專利名稱：：作為韓蛙皮素受體亞型-3調節劑的取代的咪唑的制作方法作為韓蛙皮素受體亞型-3調節劑的取代的咪唑
背景技術：
：在西方社會，肥胖癥是主要的健康關切。據估計，在美國有大約1.46億人是超重或肥胖的。流行病學研究表明，日益增加的超重和肥胖度是預期壽命降低的重要預示。肥胖癥導致或加重許多健康問題，兩者都獨立地與其它疾病相關聯。與肥胖癥有關的醫學問題(其可以是嚴重的和危脅生命的)包括高血壓；II型糖尿病；血漿胰島素濃度升高；胰島素耐受性；高胰島素血癥；葡萄糖耐受不良；血脂異常；高脂質血癥；子宮內膜癌、乳房癌、前列腺癌和結腸癌；骨關節炎；呼吸性并發癥，例如梗阻性的睡眠呼吸暫停；膽嚢炎；膽石病；痛風；膽結石；膽嚢疾病；呼吸性問題；心理病癥(例如憂郁癥、進食障礙、體像扭曲和自尊降低)；動脈硬化；心臟病；異常心臟節律；心絞痛；和心臟心率失調(Kopelman,P.G.,Nature404,635-643(2000))。肥胖癥進一步與早亡有關，并且與致死率顯著增加和中風、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和摔死的發病率顯著增加有關。最近的研究發現，肥胖癥和其有關健康風險還影響兒童和青少年。現在公認肥胖是需要治療的慢性病，從而降低與其有關的健康風險。治療肥胖癥的重要結果包括體重減輕和重量控制，從而改善心血管和代謝健康，并且降低與肥胖癥相關的發病率和致死率。已經表明，5-10%的體重減輕可以基本上提高代謝值，例如血糖、血壓和脂質濃度。因此，人們相信，有目的地減少5-10%的體重可以降低發病率和致死率。嚙齒類動物的遺傳學和藥理學涉及在肥胖癥和糖尿病的發展過程中的BRS-3(Ohki等人Nature390:165-69(1997))。韓蛙皮素受體亞型3是主要在中樞神經系統中表達，特別是在下丘腦中表達的G蛋白偶合受體，下丘腦是中樞神經系統中的主要區域，用于調節食物攝入、代謝率和體重(Liu等人Biochem41:8154-8160(2002))。韓蛙皮素、韓蛙皮素類肽和相關受體參與不同系列的生理學過程。盡管還沒有鑒定BRS-3受體的天然配體，但韓蛙皮素類肽廣泛地分布在中樞神經系統和胃腸道中，在其中，它們與韓蛙皮素受體亞型3(BRS-3)、神經介肽B和釋放促胃液素的肽(GRP-R)受體結合，并且調節平滑肌收縮、外分泌和內分泌過程、16代謝和行為。BRS-3涉及神經內分泌功能和能量代謝的調節(Ohki等人Nature390:165-69(1997))。一個研究表明，缺乏韓蛙皮素亞型-3(BRS-3)受體的小鼠可發展代謝缺陷癥和肥胖癥(Ohki等人Nature390:165-69(1997))。具體地說，缺乏功能性BRS-3的小鼠食欲過盛并且代謝率降低、內部溫度降低，當它們年老時，導致形成肥胖癥、胰島素耐受性、糖尿病和高血壓癥。另外，韓蛙皮素類肽可以有助于一些人癌癥的發病(綜述參見Lebacq-Verheyden等人HandbookofExperime'talPharmacology,Sporn，M.N.和Roberts,A.B.,eds.,Vol.95,pp.71-124,Springer-Nierlag,Bedin)。還有證據表明了BRS-3在細胞生長和傷口恢復中的作用(Tan等人Peptides27:1852-58(2006))和其在大鼠胃腸道中的分布，顯示了在調節腸能動性中的作用(Porcher等人，CellTissueRes320:21-31(2005)。治療肥胖癥/糖尿病的BRS-3激動劑,皮7〉開在WO2005/080390、WO2005/056532和WO2003/104196中。可用于治療肥胖和/或糖尿病的咪唑化合物被公開在WO04/058176、WO04/071447、WO04/048351、WO04/046091、WO05/035551、US2005/0187277和US2005/0272778中。其它咪唑被公開在US4，962，117、US2002/009116、US2005/0130973、WO93/17681、WO98/28269、WO99/32454、WO04/007464、WO04/046091、WO04/048351、JP2003-321455和JP7-243068中。目前在單療法中用于治療肥胖癥的減重藥物具有有限的效果和顯著的副作用。由于用于治療肥胖癥和糖尿病的各種藥理學藥劑的尚未解決的缺陷，對于具有提高的效果和較少的不合需要的副作用的減重治療存在持續的需求。通過提供可用于治療和預防肥胖癥、糖尿病、肥胖癥相關病癥和糖尿病相關病癥的韓蛙皮素受體激動劑，尤其是韓蛙皮素受體亞型-3(BRS-3)的選擇性激動劑，本發明解決了該問題。本發明概述本發明涉及式I的新的取代的咪唑式I的化合物可有效地作為韓蛙皮素受體亞型-3配體，尤其是可有效地作為韓蛙皮素受體亞型-3的選擇性配體。因此它們可用于治療和/或預防對調節韓蛙皮素受體亞型3壽丈感的病癥，例如J巴胖癥、糖尿病、與月巴胖癥相關的病癥和與一唐尿病相關的病癥。本發明還涉及藥物組合物，其包含本發明的化合物和藥學上可接受的載體。本發明還涉及在需要治療或預防對調節韓蛙皮素受體亞型-3敏感的病癥、疾病或癥狀的哺乳動物中治療或預防對調節韓蛙皮素受體亞型-3壽丈感的病癥、疾病或癥狀的方法，該方法包括給予本發明的化合物和藥物組合物。本發明進一步涉及本發明化合物在制備藥物中的用途，通過給予本發明的化合物和藥物組合物，該藥物可用于在需要治療或預防對調節韓蛙皮素受體亞型-3lt感的病癥、疾病或癥狀的哺乳動物中治療或預防對調節韓蛙皮素受體亞型-3每t感的病癥、疾病或癥狀。本發明的詳細i兌明本發明涉及取代的咪唑，其可用作韓蛙皮素受體調節劑，尤其作為選擇性的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑。本發明的化合物由式I描述A是選自下列的環:18(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未取代的或被0至4個選自R6的取代基取代；B是選自下列的單環或雙環(1)-C3.8環烷基，(2)-C^環烯基，(3)-。2-8雜環烷基，(4)-C2-8雜環烯基，(5)國芳基，和(6)-雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代；X獨立地選自("氫，(2)-d—6烷基，(3)-C2—8烯基，(4)-C2—8炔基，(5)-(CH2)nC3—7環烷基，(6)-(CH2)nC2—7雜環烷基，(7)-(CH2)n芳基，(8)-(CH2)n雜芳基，(9)-CF3,(10)鹵素，(11)-OR11，(12)-OCF3,(13)-COR9,(14)-C02Rn,(15)-CON(R9)2，(16)-N(Rri)2，(17)-N(R9)C(0)C"6烷基，(18)-N(R9)C02Rn,(19)-N(R9)S02d—6烷基，19(20)-n(ry)so2n(ry)2,(21)畫sh,(22)-s(0)q—2d-6烷基，和(23)-s。2N(r11)2,其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自rS的取代基取代，并且其中x和r"與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和nr9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自rS的取代基取代，條件是x、y、114和115中的至少一個不是氳；y獨立;也選自(1)鹵素，(2)-or11，(3)-ocf3，(4)-cor9,(5)-c02r9,(6)-con(r9)2，(7)-cn,(8)-n(r")2，(9)-N(R9)C(0)d—6烷基，(10)-n(r9)co2rn，(11)-n(R9)S02d—6烷基，(12)-n(r9)S02n(r9)2,(13)-SH,(14)-S(0)Q-2d—6烷基，和(15)-SO0—2N(r")2，其中烷基是未取代的或被1至5個選自rS的取代基取代，其中y和116或y和rs與它們所連4妻的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自r8的取代基取代；W和R2各自獨立地選自(l)氫，(2)-(CH2)n鹵素，(3)-(CH2)nORn，(4)-(CH2)nCN,(5)-(CH2)nCF3,(6)-(CH2)nCHF2,(7)-(CH2)nCH2F,(8)-(CH2)nCCl3,(9)-d—8烷基，(10)-(CH2)nC2.8烯基，(11)-(CH2)nC2-8炔基，(12)-(CH2)nGMQ環烷基，(13)-(CH2)nC3—K)環烯基，(14)-(CH2)nC2—i2雜環烷基，(15)-Sd—8烷基，(16)-SC3-8環烷基，(17)-(CH2)n芳基，(18)-(CH2)n雜芳基，09)-(CH2)nCO2R9，和(20)-(CH2)nCOCL8烷基，條件是W和I^不都是氫，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R1Q的取代基取代，并且其中兩個R1()取代基與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基或環烯基環，其中所述的3-6元環烷基或環烯基環是未取代的或纟皮1至4個選自111[)的取代基取代；R3選自。)氫，(2)-d—6烷基，和(3)-COC"6烷基；r4和Rs各自獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，21(4)-(CH2)nC3—8環烷基，(5)-(CH2)nC2-8雜環烷基，(6)-d—6烷氧基，(7)-OH,(8)-CH2F,(9)-CHF2,(10)-CF3，(11)-CN,(12)匿SR11,(13)芳基，和(14)雜芳基，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代；R6選自(1)-d—6烷基，(2)-(CH2)n鹵素，(3)-(CH2)nOR11,(4)-(CH2)nCN,(5)-(CH2)nCF3，(6)-(CH2)nC02R9,(7)-(CH2)nN(R11)2，(8)-(CH2)nN02，(9)-(CH2)nNR9COd.6烷基，(10)-(CH2)nNR9C02d-6烷基，(11)-(CH2)nNR9S02C'-6烷基，和(12)-(CH2、SO。-2d-6烷基，其中烷基被1至3個卣素取代；R7選自0)-(CH2)n鹵素，(2)-d—6烷基，(3)-C2—6烯基，22(4)-(CH2)nC3—8環烷基，(5)-(CH2)n雜環烷基，(6)氧代，(7)-(CH2)nORn,.(8)-(CH2)nCN，(9)-(CH2)nCOR9,(10)-(CH2)nC。2R11,(11)-(CH2)nCONR9N(R9)2,(12)-(CH2)nO(CH2)nC02R9,(13)-(CH2)nN02,(14)-(CH2)nCON(R9)2,(15)-(CH2)nN(R11)2,(16HCH2)nNR9(CH2)nC02R9,(17)-(CH2)nNR9COd-6烷基，(18)-(CH2)nS02N(R9)2,(19)-(CH2)nNR9S02C"6烷基，(20)-(CH2)nSOo—2R11,(21)-(CH2)nOP(0)2OH,(22)-CH=N-OH,(23)-(CH2)n芳基，(24)-(CH2)n雜芳基，和(25)-(CH2)nO(CH2)n雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至3個面素取代；R8選自(1)氧代,(2)-OH，(3)鹵素，(4)-CN,(5)-CF3,(6)-CHF2,(7)-CH2F,(8)-d—8烷基，(9)-d—8烷氧基，(10)-COCL8烷基，(11)-C02d-8烷基，和(12)-C02H,其中每個烷基和烷氧基的碳是未取代的或被1至3個閨素取代基取代；R9選自(1)氫,和(2)-d—6烷基，其中每個烷基是未取代的或被1至3個選自卣素和OH的取代基取代；R"獨立地選自(l)鹵素，C2)隱OH,(3)氧代，(4)-CN,(5)-CCl3,(6)-CF3,(7)-CHF2，(8)-CH2F，(9)-S02Cw烷基，(10)-COC"8烷基，(11)-C02C^烷基，(12)-C02H，(13)-C卜8烷基，和(14)-C^烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1至4個選自-C"烷基和卣素的取代基取代，其中-C]—6烷基取代基是未取代的或被1至3個卣素取代；R'!選自(1)氫，(2)-C卜6烷基，(3)-Cw環烷基，(4)-C2—7雜環烷基，(5)-(CH2)m苯基，和(6)-(CH2)m雜芳基，其中烷基、環烷基和雜環烷基是未取代的或被1至3個鹵素或-OH取代，其中苯基和雜芳基是未取代的或被l-3個卣素取代；每個n獨立地是0、1、2、3或4;和每個m獨立地是l、2、3或4。在本發明化合物的進一步實施方案中，提供了式II的化合物在本發明化合物的進一步實施方案中，提供了式III的化合物:在本發明的一個實施方案中，A是選自下列的單環或雙環苯基、吡啶基、噻吩基、三唑基、嗜唑基、嗜二唑基、噻唑基和噻二唑基，其中A是未取代的或被O至4個選自W的取代基取代，條件是當A和B是苯基時，那么A不被鹵素取代。在本發明的另一個實施方案中，A是選自下列的單環或雙環苯基、吡啶基、噻吩基、三唑基、,唑基、喝二唑基、噻唑基和噻二唑基，其25中A是未取代的或被O至4個選自W的取代基取代。在該實施方案的一個類別中，A是未取代的苯基或被0至4個選自R6的取代基取代的苯基。在該實施方案的另一個類別中，A是未取代的吡啶基或被0至4個選自116的取代基取代的吡啶基。在該實施方案的又一個類別中，A是未取代的p塞吩基或被0至4個選自R6的取代基取代的瘞吩基。在本發明的另一個實施方案中，環A和環B通過碳-碳鍵連接。在本發明的另一個實施方案中，環A和環B通過碳-氮鍵連接。在本發明的另一個實施方案中，環A和環B通過氮-碳鍵連接，在本發明的另一個實施方案中，環A和環B通過氮-氮4建連4妻。在本發明的另一個實施方案中，環A和:故Y和R5取代的亞乙基連接基的碳通過碳-碳鍵連接，在本發明的另一個實施方案中，環A和被Y和R5取代的亞乙基連接基的碳通過氮-碳鍵連接。在本發明的另一個實施方案中，環A選自在該實施方案的一個亞類中，A選自在該實施方案的一個亞類中，A選自26在本發明的另一個實施方案中，B是選自下列的單環或雙環-C3-8環烷基、-(:3_8環烯基、-(:2—8雜環烷基、七2-8雜環烯基、-芳基和-雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，B是選自下列的單環或雙環-C3-8環烷基、-C2—8雜環烷基、-芳基和-雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，B是選自下列的單環或雙環-C3-8環烷基、-芳基和-雜芳基，其中環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，B是選自下列的環環戊基、嗜唑、異'p惡口坐、苯基、吡口定、口比口坐、三p坐、p塞哇、異。塞口坐、p塞口分、。塞二口坐和(1,4,5,6)四氫-7H-吡唑并-(3,4-b)-吡啶-7-基，其中B是未取代的或被0至4個選自R"的取代基取代。在該實施方案的一個類別中，B是環戊基。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的笨基或被0至4個選自R7的取代基取代的苯基。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的吡啶或被0至4個選自R的取代基取代的吡啶。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的吡唑或纟皮0至4個選自R7的取代基取代的吡唑。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的三唑或被0至4個選自R7的取代基取代的三唑。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的噻唑或一皮O至4個選自R7的取代基取代的噻唑。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的異噻唑或被0至4個選自R7的取代基取代的異噻唑。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的噻吩或被0至4個選自R7的取代基取代的噻吩。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的噻二唑或被0至4個選自R7的取代基取代的噻二唑。在該實施方案的另一個類別中，B是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代的(1,4,5，6)四氫-7H-吡唑并-(3,4-b)-吡t定-7-基。在本發明的另一個實施方案中，環B選自27在該實施方案的一個類別中，p是0。在該實施方案的一個類別中，環B選自在該類別的一個亞類中，p是0。在該實施方案的另一個類別中，環B選自在該類別的一個亞類中，p是0。在該實施方案的另一個類別中，環B選自在該類別的一個亞類中，p是0。在該實施方案的另一個類別中，環B選自在該類別的一個亞類中，p是0。在該實施方案的另一個類別中，環B選自在該類別的一個亞類中，p是0。在該實施方案的又一個類別中，環B選自在該類別的另一個亞類中，B是類中，p是0。<R7),在該類別的另一個亞類中，B是中，p是0。在本發明的另一個實施方案中，X獨立地選自氬、-C"烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nCv7環烷基、-(CH2)nC2-7雜環烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基、-CF3、卣素、-OH、-OCF3、陽Od—6烷基、-COR9、-C02R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N^^CCCOd—6烷基、-l^R^CCbR11、-N(R9)S02d—6烷基、-N(R9)S02N(R9)2、-SH和-S(0)o.2d-6烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被1至5個選自rs的取代基取代，其中x和r"與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR(J的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代，條件是X、Y、114和115中的至少一個不是氫。在本發明的另一個實施方案中，X獨立地選自氫、-C"烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(0^2)11(:3_7環烷基、-(CH2)nC2—7雜環烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基、-CF3、卣素、-OH、-OCF3、陽OC!-6烷基、-COR9、-C02R9、-CON(R9)2、-N(RU)2、-N(R9)C(0)d—6烷基、-NCR^CC^R11、-N(r9)S02d—6烷基、-N(R9)S02N(R9)2、-SH和-S(0)o-2C"烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被1至5個選自rS的取代基取代，其中X和r"與它們所連接的原子一起可。在該亞類的一個亞。在該亞類的一個亞類31以形成含有0-3個獨立地選自氧、>5危和NR9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代，條件是X、Y、114和115中的至少一個不是氫。在本發明的另一個實施方案中，X獨立地選自氫、-Cw烷基、-C2-8烯基、七2-8炔基、-(CH2)nC3.7環烷基、-(CH2)nC2-7雜環烷基、_(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基、-CF3、卣素、-OH、-OCF3、-Od-6烷基、-COR9-C02R9、-CON(r9)2、-N(rn)2、"N(R9)C(0)d-6烷基、-NfR^CC^R11,-N(r9)S02C!-6烷基、-N(R9)S02N(R9)2、-SH和-S(0)o-2d-6烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，其中X和R4與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NW的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代，條件是X、Y、114和115中的至少一個不是氫。在本發明的另一個實施方案中，X獨立地選自氫、-Q-6烷基、-C2-8烯基、-c2—8炔基、-(ch2)nC3.7環烷基、-(ch2)c2—7雜環烷基、-(ch2)n芳基、-(CH丄雜芳基、-CF3、由素、-OH、-OCF3、-OCw烷基、-COR9、-C02R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(0)d—6烷基、-N(R9)C02R11、曙N(R9)S02Cw烷基、-N(R9)S02N(R9)2、-SH和-SCw烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被1至5個選自rS的取代基取代，其中X和r^與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR^的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代，條件是x、y、114和115中的至少一個不是氳。在本發明的另一個實施方案中，X獨立地選自氫、-Cw烷基、-C2_s烯基、-c2—s炔基、-(ch2)r、C3-7環烷基、-(CH2)nC2-7雜環烷基、-(CH2)n芳基、-(ch2)n雜芳基、-cf3、鹵素、-oh、-OCF3、-Od-6烷基、-COR9、-C02r9、-con(r9)2、-n(ru)2、扁N(R9)C(0)d—6烷基、-N(r9)C02R11、-N(r9)S02C卜r、烷基、-N(R9)S02N(R9)2、SH和-SC^烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被1至5個選自rs的取代基取代，條件是x、y、114和115中的至少一個不是氫。在本發明的另一個實施方案中，X獨立地選自氳、卣素和-oh,條件是X、Y、114和}15中的至少一個不是氪。在該實施方案的一個類別中，X是氬，條件是X、Y、114和115中的至少一個不是氬。在該實施方案的另一個類別中，X是氟。在該實施方案的另一個類別中，X是隱OH。在本發明的另一個實施方案中，Y獨立地選自鹵素、-OH、-OCF3、-0(^-6烷基、國COR9、-C02R9、國CON(R9)2、誦C關(R11)2、畫N(r9)C(0)C^烷基、-NCR^CC^R1^-^R^SC^d—6烷基、-N(R9)S02N(R9)2、-SH和^(O^mCw烷基，其中烷基和環烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，其中Y和RS與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NW的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，Y獨立地選自鹵素、-OH、-OCF3、-COR9、-C02R9、-CON(R9)2、-CN-NCR1^、-NCR^CCCOd-s烷基、-N(R9)C02Rn、-N(R9)S02d—6烷基、-N(R9)S02N(R9)2、-SH和畫S(0)o—2Q—6烷基，其中烷基和環烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，其中Y和RS與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NI^的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被]至4個選自R8的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，Y獨立地選自鹵素、-OH、-OCF3、.Od—6烷基、-COR9、-C02r9、-CON(R9)2、-N(R!1)2、-N(r9)C(0)Cw烷基、-N(R9)C02Ru、-N(R9)S02d—6烷基、-N(R9)S02N(R9)2、-SH和-SQ—6烷基，其中烷基和環烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，其中Y和115與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NW的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，Y獨立地選自鹵素、-OH、-OC"烷基、-N(r11)2、^(尺9)0;0)(:1_6烷基、-N(r9)C02R11、-NfR^SCbCw烷基、SH和-SCw烷基，其中烷基和環烷基是未取代的或被1至5個選自RS的取代基取代，其中Y和RS與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR^的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，Y獨立地選自鹵素、-OH、-OCw烷基、-C02R9、-CON(R9)2、-N(RU)2、-N(R9)C(0)d-6烷基、-NHC02CH3和-N(R勺S02Cw烷基，其中烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，其中Y和RS與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環是未取代的或被l至4個選自RS的取代基取代。在該實施方案的一個類別中，Y獨立地選自氟、氯、-OH、-OCH3、-C02H、-C02CH3、-CONH2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHC02CH3和畫NHS02CH3，其中烷基和環烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，其中Y和115與它們所連4妾的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、石危和NR9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自RS的取代基取代。