到約60重量％。除了藥物之外，片劑通常包含崩解劑。崩解劑的實例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥基丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑占劑型的約1重量％到約25重量％，優選約5重量％到約20重量％。粘合劑通常用于賦予片劑以粘結性。適合的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥基丙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素。片劑還可以包含稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水等形式)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。片劑還可以任選地包括表面活性劑例如月桂基硫酸鈉和聚山梨酸酯80，和助流劑例如二氧化硅和滑石。在存在時，表面活性劑可以占片劑的約0.2重量％到約5重量％，助流劑可以占片劑的約0.2重量％到約1重量％。片劑通常還包含潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰基富馬酸鈉、和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的約0.25重量％到約10重量°/。，優選約0.5重量％到約3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑。示例性的片劑包含最多約80%的藥物、約10重量％到約90重量％的粘合劑、約0重量％到約85重量％的稀釋劑、約2重量％到約10重量%的崩解劑、和約0.25重量％到約10重量％的潤滑劑。可以將片劑共混料直接壓片或者經過輥壓以形成片劑。片劑共混料或共混料的各個部分可以選擇性地在壓片之前經過濕法造粒、干法造粒、或者熔融造粒、熔融凝結、或擠出。最終的制劑可以包括一個或多個層并且可以是有包衣或無包衣的，甚至可以被包封。片劑的配制在H.Lieberman和L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1"，MarcelDekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中討論。用于口服給藥的固體劑型可以被配制為立即釋放和/或調節釋放形式。調節釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、耙向釋放和編程釋放。用于本發明目的的適合的調節釋放制劑描述在美國專利6，106，864中。其它適合的釋放技術例如高能量分散體和滲透和包覆顆津立的細節可以在Verma等人的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)中找到。用于實現受控釋放的咀嚼膠的使用描述在WO00/35298中。非腸道給藥本發明的化合物還可以直接給藥到血流中、肌肉中、或內臟器官中。用于非腸道給藥的合適的方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。用于非腸道給藥的適合的裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和輸注技術。非腸道制劑典型地為含水溶液，其可以包含賦形劑例如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優選用于調節pH為約3到約9),但是對于一些應用，它們可以更適當地配制為無菌的非水溶液或作為與適合的媒介物例如無菌無熱原的水結合使用的干燥形式。通過例如凍干在無菌條件下制備非腸道制劑可以容易地使用本領域技術人員公知的標準藥學技術來實現。可以通過使用適當的制劑技術來提高用于制備非腸道溶液的式(I)的化合物的溶解度，例如并入溶解度增強劑。用于非腸道給藥的制劑可以被配制為立即釋放和/或調節釋放形式。調節釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、耙向釋放和編程釋放。因此，本發明的化合物可以^皮配制為固體、半固體、或觸變性液體，用于作為用于提供活性化合物的調節釋放的植入儲庫給藥。這種制劑的實例包括涂有藥物的支架和PGLA微球體。局部給藥本發明的化合物還可以對皮膚或粘膜局部給藥，即，經真皮給藥和經皮給藥。用于這種目的的典型的制劑包括凝膠劑、水凝膠、洗液、溶液、霜劑、骨劑、樸粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、紙嚢劑(wafers)、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。還可以使用脂質體。典型的栽體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以結合滲透增強劑，參見例如Finnin和Morgan的JPharmSci，88(10)，955-958(October1999)。局部給藥的其它方式包括通過電穿孔、離子電滲、超聲透入(pho卿horesis)、超聲促滲(so卿horesis)和顯微針或無針(例如，Powderject、BiojectT"等)注射來遞送。用于局部給藥的制劑可以被配制為立即釋放和/或調節釋放形式。調節釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、把向釋放和編程釋放。吸入/鼻內給藥本發明的化合物還可以經鼻內給藥或通過吸入給藥，典型地以來自干粉吸入器的干粉形式(單獨的干粉、或與例如乳糖的干燥共混料形式的混合物、或例如與磷脂例如磷脂酰膽堿混合的混合組分顆粒)，或者作為來自使用或不使用適合的推進劑例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1,1，2，3,3,3-七氟丙烷的加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器(優選使用電水動力學產生細霧的霧化器)、或噴霧器(nebuliser)的氣溶膠噴霧。對于鼻內使用，粉末可以包括生物粘附劑，例如脫乙酰殼多糖或環糊精。所述加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器、或噴霧器(nebuliser)包含本發明的化合物的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液包括用于分散、溶解、或延時釋放活性劑的試劑，例如乙醇、含水乙醇、或適合的可供選擇的試劑，作為溶劑的推進劑和任選的表面活性劑(例如三油酸山梨坦、油酸、或低聚乳酸)。在以干燥粉末或懸浮液制劑使用之前，將藥物產物微粉化以達到適合于通過吸入被遞送的大小(典型地小于5微米)。這可以借助任何適當的粉碎方法實現，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用于形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均化、或噴霧干燥。用于吸入器或吹入器的膠嚢(例如由明膠或HPMC制成)、泡罩和藥筒可以被配制為包含粉末混合物，所述粉末混合物包含本發明的化合物、適合的粉末基質例如乳糖或淀粉和性能改性劑例如l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸鎂。乳糖可以是無水形式或一水合物形式，優選為一水合物形式。其它適合的賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。在使用電水動力學產生細霧的霧化器中使用的適合的溶液制劑可以包含每次動作為約lng到約20mg的本發明化合物，并且動作體積可以為約1u1到約100iu1。典型的制劑可以包括式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可以用于代替丙二醇的可供選擇的溶劑包括甘油和聚乙二醇。可以向設計用于吸入/鼻內給藥的本發明的那些制劑加入適合的調味劑例如薄荷腦和左薄荷腦，或甜味劑例如糖精或糖精鈉。用于吸入/鼻內給藥的制劑可以使用例如聚(DL-乳酸-共聚乙醇酸(PGLA))而被配制為立即釋放和/或調節釋放制劑。調節釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和編程釋放。在干粉吸入器和噴霧器的情況中，劑量單位借助遞送計量的量的閥來確定。本發明的單位典型地被布置為給藥約l到約lOO"g的式(I)的化合物的計量劑量或"每次噴霧(puff)"。總的日劑量典型地為約50jag到約20mg，其可以以單個劑量給藥，或者更通常地，在一天中以分開劑量給藥。直腸/陰道內給藥本發明的化合物可以作為例如栓劑、子宮托、或灌腸劑的形式經直腸給藥或經陰道給藥。可可脂為常規的栓劑基質，但是在適當的時候可以使用多種替換物。用于直腸/陰道給藥的制劑可以被配制為立即釋放和/或調節釋放形式。調節釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、乾向釋放和編程釋放。其它技術本發明的化合物可以與可溶性大分子實體組合，例如環糊精及其適合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物，用于改進它們的溶解度、溶出速率、味道掩蔽、生物利用度和/或穩定性，以便用于前述任何給藥方式。例如，發現藥物-環糊精復合物通常可用于大多數劑型和給藥途徑。包含復合物和非包含復合物都可以使用。作為與藥物直接復合的替代方案，可以將環糊精用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑、或增溶劑(solubiliser)。最通常用于這些目的的是oc-、p-和y-環糊精，其實例可以在W091/11172,WO94/02518和W098/55148中找到。多組分藥包由于可能需要給予活性化合物的組合，例如用于治療特定的疾病或病況，因此在本發明的范圍內，可以將兩種或更多種藥學組合物方便地合并為適合于將該組合物共同給藥的藥包形式，其中至少一種藥學組合物包含本發明的化合物。因此，本發明的藥包包括兩種或更多種單獨的藥學組合物，其至少一種包含本發明的式(I)的化合物，和用于單獨保持所述組合物的設備，例如容器、分開的瓶子、或分開的箔包裝。這種藥包的實例是用于包裝片劑、膠囊等的慣用的泡軍包裝。本發明的藥包特別適合用于給予不同劑型(例如口服劑型和非腸道劑型)、用于以不同的劑量間隔給予單獨的組合物、或用于相對于彼此滴定確定單獨的組合物。為了有助于順從性，藥包典型地包括用于給藥的說明書，并且可以具有所謂的記憶輔助工具。劑量對于人類患者的給藥，本發明化合物的總日劑量典型地為約0.05mg到約500mg，當然依賴于給藥的方式而異，優選為約O.lmg到約400mg,更優選為約0.5mg到約300mg。例如，口服給藥可能需要約1mg到約300mg的總日劑量，而靜脈內劑量可能只需約0.5mg到約IOO邁g。總日劑量可以作為單次劑量或者作為分劑量給藥。這些劑量是基于體重約65kg到約70kg的平均人類受試者而言的。醫師能夠容易地確定體重不在該范圍內的受試者(例如，嬰兒和老年人)的劑量。組合正如以上的討論，本發明的化合物表現出酸泵抑制活性。本發明的酸泵拮抗劑可以有用地與另外的藥理學活性化合物組合，或者與兩種或更多種藥理學活性化合物組合，特別是用于治療胃食管返流疾病。