2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物的制作方法

專利名稱：2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物及其在治療和/或預防與血小板凝集相關的周邊血管、內臟血管、肝血管及腎血管、心血管及腦血管疾病或癥狀中作為P2Y12受體拮抗劑的用途，該疾病或癥狀包括人類及其它哺乳動物的血栓癥。

背景技術：
止血是指維持血管系統中血液的流動性及用迅速形成固體血塊來防止血管損傷之后過度失血的自然平衡。血管損壞之后，血管收縮及血小板粘著立即出現，隨后血小板凝集，激活凝血級聯反應且最終激活纖維蛋白溶解系統。止血異常可導致過量出血或血栓癥，兩者均為危及生命的狀況。
過去數年中基于不同作用機理已發展了一系列抗血小板藥劑。在抗血小板治療中最廣泛使用的藥劑為阿司匹林(aspirin)，其不可逆轉地抑制環加氧酶-1且借此影響凝血脂素途徑。雖非最佳有效的，但用阿司匹林治療仍是標準化治療，參考其比較及判斷新療法。
如磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達莫(dipyridamole)及西洛他唑(cilostazol)，以及維生素K拮抗劑(華法林，warfarin)的其它藥物是市售的，但不顯示這些藥物所有需要的特征。阻止血小板凝集的三種靜脈內適用的有效的GPIIb/IIIa受體拮抗劑(阿昔單抗(abciximab)、埃替菲巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))可自市場上獲得。此外，迄今為止一些經口服有效的GPIIb/IIIa拮抗劑(例如西拉非班(sibrafiban)、珍米洛非班(xemilofiban)或奧波非班(orbofiban))仍未在臨床發展上獲得成功。
在用兩種血小板ADP受體P2Y1及P2Y12干擾的血小板的活化及凝集中，5’-二磷酸腺苷(ADP)為關鍵介體。
已識別血小板ADP受體的拮抗劑且顯示對血小板凝集及抗血栓活性的抑制作用。迄今為止已知的最有效的拮抗劑為噻吩并吡啶(噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel))及CS-747，其已臨床上用作抗血栓劑。可表明這些藥物經由其反應性代謝物不可逆轉地阻止ADP受體亞型P2Y12。
如AR-69931MX(坎格瑞洛，Cangrelor)或AZD6140的某些P2Y12拮抗劑已到達II期臨床研究。這些抑制劑為抑制ADP依賴性血小板凝集的選擇性血小板ADP受體拮抗劑且在活體內有效。
在WO 02/098856及WO 2004/052366中，已將哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-萘基或哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-喹啉基衍生物描述為ADP受體拮抗劑。
然而，僅少數2-苯基-4-(羰基甲基氨基羰基)-嘧啶衍生物在此項技術中已知實際上，僅JP 53073586描述具有該基元(如抗生素)的盤尼西林(penicicillin)衍生物。


發明內容
本發明首先涉及式I的化合物
也涉及這些化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)， 其中 R1表示選擇性的經取代基取代1至3次(優選選擇性的取代一次或兩次且更優選選擇性的取代一次)的苯基，這些取代基各自獨立地選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的一組取代基； R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基； 或R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、S、NH、NR3、SO或SO2； R3表示烷基或芳基烷基； 或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基； R4及R5中的每一個獨立地表示氫或甲基； R6表示烷氧基；且 Y表示亞烷基或苯基亞烷基，Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
式I的化合物可含有一或多個立體對稱中心或不對稱中心，諸如一個或多個不對稱碳原子。因此式I的化合物可呈立體異構體混合物或優選為純立體異構體形式存在。立體異構體混合物可以熟習此項技術者已知的方式分離。
式I的化合物為P2Y12受體拮抗劑。因此，其適用于治療(包括組合治療)，其中其可廣泛用作血小板活化、凝集及去顆粒的抑制劑，用作血小板去凝集的促進劑或用作抗血栓劑。
以下段落提供本發明化合物的各種化學部分的定義。除非另外明確陳述定義提供較寬或較窄的定義，否則意欲將這些定義一致地應用于整個說明書及申請專利范圍。
術語″鹵素″是指氟、氯、溴或碘，優選是指氟、氯或溴且更優選是指氟。
除非另外規定，否則術語″烷基″(單獨使用或組合使用)是指含有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基或異庚基)，且更優選為含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
除非另外規定，否則術語″烷氧基″(單獨使用或組合使用)是指含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、正己氧基或異己氧基)，且優選為含有1至4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基。
本文所用的術語″烷氧基烷氧基烷基″，烷基是指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中1個氫原子已由具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基置換，其中該烷氧基本身經具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代。在烷氧基烷氧基烷基中，優選為甲氧基烷氧基烷基(其實例為2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基))。
本文所用的術語″二羥基烷基″是指如前所定義的烷基，其中與烷基不同的是連接的2個氫原子已由羥基(即-OH)置換。二羥基烷基的實例包括(但不限于)2，3-二羥基-丙基。
本文所用的術語″二甲氧基烷基″是指如前所定義的烷基，其中與烷基不同的是連接的2個氫原子已由甲氧基(即-OCH3)置換。二甲氧基烷基的實例包括(但不限于)2，3-二甲氧基-丙基。
本文所用的術語″(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基″，是指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中1個氫原子已由2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基置換。(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基的實例包括(但不限于)(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基及(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基(且尤其為(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)。
術語″芳基″是指具有1個、2個或3個環的芳族環狀基團，其具有6至14個碳環原子且優選具有6至10個碳環原子，例如是指苯基或萘基(且特別是指苯基)；另外，術語″芳基″亦可指二氫茚基(例如二氫茚-1-基或二氫茚-2-基)、四氫萘、聯苯-4-基及苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基。本文所定義的任何芳基(且尤其為任何苯基)可經1個、2個或多個取代基(優選經1至3個取代基，更優選經1或2個取代基且特別經1個取代基)取代，取代基各自獨立地選自由鹵素、烷基、烷氧基、羥基甲基、乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、氰基及硝基組成的一組取代基。芳基的特定實例為苯基、聯苯-4-基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、4-羥基甲基苯基、5-氨基-2，4-二氟苯基及2，4-二甲基苯基。
本文所用(單獨或以任何組合形式)的術語″芳基烷基″是指經由烷基附加至母體分子部分的芳基，然而，其中芳基可未經取代或經1至3個取代基取代，其中這些取代基是獨立地選自由鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的一組取代基。芳烷基的代表性實例包括(但不限于)芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。
單獨或以組合形式使用的術語″亞烷基″是指具有1至6個碳原子且優選具有1至4個碳原子的直鏈及支鏈二價飽和烴基。亞烷基的代表性實例包括(但不限于)亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞正丙基(-CH2-CH2-CH2-)及亞異丙基(-CH2-CH(CH3)-)。
