用于抑制子宮內膜增生的組合物和方法

            文檔序號:3561619閱讀:604來源:國知局

            專利名稱::用于抑制子宮內膜增生的組合物和方法用于抑制子宮內膜增生的組合物和方法發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于抑制子宮內膜增生的組合物和方法。更具體來說,本發(fā)明涉及用于抑制子宮內膜增生的包含一種或多種孕酮拮抗劑的組合物。相關申請的交叉參考本申請要求以下專利申請的優(yōu)先權于2006年10月24日提交的第60/862,632號U.S.臨時專利申請和于2007年1月17日提交的第60/885,348號U.S.臨時專利申請,每一所述申請都全文引入本文以供參考。
            背景技術
            :雌激素是多種生理過程所必需的一組激素,所述生理過程包括子宮和乳腺的發(fā)育,骨密度的維持,以及通過其對于脂質狀況的正性作用而起的心血管保護作用。雌激素的作用是通過其與核中的雌激素受體結合而介導的。根據(jù)經典模型,在結合雌激素之后,未占領的雌激素受體需要能夠與雌激素反應性基因的啟動子內的DNA序列相互作用。DNA結合的雌激素受體正調節(jié)或負調節(jié)這些基因的轉錄。已知雌激素對于乳房和子宮組織具有高增殖作用。例如,已經表明,給絕經婦女施用非對抗性(un叩posed)雌激素已經導致子宮內膜增生和子宮內膜癌。相反,孕酮有效地抵抗了雌激素依賴性子宮內膜增生和癌癥發(fā)展。因此,為了抵抗非對抗性雌激素的作用,在臨床上孕激素已經成為激素替代療法(HRT)的一部分。然而,最近,來自Women'sHealthInitiative的大型臨床試驗表明了綴合雌激素和乙酸甲羥孕酮增加了發(fā)展成心血管疾病、中風、肺栓塞和乳腺癌的風險。此外,在手術絕經的獼猴中的實驗數(shù)據(jù)表明,與單獨的雌激素相比,雌激素與孕酮的組合治療導致更高水平的乳腺增殖和增生。已經表明聯(lián)合給藥孕酮與間斷性出血有關,這進一步限制了其作為抵抗雌激素的高增殖作用的活性劑的適用性。在本領域中已知有很多化合物影響雌激素受體的雌激素依賴性激活。根據(jù)多種因素,這些化合物可以是完全雌激素的,因為他們模擬雌激素,完全抗雌激素的,因為他們阻斷雌激素的作用,或者他們可以處于中間的某個位置。表現(xiàn)出混合雌激素和抗雌激素性質的化合物稱為選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)。SERM以組織特異性方式施加其雌激素或抗雌激素作用。該組織特異性的機理尚不清楚,但是可能特別涉及共阻遏和共激活蛋白的募集,這些蛋白的相對表達水平在組織類型之間可改變,以及雌激素受體同種型a和p的組織特異性表達。雌激素受體a是激活劑,而雌激素受體(3可通過與抑制雌激素受體a形成異二聚體而抑制雌激素受體a活性。SERM的雙重活性在女性中提供了幾種可能優(yōu)點。SERM的雌激素性質可用于治療或預防由雌激素缺乏引起的疾病例如骨質疏松,而模擬雌激素的某些不希望的作用。相反,SERM的抗雌激素作用可用于預防或治療疾病例如乳腺癌,其中雌激素活性是不希望的。盡管如此,已經表明子宮內膜增生與SERM治療有關,這限制了其應用。例如,已經表明SERM他莫昔芬在乳腺中具有抗雌激素作用,他莫昔芬在乳腺中阻斷雌激素的增殖作用,并且之后發(fā)現(xiàn)有利于治療一些類型的乳腺癌。另一方面,他莫昔芬對于骨和子宮表現(xiàn)出雌激素作用,并且與子宮內膜增生和子宮內膜癌的增加的發(fā)病率有關,這限制了其作為抗雌激素的應用。在靈長類動物中進行的初步試驗似乎表明,抗孕激素物質具有對子宮內膜的抗增殖作用。然而,擔心由于非對抗性雌激素的作用,長期用抗孕激素物質治療可導致子宮內膜增生。在成年女性中進行的幾個最近研究已經表明,在用高劑量抗孕激素物質長期治療期間,發(fā)生了子宮內膜增厚,假定這是非對抗性雌激素活性的結果,在低劑量下似乎不發(fā)生這樣的子宮內膜增厚。仍然需要適于長期給藥,抵抗雌激素的增殖作用,同時保持雌激素對于身體的有益作用的治療方案。發(fā)明概述本發(fā)明提供了抑制子宮內膜增生的方法,所述方法包括給有此需要的患者施用抑制子宮內膜組織有效量的孕酮拮抗劑。有此需要的患者可以是患有子宮內膜異位的女性。孕酮拮抗劑可以是純的抗孕激素物質或選擇性孕酮受體調節(jié)劑(SPRM)。在優(yōu)選的實施方案中,孕酮拮抗劑對于糖皮質激素受體具有低的親和力。在另一個優(yōu)選的實施方案中,給女性施用孕酮拮抗劑降低了女性中的黃體期孕酮水平。在另一個優(yōu)選的實施方案中,給女性施用孕酮拮抗劑不顯著降低女性中的雌激素水平。在另一個方面,本發(fā)明提供了在雌激素和SERM治療中使用孕酮拮抗劑來預防雌激素依賴性病癥的方法。更具體而言,本發(fā)明以足以抑制女性中子宮內膜增生的劑量使用孕酮拮抗劑,所述女性正經受包括給藥雌激素或SERM的治療方案。例如,患者可以是正經受激素替代治療的絕經后女性。在另一個方面,本發(fā)明提供了在雌激素和SERM治療中使用孕酮拮抗劑來預防子宮內膜增生和/或子宮內膜癌發(fā)展的方法。孕酮拮抗劑可以是抗孕激素物質或選擇性孕酮受體調節(jié)劑(SPRM),只要孕酮拮抗劑以有效抑制子宮內膜增生的量使用。在另一個方面,本發(fā)明提供了使用孕酮拮抗劑來治療與子宮內膜異位有關的疼痛的方法。孕酮拮抗劑可以用于與子宮內膜異位有關的疼痛的長期治療。附圖簡迷圖1描繪了選擇性孕酮受體調節(jié)劑對于大鼠血清皮質醇的作用。圖2描繪了CDB-4124對于大鼠血清皮質醇的劑量依賴性作用。發(fā)明詳迷術語"有效劑量"是指足以達到所需效果的組合物活性組分的量,所需效果可以是例如抑制子宮內膜增生或治療與子宮內膜異位有關的疼痛。術語"選擇性孕酮受體調節(jié)劑"是指以組織特異性方式影響孕酮受體功能的化合物。這樣的化合物在某些組織中(例如在子宮中)起孕酮受體拮抗劑的作用,而在其他組織中,起孕酮受體激動劑的作用。術語"治療"是指治療以及預防或阻止性手段,其中目標是預防或減緩(減輕)不希望的生理改變或障礙。對于本發(fā)明的目的,有益或期望的臨床結果包括但不限于減輕癥狀,減輕疾病的程度,穩(wěn)定(即不惡化)疾病狀態(tài),延遲或減緩疾病進展,改善或減輕疾病狀態(tài),以及緩減(部分或完全),可檢測或不可檢測的。"治療"還可以指,與不接受治療所預期的存活期相比,延長存活期。需要治療的個體包括已經患有病癥或疾病的個體,以及有傾向患有病癥或疾病的個體,或者其中希望預防病癥或疾病的個體。術語"孕酮激動劑"是指結合孕酮受體,并且模擬該天然激素作用的化合物。術語"孕酮拮抗劑,,是指結合孕酮受體,并且抑制孕酮作用的化合物。本文在關于子宮內膜組織增殖時使用的術語"抑制"是指,相對于在同樣條件下未治療的子宮內膜組織,通過施用孕酮拮抗劑,子宮內膜組織的有絲分裂增殖:帔抑制,并且與經由例如細胞程序死亡的細胞死亡有區(qū)別??梢栽谧訉m細胞系中,通過例如比較用孕酮拮抗劑處理的細胞與對照(未處理)細胞中溴脫氧尿苷(BrdU)的摻入來測定孕酮拮抗劑在子宮內膜有絲分裂增殖中的抑制作用。本文在關于女性激素水平時使用的術語"不顯著降低"是指,在施用本發(fā)明組合物期間,激素水平保持在正常范圍內。因此,激素水平可以發(fā)生某種程度降低,只要激素水平保持在正常范圍內即可。本文在關于女性激素水平時使用的術語"不顯著增加"是指,在施用本發(fā)明組合物期間,激素水平保持在正常范圍內。因此,激素水平可以發(fā)生某種程度增加,只要激素水平保持在正常范圍內即可。本發(fā)明涉及以有效抑制子宮內膜增生的劑量使用孕酮拮抗劑。這些方法來自于以下意料不到的發(fā)現(xiàn),即一些孕酮拮抗劑對于子宮內膜增生表現(xiàn)出反向劑量依賴作用,而將雌激素水平保持在正常范圍內。具體而言,已經發(fā)現(xiàn),長期給藥高劑量的抗孕激素物質/SPRMCDB-4124抑制了子宮內膜增生,而較低劑量不能抑制子宮內膜增生,甚至趨于促進子宮內膜增生,盡管在高和低的劑量下觀察到了類似水平的雌激素??紤]到以下情況,這是特別令人驚奇的如下面證實的,抗孕激素物質/SPRMRU486在高劑量不能抑制子宮內膜增殖,并且最近有幾個報道,長期給藥高劑量的抗孕激素物質促進了子宮內膜增生,假定這是由于非對抗性雌激素的作用所致。