例如，酸泵拮抗劑(特別是上述定義的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽)，可以與選自以下的一種或多種藥物同時、順序或分別給藥(0組胺H2受體拮抗劑，例如雷尼替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、西瞇替丁、法莫替丁、和羅沙替丁；(ii)質子泵抑制劑，例如奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、泰妥掉唑、艾普拉唑、和蘭索拉唑；(iii)口服抗酸混合物，例如Maalox⑧，Aludrox⑧和Gaviscor^;(iv)粘膜保護劑，例如聚普瑞鋅、依卡倍特鈉、瑞巴派特、替普瑞酮、西曲酸酯、硫糖鋁、葉綠素銅和普勞諾托；(v)抗胃酸藥，例如抗胃泌激素疫苗、伊曲谷胺和Z-360;(vi)5-HT3拮抗劑，例如多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、米塔扎平、格拉司瓊、托烷司瓊、E-3620、昂丹司瓊和丐l地司瓊；(vii)5-HT4激動劑，例如替加色羅、莫沙必利、西尼必利、和羥色氨酸；(viii)通便劑，例如Trifyba⑧，Fybogel,Konsyl,Isogel,Regulan,Celevac⑧和Normacol;(ix)GABAB激動劑，例如巴氯芬和AZD-3355;(x)GABAb拮抗刑，例如GAS-360和SGS-742;(xi)鉤通道阻斷劑，如阿雷地平、拉西地平、非洛地平、阿折地平、克林地平、洛美利嗪、地爾硫卓、戈洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、樂卡地平、貝凡洛爾、尼卡地平、伊拉地平、貝尼地平、維拉帕米、尼群地平、巴尼地平、普羅帕酮、馬尼地平、節普地爾、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平和法舒地爾；(xii)多巴胺拮抗劑，例如曱氧氯普胺、多潘立酮和左舒必利；(xiii)速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2和M-1拮抗劑，例如奈帕坦特、沙瑞度坦、他奈坦、(ccR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)節基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮雜噌啉并[2，l-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)，5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-l-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-l，2-二氫-3H-l，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、蘭吡坦(lanepitant)、達匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S);(xiv)幽門螺旋桿菌感染藥，例如克拉霉素、羅紅霉素、羅地霉素、氟紅霉素、泰利霉素、阿莫西林、氨爺西林、替莫西林、巴氨西林、阿樸西林、舒他林、哌拉西林、侖氨西林、四環素、甲硝唑、檸檬酸鉍和堿式水楊酸鉍；(xv)氧化氮合酶抑制劑，例如GW-274150、tilarginine、P54、胍乙二硫醚(guanidioethyldisulfide)和硝基氟p比洛芬；(xvi)辣椒素受體1拮抗劑，例如AMG-517和GW-705498;(xvii)毒萆堿性受體拮抗劑，例如曲司銨、索非那新、托特羅定、替沃托品、西托銨、氧托品、異丙托品、替會銨、達非那新和咪達那新；(xviii)鈣調蛋白拮抗劑，例如角鯊胺和DY-9760;(xix)鉀通道激動劑，例如吡那地爾、替利洛爾、尼可地爾、NS-8和瑞替加濱；(xx)P-l激動劑，例如多巴酚丁胺、地諾帕明、扎莫特羅、地諾帕明、多卡巴胺和扎莫特羅；(xxi)P-2激動劑，例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、meluadrine、馬布特羅、利托君、非諾特羅、克侖特羅、福莫特羅、丙卡特羅、妥洛特羅、吡布特羅、班布特羅、妥洛特羅、多培沙明、和左旋沙丁胺醇；(xxii)P激動劑，例如異丙腎上腺素和特布他林；(xxiii)a2激動劑，例如可樂定、美托咪定、洛非西定、莫索尼定、替扎尼定、胍法辛、胍那千、他利克索和右美托咪定；(xxiv)內皮素A拮抗劑，例如波生坦、阿曲生坦、安貝生坦、克拉生坦、塞塔生坦、泛多生坦和達盧生坦；(xxv)鴉片樣物質ia激動劑，例如嗎啡、芬太尼和洛哌丁胺；(xxvi)鴉片樣物質拮抗劑，例如納洛酮、丁丙諾啡和愛維莫潘；(xxvii)胃動素激動劑，例如紅霉素、米坦西諾、SLV-305和atilmotin;(xxviii)胃々幾餓素(ghrelin)'激動齊寸,例3口capromorelin和TZP-101;(xxix)AchE釋放刺激劑，例如Z-338和KW-5092;(xxx)CCK-B拮抗劑,例如伊曲谷胺、YF-476和S-0509;(xxxi)高血糖素拮抗劑，例如NN-2501和A-770077;(xxxii)哌拉西林、侖氨西林、四環素、甲硝唑、檸檬酸鉍和堿式水楊酸鉍；(xxxiii)胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)拮抗劑，例如PNU-126814;(xxxiv)小電導鈣活化的鉀通道3(SK-3)拮抗劑，例如apamin、地喹銨、阿曲庫銨、泮庫銨、和筒箭毒堿；(xxxv)mGluR5拮抗劑激動劑，例如ADX-10059和AFQ-056;(xxxvi)5-HT3激動劑，例如pumosetrag(DDP733);(xxxvii)mGluR8激動劑，例如(S)-3，4-DCPG和mGluR8-A。評價生物學活性的方法通過以下程序測定了本發明化合物的酸泵抑制活性和其它生物學活性。以下符號具有其常用含義mL(毫升)，pL(微升)，Kg(千克)，g(克)，mg(毫克)，(ig(微克)，pmol(皮摩爾),mmol(亳摩爾)，M(摩爾質量(m7mo1)),mM(毫摩爾質量)，jiM(微摩爾質量),quant.(定量收率)，nm(納米)，min(分鐘)，Cat"目錄編號)，mV(毫伏)，ms(毫秒)，i.p.(腹膜內)。從新鮮的豬胃制備胃囊泡通過用緊密配合的聚四氟乙烯016!"10116@)均化器在4X:下的0.25M蔗糖中進行均化而從新鮮的豬胃中的粘膜來制備用于豬胃H7K+-ATP酶抑制試驗的豬胃囊泡。在20，000g下離心30分鐘除去粗制沉淀。然后在100，000g下將上清液離心30分鐘。所得的沉淀被再懸浮在0.25M蔗糖中，然后在132,000g下進行密度梯度離心90分鐘。在包含7%FicollPM400(AmershamBiosciences)的0.25M蔗糖層上的界面中收集胃囊泡。這一步驟在冷室內進行。離子滲漏的豬胃HVr-ATP酶抑制根據BiochemicalPharmacology,1988，12，2231-2236中所述方法的改進方法測量離子滲漏的豬胃H7K+-ATP酶抑制。將分離的嚢泡凍干，然后保存在深冷凍器中直到使用前。對于酶活性測定，用包含40mMBis-tris的3mMMgS04(pH6.4，在37匸)對凍干嚢泡進行重構。在有或沒有供試化合物的條件下，在最終為60pl的反應混合物中(40mMBis-tris，pH6.4)，在37。C下，將5mMKCl、3mMNa2ATP、3mMMgS0^和1.0pg的重構嚢泡溫育30分鐘進行酶反應。通過添加10%的十二烷基硫酸鈉(SDS)使酶反應停止。如下檢測從ATP釋放的無機磷酸鹽與l份在15mM醋酸鋅水合物中的35mM鉬酸銨四水合物和4份的10。/。抗壞血酸(pH5.O)的混合物進行溫育，得到磷鉬酸鹽，其在750認下具有光密度。所有的實施例化合物顯示強力的抑制活性。以下實施例的化合物的抑制活性的ICs。值的結果如表1所示。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>所有的供試化合物顯示酸泵拮抗活性。離子非滲漏的豬胃tr/r-ATP酶抑制根據BiochemicalPharmacology,1988，1Z，2231-2236中所述方法的改進方法測量離子非滲漏的豬胃H7K+-ATP酶抑制。被分離的嚢泡保存在深冷凍器中直到使用前。對于酶活性測定，用包含5mMTris(pH7.4,在的3mMMgS04將嚢泡稀釋。在有或沒有供試化合物的條件下，在最終為60pi的反應混合物中(5mMTris，pH7.4)，在37^C下，將150mMKCl、3mMNa2ATP、3mMMgS04、15纈氨霉素和3.0的囊泡溫育30分鐘進行酶反應。通過添加10%的SDS使酶反應停止。如下檢測從ATP釋放的無機磷酸鹽與1份在15mM醋酸鋅水合物中的35mM鉬酸銨四水合物和4份的10y。抗壞血酸(pH5.O)的混合物溫育，得到磷鉬酸鹽，其在750nm下具有光密度。犬腎NaVr-ATP酶抑制用包含40mMTris(pH7.4，在37X:)的3mMMgS04將粉狀犬腎Na7r-ATP酶(Sigma)重構。在有或沒有供試化合物的條件下，在最終為60|il的反應混合物中(40mMTris，pH7.4)，在37。C下，將100mMNaCl、2mMKCl、3mMNa2ATP、3mMMgS(h和12的酶溫育30分鐘進行酶反應。通過添加10%的SDS使酶反應停止。如下檢測從ATP釋放的無機磷酸鹽與l份的在15mM醋酸鋅水合物中的35mM鉬酸銨四水合物和4份的10。/。抗壞血酸(pH5.O)的混合物溫育，得到磷鉬酸鹽，其在75Qnm下具有光密度。在胃腔灌注大鼠中的酸分泌的抑制根據Watanabe等人的方法[WatanabeK等人，J.Physiol.(Paris)2000;111-116]測量在胃腔灌注大鼠中的酸分泌。將在實驗前被剝奪食物但自由攝取水達18小時的8周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用聚氨酯(1.4g/kg，i.p.)麻醉并切開氣管。在中央剖腹術后，將雙聚乙烯套管插入到前胃中，并用鹽水(37C，pH5.O)以1毫升/分鐘的速度對胃進行灌注。以5分鐘為間隔通過用0.02MNaOH滴定到pH5.0測定灌注液中的酸產生量。在確定基礎酸分泌達30分鐘后，通過連續靜脈內輸注五肽胃泌素(16微克/千克/小時)刺激酸分泌。在受到刺激的酸分泌達到平臺期后通過靜脈內快速濃注或十二指腸內給藥給予供試化合物。在給藥后監控酸分泌。評價在給藥后第0小時到第1.5或到3.5小時的總酸分泌抑制或在給藥后的最大抑制評價活性。在^氏小胃犬中的胃酸分泌的抑制使用帶有海氏小胃的重7-15千克的雄性Beagle犬[HeidenhainR:ArchGesPhysiol.1879;i^:148-167]。允許該動物在實驗前從手術開始恢復至少三周。將動物各自地保持為12小時光明-黑暗周期性圏養。它們每天一次在上午ll:OO接受標準食物并隨意攝取自來水，并且在實驗之前禁食一整夜，但自由攝取水。在整個實驗期間通過每15分鐘進行重力排液來收集胃液樣品。通過滴定到pH7.0的終點來測量胃液的酸度。通過連續靜脈內輸注組胺(80微克/千克/小時)刺激酸分泌。在組胺輸注開始后的90分鐘進行供試化合物的口服給藥或靜脈內快速濃注給藥。在給藥后監控酸分泌。通過相對于相應的對照值的最大抑制來評價活性。人的多非利特結合制備并在室內生長被人ethera-go-go相關基因(HERG)轉染的HEK293S細胞。將表達HERG產物的HEK-293細胞的細胞糊狀物懸浮在IO倍體積的50mM的包含1mMMgCl2、10mMKC1的Tris緩沖液中，該緩沖液用2MHCl調整pH在25'C下為7.5。使用Polytron均化器(在最大功率下持續20秒)將細胞均化并在48,000g下在4X:離心20分鐘。將沉淀再一次同樣地進行再懸浮，均化和離心。將生成的上清液丟棄，并將最終的沉淀再懸浮(IO倍體積的50mMTris緩沖液)并在最大功率下均化20秒。將膜勻漿分成小份并保存在-80X:下直到使用前。將小份用于使用ProteinAssayRapid試劑盒(wako)和Spectramax板讀數器(Wallac)的蛋白濃度測定中。所有的操作、儲備溶液和設備一直保持在冰上。對于飽和度試驗，以200微升的總體積進行實驗。如下測定飽和度將36pi的[3H]-多非利特和160pi的膜勻漿(20-30網蛋白/孔)在室溫下、在有或沒有最終濃度10pM的多非利特(4nl)的條件下溫育60分鐘，分別用于總結合或非特異性結合。所有的溫育通過在使用Skatron細胞收集器的PEI浸漬型玻璃纖維過濾紙上進行快速真空過濾被終止，然后用50mM的Tris緩沖液(pH7.4，在25X:)洗滌兩次。使用PackardLS計數器通過液體閃爍計數定量表示受體-結合放射性。對于竟爭實驗，將化合物以半對數形式在96孔聚丙烯板中進行4點稀釋。所有的稀釋首先在DMSO中進行，然后被轉移到50mM的包含1mMMgCl2、10mMKC1的Tris緩沖液(pH7.4，在25。