本文所用的術語″苯基亞烷基″是指未經取代的二價苯基烷基，其中烷基如前所定義，該二價基團是用苯基的碳原子中的一個在一側及用烷基的碳原子中的一個在另一側與分子的其余部分連接。
本文所用的術語″苯基烷基″是指如前所定義的烷基，其中1個氫原子已由未經取代的苯基置換。苯基烷基的代表性實例包括(但不限于)芐基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。
此外，接近原子所置放的符號″*″將用以表示基團與分子的其余部分的連結點。舉例而言
表示四氫吡喃-4-基。
此外，以下段落提供各種其它術語的定義。除非另外明確陳述定義提供較寬或較窄的定義，否則這些定義普遍地應用于整個說明書及申請專利范圍。
術語″醫藥學上可接受的鹽″是指無毒的無機或有機酸及/或堿加成鹽。可參考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本文所用的術語″室溫″是指25℃的溫度。
除非關于溫度使用，否則在本申請中置放于數值″X″的前的術語″約″是指由X減去X的10％至X加上X的10％的間隔，且優選是指由X減去X的5％至X加上X的5％的間隔。在溫度的特定情況下，在本申請案中置放于溫度″Y″的前的術語″約″(或者術語″大約″)是指由溫度Y減去10℃至Y加上10℃的間隔，且優選是指由Y減去5℃至Y加上5℃的間隔。
式I的化合物尤其為式ICE的化合物
其中 R1表示選擇性的經鹵素或甲基取代一次的苯基； R2表示甲氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基； 或R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、S、NH或NR3(且優選表示O、NH或NR3)； R3表示烷基或苯基烷基； 或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基； R4及R5中的一個表示氫或甲基且另一個表示氫； R6表示烷氧基；且 Y表示亞烷基或苯基亞烷基，Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
優選式I化合物為其中存在以下特征中的至少一個的化合物 R1表示選擇性的經取代基取代一次或兩次的苯基，這些取代基各自獨立地選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的一組取代基； R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基； 或R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、S、NH或NR3； R3表示烷基或芳基烷基； 或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基； Y表示亞烷基或苯基亞烷基，Z表示-OH、-COOH、氰基或四唑基； R6表示具有1至4個碳原子的烷氧基(例如乙氧基或正丁氧基)。
更優選式I化合物將為存在以下特征中的至少一個的化合物 R1表示選擇性的經鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基取代一次的苯基； R2表示烷氧基烷氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基；或R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、NH或NR3； R3表示烷基或苯基烷基； 或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基； Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH或四唑基(且特別表示-OH或-COOH)； R4及R5中的一個表示氫或甲基且另一個表示氫； R6表示具有1至3個碳原子的烷氧基。
甚至更優選式I化合物為存在以下特征中的至少一個的化合物 R1表示選擇性的經鹵素或甲基取代一次的苯基； R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、NH或NR3； R3表示烷基或苯基烷基； 或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基； Y表示亞烷基或苯基亞烷基且Z表示-COOH； R4及R5中的一個表示氫或甲基且另一個表示氫； R6表示具有1至3個碳原子的烷氧基。
尤其優選式I化合物將為存在以下特征中的至少一個的化合物 R1表示苯基； R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、NH或NR3； R3表示烷基或苯基烷基； Y表示亞烷基且Z表示-COOH； R4及R5中的每一個表示氫； R6表示乙氧基。
此外，當R2表示如式I中所定義的下式的基團時
R2將優選選自由四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-芐基-哌啶-4-基及四氫呋喃-3-基組成的一組取代基(R2特別為四氫吡喃-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-芐基-哌啶-4-基或四氫呋喃-3-基，尤其為四氫呋喃-3-基)。
此外，更一般而言，R6將優選表示具有1至5個碳原子的烷氧基，尤其為具有2至4個碳原子的烷氧基。更優選地，當R6表示具有3個以上碳原子的烷氧基時，烷氧基鏈將為線性的；例如，當R6為具有4個碳原子的烷氧基時，R6優選為正丁氧基。
尤其優選為式I化合物(或其鹽，尤其其醫藥學上可接受的鹽)的以下主要實例。
根據本發明的一個主要實例，式I化合物將為R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基的化合物；整個說明書及申請專利范圍中這些化合物將全體由″式IL的化合物″表示。在此情況下，式IL化合物將優選為這些下列化合物，其中 R1表示選擇性的經取代基取代一次或兩次的苯基，這些取代基各自獨立地選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的一組取代基； R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基； R4及R5中的每一個獨立地表示氫或甲基； R6表示烷氧基；且 Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
優選地，式IL化合物將至少具有以下特征中的一個 R1表示選擇性的經取代基取代一次的苯基，該取代基選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的一組取代基； R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基； R4及R5中的一個表示氫且另一個表示氫或甲基； R6表示具有1至4個碳原子的烷氧基； Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基或四唑基(且優選地Y表示亞烷基，且Z表示-OH、-COOH或四唑基)。
更優選地，式IL化合物將至少具有以下特征中的一個 R1表示選擇性的經取代基取代一次的苯基，該取代基選自由鹵素、甲基及甲氧基組成的一組取代基(且特別為未經取代的苯基)； R2表示烷氧基烷氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基； R4及R5中的每一個表示氫； R6表示具有1至3個碳原子的烷氧基(尤其表示乙氧基)； Y表示亞烷基(優選表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-且更優選表示-CH2-CH2-)且Z表示-COOH。
根據本發明的另一主要實施例，式I化合物將為R2表示下式的基團的化合物
或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基的化合物；整個說明書及申請專利范圍中這些化合物將全體由″式IR的化合物″表示。在此情況下，式IR化合物將優選為R1表示選擇性的經取代基取代一次或兩次的苯基的化合物，這些取代基各自獨立地選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的一組取代基。
優選地，式IR化合物將至少具有以下特征中的一個 R1表示選擇性的經取代基取代一次的苯基，該取代基選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的一組取代基； R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、S、NH或NR3； R3表示烷基或芳基烷基； 或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基； R4及R5中的一個表示氫且另一個表示氫或甲基； R6表示具有1至4個碳原子的烷氧基； Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基或四唑基(且優選地Y表示亞烷基，且Z表示-OH或-COOH)。
更優選地，式IR化合物將至少具有以下特征中的一個 R1表示選擇性的經取代基取代一次的苯基，該取代基選自由鹵素、甲基及甲氧基組成的一組取代基(且特別為未經取代的苯基)； R2表示下式的基團