在該實施方案的另一個類別中，由Y和R5形成的環選自二蓬烷和吡咯烷，其中二p塞烷和吡咯烷是未取代的或被]至4個選自R8的取代基取代。在另一個實施方案中，Y是-OH，并且R5選自氫、CH3、CH2CH3、環丙基、CF3和CHF2。在該實施方案的一個類別中，Y是-OH,并且R5是氫。在該實施方案的另一個類別中，Y是-OH，并且R^是CF3。在該實施方案的另一個類別中，Y是-OH，并且I^是CH3。在另一個實施方案中，Y是氟，并且115選自氫、CH3和氟。在另一個實施方案中，Y和R5形成選自吡咯烷環和二p塞烷環的環。在該實施方案的一個類別中，Y和115形成二口塞烷環。在本發明的另一個實施方案中，R^和R"各自獨立地選自氫、-(CH2)n鹵素、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-(CH2)nCCl3、-Cw烷基、-(CH2)nC2-8烯基、仰2)工2-8炔基、-(CH2)nC3—10環烷基、-(02)11(:3-10環烯基、-(CH2)nC2-n雜環烷基、-SCu烷基、-sc3_8環烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基、-(CH2)nC02R9和-(CH2)nCOd—8烷基，條件是Ri和R不都是氫，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R"的取代基取代，其中兩個R^取代基與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基或環烯基環，其中所述的3-6元環烷基或環烯基環是未取代的或被1至4個選自R^的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，R'和R各自獨立地選自氫、-(CH2)n鹵素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-Cu烷基、-(。!12)11(:2-8烯基、-(12)11(:2.8炔基、-(012)1^3-8環烷基、-sd-8烷基、-Sd-s環烷基、-(CH2)nC2-8雜環烷基、-(012)11苯基和-(。112)11雜芳基，條件是W和R3不都是氬，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R1Q的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，R^和112各自獨立地選自氪、鹵素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-Cw烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC2-8炔基、-d-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-:^(119)(:(0)。1-6烷基、-8(^-8烷基、-sd-s環烷基、-(0!12)11雜環烷基、《CH2)n苯基、-(CH2)n雜芳基，條件是1^和112不都是氫，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R1Q的取代基取代。在另一個實施方案中，Ri和W各自獨立地選自氫、-(CH2)n〇H、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-d.8烷基、-(CH2)nC2—8烯基、-(CH2)nC3—8環烷基，條件是R/和R^不都是氫，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R^的取代基取代。在另一個實施方案中，W和R2各自獨立地選自:鹵素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、烷基、-(CH2)nC2—8烯基、-(CH2)nC3—8環烷基、-SC卜s環烷基和-(CH2)n苯基，其中烷基、烯基、環烷基、苯基和(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R1G的取代基取代。在該實施方案的一個類別中，R1和R2各自獨立地選自F、Cl、Br、I、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2C(CF3)OH、-CH2C(CH3)2CH2CN、-CH2C(CH3)2CF3、-CH2C(CH3)2CHF2、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)C(CH3)2F、-CH3、-CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(F)(CH2CH3)CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3、-CH=CH2、-0^€:(013)20=(:112、-02(:(03)(0{3)0^=012、-012-環丁基^3、-0112-環丙基-CF3、-02-環丙基-(^3、-CH2C(CH3)2環丙基、-CH2環戊基、-S-環戊基和苯基。在本發明的另一個實施方案中，R'選自氫、-(0^2)11鹵素、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-(CH2)nCCl3、-Cu烷基、-(CH2)nC2—8烯基、陽(CH2)nC2—8炔基、-(CH2)nC3_10環烷基、-(012)1^3.1。環烯基、-(012)^2-12雜環烷基、-SC"烷基、-SC3—8環烷基、誦(CH2)n芳基、《CH2)n雜芳基、-(CH2)nC02R9和-(CH2)nCOC!-8烷基，條件是W和R不都是氫，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R"的取代基取代，其中兩個R"取代基與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基或環烯基環，其中所述的3-6元環烷基或環烯基環是未取代的或被1至4個選自R"的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，W選自氫、《CH2)n鹵素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C!-8烷基、-(012)11(:2-8烯基、-(<3!12)11(:2-8炔基、-(0^)^3—8環烷基、-sd-s烷基、-Sd-s環烷基、-(CH2)nC2-8雜環烷基、-(0"12)11苯基和-(0^2)11雜芳基，條件是W和R不都是氫，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被l至4個選自R川的取代基取代。在另一個實施方案中，其中R'獨立地選自-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-d-s烷基、-(CH2)nC2—8烯基和-(CH2)nC3—8環烷基，其中烷基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R"的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的另一個實施方案中，R'獨立地選自氫、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C"烷基、-(CH2)nC2—8烯基、-(CH2)nC3—8環烷基，其中烷基、烯基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R^的取代基取代。在該實施方案的一個類別中，R1獨立地選自氫、-CH2C(CH〇2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH2CN、-CH2C(CH3)2CF3、-CH2C(CH3)2CHF2、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)C(CH3)2F、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(F)(CH2CH3)CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-(CH2)3CH3、-CH=C(CH3)2、-042-環丁l-CF3、-CH2-環丙基-CF3、-CH2-環丙基-CH3、-CH2環戊基，其中烷基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4個選自RI()的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，112獨立地選自氫、鹵素、-(CH2)nOH、-C!-8烷基、-(CH2)nC2—8烯基、-(3-8環烷基、U、烷基和-(CH2)n笨基，其中烷基、烯基、環烷基、笨基和(CH2)n是未取代36的或被1至4個選自R"的取代基取代。在該實施方案的一個類別中，R2獨立地選自氳、F、Cl、Br、I、-CH2C(CH3)2C(CF3)OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3、-CH=CH2、-CH2C(CH3)2CH=CH2、-CH2C(CF3)(CH3)CH=CH2、-CH2-環丙基-CF3、-CH2C(CH3)2環丙基、-S-環戊基和苯基。在該實施方案的另一個類別中，R2是氬。在本發明的另一個實施方案中，R3選自氳、-d—6烷基和-COCw烷基。在該實施方案的一個類別中，R選自氳、-013和-(:0013。在該實施方案的另一個類別中，W是氫。在本發明的另一個實施方案中，114和RS各自獨立地選自氳、卣素、-Cw烷基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(012)1^2-8雜環烷基、-^-6烷氧基、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-SH、-Sd-6烷基、芳基和雜芳基，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，114和115各自獨立地選自氫、卣素、-Cw烷基、-((3&)110!-8環烷基、-(012)11(:2_8雜環烷基、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-SH、-SCw烷基、芳基和雜芳基，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，114和RS各自獨立地選自氫、鹵素、-Cw烷基、-(CH2)nC3-8環烷基、-OH、-CHF2和-CF3，其中烷基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代。在本發明的另一個實施方案中，R4和R5各自獨立地選自氫、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、環丙基、-OH、-CHF2和-CF;,其中烷基、環烷基和(CH2、是未取代的或被1至5個選自Rs的取代基取代。在另一個實施方案中，R"獨立地選自氫、卣素和-C,—6烷基，其中烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代。在該實施方案的一個類別中，R4獨立地選自氫、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、-OH和-CF3。在本發明的另一個實施方案中，115獨立地選自氫、鹵素、-Cw烷基、-(012)0^環烷基、-CHF2和-CF3，其中烷基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5個選自118的取代基取代。在本發明的該實施方案的37選自氫、-Cw烷基、-(12)(:3-8環烷基、-CHF2和-CFs,其中烷基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5個選自RS的取代基取代。在該類別的一個亞類中，R5獨立地選自氫、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、環丙基、-CHF2和-CF3。在本發明的另一個實施方案中，RS選自陽Cw烷基、-(CH力n鹵素、-(CH2)nORn、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nC02R9、-(CI^y^R11)"-(CH2)nN02、-(CH^nNR^COd.e烷基、-(CH2)nNR9C02d.6烷基、-(CH2)nNR9S02d-6烷基和-(CH2)nSO()-2d-6烷基，其中烷基被1至3個鹵素取代。在本發明的另一個實施方案中，R6選自-d-6烷基、卣素、-OR11、-CN、-C02R9、畫N(R11)2、-NHCOC^烷基、-NHCCbCw烷基、-NHSCbC^烷基和-SOo—2d-6烷基。在本發明的另一個實施方案中，R6選自-d—6烷基、鹵素、-OR11、-CN、-N(RU)2、-NHCCbCw烷基和-SO。.2d—6烷基。在本發明的另一個實施方案中，W選自-C"烷基、鹵素、-Od—6烷基、-CN、-C02H、-CCbC!—6烷基、-OH、-NH2、-NHCOC^烷基、-忖^!(302(31_6烷基和-30(:1—6烷基。在本發明的另一個實施方案中，W選自畫C卜6烷基、鹵素、-001扁6烷基、-CN、畫OH、-NH2、畫NHCOC卜6烷基、-NHC02Cl6烷基和-SOd—6烷基。在本發明的另一個實施方案中，116選自-Cw烷基、鹵素、烷基、-CN、-OH、-NH2、-^(302(31-6烷基和-30€:1_6烷基。在本發明的另一個實施方案中，R6選自-d—6烷基、卣素、-NHCC^Cw烷基和-SOC"烷基。在該實施方案的一個類別中，116選自-CH3F、Cl、-NHC02叔丁基和-SOCH3。在本發明的另一個實施方案中，R/'選自-C卜6烷基或鹵素。在本發明的另一個實施方案中，R"選自-(CH2)n鹵素、-d—6烷基、-(32-6烯基、-(CH2)nC3-8環烷基、《CH2)n雜環烷基、氧代、-(CH^OR1:-(CH2)nCN、-(CH2)nCOR9、-(CH2)nC02R11、-(CH2)nCONR9N(R9)2、-(CH2)nO(CH2)nC02R9、-(CH2)nN02、-(CH2)nCON(R9)2、-(CH2)nN(R11)2、-(CH^NR^CHOnCC^R^-(CH^NR^COd—6烷基、-(CH2)nS02N(R9)2、-(CH2)nNR9S02d—6烷基、-(CH2)nSO。-2R11、-(CH2)nOP(0)2OH、-CH=N-OH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基和-(CH2)nO(CH2)n雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至3個鹵素取代。在本發明的另一個實施方案中，R7選自-(CH2)n鹵素、-Cw烷基、-(32-6烯基、-(012)11(:3-8環烷基、《CH2)n雜環烷基、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCOR9、-(CH^nCC^R11、-(CH2)nCONR9N(R9)2、-(CH2)nO(CH2)nC02R9、-(CH2)nN02、-(CH2)nCON(R9)2、-(CH2)nN(Rn)2、-(CH2)nNR9(CH2)nC02R9、-(CH^NI^COC!—6烷基、-(CH2)nS02N(R9)2、陽(CH2)nNR9S02d.6烷基、-(CH2)nSO。.2Rn、-(CH2)nOP(0)2OH、-CH=N-OH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基和-(CH2)nO(CH2)n雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2、是未取代的或被l至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R選自鹵素、-Cw烷基、-OCw烷基、-CN、-OH、氧代、-COd—6烷基、隱C02R11、-CON(R9)2、-C02N(R9)2、-N(R11)2、-NHC02d-6烷基、-SOd-6烷基、-S02R9^n-S02N(R9)2,其中烷基是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R7選自:卣素、-C"烷基、-OC卜6烷基、-CN、-OH、隱COd—6烷基、-C02Ru、-CON(R9)2、-C02N(R9)2、-N(R11)2、-NHCCbCw烷基、-SOCw烷基、-S02R9和-S02N(R9)2，其中烷基是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R7選自鹵素、-(31-6烷基、-Od—6烷基、-CN、-OH、-COd.f)烷基、-C02Ru、-CON(R9)2、-C02N(R9)2、-N(R")2、-NHC02C!-6烷基、-SOC,-6烷基、-S02R9和-S02N(R9)2，其中烷基是未取代的或浮皮1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，尺7選自鹵素、-Cw烷基、-CN、-OH、-CON(R9)2、-C02N(R9)2、陽N(R11)2、-NHCC^Cw烷基、-SOCw烷基、-S02R^p-S02N(R9)2,其中烷基是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R7選自卣素、-Cw烷基、-OCw烷基、-CN、-OH、-(:0(^-6烷基、-C02R9、-CON(R9)2、-C02N(R9)2、-NH2、-NHC02Cw烷基、-SOC"6烷基、-S02r4p-S02N(R9)2,其中烷基是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，W選自鹵素、-Cw烷基、-COd—6烷基、-C〇2R9、-CON(R9)2、-NH2、-NHCC^Cw烷基和-SOC卜6烷基；其中烷基是未取代的或被1至3個卣素取代。在該實施方案的一個類別中，R7選自F、Cl、Br、-CH3、-COCH3、-C02H、-C02CH3、-CONH2、-NH2、-NHC02叔丁基和-SOCH3。在本發明的另一個實施方案中，R7選自-<^_6烷基和-NH2，其中烷基是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，rs選自氧代、-OH、鹵素、-CN、-CF3、-CHF2、-012和-(^-8烷基，其中每個烷基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代基取代。在該類別的另一個亞類中，面素是氟。在本發明的另一個實施方案中，R^獨立地選自鹵素、-OH、氧代、畫CN、-CC13、-CF3、-CHF2、-CH2F、畫S02d.6烷基、-(:0(^一8烷基、-CC^d—s烷基、-C02H、-。1.8烷基和-。1-8烷氧基，其中烷基、烷氧基和-(CH2)n是未取代的或被l至4個選自-d—6烷基和卣素的取代基取代，其中-d—6烷基取代基是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R^獨立地選自鹵素、-OH、氧代、誦CN、-CF3、-S02CL6烷基、-CHF2和-d—6烷基。在本發明的另一個實施方案中，111()獨立地選自-OH、氧代、S02CH3和-CFg。在本發明的另一個實施方案中，R^獨立地選自-OH、氧代和-CF3。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫、-C"烷基、-(:3-8環烷基、七2-7雜環烷基、-(CH2)m苯基和-(CH2)m雜芳基，其中烷基、環烷基和雜環烷基是未取代的或被1至3個卣素或-OH取代，其中苯基和雜芳基是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫、-C3—8環烷基、-d—6烷基、-(CH2Xn苯基和-(CH2)m雜芳基，其中每個烷基和環烷基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代，并且每個苯基和雜芳基的碳是未取代的或被一個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R"選自氫、-Cl6烷基和-(CH2)m笨基，其中每個烷基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代，并且每個苯基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，R11選自氫、-CH3、-CH2CH3和-CH2苯基，其中每個烷基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代，并且每個苯基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代。在本發明的另一個實施方案中，rh選自氫、-CH3和-CH2CH3，其中每個烷基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代。在該實施方案的另一個類別中，n是0、1、2、3或4。在該類別的另一個亞類中，n是0、1、2或3。在該類別的另一個亞類中，n是0。在該類別的另一個亞類中，n是l。在該類別的另一個亞類中，n是2。40在該類別的另一個亞類中，n是3。在該實施方案的另一個類別中，m是l、2、3或4。在該類別的一個亞類中，m是l、2或3。在該類別的另一個亞類中，m是l。在該類別的另一個亞類中，m是2。在該類別的另一個亞類中，m是3。在該實施方案的另一個類別中，p是0、1、2、3或4。在該類別的一個亞類中，p是0、1、2或3。在該類別的一個亞類中，p是0。在該類別的另一個亞類中，p是l。在該類別的另一個亞類中，p是2。在該實施方案的另一個類別中，q是0、1、2、3或4。在該類別的一個亞類中，q是0、1、2或3。在該類別的一個亞類中，q是0、l或2。在該類別的一個亞類中，q是0。在該類別的另一個亞類中，q是l。在該類別的另一個亞類中，q是2。在該類別的另一個亞類中，q是3。用作韓蛙皮素受體亞型-3激動劑的本發明化合物的舉例說明性的但非限制性例子是下列或其藥學上可接受的鹽。式I、II和III的化合物可有-丈地作為韓蛙皮素受體配體，尤其可有效地作為韓蛙皮素-3受體的選擇性配體。因此它們可用于治療和/或預防對調節韓蛙皮素-3受體壽丈感的病癥，例如肥胖癥、糖尿病、肥胖癥相關病癥。更尤其是，式i、n和m的化合物是可用于治療對韓蛙皮素-3受體的活化壽丈感的病癥，例如月巴胖癥、糖尿病以及治療膽結石的選才奪性的韓蛙皮素受體亞型-3(BRS-3)激動劑。本發明的一個方面提供了在需要治療或預防對調節韓蛙皮素受體亞型-3敏感的病癥、疾病或癥狀的患者中治療或預防對調節韓蛙皮素受體亞型-3每l感的病癥、疾病或癥狀的方法，該方法包4舌纟會予患者治療或預防有效量的式i、n或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要治療或預防肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關病癥的患者中治療或預防肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關病癥的方法，該方法包括給予所述患者治療或預防有效量的本發明的韓蛙皮素受體亞型_3激動劑。