C)中，以便最終DMSO濃度等于1%。將化合物一式三份分配在實驗板中(1)。在6個孔中構建總結合孔和非特異性結合孔，分別為最終濃度的媒介物和10|LiM多非利特。以5.6x最終濃度制備了放射性配體并且將該溶液加入到每個孔中(36|ul)。通過加入YSi聚-L-賴氨酸SPA小珠(50pi,1mg/孔)和膜(IIO|nl，20^g/孔)使試驗開始。在室溫下繼續溫育60分鐘，將板在室溫下溫育另外3小時以使小珠沉降。通過對WallacMicroBeta讀板器進行計術來定量表示受體-結合放射性。在人肝微粒體(HLM)中的半衰期將供試化合物(lnM)與1mMMgCl2、1mMNADP+、5mM異檸檬酸、1U/mL異檸檬酸脫氬酶和0.8mg/mLHLM在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中在37C下在多個384孔板上進行溫育。在若千時間點，從保溫箱中取出板，并用兩個溫育體積的乙腈使反應終止。通過LC/MS/MS系統測量上清液中的化合物濃度。使用以下方程式計算固有清除率Cl固有U1/1^11/叫蛋白)-kx培育體積蛋白濃度其中，k-ln(濃度)對時間(min-l)的負斜率。hERG膜片箝試驗用于確定化合物抑制hERG通道的電位，該通道是迅速失活延遲整流性鉀流(IKr)的克隆配對物。將穩定表達hERG通道的HEK293細胞用于在環境溫度(26.5-28.5。C)下的全細胞膜片箝電生理學研究中。用于HEK293細胞中該通道的穩定轉染的方法論可以在別處了解(Zhou等人，1998，BiophysicalJournal,74,第230-241頁)。實驗用溶液是具有以下組成(mM)的標準細胞外溶液；NaCl，137;KC1，4;CaCl2，1.8;MgCl2，1;葡萄糖，10;HEPES，10;用NaOH/HCl調整到pH7.4±0.05;和具有以下組成(mM)的標準細胞內溶液；KC1,130;MgCl2，1;HEPES，10;EGTA，5;MgATP，5;使用KOH調整到pH7.2±0.05。設計所施加的電壓規程來激活hERG通道并測量該通道的藥物阻斷，所述規程如下所示。首先，膜電位從-80mV的保持電位步進到+30mV達1秒。之后以0.5mV/毫秒的速度使電壓勻變下降返回到-80mV的保持電位，并測量在復極化勻變期間觀察到的最大外流。這一規程每4秒被重復引發(0.25Hz)。在媒介物(O.1%v/vDMSO)存在的條件下建立穩定的基線周期后，然后連續地浴-施加(bath-applied)四種增加濃度的供試化合物直到應答達到穩態或10分鐘(無論哪一個首先發生)。在每個實驗的結尾使用10微摩爾/升的多非利特作為內部陽性對照并定義最大阻斷。在大鼠中的生物利用度使用Sprague-Dawley林成年大鼠。在實驗前1-2天通過在麻醉下進行右頸靜脈套管插入術準備所有的大鼠。套管在頸背處取出，在靜脈內或口服給藥供試化合物后，在最多24小時內每隔一段時間從頸靜脈吸取血樣(0.2-0.3mL)。將樣品冷凍直到分析之前。通過計算在口服給藥或靜脈內給藥后的血漿濃度曲線下面積(AUC)之間的比值來評價生物利用度。在犬中的生物利用度使用成年Beagle犬。在靜脈內或口服給藥供試化合物后，在最多24小時內每隔一段時間從頭靜脈吸取血樣(O.2-0.5mL)。將樣品冷凍直到分析之前。通過計算在口服給藥或靜脈內給藥后的血漿濃度曲線下面積(AUC)之間的比值來評價樣品。血漿蛋白結合使用96孔板式設備通過平衡透滲析法測量供試化合物(1nM)的血漿蛋白結合。Spectra-Por，再生纖維素膜(分子量截斷值為12，000-14，000，22mmx120mm)在蒸餾水中浸泡過夜，然后在30%乙醇中浸泡20分鐘，并最后在透滲析緩沖液(Dulbecco氏磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.4)中浸泡15分鐘。使用人、Sprague-Dawley大鼠和Beagle犬的冷凍血漿。裝配透滲析設備并在每個孔的一側加入150)LiL的化合物加強血漿以及在每個孔的另一側加入150的透滲析緩沖液。在37X:下以150r.p.m溫育4小時后，采集血漿和緩沖液的小份樣品。用包含分析用內部標準化合物的300^tL的乙腈提取血漿和緩沖液中的化合物。使用LC/MS/MS分析測定化合物的濃度。未結合化合物的分數通過以下方程式計算fu-l-U[血漿]eq-[緩沖液Lq)/([血漿]J)其中[血漿U和[緩沖液L,分別是在血漿和緩沖液中的化合物的濃度。實施例提供以下實施例僅用于示例性目的，并且不對所公開的本發明構成限制。除非在以下實施例中另有說明，否則一般的實驗條件如下所示所有的操作在室溫或環境溫度即18-25C下進行；使用旋轉蒸發器在減壓下使用最高60C的浴溫進行溶劑蒸發；反應通過薄層色譜法(TLC)監控且反應時間的給出僅僅用于示例性目的；給出的熔點(mp)未經校正(多晶型可導致不同的熔點)；所有被分離化合物的結構和純度通過以下至少一種技術確認TLC(用Merck硅膠60F油預涂TLC板或用Merck冊2凝膠(用胺包衣的硅膠)F^預涂TLC板)，質鐠，核磁共振波鐠(NMR)，紅外吸收光鐠(IR)或微量分析。收率的給出僅僅用于示例性目的。使用BiotageKP-SIL(40-63一)、BiotageKP-NH(用胺包衣的凝膠)(40—75jiM)、FujiSilysiaaminogel(30—50pm)或Wako硅膠300HG(40-60nM)進行快速柱色語法。使用PersonalChemistryEmrysOptimizer或BiotageInitiatorTM進行^^t^皮反應。使用Merck硅膠60F^預涂TLC板(O.5或1.0毫米厚度)進行制備性TLC。所有的質量數據在采用ZMDTm或ZQ(Waters)和質i脊儀的低分辨率質i脊數據(ESI)中獲得。除非另外說明，否則NMR數據在270MHz(JE0LJNM-LA270分光儀)或300MHz(JE0LJNM-LA300分光儀)下使用氘代氯仿(99.8%)或二甲基亞砜(99.9。/。)作為溶劑進行測定，相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)以每百萬的份數(ppm)表示。使用的常規縮寫是s-單峰，d-雙重峰，m-多重峰，dd-雙二重峰，sep-七重峰，br，s-寬的單峰，br.d-寬的雙重峰，等等。通過傅里葉變換紅外分光光度計(ShimazuFTIR-8300)測量紅外吸收光譜。使用P-1020數字偏振計(JASCOCorporation)測量旋光度。實施例11-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺步驟l:N-[2-(芐基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]乙酰胺在70X:，向2-(節基氧基)-4-溴-6-硝基苯胺(33.0g，102mmol，W02004054984)和乙酸酐(14.5mL，153mmol)在乙酸(90mL)中的溶液中加入濃疏酸(2滴)，混合物在701C攪拌20分鐘。在冷卻到室溫后，加入水(800mL)，過濾收集形成的沉淀物并用二異丙醚洗滌，得到標題化合物，為褐色固體(30.9g，83%)。卞NMR(CDCl3，270MHz)5:7.69(d，J-2.0Hz，1H)，7.56(br.s，1H)，7,47-7.38(m，5H)，7.34(d，J=2.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.16(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:365(M+H)+。步驟2:N-[2-(爺基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)在Ot:，在10分鐘內，向氬化鈉(60。/。在礦物油中的懸浮液，1.78g,44.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的懸浮液中滴加N-[2-(芐基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]乙酰胺(13.5g，37.lmmol，步驟l)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在OC攪拌20分鐘后，加入l-溴-2-甲氧基乙烷(7.21g，51.9fflinol)，混合物在50t:攪拌2小時。在冷卻到室溫后，混合物被傾入到水上，并且水層用乙酸乙酯/甲苯(3:1)提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色i昝法純化，用己垸/乙酸乙酯(3:l)洗脫，得到標題化合物，為灰色固體(12.1g，77%)。^NMR(CDC13，270MHz)5:7.70(d，J=2.6Hz，1H)，7,45-7.32(m，6H)，5.22—5.10(m，2H)，4.23—4.13(m，1H)，3.51-3.34(m，2H)，3.24-3.13(m，1H)，3.09(s，3H)，1.89(s，3H)ppm。(還觀察到其它旋轉異構體的信號)MS(ESI)m/z:423(M+H)+。步驟3:7-(爺基氧基)-5-溴-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪峻N-[2-(芐基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(11.7g，27.7咖01，步驟2)和鐵粉(7.74g，139mmol)在乙酸(150mL)中的混合物攪拌回流5小時。在冷卻到室溫后，混合物被過濾通過硅藻土墊，并且濾液經真空濃縮。殘余物被傾入到水上，并且水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色鐠法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從2:1到l:l梯度洗脫)，得到標題化合物，為淺綠色固體(9.74g，93%)。^NMR(CDCU270MHz)5:7.47-7.37(m，6H)，6.89(d，J-1.3Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.39(t，J=5.3Hz，2H)，3,57(t，J=5.3Hz,2H)，3.16(s，3H)，2.57(s，3H)ppm。步驟4:7-(節基氧基)-1-(2-甲氣基乙基)-2-曱基-lH-苯并咪唑7-(芐基氧基)-5-溴-l-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑(1.OOg，2.66mmo1，步驟3)、氰化鋅(376mg，3.20mmol)和四(三苯膦)鈀(154mg，0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在90'C在氮氣下攪拌3小時。在冷卻到室溫后，混合物被傾入到飽和碳酸鉀水溶液(IOOmL)上，并且水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘留固體用乙酸乙酯/二異丙醚(l:2)洗滌，得到標題化合物，為白色固體(648mg，76%)。^NMR(CDCU270MHz)5:7.67(br.s，1H)，7.45-7.38(m，5H)，6.96(br.s，1H)，5.19(s,2H)，4.45(t，J=5.3Hz，2H)，3.60(t,J-4.6Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.61(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:322(M+H)+。步驟5:7-(芐基氧基)-l-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑7-(芐基氧基)-1-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲腈(549mg，1.71fflino1，步驟4)和氬氧化鉀(85%，564mg，8.54mmol)在乙二醇(10mL)中的溶液在135C攪拌5小時。在冷卻到室溫后，加入2mol/L鹽酸直到溶液的pH變為約3。