其中 m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且 X表示O、NH或NR3， R3表示烷基或苯基烷基； R4及R5中的每一個表示氫； R6表示具有1至3個碳原子的烷氧基(尤其表示乙氧基)； Y表示亞烷基(優選表示-CH2-、CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-且更優選表示-CH2-CH2-)且Z表示-COOH。
尤其優選為以下的通式I的化合物以及其鹽(尤其為其醫藥學上可接受的鹽) 4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； ((S)-4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； ((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-3-羥基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； ((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。
更尤其優選為以下的通式I的化合物以及其鹽(尤其為其醫藥學上可接受的鹽) 4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； ((S)-4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； ((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-3-羥基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； ((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯。
本發明的其它目的為作為藥劑的式I(或式ICE)化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
式I化合物及其醫藥學上可接受的鹽可用作藥劑，例如以醫藥組合物的形式用于經腸或非經腸投藥。
因此本發明也是關于含有至少一種本發明化合物(特別為式I或ICE的化合物)或其醫藥學上可接受的鹽，及醫藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。詳細而言，本發明是關于含有至少一種式I(或式ICE)的化合物及醫藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。
醫藥組合物的生產可以熟習此項技術者所熟知的方式(參見例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，″PharmaceuticalManufacturing″[由Lippincott Williams & Wilkins出版])產生所述的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽，選擇性的與其它治療上有價值的物質組合，與適當、無毒、惰性、治療上兼容的固體或液體載劑物質及(若需要)通常醫藥佐劑一起形成本制劑投藥形式來實現。
式I的化合物及其醫藥學上可接受的鹽可用于制備藥劑且適用于治療或預防包括以下的疾病穩定型絞痛、不穩定型絞痛、心肌梗塞、栓塞(包括動脈粥樣硬化的并發癥，特別為栓塞性中風)、動脈血栓癥(包括動脈粥樣硬化的原發性動脈血栓并發癥，特別為血栓性中風)、靜脈血栓癥(特別為深靜脈血栓癥)、血管損壞或發炎(包括血管炎、動脈炎及絲球體腎炎)繼發的血栓癥、靜脈閉塞性疾病、短暫性腦缺血發作、周邊血管疾病、伴有或不伴有血栓溶解的心肌梗塞、脊髓增生病、血小板增多癥、鐮狀細胞病、發炎性腸病、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥； 適用于防止敗血癥、成人呼吸窘迫癥、抗磷脂癥、肝素導致的血小板減少癥及痙攣前癥/痙攣的血栓性并發癥； 適用于防止某些手術程序(特別為如血管成形術(PTCA)的冠狀血管再生成術、其它血管移植手術、動脈內膜切除術或血管內支架放置術)后或意外損傷后的心血管并發癥； 適用于防止器官移植排斥反應。
因此，一般而言，本發明的特定目的為式I(或式ICE)化合物或其醫藥學上可接受的鹽用于制備用于上文所列出的用途的藥劑及用于制備用以治療閉塞性血管病癥的藥劑的用途。
更一般而言，本發明是關于式I(或式ICE)化合物或其醫藥學上可接受的鹽用于制備用以治療及/或防止閉塞性血管病癥的藥劑的用途，以及是關于式I(或式ICE)化合物用于制備用以治療及/或防止與血小板凝集相關的周邊血管、內臟血管、肝血管及腎血管、心血管及腦血管疾病或癥狀的藥劑的用途，這些疾病或癥狀包括人類及其它哺乳動物的血栓癥。
在以上所提及的式I(或式ICE)化合物或其醫藥學上可接受的鹽用于制備藥劑的用途中，優選為用于制備用以治療或預防心肌梗塞、動脈血栓癥(特別為血栓性中風)、短暫性腦缺血發作、周邊血管疾病及穩定性及不穩定性絞痛的藥劑的用途。
本發明進一步是關于式I(或式ICE)化合物或其醫藥學上可接受的鹽用于活體外保存血液制品(例如保存血小板濃縮物)或用于防止體外血液或血液制品處理機(諸如腎透析機或血漿去除機)中的閉塞的用途。
本發明亦是關于治療這些病癥的方法，其中這些方法包含對需要治療的患者投與有效量的式I(或式ICE)化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
當然，式I化合物所指示的優選化合物作必要修正適用于式ICE化合物，以及式I或式ICE化合物的鹽及醫藥學上可接受的鹽。同樣適用于作為藥劑的這些化合物，適用于含有這些化合物作為活性成份的醫藥組合物或適用于這些化合物用于制備用以治療本發明的疾病的藥劑的用途。
根據本發明，式I(或式ICE)化合物可由以下所述方法制備。
式I化合物的制備 縮寫 以下縮寫用于整個說明書及實施例中 abs.無水 Ac乙酰基 aq.水溶液 CC柱色譜法 conc.濃縮的 DCC 1，3-二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙基胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基甲酰胺 EA乙酸乙酯 EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺 Et乙基 Hept 庚烷 Hex 己烷 HOBT 1-羥基苯并三唑 HV 高真空 MCPBA 間氯過苯甲酸 Me 甲基 n-BuLi 正丁基鋰 org.有機 Pd/C 鈀/碳 Ph 苯基 PyBOP六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜法 RT 室溫 tR 滯留時間 通用制備路徑 各種式I化合物可用下文流程1中所概述的通用路徑制備。

流程1 在合適堿(諸如NaH)的存在下，其中Z表示COOR7(即通式I.1的化合物，其中Y、R1、R2、R4、R5及R6如式I所定義且Z′表示COOR7)，其中Z表示CN(即通式I.2的化合物，其中Y、R1、R2、R4、R5及R6如式I所定義且Z′表示CN)或其中Z表示O-PG1，PG1為醇官能基的合適保護基(即通式I.3的化合物，其中Y、R1、R2、R4、R5及R6如式I所定義且Z′表示O-PG1)的式I化合物可用式HOR2的醇進行芳族取代反應轉化式II化合物(其中R1、R4、R5、R6、Y及Z′具有如式I.1、I.2或I.3的相同含義)的方式來制備(流程1)，該反應是在如THF、MeCN或DMF的合適溶劑中且優選在室溫與80℃的間的溫度下進行。
隨后在熟習此項技術者所熟知的標準條件下式I.4化合物可用水解相應的Z′為-COOR7(R7為烷基)的式I.1化合物而獲得(流程1)。
選擇性的在ZnBr2的存在下，式I.5的四唑衍生物可用利用疊氮化鈉的熟知方法轉化相應的式I.2的氰基衍生物(其中Z′為-CN)來制備(流程1)。
式I.6化合物可用使相應的式I.3化合物(其中Z′為-O-PG1且PG1為醇官能基的合適保護基)去保護來制備(流程1)。合適醇官能基保護基及保護及去保護方法為熟習此項技術者所熟知(特別參見″Protective groups in organic synthesis″，Greene T.W.及Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)。
各種合成中間體的制備 式II化合物的制備 優選在大約室溫的溫度下，在諸如NEt3、DIPEA或N-甲基嗎啉的合適堿的存在下及于諸如DCM、THF或DMF的合適溶劑中，式II化合物可使用標準肽偶合方法(諸如PyBOP)用使式III的哌嗪衍生物(其中Y、Z′、R4、R5及R6具有如式II的相同含義)與式IV化合物(其中R1具有如式II的相同含義)偶合來制備(流程2)。

流程2 式III化合物的制備 優選在大約室溫的溫度下，選擇性的在諸如NEt3、DIPEA或N-甲基嗎啉的合適堿的存在下及于諸如DCM、THF或DMF的合適溶劑中，式III化合物可使用標準肽偶合方法(諸如HOBT、EDCI、DCC、PyBOP、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-鏻)用使式V的哌嗪衍生物(其中R4、R5及R6具有如式III的相同含義)與式VI化合物(其中Y及Z′具有如式III的相同含義)偶合來制備(流程3)。隨后將所得的式VII中間體使用標準方法去保護(參見例如″Protective groups in organicsynthesis″，Greene T.W.及Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)以產生式III化合物。