本發明的另一個方面提供了在需要治療或預防肥胖癥的患者中治療或預防肥胖癥的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、n或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要減少食物攝入的患者中減少食物攝入的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、ii或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要增加飽脹感的患者中增加飽脹感的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、ii或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要降低食欲的患者中降低食欲的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、n或iii的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要減少胃排空的患者中減少胃排空的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、n或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要治療或預防暴食癥的患者中治療或預防暴食癥的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、n或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要治療或預防糖尿病的患者中治療或預防糖尿病的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、ii或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要治療或預防血脂異常的患者中治療或預防血脂異常的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式I、II或III的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要治療或預防肥胖癥相關病癥的患者中治療或預防肥胖癥相關病癥的方法，所述的肥胖癥相關病癥選自吃過量、狂食、高血壓癥、血漿胰島素濃度升高、胰島素耐受性、高脂質血癥、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌癥、結腸癌、腎癌、骨關節炎、梗阻性的睡眠呼吸暫停、心臟病、異常心臟節律和心率失調、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風、多嚢卵巢疾病、顱咽管瘤、代謝綜合癥、胰島素耐受性綜合癥、性和生殖功能紊亂、不孕、性腺機能減退、多毛癥、肥胖癥相關的胃食管的回流、匹克威克綜合征、炎癥、血管系統的系統性炎癥、動脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背疼痛、膽嚢疾病、痛風、便秘、過敏性腸綜合癥、炎性的腸綜合癥、心臟肥大、左心室肥厚，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式I、II或III的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要的患者中治療或預防糖尿病的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、ii或iii的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要的患者中治療或預防與糖尿病相關的病癥的方法，該方法包括給予患者治療或預防有效量的式i、n或ni的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了在需要治療或預防糖尿病相關的病癥的患者中治療或預防糖尿病相關的病癥的方法，所述的與糖尿病相關的病癥選自高血糖癥、葡糖耐量降低、胰島素耐受性、肥胖癥、脂質病癥、血脂異常、高脂質血癥、高甘油三酯血癥、高月旦固醇血癥、低HDL水平、高LDL水平、動^^粥才羊硬化和它的后遺癥、血管再狹窄、過壽t性腸綜合癥、炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎、其它炎性癥狀、胰腺炎、腹位肥胖癥、神經變性的疾病、視網膜病、腎病、神經病、綜合癥X和卵巢雄激素過多癥(多嚢性卵巢綜合癥)，該方法包括給予所述患者治療或預防有效量的式i、n或m的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及治療或預防肥胖癥的方法，該方法給予本發明的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑與治療或預防有效量的、已知可用于治療或預防該癥狀的另一種藥劑的組合。本發明還涉及通過給予本發明的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑與治療或預防有效量的、已知可用于治療或預防該癥狀的另一種藥劑的組合來治療或預防糖尿病的方法。本發明還涉及通過給予本發明的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑與治療或預防有效量的、已知可用于治療或預防該癥狀的另一種藥劑的組合來治療或預防肥胖癥相關病癥的方法。本發明的又一個方面涉及治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或酯和治療有效量的至少一種選自下列的藥劑或其藥學上可接受的鹽或酯或前體藥物在制備可用于在需要的患者中治療、控制或預防肥胖癥、糖尿病、與糖尿病相關病癥或與肥胖癥相關病癥的患者中治療、控制或預防肥胖癥、糖尿病、與糖尿病相關病癥或與肥胖癥相關病癥的藥物中的用途西伐他汀、美伐他汀、依澤替米貝、阿托伐他汀、西他列汀(sitagliptm)、二曱雙胍、西布曲明、奧利司他、Qnexa、托吡酯、苯丁胺、氯沙坦、含有雙氫氯噻。秦的氯沙坦或選自下列的CB1拮抗劑/反向激動劑利莫那班、^[3-(4-氯苯基)-2(3)-苯基-1(8)-曱基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[(lSJS)J-(^氯笨基)-2-(:3-氰基笨基)-1-曱基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}丙酰胺、N陽[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-口比啶基)-l-甲基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-口比啶基氧基)-2-曱基丙酰胺、3-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-亞基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]-氮雜環丁烷-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-曱基丙烷-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-l-基》曱基)千腈、3-((SH4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)-芐腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}甲基)芐腈、3-((lS)-l-(l-[(SH3-氰基苯基)(4-氰基苯基)曱基]氮雜環丁烷-3-基卜2-氟-2-曱基丙基)-5-氟代芐腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-KlS)-2-氟-l-[3-氟-5-(4H-l,2，4-三唑-4-基)笨基]-2-曱基丙基)氮雜環丁烷-l-基)曱基]千腈和5-((4-氯笨基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)噻吩-3-腈。本發明的另一個方面提供了藥物組合物，其包含式I、II和III的化合物和藥學上可^妻受的載體。本發明的又一個方面涉及式I、II和III的化合物用于制備藥物的用途，該藥物可在需要其的患者中用于治療或預防或抑制韓蛙皮素受體亞型-3所介導的疾病。本發明的又一個方面涉及本發明的韓蛙皮素-3激動劑用于制備藥物的用途，該藥物可用于在需要治療或預防或抑制韓蛙皮素-3受體所介導的疾病的患者中治療或預防或抑制韓蛙皮素-3受體所介導的疾病，其中所述疾病選自肥胖癥、糖尿病和與肥胖癥相關的病癥。本發明的又一個方面涉及本發明的韓蛙皮素-3激動劑用于制備藥物的用途，該藥物可用于在需要治療或預防膽結石的患者中治療或預防膽結石。本發明的又一個方面涉及本發明的韓蛙皮素-3激動劑用于制備藥物的用途，該藥物可用于在需要治療或預防血脂異常的患者中治療或預防血脂異常。本發明的又一個方面涉及本發明的韓蛙皮素-3激動劑用于制備藥物的用途，該藥物可用于在需要治療或預防暴食癥的患者中治療或預防暴食癥。本發明的又一個方面涉及本發明的韓蛙皮素-3激動劑用于制備藥物的用途，該藥物可在用于需要治療或預防便秘的患者中治療或預防便秘。本發明的又一個方面涉及本發明的韓蛙皮素-3激動劑用于制備藥物的用途，該藥物可用于在需要治療或預防過敏性腸綜合癥的患者中治療或預防過^:性腸綜合癥。本發明的又一個方面涉及治療有效量的式I、II或III的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的選自下列可用于在需要治療、控制或預防肥胖癥的患者中治療、控制或預防肥胖癥的藥劑用于制備藥物的用途、糖尿病或肥胖癥相關病癥胰島素每l化劑、胰島素模擬物、磺酰脲、a-葡糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、胰高血糖素例如肽l(GLP-l)激動劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、P3-腎上腺素受體激動劑、神經肽Yl拮抗劑、神經肽Y2激動劑、神經肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動劑、濃縮黑色素的激素受體拮抗劑、黑皮質素4受體激動劑、韓蛙皮素受體亞型3激動劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、PYY、PYY3—36和NK-1拮抗劑或其藥學上可4妻受的鹽。本發明的又一個方面涉及治療有效量的式I、II或III的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑或其藥學上可接受的鹽和酯與治療有效量的選自下列的藥劑用于制備可用于治療、控制或預防肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關病癥的藥物的用途，該藥物包含有效量的式I、II或III的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑和有效量的下列藥劑(一起或單獨地)胰島素敏化劑、胰島素模擬物、磺酰脲、a-葡糖苦酶抑制劑、二肽基肽酶4抑制劑、胰高血糖素樣肽1激動劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、P3-腎上腺素受體激動劑、神經肽Y1拮抗劑、神經肽Y2激動劑、神經肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動劑、濃縮黑色素的激素受體拮抗劑、黑皮質素4受體激動劑、韓蛙皮素受體亞型3激動劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、PYY、PYYw6和NK-l拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。本發明的又一個方面涉及一種產品，其含有治療有效量的式I、n或in的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的選自下列的藥劑，作為組合制劑，在肥胖癥、糖尿病或與月巴胖癥相關的病癥中同時、分開或順序使用胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲、a-葡糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、5-鞋色胺能藥劑、(33-腎上腺素受體激動劑、神經肽Y1拮抗劑、神經肽Y2激動劑、神經肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動劑、黑皮質素4受體拮抗劑、濃縮黑色素的激素受體拮抗劑、韓蛙皮素受體亞型3激動劑、生長素#奪;^文肽受體拮抗劑、PYY、PYY3—36和NK-1拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。式i、n和m的化合物可以被提供于試劑盒中。這種試劑盒典型地以用于給藥的劑型含有活性化合物。劑型含有足夠數量的活性化合物，使得當定期給予患者時，例如在1天或更多天期間一天給予1、2、3、4、5或6次，可以獲得有益效果。優選地，試劑盒含有指示用于減重(例如治療肥胖癥)的劑型使用、在給定時間周期攝取的劑型數量的說明書。貫穿本申請，下列術語具有指明的含義術語"烷基"以及具有前綴"烷"的其它基團，例如烷氧基、烷酰基，是指指定長度的碳鏈，其可以是呈直鏈或支鏈構型或其組合。烷基的例子包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、叔丁基、正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、1,2-二曱基丙基、1,1-二甲基丙基、2，2-二曱基丙基、正己基、l-曱基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二曱基丁基、1,2-二曱基丁基、1,3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、3,3-二曱基丁基、正庚基、l-曱基己基、2-曱基46己基、3-曱基己基、4-甲基己基、5-曱基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、l-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、U-二曱基戊基、1,2-二曱基戊基、1,3-二曱基戊基、1,4-二曱基戊基、2,2-二甲基戊基、2,3-二曱基戊基、2,4-二曱基戊基、3，3-二曱基戊基、3,4-二曱基戊基、4,4-二甲基戊基、l-甲基-l-乙基丁基、l-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、l-乙基-2-曱基丁基、l-乙基-3-甲基丁基、l，l-二乙基丙基、正辛基、正壬基、等等。術語"烯基，，是指含有至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，其可以是直鏈的或支鏈的或其組合。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、l-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。術語"炔基，，是指含有至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，其可以是直鏈的或支鏈的或其組合。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、3-曱基-l-戊炔基、2-庚炔基等等。術語"烷氧基"是指含有至少一個醚鍵的指定長度的烷基鏈，其可以是直鏈的或支鏈的或其組合。烷氧基的例子包括曱氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、l-丁氧基、2-丁氧基、曱基甲氧基、甲基乙氧基、曱基-l-丙氧基、曱基-2-丙氧基、乙基-2-曱氧基、乙基-l-曱氧基等等。統，其中至少一個環是僅僅含有碳原子的芳香環。芳基的例子包括苯基、萘基、苯并間二氧雜環戊烯和苯并環丁烯。術語"雜芳基"包括含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環芳香環和含有至少一個芳香環(其含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子)的雙環雜芳環環系。其例子包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、口比咯基、*惡哇基、遙唑基、三唑基、三*基、四唑基、塞二唑基、咪唑基、異哺唑基、異p塞唑基、喝二唑基、吡唑基、嘧咬基、吡漆基、噠。秦基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗜唑基，等等。在本發明的一個實施方案中，雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、-惡唑基、噻唑基、三唑基、三。秦基、四唑基、口塞二唑基、咪唑基、吡唑基、異*惡唑基、異口塞唑基、"惡噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹#木基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、巧1咮基、笨并噻唑基和苯并嗜唑基。雙環雜術語"卣素"包括術語"芳基"包括乂47芳環包括但不局限于苯并噻二唑、卩引咮、丐l哇、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并異嗜唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并^惡哇、異查啉、噤呤、氟吡咬、蓉吩并吡咬、苯并異二唑、三峻并嘧咬和5,6,7,8-四氬p奎啉。術語"環烷基，，包括僅僅含有碳原子的單環或雙環非芳香環。環烷基的例子包括但不局限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。術語"雜環烷基，，意指包括含有一個至四個選自氮、氧和石危的雜原子的非芳香族雜環。雜環烷基的例子包括但不局限于氮雜環丁烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、他咯烷、咪唑烷、四氫吹喃、哌漆、l-硫雜-4-氮雜-環己烷。在上述式中，某些上述所定義的術語可以出現不止一次，一旦出現這種現象，每個術語應該獨立于其它術語來定義；例如NR^rS可以表示NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等等。術語"患者"是指哺乳動物。術語"哺乳動物"的一個實施方案是"人"，所述人可以是男性或女性。本發明的化合物還可用于在貓和狗中治療或預防肥胖癥和與肥胖癥相關的病癥。因此，術語"哺乳動物"包括陪伴動物，例如貓和狗。術語"在需要其的哺乳動物中"是指需要治療或預防的哺乳動物，這由研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫師來確定。在藥物組合物中的術語"組合物"包括一種產品，該產品包含活性組分和構成載體的惰性成份，以及可直4妻或間-接地從任何兩種或多種組分的組合、絡合或聚集中得到的、或從一或多種組分的分解中得到的、或從一或多種組分的其它類型反應或相互作用中得到的任何產品。相應地，本發明的藥物組合物包括由本發明化合物和藥學上可接受的載體混合來制備的任何組合物。韓蛙皮素亞型3(brs-3)受體"激動劑"是指可以與韓蛙皮素亞型3受體相互作用、并且可以引發韓蛙皮素亞型3受體活化的藥理學或生化能是在如下所述的功能試驗中測定的。"結合親合性"是指化合物/藥物與其生物學靶相結合的能力，在本文情況下，是指式I、II和III化合物與韓蛙皮素亞型3受體結合的能力。本發明化合物的結合親合性是在如下所述的結合試驗中測定的，并且以IC50值表示。"效力"描述了不同激動劑在占據相同數目受體并且具有相同親合性時的響應的相對強度。效力是描述響應幅度的性能。可以將化合物的性能分為兩個組導致化合物與受體結合的那些(結合親合性)和產生刺激(效力)的那些。術語"效力"用于表征由激動劑引起的最大應答的水平。不是所有的受體激動劑都能夠引起相同的最大應答水平。最大響應取決于受體偶合的效力，受體偶合來自于事件的級聯反應，事件的級聯反應來自于藥物與受體的結合，導致所需要的生物學效應。以EC5o值表示的功能活性和本發明化合物的"激動劑效力"是在如下所述的功能試驗中測定的。式i、n或ni的化合物可以含有一個或多個非對稱中心或手性中心，并且可以以不同的立體異構形式，例如消旋體和外消旋混合物、單一對映體、對映體混合物、單一非對映體和非對映體的混合物存在。本發明的中間體和化合物的所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋和非對映體的混合物，如果其具有可治療本文所討論癥狀的性能，或是用于制備具有這種性能的化合物的中間體，其形成本發明的一部分。具有取代型式Z的式I化合物對應于外消旋體或外消旋混合物，其包括但不局限于對映體Za和Zb;可以利用手性色譜來分離這些對映體通過例如分級結晶(用合適溶劑，例如曱醇或乙酸乙酯或其混合物)，或通過手性色譜(使用旋光活性的固定相)，可以將結構式I的化合物分離成它們的單一對映體和非對映異構體。絕對立體化學可以由晶體產品或晶體中間體的X-射線晶體衍射來確定，如果需要的話，將其用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑來衍生化。或者，可以使用已知絕對構型的光學純的起始原料或試劑，由立體有擇合成來獲得通式I、II和III化合物的任何立體異構體。可以理解，本發明的化合物包括本發明化合物的水合物、溶劑化物、多晶型物、晶體、水合晶體和非晶態及其藥學上可接受的鹽。一般，對映體之一比其它對映體更具生物學活性。隨后，可以-使用標準條件，例如拆分或手性色譜，將外消旋混合物分離成為各個對映體。基于物理化學差別，利用本領域技術人員熟知的方法，例如使用旋光活性的固定相的手性色譜，和/或從合適溶劑中分級結晶，可以將非對映體的混合物分離成它們的單一非對映異構體。純的立體化學可以由晶體產品或晶體中間體的X-射線晶體衍射來測定，如果需要的話，將其用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑來衍生化。對映體可以如下分離使用手性HPLC柱，通過與合適的旋光活性化合物(例如手性助劑，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反應，將對映體混合物轉化為非對映體混合物，分離非對映體，并將單一非對映異構體轉化(例如水解)為相應的純對映體。或者，可以使用已知絕對構型的光學純的起始原料或試劑，由立體有擇合成來獲得通式I、II和III化合物的任何立體異構體。本發明意指包括式I、II和III化合物的所有這種異構形式，包括雙鍵的E和Z幾何異構體和其混合物。因此，許多本發明的化合物和中間體顯示出互變異構現象，并因此可以在一定條件下以不同的互變異構形式存在。術語"互變異構體"或互變異構形式"是指可通過低能屏障互相轉換的具有不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(亦稱質子異變的互變異構體)包括通過質子的遷移而進行的相互轉化，例如酮-烯醇和亞胺—烯胺異構化。質子互變異構體的具體例子是咪唑部分，其中氫可以在環氮之間遷移。化合價互變異構體包括通過一些成4囊電子的重構而進行的相互轉化。所有的這種互變異構形式(例如所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式)在本發明的范圍內。在本文中的任一項結構式中，有關任何具體互變異構形式的描述其目的不是相對于該形式進行限制，只是全部互變異構形式的代表。本發明還包括同位素標記的化合物，其與式(I)化合物或其中間體相同，但事實是，在性質上，一個或多個原子被具有不同于通常認定的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子替代。可以摻進本發明中間體或化合物中的同位素的例子包括下列的同位素氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、硪和氯，例如分別是2H、3H、IIC、13C、14C、13N、15N、150、170、180、31P、32P、35S、18F、1231、1251和36Cl。本發明的化合物、其前體藥物和所述化合物和含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述前體藥物的藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，都在本發明的范圍之內。某些同位素標記的本發明化合物(例如用3H和14C標記的)可有效用于化合物和/或底物的組織分布試驗中。氚化的(即3H)和碳14(即14C)同位素是尤其優選的，因為它們的制備和檢測限的容易性。進一步地，帶有重同位素例如氘(即2H)的取代基可以提供某些治療優勢，產生更大的代謝穩定性(例如，體內半衰期增加或劑量要求減低)，由此在一些情況下是優選的。正電子發射同位素例如150、13N、11C和18F可有效用于正電子發射層析成象(PET)研究，以檢驗底物受體的占有率。同位素標記的本發明化合物一般可以如下制備按照與方案和/或本文實施例中所公開方法的類似方法，用同位素標記的試劑替代無同位素標記的試劑。本發明化合物和中間體可以以未溶劑化形式以及與溶劑的溶劑化形式存在，溶劑例如是水、乙醇、異丙醇等等，溶劑化和未溶劑化形式兩者都一皮包括在本發明的范圍內。用于本發明方法的溶劑化物應該是與藥學上可接受的溶劑的溶劑化物。可以理解，本發明的化合物包括本發明化合物的水合物、溶劑化物、多晶型物、晶體、水合晶體和非晶態及其藥學上可接受的鹽。術語"藥學上可接受的鹽"是指由藥學上可接受的無毒堿或酸(包括無機或有機堿和無機或有機酸)制備的鹽。衍生自無機堿的鹽包括鋁、銨、4丐、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽，等等。尤其優選的是銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學上可接受的有機無毒堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽、取代胺的鹽，包括天然存在的取代胺、環胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydmbamme)、異丙胺、賴氨酸、葡曱胺、嗎啉、哌漆、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、TEA、三曱胺、三丙胺、氨基丁三當本發明化合物是堿性時，鹽可以由藥學上可接受的無毒酸(包括無機和有機酸)制備。這種酸包括乙酸、苯磺酸、笨曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、曱酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氳溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁^1酸、曱^t酸、丙二酸、粘酸、硝酸、51雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對曱苯石黃酸、三氟乙酸，等等。尤其優選的是檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、石壽酸、石克酸和酒石酸。可以理解，本文中使用的式i、n和ni的化合物還包括藥學上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。式i、n和ni的化合物是韓蛙皮素受體配體，并因此可有效用于治療、控制或預防對調節一種或多種韓蛙皮素受體敏感的疾病、病癥或癥狀。尤其是，式i、n和m的化合物作為韓蛙皮素受體亞型-3激動劑，可用于治療、控制或預防對韓蛙皮素-3受體的活化^:感的疾病、病癥或癥狀。