過濾收集形成的沉淀物，得到標題化合物，為灰色固體(530mg，91%)。卞NMR(DMS0-d6，270MHz)5:7.77(br.s，1H),7,56-7.49(m，2H):7.47-7.33(m，4H),5.30(s，2H)，4.47(t，J-5.3Hz，2H)，3.60(t，J-5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.52(s，3H)ppm。(未觀察到COOH)。MS(ESI)m/z:341(M+H)+，339(M-H)—。步驟6:7-(芐基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯在室溫，向7-(節基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸(10.0g，29.4mmol，步驟5)在甲醇中的懸浮液中滴加亞硫酰氯(8.57mL，118mmo1)，混合物攪拌回流2小時。在冷卻到室溫后，真空蒸發溶劑。殘余物被傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液上，并且水層用二氯甲烷提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物被懸浮在二異丙醚(100mL)中，過濾收集沉淀物，得到標題化合物，為灰色固體(9，22g，85%)。^NMR(CDCU270MHz)5:8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48—7.35(m，5H)，5.23(s，2H)，4.45(t，J-5.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.61(t，J-5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:355(M+H)+。步驟7:7-羥基-l-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯7-(芐基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(9.21g，26.0mmol，步驟6)和10%炭載鈀(500mg)在甲醇(150mL)中的混合物在氫氣(4atm)下攪拌5小時。所得的混合物被過濾通過硅藻土墊，濾液經真空濃縮。殘余物被懸浮在二異丙醚(150mL)中，過濾收集沉淀物，得到標題化合物，為灰色固體(6.35g，92%)。NMR(CDC13，270MHz)5:10.31(br.s，1H)，7.62(s，1H)，7.24(s,1H)，4.49(t，J-4.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，J=5.3Hz，2H)，3.21(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:266(M+H)+，264(M-H)—。步驟8:6-[(二甲氨基)甲基]-7-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸曱酯根據實施例5的步驟3中的相同方式，從7-羥基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.00g，步驟7)制備了標題化合物，為白色固體，42%收率。NMR(CDC13，270MHz)5:7.72(s，1H)，4.54(t，J=5.3Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.88(s，3H)，3.76(t，J-5.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.59(s,3H)，2.38(s，6H)ppm。(未觀察到OH)MS(ESI)m/z:322(M+H)+，320(M-H)一。步驟9:7-羥基-1-(2-曱氧基乙基)-2-曱基-6-(3-氧代-3-苯基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸甲酯6-[(二甲氨基)甲基]-7-羥基-1-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.04g，6.35mmol，步驟8)和l-(l-苯基乙烯基)吡咯烷(1.43g，8.25mmol，J.Am.Chem.Soc.，1994，116,5985-5986)在甲苯(80mL)中的混合物在IOOT攪拌3小時。在冷卻到室溫后，真空除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色鐠法純化，用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脫，得到標題化合物，為褐色無定形物(2.08g，82%)。^NMR(CDC13，270MHz)5:9.72(s，1H)，8.03(d，J=7.2Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.59(t，J=7.9Hz，1H)，7.46(t，J-7.9Hz，2H)，4.61(t，J=5.3Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.83-3.73(m，4H)，3.41(t，J-5.3Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:397(M+H)+，395(M-H)—。步驟10:7-羥基-6-(3-羥基-3-苯基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯在室溫，向7-羥基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基丙基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.08g，5.25mmo1，步驟9)在乙醇(50mL)中的溶液中加入硼氬化鈉(298mg，7.87mmol)。在相同溫度下攪拌4小時后，蒸發溶劑，殘余物被傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液上，并且水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用硫酸鎂千燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色鐠法純化，用二氯甲烷/甲醇(20:l)洗脫，得到標題化合物，為褐色無定形物(2.08g，99%)。^NMR(CDCU270MHz)5:8.56(br，1H)，7.88(br.s，1H)，7.35-7.25(m，5H)，4.66(dd，J-3.3和11.2Hz，1H)，4.63-4.45(m，2H)，3，85(s，3H)，3.80-3.71(m，2H)，3.31(s，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.58(s，3H)，2.40-2.24(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)ppm。(未觀察到OH)MS(ESI)m/z:399(M+H)+，397(M-H)—。步驟11:1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-1,6，7，8-四氫色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酸甲酯7-羥基-6-(3-羥基-3-苯基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.OOg，5.01,1，步驟IO)在85。/。磷酸(40mL)中的懸浮液在80t:攪拌20分鐘。在冷卻到室溫后，混合物被傾入到水-水(300mL)上，溶液用10N氳氧化鈉水溶液中和。水層用二氯甲烷提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色語法純化，用乙酸乙酯/甲醇(梯度洗脫，僅從乙酸乙酯到20:1)洗脫，得到標題化合物，為淺褐色固體(1.47g，77%)。丄HNMR(CDC13，270MHz)5:7.96(s，1H)，7.46-7.35(m，5H)，5.14(dd，J=2.0和10.6Hz，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.90(s，3H)，3.65-3.58(m，2H)，3.39-3.31(m，2H)，3.17(s，3H)，2.59(s，3H),2.39-2.28(m,1H)，2.20-2.04(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:381(M+H)+。步驟12:l-(2-甲氧基乙基)-2-曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7,8-d]咪唑-5-羧酸1-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6,7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸甲酯(1.37g，3.61mmol，步驟ll)、2mol/L氫氧化鈉水溶液(3.60mL，7.21mmol)、乙醇(20mL)的混合物在80t:攪拌2小時。在冷卻到室溫后，加入2mol/L鹽酸(3.60mL，7.21mmol)，過濾收集形成的沉淀物，得到標題化合物，為白色固體(1.28g，96%)。JHNMR(DMS0-d6，300MHz)5:12.52(s，1H)，7'69(s，1H)，7.52-7.32(m，5H)，5.24(d，J=8.8Hz，1H),4.45-4.38(m,2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.26-3.18(m，2H)，3.13(s，3H)，2.34-2.22(m，1H)，2.09-1.92(m，lH)ppm。MS(ESI)m/z:367(M+H)+，365(M-H)匿。步驟13:l-(2-曱氣基乙基)-N，N，2-三曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺在Or，向1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-羧酸(200fflg，0.55mmo1，步驟12)、三乙胺(O.30mL，2.18mmol)、0-苯并三唑-l-基-N，N，N'，N'-四曱基脲鎮六氟磷酸鹽(228mg，0.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入二甲胺鹽酸鹽(49tng，0.60mmo1)。在室溫攪拌12小時后，混合物被傾入到水上，并且水層用二氯甲烷提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色鐠法純化，用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脫，得到標題化合物，為白色的無定形物(215mg，定量)。!HNMR(CDC13，300MHz)5:7.45-7.35(m，5H)，7.14(s，1H)，5.16(dd，J-2.2和10.3Hz，1H)，4.52-4.35(m，2H)，3.69-3.58(m,2H)，3.18(s，3H)，3.15(s，3H)，3.2-2.7(邁，2H)，2.90(s,3H)，2'58(s，3H)，2.40-2.10(m，2H)ppm。MS(ESI)m/z:394(M+H)+。實施例2(+)士(2-甲氧基乙基)-N，N,2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺和實施例3(-)士(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺通過如下的HPLC，從外消旋的l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-1,6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(200mg，實施例l，步驟13)制備級分-l(68mg)和級分-2(68mg)。