流程3 式IV化合物的制備 式IV的羧基嘧啶衍生物可如下文的流程4中所概述來制備。

流程4 選擇性的在諸如MeONa的合適堿的存在下，于諸如EtOH的合適溶劑中，使式VIII的乙酰乙酸酯衍生物(其中R為烷基)與式IX的脒反應，優選在60℃與90℃的間的溫度下加熱混合物。式X化合物可使用標準條件(例如在回流下的磷酰氯)氯化。隨后優選在-10℃與10℃的間的溫度下，于諸如DCM的合適溶劑中，可使用諸如BBr3的標準試劑使式XI化合物去甲基；隨后于諸如水、二噁烷的合適溶劑中，且優選在大約室溫的溫度下，可使用諸如KMnO4的標準氧化劑氧化因此所獲得的式XII中間體醇。
式V化合物的制備 必須區別三種狀況以制備式V化合物，即R4及R5均為氫的情況(流程5)，R4及R5中的一個為氫而另一個為甲基的情況(流程5a)及最后R4及R5均為甲基的情況。

流程5 在優選大約室溫的溫度下，在諸如NEt3、DIPEA、N-甲基嗎啉的合適堿的存在下，于諸如DCM、THF或DMF的合適溶劑中，R4及R5均為氫的式V化合物可用式XIII的哌嗪衍生物(其中PG3為胺官能基的合適保護基)與式R6-CO-Cl的氯衍生物(其中R6具有如式V的相同含義)反應來制備(流程5)。使用使胺去保護的標準條件且優選為于諸如MeOH、EtOH、THF或EA的合適溶劑中的Pd/C或于諸如DCM、Et2O、二噁烷或EA的合適溶劑中的TFA或鹽酸，用分解保護基PG3將式XIV中間體轉化為式V化合物。

流程5a R4及R5中的一個為氫而另一個為甲基的兩種情況表示于上文的流程5a中 式V.1化合物可用與式R6-CO-Cl的氯衍生物的直接偶合來制備(流程5a的上部)。
在式V.2化合物的情況下(流程5a的下部)，首先進行用胺保護基PG4的保護。隨后將因此獲得的式XV中間體與式R6-CO-Cl的氯衍生物偶合且隨后將式XVI偶合產物如上式XIV化合物所述去保護。
對于R4及R5均為甲基的特定情況而言，根據由M.J.Bishop等人在J.Med.Chem.(2003)623-633中所述的程序可使經二取代的哌嗪與氯衍生物R6-CO-Cl偶合，從而產生相應的式V的哌嗪衍生物。
式VI化合物的制備 若無市售，則可根據標準方法由熟練技術者自市售化合物制備這些化合物。

具體實施例方式 實施例 所用的特征方法 已使用以下洗脫條件獲得LC-MS滯留時間 使用

柱(Agilent SB.Aq 5μm，4.6×50mm)。兩種洗脫溶劑如下溶劑A＝水+0.05％TFA；溶劑B＝乙腈。洗脫劑流動速率為4.5ml/min，自洗脫開始，洗脫液的組分與時間t的函數特征概述于下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度) 制備型LC-MS采用的方法 制備型LC-MS純化進行的條件如下文所述。
使用

柱(PrepHT SB.Aq 5mm，21.2×50mm)。兩種洗脫溶劑如下溶劑A＝水+0.2％甲酸；溶劑B＝乙腈+0.2％甲酸。洗脫劑流動速率為95ml/min，自洗脫開始，洗脫液的組分與時間t的函數特征概述于下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度) I)制備型LC-MS(I) II)制備型LC-MS(II) III)制備型LC-MS(III) IV)制備型LC-MS(IV) V)制備型LC-MS(V) VI)制備型LC-MS(VI) 實施例14-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 1.1.4-((S)-2-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 將Z-(L)Glu(OtBu)-OH(5g)、水合HOBT(2.5g)及EDCI鹽酸鹽(3.1g)溶解于DCM/THF(1/1，42ml)中。攪拌15min后，在室溫下添加1-乙氧基羰基哌嗪(2.6g)且繼續攪拌過夜。將150ml EA及60ml NaHCO3溶液添加至混合物中且將各相分離。將有機相用60ml 1 M NaHSO4溶液及60ml NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)且蒸發。HV干燥后，獲得7g所要化合物。
LC-MStR＝0.97min；[M+H]+478.28。
1.2.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 于EtOH(17ml)中用Pd/C(10％，350mg)氫化中間體1.1(7g)，歷時24h。將混合物經由硅藻土過濾且蒸發。經HV干燥得到5.3g無色油狀物。
LC-MStR＝0.67min；[M+H]+344.26。
1.3.6-甲氧基甲基-2-苯基-嘧啶-4-醇 將芐脒(15g)、4-甲氧基乙酸甲酯(18.2g)及MeONa(于MeOH中，30％，23.1ml)溶解于EtOH(130ml)中且將所得混合物回流過夜。將其冷卻且過濾。用EtOH洗滌固體。將所得乙醇溶液蒸發且殘余物高真空干燥。獲得27g褐黃色固體。
LC-MStR＝0.69min[M+H]+217.20。
1.4.4-氯-6-甲氧基甲基-2-苯基-嘧啶 將磷酰氯(20ml)緩慢添加至經攪拌的中間體1.3的粉末(4.3g)中。將溶液回流1小時30分，冷卻且小心地添加至碎冰上。30min攪拌后，將所獲得的懸浮液用EA萃取兩次。將有機層用NaHCO3溶液洗滌兩次，干燥(Na2SO4)且蒸發。HV干燥后，獲得4.17g所要化合物。
LC-MStR＝1.01min；[M+H]+235.17。
1.5.(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-基)-甲醇 于0℃在氬下將BBr3(1.83ml)于DCM(25ml)中的溶液注射入中間體1.4(4.17g)于DCM(90ml)中的溶液中。在0℃下30min后反應完成。用添加Et2O(100ml)、水(100ml)及1 M NaOH溶液(100ml)中止該反應。在室溫下攪拌1h后，用DCM萃取混合物且將有機層用水洗滌，干燥(Na2SO4)且蒸發。榨出所得油狀物且用Hept洗滌所獲得的固體。HV干燥后，獲得3.29g米色粉末。
LC-MStR＝0.88min；[M+H]+221.26。
1.6.6-氯-2-苯基-嘧啶-4-甲酸 將中間體1.5(2.2g)溶解于二噁烷(50ml)中且添加NaOH(398mg)于水(350ml)中的溶液，之后添加KMnO4(4.7g)。在室溫下將混合物攪拌2小時30分。添加2 M HCl水溶液(50ml)至該溶液中。將其攪拌1h且過濾。將該溶液用EA萃取兩次。將有機相干燥(Na2SO4)且蒸發。HV干燥后，獲得2.24g淺黃色粉末。
LC-MStR＝0.88min；[M+H]+235.24。
1.7.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 在室溫下使中間體1.6(28.6g)及PyBOP(70.2g)于DCM(600ml)中的溶液攪拌10min。將中間體1.2(41.9g)于DCM(200ml)中的溶液添加至該混合物中，之后添加DIPEA(23ml)。在室溫下將混合物攪拌1h。將其用1 M NaHSO4水溶液及用NaHCO3溶液洗滌。用DCM反萃取水性相，合并有機層，干燥(Na2SO4)且蒸發。將所獲得的油狀物溶解于EA中，且添加Hept沉淀出一些雜質。過濾懸浮液且將該濾液蒸發。柱層析(EA/Hept為1/1)得到44.5g所要化合物。
LC-MStR＝1.07min；[M+H]+560.01。
1.8.4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.215ml)于DMF(3ml)中的溶液中添加NaH(312mg)且在室溫下將該混合物攪拌15min。添加中間體1.7(200mg)且在室溫下攪拌該混合物直至反應完成。添加NH4Cl溶液且用Et2O萃取該混合物。將水相酸化(1 M HCl溶液)且用Et2O萃取。將有機層干燥(Na2SO4)且蒸發。制備型TLC(DCM/MeOH/AcOH為9/1/0.1)得到38mg所要化合物。
LC-MStR＝0.90min；[M+H]+588.66。
實施例24-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.8的方法制備該化合物，其中用L-α，β-亞異丙基-甘油替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然后，用制備型TLC(DCM/MeOH/AcOH為96/4/0.1)純化，之后用制備型LC-MS純化(方法(IV)之后為方法(I))標題化合物。
LC-MStR＝0.94min；[M+H]+600.63。
實施例34-((S)-4-羰基-2-{[6-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 將TFA(3μl)添加至實施例2的產品(7mg)于THF(56μl)及水(14μl)的溶液中。在室溫下將該混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發且用制備型LC-MS(II)純化殘余物。
LC-MStR＝0.78min；[M+H]+560.58。
實施例44-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 4.1.(2，3-二甲氧基-丙氧基甲基)-苯 將NaH(384mg)添加至(±)-3-芐氧基-1，2-丙二醇(0.659ml)于THF(15ml)的溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min且添加碘甲烷(0.606ml)。在室溫下攪拌反應混合物。添加MeOH，隨后添加水且用DCM萃取該混合物。將有機相干燥(Na2SO4)且蒸發以得到841mg所要化合物。