本發(fā)明還證實了孕酮拮抗劑可出人意料地用于治療與子宮內膜異位有關的疼痛。下面描述的,在包括超過6個月期間每天給藥有效量孕酮拮抗劑的治療期間,子宮內膜增生抑制證實了這樣的孕酮拮抗劑的用途,其中期望慢性/長期給藥。在這方面,本發(fā)明方法可包括施用包含足以抑制子宮內膜增生的量的孕酮拮抗劑的組合物,給藥期是至少l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或更多天。組合物還可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更多個月的給藥期中施用。組合物還可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、IO年或更多年的給藥期中施用。在給藥期期間,組合物可以每天施用,或者定期施用,例如每隔一天、每隔一個月等施用。組合物還可以間歇性地施用。例如,然后在1、2、3、4、5個月或更多個月的給藥期中施用組合物,然后是一段停藥期,之后再是1、2、3、4、5個月或更多個月的給藥期,等等。"間歇性施用"是指,施用治療有效劑量的孕酮拮抗劑的給藥期,然后是一段停藥期,在該停藥期之后是另一個給藥期,等等。"停藥期"是指,每天一次、每周一次、每月一次或其之間的時間停止施用孕酮拮抗劑。停藥期的時間可以比給藥期長或者比給藥期短,但是總是比給藥期期間的給藥間隔長。例如,當給藥期包括每天一次、每周一次或每月一次的給藥時,停藥期分別是至少2天、至少8天或至少32天。因此,停藥期可以是至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32天或更多天。在一個實施方案中,間歇性地施用本發(fā)明組合物,這樣個體在至少一個停藥期期間經歷月經。預計該方法避免了與子宮內膜增厚或停滯有關的不利作用,這些不利作用可伴隨用孕酮拮抗劑進行的延長治療,例如起斑、間斷性出血、子宮內膜高增生或子宮內膜癌。至少一個,優(yōu)選每一個停藥期的長度足以讓個體經歷月經。更優(yōu)選地,個體在每一個停藥期期間經歷月經。在特別優(yōu)選的實施方案中,在4個月的給藥期每天一次施用組合物,然后是停藥期,個體在停藥期期間經歷月經,然后是另一個4個月的給藥期,等等。任選地,可以在停藥期期間施用促性腺素釋放激素(GnRH)激動劑或拮抗劑,以加速子宮內膜的脫落和再生。GnRH激動劑的非限制性實例包括萘法瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、GnRH、[DAla6]GnRH等。GnRH拮抗劑的非限制性實例包括組氨瑞林、abarelix,以及在U.S.專利4,409,208、4,547,370、4,565,804、4,569,927和4,619,914中公開的那些,所述專利全文引入本文以供參考。任選地,可以在停藥期期間施用孕激素以在患者中獲得正常月經。施用孕激素優(yōu)選導致這樣的孕酮狀況,其模擬月經期間孕酮的自然增加和下降。這樣的治療方案是本領域技術人員眾所周知的。在停藥期期間施用孕激素還可以提供除了通過施用孕酮拮抗劑所實現(xiàn)的作用之外的抗雌激素作用,因此可有助于治療雌激素依賴性病癥例如子宮內膜增厚。孕激素的非限制性實例包括美屈孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、孕酮、羥孕酮、乙酸基孕烯醇酮、烯丙雌醇、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、炔孕酮、二乙酸炔諾醇、gestadene、利奈孕酮等。在一個實施方案中,給患有子宮內膜異位的女性患者施用包含抑制子宮內膜增生有效量的孕酮拮抗劑的組合物。在相關實施方案中,將包含孕酮拮抗劑的組合物以有效治療與子宮內膜異位有關的頭痛的量施用給患有子宮內膜異位的女性。例如,施用孕酮拮抗劑可減輕與子宮內膜損傷有關的疼痛。疼痛是子宮內膜異位的最常見和致衰弱性癥狀,并且是該疾病的藥物和手術治療的主要適應癥。疼痛可表現(xiàn)為痛經、骨盆疼痛、背部疼痛、腹部疼痛、乳腺疼痛、性交困難等。施用孕酮拮抗劑還可以減小子宮內膜損傷的大小。目前用于治療子宮內膜異位的方案包括GnRH激動劑,其通過抑制卵巢雌激素分泌而誘導假停經狀態(tài),因此不能用于長期給藥,因為這會導致骨密度損失、整個身體的鈣損失以及其他骨質疏松樣副作用。本發(fā)明組合物可以長期施用,而不會顯著降低雌激素水平。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了治療與目前激素治療有關的雌激素依賴性病癥的方法,所述目前激素治療采用雌激素性化合物例如雌激素或SERMS,所述方法包括聯(lián)合施用有效量的孕酮拮抗劑以抑制子宮內膜增生.與目前的雌激素/SERM激素治療有關的雌激素依賴性病癥包括但不限于子宮內膜增生和子宮內膜癌.。在這方面,孕酮拮抗劑可以在雌激素或SERMS之前、期間或之后,作為聯(lián)合激素治療方案的一部分施用。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了激素替代方法,所述方法包括給絕經或絕經后女性施用有效量的孕酮拮抗劑和雌激素性化合物,其中孕酮拮抗劑的量能有效抑制劑雌激素依賴性病癥。雌激素性化合物可以是雌激素或SERM。雌激素性化合物可以在孕酮拮抗劑之前施用。之后施用,或者與孕酮拮抗劑同時施用。雌激素依賴性病癥可以是但不限于子宮內膜增生,子宮內膜高增生或子宮內膜癌。在本發(fā)明每一方法的優(yōu)選實施方案中,給女性施用孕酮拮抗劑不顯著降低女性中的雌激素水平。因此,本發(fā)明提供了優(yōu)于目前用于治療子宮內膜異位的治療的優(yōu)點,所述目前治療經常采用促性腺素釋放激素(GnRH)激動劑例如Lupron(醋酸亮丙瑞林)。在本發(fā)明每一方法的另一個優(yōu)選實施方案中,給女性施用孕酮拮抗劑不顯著增加女性中的孕酮水平。更優(yōu)選地,給女性施用孕酮拮抗劑降低了女性中的孕酮水平,特別是黃體期孕酮水平。在本發(fā)明每一方法的另一個優(yōu)選實施方案中,孕酮拮抗劑表現(xiàn)出降低的對于糖皮質激素受體的親和力。更優(yōu)選地,孕酮拮抗劑對于孕酮受體的結合親和力是孕酮拮抗劑對于糖皮質激素受體的結合親和力的至少1.5^f咅。具有上述化合物特征的任何已知孕酮拮抗劑都可由本領域技術人員用來實施本發(fā)明。特別有用的化合物包括在U.S.專利6,900,193中公開的那些,該專利全文引入本文以供參考,以及在U.S.專利6,861,415中公開的那些,該專利全文引入本文以供參考,其是具有以下通式的21-取代的19-去甲孕烷:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>X可以是例如烷基、鏈烯基、炔基、氫、卣素、一烷基氨基或二烷基氨基,例如N,N-二甲基氨基;R可以是例如0、NOH或NO-曱基;R2可以是例如氫或乙?;磺襌3可以是例如甲氧基、甲酰基氧基、乙酰氧基、酰氧基、S-烷氧基、乙酰基噻吩甲基(theonyl)、甘氨酸酯(glycimate)、乙烯基醚、乙酰氧基甲基、曱基碳酸酯、鹵素、曱基、羥基和乙氧基。21-取代的19-去曱孕烷的實例包括但不限于下列24種公開的化合物。