分離條件柱CHIRALPAKAD-H(20mmx250mm,DAICEL)流動相n-己烷/乙醇/二乙胺(90/10/0.1)流速20mL/min(+)-l-(2-曱氧基乙基)-N,N，2-三曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(級分-l)^NMR:光鐠數據與外消旋物的光鐠數據相同旋光度[a]D25-+54.3。(c=0.31，甲醇)保留時間33min(-)士(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(級分-2)^NMR:光語數據與外消旋物的光鐠數據相同旋光度[ex],--59.1°(c-0.30，甲醇)保留時間39min實施例4N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺根據實施例1的步驟13中的相同方式，從l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6,7，8-四氫色烯并[7,8-d]咪唑-5-羧酸(200mg，0.55mmol，實施例1的步驟12)和2-(甲基氨基)乙醇(45mg，0.60mmol)制備了標題化合物，為白色固體，定量收率。^NMR(CDCU300MHz)5:7.48-7.33(m，5H),7.14(s，1H)，5，16(d,J-10.3Hz,1H)，4.50-4.40(m，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.26-3.15(m，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.19(s,3H):2.96(s,3H)，2.59(s，3H)，2.35-1.80(m，2H)ppm。(未觀察到OH)MS(ESI)m/z:424(M+H)+。8-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺步驟1:7-(芐基氣基)-l-(2-甲氣基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺7-(芐基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(520mg，1.53mmol，步驟5、實施例1)，二甲胺鹽酸鹽(374mg，4.58mmol)、l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(498mg，2.60mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(413mg，3.06mmo1)、三乙胺(O.64mL，實施例54.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室溫攪拌1天。混合物被傾入到上水，并且水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色語法純化，用二氯甲烷/曱醇(10:1)洗脫，得到標題化合物，為白色固體(524mg，93%)。'HNMR(CDCl3，270MHz)5:7.46-7.33(m，6H)，6.94(br.s，1H)，5.20(s，2H)，4.44(t，J=5.3Hz，2H),3,61(t，J-5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.09(br,s，6H)，2.59(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:368(M+H)+。步驟2:7-羥基-l-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺7-(節基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(483mg，1.31mmol,步驟1)和10%鈀-炭(50mg)在乙醇(30mL)中的混合物在氫氣下攪拌19小時。所得的混合物被過濾通過硅藻土塾，濾液經真空濃縮，得到標題化合物，為白色固體(347mg，95%)。'H腿(CDCU300MHz)5:9.57(br.s，1H)，7.14(d，J=1.5Hz，1H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，4.43(t，J=5.1Hz，2H)，3.64(t，J-5.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.15(br.s，3H)，3.05(br.s，3H)，2.53(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:278(M+H)+。步驟3:6-[(二甲氨基)甲基]-7-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺在OIC，向7-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺(1.0g，3.6mmo1，步驟2)和碳酸鉀(748mg，5.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(36mL)中的攪拌的溶液中加入N，N-二甲基亞甲基碘化銨(867mg，4.7mmol)。在相同溫度下攪拌4小時后，反應混合物用飽和碳酸氬鈉水溶液淬滅并用二氯甲烷提取。合并的有機層用鹽水洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過NH-凝膠柱色鐠法純化，用乙酸乙酯/甲醇(30:1)洗脫，得到標題化合物(855mg，71%)，為白色無定形物。^NMR(CDC13，270MHz)5:6.97(s，1H)，4.51(t，J=5.3Hz，2H)，3.65-3.82(br.s，2H)，3.75(t，J-5.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.14(s，3H)，2.88(s，3H)，2.58(s，3H)，2.36(s，6H)ppm。(未觀察到0H)MS(ESI)m/z:335(M+H)+。步驟4:6-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羥基-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根據實施例1的步驟9中的相同方式，從6-[(二甲氨基)甲基]-7-羥基-l-(2-甲氧基乙基)-N，N,2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(648mg，1.94mmol，步驟3)和1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]吡咯烷(556mg，2.91mmol,WO9940091)制備了標題化合物，為褐色無定形物，86%收率。力NMR(CDCl3，270MHz)5:9.38(s，1H)，8.05(dd，J=8.6，5.3Hz，2H)，7.10(t，J-8.6Hz,2H)，7.06(s，1H)，4.57(t，J=5.3Hz，2H)，3.79(t，J-5.3Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.18(s，3H)，2.87(s，3H)，2.58(s，3H)ppm。(未觀察到2xCH2)MS(ESI)m/z:428(M+H)+，426(M-H廣。步驟5:6-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-7-羥基-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三曱基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根據實施例1的步驟10中的相同方式，從6-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(713mg，1.67匪ol，步驟4)制備了標題化合物，為褐色無定形物，87%收率。力NMR(CDC13，300MHz)5:7.26(m，2H)，6.94(t，J-8.8Hz，2H)，6.94(s，1H)，4.55-4.42(m，3H)，3.72(br.s,2H)，3.31(s，3H)，3.lO(s，3H)，2.79(s，3H)，2.51(s，3H)ppm。(未觀察到2xCH2,2xOH)MS(ESI)m/z:430(M+H)+，428(M-H)—。步驟6:8-(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺根據實施例1的步驟11中的相同方式，從6-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-7-羥基-1-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(273mg，0.636mfflo1，步驟5)制備了標題化合物，為白色固體，93%收率。]HNMR(CDC13，300MHz)5:7.40(dd，J-8.8，5.1Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.ll(t，J-8.8Hz，2H)，5.12(dd,J=10.3，2,2Hz，1H),4.48-4.33(m，2H)，3.64-3.57(m，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.19(s，3H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，2.57(s，3H),2.29-2.11(m:2H)ppm。MS(ESI)m/z:412(M+H)+。實施例6(+)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺和實施例7(-)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氣基乙基)-N,N，2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺通過如下所示的HPLC,從外消旋的8-(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-l,6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(183mg，實施例5的步驟6)制備了級分-1(73mg)和級分-2(73mg)。分離條件柱C證ALCEL0J-H(20mmx250mm，DAICEL)流動相n-己烷/2-丙醇/二乙胺(88/12/0.1)流速18.9邁L/min(-)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氣基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(級分-l)^NMR:光i瞽數據與外消旋物的光i瞽數據相同旋光度[a],--44.7。(c=0,31，甲醇)保留時間11min(+)-8-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三曱基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(級分-2)^NMR:光鐠數據與外消旋物的光鐠數據相同旋光度[a],=+44.0。