LC-MStR＝0.84min；[M+H]+211.29。
4.2.2，3-二甲氧基-丙-1-醇 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體4.1替代中間體1.1。
1H-NMR(CDCl3)3.70(m，1H)；3.60(m，1H)；3.46(m，2H)；3.43(s，3H)；3.38(m，1H)；3.33(s，3H)。
4.3.4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.8的方法的方法制備該化合物，其中用中間體4.2替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用制備型TLC(DCM/MeOH/AcOH為96/4/0.1)純化，之后用制備型LC-MS(方法(V)，之后為方法(VI))純化標題化合物。
LC-MStR＝0.91min；[M+H]+588.57。
實施例5-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 5.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 在四氫-2H-吡喃-4-醇(0.255ml)于THF(10ml)的溶液中添加NaH(64mg)且在室溫下將該混合物攪拌15min。添加中間體1.7(300mg)且在室溫下將該混合物攪拌3h。添加NH4Cl溶液且用EA萃取該混合物。將有機相干燥(Na2SO4)且蒸發以得到600mg粗物質，其在未進一步純化的情況下使用。
LC-MStR＝1.08min；[M+H]+626.54。
5.2.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 在室溫下將中間體5.1(600mg)于TFA/DCM(1/2，15ml)的溶液攪拌4h。移除溶劑且用CC(DCM比DCM/MeOH為85/15)純化粗物質以得到70mg所要化合物。
LC-MStR＝0.93min；[M+H]+570.43。
實施例64-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸鹽 6.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用3-羥基-1-甲基哌啶替代四氫-2H-吡喃-4-醇。
LC-MStR＝0.86min；[M+H]+639.59。
6.2.4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體6.1替代中間體5.1。
LC-MStR＝0.76min；[M+H]+583.45。
實施例74-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸鹽 7.1.4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用N-芐基-4-羥基哌啶替代四氫-2H-吡喃-4-醇。
LC-MStR＝0.90min；[M+H]+715.54。
7.2.4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸鹽 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體7.1替代中間體5.1。
LC-MStR＝0.83min；[M+H]+659.51。
實施例84-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 8.1.4-氟-芐脒 將正丁基鋰(于己烷中1.6M，20.6ml)添加至六甲基二硅氮烷(7ml)于Et2O(40ml)中的冰冷溶液中，之后添加4-氟苯甲腈(2g)于Et2O(10ml)的溶液。在0℃下攪拌10min后，使該混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌20h。用添加1 M HCl溶液將混合物酸化至pH值為1且用CHCl3洗滌。隨后用添加Na2CO3及NaOH將水層堿化至pH值為14且用CHCl3萃取兩次。將有機層干燥(Na2SO4)且蒸發以得到1.59g所要化合物。
LC-MStR＝0.33min；[M+H]+139.21。
8.2.2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-醇 使用類似于實施例1步驟1.3的方法制備該化合物，其中用中間體8.1替代芐脒。
LC-MStR＝0.72min；[M+H]+235.31。
8.3.4-氯-6-甲氧基甲基-2-(4-氟-苯基)-嘧啶 使用類似于實施例1步驟1.4的方法制備該化合物，其中用中間體8.2替代中間體1.3。
LC-MStR＝1.04min；[M+H]+253.27。
8.4.[6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-甲醇 使用類似于實施例1步驟1.5的方法制備該化合物，其中用中間體8.3替代中間體1.4。
LC-MStR＝0.92min；[M+H]+239.25。
8.5.6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-甲酸 使用類似于實施例1步驟1.6的方法制備該化合物，其中用中間體8.4替代中間體1.5。
LC-MStR＝0.90min；[M+H]+253.24。
8.6.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體8.5替代中間體1.6。
LC-MStR＝1.09min；[M+H]+578.41。
8.7.4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.8的方法制備該化合物，其中用中間體8.6替代中間體1.7且用3-羥基四氫呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，該反應混合物未處理但用制備型LC-MS(III)，之后用制備型TLC(DCM/MeOH/AcOH為9/1/0.1)直接純化。
LC-MStR＝0.93min；[M+H]+574.41。
實施例9((S)-4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 9.1.6-甲氧基甲基-2-對甲苯基-嘧啶-4-醇 使用類似于實施例1步驟1.3的方法制備該化合物，其中用4-甲基芐脒替代芐脒。
LC-MStR＝0.76min；[M+H]+231.34。
9.2.4-氯-6-甲氧基甲基-2-對甲苯基-嘧啶 使用類似于實施例1步驟1.4的方法制備該化合物，其中用中間體9.1替代中間體1.3。
LC-MStR＝1.05min；[M+H]+249.29。
9.3.(6-氯-2-對甲苯基-嘧啶-4-基)-甲醇 使用類似于實施例1步驟1.5的方法制備該化合物，其中用中間體9.2替代中間體1.4。
LC-MStR＝0.93min；[M+H]+235.28。
9.4.6-氯-2-對甲苯基-嘧啶-4-甲酸 使用類似于實施例1步驟1.6的方法制備該化合物，其中用中間體9.3替代中間體1.5。
LC-MStR＝0.93min；[M+H]+249.28。
9.5.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-對甲苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體9.4替代中間體1.6。
LC-MStR＝1.11min；[M+H]+574.42。
9.6.((S)-4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例8步驟8.7的方法制備該化合物，其中用中間體9.5替代中間體8.6。
LC-MStR＝0.94min；[M+H]+570.44。
實施例10((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯 10.1.3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯 將AcOH(1.8ml)添加至2-甲基哌嗪(1g)于MeOH(12ml)的溶液中。將該混合物冷卻至0℃，經60min時間添加氯甲酸乙酯(0.95ml)。使該混合物升溫至室溫且攪拌過夜。添加水且蒸發MeOH。用甲苯萃取殘余物且用水洗滌有機層。將合并的水層用NaOH(2M)水溶液堿化至pH值為14且用甲苯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發以得到936mg所要化合物。
1H-NMR(CDCl3)4.1(q，2H)；3.95(br s，2H)；2.9(d，1H)；2.75(m，3H)；2.4(t，1H)；1.6(br s，1H)；1.25(t，3H)；1.05(t，3H)。
10.2.4-((S)-2-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.1的方法制備該化合物，其中用中間體10.1替代1-(乙氧羰基)哌嗪。在未表征的情況下將該化合物用于下一步驟。
10.3.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體10.2替代中間體1.1。