這種疾病、病癥或癥狀包招^旦不局限于月巴胖癥(通過減少食物揭^入、降低食欲、增加代謝率、增加飽脹感、減少碳水化合物渴求、減少胃排空)、糖尿病(通過提高葡糖耐量、降低胰島素耐受性)、暴食癥和相關進食障礙、血脂異常、高血壓癥、高脂質血癥、骨關節炎、癌癥、膽結石、膽結石、膽嚢炎、膽囊疾病、睡眠呼吸暫停、憂郁癥、焦慮、強迫癥、神經癥、過壽l性腸綜合癥、炎性的腸綜合癥、便秘、疼痛、神經保護和^人知和記憶才是高，包4舌治療阿爾茨海默氏病。這種疾病、癥狀和病癥還包括需要重量控制或管理的非肥胖超重癥狀和正常重量癥狀，以免形成肥胖或超重癥狀，或保持健康的重量。本發明的化合物和組合物可有效地用于治療或預防與過量的食物攝入有關的病癥，例如肥胖癥和與肥胖癥相關的病癥。本文中的肥胖癥可能由于任何原因，不論是遺傳的還是環境原因。因于肥胖癥。與肥胖癥相關的病癥的例子包括吃過量、狂食、暴食癥、高血壓癥、n型糖尿病、血漿胰島素濃度升高、血胰島素增多、胰島素耐受性、葡萄糖耐受不良、血脂異常、高脂質血癥、子宮內膜癌癥、乳腺癌、前列腺癌癥、腎癌、結腸癌、骨關節炎、梗阻性的睡眠呼吸暫停、膽結石、膽嚢炎、膽結石、痛風、膽嚢疾病、異常心臟節律和心率失調、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛、捽死、中風、代謝性綜合癥、心理病癥(憂郁癥、進食障礙、扭曲體重和降低自尊)，及顯示代謝活動降低或剩余能量消耗減少(按照全部不含油脂物質的百分數)的其它病理癥狀，例如患有急性淋巴母細胞性白血病的兒童。與肥胖癥相關的病癥的進一步例子是性和生殖功能紊亂，例如多嚢卵巢疾病、不孕、男性性腺機能減退和女性多毛癥、胃腸活動性病癥，例如與肥胖癥相關的胃-食管回流、呼吸障礙例如肥胖癥-換氣不足綜合癥(匹克威克綜合征)、心血管病癥、炎癥例如血管系統的系統性炎癥、動脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背疼痛、膽嚢疾病、痛風和腎癌。另外，本化合物可有效地用于治療需要減重或減少食物攝入的任何癥狀。另外，本化合物可有效地用于治療需要提高認知能力和記憶的任何癥狀，例如阿爾茨海默氏病。本發明的組合物還可用于降低肥胖癥的繼發性結果的危險，例如降低左心室肥厚的危險。因此，本發明提供了在動物中治療或預防這種由BRS-3受體激動劑調節的疾病、癥狀和/或病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的動物式i、n或in的化合物，尤其是其治療或預防有效量。相對于神經介肽B(BB1或NMBR)受體和促胃液素釋放肽(BB2或GRPR)受體，由式I、II和III所包括的一些激動劑對于韓蛙皮素受體亞型-3(BRS-3)顯示了高度的選擇性親和力，這使得它們尤其可用于預防和治療肥胖癥、糖尿病和與肥胖癥相關的病癥。術語"代謝性綜合癥"亦稱綜合癥X,被定義在下列文章中ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetection,EvaluationandTreatmentofHighBloodCholesterolmAdults(ATP-lH).E.S.Ford等人，JAMA,Vol.287(3),Jan.16,2002,pp356-359。簡要地說，如果人具有三種或更多種的下列癥狀，可以將人定義為具有代謝性綜合癥腹位肥胖、高甘油三酯血癥、HDL膽固醇降j氐、高血壓和高空腹血糖。這些的標準;故定義在ATP-m中。在本文中使用的術語"糖尿病"包括胰島素依賴性糖尿病(即IDDM,亦稱I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(即NIDDM,亦稱II型糖尿病)。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病是絕對缺乏胰島素的結果，胰島素是調節葡糖利用的激素。II型糖尿病或不須依賴胰島素的糖尿病(即非胰島素依賴性糖尿病)，常常在正常或甚至胰島素水平升高的條件下發生，并且似乎是組織不能適當地對胰島素進行應答的結果。大部分II型糖尿病患者也是肥胖的。本發明的組合物可有效地用于治療I型和II型糖尿病。該組合物對于治療II型糖尿病是特別有效的。本發明化合物或組合物也可用于治療和/或預防妊娠期的糖尿病。糖尿病的特點在于空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。糖尿病患者具有大于或等于126mg/dl的空腹血糖水平。糖尿病前期的特點在于受損的空腹血糖(FPG)水平，其大于或等于110mg/dl和小于126mg/dl;或削弱的葡糖耐量；或胰島素耐受性。前期糖尿病患者是患有空腹血糖受損(空腹血糖(FPG)水平大于或等于110mg/dl和小于126mg/dl)、或葡糖耐量受損(2小時血漿葡糖水平>140mg/dl和〈200mg/dl)、或胰島素耐受性受損的患者，導致形成糖尿病的危險增加。"與糖尿病相關的病癥"是與II型糖尿病相關的疾病、病癥和癥狀，因此可以用本發明的化合物治療、控制或在某些情況下預防(l)高血糖癥，(2)葡糖耐量降低，(3)胰島素耐受性，(4)肥胖癥，("脂質病癥，(6)血脂異常，。)高脂質血癥，(8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(10)低HDL水平，(ll)高LDL水平，(12)動脈粥樣硬化和它的后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)過敏性腸綜合癥，(15)炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎，(16)其它炎性癥狀，(17)胰腺炎，(18)腹位肥胖癥，(19)神經變性疾病，(20)視網膜病，(21)腎病，(22)神經病，(23)綜合癥X,(24)卯巢雄激素過多癥(多嚢卯巢綜合癥)，以及具有胰島素耐受性的其它病癥。在綜合癥X(亦稱代謝性綜合癥)中，認為肥胖癥可以促進胰島素耐受性、糖尿病、血脂異常、高血壓癥和增加心血管危險。因此，BRS-3激動劑也可以用于治療與這種癥狀有關的高血壓癥。糖尿病的治療是指給予可治療糖尿病的本發明的化合物或組合物。治療的一種結果可以是降低患有高葡糖水平的患者的葡糖水平。治療的另一個結果可以是改善血糖控制。治療的另一個結果可以是降低患有高胰島素水平的患者的胰島素水平。糖尿病治療的另一個結果是降低血漿葡糖濃度的增加。糖尿病治療的另一個結果是降低胰島素濃度的增加。糖尿病治療的另一個結果是降低血液甘油三酯濃度的增加。糖尿病治療的另一個結果是增大胰島素敏感度。糖尿病治療的另一個結果可以是提高患有葡萄糖耐受不良的患者的葡糖耐量。糖尿病治療的另一個結果是降低胰島素耐受性。糖尿病治療的另一個結果是降低血漿胰島素水平。糖尿病治療的另一個結果是改進血糖控制，尤其在II型糖尿病中。預防糖尿病，尤其是與肥胖癥有關的糖尿病，是指給予本發明的化合物或組合物，以在需要其的患者中預防或治療糖尿病的發病。需要預防糖尿病的患者是前期糖尿病患者。"肥胖癥"是存在過量身體脂肪的癥狀。肥胖癥的可操作的定義基于體重指數(BMI)，其是以每平方米高度的體重形式計算的(kg/m2)。"肥胖癥"是指一種癥狀，在這種癥狀中，其他方面健康的患者具有大于或等于30kg/n^的體重指數(BMI),或一種癥狀，在這種癥狀中，具有至少一種共同病狀的患者具有大于或等于27kg/m2的BMI。"肥胖癥患者"是具有大于或等于30kg/n^的體重指數(BMI)的其他方面健康的患者，或是具有大于或等于27kg/m2的BMI、具有至少一種共同病狀的患者。"處于肥胖癥危險之中的患者"是具有25kg/m2至小于30kg/rr^的BMI的其他方面健康的患者，或具有25kg/m2至小于27kg/m2的BMI、具有至少一種共同病狀的患者。超重患者是處于肥胖癥危險之中的患者。在亞洲人中，與肥胖癥有關的高風險發生在較低體重指數(BMI)的人中。在亞洲國家，包括日本，"肥胖癥，，是指一種癥狀，在該癥狀中，患者具有至少一種由肥胖癥引起或與肥胖癥相關的共同病狀，其需要減重或需要通過減輕體重而改善，具有大于或等于25kg/ir^的BMI。在亞洲國家，包括日本，"肥胖癥患者"是指具有至少一種由肥胖癥引起或與肥胖癥相關的共同病狀的患者，其需要減重或需要通過減輕體重而改善，具有大于或等于25kg/m、々BMI。在亞洲-太平洋地區，"處于肥胖癥危險之中的患者"是具有大于23kg/m2至小于25kg/m2的BMI的患者。本文使用的術語"肥胖癥"是指包括上述所有肥胖癥的定義。病、非胰島素依賴型糖尿病-II型(2)、葡糖耐量削弱、空腹血糖受損、胰島素耐受性綜合癥、血脂異常、高血壓癥、血尿酸過多、痛風、冠狀動脈病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠無呼吸綜合癥、匹克威克綜合征、脂肪肝、腦梗塞、腦血栓形成、暫時性缺血性發作、整形外科的病癥、關節畸形、腰痛、月經病和不孕。尤其是，共同病狀包括高血壓癥、高脂質血癥、血脂異常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病及其它與肥胖癥相關癥狀。治療肥胖癥和與肥胖癥相關的病癥是指給予本發明的化合物或組合物以降低或保持肥胖患者的體重。相對于在給予本發明化合物或組合物之前的患者的體重，治療的一個結果可以是降低肥胖患者的體重。治療的另一個結果可以是防止先前由于節食、鍛煉或藥物治療而損失體重的恢復。治療的另一個結果可以是降低與肥胖癥相關的疾病的出現和/或嚴重程度。治療可以適當地導致患者的食品或熱量攝入減少，包括減少全部的食物攝入或導致飲食的具體組成部分攝入的減少，例如減少碳水化合物或脂肪的攝入；和/或抑制營養吸收；和在需要降低重量的患者中降低重量。治療也可以導致代謝率的變化，例如增加代謝率，而不是降低代謝率，或抑制代謝率的降低；和/或使通常起因于減重的代謝阻力最小。肥胖癥的治療還包括超重患者的治療。預防肥胖癥和與肥胖癥相關的病癥是指給予本發明的化合物或組合物，以降低或保持處于肥胖癥風險之中的患者的體重。相對于在給予本發明化合物或組合物之前的患者的體重，預防的一個結果可以是降低處于肥胖癥危險之中的患者的體重。預防的另一個結果可以是防止先前由于節食、鍛煉或藥物預防而損失體重的恢復。如果在處于肥胖癥危險之中患者的肥胖癥發病之前給予治療，預防的另一個結果可以是防止肥胖癥發生。如果在處于肥胖癥危險之中患者的肥胖癥發病之前給予治療，預防的另一個結果可以是降低與肥胖癥相關病癥的出現和/或嚴重程度。此外，如果在肥胖患者中開始治療，這種治療可以防止與肥胖癥相關的病癥的出現、進展或嚴重程度，與肥胖癥相關的病癥例如但不局限于動脈硬化、II型糖尿病、多嚢卵巢疾病、心血管疾病、骨關節炎、高血壓癥、血脂異常、胰島素耐受性、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和月旦結石。應該理解，術語"給藥"和/或"給予"化合物是指給需要治療的提供本發明的化合物或本發明化合物的前體藥物。為了實踐本治療方法，通過給予需要這種治療或預防的患者治療有效量的化合物來進行本發明的化合物的給予。按照本發明方法的預防性給藥的需要是通過使用眾所周知的風險因素來確定的。本文中使用的術語"治療有效量"是指活性化合物的量，該數量可在研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫師所探求的組織、系統、患者、哺乳動物或人中引起生物學或醫學響應，包括所治療病癥的癥狀得到減輕。本發明的新治療方法針對本領域技術人員已知的病癥。本文中使用的術語"預防有效量，，是指活性化合物的量，該數量可在研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫師所:探求的組織、系統、患者、哺乳動物或人中引起生物學或醫學響應，從而在處于肥胖癥或病癥風險中的患者中防止病癥的發作。總之，單一化合物的治療或預防有效量或劑量是由負責病例的醫師確定的，但取決于下列因素，例如所治療的確切疾病、患者患有的疾病及其它疾病或癥狀的嚴重程度、選擇的給藥途徑、患者可能需要的其它藥物和治療以及醫師判斷中的其它因素。給藥和劑量范圍為了給患者或哺乳動物(特別是人)提供有效劑量的本發明的化合物，可以4吏用任<可合適的給藥途徑。可以4吏用例如口月良、直腸、局部、腸胃外、眼睛、肺部、鼻部給藥等等。劑型包括片劑、錠劑、分散體、懸浮液、溶液、膠嚢、乳膏、油膏、氣霧劑等等。優選口服或局部給予式i、n和in的4b合物。所使用的活性組分的有效劑量可以變化，這取決于所使用的具體化合物、給藥才莫式、所治療的病癥和所治療病癥的嚴重程度。這種劑量可以由本領域:技術人員容易地確定。當治療肥胖癥時，在與糖尿病和/或高血糖癥結合治療或單獨治療過程中，當以每千克動物體重給予大約0.001毫克至大約50毫克日劑量的式i、ii和m化合物時，通常可以獲得令人滿意的結果，優選以單一劑量或分開劑量給予，一天2至6次，或以持續釋放形式給予，在70kg成年人中，全部的日劑量通常是大約0.07毫克至大約3500毫克。可以調節這種給藥方案，以提供最佳的治療響應。當4吏用式I、II和III的化合物治療糖尿病和/或高血糖癥以及其它疾病或病癥時，當以每千克動物體重給予大約0.001毫克至大約50毫克的日劑量時，通常可以獲得令人滿意的效果，優選以單一劑量或分開劑量形式給予，一天2至6次，或以持續釋放形式給予。在70kg成年人的情況下，全部的日劑量通常是大約0.07毫克至大約3500毫克。可以調節這種給藥方案，以提供最佳的治療響應。當使用式I、II和III的化合物治療血脂異常、暴食癥和膽結石時，當以每千克動物體重給予大約0.001毫克至大約50毫克的日劑量時，通常可以獲得令人滿意的效果，優選以單一劑量或分開劑量形式給予，一天2至6次，或以持續釋放形式給予。在70kg成年人的情況下，全部的日劑量通常是大約0.07毫克至大約3500毫克。可以調節這種給藥方案，以提供最佳的治療響應。在口服使用組合物的情況下，合適的劑量范圍是例如每天大約0.01mg至大約1500mg的式I、II或III的化合物，優選每天大約0.1mg至57大約600mg，更優選每天大約O.lmg至大約100mg。對于口H優選以片劑形式提供組合物，片劑含有0.01至1,000mg活性組分，優選含有0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、600、750、1000、1250或1500mg活性組分，用于給予所治療患者以進行癥狀調節。如果使用鼻內給藥的組合物，可以使用鼻內給藥的鼻內制劑，在可接受的鼻內制劑中，其包含0.001-10%重量的式i、n和ni化合物的溶液或懸浮液。對于靜脈內給藥所使用的組合物，合適的劑量范圍是每kg體重每天大約0.001mg至大約50mg,優選0.01mg至大約50mg,更優選O.lmg至10mg的式I、II或III的化合物。可以調節這種給藥方案，以提供最佳治療響應。在某些情況下，使用在這些范圍之外的劑量可能是必需的。對于眼睛疾病的治療，可以使用用于眼睛給藥的眼用制劑，在可接受的眼用制劑中，其包含o.ooi-i。/。重量的式i、n和iii化合物的溶液或當然，本發明化合物的預防或治療劑量的大小可以變化，這取決于所使用的具體化合物、給藥模式、所治療的病癥和所治療病癥的嚴重程度。其還可以根據個體患者的年齡、重量和響應來改變。這種劑量可以由本領域技術人員容易地確定。式i、ii和m的化合物可以與其它藥物組合^吏用，其它藥物用于治療/預防/抑制或改善式I、II和III化合物所4j"對的疾病或病癥。這種其它藥物可以通過一定途徑和以通常使用的數量給予，因此，可以與式i、ii或m的化合物同時或順序給予。當與一種或多種其它藥物同時使用式i、ii或m的化合物時，優選除了式i化合物之外還含有這種其它藥物的藥物組合物。相應地，本發明的藥物組合物包括除了式i、n或m化合物之外還含有一或多種其它活性組分的那些藥物組合物。可以與式i、ii和m化合物組合的其它活性組分(用于治療或預防肥胖癥和/或糖尿病，可以單獨給予或在相同藥物組合物中給予)的例子包括但不局限于(a)抗糖尿病藥劑，例如，(l)格列酮類(例如，環格列酮、達格列酮、恩格列酮、lsaglitazone(MCC-555)、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、tularik、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)和PPAR-y激動劑例如GW-0207、LG-100641和LY-300512;(2)雙縮胍例如丁福明、二甲雙胍和苯乙雙胍；(3)蛋白質酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑；(4盧黃酰脲例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列曱溱、優降糖、格列美脲、格列齊特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、曱磺吖庚脲和曱苯磺丁脲；(5)氯茴苯酸類，例如瑞^^列奈、那才各列萘、等等；(6)a-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列醇、帕地霉素(pradimicin)-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25，637、MDL-73,945和MORM;(7)a-淀粉酶抑制劑，例如tendamistat、萃他丁(trestatin)和Al-3688;(8)胰島素促泌劑，例如利諾格列(linogliride)、A-4166等等;(9)脂肪酸氧化抑制劑，例如氯莫克舍和乙莫克舍；(10)a-2拮抗劑，例如咪格列唑(midaglizole)、伊格列咮(isaglidole)、德格列咮、咪唑克生、earoxan和氟洛克生；(1l)胰島素和胰島素模擬物，例如biota、LP-IOO、novampid、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅混懸液(長效的和超長效的)、Lys-Pro胰島素、GLP-l(73-7)(msulintropm)和GLP-l(7-36)-NH2;(12)非漆唑烷二酮，例如JT-501、法格列他扎(GW-2570/GI-262579)和莫格他唑(Muraglitazar);PPARa/y激動劑，例如莫格他唑(Muraglitazar)，和公開在US6，414，002中的化合物；(13)PPAR-a~雙重激動劑例如MK-0767/KRP-297、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、L-796449、LR-90和SB219994;(14)其它胰島素敏化劑；(15)VPAC2受體激動劑；(16)葡糖激酶活化劑；(17)DPP-4抑制劑，例如西他列汀(sitagliptm)(JanuviaTM)、異亮氨酸p塞唑烷(P32/98);NVP-DPP陽728;維格列汀(vildagliptm)(LAF237);P93/01;denagliptin(GSK823093)、SYR322、RO0730699、TA-6666和saxagliptin(BMS477"8);和(18)胰高血糖素受體拮抗劑；(b)脂質降低藥劑，例如，(l)膽汁酸多價螯合劑，例如考來烯胺、考來維侖(colesevelam)、考來替泊、交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid、LoCholest⑧和Questran,等等；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、雷伐它汀(nvastatm)、羅蘇伐他汀和西伐他汀、ZD-4522，等等；("HMG-CoA合酶抑制劑；(4)膽固醇吸收抑制劑，例如植物醇酯、卩-谷甾醇、才直物甾醇苷例如^齊奎安(Tiqueside)和氮雜環丁酮，例如依澤替米貝；(5)脂酰輔酶A-膽固醇酰基-轉移酶(ACAT)抑制劑，例如阿伐麥布(avasimibe)、依魯麥布(eflucimibe)、KY505和SMP797,等等；(6)CETP抑制劑，例如JTT705、托徹普(torcetmpib)、CP532632、BAY63-2149、SC591和SC795,等等；(7)鯊烯合成酶抑制劑;(8)抗氧化劑,例如普羅布考；(9)PPAR-a激動劑，例如beclofibrate、苯扎貝特(Benzafibrate)、環丙貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特、gemcabene、吉非貝齊(gemfibrozil)及其它纖維酸布f生物，例如，GW7647、BM170744、LY518674、Atromid、Lopid⑧和Tricor,和描述在WO97/36579中的化合物，等等；(10)FXR受體調節劑，例如GW楊4、SR103912,等等；(11)LXR受體配體，例如GW3965、T9013137和XTC0179628,等等；(12)脂蛋白合成抑制劑，例如煙堿酸；(13)腎素/血管緊張素系統抑制劑；(14)PPAR-5部分激動劑；(15)膽汁酸重吸收抑制劑，例如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706,等等；(16)PPAR-5激動劑，例如GW501516,GW5卯735，和描述在WO97/28149中的化合物，等等；(17)甘油三酯合成抑制劑；(18)微粒體甘油三酯輸送(MTTP)抑制劑，例如i叩litapide、LAB687和CP346086;(19)轉錄調節劑；(20)鯊烯環氧酶抑制劑；(21)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導劑；(22)血小板聚集抑制劑；(23"-LO或FLAP抑制劑；和(24)煙^咸酸受體激動劑；和(c)抗高血壓藥劑，例如，(l)利尿劑，例如p塞漆包括氯p塞酮、氯p塞。秦、雙氯非那胺、雙氫氟遂:。秦、吲達帕胺和雙氳氯噻。秦；髓袢利尿劑，例如布美他尼、依他尼酸、利尿磺胺和托拉塞米(torsemide);鐘貧乏藥劑，例如阿米洛利、三氨蝶啶；醛甾酮拮抗劑，例如螺甾內酯和依普利酮(epirenone),等等；(2)p-腎上腺素能阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、美托洛爾、萘羥心安、奈比洛爾(nebivolol)、噴布洛爾、吲咮洛爾、普萘洛爾、甲磺胺心定、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)和噻嗎心安，等等；(3)4丐通道阻斷劑，例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、千普地爾、西尼地平(cmaldipme)、氯維地平、地爾碌^卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、^尹拉地平、4立西地平、來米地平(lemildipine)、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平(pramdipme)和維拉帕米，等等；(4)血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫昔普利(Moexipril)、喹那普利、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利、培咮普利、培哚普利(perindropril)、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利和佐芬普利(zofenopril),等等；(5)中性肽鏈內切酶抑制劑，例如奧帕曲(omapatrilat)、坎沙曲(cadoxatril)、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲4立(sampatrilat)、AVE7688、ER/KBO,等等；(6)內皮肽拮抗劑，例如波生坦、替唑生坦(tezosentan)、A308165和YM62899,等等；(7)血管擴張劑，例如肼苯噠，秦、可樂定、米諾地爾和煙醇；(8)血管緊張素II受體拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、J尹貝沙坦、氯沙坦、氯沙坦和雙氫氯p塞，秦、普4立沙坦(pratosartan)、他索沙坦、替米沙坦、丙戊沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6270,等等；(9)a/(3-腎上腺素能阻斷劑，例如尼普洛爾、阿羅洛爾和氨磺洛爾；(10)a1阻斷劑，例如特拉唑漆、呱胺曱尿啶、哌唑漆、布那唑溱、曲馬唑漆、多沙唑。秦、萘派地爾、吲哚拉明、WHEP164和XEN010;(]l)a2激動劑，例如洛非西定(lofexidme)、噻美尼定(tmmemdme)、莫索尼定(moxonidme)、利美尼定(rilmemdme)牙口guanobenz;(12)醛甾酉同4中制劑；和(d)抗肥胖癥藥劑，例如(l)生長激素促泌劑、生長激素促分泌劑受體激動劑/拮抗劑，例如NN703、海沙瑞林(hexarelm)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163，255和例如乂>開在美國專利號5,536,716和6，358,951、美國專利申請號2002/049196和2002/022637和PCT申請號WO01/56592和WO02/32888中的那些；(2)蛋白質酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-]B)抑制劑；(3)大麻素受體配體，例如大麻素CB1受/本拮抗劑或反向激動劑，例如利莫那班(SanofiSynthelabo)、AMT-251和SR-14778和SR141716A(SanofiSynthelabo)、SLV陽319(Solvay)、BAY65-2520(Bayer)，和在下列中乂>開的那些美國專利號5,532,237、4，973，587、5,013,837、5,081,122、5，112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、PCT申請號WO96/33159、WO98/33765、W098/43636、W098/43635、WO01/09120、W098/31227、W098/41519、W098Z37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、W002/076949、WO03/007887、WO04/048317和WO05/000809;和EPO申請號EP-658546、EP-656354、EP-576357;(4)抗肥胖癥5-羥色胺能藥劑，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺和西布曲明；(5)P3-腎上腺素受體激動劑，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL國316,243、SB418790、BRL國37344、L-796568、BMS-196085、BRL隱35135A、CGP12177A、BTA-243、Trecadrme、ZenecaD7114、SR59119A和例如公開在下列中的那些美國專利申請號5,705,515和US5,451,677和PCT專利出版物W〇94/18161、W095/29159、W097/46556、WO98/04526和W098/32753、WO01/74782和WO02/32897;(6)胰脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、利普司他汀(lipstatin)、奧列司他(tetrahydrolipstatin)、茶皂素(teasaponm)、傘形酮酰基磷酸二乙酯和公開在PCT申請號WO01/77094中的那些；(7)神經肽Yl拮抗劑，例如BIBP3226、-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A和乂^開在下列中的那些U.S.