(c-0.30，甲醇)保留時間18min實施例88-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步驟l:4-(爺基氧基)-6-溴-2-甲基-lH-苯并咪唑N-[2-(芐基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]乙酰胺(120g，329mmol，實施例1的步驟1)和鐵粉(55.1g，986mmol)在乙酸(500mL)中的混合物攪拌回流6小時。在冷卻到室溫后，混合物被過濾通過硅藻土墊，濾液經真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯(1.5L)稀釋。所得的沉淀物被過濾通過硅藻土墊，并用乙酸乙酯(500mL)洗滌。濾液經真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯(200mL)稀釋。加入鹽水(800mL)到有機混合物中，所得的白色沉淀物經過濾收集并用水(200mL)和乙醚(200mL)洗滌。將白色固體溶解在二氯甲烷/甲醇(10:1，l.OL)中，用硫酸鎂千燥，濃縮。固體與乙醚(300mL)研磨，經過濾被收集，真空千燥，得到標題化合物，為白色固體(54.7g，53%)。力腿(DMSO-de，270MHz)5:7.63-7.28(m，7H)，5.38(s，2H)，2.69(s，3H)ppm。(未觀察到NH)MS(ESI)m/z:317(M+H)+，315(M-H)—。步驟2:4-(爺基氣基)-6-溴-2-甲基-l-[(4-曱基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑在OC,向4-(千基氧基)-6-溴-2-甲基-lH-苯并咪唑(79.2g，250mmol，步驟l)在N，N-二甲基曱酰胺(500mL)中的懸浮液中加入氫化鈉(60%，在礦物油中，12.0g，300mfflo1)，在室溫20分鐘攪拌后，反應混合物被冷卻到qx:。在0c，向混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(47.6g，250mmo1)，反應混合物在室溫攪拌30分鐘。混合物用水淬滅，白色沉淀物經過濾收集，并用二異丙醚洗滌，在70匸真空干燥7小時，得到標題化合物，為白色固體(116g，98%)。力NMR(DMSO-d6,270MHz)5:7.98(d，J=8.1Hz，2H),7.64(d，J-1.9Hz,1H),7.53-7.34(m，7H)，7.22(d，J-1.9Hz，1H)，5.28(s,2H)，2.74(s，3H)，2.38(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:471(M+H)+，469(M-H)—。步驟3:4-(爺基氧基)-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-曱酰胺4-(節基氧基)-6-溴-2-甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-IH-苯并咪唑(53.Og，112mmo1，步驟2)和四(三苯膦)鈀(25.9g，22，4mmol)在2mol/L二甲胺四氬吹喃溶液(580mL)中的混合物在65C下在一氧化碳氣體(latm)中攪拌32小時。混合物被冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋。有機混合物用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(從梯度洗脫1:2-1:3)洗脫，得到標題化合物，為白色固體(21.8g，42%)。力腿(CDCU270MHz)5:7.80(d，J-8.1Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.45(d，J=8.1Hz，2H)，7.40-7.22(m，5H)，6.86(s，1H)，5.32(s，2H)，3.ll(br。s，3H)，2.89(br。s，3H)，2.81(s，3H)，2.40(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:464(M+H)+。歩驟4:4-羥基-N，N，2-三曱基-l-[(4-曱基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-曱酰胺4-(爺基氧基)-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺(29.0g，62.6mmol，步驟3)和10%炭栽鈀(6.0g)在四氫呋喃(200mL)中的混合物在氳氣下(latm)在室溫攪拌24小時。經如另外4.0g的10%炭載鈀后，混合物在氫氣下(latm)在室溫攪拌另外6小時。所得的混合物被過濾通過硅藻土墊，和濾液經真空濃縮，得到標題化合物，為白色固體(23.0g，98%)。HNMR(CDC13，270MHz)5:7.82(d，J-8.1Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.31(d，J-8.1Hz，2H)，6.92(s，1H),3.14(br。s，3H)，3.01(br。s，3H)，2.79(s，3H)，2.40(s，3H)ppm(未觀察到-OH)。MS(ESI)m/z:374(M+H)+，372(M-H)一。步驟5:5-[(二甲氨基)甲基]-4-羥基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1{1-苯并咪唑-6-甲酰胺在室溫，向4-羥基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺(1.00g，2.68mmo1，步驟4)在二氯曱烷(50mL)中的溶液中加入N，N-二甲基亞甲基碘化銨(545fflg，2.95mmol)，混合物在40'C攪拌15小時。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。混合物用二氯甲烷提取。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標題化合物，為黃色無定形物(l.04g，90%)。^NMR(CDC13，270MHz)5:7.78(d，J-8.6Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.32-7.24(m，2H)，3.83-3.56(br，2H)，3,17(s，3H)，2.87(s，3H)，2.77(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36(s，6H)ppm。(未觀察到OH)MS(ESI)m/z:431(M+H)+，429(M-H)匿。步驟6:5-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-羥基-N，N，2-三甲基-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺根據實施例l的步驟9中的相同方式，從5-[(二曱氨基)甲基]-4-羥基"N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(1.15g，步驟5)和l-[l-(4-氟苯基)乙烯基]吡咯烷(766mg，WO9940091)制備了標題化合物，為褐色固體，52%收率。力NMR(CDC13，270MHz)5:8.02(dd，J=8.8,5.1Hz，2H)，7.79(d，J-8.1Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.08(dd，"8.8，8.8Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.87(s，3H)，2.76(s，3H)，2.39(s，3H)ppm。(未觀察到0H和2xCH2)MS(ESI)m/z:524(M+H)+，522(M-H)一。步驟7:5-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-羥基-N，N，2-三甲基-l-[(4-曱基苯基)磺醜基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺根據實施例1的步驟10中的相同方式，從5-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-羥基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺(300mg，步驟6)制備了標題化合物，為褐色固體，64%收率。NMR(CDC13，270MHz)5:7.82(d，J=8.6Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.95(dd，J-8.9，8.9Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.85(s，3H)，2.76(s，3H)，2.41(s，3H)ppm。(未觀察到CH，2xCH2，2xOH)MS(ESI)m/z:526(M+H)+，524(Ml。步驟8:8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-3，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺根據實施例1的步驟11中的相同方式，從5-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-羥基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺(192mg，步驟7)制備了標題化合物，為褐色油狀物，43%收率。力NMR(CDC13，270MHz)5:7.43(dd，J=8.6，5.3Hz，2H),7.40-7.19(br，3H)，3.14(s，3H)，2.92-2.84(br，3H)，2.59(s，3H)ppm。(未觀察到CH，2xCH2，卿MS(ESI)m/z:354(M+H)+，352(M-H)-。步驟9:1-(3-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}丙基)-8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺在QIC,向8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-3，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪哇-5-曱酰胺(52.0mg，0.147嶋l，步驟8)在N，N-二曱基甲酰胺(l.5mL)中的溶液加入氫化鈉(7,1mg，0.18mmol)，混合物在OX:攪拌30分鐘。然后在0C向混合物中加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(48.4mg，0.191mmol)，使混合物回溫到室溫，攪拌4小時，并在相同溫度放置過夜，反應用飽和氯化銨水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌。其用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過制備性TLC純化，用己烷/乙酸乙酯(l:l，然后是1:4)洗脫，得到標題化合物，為褐色油狀物(35.5mg，46%)。'H醒(CDCU270MHz)5:7.41(dd，J-8.6,5.3Hz，2H),7.16-7.06(m，3H)，5.ll(dd，J-10.2，2.3Hz，1H)，4.31(t，J-7.3Hz，2H)，3.41(t，J-5.3Hz，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，2.57(s，3H)，2.37-2.02(m，2H)，1.90(tt，J-6,6，6.6Hz，2H)，0.88(s,9H)，-0.Ol(s，6H)ppm。MS(ESI)m/z:526(M+H)+。