1H-NMR(CDCl3)4.66(m，1H)；4.08(br s，2H)；3.80(br s，2H)；3.68(brs，1H)；3.25(m，1H)；2.94(m，3H)；2.44(m，1H)；2.27(m，1H)；1.8(m，1H)；1.55(m，1H)；1.36(s，9H)；1.19(t，3H)；1.07(br s，3H)。
10.4.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體10.3替代中間體1.2。
LC-MStR＝1.10min；[M+H]+574.43。
10.5.((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例8步驟8.7的方法制備該化合物，其中用中間體10.4替代中間體8.6。
LC-MStR＝0.93min；[M+H]+570.45。
實施例114-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 11.1.[(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-丙酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯 在室溫下將HOBT(2.11g)、EDCI(2.5g)及DIPEA(4.4ml)添加至Z-對羧基-(L)Phe(OtBu)-OH(5g)于DCM(100ml)的溶液中。在室溫下攪拌15min后，添加1-乙氧基羰基哌嗪(2g)且在室溫下繼續攪拌過夜。將150ml EA及60ml NaHCO3溶液添加至反應混合物中且將各相分離。將有機相用NaHSO4(1M)水溶液洗滌且用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發。HV干燥后，獲得6g所要化合物。
LC-MStR＝1.03min；[M+H]+540.58。
11.2.4-[(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體11.1替代中間體1.1。
LC-MStR＝0.75min；[M+H]+406.53。
11.3.4-[(S)-2-[(4-氯-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-(4-乙氧基羰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體11.2替代中間體1.6。然而，將該化合物用CC(EA/Hept.為2/1，且EA/Hept.為1/1)純化兩次。
LC-MStR＝1.13min；[M+H]+623.44。
11.4.4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例8步驟8.7的方法制備該化合物，其中用中間體11.3替代中間體8.6。然而，用制備型TLC(DCM/MeOH/AcOH為9.5/0.5/0.1，且EA/Hept.為1/1)純化該化合物。
LC-MStR＝1.13min；[M+H]+674.70。
11.5.4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體11.4替代中間體5.1。然而，該化合物未純化。
LC-MStR＝0.96min；[M+H]+618.65。
實施例124-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 12.1.((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體7.1替代中間體1.1。
LC-MStR＝0.85min；[M+H]+625.54。
12.2.((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體12.1替代中間體5.1。然而，用稀釋于EA/水中的殘余物及添加Na2CO3溶液直至pH值為7來處理該化合物。將有機層經Na2SO4干燥且蒸發。用CC(DCM比DCM/MeOH為9/1)純化粗物質。
LC-MStR＝0.74min；[M+H]+569.43。
實施例134-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 13.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶替代四氫-2H-吡喃-4-醇。然而，用CC(DCM/MeOH為9/1)純化該化合物。
LC-MStR＝0.90min；[M+H]+686.60。
13.2.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體13.1替代中間體5.1。
LC-MStR＝0.79min；[M+H]+625.52。
實施例144-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 14.1.4-((S)-2-芐氧基羰基氨基-4-胺甲酰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.1的方法制備該化合物，其中用Z-(L)Gln-OH替代Z-(L)-Glu(OtBu)-OH。
LC-MStR＝0.74min；[M+H]+421.50。
14.2.4-((S)-2-芐氧基羰基氨基-4-氰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 將苯磺酰氯(19g)添加至中間體14.1(37.4g)于無水吡啶(29.5ml)中的溶液中。在50℃下將混合物加熱1h，且用添加2 M HCl溶液中和(pH值為7)。將該混合物用EA萃取三次。用1 MHCl溶液、NaHCO3溶液及水洗滌合并的有機相，經Na2SO4干燥且蒸發以得到30g所要化合物。
LC-MStR＝0.85min；[M+H]+403.48。
14.3.4-((S)-2-氨基-4-氰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體14.2替代中間體1.1。
LC-MStR＝0.74min；[M+H]+421.50。
14.4.4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-氰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體14.3替代中間體1.2。
LC-MStR＝0.99min；[M+H]+485.33。
14.5.4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例8步驟8.7的方法制備該化合物，其中用中間體14.4替代中間體8.6。然后，用CC(EA/Hept.為0/1至EA/Hept.為1/0)純化該化合物。
LC-MStR＝0.97min；[M+H]+537.38。
實施例154-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例8步驟8.7的方法制備該化合物，其中用中間體1.7替代中間體8.6。然而，用CC(DCM/MeOH/AcOH為95/5/0.1)純化該化合物。
LC-MStR＝0.92min；[M+H]+556.67。
實施例164-[(S)-3-羥基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 16.1.4-((S)-3-芐氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.1的方法制備該化合物，其中用Boc-O-芐基-(L)-絲胺酸替代Z-(L)Glu(OtBu)-OH。
LC-MStR＝0.96min；[M+H]+436.55。
16.2.4-((S)-2-氨基-3-芐氧基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽 將中間體16.1(2.5g)溶解于EA(15ml)和3 M HCl溶液中且在室溫下將該混合物攪拌3h。移除溶劑且將粗物質(2.68g)在未純化的情況下用于下一步驟。
LC-MStR＝0.68min；[M+H]+336.45。
16.3.4-{(S)-3-芐氧基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體16.2替代中間體1.2。然而，用CC(EA/Hept.為2/1)純化該化合物。
LC-MStR＝1.09min；[M+H]+552.35。
16.4.4-((S)-3-芐氧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例8步驟8.7的方法制備該化合物，其中用中間體16.3替代中間體8.6。然而，用制備型LC-MS(IV)純化該化合物。
LC-MStR＝1.07min；[M+H]+604.63。
16.5.4-[(S)-3-羥基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體16.4替代中間體1.1。然而，用制備型LC-MS(III)純化該化合物。
LC-MStR＝0.90min；[M+H]+514.58。
實施例174-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 將中間體14.5(200mg)、疊氮化鈉(27mg)、二溴化鋅(84mg)添加至微波小瓶中。添加水(2ml)且在100℃下將該混合物加熱過夜。蒸發混合物且用CC(DCM/MeOH為95/5)之后用制備型LC-MS(V)純化殘余物。
LC-MStR＝0.91min；[M+H]+580.63。
除相應實施例的最后一步不進行外，實施例18至23的化合物使用類似于括號的所示的實施例的方法制備。