專利號6,001,836和PCT專利出布號WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528;(8)神經肽Y5拮抗劑，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104，以及公開在下列中的那些:U.S.專利號6,057,335;6,043,246;6,140,354;6,166,038;6,180,653;6,191,160;6,313,298;6,335,345;6,337,332;6,326,375;6,329，395;6,340,683;6，388，077;6,462,053;6,649,624;和6，723,847,在此以其整體引入作為參考；歐洲專利號EP-01010691和EP-01044970;和PCT國際專利公布號WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/24768;WO98/25907;WO98/25908;WO98/27063;WO98/47505;WO98/40356;WO99/15516;WO99/27965;WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376;WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/22592、WO0248152和WO02/49648;WO02/094825;WO03/014083;WO03/10191;WO03/092889;WO04/002986和WO04/031175;(9)濃縮黑色素的激素(MCH)受體拮抗劑，例如/>開在WO01/21577和WO01/21169中的那些；(10)濃縮黑色素的激素1受體(MCH1R)拮抗劑，詢如T-226296(Takeda),和公開在下列中的那些PCT專利申請Nos.WO01/82925,WO01/87834,WO02/051809,WO02/06245,WO02/076929,WO02/076947,WO02/04433,WO02/51809,WO02/083134,WO02/094799，WO03/004027,和日本專利申請Nos.JP13226269和JP2004-139909;(ll)黑色素濃縮激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑；(12)食欲肽-1受體拮抗劑，例如SB-334867-A和公開在PCT專利申請號WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232和WO02/51838中的那些；(13)血清素再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林，和公開在U.S.專利申請No.6,365,633和PCT專利申請號WO01/27060和WO01/162341中的那些;(14)黑皮質素激動劑，例如MelanotanII、CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME隱10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron);PT-141和PT-14(Palatm);(15)其它MC4R(黑皮質素4受體)激動劑，例如公開在下列中的那些US專利號6,410,548;6，294,534;6,350,760;6,458,790;6,472,398;6，376,509;和6,818,658;US專利公布號US2002/0137664;US2003/0236262;US2004/009751;US2004/0092501;和PCT申請號WO99/64002;WO00/74679;WO01〃0708;WO01/70337;WO01〃4844;WO01/91752;WO01/991752;WO02/15909;WO02/059095;WO02/059107;WO02/059108;WO02/059117;WO02/067869;WO02/068387;WO02/068388;WO02/067869;WO02/11715;WO02/12166;WO02/12178;WO03/007949;WO03/009847;WO04/024720;WO04/078716;WO04/078717;WO04/087159;WO04/089307和WO05/009950;(16)5HT-2激動劑；(17)5HT2C(血清素受體2C)激動劑，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065、和公開在下列中的那些:U.S.專利號3,914,250和PCT申請號WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457;(18)甘丙肽拮抗劑；(19)CCK激動劑；(20)CCK-1激動劑(縮膽嚢肽-A)激動劑，例如Ar-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131,和公開在美國專利號5,739,106中的那些；(21)GLP-1激動劑；(22)促腎上腺皮質激素釋放激素激動劑；(23)組胺受體-3(H3)調節劑；(24)組胺受體-3(H3)拮抗劑/反向激動劑，例如hioperamide、3-(lH-口米哇-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基曱酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、63imoproxifan、GT2394(Gliatech)和描述并公開在PCT申請號WO02/15905中的那些和0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]-氨基曱酸酯(Kiec-Kononowicz,K.等人，Pharmazie,55:349-55(2000))、含有咪啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska,D.等人，Pharmazie,56:927-32(2001)、二苯酮衍生物和相關化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister,S.等人，Pharmazie,55:83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse,A.等人，J.Med.Chem.43:3335-43(2000));(25)(3-羥基甾體脫氬酶-1抑制劑(卩-HSD-l);(26)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如茶堿、已酮可可豆石咸、壽文喘寧、西地那非、氨力農、米利酮、西洛酰胺、洛利普利(rolipram)和西洛司特(cilomilast);(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑;(28)NE(去曱腎上腺素)輸送抑制劑，例如GW320659、despiramme、他舒普侖(talsupram)和諾米芬新；(29)生長素釋放肽受體拮抗劑，例如/>開在PCT申^青號WO01/87335和WO02/08250中的那些；(30)瘦素，包括重組體人類瘦素(PEG-OB，HoffmanLaRoche)和重組體甲辟b氨酰基人類瘦素(Amgen);(31)瘦素書f生物，例如公開在下列中的那些U.S.專利號5,552，524、5，552,523、5,552,522、5，521，283和PCT國際公布號WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO%/2352<3;(32)其它BRS3(韓蛙皮素受體亞型3)激動劑例如[D-Phe6,p-Alal1,Phel3，Nlel4]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙酰胺,和公開在下列中的那些化合物Pept.Sci.2002Aug;8(8):461-75);(33)CNTF(睫狀神經營養因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKlme)、SR1463J(Sanof'Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD149164(Pfizer);(34)CNTF衍生物，例如阿索開(regeneron)和公開在PCT申請號WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中的那些；(35)單胺再攝取抑制劑，例如西布曲明和公開在下列中的那些U.S.專利號4,746，680、4,806，570和5，436,272,U.S.專利7^布號2002/0006964和PCT申請號WO01/27068和WO01/62341;(36)UCP-1(非偶合蛋白-1)、2或3活化劑，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-l-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、視黃酸和公開在PCT專利申請號WO99/00123中的那些；(37)曱狀腺激素卩激動劑，例如KB-2611(KaroBioBMS)和公開在PCT申請號WO02/15845和日本專利申請號JP2000256190中的那些；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，例如淺藍菌素和C75;(39)DGAT1(二脂酰甘油酰基轉移酶l)抑制劑；(40)DGAT2(二脂酰甘油酰基轉移酶2)抑制劑；(41)ACC2(乙酰輔酶羧化酶-2)抑制劑；(42)糖皮質激素拮抗劑；(43)酰基-雌激素，例如油酰基雌酮，公開在下列中delMar-Grasa,M.等人，ObesityResearch,9:202國9(2001);(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如異亮氨酸漆唑烷、纈氨酸吡咯烷化物、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC-2A72B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444和西他列汀(sitagliptin);和公開在下列中的那些化合物US專利號US6,699,871,將其結合到本文中作為參考；和國際專利申請號WO03/004498;WO03/004496;EP1258476;WO02/083128;WO02/062764;WO03/000250;WO03/002530;WO03/002531;WO03/002553;WO03/002593;WO03/000180和WO03/000181;(46)二羧酸酯轉運蛋白抑制劑；(47)葡糖轉運蛋白抑制劑；(48)磷酸鹽轉運蛋白抑制劑；(49)二曱雙胍(Glucophage⑧)；和(50)托吡酯(Topmiax⑧)；和(50)肽YY、PYY3-36、肽YY才莫擬物、書f生物和片,殳，例如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak,D.A.等人,Dig.Dis.Sci.44(3):643-48(1999))，和公開在下列中的那些US5，026，685、US5,604,203、US5，574，010、US5,696,093、US5,936,092、US6,046,162、US6,046,167、US,6,093,692、US6,225,445、U.S.5,604,203、US4,002,531、US4，179,337、US5,122,614、US5,349,052、US5,552,520、US6,127,355、WO95/06058、WO98/32466、WO03/026591、WO03/057235、WO03/027637和WO2004/066966,將其結合到本文中作為參考；(51)神經肽Y2(NPY2)受體激動劑，例如NPY3-36、N-乙酰基[Leu(28，31)]NPY24-36、TASP-V和環-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY;(52)神經肽Y4(NPY4)激動劑，例如胰腺肽(PP),例如描述在下列中的Batterham等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88:3989-3992(2003),及其它Y4激動劑，例如]229U91;(54)環加氧酶-2抑制劑，例如默沙東、西樂葆、伐地考昔、帕瑞考營、羅美昔布(lumiracoxib)、BMS347070、tiracoxib或JTE522、ABT963、CS502和GW406381和其藥學上可接受的鹽；(55)神經肽Y1(NPY1)拮抗劑，例如B舊P3226、J-l15814、BBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A和公開在下列中的那些U.S.專利號6,001，836;和PCT申請號WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528;(56)阿片樣物質拮抗劑，例如納美芬(nalmefene)(Revex⑧)、3-曱氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮和公開在PCT申請號WO00/21509中的那些；(57)11(3HSD-l(ll-P鞋基甾體脫氫酶型l)抑制劑，例如BVT3498、BVT2733和/>開在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092和美國專利US6,730,690和US出版物US2004-0133011中的那些，將其整體結合到本文中作為參考；和(58)阿米雷司；(59)amphechloral;(60)苯丙胺；(61)千非他明；(62)對氯苯丁胺；(63)氯千雷司；(64)氯福雷司；(65)氯氨雷司；(66)氯特胺；(67)環己異丙甲胺(cyclexedrine);(68)右旋苯丙胺；(69)二苯曱哌啶乙醇，(70)N-乙基安非他明；(71)芬布酯；(72)非尼雷司；(73)芬普雷司；(74)氟多雷司；(75)氟氨雷司；(76)呋曱苯丙胺；(77)左旋苯丙胺；(78)左法哌酯；(79)美芬雷司；(80)曱苯比妥；(81)脫氧麻黃堿；(82)去甲偽麻黃堿；(83)噴托雷司；(84)苯二甲嗎啉；(85)苯甲嗎啉；(86)匹西雷司；(87)phytopharm57;(88)唑尼沙胺(zomsamide),(89)神經介肽U和其才莫擬物或衍生物，(90)胃泌酸調節素(oxyntomodulm)和其模擬物或衍生物，(91)神經激肽-1受體拮抗劑(NK-1拮抗劑)，例如公開在下列中的化合物U.S.專利號5,162，339、5,232，929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833和5,637,699;和(92)Qnexa;和(e)戒煙藥，例如煙堿激動劑或部分煙堿激動劑，例如瓦倫尼克林(Varemclme)或單胺氧化酶抑制劑(MAOI),或證明具有幫助戒煙的功效的其它活性組分；例如抗抑郁劑，例如安非他酮、多塞平、ornortriptyhne;或抗焦慮藥例如丁螺環酮或可樂定。可以與本發明化合物組合^吏用的具體化合物包4舌西伐4也汀、美伐他汀、依澤替米貝、阿托伐他汀、西他列汀(sitaghptm)、二曱雙胍、西布曲明、奧利司他、Qnexa、托口比酯、納曲酮、bupn叩ion、苯丁胺、和氯沙坦、氯沙坦與雙氬氯口塞噪。與本發明化合物組合使用的具體CB1拮抗劑/反向激動劑包括描述在WO03/077847中的那些，包括N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-l(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-嘧啶基氧基)-2-曱基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-口比啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯笨基)-2-(5-氯-3-口比啶基)-l—曱基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶基氧基)-2-曱基丙酰胺和其藥學上可接受的鹽；以及在WO05Z000809中的那些，其包括下列3-{1-[二(4-氯苯基)曱基]氮雜環丁烷-3-亞基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈、1-{1_[1_(4-氯苯基)戊基]氮雜環丁烷-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-曱基丙烷-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基K3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-l-基)甲基)芐腈、3-((3)-(4-氯苯基){3-[(13)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)芐腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙基]氮雜環丁烷-1-基}甲基)芐腈、3-((18)-1-{1-[問-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)曱基]氮雜環丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代芐腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(lS)-2-氟-1-[3-氟-5-(411-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]千腈和5-((4-氯苯基){3-[(13)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈和其藥學上可接受的鹽；以及3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(18)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氫-1，3,4-嗜二唑-2-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]芐腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-((lS)-2-氟-1-[3-氟—5_(1,3，4_哺二唑_2_基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷_1_基)甲基]芐腈、3-[(SH3-((lS)-l-[3-(5-氨基-l，3,4J惡二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)(4-氯笨基)曱基]芐腈、3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(13)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氫-1,3,4^惡二唑-2-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷小基)曱基]芐腈、3-[(S)-(3-{(lS)-]-[3-(5-氨基-1，3，4-噹二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環丁烷小基)(4-氰基苯基)曱基]芐腈、3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-KlS)-2-氟-l-[3-氟-5-(],3,4-哺二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]節腈、1[(S)-(4-氯苯基)(3-KlS)-2-氟-l-[3-氟-5-(l,2,4-嚅二唑-3-基)苯基]-2-曱基丙基l氮雜環丁烷-l-基)曱基]芐腈、3-[(13)-1-(1-{(8)-(4-氰基苯基)[3-(1，2,4-喝二唑-3-基)苯基]-甲基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代千腈、5-(3_{1-[1_(二苯曱基)氮雜環丁烷-3_基]-2—氟_2-曱基丙基}-5-氟笨基)-1&四唑、5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環丁烷-3-基]-2-氟-2-曱基丙基}-5-氟苯基)-]-曱基-lH-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯曱基)氮雜環丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-曱基-2^四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]千腈、3-[(4-氯笨基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-曱基-川-四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷-l-基)曱基]芐腈、3-[(4-氰基笨基)(3-口-氟-l-[3-氟-5-(l-甲基-m-四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]芐腈、3-[(4-氰基苯67基)(3-(2-氟-l-[3-氟-5-(2-曱基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基)氮雜環丁烷-l-基)曱基]芐腈、S(H(SHH(lS)-l-("臭巧-氟苯基)-〉氟-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-l-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1,3,4誦嘈、二唑-2卿-酮、3-[(lS)-l-(l-((lSH4-氯苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氬-l,3,4J惡二唑-2-基)苯基]曱基}氮雜環丁烷-3-基)-2_氟-2-曱基丙基]-5_氟代芐腈、3-[(lS)-l-(l-((SH4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氬-l,3,4J惡二唑-2-基)苯基〗曱基}氮雜環丁烷_3-基)-2-氟-2-甲基丙基]_5_氟代芐腈、3-[(lS)-l-(l-((SH4-氰基苯基)[3-(l，3,4-辟惡二唑-2-基)苯基]曱基)氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代芐腈、3-[(1S)-l-(l-{(5)-(4-氯苯基)[3-(1,3,4-嗜二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2_曱基丙基]-5-氟代芐腈、3-((18)-1-{1-[(8)-[3-(5-氨基-1,3,4--惡二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)曱基]氮雜環丁烷-3-基}-2-氟-2-曱基丙基)-5-氟代千腈、3-((lS)-l-(l-[(S)-[3-(5-氨基-l,3，4-嗜二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)曱基]氮雜環丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代芐腈、3-[(lS)-l-(l-((S)-(4-氰基苯基)[3-(1,2，4-嗜二唑-3-基)笨基]曱基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基]-5-氟代芐腈、3-[(lS)-l-(l-KSH4-氯苯基)[3-(l,2,4-嚅二唑-3-基)苯基]曱基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代芐腈、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3—[(13)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)苯基]-l,3/P，惡二唑-2(3H)-酮、5-[3-((S)-(4-氯笨基)(3-[(lS)-l-a5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)苯基]-1,3，4-嗜二唑-2(3H)-酮、4-KlS)-P-[(lS)-l-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-喝二唑-2-基)苯基]甲基}-芐腈和其藥學上可接受的鹽。