1.CDB-4247(21-丙?;趸?17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式H3C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>2.CDB-4361(21-乙烯基醚-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>3.CDB-4059(21-乙酰氧基-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式4.CDB-4124(21-曱氧基-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式5.CDB-4031(21-溴-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式,、0Ac6.CDB-3876(21-氯-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去曱孕烷_4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>7.CDB-4058(21-氟-1701-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷_4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>8.CDB-4030(21-曱基-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>9.CDB-4152(21-幾基-1701-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式10.CDB-4167(21-乙氧基-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式11.CDB-4101(21-曱氧基硫基-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式12.CDB-4110(21-丙酮化物-17a-乙酰氧基-ll(3-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式H3C13.CDB-4111(21-BMD-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式14.CDB-4125(21-(Cyp、羥基)-17a-乙酰氧基-lip-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式*Cyp=3-環(huán)戊基丙酰基氧基-15.CDB-4205(3-羥基氨基-21-曱氧基-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式16.CDB-4206(3-羥基氨基-21-乙酰氧基-17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N畫二甲基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式17.CDB-4226(3-羥基氨基-21-乙氧基-17a-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式18.CDB-4262(3-曱氧基氨基-21-乙氧基-口a-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式19.CDB-4223(21-曱硫基-na-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式20.CDB-4119(4-苯偶姻-21-乙?;蚧?17a-乙酰氧基-ll卩-(4N,N畫二曱基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>21.CDB-4239(4-苯偶姻-21-甲氧基-口a-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>22.CDB-4306(21-甘氨酸酯-1701-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式23.CDB-4352(21-氰基硫基-1701-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式24.CDB-4362(21-甲氧基乙?;?na-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),具有以下結構式上面公開的化合物24的11(3-單去甲基化衍生物(即其中X是N-甲基氨基的化合物)可特別用于實施本發(fā)明。在這方面,已經證實了CDB-4453(21-曱氧基-17a-乙酰氧基-11P-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去曱孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮),CDB-4124的單去甲基衍生物具有比其母化合物低的抗糖皮質激素活性。Attardi等人,2002,Mol,Cell.Endocrin.188:111-123,其內容引入本文以供參考。雖然上式化合物及其單去曱基化衍生物是優(yōu)選的,但是任何孕酮拮抗劑可用于實施本發(fā)明,因為其對于孕酮受體具有拮抗劑作用。優(yōu)選地,孕酮拮抗劑具有一個或多個下列特征低抗糖皮質激素活性,最小的雌激素和抗雌激素活性,以及不顯著增加孕酮水平??捎糜诒景l(fā)明的抗孕激素物質包括但不限于asoprisnil(苯甲醛,4-[(ll(3,17p)-17-曱氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4,9-二烯-ll-基]-l-(E)-肝;J867),其代謝物J912(4-[17(3-羥基-17a-(甲氧基曱基)-3-氧代雌-4,9-二烯-ll(3-基]苯曱醛-(lE)-肟),以及DE4332283和DE4332284中描述的其他化合物;CDB-2914(17a-乙酰氧基-lip-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮)以及Stmtton等人,2000,Hu.Reprod.15:1092-1099中描述的其他化合物;JNJ-1250132以及Allan等人,2006,甾族化合物71:949-954中描述的其他化合物;Zhi等人,1998,J.Med.Chem.41:291-302中描述的5-芳基-l,2-二氫色烯并[3,4-f]喹啉;Zhang等人的U.S.專利6,509,334、6,566,358和6,713,478中描述的1,4-二氫-苯并[d][l,3]P惡。秦-2-酮;Fensome等人的U.S.專利6,391,907中描述的1,3-二氫-吲哚-2-酉同;Ulrich等人的U.S.專利6,417,214中描述的2,3-二氫-lH-吲哚;Zhang等人的U.S.專利6,380,235中描述的苯并咪唑酮化合物及其類似物;Collins等人的U.S.專利6,339,098中描述的2,1-苯并異噻唑啉2,2-二氧化物;Santilli等人的U.S.專利6,306,851和6,441,019中描述的環(huán)氨基己酸酯和環(huán)酰胺化合物;Zhang等人的U.S.專利6,369,056中描述的環(huán)脲和環(huán)酰胺衍生物;以及Zhang等人的U.S.專利6,358,948中描述的喹唑啉酮和苯并fl惡。秦衍生物。可用于本發(fā)明的其他抗孕激素物質包括但不限于(6a,ll[3,17p)-ll-(4-二曱基氨基苯基)-6-曱基-4',5,-二氫螺[雌-4,9-二烯-17,2,(3,11)-呋喃]-3-酮(0110-31710)以及1;.3.專利4,871,724中描述的其他化合物;(lip,17a)-ll-(4-乙酰基苯基)-17,23-環(huán)氧-19,24-二降膽-4,9,20-三烯-3-酮(0110-33628);(7p,1lp,17(3)-ll-(4畫二曱基氨基苯基-7-甲基]-4,,5,-二氳螺[雌-4,9-二烯-17,2,(3,H)-呋喃]-3-酮(ORG-31806)以及U.S.