步驟10:8-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-N，N，2-三曱基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺向1-(3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(35mg，0.067mmol，步驟9)在四氫呋喃中的溶液中加入1M四丁基氟化銨在四氫呋喃(O.1mL)中的溶液。混合物在室溫攪拌2.5小時。反應用飽和氯化銨水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過制備性TLC純化，用二氯曱烷/甲醇(20:l)洗脫。所得的產物在己烷中研磨，得到標題化合物，為淺褐色固體(8.6mg，31%)。'H纖(CDCl3，270MHz)5:7.43(dd，J-9.2，5.3Hz，2H)，7.16-7.06(m，3H)，5.12(dd，J-10.2，2.3Hz,1H)，4.35(t，J-6.9Hz，2H)，3.46(t，J=5.6Hz，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，2.57(s，3H)，2.37-2.06(m，2H)，2.02-1.88(m,2H)ppm。(未觀察到OH)MS(ESI)m/z:412(M+H)+。實施例98-(4-氟苯基)-1-(異噍唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺步驟l:3-(溴曱基)異喁唑在0"C，向異嚙唑-3-基曱醇(100mg，1.01mmol，EP87953)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液中加入三溴化磷(820mg，3.03mmol)，混合物在室溫攪拌3小時。反應用飽和碳酸氬鈉水溶液淬滅。混合物用二氯甲烷提取兩次。合并的有機層用硫酸鈉干燥并與N，N-二甲基甲酰胺(l.OmL)真空濃縮，得到標題化合物，為N，N-二曱基甲酰胺溶液。步驟2:8-(4-氟苯基)-1-(異嚙唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺在向8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-3，6,7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(50.0mg，0.141mmol，實施例8的步驟8)在N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的溶液中加入氫化鈉(6.7mg，0.17mmol)，混合物在OC攪拌30分鐘。然后在OC向混合物中加入3-(溴甲基)異喁唑在N，N-二甲基甲酰胺(l.OmL，步驟1)中的溶液，使混合物回溫到室溫，攪拌4小時，并在相同溫度放置過夜，反應用飽和氯化銨水溶液泮滅。混合物用乙酸乙酯提取兩次。合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過制備性TLC純化，用己烷/乙酸乙酯(l:l，兩次)、然后是二氯甲烷/甲醇(20:1，兩次)洗脫，得到標題化合物，為淺黃色固體(23.5mg，38%)。^NMR(CDCU270MHz)5:8.31(d，J=1.5Hz，2H)，7.31(dd，J-8.8,5.1Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.06(dd，J-8.4，8.4Hz，1H)，6.03(d，J=1.5Hz，1H)，5.66(d，J-16.1Hz,1H)，5.57(d，J-16.1Hz，1H)，5.13(dd，J-10.3，2.2Hz，1H)，3.2-2.7(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(s，3H)，2.57(s，3H)，2.35-2.02(m，2H)ppm。MS(ESI)m/z:435(M+H)+。實施例10N，N-二[%]曱基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-羧酸(200mg，0.55mmo1，實施例1的步驟12)、N，N-二[2H3]甲基胺鹽酸鹽(96mg，1.09mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.38mL，2.18mmol)、l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(157mg，0.82mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(125mg，0.82mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物在室溫攪拌8小時。然后，混合物被傾入到水(30mL)上，并且水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用硫酸鎂千燥并真空濃縮。殘余物通過NH-凝膠柱色鐠法純化，用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脫，得到標題化合物，為白色的無定形物(175mg,80%)。^NMR(CDC13，300MHz)5:7.44-7.34(m，5H)，7.13(s，1H),5.15(dd，J-2.6和10.6Hz，1H)，4'50-4.35(m，2H)，3,68-3.56(m，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.18(s，3H)，2.57(s，3H)，2,35-2.10(m,2H)。MS(ESI)m/z:憎(M+H)+。實施例118-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1-(2-曱氧基乙基)-N，2-二甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺步驟1:7-(爺基氣基)-N-(2-羥基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根據實施例1的步驟13中的相同方式，從7-(節基氧基)-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5.00g，14.7mmol，實施例1的步驟5)和2-(甲基氨基)乙醇(1.21g，16.2mmol)制備了標題化合物，為白色無定形物，99°/。收率。〖H腿(CDCh，270MHz)5:7.43—7.39(m，6H)，6.97(bs，1H)，5,20(s，2H)，4.45(t，J=5.1Hz，2H)，3.98-3.81(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.61(t，J=5.1Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.12(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。(未觀察到OH)MS(ESI)m/z:398(M+H)+。步驟2:7-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二曱基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺根據實施例1的步驟7中的相同方式，從7-(節基氧基)-N-(2-幾基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(1.15g，2.89mmol，步驟1)制備了標題化合物，為黃色油狀物，定量收率。力NMR(DMSO-d6，270MHz)5:7.50-6.99(m，1H)，6.81(s，1H),4.61-4.31(m，2H)，4.04-3.37(m，6H)，3.27(s，3H)，3.09(s，3H)，2.58(s,3H)ppm。(未觀察到2xOH)MS(ESI)m/z:308(M+H)+。步驟3:6-[(二甲氨基)甲基]-7-羥基-N-(2-羥基乙基)-l-(2-曱氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根據實施例5的步驟3中的相同方式，從7-鞋基-N-(2-羥基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(500mg，1.63mmol，步驟2)制備了標題化合物，為無色油狀物，45%收率。^NMR(CDC13，270MHz)5:6.99(s，1H)，4.61-4.43(m，2H)，4.43-3.54(m，9H),3.28(s，3H)，2.94(s，2H)，2.58(s，3H),2.36(s6H)ppm。(未觀察到2xOH)MS(ESI)m/z:365(M+H)+。363(M-H廣。步驟4:l-[l-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡咯烷在OX:，在15分鐘內，向l-(2，4-二氟苯基)乙酮(IO.0g，64.0mmol)和吡咯烷(32.1mL，384mmol)在己烷(150mL)中的溶液中滴加四氯化鈦(3.86mL，35.2mmo1)。反應混合物在室溫攪拌24小時并過濾。濾液經真空蒸發，得到淺黃色油狀物，其減壓(0.3mmHg，90-120"C)蒸餾，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(4.90g，36%)。^NMR(CDCU300MHz)5:7.33-7.25(m，1H)，6.91-6.76(m，2H):3.81(s，1H)，3.68(s，1H)，3.11-2.98(m，4H)，1.92-1.78(m，4H)ppm。步驟5:6-[3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(2-曱氧基乙基)-N,2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根據實施例1的步驟9中的相同方式，從6-[(二甲氨基)甲基]-7-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二曱基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(1.16g，3.19mmol，步驟3)和1-[1-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡咯烷(l.OOg，4.78mmol，步驟4)制備了標題化合物，為白色固體，40%收率。力NMR(CDC13，270MHz)5:9.10(brs，1H，0H)，7.96(q，J=8.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.02-6.74(m，2H)，4.67-4.42(m，2H)，4.03-3.80(m，8H)，3.31(s，3H)，2.92(s，3H)，2.59(s，3H)ppm。(未觀察到CH2和OH)MS(ESI)m/z:476(M+H)+，474(M-H)。步驟6:6-[3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙基]-7-幾基-N-(2-幾基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺根據實施例1的步驟10中的相同方式，從6-[3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺(617mg，1.30mmo1，步驟5)制備了標題化合物，為白色固體，定量收率。NMR(CDC13，270MHz)5:7,67-7.38(m，1H)，7.12(s，1H)，6.95-6.47(m，2H)，4.99-4.70(m，1H)，4.70-4.29(m，2H)，4.07-3.88(邁，2H)，4.07-2.80(m，8H)，3.42(s，3H)，2.92(s,3H)，2.57(s，3H)ppm。