3-氧代-N-0苯基-2-吡噪基)-螺[異苯并呋喃-l(^H)，4'-哌啶]-r-甲酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3,2-b]吡啶-2-基)螺[異苯并呋喃-1(3H)，4'-哌啶]-l'-甲酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧雜螺-[異苯并呋喃-l(3H),4'-哌啶]-l'-甲酰胺、反式-3'-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[環己烷-l，l'(3'H)-異笨并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3'-氧代-N-[l-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[環己烷-l，l'(3'H)-異苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3-氧代-N-。-苯基-2-吡。秦基)螺[4-氮雜異苯并呋喃-l(3H)，r-環己烷]-4'-甲酰胺、反式-N-[5-(3陽氟笨基)-2-嘧啶基]-3-氧雜螺[5-氮雜異苯并呋喃-l(3H),l'-環己烷]-4'-曱酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧雜螺[5-氮雜異苯并呋喃-l(3H),r-環己烷]-4'-甲酰胺、反式-N-[l-(3,5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧雜螺[7-氮雜異苯并呋喃-l(3H),l'-環己烷]-4'-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(l-苯基-4-p比唑基)螺[4-氮雜異苯并呋喃-l(3H),l'-環己烷]-4'-曱酰胺、反式-^[-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧雜螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(311),1'-環己烷]_4'-曱酰胺、反式-3-氧代-N-(l-苯基-3-p比唑基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，l'-環己烷]-4'-曱酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-l,2，3-三唑-4-基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-l(3H),l'-環己烷]-4'-甲酰胺和其藥學上可接受的鹽和酯。與本發明的化合物組合使用的具體ACC-1/2抑制劑包括l'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氫吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮；特戊酸(5-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧雜螺[苯并二氫吡喃—2,4'-哌啶]-6-基}-21!-四唑-2-基)甲基酯；5-{1'-[(8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧雜螺[苯并二氫吡喃-2,4'-哌啶]-6-基}煙酸；l'-(8-曱氧基-4-嗎啉-4-基-2-萘曱酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[笨并二氫吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮；和r-[(4-乙氧基-8-乙基查啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[笨并二氫吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮；和其藥學上可接受的鹽和酯。1-{4-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟千基)氧基]。比啶-2(lH)-酮、4-[(4-氟芐基)氧基]-1-{4-[(]-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基p比啶-2(lH)-酮、1-[4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯代吡啶-2-基)曱氧基]p比啶J(lH)-酮、4-[(5-氯代吡啶-2-基)曱氧基]-l-{4-[(1—乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1印-酮、4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]小{4-[(1-丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(川)-酮和4-[(5-氯代口比啶-2-基)曱氧基]-1-(4-{[(25)-1-乙基氮雜環丁烷-2-基]曱氧基}苯基)吡啶-2(lH)-酮，或其藥學上可接受的鹽。與本發明的化合物組合使用的具體DP-IV抑制劑選自7-[(3R)-3-氨基-4—(2,4,5_三氟苯基)丁酰基]_3-(三氟曱基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并吡。秦。尤其是，優選地將式I的化合物與7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟曱基)-5，6,7，8-四氫-1，2,4-三唑并[4,3^]吡嗪和其藥學上可接受的鹽組合。69括描述在WO05/077905中的那些，包括3-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基卜2-乙基吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-曱基耽啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-乙基_3-(4-{3-[(33)-3-曱基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2,3<|嘧啶-4(3印-酮、2-甲基-3-(4-(3-[(3S)-3-曱基哌啶-l-基]丙氧基〉苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-(4-[(l-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基卜2,5-二曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基-4-哌。定基)氧基]苯基卜2-甲基-5-三氟甲基-4(3!1)-喹唑啉酮、3-(4-[(l-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基)-5-曱氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-(4-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基)-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-(4-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基卜7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-(4-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基)-6-甲氧基-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-曱基-4(3印-喹唑啉酮、3-(4-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基)-8-氟-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4,3-"嘧啶-4(3印-酮、3-(4-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基)-6-氟-2-曱基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-(4-[(l-環丁基-4-哌啶基)氧基]笨基)-2-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-曱氧基-2-曱基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}口比啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-曱基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、2,5-二曱基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基〉-4(3H)-喹唑啉酮、2-曱基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、6-曱氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、5-曱氧基-2-甲基-3-(4-(3-[(3S)-3-曱基哌啶-l-基]丙氧基)笨基)-4(3H)-喹唑啉酮、7-曱氧基-2-曱基-3-(4-(3-[(3S)-3-曱基哌啶-1]丙氧基)笨基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-P-[(3S)-3-甲基哌啶-l-基]丙氧基)笨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、5-氟-2-甲基-3-(4-(3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l)苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-(3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]丙氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基_3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-卜基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、6-曱氧基_2_甲基-3-(4-(3-[(2S)-2-曱基p比咯烷-l-基]丙氧基}笨基)-4(3H)-喹唑啉酮和其藥學上可接受的鹽。與本發明的化合物組合使用的具體CCK1R激動劑包括3-(4-([l-(3-乙氧苯基)-2-(4-甲基苯基)-lH-咪唑-4-基]羰基)-l-哌。秦基)-l-萘甲酸；3-(4-([l-(3-乙氧苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-lH-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘曱酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘曱酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-lH-咪唑-4-基]羰基)-l-哌嗪基)-l-萘曱酸；和3-(4-{[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-lH-咪唑-4-基]羰基)-l-哌嗪基)_1_萘酸；和其藥學上可接受的鹽。與本發明的化合物組合使用的具體MC4R激動劑包括1)(58)-1'-{[(311,411)-1-叔丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基卜3-氯-2-甲基-5-[l-甲基-l-(l-曱基-lH-l,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-6]吡啶-7,4'-哌啶];2)(5R)-l'-([(3R,4R)-l-叔丁基-3-(2，3,4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[l-甲基-l-(l-曱基-lH-l,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-6]吡啶-7,4'-哌啶];3)2-(l'-([(3S,4R)-l-叔丁基-4-(2，4—二氟苯基)吡咯烷_3_基]羰基}_3_氯-2-曱基-511-螺[呋喃并[3,4-13]吡啶-7,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4)r-([(3S,4R)-l-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基V3-氯-2-曱基-5-[l-曱基-l-(l-曱基-lH-l,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶];5)N-[(3R,4R)-3-((3-氯-2-曱基-5-[l-甲基-l-(l-甲基-lH-l,2，4-三唑-5-基)乙基]-rH,5H-螺[呋喃并-[3,4-6]吡啶-7,4'-哌啶]-l'-基)羰基)-4-(2,4-二氟苯基)-環戊基]-N-甲基四氫-2H-吡喃_4-胺；6)2-[3-氯-l'-(((]R,2R)-2-(2，4-二氟苯基)-4-[曱基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-環戊基}-羰基)-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7,4'-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙烷-腈；和其藥學上可接受的鹽。更進一步，神經激肽-l(NK-l)受體拮抗劑可以優選與本發明的BRS-3受體激動劑一起4吏用。在本領域中對在本發明中使用的NK-1受體拮抗劑進行了充分描述。在本發明中使用的具體神經激肽-1受體拮抗劑包括(士)-(2R3R,2S,3S)-N-U2-環丙氧基-5-(三氟曱氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-lH,4H-l，2,4-三唑并)甲基)嗎啉；阿瑞匹坦(aperpitant);CJ17493;GW597599;GW679769;R673;R067319;RU24;R1204;SSR146977;SSR240600;T-2328和T2763;或其藥學上可4妻受的鹽。可以與式I、II或III的化合物組合使用的其它抗肥胖癥藥劑的例子被公開在下歹ll中"Patentfocusonnewant卜obesityagents,"Exp.Opin.Ther.Patents.10:819-831(2000);"Novelanti-obesitydrugs,"Exp.Qpin.Invest.Drugs,9:1317-1326(2000》和"Recentadvancesinfeedingsuppressingagents:potentialtherapeuticstrategyforthetreatmentofobesity,Exp.Opin.Ther.Patents,11:1677-1692(2001)。在下列對神經肽Y在肥胖癥中的作用直接進行了討論Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1327-1346(2000)。在下列中對大麻素受體配體進行了討論Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1553-1571(2000)。本發明還包括給予含有BRS-3配體或激動劑和與組合的第二種活性組分的單一藥學劑量制劑，以及以其各自分離的藥學劑量制劑形式給予各個活性劑。當使用分離的劑量制劑時，可以在給予組合物的其它組份基本上同時(即并行)、或在獨立交錯時間(即順序地之前或之后)給予組合物的單個組成部分。因此，應理解本發明包括所有的這種同時或交替治療方案，并且相應地解釋術語"給藥"和"給予"。在適合于給予本組合物的這些各種方式中，只要患者基本上同時認識到BRS-3配體或激動劑與第二個活性組分的組合的有益藥學效果即可。優選地，當基本上同時保持各個活性組分的靶向血液水平濃度時，達到這種有益效果。優選地，BRS-3配爿本或激動劑和第二個活性組分的組合在日纟會藥計劃中#皮共同并行給予一次；然而，改變給藥計劃，例如一天給予BRS-3配體或激動劑一次，每天給予第二個活性組分一次、兩次或更多次，或一天給予BRS-3配體或激動劑三次，每天給予第二個活性組分一次、兩次或更多次，也^皮包括在本文中。優選由BRS-3R配體或激動劑和第二種活性組分組成的單一口服劑量制劑。單一劑量制劑將會為患者提供便利性，其是一個重要考慮因素，特別是對于可能需要許多藥物的糖尿病患者或肥胖患者來說。獨立的藥物組合物組合為試劑盒形式。_接照本發明的試劑盒包含兩種獨立的藥物組合物第一種單位劑型，其包含預防或治療有效量的韓蛙皮素受體亞型-3激動劑或其藥學上可接受的鹽或酯，和藥學上可接受的載體或稀釋劑，以及第二種單位劑型，其中包含預防或治療有效量的第二種活性組分或藥物或其藥學上可接受的鹽或酯，和藥學上可接受的載體或稀釋劑。在一個實施方案中，試劑盒進一步包含容器。這種試劑盒特別適于遞送固體口服形式，例如片劑或膠嚢。優選地，這種試劑盒包含許多個單位劑量。這種試劑盒可以包含卡片，其上面具有依照其目的用途順序調適的劑量。這種試劑盒的例子是"泡罩包裝"。起泡填充物在包裝工業中為大家所熟知，并且廣泛地用于包裝藥學單位劑型。如果需要的話，可以提供記憶輔助工具，例如，以數目、字母或其它標志形式提供，或提供日程表插件，在可以給予劑量的治療日程中指定天數或時間。本發明的另一個方面提供了藥物組合物，其包含式i、n或ni的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性組分，并且也可以含有藥學上可接受的載體和任選的其它治療劑組分。術語"藥學上可接受的鹽"是指由藥學上可接受的無毒堿或酸(包括無機堿或酸和有機堿或酸)制備的鹽。組合物包括適合于口服、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌注和靜脈內)、眼睛(眼用)、肺部(鼻或口腔吸入劑)或鼻部給予的組合物，不過在任何給定病例中的最合適途徑取決于所治療病癥的性質和嚴重程度和活性組分的性質。它們可以方便地存在于單位劑型中，并且可以利用藥學領域眾所周知的任何方法制備。在實際使用中，4安照常規藥學配合技術，可以將式i、n和m的化合物作為活性組分在與藥學載體的密切混合物中組合。載體可以采用多種形式，這取決于希望給予的制劑形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)給予。在制備用于口服劑型的組合物時，在口服液體藥劑的情況下，例如懸浮液、酏劑和溶液，可以使用任何常見的藥學介質，例如水、乙二醇、油類、醇、調味劑、防腐劑、著色劑，等等；或在口服固體制劑例如粉末、硬和軟膠嚢和片劑的情況下，可以使用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑等等，固體口月l制劑比液體藥劑優先選用。由于片劑和膠嚢容易給予，它們代表典型的口服劑量單位形式，在這樣的情況下，典型地使用固體藥學載體。如果需要的話，可以利用標準水溶液或非水技術給片劑包衣。這種組合物和制劑應該含有至少o.i%的活性化合物。當然，在這些組合物中，活性化合物的百分比可以改變，并且可以方便地在單位的大約2%至大約60%重量之間。在這種治療4吏用的組合物中，活性化合物的量是可獲得有效劑量的量。活性化合物還可以鼻內*合予，例如液滴或霧滴。片劑、丸劑、膠嚢等等也可以含有粘合劑，例如黃蓍樹a交、阿拉伯膠、玉米淀粉或凝力交；賦形劑例如^粦酸氬釣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式是膠嚢時，除了上述類型物質之外，它還可以含有液體載體，例如脂肪油。各種其它物質可以以包衣形式存在，以改進劑量單位的物質形式。例如，可以給片劑包衣紫膠、糖或兩者。除了活性組分之外，糖漿或酏劑還可以含有蔗糖作為甜味劑、對鞋苯甲酸曱酯和對羥苯甲酸丙酯作為防腐劑、染料和調味劑例如櫻桃或橙色調味劑。也可以以胃腸外方式給予式i、n或ni的化合物。可以在水中制備這些活性化合物的溶液或懸浮液，適當地與表面活性劑例如羥基-丙基纖維素混合。還可以在丙三醇、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中制備分散體。在普通儲存條件下并且使用時，這些制劑含有防腐劑，以防止微生物的生長。適合于注射使用的藥學形式包括無菌水溶液或分散體和用于臨時制備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。就一切情況而i侖，該形式必須是無菌的，并且必須是容易注射的流體。它在制備和貯存條件下必須是穩定的，并且必須抗微生物例如細菌和真菌的污染作用來保存。載體可以是溶劑或含有下列的分散介質例如，水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。可以按照下列方案和實施例的方法使用合適的原料制備本發明的式i、ii和m的化合物，通過下列具體實施例進一步舉例說明它們。此外，通過使用本文中描述的方法，本領域普通技術人員可以容易地制備本文所要求的本發明其它的化合物。然而，不應該將實施例中舉例說明的化合物理解為形成了被認為是本發明的唯一種類。實施例進一步舉例說明了制備本發明化合物的細節。本領域技術人員容易理解已知的變化受的鹽形式分離本發明化合物，例如在上文先前描述的那些形式。通過用合適石咸例如碳酸氫鈉、A友酸鈉、氳氧化鈉和氫氧化《甲水溶液中和，可以產生相當于分離鹽的游離胺堿，將釋放出的胺游離堿萃取到有機溶劑中，爾后蒸發。通過溶解在有機溶劑中，爾后加入合適的酸，隨后蒸發，沉淀或結晶，以這樣方式分離的胺游離石威可以進一步4皮轉變為其它藥學上可接受的鹽。所有的溫度是攝氏溫度，除非另作說明。質譜(MS)是用電子-噴霧離子-質譜測定的。短語"標準肽偶合反應條件"是指在惰性溶劑例如二氯曱烷中、在催化劑例如HOBT的存在下使用酸活化劑例如EDC、DCC和BOP將羧酸與胺偶合。對于胺和羧酸官能團，可以使用保護基，以便于所需要的反應，并且將不希望有的反應減到最少，這可用文獻4交好地證明。除去保護基所要求的條件可在標準教科書中找到，例如Greene,T,andWuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,NY,1991。CBZ和BOC是有機合成中通常使用的保護基，本領域技術人員知道它們的除去條件。例如，CBZ可以在貴金屬或它的氧化物例如鈀/活性碳的存在下、在質子溶劑例如曱醇或乙醇中、通過催化氬化除去。如果由于存在其它潛在反應性的官能團而禁止使用催化氫^i,還可以通過用溴〗匕氳的乙酸溶液處理或通過用TFA與甲碌u醚的混合物處理來除去CBZ基團。BOC保護基的除去是用強酸例如三氟乙酸、鹽酸或鹽酸氣體，在溶劑例如二氯甲烷、曱醇或乙酸乙酯中進行的。方案1舉例說明了在式I、II和III的本發明化合物的合成中所使用的方法。所有的取代基如上所述，除非另外注明。方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在方案l中，在-78。C，用丁基鋰處理適當取代的咪唑I,隨后使其與酮2反應，在除去三苯曱基之后，得到醇3。本發明的化合物可以利用在補充方案、中間體和實施例中所舉例說明的方法來制備。為了舉例說明本發明，包括了下列實施例。這些實施例不限制本發明。它們僅僅意味著建議實踐本發明的方法。本領域技術人員可以發現實踐本發明的其它方法，這對他們是顯而易見的。然而，那些方法也在本發明范圍之內。LC/MS分析是如下預先形成的使用與AGILENTU00系列HPLC偶聯的MICROMASSZMD質譜儀，采用YMCODS-A4.6x50mm柱，以2.5mL/min的速度洗脫，用10至95%B的溶劑梯度，經過4.5mm,爾后用95%B,經過0.5min;溶劑A=0.06%TFA/水,溶劑B=0.05%TFA/乙腈。^-NMR譜是如下獲得的在500MHzVARIAN波譜儀上，在CDCb或CD3OD中，以S形式表示，使用溶劑峰作為參考來報道化學位移，偶合常數用赫茲(Hz)報道。在下面方案、中間體和實施例中使用的縮寫是aq.是水的；API-ES是常壓離子-電噴霧(質譜術語)；BOC(Boc)是叔丁氧羰基，Bn是千基，Bu是丁基，calc.或calc'd是計算的，celite是CeliteTM硅藻土，CBZ(Cbz)是千氧羰基；cat.