專利4,921,845中描述的其他化合物;ZK-112993以及Michna等人,1992,J.SteroidBiochem.Molec.Biol.41:339-348中描述的其他化合物;ORG-31376;ORG-33245;ORG隱31167;ORG-31343;RU曙2992;RU-1479;RU畫25056;RU-49295;RU-46556;RU-26819;LG1127;LG120753;LG120830;LG1447;LG121046;CGP-19984A;RTI誦3021-012;RTI-3021-022;RTI國3021國020;RWJ-25333;ZK國136796;ZK-114043;ZK-230211;ZK畫136798;ZK-98229;ZK-98734;和ZK-137316。可用于本發(fā)明的其他抗孕激素物質包括但不限于米非司酮(11p-[對-(二甲基氨基)苯基]-17P-羥基-17-(l-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮;RU486)以及U.S.專利4,386,085、4,447,424、4,519,946和4,634,695中描述的其他化合物;Jiang等人,2006,甾族化合物71:949-954中描述的含磷17(3-側鏈米非司酮類似物;奧那司酮(lip-[p-(二曱基氨基)苯基]-17a-羥基-17-(3-羥基丙基)-13a-雌-4,9-二烯-3-酮)以及U.S.專利4,780,461中描述的其他化合物;利洛司酮(((Z)-lip-[(4-二甲基氨基)苯基]-17-p-羥基-17a-(3-羥基-l-丙烯基)雌-4,9-二烯-3-酮)以及U.S.專利4,609,651中描述的其他化合物;Belagner等人,1981,steroids37:361-382中描述的11(3-取代的19-去曱甾族化合物,例如1lp-(4-甲氧基苯基)-17p-羥基-17a-乙炔基-4,9-雌二烯-3-酮;U.S.專利5,728,689中描述的11(3-芳基-4-雌烯化合物例如(Z)-11(3-[(4-二曱基氨基)苯基)]-17(3-羥基-17cx-(3-羥基-l-丙烯基)雌-4-烯-3-酮;U.S.專利5,843,933和5,843,931中描述的lip-芳基-雌烯衍生物;U.S.專利5,693,628中描述的11-苯甲醛將-雌-二烯衍生物例如4-[17p-曱氧基-17a-(曱氧基甲基)-3-氧代雌一4,9-二烯-ll(3-基]苯曱醛-l-(E)-肟;U.S.專利5,576,310中描述的11-苯甲醛肟-17P-甲氧基-17a-甲氧基甲基-雌二烯衍生物例如4-[np-曱氧基-1701-(曱氧基甲基)-3-氧代雌-4,9-二烯-11(3-基]苯曱醛-1-(£)-肟;WO99/45023中描述的S-取代的11(3-苯曱醛肟-雌-4,9-二烯-碳酸硫醇酯例如4-[17(3-甲氧基-17oc-(曱氧基曱基)-3-氧代雌-4,9-二烯-ll(3-基]苯曱醛-l-(E)-肟;DE19652408、DE4434488、DE4216003、DE4216004和WO98/24803中描述的甾族酯例如(Z)-6,-(4-氰基苯基)-9,lla-二氫-17P-羥基-17a-[4-(l-氧代-3-甲基丁氧基)-l-丁烯基]4,H-萘并[3',2,,r;10,9,11]雌-4-烯-3-酮;WO98/34947中描述的氟代17a-烷基鏈甾族化合物例如11(3-(4-乙酰基苯基)-17(3-羥基-17a-(l,l,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮;U.S.專利5,29,878中描述的17-螺呋喃-3,-亞基甾族化合物例如11(3-(4-乙酰基苯基)-19,24-二去甲-17,23陽環(huán)氧-17a-膽-4,9,20-三烯-3-酮;(Z)-ll(3,19-[4-(3-吡啶基)-o-亞苯基]-17(3-羥基-17a-[3-羥基-l-丙烯基]-4-雄烯-3-酮以及U.S.專利5,439,913中描述的其他化合物;U.S.專利5,446,036中描述的13-烷基-11-(3-苯基甾烷化合物例如11p-[4-(l-曱基乙烯基)苯基]-17a-羥基-17(3-(3-羥基丙基)-13a-雌-4,9-二烯-3-酮;U.S.專利4,921,845中描述的11-芳基甾族化合物例如4,,5,-二氫-11(3-[4-(二甲基氨基)苯基]-6p-曱基螺[雌-4,9-二烯-17(3,2,(3,H)-呋喃]-3-酮;U.S.專利4,829,060、4,814,327和5,089,488中描述的11-|3-芳基-雌二烯化合物;U.S.專利5,739,125、5,407,928和5,273,971中描述的11-卩-芳基-4,9甾二烯化合物和11-(3-芳基-13-烷基-4,9-甾二烯化合物;EP289073中描述的11-p-芳基-6-烷基(或鏈烯基或炔基)甾族化合物;U.S.專利5,093,507中描述的10-p,ll-p-橋連甾族化合物;U.S.專利5,244,886中描述的11-P-芳基-14-P-甾族化合物;U.S.專利5,095,129、5,446,178、5,478,956和5,232,915中描述的19,1l-(3-橋連甾族化合物;U.S.專利5,684,151中描述的1-芳基磺酰基、芳基羰基和l-芳基膦?;?3-苯基_1,4,5,6-四氬噠。秦化合物;U.S.專利5,753,655中描述的1-芳基磺酰基、芳基羰基和芳基硫基羰基噠嗪子基衍生物;U.S.專利5,688,808、5,693,646、5,693,647、5,696,127、5,696,130和5,696,133中描述的1,2隱二氫-[l,2-g]喹啉衍生物和1,2-二氫-色烯并[3,4-f]喹啉衍生物;Kang等人,2007,Bioorg.Med.Chem.Lett.15:907-910中描述的衍生自(8S,13S,14R)-7-氧雜-雌-4,9-二烯-3,17-二酮1的氧雜-甾族化合物6;和Kang等人,2007,Bioorg.Med.Chem.Lett.17:2531-2534中描述的7-氧雜-甾族化合物4。在優(yōu)選的實施方案中,孕酮拮抗劑是抗孕激素物質/SPRMCDB-4124(21-甲氧基-17a-乙酰氧基-11卩-(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕烷_4,9-二烯-3,20-二酮)。實施例10證實了以高劑量(50mg/天)施用CDB-4124抑制了成年女性中的子宮內膜增生,但是以較低劑量(25mg/天和12.5mg/天)不抑制子宮內膜增生。本發(fā)明的孕酮拮抗劑組合物可以給予正經歷與子宮內膜增生或子宮內膜癌的高風險或發(fā)病率有關的任何激素治療的患者。這些治療可包括但不限于施用雌激素或施用SERM。本發(fā)明的孕酮拮抗劑組合物還可以施用給正經歷抗雌激素治療的患者,因為患者可受益于孕酮拮抗劑化合物在子宮的子宮內膜組織中施加的抗增生作用。目前施用SERM以治療多種不同病癥,包括乳腺癌,骨質疏^^,結腸癌,神經變性疾病例如帕金森病和阿爾茨海默病,心血管疾病,陰道萎縮和肥胖。然而,SERM治療與子宮內膜增生和子宮內膜癌有關。例如,乳腺癌的他莫昔芬治療在具有完整子宮的女性中導致約20%的具有非典型的增生發(fā)病率。具有表現(xiàn)出非典型的子宮內膜樣本的患者具有25%的發(fā)展成癌的可能性。本發(fā)明化合物以足以抵抗伴隨SERM治療的增生的劑量給藥。本發(fā)明化合物可以與SERM聯(lián)合給藥以治療任何上述病癥。雌激素目前是作為激素替代治療(HRT)的一部分給藥于不再產生雌激素的絕經后婦女。然而,對于具有完整子宮的絕經婦女來說,僅僅的雌激素治療被認為是不安全的,因為會伴隨子宮內膜增生。在臨床上經常聯(lián)合給藥孕激素以抗雌激素的高增生作用;然而,在WHI研究中,已經表明加入孕激素與乳腺癌有關,并且可導致間斷性出血。本發(fā)明化合物可以與雌激素聯(lián)合給藥,以作為激素替代治療的一部分。本發(fā)明公開的化合物在子宮中可以起孕酮拮抗劑的作用。本發(fā)明化合物可適于經歷激素替代治療的絕經患者所需的長期應用以治療其他適應癥。當考慮這樣的應用時,本發(fā)明化合物優(yōu)選具有低的糖皮質激素受體結合活性,因此,本發(fā)明化合物不顯著干擾糖皮質激素受體的功能。施用本發(fā)明化合物可具有減少的副作用,例如情緒波動、疲勞和體重減輕,這些副作用是通常在使用對糖皮質激素受體具有高親和力的抗孕激素物質時所發(fā)現(xiàn)的。