(未觀察到3xOH)MS(ESI)m/z:478(M+H)+，476(M-H)一。步驟7:8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺根據實施例1的步驟11中的相同方式，從6-[3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基丙基]-7-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(640mg，0.21mmol，步驟6)制備了標題化合物，為白色固體，64%收率。^NMR(CDCh，270MHz)5:9.72(s，1H)，8.03(d，J=7.2Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.59(t，J-7.9Hz，1H)，7.46(t，J-7.9Hz，2H)，4.61(t，J=5.3Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.83-3.73(m，4H)，3.41(t，J-5.3Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:460(M+H)+。實施例12(-)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺和實施例13(+)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7,8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺根據如下所示的手性SFC，從外消旋的8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(356mg，實施例11的步驟7)制備了級分-1(158mg)和級分-2(148mg)。分離條件設備BergerMultiGramIITM(Mettler-Toledo)柱DAICELCHIRALPAKAD-H(20mmx250mm,DAICEL)柱溫35r出口壓力100bar流動相C02/0.1%二乙胺，在2-丙醇中(80/20)流速40ffll7min(-)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(級分-1)^NMR:光鐠數據與外消旋物的光i普數據相同旋光度[oc]d21--22.9°(c=0.21，甲醇)保留時間10min(+)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,2-二甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺(級分-2)^NMR:光鐠數據與外消旋物的光鐠數據相同旋光度[a]d21=+24,8。(c=0.23，曱醇)保留時間12min根據實施例1的步驟13的所述過程，從1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-羧酸(實施例1的步驟12)和相應的各種胺制備了以下實施例14和15。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實施例16(-)-5-(氮雜環丁烷-l-基羰基)-1-(2-甲氣基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪哇和實施例17(+)-5-(氮雜環丁烷-l-基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l,6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑通過如下所示的HPLC，從外消旋的5-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6,7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑(230mg，實施例15)制備了級分-1(86mg)和級分-2(82mg)。分離條件柱CHIRALCEL0D-H(20mmx250mm，DAICEL)流動相n-己烷/乙醇/二乙胺(85/15/0.1)流速20mL/min(-)-5-(氮雜環丁烷-l-基羰基)-l-(2-甲氣基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑(級分-l)^NMR:光鐠數據與外消旋物的光傳數據相同旋光度[cc]d21--23.5。(c=0.21，甲醇)保留時間15.7min(+)-5-(氮雜環丁烷-l-基羰基)-1-(2-甲氣基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氫色烯并[7,8-d]咪唑(級分-2)^NMR:光鐠數據與外消旋物的光鐠數據相同旋光度[oc]d21=+25.0°(c-0.20，曱醇)保留時間21.7min本申請中所引用的全部的出版物，包括但不限于公告專利，專利申請，文獻期刊，各自以全文并入本文作為參考。盡管已在上面根據所公開的實施方案描述了本發明，本領域技術人員可容易地理解這些詳述的具體實驗僅僅是示例性地用于本發明。應當理解，可以進行各種修改而不脫離本發明的實質。權利要求1.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R1表示未被取代的或被1-2個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基獨立地選自羥基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C3-C7環烷基、羥基-C1-C6烷基-取代的C3-C7環烷基、芳基、羥基取代的芳基、雜芳基和鹵素-取代的雜芳基；R2表示氫原子或未被取代的或被1-2個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基獨立地選自羥基和C1-C6烷氧基；R3和R4獨立地表示氫原子，或未被取代的或被1-3個取代基取代的C1-C6烷基、C3-C7環烷基或雜芳基，所述取代基獨立地選自氘、鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基和C3-C7環烷基；或R3和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的4-6元的雜環基，所述取代基選自羥基，氧代基、C1-C6烷基、C1-C6酰基，羥基-C1-C6烷基；A表示未被取代的或被1-5個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基、-NR5SO2R6和-CONR7R8；R5、R7和R8獨立地表示氫原子或C1-C6烷基；R6表示C1-C6烷基；和E表示氧原子或NH。2.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R1為被1-2個取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基獨立地選自羥基、d-G烷氧基和雜芳基；R2為d-C6烷基;f和R4獨立地為氫原子或未襪取代的或被1-3個取代基取代的d-C6烷基，所述取代基獨立地選自氘、羥基和d-Ce烷氧基；或f和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成未被取代的或被1-2個取代基取代的4-6元的雜環基，所迷取代基選自羥基、氧代基、d-"烷基、d-C6酰基和羥基-d-Ce烷基；A為未被取代的或被1-5個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自卣素原子、C廣G烷基、羥基-C廣C6烷基、C「C6烷氧基-取代的C廣Ce烷基、-冊5302116和-(:0冊7118;R5、R'和R8獨立地為氬原子或d-Ce烷基；和116為C「G烷基；和E為氧原子。3.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中W為被羥基取代的d-C6烷基，d-G烷氧基或雜芳基；W為d-C6烷基；W和Rl蟲立地為氫原子、甲基、-CD3或2-羥基乙基；或f和R4與它們所連接的氮原子合起來，形成嗎啉代基；A為未被取代的或被閨素原子取代的芳基；和E為氧原子。4.權利要求l的化合物，其選自(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；(-)+(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6,7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺8-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-l-(異嚙唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；N，N-二[2H3]甲基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氫色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-1，6，7，8-四氫色烯并[8，7-d]咪唑-5-甲酰胺;(8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-l，6，7,8-四氫色烯并[8，7-d]咪唑-5-基)(嗎啉代)甲酮；或其藥學可接受的鹽。5.藥物組合物，包括權利要求1到4中任一項的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。6.權利要求5的藥物組合物，進一步包括其它的一種或多種藥理學活性劑。7.治療包括人在內的哺乳動物受試者中由酸泵抑制活性介導的病況的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1到4中任一項的化合物或其藥學可接受的鹽。8.權利要求7的方法，其中所述病況為胃腸疾病，胃食管疾病，胃食管返流疾病(GERD)，咽喉返流疾病，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，NSAID誘導的潰瘍，胃炎，幽門螺旋桿菌感染，消化不良，機能性消化不良，卓-艾氏綜合征，非侵蝕性返流疾病(NERD)，內臟痛，癌，胃灼熱，噍心，食管炎，吞咽困難，唾液分泌過多，氣道病癥或哮喘。9.權利要求1到4中任一項的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療由酸泵抑制活性介導的病況的藥物中的應用。10.權利要求9的應用，其中所述病況為胃腸疾病，胃食管疾病，胃食管返流疾病(GERD)，咽喉返流疾病，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，NSAID誘導的潰瘍，胃炎，幽門螺旋桿菌感染，消化不良，機能性消化不良，卓-艾氏綜合征，非侵蝕性返流疾病(NERD)，內臟痛，癌，胃灼熱，嚙心，食管炎，吞咽困難，唾液分泌過多，氣道病癥或哮喘。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中R¹，R²，R³，R⁴，A和E各自的定義如本文描述，包含這種化合物的組合物及其治療方法和應用，包括這種化合物用于治療由酸泵拮抗活性介導的病況的應用，所述病況為諸如但不限于胃腸疾病，胃食管疾病，胃食管返流疾病(GERD)，咽喉返流疾病，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，NSAID誘導的潰瘍，胃炎，幽門螺旋桿菌感染，消化不良，機能性消化不良，卓-艾氏綜合征，非侵蝕性返流疾病(NERD)，內臟痛，癌，胃灼熱，惡心，食管炎，吞咽困難，唾液分泌過多，氣道病癥或哮喘。文檔編號C07D491/04GK101528750SQ200780040001公開日2009年9月9日申請日期2007年9月17日優先權日2006年9月21日發明者小池廣記,森田干雄申請人:拉夸里亞創藥株式會社