是催化的；DCC是二環己基的碳二亞胺，DIEA是二異丙基-乙胺，DEAD是偶氮二羧酸二乙基酉旨；DIBAL-H是二異丁基氫化鋁；DMAP是二曱基氨基吡啶；DMF是二曱基曱酰胺；DMSO是二甲基亞砜；dppf是l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵；EDC是l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽；ES-MS和ESI-MS是電子噴霧離子-質譜，Et是乙基，EPA是亞乙基聚丙烯酰胺(塑料)；Et20是乙醚；EtOAc是乙酸乙酯；g是克；h是小時；Hex是己烷；HOAT是l-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt是l-羥基苯并-三唑；HPLC是高壓液相色語；HPLC/MS是高壓液相色譜/質譜；invacuo是旋轉蒸發；IPAC是乙酸異丙基酯；KHMDS是六甲基二硅基氨基鉀；L是升；LAH是氪化鋁鋰；LC是液相色i普；LCMS或LC-MASS是液相色譜質譜；LDA是二異丙基氨基鋰，M是摩爾；Me是甲基；MeOH是甲醇，MF是分子式，MW是分子量；mm是分鐘；mg是毫克；mL是毫升，MeOH是曱醇；mm是分鐘；mmol是毫摩爾；MS或ms是質譜；MTBE是曱基叔丁基醚，NaHMDS是六曱基二硅基氨基鈉，N是正常；NaHMDS是六曱基二硅基氨基鈉；NMM是N-甲基嗎啉，NMO是N-甲基嗎啉-N-氧化物；NaOtBu是叔丁醇鈉，NMR是核磁共振；OTf是三氟曱磺酰基，PCC是氯鉻酸吡啶鶴'；PE/EA是石油醚/乙酸乙酯；Pd2(dba)3是三(二亞節基丙酮)二釔(0);psi是磅每平方英寸；PyBOP是(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷基-膦総六氟磷酸鹽；Rt是保留時間；rt或RT是室溫；TBAF是氟化四丁基胺；TEA或Et3N是三乙胺；TFA是三氟乙酸；丁&〇是三氟甲磺酸酐；THF是四氫呋喃；TLC是薄層色譜；TMS是三曱基曱硅烷基；TosMIC或TOSMIC是曱苯石黃酰基甲基異腈。76中間體14-碘代-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑步驟A:將碳酸鈉(25.8g,243.6mmol)、爾后碘(46.4g，182.7mmol)加入到2-曱基-lH-咪唑(5g，60.9mmol)在1，4-二夢惡烷/水(1:1)(500mL)的環境溫度溶液中。在環境溫度下、在黑暗中攪拌過夜之后，將反應混合物濃縮至大約其原始體積的一半，用乙酸乙酯稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到4,5-二碘代-2-曱基-1H-咪唑，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟B:將4,5-二碘代-2-曱基-lH-咪唑(大約20g，59.9mmol)和亞v琉酸鈉(22.6g，179mmol)在乙醇(400mL)和水(400mL)中的溶液在100。C加熱過夜。將反應混合物濃縮至其原始體積的一半，并在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機相，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到4-碘代-2-曱基-1H-咪唑，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟C:將三乙胺(13.4mL，96.2mmol)、爾后三苯甲基氯(20.1g,72.1mmol)加入到4-碘代-2-曱基-lH-咪唑(大約10g,48.〗誦ol)在二氯甲烷(90mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌2天之后，用二氯曱烷稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。利用硅膠色譜，用0-15%丙酮/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>2-曱基-4-m-(三氟甲基)環丙基l曱基〗-l-三苯曱基-lH-咪唑步驟A:在環境溫度下，將N,0-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.17g,73.5mmol)加入到1-三氟曱基環丙烷-1-曱酸(10.3g,66.8mmo1)、EDC(15.4g,80.2中間體2mmol)、羥基苯并三唑水合物(12.28g,80.2mmol)和N-曱基嗎啉(36.7mL,33.8mmol)在二氯曱烷(50mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度攪拌過夜之后，將反應混合物倒入乙酸乙酯中，連續地用2M鹽酸、飽和碳酸氪鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到N-曱氧基-N-曱基-1-(三氟曱基)環丙烷曱酰胺，其不用進一步純化就可在隨后的步驟中一皮使用。步驟B:用1小時將乙基溴化4美(在二乙醚中的3M溶液)(633mL,1.9mol)加入到4-碘代-2-曱基-l-三苯曱基-lH-咪唑(855g,1.9mol)在二氯甲烷(8L)中的5。C溶液中。在5。C攪拌30分鐘之后，使反應混合物升溫至大約12°C,用1小時加入N-甲氧基-N-甲基-l-(三氟甲基)環丙烷曱酰胺(355g，1.8mol)在二氯甲烷(2L)中的溶液。在環境溫度下攪拌過夜之后，將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。將殘余物溶于最小體積的醚中，用庚烷沖出。在庚烷(大約3L)中攪拌1小時之后，過濾收集固體，用庚烷洗滌，得到(2-曱基-l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)[l-(三氟甲基)環丙基]甲酮。步驟C:將水合肼(30mL)加入到(2-曱基-l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)[l-(三氟曱基)環丙基]甲酮(15.78g,34.2mmol)和粉末氳氧化鉀(9.6g，171mmol)在乙二醇(200mL)中的溶液中。在12CTC攪拌20分鐘之后，在180。C加熱反應混合物2小時。冷卻至環境溫度后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色鐠，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體32-曱基-4"n-(三氟甲基)環丁基l曱基i-l-三苯甲基-lH-咪唑使用中間體2中列出的方法，制備了標題化合物。中間體42-曱基-4-「n-曱基環丙基)甲基l-l-三苯甲基-lH-咪唑使用中間體2中列出的方法，制備了標題化合物。中間體52-曱基-4-「n-甲基環丁基)曱基l-l-三苯曱基-lH-咪唑使用中間體2中列出的方法，制備了標題化合物。中間體62-曱基-4—(3,3,3-三氟-2，2-二曱基丙基)-l-三苯甲基-1H-咪唑使用中間體2中列出的方法，制備了標題化合物。中間體74-(3.3-二氟-2，2-二曱基丙基)-2-曱基-l-三苯曱基-lH-咪唑使用中間體2中列出的方法，制備了標題化合物。中間體84-(2,2-二甲基丁基)-2-甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑步驟A:將亞硝镲四氟硼酸鹽45g(0.38mol)分三部分加入到4,4-二曱基-l-己烯(43g,0.38mol)在乙腈(100mL)中的(TC溶液中。在環境溫度下攪拌l小時之后，過濾反應混合物，真空濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，得到4-(2,2-二甲基丁基)-2-甲基-lH-咪唑-l-醇，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟B:將三乙胺(100mL,0.72mol)、爾后N,N-二曱基氨基石黃酰氯(42mL,0.38mol)加入到4-(2,2-二甲基丁基)-2-甲基-lH-咪唑-l-醇在二氯甲烷(IOOmL)中的0。C溶液中。在環境溫度下攪拌2小時之后，用水和鹽水洗滌反應混合物，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷、爾后曱醇洗脫，得到N-(U4-(2，2-二曱基丁基)-2-曱基-lH-咪唑-l-基]氧基p黃酰基)-N-甲基曱胺(HPLC純度大約為50%)，將其溶于7:1曱醇/乙酸(400mL)中，加入10%4巴(10%，在活性碳上)(6g)。在40psi氫氣條件下攪拌2小時之后，通過硅藻土過濾反應混合物，用甲醇沖洗，真空濃縮。將殘余物再溶解在乙酸乙酯中，用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠色i普，用5-20%曱醇/二氯曱烷洗脫，得到4-(2,2-二曱基丁基)-2-曱基-lH-咪唑。步驟C:將三乙胺(34mL，0.24mol)、爾后三苯曱基溴(62g,0.19mol)(分批地)加入到4-(2，2-二甲基丁基)-2-曱基-lH-咪唑(26.4g,0.16mol)在二氯曱烷(300mL)中的0。C溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，過濾反應混合物，用水和鹽水洗滌，干燥(辟u酸4美)，過濾，真空濃縮。《圭膠色譜，用10-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體94-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-l-三苯曱基-lH-咪唑步驟A:將4,4-二曱基-l-戊烯(59g,0.6mol)加入到亞硝鐿四氟硼酸鹽(66g,0.56mmol)在乙腈(600mL)中的10。C懸浮液中。在環境溫度下劇烈攪拌30分鐘之后，真空除去乙腈，得到4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-1-醇，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟B:將氯化鈦(111)(30°/。重量在2NHC1中的溶液)(600mL,1.5mol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-lH-咪唑-l-醇(大約0.56mmol)在曱醇(1200mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌幾天之后，用飽和碳酸氬鈉水溶液將反應混合物堿化，直到黑色溶液變成白色為止。用乙醚萃取反應混合物。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠色譜，用10-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-(2，2-二曱基丙基)-2-曱基-lH-咪唑。步驟C:將三乙胺(70mL，0.5mol)、爾后三苯甲基氯(90g,0.32mol)加入到4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-7H-咪唑(49g，0.32mmol)在二氯甲烷(1L)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌30分鐘之后，用水和鹽水洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。珪膠色譜，用10-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體104-(2-氟-l,2-二曱基丙基)-2-曱基-l-三苯曱基-m-咪唑步驟A:將三乙胺(5.1mL，36.3mmol)、爾后三笨甲基氯(7.6g，27.281mmol)加入到2-甲基-lH-咪唑-4-甲醛(2g，18.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，用二氯曱烷稀釋反應，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用30-70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲基-l-三苯曱基-lH-咪唑-4-曱醛。步驟B:在0。C,將叔丁基鋰(1.7M,在戊烷中)(1.7mL，2.8mmol)慢慢地加入到2-曱基-l-三苯甲基-lH-咪唑-4-曱醛在四氫呋喃(10mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌2小時之后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2,2-二曱基-1-(2-甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基)丙-l-醇。步驟C:在0。C,將2,2-二曱基-l-(2-甲基-l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)丙烷-1-醇(200mg,0.49mmol)(在最小體積的二氯甲烷中)力。入到HF-吡啶(2mL)中。在環境溫度下攪拌過夜之后，將反應物逐滴加入到TMS-乙醇中，在乙酸乙酯和々包和石友酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有枳」相，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用10-70%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體11l-「4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l乙酮步驟A:將四(三苯基膦)釔(1.38g,1.2mmol)加入到2-溴-5-氟吡啶(5g,28.4mmol)和(4-U甲氧基(曱基)氨基]羰基)笨基)硼酸(5g,23.9mmol)和碳酸鉀(4.3g，31.1mmol)在甲苯/曱醇(9.5:1)(105mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在9(TC攪拌1.5小時之后，真空濃縮反應混合物。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機相，干燥(石克酸《美)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-80%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-(5-氟吡啶-2陽基)-N-曱氧基-N-曱基笨曱酰胺。步驟B:將曱基溴化鎂(3M,在四氫呋喃中)(2.1mL,6.2mmol)加入到4-(5-氟吡啶-2-基)-N-曱氧基-N-曱基苯甲酰胺(800mg,3.1mmol)在四氫呋喃(20mL)中的-78。C溶液中。在0。C攪拌30分鐘之后，用甲醇和飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。干燥(硫酸鎂)有機層，真空濃縮。硅膠色譜，用0-15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>l-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l丙烷-l-酉同使用中間體ll中列出的方法，制備了標題化合物。中間體13環丙基「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l曱酮使用中間體ll中列出的方法，制備了標題化合物。中間體14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>l-「3-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l乙酮步驟A:將N,0-二曱基羥胺(2.45g,25.1mmol)加入到4-溴-3-氟笨曱酸(5g,22.8mmol)、EDC(5.25g，27.4mmol)、HOBT(4.2g,27.4mmol)和NMM(12.55mL,114.2mmol)在二氯曱烷(50mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，將反應混合物倒入乙酸乙酯中，用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水連續洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用40-80%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到4-溴-3-氟-N-曱氧基-N-曱基苯甲酰胺。步驟B:將氯化曱基鎂(3M,在甲苯/四氬呋喃中)(2.54mL,7.6mmol)加入到4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-曱基苯曱酰胺(500mg,1.9mmol)在四氬呋喃(10mL)中的0。C溶液中。在0。C攪拌30分鐘之后，將反應混合物冷卻到-78。C,加入正丁基鋰(2.6mL,4.2mmol)。在-78。C攪拌2小時之后，加入三異丙基硼酸酯(1.5mL,6.7mmo1),用3小時使反應慢慢地溫熱到環境溫度。加入1M鹽酸(5mL),并攪拌反應10分鐘。真空濃縮反應混合物，除去四氫呋喃，用氯化鈉飽和，用二乙醚萃取。用0.5N氫氧化鈉水溶液(6x5mL)萃取合并的乙醚萃取物。將合并的萃取物酸化，用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯反萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到(4-乙酰基-2-氟苯基)硼酸，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中使用。步驟C:將四(三苯基膦)釔(98mg,0.09mmol)加入到2-溴吡啶(360mg，2.04mmo1)、石友酸鉀(306mg,2.2mmol)和(4-乙酰基-2-氟苯基)硼酸(310mg，1.7mmol)在脫氣曱苯/甲醇(10:1)(22mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在90。C攪拌2小時之后，用水和鹽水洗滌反應混合物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。石圭月交色i普，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>l-「2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l乙酮使用中間體14中列出的方法，制備了標題化合物。中間體16l-「4-(5-氟吡啶-2-基)3-曱基苯基l乙酮使用中間體14中列出的方法，制備了標題化合物。中間體171-「4-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基苯基1乙酮使用中間體14中列出的方法，制備了標題化合物。中間體18]-「2,5-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l乙酮步驟A:將Pd2dba3(2.2g,2.4mmol)加入到4-氯-2,5-二氟苯乙酮(9.05g，48mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(19g,75mmol)和乙酸鉀(l1.67g,119mmol)在1，4-二喝烷(100mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在100。C加熱18小時后，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)有機相，真空濃縮。硅膠色譜，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到l-[2,5-二氟-4-(4，4,5，5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酮。步驟B:將Pd(dppf)Cl2(579mg,0.7mmol)加入到l-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酮(2g,7.1mmol)、2-溴-5-氟吡啶(2.5g,14mmol)和碳酸鈉(2.26g，21mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(20mL)和水(10mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在80°C加熱過夜后，將反應混合物倒入水中，用乙醚萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。珪膠色譜，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>l-(5-氟-2,3'-聯吡啶-6'-基)乙酮將四(三苯基膦)把(289mg,0.25mmol)加入到2-溴口比咬(660mg,3.75mmol)、l-(5-溴-p比啶-2-基)-乙酮(500mg,2.5mmol)和六曱基二錫烷(l.2g,3.75mmol)在脫氣1,4-二哺烷(8mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在UO。C攪拌過夜之后，將反應混合物冷卻，加入KF/硅藻土(1:1)。劇烈攪拌1小時之后，過濾反應混合物，濃縮。珪月交色譜，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>將正丁基鋰(1.6M，在己烷中)(165mL，0.264mmol)逐滴加入到1,4-二溴苯(60.1g)在二乙醚(500mL)中的-78。C溶液中。在-78。C攪拌2小時之后，逐滴加入三氟乙酸乙酯(40g)，使混合物溫熱到環境溫度過夜。將反應混合物冷卻到-20。C,用飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙醚萃取。用^:包和碳酸氬鈉水溶液洗滌合并的有fe/L相物，干燥(碌u酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯(20:l)洗脫，得到標題化合物。中間體212，2，2-三氟-l-「4-nH-吡唑-l-基)苯基l乙酮將4-溴-2,2，2-三氟苯乙酮(17.4g,68.8mmol)加入到室溫下攪拌的吡唑(4.45g,65.3mmol)、石友酸4f(19.96g,144mmol)、夕卜消^走的-反式-N,N，-二曱基環己烷-l,2-二胺(1.956g,13.75mmol)和石典化銅(I)(17.19mL，3.44mmol)在甲苯中的混合物中，將此混合物在回流下攪拌過夜。將反應混合物冷卻、過濾，真空濃縮。硅膠色譜，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體221-「4-(lH-吡唑-l-基)苯基l乙酮使用中間體21中列出的方法，制備了標題化合物。中間體232，2-二氟-l-「4-(lH-吡唑-1-基)苯基l乙酮使用中間體21中列出的方法，制備了標題化合物。中間體24l-「6-(lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基l乙酮步驟A:將N，0-二曱基羥胺(1.03g,10.6mmol)加入到6畫(lH隱p比唑畫l畫基)煙酸(2g,10.6mmo1)、EDC(2.4g,12.7mmol)、HOBT(1.94g，12.7mmol)和NMM(5.2mL,47.6mmol)在二氯曱烷(IOOmL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續洗滌，干燥^危酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-]00%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-曱氧基-N-曱基-6-(lH-吡唑-l-基)煙酰胺。步驟B:將甲基溴化鎂(3M，在四氫呋喃中)(3.16mL,9.5mmol)加入到N-曱氧基-N-曱基-6-(lH-吡唑-l-基)煙酰胺(2.0g,8.6mmol)在四氫呋喃(IOmL)中的-78。C溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，用鹽水淬滅反應混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，真空濃縮，得到標題化合物。中間7本25l-「2-氯-4-(]H-吡唑-l-基)苯基l乙酮使用中間體24中列出的方法，制備了標題化合物。中間體2688l-「4-(3,5-二曱基-lH-吡唑-l-基)苯基l乙酮使用中間體24中列出的方法，制備了標題化合物。中間體271-「4-門,2,3-噻二唑-4-基)苯基1乙酮步驟A:將曱基氯化鎂(3M，在四氳吹喃中)(0.83mL,2.5mmol)加入到4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯曱醛(473mg,2.5mmol)在四氫呋喃(10mL)中的-78。C溶液中。在-78。C攪拌2小時之后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色i普，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)笨基]乙醇。步驟B:將Dess-Martm高硪烷(2.1g,5.0mmol)加入到1-[4-(1,2，3-噻二唑-4-基)笨基]乙醇(513mg，2.5mmol)在二氯曱烷(20mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌1小時之后，加入飽和^友酸氫鈉水溶液/飽和硫代硫酸鈉水溶液(1:1)，攪拌溶液，直到澄清為止。用二氯甲烷萃取反應混合物。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，真空濃縮，得到標題化合物，其不用進一步純化就可以在后面的步驟中被使用。