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了可用于鑒定具有選擇性孕酮受體結合活性的化合物的方法。這些方法包括受體結合以及體內生物測定,例如抗-McGinty、抗-Clauberg、糖皮質激素、雌激素、雄激素、抗-糖皮質激素(AG)、抗雌激素和抗雄激素活性以及性交后和抗排卵活性,其中使用本發(fā)明化合物作為參照。在另一個實施方案中,本發(fā)明教導了還可以分析潛在的SPRM對于人細胞中轉錄活性的影響。當使用本發(fā)明中公開的SPRM作為參照時,該分析可以提供有關以下方面的信息(l)SPRM與受體相互作用,(2)活化的受體與其他轉錄因子的相互作用,(3)激活孕酮反應元件(PRE)上的轉錄復合物,以及最終其對于基因表達的影響。在這些實驗中,可在PRE-依賴性啟動子下,用本領域技術人員已知的任何受體將表達hPR-B的質粒共轉染到HeLa、HepG2或T47D細胞內。受體可包括4旦不限于熒光素酶、(3-半乳糖苷酶、綠熒光蛋白、紅熒光蛋白或黃熒光蛋白。轉染后,將細胞用受試化合物或本申請中公開的用作陽性對照的一種SPRM處理。處理后,分析細胞的報道基因表達。在另一個實施方案中,本發(fā)明教導了可以在人淋巴細胞系CEM-7中測試預期的SPRM一氏抗地塞米松誘導的細胞死亡的能力,并且與本申請說明書中公開的SPRM的作用進行比較。在這些實驗中,地塞米松可以以導致細l包死亡的濃度加入。然后將細月包用RU486—一種本發(fā)明SPRM或受試化合物以10《和IO-SM的濃度處理。成化學技術,例如U.S.專利6,861,415中公開的技術來合成。應當理解,在反應條件下,一些官能團可以與其他反應物或試劑相互作用,因此可能需要臨時保護。保護基的使用描述于'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',2nd版,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1991)中。在一個實施方案中,本發(fā)明組合物包含一種或多種孕酮拮抗劑或其可藥用鹽。根據(jù)方法條件,鹽化合物可以以中性或鹽形式獲得。鹽形式包括水合物和其他溶劑化物以及結晶多晶型物。游離堿以及鹽形式的這些終產物可以依據(jù)本發(fā)明使用。酸加成鹽可以:換照自身已知的方式^f吏用石咸性試劑例如石咸或者通過離子交換轉化成游離堿。所獲得的游離堿還可以用有機酸或無機酸形成鹽。在制備酸加成鹽時,優(yōu)選使用形成適當可藥用鹽的酸。這樣的酸的實例是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族酸、脂環(huán)族羧酸或磺酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、斗寧檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、對羥基苯甲酸、樸酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯基乙酸、扁桃酸、苯磺酸(alogenbensenesulfonicacid)、曱苯磺酸、半乳糖酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。所有結晶多晶型物都可以依據(jù)本發(fā)明使用。堿加成鹽也可以依據(jù)本發(fā)明使用,并且可以這樣制得將游離酸形式與足量的所需堿以常規(guī)方式接觸以生成鹽。游離酸形式可以通過將鹽形式與酸接觸,并且以常規(guī)方式分離出游離酸來再生??伤幱脡A加成鹽是用金屬或胺,例如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成的。用作陽離子的金屬的實例是鈉、鉀、鈣、鎂等。合適的胺的實例是氨基酸例如賴氨酸、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-曱基葡糖胺等。對于上述目的,本發(fā)明化合物可以經由其中孕酮拮抗劑是有活性的任何常規(guī)途徑來給藥。例如,本發(fā)明孕酮拮抗劑可以口服給藥、胃腸外給藥、舌下給藥、透皮給藥、直腸給藥、經粘膜給藥、局部給藥、經由吸入給藥、經頰給藥或其組合。胃腸外給藥包括但不限于靜脈內給藥、動脈內給藥、腹膜內給藥、皮下給藥、肌內給藥、鞘內給藥、關節(jié)內給藥、池內給藥和心室內給藥。給藥形式可以是片劑、膠嚢、丸劑、鼻噴霧劑、小丸劑、植入劑(或其他貯庫制劑)等。治療所需的組合物的治療有效量可以根據(jù)以下因素而變化所用的具體化合物、給藥方式、所治療病癥的嚴重程度、所期望的活性的時間長度等,并且最終由臨床醫(yī)生來決定。在所有情況下,有效劑量的具體化合物是足以抑制子宮內膜增生的劑量。然而,通常,對于人治療,劑量一般為約0.001mg/kg至約500mg/kg/天,例如約l|ug/kg至約1mg/kg/天或約1lug/kg至約100pg/kg/天。對于大部分大的哺乳動物來說,總的日劑量為約1至100mg,優(yōu)選約2至80mg??梢哉{節(jié)劑量方案以提供最佳治療反應。所需劑量可以方便地以單劑量施用,或者作為多個劑量以合適的間隔給藥,例如每天作為2、3、4或更多個亞劑量給藥。舉例說明,本發(fā)明組合物可以對個體給藥,以給個體提供以下量的孕酮拮抗劑約l|ug/kg至約1mg/kg體重,例如約l|ug/kg、約25(ug/kg、約50ng/kg、約75jug/kg、約100|ug/kg、約125|ug/kg、約150|ug/kg、約175|ug/kg、約200|ug/kg、約225jag/kg、約250pg/kg、約275pg/kg、約約325pg/kg、約350pg/kg、約375pg/kg、約400pg/kg、約425pg/kg、約450pg/kg、約475pg/kg、約500pg/kg、約525pg/kg、約550pg/kg、約575pg/kg、約600|ug/kg、約625pg/kg、約650pg/kg、約675|iig/kg、約700pg/kg、約725pg/kg、約750^g/kg、約775pg/kg、約訓)ug/kg、約825pg/kg、約850fig/kg、約875|ug/kg、約900pg/kg、約925pg/kg、約950|ug/kg、約975jug/kg或約1mg/kg體重。本發(fā)明組合物可以包含約25至約90%重量的活性組分,更通常約5%至60%重量的活性組分與載體。固體載體可包括淀粉、乳糖、磷酸二鉀、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土,而液體載體可以包括無菌水,聚乙二醇,非離子表面活性劑,以及食用油例如玉米油、花生油和芝麻油,4艮據(jù)活性組分的性質和所需特定給藥形式是合適的。制劑中還可以包含矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑例如維生素E和抗壞血酸。在常規(guī)貯存和使用條件下,制劑可以含有防腐劑以阻止微生物的生長。可使用本領域技術人員眾所周知的技術在壓片機中將本發(fā)明組合物制成片劑。任選地,還可以將本發(fā)明活性組分單獨壓成雙層片劑。根據(jù)本發(fā)明,片劑可以包含抗雌激素物質、雌激素或SERM作為一種活性組分。本發(fā)明組合物還可以配制成油性溶液。對于用本發(fā)明組合物治療的患者,應當定期監(jiān)測其血清雌激素和糖皮質激素水平。提供下面的非限制性實施例來幫助理解本發(fā)明的教導。本文中提及的所以專利、專利申請和出版物都在法律所容許的最完全程度上引入本文以供參考。實施例1.本發(fā)明制劑可以制成片劑。