實施例184-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例5)。LC-MStR＝1.08min；[M+H]+626.54。
實施例194-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例6)。LC-MStR＝0.86min；[M+H]+639.59。
實施例204-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例7)。LC-MStR＝0.90min；[M+H]+715.54。
實施例214-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例11)。LC-MStR＝1.13min；[M+H]+674.70。
實施例22((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例12)。LC-MStR＝0.85min；[M+H]+625.54。
實施例234-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例13)。LC-MStR＝0.90min；[M+H]+686.60。
實施例244-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 24.1.(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇 將2，2-二甲氧基丙烷(0.278ml)及單水合對甲苯磺酸(11mg)添加至2-羥基甲基丙烷-1，3二醇(200mg)于THF(1ml)中的混合物中。在室溫下將混合物攪拌4h。添加NEt3(262μl)且將混合物再攪拌15min。移除溶劑且用CC(DCM比DCM/MeOH為95/5)純化殘余物以得到220mg所要化合物。
1H-NMR(CDCl3)4.07(d，1H)；4.02(d，1H)；3.82(d，1H)；3.79(m，3H)；1.87(m，1H)；1.47(s，3H)；1.43(s，3H)。
24.2.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用中間體24.1替代四氫-2H-吡喃-4-醇。然而，用CC(DCM比DCM/MeOH為8/2)純化該化合物。
LC-MStR＝1.09；[M+H]+670.51。
24.3.4-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體24.2替代中間體5.1。然而，用CC(DCM/MeOH為8/2)純化該化合物。
LC-MStR＝0.79min；[M+H]+574.43。
實施例254-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 25.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用四氫-2H-噻喃-4-醇替代四氫-2H-吡喃-4-醇且用DMF替代THF。然而，用CC(EA/Hept.為3/7)純化該化合物。
LC-MStR＝1.13min；[M+H]+642.41。
25.2.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體25.1替代中間體5.1。然而，用制備型LC-MS(IV)純化該化合物。
LC-MStR＝0.99min；[M+H]+586.26。
實施例264-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.8的方法制備該化合物，其中用(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用制備型LC-MS(III)純化該標題化合物。
LC-MStR＝0.90min；[M+H]+556.28。
實施例274-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 27.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃替代四氫-2H-吡喃-4-醇且用DMF替代THF。然而，用CC(EA/Hept為3/7)純化該化合物。
LC-MStR＝1.06min；[M+H]+612.39。
27.2.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體27.1替代中間體5.1。然而，將該化合物溶解于甲苯中且將溶劑蒸發以移除剩余TFA。
LC-MStR＝0.91min；[M+H]+556.40。
實施例284-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 28.1.4-((S)-2-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.1的方法制備該化合物，其中用Z-(L)-Asp(OtBu)-OH替代Z-(L)-Asp(OtBu)-OH。
LC-MStR＝0.96min；[M+H]+464.36。
28.2.4-((S)-2-氨基-3-叔丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體28.1替代中間體1.1且用EA替代EtOH。
1H-NMR(CDCl3)4.15(q，2H)；4.05(dd，1H)；3.6 to 3.4(m，8H)；2.6(dd，1H)；2.4(dd，1H)；1.6(s，2H)；1.45(s，9H)；1.25(t，3H)。
28.3.4-{(S)-3-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體28.2替代中間體1.2。然而，用CC(EA/Hept為3/7)純化該化合物。
LC-MStR＝1.06min；[M+H]+546.42。
28.4.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 使用類似于實施例1步驟1.8的方法制備該化合物，其中用中間體28.3替代中間體1.7且用3-羥基四氫呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用CC(DCM/MeOH/AcOH為94/4.5/0.5)純化該化合物。
LC-MStR＝0.88min；[M+H]+542.40。
實施例294-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 29.1.4-芐基-哌嗪-1-甲酸丁酯 將氯甲酸正丁酯(1.47ml)添加至于1-芐基-哌嗪(1.97ml)及NEt3(1.9ml)于DCM(100ml)中的溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。添加水，將有機相分離，干燥(Na2SO4)且蒸發以得到3.13g黃色油狀物。
LC-MStR＝0.73min；[M+H]+277.42。
29.2.哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體29.1替代中間體1.1。
LC-MStR＝0.54min；[M+H+MeCN]+226.39。
29.3.4-((S)-2-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例1步驟1.1的方法制備該化合物，其中用中間體29.2替代1-乙氧基羰基哌嗪且用DCM替代DCM/THF。
LC-MStR＝1.04min；[M+H]+506.49。
29.4.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯乙酸鹽 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體29.3替代中間體1.1且用EtOH/AcOH(100/1)替代EtOH。
LC-MStR＝0.75min；[M+H]+372.49。
29.5.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例1步驟1.7的方法制備該化合物，其中用中間體29.4替代中間體1.2。然而，用CC(EA/Hept為3/7)純化該化合物。
LC-MStR＝1.13min；[M+H]+588.49。
29.6.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例1步驟1.8的方法制備該化合物，其中用中間體29.5替代中間體1.7且用3-羥基四氫呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，將該化合物如下進一步處理將水及DCM添加至該反應混合物中，將TFA添加至有機相中且攪拌1h后移除溶劑。用制備型LC-MS(IV)純化殘余物以得到所要的化合物。
LC-MStR＝0.97min；[M+H]+584.54。
實施例304-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 30.1.4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用中間體29.5替代中間體1.7，用(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃替代四氫-2H-吡喃-4-醇且用DMF代替THF。然而，用CC(EA/Hept為2/8至EA)純化該化合物。