為了獲得用于實施本發(fā)明的片劑,可在壓片機中將下列組分壓制在一起50.0mgCDB誦4124140.5mg乳糖69.5mg玉米淀粉2.5mg聚-N-乙烯基吡咯烷酮2.0mg0.5mg二氧化硅氣凝膠硬脂酸鎂為了獲得用于實施本發(fā)明的雙層片劑,可在壓片機中將下列組分壓制在一起20.0mg50.0mg105.0mg40.0mg2.5mg2.0mg0.5mg他莫昔芬CDB-4124乳糖玉米淀粉聚-N-乙烯基吡咯烷酮25二氧化硅氣凝膠硬脂酸鎂在壓片機中將下列組分壓制在一起:,寸,例如,可10.0mg50.0mg125.0mg50.0mg2.5mg2.0mg0.5mg雷洛昔芬CDB-4124乳糖玉米淀粉聚-N-乙烯基吡咯烷酮25二氧化硅氣凝膠硬脂酸鎂為了獲得用于實施本發(fā)明的油性制劑,例如,可將下列組分混合在一起,并且加到安吾瓦中內100.0mg343.4mg608.6mgCDB-4124蓖麻油苯曱酸節(jié)酯實施例2.本發(fā)明化合物可具有僅弱的抗糖皮質激素受體結合活性。在受體結合測定中測試一些抗孕激素物質結合兔子孕酮受體(rbPR)和糖皮質激素受體(rbGR)的能力。簡言之,在TEGMD緩沖液(IOmMTris,pH7.2,1.5mMEDTA,0.2mM鉬酸鈉,10%甘油,1mMDTT)中,制備分別來自給予雌二醇的不成熟兔子的子宮或胸腺的含有PR或GR的細胞質。對于PR結合,將細胞質與6nM1,2-[3司孕酮(50.0Ci/mmol)—起培養(yǎng),并且加入濃度為2-100nM的竟爭劑。對于GR結合,將細胞質與6nM6,7-卩H]-地塞米松(40Ci/mmol)—起培養(yǎng),并且加入濃度為2-100nM的竟爭劑。在4。C培養(yǎng)過夜后,通過加入葡聚糖包被的木炭,并且在4°C以2100xg離心15分鐘來分離結合和未結合的[力]甾族化合物。將含有[3司-甾族化合物受體復合物的上清液傾析到含有4mlOptifluor(PackardInstrumentCo.)的瓶中,渦旋,在液體閃爍計數(shù)器中平衡30分鐘,然后計數(shù)2分鐘。通過將計數(shù)數(shù)據(jù)輸入四參數(shù)sigmoidal計算機程序(RiaSmartImmunoassayDataReductionProgram,PackardInstrumentCo.,Meriden,Conn.)來確定每一標準物曲線和每一化合物曲線的EC5。(有效濃度)。使用以下公式計算每一化合物的相對結合親和力(RBA):標準物的EC5Q/受試化合物的EC50x100。PR和GR測定的標準物分別是未標記的孕酮和地塞米松。這些實驗的結果總結在表1中,以每一化合物對于rbPR和rbGR受體的相對結合親和力的比值(rbPR/rbGR)表示。這一差別反映了在具有這兩種受體以及必需專利輔因子的細胞或組織中化合物的相對活性。表1中還給出了通過抗-McGinty和抗-Clauberg測定測試的相同化合物在兔子子宮中的相對生物活性。對于這些實驗,使用化合物CDB-2914(在表的最后處列出)作為對照或參照化合物(兔子生物活性=1.00),因為使用CDB-2914的實驗結果已經公開過(Hild-Petito等人,1996;Passaro等人,1997;Reel等人,1998;Larner等人,2000)。對于抗-McGinty測試,讓不成熟的雌性兔子每天接受一次5|ug雌二醇在10%乙醇/芝麻油中的皮下注射,連續(xù)給予6天。在第7天,給動物進行無菌腹部手術以結扎3-4cm的兩個子宮角的節(jié)段。將在適當溶劑中的受試化合物腔內注射到一個子宮角的結扎節(jié)段內,將單獨的載體腔內注射到另一個子宮角的結扎節(jié)段內。在接下來的三天,將刺激劑量的孕酮(267pg/天)每天皮下注射到每只兔子內,以誘導子宮內膜增生。將所有動物在第IO天殺死以取出子宮,其中取出結扎中央的節(jié)段,并且固定在10%中性緩沖福爾馬林中,并且進行組織學處理。使用顯微鏡評估用蘇木精和曙紅染色的5個微切片的子宮內膜腺增生的程度。計算每只兔子的子宮內膜增生的抑制百分比,并且記錄包括5只兔子的組的平均值。對于抗-Clauberg測試,讓不成熟兔子接受5|ug雌二醇在10%乙醇/芝麻油中的皮下注射,連續(xù)給予6天。在第7天,動物通過皮下注射接受孕酮(160pg/天),并且口服或皮下接受在適當載體中的實驗化合物,連續(xù)給予5天。一組兔子僅接受孕酮。最后一次給藥24小時后,將所有動物殺死以取出子宮,,洗掉子宮的所有脂肪和結締組織,稱重最接近0.2mg,并且置于10%中性緩沖福爾馬林中,以隨后進行組織學處理。使用顯微鏡評估用蘇木精和曙紅染色的5個微切片的子宮內膜腺增生的程度。通過與僅用孕酮刺激的動物比較來得到在每一劑量水平的受試化合物的子宮內膜增生抑制百分比。表1中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)(兔子生物活性)反映了通過抗-McGinty和抗-Clauberg分析獲得的相對于CDB-2914的每一化合物的平均結果。將測試的抗孕激素物質基于每一化合物相對于兔子GR的對兔子PR的選擇性來進行分級,如表l中所列出。還將抗孕激素物質基于兔子子宮的生物活性進行分級。表1中所列出的數(shù)據(jù)表明,主要化合物對于孕酮受體的親和力是其對于糖皮質激素受體的親和力的至少1.5倍。這些試驗的結果還表明,兩種主要化合物CDB-4124和CDB-4059在兔子子宮中具有比RU486和CDB-2914強的抗孕激素活性。這兩種化合物都缺乏雌激素、雄激素、看雌激素和抗雄激素活性。這兩種化合物都具有最小的抗糖皮質激素受體活性,這是將其與RU486和CDB-2914區(qū)分開的特征,RU486和CDB-2914在糖皮質激素受體結合中具有中等活性。在這些測定中,CDB-4124表現(xiàn)的稍好于CDB-4059。表l,SPRMS的受體結合與生物活性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>實施例3.測定皮質醇.幾個不同的實驗系統(tǒng)支持這樣的結論,即RU486增加皮質醇,因為RU486在人和靈長目動物中具有強的抗糖皮質激素性質。然而,如圖1所示,用RU486以10mg/kg治療的大鼠沒有表現(xiàn)出皮質醇水平的顯著差異。相反,在相同劑量水平用CDB-4124或CDB-4059治療的大鼠的血清皮質醇水平顯著高于對照組。這些較高水平在3-4ug/dl(30-40ng/ml)的范圍內。這些作用是劑量依賴性的,因為CDB-4124的劑量增加導致皮質醇增加(圖2)。RU486相對于CDB-4124或CDB-4059對皮質醇水平的影響的這種差異可這樣解釋,假定長期給藥21天后,與兩種CDB化合物相比,大鼠肝臟能夠更好地代謝RU486。實施例4.測定皮質酮.皮質酮是大鼠中含量最大的糖皮質激素。圖1和2中顯示的SPRM對于皮質醇的影響可繼發(fā)于對皮質酮的強影響。為了更好地探索該現(xiàn)象,測定表現(xiàn)出皮質醇水平最大變化的組,例如用CDB-4124以20mg/kg或10mg/kg治療的組中皮質酮的水平。為了比較,還分析下列組接受20mg/kgCDB-4124力口10mg/kg孕酮的組,接受10mg/kgCDB-4124力o10mg/kg孕酮的組,接受10mg/kgRU486的組,僅接受10mg/kg孕酮的組,對照組。皮質酮的水平比皮質醇的水平高10-40倍。然而,在各組之間幾乎沒有觀察到平均皮質酮水平的任何差異。在治療前(p=0.43,Kruskal-Wallis檢驗)、治療21天后(p=0.57,Kruskal-Wallis抬二-驗)或治療28天后以及在殺死時(p=0.061,Kruskal-Wallis檢驗),也沒有觀察到組中差異。為了測定外來孕酮對血清皮質酮的影響,在3個成對組中比較皮質酮水平,所述3個成對組的差異在于他們是否接受外來孕酮(例如比較對照組相對于孕酮,或者CDB-4124,20mg/kg相對于CDB-4124,20mg/kg加孕酮,或者CDB-4124,10mg/kg相對于CDB-4124,10mg/kg加孕酮)。檢測到了統(tǒng)計學顯著差異在用孕酮治療的動物中,治療21天后,皮質酮的水平降低(p-0.029,Mann-WhitneyWilcoxon檢驗,雙尾)。該作用在殺死時取出的血清中沒有證實該作用。在孕酮組與CDB-4124組之間,孕酮組與RU-486組之間,或者RU-486組與CDB-4124組之間沒有發(fā)現(xiàn)血清皮質酮的差異。還測定了各組中皮質醇與皮質酮之間的關系。對于CDB-4124,20mg/kg(r2=0.78),CDB-4124,10mg/kg(r2=0.82)以及RU486(r2=0.85),在皮質醇與皮質酮之間有強的正線性關系。