LC-MStR＝1.16min；[M+H]+639.50。
30.2.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體30.1替代中間體5.1。然而，用CC(EA至EA/MeOH為10/1)純化該化合物。
LC-MStR＝1.03min；[M+H]+584.13。
實施例314-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例1步驟1.8的方法制備該化合物，其中用中間體29.5替代中間體1.7且用(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用CC(EA/Hept為3/1，EA，EA/MeOH為9/1隨后為7/3)純化該化合物。
LC-MStR＝0.99min；[M+H]+584.29。
除相應實施例的最后一步不進行外，實施例32至35的化合物使用類似于括號的間所示的實施例的方法制備。
實施例324-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例24)。LC-MStR＝1.09；[M+H]+670.51。
實施例334-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例25)。LC-MStR＝1.13min；[M+H]+642.41。
實施例344-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 (實施例27)。LC-MStR＝1.06min；[M+H]+612.39。
實施例354-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 (實施例30)。LC-MStR＝1.16min；[M+H]+639.50。
實施例364-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 在實施例31的合成反應進行期間該化合物作為副產物獲得。
LC-MS(A)tR＝1.12min；[M+H]+640.37。
實施例374-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 37.1.4-(2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-(S)-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例5步驟5.1的方法制備該化合物，其中用N-芐基-4-羥基哌啶替代四氫-2H-吡喃-4-醇且用中間體29.5替代中間體1.7。
LC-MS(A)tR＝1.00min；[M+H]+743.09。
37.2.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例1步驟1.2的方法制備該化合物，其中用中間體37.1替代中間體1.1且用MeOH替代EtOH。
LC-MS(A)tR＝0.94min；[M+H]+653.14。
37.3.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 使用類似于實施例5步驟5.2的方法制備該化合物，其中用中間體37.2替代中間體5.1。然而，將該化合物如下處理蒸發反應混合物，將殘余物溶解于EA中且添加Na2CO3溶液直至pH值為8；將各相分離且用添加1 MHCl溶液使水相達到pH值為7；當添加EA時，化合物沉淀出且將其過濾且在HV下干燥。
LC-MS(A)tR＝0.84min；[M+H]+597.18。
實施例384-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 除最后一步不進行外，使用類似于實施例37的方法制備該化合物。
LC-MS(A)tR＝0.94min；[M+H]+653.14。
生物試驗 P2Y12受體結合檢定 程序 將具有人類P2Y12受體的重組表達的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞培養于24孔細胞培養板中。將細胞用結合緩沖液(50mM Tris(pH值為7.4)，100mM NaCl，1mM EDTA，0.5％BSA)洗滌三次。隨后用0.5ml每孔含有經氚標記的5’-二磷酸2-甲基-硫代腺苷(2-甲基-S-ADP)(每孔在100’000與300’000dpm的間)和各種濃度的測試化合物的混合緩沖液培育細胞。在室溫下培育2小時后，將細胞用混合緩沖液洗滌三次。隨后，添加0.5ml溶解緩沖液(SDS、NaOH、EDTA)溶解細胞。隨后將各孔的內含物轉移至β計數器小瓶中且添加2.0ml Ultima Gold Scintillation液體。量化細胞相關信號后，相對于添加過量冷2-甲基-S-ADP產生的最大抑制計算抑制的范圍。
由式I化合物獲得的結果 使用以上P2Y12受體結合檢定所述的程序，測量實施例1至17、24至31和37的化合物的12nM至1045nM范圍內的IC50，其具有約190nM的平均值。
舉例而言，使用以上P2Y12受體結合檢定所述的程序可獲得實施例化合物的以下結果 此外，使用以上P2Y12受體結合檢定所述的程序可獲得實施例化合物的以下其它結果
權利要求
1.一種式I化合物
或該化合物之鹽，
其中
R1表示經取代基取代1至3次的苯基，其中該取代基各自獨立地選自一組取代基，該組取代基由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成；
R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基；
或R2表示下式的基團
其中
m為1且n為2或3，或m為2且n為2；且
X表示O、S、NH、NR3、SO或SO2；
R3表示烷基或芳基烷基；
或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
R4及R5分別獨立地表示氫或甲基；
R6表示烷氧基；且
Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1表示經鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基。
3.根據權利要求1的化合物，其中R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-烷基。
4.根據權利要求1的化合物，其中R2表示下式的基團
或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基。
5.根據權利要求1的化合物，其中R4和R5中的一個表示氫并且另一個表示氫或甲基。
6.根據權利要求1的化合物，其中Y表示亞烷基或苯基亞烷基，Z表示-OH或-COOH或四唑基。
7.根據權利要求6的化合物，其中Y表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，Z表示-COOH。
8.根據權利要求1的化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自以下化合物組成的一組化合物
4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-羥基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；及
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。
9.根據權利要求1的化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下化合物組成的一組化合物
4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-羥基-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；及
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯。
10.根據權利要求1的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其是作為藥劑。
11.一種醫藥組合物，其含有至少一種根據權利要求1的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽，及醫藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
12.一種根據權利要求1的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用途，其用于制備用以治療閉塞性血管病癥的藥劑。
全文摘要
本發明涉及式I的2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物及其在疾病治療和/或預防中作為P2Y12受體拮抗劑的用途，以及在治療和/或預防與血小板凝集相關的周邊血管、內臟血管、肝血管及腎血管、心血管及腦血管疾病或癥狀的用途，其中該疾病或癥狀包括人類及其它哺乳動物的血栓癥。
文檔編號C07D239/34GK101528715SQ200780039945
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月24日 優先權日2006年10月25日
發明者愛娃·卡洛夫, 克特·希爾伯特, 埃瑪紐爾·梅耶 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司