向前兩個CDB-4124組中加入孕酮使得該關系的強度大大降低(對于第IO組,r2=0.34,對于第11組,r2=0.3)。孕酮自身不表現(xiàn)出這樣的正關系(1"2=-1.0)。對照組在這兩種糖皮質激素之間沒有表現(xiàn)出關系(r2^0.064)。因此,在接受CDB-4124的組中,提高皮質醇水平與皮質酮水平有關,這也許是由于從皮質酮的轉化得到了某些提高。這與上面看到的CDB-4124的影響一致對負責孕酮和皮質醇水平的代謝酶的影響。雖然沒有發(fā)現(xiàn)CDB-4124對于大鼠初始糖皮質激素的強影響,但是出于安全原因,對于在I期臨床試驗中給予CDB-4124或CDB-4059的患者,應當監(jiān)測可能的抗糖皮質激素作用,包括血清皮質醇、皮質酮或ACTH的可能增加。實施例5.在子宮細胞中測定SPRM的抗增殖作用可使用任何子宮細胞系。在96-孔微量滴定板中測定增殖。向每個孔中加入5xio3個細胞。用PerkinElmerCetusPRO/PETTE將培養(yǎng)基和藥物溶液加到孔中。培養(yǎng)基是補充有5%胎牛血清的IMEM。以一式兩份測定0.078uM到10uM的8個藥物濃度。樣品包括單獨的他莫昔芬,以及與他莫昔芬聯(lián)合的每一種本發(fā)明公開的化合物。培養(yǎng)4天后,將培養(yǎng)基用含有藥物的新鮮培養(yǎng)基替換,總共7天后,將細胞單層用三氯乙酸固定,并且用sulforhodamine染料染色。用TitertekMultiscan平板讀數(shù)計測定提取的染料溶液的吸收度(492nm)。構建劑量反應曲線(對照吸收度vs.藥物濃度的百分比)以估算IC50值,ICso值定義為將增殖抑制50%的藥物濃度(微摩爾)。IC5o值與受試化合物抑制細胞增殖的效力相關,因此提供了鑒定適于預防子宮細胞高增殖的化合物所需的信息。實施例6.CDB-4124降低獼猴中的黃體期孕酮將獼猴(A/acaca/w"'cw/a〃力0=14)用CDB-4124或RU-486以1.0mg/kg/天或者用安慰劑(對照)口服治療36周。另一組(11=14)每月接受一次LupronIM。在試驗的中間期間(第14-17周)以及試驗的最后一個月(第33-36周),測定每只動物的子宮孕酮水平1個月。結果如下黃體期孕酮下降黃體期孕酮沒有下降對照113Lupron131RU48695CDB-412486實施例7.CDB-4124不降低獼猴的卵泡期(FollicularPhase)雌激素在試驗的中間期間(第14-17周)以及試驗的最后一個月(第33-36周),測定實施例6的每只動物的子宮雌激素水平1個月。卵泡期結果是基于35個基準排卵周期。結果如下卯泡期對照LupronRU486CDB-4124第18周第36周第18周第36周第18周第36周第18周第36周平均68.381.586349.941.767.464.863.867.3Sd19.627.423.819.313.427.130.024.622.9降低?不不是是不不不不實施例8.CDB-4124和Lupron⑧抑制獼猴子宮內膜上皮細胞增殖,但是RU486不抑制。在第36周,在處死24小時內,給實施例6的每組中的3只動物注射胸苷類似物溴脫氧尿苷(BrdU),這是增殖細胞及其子代的一種標記,以評估組織增殖。將完整厚度的子宮切片染色,并且用顯微鏡檢查增殖證據(jù),以對于BrdU摻入呈陽性的細胞的%表示子宮上皮細胞子宮基質乳腺TXTBrdu-%Brdu-%Brdu-%對照10.0+2.52.6+0.62.4+1.1Lupron3.1+0.82.2+1.00.3+0.1RU48612.6+1.83.1+1.00.9+0.3CDB-41242.1+2.2U+0.251.9+0.7實施例9.CDB-4124和RU486增加獼猴子宮內膜上皮細胞的細月包程序死亡,而Lupron⑧不增加所述死亡。通過末端脫氧核普酸轉移酶介導的dUTP-生物素切口末端標記(TUNEL)技術在載玻片上評估得自相同動物的組織中的細胞程序死亡。細胞程序死亡的細胞的百分比如下子宮上皮細胞TXT細胞程序死亡的細胞%對照0.2+0.1Lupron0.2+0.1RU4860.5+0.1CDB-41240.5+0.2子宮基質細胞程序死亡的細胞%0.7+0.20.2+0.10.5+0.10.5+0.1乳腺細胞程序死亡的細胞。/。0.5+0.31.4+0.71.2+0.62.6+0.9實施例10.CDB-4124以劑量依賴性方式抑制人子宮內膜上皮細胞增殖診斷患有子宮內膜異位的39名絕經前成年女性作為子宮內膜異位治療中的Proellex(CDB-4124)的六個月實驗的受試者。該實驗包括3個劑量水平的CDB-4124以及陽性對照臂。陽性對照是Lucrin⑧,一種GnRH激動劑,常用于治療子宮內膜異位(還稱為Lupron)。將CDB-4124以雙盲方式作為日口月l月交嚢以12.5mg/天(r^2)、25mg/天(n二3)和50mg/天(n-3)的劑量給藥.另一組(i^4)每月注射一次Lucrin⑧的緩釋制劑以作為陽性對照。CDB-4124的所有劑量以及Lucrin⑧劑量在暴露于藥物的6個月期間平均減輕了與疼痛有關的不適,與12.5mg或25mg劑量相比,50mgCDB-4124劑量更有效地降低了疼痛的持續(xù)時間和強度,并且與Lucrin⑧相比,在實驗期間減少疼痛天數(shù)方面要顯著更好。與活性對照Lucrin⑧相比,疼痛減輕還更快地發(fā)生。在該實-瞼中,以兩種方式分析疼痛對于治療的反應。在該實驗中,患者保持日疼痛日記以記錄疼痛嚴重程度和頻率。此外,在每一次醫(yī)院就診時,患者填寫包括調查表的子宮內膜異位調查,該調查表以0-10的等級評估在不好天的疼痛強度,其中IO為最大強度。日疼痛日記表明,在前三個月,接受Lucrin⑧的女性平均經歷19.4天的疼痛。在前三個月,接受50mgCDB-4124的女性表現(xiàn)出少于1天的疼痛。與接受最高劑量的CDB-4124或Lucnn的女性所記錄的疼痛天數(shù)相比,接受25mg和12.5mgCDB-4124的女性表現(xiàn)出更多的疼痛天數(shù)。這似乎是對于疼痛減輕的劑量依賴性作用。在180天的治療期間,疼痛日記表明,接受50mgCDB-4124劑量的女性具有170或96%無疼痛天數(shù)(標準偏差=8.86天)。這一疼痛持續(xù)時間的減少在統(tǒng)計學上好于(p-0.0012)接受Lucrin⑧所達到的無疼痛天數(shù)117.8(74%;標準偏差51.4天)。在無疼痛天數(shù)方面,50mg劑量的CDB-4124還在統(tǒng)計學上優(yōu)于25mg和12.5mg劑量。接受CDB-412412.5mg和25mg劑量的患者分別具有115.9(66%;標準偏差69.2天)和133.6(75%;標準偏差27.4天)無疼痛天數(shù)。這些結果清楚地支持了CDB-4124的劑量反應。25mg和12.5mg劑量的CDB-4124與Lucrin沒有統(tǒng)計學上的不同。在治療的第一個月結束時,與基準相比,在50mgProellex組(p二0.031)中具有統(tǒng)計學顯著的疼痛天數(shù)減少,但是在其他3個治療組中則沒有。通過以下問題評估疼痛強度"在1-10級上,0是沒有疼痛,IO是極端疼痛,在不好天你的疼痛有多強?"基準疼痛強度的平均分數(shù)對于CDB-4124組是6.3,對于Lucrin⑧組是6.1。在25mg和50mgProellex組,統(tǒng)計學顯著的疼痛緩解到第一個月結束時是明顯的。在第3個月,與基準相比,所有四個活性治療組都具有統(tǒng)計學顯著的疼痛減輕,具有下列分數(shù)對于12.5mgCDB-4124是3.7(p=0.03),對于25mgCDB陽4124是3.2(p=0.03),對于50mgCDB-4124是1.6(p=0.015),以及對于Lucrin⑧是1.5(p=0.016)。這些劑量習慣減輕持續(xù)直至第6個月,這時疼痛強度值分別是2.0(p=0.008)、2.8(p=0.023)、0.6&=0.004)和0.7(p=0.016)。停止治療后2個月,疼痛復發(fā),并且所有四個治療組中具有類似強度。在該實驗中,到第3個月結束時,接受Lucrin⑧的女性平均表現(xiàn)出雌激素降至絕經后水平(〈20pg/ml),并且保持直到治療的第6個月。該結果與在第3個月與基準相比骨再吸收的生物標記的統(tǒng)計學顯著增加(p二0.023)有關,因此增加了骨損失的危險。在第6個月以及在每月一次的追蹤回訪(followupvisit)時,在用Lucrin⑧治療的女性中仍然存在骨再吸收標記的增加。所有劑量的CDB-4124都保持顯著高于使用Lucrin所觀測到的并且保持在低正常范圍內的雌激素濃度(平均值>40pg/ml)。重要地,在治療3個月和6個月時,在CDB-4124的任何劑量臂中,骨再吸收的生物標記沒有任何顯著改變。已經表明具有絕經后雌激素水平的女性處于較大的骨損失和其他病癥的危險中。因此,Lucrin⑧沒有被用于持續(xù)6個月以上的治療。CDB-4124的副作用一般是很輕的,沒有任何個體器官系統(tǒng)被系統(tǒng)地影響。雖然這是小型實驗,并且沒有從安全性數(shù)據(jù)得到任何正式結論,但是沒有觀察到任何單一信號。在該實驗中,密切監(jiān)測女性子宮內膜結構的變化。得自這些檢查的數(shù)據(jù)表明,在第3個月期間,CDB-4124對于子宮內膜厚度具有反劑量依賴性作用。比較兩個基準以及觀察一個子宮內膜厚度超聲測量。治療3個月后,接受50mg劑量的CDB-41240=3)的女性都沒有表現(xiàn)出子宮內膜增厚,并且與基準相比,實際上表現(xiàn)出子宮內膜厚度降低的趨勢。接受25mg劑量的CDB-4124(n-4)的1名女性和接受12.5mg劑量的CDB-4124(11=4)的2名女性表現(xiàn)出子宮內膜增厚。接受Lucrin的5名女性沒有子宮內膜增厚,這是因為低雌激素狀態(tài)所致。結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>者中觀察到起斑和出血的兩個病例中,進行擴張和刮除術(D&C)操作以停止出血。在治療期間,在50mg劑量沒有觀察到類似事件。治療停止后,在50mgCDB-4124組的兩個患者中發(fā)生了大于正常的出血,在一名患者中進行D&C操作,另一名患者成功地用保守方法得到控制。權利要求1.抑制子宮內膜增生的方法,所述方法包括給有此需要的女性施用有效量的包含孕酮拮抗劑的組合物。2.權利要求1的方法,其中有此需要的女性是患有子宮內膜異位的女性。3.權利要求1的方法,其中將組合物與作為激素替代治療的一部分的雌激素或選擇性雌激素受體調節(jié)劑同時、單獨或順序施用。4.權利要求1的方法,其中所述孕酮拮抗劑對于孕酮受體的結合親和力是所述孕酮拮抗劑對于糖皮質激素受體的結合親和力的至少1.5倍。5.權利要求1的方法,其中女性中的孕酮水平在給藥所述組合物后沒有顯著增加。6.權利要求1的方法,其中女性中的雌激素水平在給藥所述組合物后沒有顯著降低。7.權利要求1的方法,其中所述孕酮拮抗劑是式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物,其中X代表烷基、鏈烯基、炔基、氫、面素、一烷基氨基或二烷基氨基;Ri代表O、NOH或NO-甲基;R2代表氫或乙酰基;且Rg代表曱氧基、曱?;趸?、乙酰氧基、酰氧基、S-烷氧基、乙?;绶詴趸?、甘氨酸酯、乙烯基醚、乙酰氧基曱基、曱基碳酸酯、鹵素、甲基、羥基或乙氧基。8.權利要求7的方法,其中所述化合物是CDB-4124。9.權利要求8的方法,其中所述化合物是以0.5mg/kg至500mg/kg的劑量施用。10.權利要求9的方法,其中所述化合物是以50mg/天的劑量施用。11.權利要求10的方法,其中所述化合物給藥至少約1至約6個月。12.權利要求ll的方法,其中所述化合物給藥至少約4個月。13.治療與子宮內膜異位有關的疼痛的方法,所述方法包括給有此需要的女性施用有效量的包含孕酮拮抗劑的組合物。14.權利要求13的方法,其中所述孕酮拮抗劑是式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物,其中X代表烷基、鏈烯基、炔基、氫、卣素、一烷基氨基或二烷基氨基;R4代表0、NOH或NO-曱基;R2^f戈表氫或乙?;?;且R3代表曱氧基、曱?;趸?、乙酰氧基、酰氧基、S-烷氧基、乙酰基噻吩曱基、甘氨酸酯、乙烯基醚、乙酰氧基曱基、甲基碳酸酯、鹵素、曱基、羥基或乙氧基。15.權利要求14的方法,其中所述化合物是CDB-4124。16.權利要求13的方法,其中女性中的子宮內膜損傷大小被減小。17.權利要求13的方法,其中女性中的孕酮水平在給藥所述組合物后沒有顯著增加。18.權利要求13的方法,其中女性中的雌激素水平在給藥所述組合物后沒有顯著降低。19.權利要求13的方法,其中所述孕酮拮抗劑對于孕酮受體的結合親和力是所述孕酮拮抗劑對于糖皮質激素受體的結合親和力的至少1.5倍。20.權利要求8的方法,其中所述化合物是以0.5mg/kg至500mg/kg的劑量施用。21.權利要求20的方法,其中所述化合物是以50mg/天的劑量施用。22.權利要求21的方法,其中所述化合物給藥至少約1至約6個月。23.權利要求22的方法,其中所述化合物給藥至少約4個月。方法包括給有此需要的女性施用孕酮拮抗劑。24.在經歷激素治療的女性中治療雌激素依賴性病癥的方法,所述方法包括給有此需要的女性施用孕酮拮抗劑。25.權利要求24的方法,其中所述病癥是子宮內膜增生或子宮內膜癌。26.權利要求24的方法,其中所述孕酮拮抗劑是式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物,其中X代表烷基、鏈烯基、炔基、氫、卣素、一烷基氨基或二烷基氨基;Rj代表O、NOH或NO-甲基;R2代表氫或乙?;?;且R3代表曱氧基、甲?;趸?、乙酰氧基、酰氧基、S-烷氧基、乙?;绶约谆?、甘氨酸酯、乙烯基醚、乙酰氧基曱基、曱基碳酸酯、鹵素、曱基、羥基或乙氧基。27.權利要求26的方法,其中所述化合物是CDB-4124。28.權利要求26的方法,其中所述激素治療是包括給藥雌激素的激素替代治療。29.權利要求26的方法,其中所述激素治療包括施用選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)。30.權利要求29的方法,其中施用SERM以治療選自下列的疾病乳腺癌,骨質疏松,結腸癌,神經變性疾病例如帕金森病和阿爾茨海默病,心血管疾病,陰道萎縮和肥胖。31.權利要求26的方法,其中所述化合物對于孕酮受體的結合親和力是所述選擇性孕酮受體調節(jié)劑對于糖皮質激素受體的結合親和力的至少1.5倍。32.權利要求26的方法,其中女性中的孕酮水平在給藥所述組合物后沒有顯著增加。33.權利要求26的方法,其中所述化合物是以0.5mg/kg至500mg/kg的劑量施用。34.權利要求33的方法,其中所述化合物是以50mg/天的劑量施用。35.權利要求34的方法,其中所述化合物施用至少1個月。36.權利要求34的方法,其中所述化合物施用至少6個月。37.權利要求34的方法,其中所述化合物施用至少1年。38.權利要求l、13或24任一項的方法,其中所述組合物是對所述女性間歇性地給藥,并且其中所述女性在至少一個停藥期期間經歷月經。39.權利要求38的方法,其中所述給藥期是約4個月。全文摘要本發(fā)明的主題涉及激素治療領域。更具體而言,本發(fā)明的主題涉及在經歷雌激素和/或選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)治療的女性中治療雌激素依賴性病癥例如子宮內膜增生和子宮內膜癌的方法。本發(fā)明還涉及抑制子宮內膜增生。本發(fā)明還涉及治療與子宮內膜異位有關的疼痛。還公開了用于實施所述方法的包含孕酮拮抗劑的組合物。本發(fā)明的實施方案還公開了鑒定用于實施所公開的治療方法的新的選擇性孕酮受體調節(jié)劑的方法。文檔編號C07J41/00GK101528764SQ200780039426公開日2009年9月9日申請日期2007年10月24日優(yōu)先權日2006年10月24日發(fā)明者J·S·波多爾斯基申請人:利普生物藥劑公司
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