中間體28oCF32,2,2-三氟-1-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l乙酮步驟A:將Pd(dppf)Cl2(2.92g,4mol)加入到4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮(20g,0.08mol)、二(戊酰)二硼(21g,0.08mol)和乙酸鉀(19.6g,0.2mol)在N,N-二曱基甲酰胺(360mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在9CTC加熱24小時后，冷卻反應混合物，真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷(600mL)中，過濾，真空濃縮。硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯(20:l)洗脫，得到2,2,2-三氟-1-[4-(4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酮。步驟B:將Pd(dppf)Cl2(2.5g,3.3mmol)加入到2,2,2-三氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酮(20g，67mmol)、2-溴-5-氟吡啶(11.6g，67mmol)和碳酸鈉(12.7g,134mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4400mL)和水(90mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在90。C加熱過夜后，將反應混合物倒入冰(400g)中，用乙醚萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脫，得到標題化合物。中間體292,2-二氟-1-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l乙酮步驟A:將Pd(dppf)Cl2(0.73g,1mol)加入到l-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酮(9.4g,0.04mol)、二(戊酰)二硼(17.7g,0.05mol)和乙酸鉀(8.83g,0.09mol)在N,N-二甲基甲酰胺(190mL)中的脫氣、環境溫度懸浮液中。在90。C加熱48小時后，冷卻反應混合物，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯曱烷(150mL)中，過濾，真空濃縮。硅膠色i普，用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脫，得到2，2-二氟-1-[4-(4,4，5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酮。步驟B:將Pd(dppf)Cl2(3.06g，4.2mmol)加入到2,2-二氟-1-[4-(4,4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酮(30g，84mmol)、2-溴-5-氟吡p定(15g，84mmol)和碳酸鈉(20g,189mmol)在N，N陽二曱基曱酰胺(400mL)和水(100mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在90。C攪拌過夜之后，將反應混合物倒入水中，用乙醚萃取。將合并的有機萃取物千燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯(20:l)洗脫，得到標題化合物。中間體302,2-二氟-1-「2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基1乙酮步驟A:向1-溴-2-氟-4-羥基苯(100g,0.52mol)和K2C03(179.4g，1.3mol)在1300mL丙酮中的溶液中加入硫酸二甲酯(98.38g,0.78mol)。回流過夜之后，冷卻反應混合物，過濾，用Na2S04干燥，濃縮濾液，得到棕色油狀的l-溴-2-氟-4-曱氧基苯。步驟B:在-78。C，向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(123g,0.6mol)在1300mLEt20中的溶液中逐滴加入n-BuLi(276mL,2.5M)。在-78。C攪拌2小時之后，在-78。C逐滴加入二氟乙酸乙酯(82.6g，0.67mol)。在25。C攪拌反應過夜，在-20。C用飽和氯化銨溶液淬滅，爾后用1NHC1(最后的pH值二4)。分離有機層，用Et20萃取水層。用MgS04干燥合并的萃取物，過濾，濃縮，用柱色譜(PE/EA20:1)純化殘余物，得到油狀的2,2-二氟-1-(2-氟—4-甲氧基苯基)乙酮。步驟C:在-78。C,向2,2-二氟-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(45.0g，0.22mol)在400mLCH2C12中的溶液中逐滴加入BBr3(165.67g,0.66mol)的100mLCH2Cl2溶液。在25。C將得到的溶液攪拌過夜，在-30。C通過逐滴加入CH30H(900mL)來猝滅，在-30。C攪拌2小時、在25。C攪拌1小時之后，蒸發溶劑，將殘余物用柱色譜(PE/EA6:1)純化，得到2,2-二氟_1_(2_氟_4_羥基苯基)乙酮固體。步驟D:在0。C，向2，2-二氟-1-(2-氟-4-羥基笨基)乙酮(39.0g，0.2mol)和Et3N(20.7g，0.2mol)的CH2C12溶液中逐滴加入Tf20(58g,0.2mol),同時保持溫度在0°C。除去水鹽浴，當溫度上升至25。C時，加入飽和NaHC03溶液。用CH2Cl2萃取水相，用MgS04干燥合并的萃取物，濃縮，用柱色譜(PE/EA10:1)純化殘余物，得到棕色油狀的三氟甲磺酸4-(二氟乙酰基)-3-氟苯基酯。步驟E:將三氟甲磺酸4-(二氟乙酰基)-3-氟苯基酯(15.46g,48mmol)、二(戊酰)二;朋(14.63g,57.6mmol)、KOAc(9.42g，96mmol)禾口DMF(200mL)混合物脫氣，并充滿氮氣。加入Pd(dppf)Cl2(1.76g,2.4mmol),將混合物再次脫氣，并充滿氮氣。在90。C攪拌過夜之后，冷卻混合物，減壓除去揮發物。利用CH2Cl2浸取殘余物，過濾混合物。蒸發濾液，用柱色譜(PE/EA20:1)純化殘余物，得到2,2-二氟-1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酮。步驟F:將2,2-二氟-1-[2-氟-4-(4，4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷畫2-基)苯基]乙酮(21g，70mmo1)、2-溴-5-氟吡啶(12.32g,70mmol)、Na2C03(14.84g，140mmol)的DMF(300mL)和水(80mL)的混合物脫氣，并充滿氮氣。然后加入Pd(dppf)Cl2(2.56g，3.5mmo1),將混合物再次脫氣，并充滿氮氣。在90。C攪拌過夜后，將反應混合物倒入冰(80g)中，用Et2O(500mLx3)萃取。干燥(MgS04)合并的萃取物，過濾，濃縮，用柱色譜(PE/EA20:1)純化殘余物，得到標題化合物。中間體311-「2,3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)笨基1-2,2-二氟乙酮步驟A:在環境溫度下，將Pd(PPh3)4(3.85g,3.3mmol)加入到2-溴-5-氟吡啶(12.9g,73mmol)和2,3-二氟-4-甲酰基硼酸(12.4g,66.7mmol)和碳酸鉀(10.1g，73.4mmol)在甲苯/曱醇(]0:1)(350mL)中的脫氣溶液中。在90°C攪拌2小時之后，在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。用鹽水洗滌有機相，干燥(石充酸鈉)，濃縮，得到2,3-二氟-4-(5-氟吡咬-2-基)苯曱醛的淺白色固體，其不用進一步純化就可以被使用。92步驟B:在-78。C,將溴二氟曱基膦酸乙酯(3.2g,12.1mmol)在四氬呋喃(20mL)中的溶液逐滴加入到異丙基氯化鎂(2M,在四氫吹喃中)(6.1mL,12.1mmol)的四氫吹喃(20mL)溶液中。在-78。C攪拌5分鐘之后，逐滴加入2,3-二氟-4-(5-氟吡咬-2-基)苯甲醛(1.92g,8.1mmol)的四氫p夫喃(20mL)溶液。在-78。C進一步攪拌5分鐘之后，然后在-78和0。C之間進一步攪拌1小時，然后在O和環境溫度之間進一步攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和的氯化銨中，用二氯曱烷萃取。用飽和碳酸氬鈉水溶液萃取合并的萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到淡黃色油。硅膠色譜，用0-40%丙酉同/二氯甲烷洗脫，得到{2-[2,3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1,1-二氟-2-羥乙基}膦酸二乙基酯的淺白色固體。步驟C:在室溫，將Dess-Martin試劑(1.75g,4.1mmol)加入到{2-[2,3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1,1-二氟-2-羥乙基}膦酸二乙基酯(876mg，2.1mmol)的二氯曱烷(30mL)溶液中，經過1小時，溶液顏色變深到深紅色。在室溫下攪拌l小時之后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和的硫代硫酸鈉水溶液(l:l)(大約20mL)，攪拌溶液，直到澄清為止。用二氯甲烷萃取反應混合物，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到{2-[2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1,1-二氟-2-氧代乙基}膦酸二乙基酯的淺白色固體，其不用步驟D:在室溫，將lM氳氧化鈉水溶液(lmL,1mmol)加入到(2-[2,3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1,1-二氟-2-氧代乙基}膦酸二乙基酯(872mg，2mmol)的曱醇(8mL)溶液中。在室溫攪拌30分鐘之后，用1N鹽酸淬滅反應。用乙酸乙酯萃取反應混合物，用飽和石友酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥0危酸鈉)，濃縮。硅膠色譜，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物的白色固體。中間體32CHF2/2,2-二氟-1-〖4-O-甲基-JH-吡唑-3-基)笨基l乙酮使用中間體31中列出的方法，制備了標題化合物。中間體332,2-二氟-l-「5-(lH-吡唑-l-基)p比啶-2-基l乙酮步驟A:在-78。C,在氮氣氣氛中，向2,5-二溴代吡啶(15.21g,64mmol)的無水曱苯(150mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M,在己烷中，25mL，62mmol)。在-78。C繼續攪拌2小時，然后在-78。C逐滴加入二氟乙酸乙酯(llg,80mmol)。攪拌混合物過夜，同時升溫至室溫。使混合物在EtOAc和鹽水之間分配，用EtOAc萃取水層，將合并的有機萃取物干燥，濃縮，進行硅膠快速色譜，得到8.53g的l-(5-溴代吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酮的白色固體。步驟B:將1-(5-溴代吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酮(7.064g,30mmol)、吡唑(1.85g，27mmol)、Cul(0.273g,1.4mmol)、夕卜消旋的反式-N,N'-二曱基環己烷-1,2-二胺(0.714g,5mmol)、K2C03(7.894g,57mmol)的混合物加入到密封管中，并溶于曱苯(12mL)中。將混合物在110。C劇烈攪拌過夜。冷卻混合物，通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，進行硅膠快速色譜，得到標題化合物的白色固體。中間體34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>2-(4-溴苯基)-3-「4-(2,2-二曱基丙基)-l-三苯曱基-1H-咪唑-2-基l-l,lJ-三氟丙烷-2-醇在-78。C，用30分鐘將正丁基鋰(2.5M,在己烷中)(7.9mL,19.8mmol)加入到4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-l-三苯曱基-lH-咪唑(5.2g,13.2mmol)的四氳呋喃(50mL)溶液中。在-78。C攪拌30分鐘之后，用30分鐘逐滴加入4-溴苯乙酮(5g,19.8mmol)的四氬呋喃(25mL)溶液。在-78。C攪拌1小時之后，用1小時使反應混合物升溫至環境溫度，用飽和氯化銨水溶液淬滅。用乙醚(2x10mL)萃取反應混合物。用水(50mL)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到淡黃色油。硅膠色i普，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物類白色固體。中間體352-(4-溴苯基)-l-「4-(2,2-二曱基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基l丙烷陽2-醇使用中間體34中列出的方法，制備了標題化合物。中間體362-(4-溴苯基)-3-「4-(2，2-二曱基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基l-U-丙烷-2-醇使用中間體34中列出的方法，制備了標題化合物。中間體3795l-(4-溴苯基)-2-「4-(2,2-二甲基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基l乙醇使用中間體34中列出的方法，制備了標題化合物。中間體384-(2,2-二甲基丙基)-N,N-二曱基-lH-咪唑-l-磺酰胺步驟A:向3,3-二曱基丁醛(32.7g,0.33mol)在THF(500mL)中的冷卻((TC)溶液中加入TosMIC(51.2g)，爾后加入t-BuOK(1.5g),并將反應加熱至室溫，額外攪拌2小時。真空濃縮混合物，再溶解在NH3/MeOH(500mL)中，在10CTC、在鋼管中加熱16小時。真空濃縮粗品反應混合物，用硅膠色譜純化殘余物，使用丙酮作為洗脫液，得到暗色油狀的5-(2，2-二甲基丙基)-lH-咪唑，其可在下一步中被直接使用。步驟B:將5-(2，2-二曱基丙基)-lH-咪唑、二曱基氨基磺酰氯(25mL)、Et3N(45mL)的CH2C12(300mL)溶液加入到DMAP(0.8g)中。將反應混合物回流過夜。蒸發溶劑，用硅膠色譜純化殘余物，得到標題化合物的白色固體。中間體394-(2,2-二曱基丁基)-N,N-二曱基-lH-咪唑-l-磺酰胺步驟A:在10。C，將2-甲基-2-丁醇(480mL,4.4mol)和偏二氯乙烯(508mL,5.2mol)加入到硫酸(2L)中。慢慢地加入甲醇(1750mL),由于放熱，反應混合物達到60。C,保持15分鐘。30分鐘之后，冷卻反應混合物，倒入攪拌的醚和水水的混合物中。用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌醚化的層，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，得到3,3-二甲基戊酸甲酯，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟B:將DIBAL畫H(1M,在二氯甲烷中)(2.41L,2.4mol)加入到3,3-二甲基戊酸曱酯(172g,1.2mol)在二氯曱烷(lL)中的-50。C溶液中。在0。C攪拌30分鐘之后，將反應混合物倒入飽和酒石酸鉀鈉水溶液(3L)中，用二氯曱烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，得到3,3-二曱基戊烷-1-醇，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟C:將硅藻土(200g)、爾后將氯鉻酸吡啶輸(500g,2.3mol)加入到3，3-二曱基戊烷-1-醇(大約1.2mol)的二氯甲烷(1.2L)溶液中。在30。C攪拌l小時之后，通過硅膠塞過濾反應混合物，用二氯甲烷洗脫。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌濾液，千燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，得到3,3-二甲基戊醛，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟D:在環境溫度，將TosMIC(154g,0.9mol)加入到氨在甲醇(7L)中的飽和溶液中。在環境溫度攪拌l小時之后，用20分鐘加入3，3-二甲基戊醛(大約0.6mol)。回流攪拌3小時之后，將反應混合物倒入冷的1N鹽酸中，用己烷洗滌。用10N氫氧化鈉水溶液石咸化水層，用乙醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠色語，用5-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到4-(2,2-二曱基丁基)-lH-咪哇。步驟E:將N-甲基嗎啉(54mL,0.48mol)加入到4-(2,2-二甲基丁基)—lH-咪唑(36g，0.24mol)的二甲氧基乙烷(360mL)溶液中。升溫4至0。C之后，用15分鐘加入N,N-二曱基氨基石黃酰氯(38mL,0.36mol)。在40。C攪拌2小時之后，加入N-曱基嗎啉(llmL)和N,N-二曱基氨基磺酰氯(8mL)。額外攪拌2小時之后，冷卻反應混合物，過濾，用乙醚沖洗。用乙醚萃取濾液。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠色譜，得到標題化合物。中間體404-(2,2-二曱基丁-3-烯-l-基)-l-三苯甲基-lH-咪唑步驟A:用1小時將DIBAL-H(lM,在二氯曱烷中)(1.6L，1.6mol)加入到3，3-二曱基-4-戊烯酸甲酯(114g，0.8mol)的二氯曱烷(600mL)溶液中。在0。C攪拌1之后，將反應混合物慢慢地倒入1L冰冷的2N鹽酸中，用二氯曱烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，得到3,3-二甲基戊-4-烯-1-醇，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟B:將硅藻土(200g)、爾后氯鉻酸吡啶錫(346g,1.6mol)(分批地)加入到3>二甲基戊-4-烯-1-醇(大約0.8mol)在二氯曱烷(lL)中的0。C劇烈攪拌溶液中。在環境溫度攪拌1.5小時之后，通過硅膠過濾反應混合物，用二氯曱烷洗脫。用鹽水洗滌濾液，干燥(石危酸4美)，過濾，真空濃縮，得到3,3-二曱基戊-4-烯醛，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟C:在30°C，用20分鐘將3，3-二甲基戊-4-烯醛(126g,0.34mol)加入到氨在曱醇(2.7L)中的環境溫度飽和溶液中。在4(TC攪拌30分鐘之后，加入TosMIC(67g,0.4mol)。回流攪拌過夜之后，濃縮反應混合物，溶于乙醚中，并倒入2N氳氧化銨(1500mL)中，攪拌。用乙醚萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸4美)，過濾，真空濃縮，得到4-(2,2-二曱基丁-3-烯-l-基)-lH-咪唑，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟D:將三乙胺(].5mL，53mmol)、爾后三苯甲基氯(9g，32mmol)加入到4-(2,2-二曱基丁-3-烯-l-基)-lH-咪唑(4g，27mmol)在二氯曱烷(40mL)中的0。C溶液中。在環境溫度下攪拌3小時之后，將反應混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中，用二氯曱烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。珪膠色語，用10-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體41N，N-二曱基-4-「2-甲基-2-(三氟甲基)丁-3-烯-l-基l-lH-咪唑-l-磺酰胺步驟A:將1,1,1-三氟丙酮(680mg,6.1mmol)加入到(三苯基亞正膦基)乙酸千基酯(2.5g,6.1mmol)在二氯曱烷(10mL)中的環境溫度溶液中。在密封管中攪拌72小時之后，真空濃縮反應混合物。硅膠色譜，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯酸千基酯。步驟B:將4，4,4-三氟-3-曱基丁-2-烯酸千基酯(1.87g,7.67mmol)的二乙醚(5mL)溶液逐滴加入到LAH(291mg,1.67mmol)的二乙醚(10mL)溶液中。在-78。C攪拌10分鐘和在0。C進一步攪拌30分鐘之后，通過棉紗過濾反應混合物，用酒石酸鉀鈉淬滅，劇烈攪拌，直到分層為止。用二乙醚萃取水相。干燥(硫酸鎂)合并的醚化層，真空濃縮，得到4,4，4-三氟-3-曱基丁-2-烯-l-醇，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中使用。步驟C:將原曱酸三乙酯(6.51mL,35.7mmol)加入到4,4,4-三氟-3-曱基丁-2-烯-l-醇(大約500mg，3.57mmol)和丙酸(13^L,0.18mmol)的環境溫度混合物中。在200。C、在密封管中加熱30小時后，冷卻反應混合物，用二乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(硫酸4美)有機相，真空濃縮。硅膠色譜，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-曱基-3-(三氟曱基)戊4-烯酸乙酯。步驟D:將3-曱基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯(5g，23.8mmol)的二乙醚(20mL)溶液逐滴加入到LAH(291mg,1.67mmol)的二乙醚(80mL)懸浮液中。在-78。C攪拌10分鐘和在0。C進一步攪拌30分鐘之后，用酒石酸鉀鈉淬滅反應混合物，劇烈攪拌，直到分層為止。用二乙醚萃取水相。干燥(硫酸鎂)合并的醚化層，真空濃縮，得到3-曱基-3-(三氟曱基)戊_4-烯-1-醇，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟E:將PCC(15.4g,71.4mmol)加入到3-甲基-3-(三氟曱基)戊-4畫烯-l-醇(4.0g,23.8mmol)在二氯曱烷(100mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度攪拌1.5小時之后，加入硅藻土，劇烈攪拌反應IO分鐘。將反應混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮。將TosMIC(9.3g，47.6mmol)、爾后叔丁醇鉀(cat.)加入到粗品殘余物的四氫呋喃(50mL)溶液中。在環境溫度攪拌2小時之后，真空濃縮反應混合物。將氨(7N,在甲醇中)(50mL)加入到粗品殘余物中。在100。C攪拌過夜之后，冷卻反應混合物，真空濃縮。將殘余物在10%氫氧化鈉水溶液和二氯曱烷之間分配。用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-100%丙酮/二氯曱烷洗脫，得到4-[2-曱基-2-(三氟甲基)丁-3-烯—l-基]-lH-咪唑。步驟F:將三乙胺(3mL,14.02mmol)、爾后二曱基氨基磺酰氯(l.5mL,14.02mmol)加入到4-[2-曱基-2-(三氟甲基)丁-3-烯--基]-lH-咪唑(1.43g，7.01mmol)在二氯甲烷(20mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。砝膠色i普，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體424-(2，2-二甲基丙基)-2-曱酰基-N，N-二甲基-lH-咪唑-l-磺酰胺將正丁基鋰(2.5M,在己烷中)(0.83mL，2.2mmol)加入到4-(2,2-二甲基丙基)-N,N-二曱基-lH-咪唑-1-磺酰胺(54mg,2.2mmol)在四氫呋喃(5mL)中的-78。C溶液中。在-78。C攪拌10分鐘之后，加入N,N-二甲基曱酰胺(0.17mL,2.2mmo1)，使反應升溫至環境溫度。在環境溫度下進一步攪拌5分鐘之后，用水淬滅反應混合物，用二氯甲烷萃取。將合并的水相干燥(硫酸鎂)，濃縮。珪膠色譜，用0-80%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。中間體434-(Z2-二曱基丁基V2-甲酰基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺使用中間體42中列出的方法，制備了標題化合物。中間體445-〖2,2-二甲基丙基)-1,2-二曱基-1H-咪唑將三氟曱石黃酸甲酯(0.]7mL，1.52mmol)加入到中間體9(500mg，1.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，除去揮發物。將殘余物溶于TFA(0.5mL)中。在6(TC攪拌2小時之后，除去揮發物，在2N鹽酸和二乙醚之間分配殘余物。用5N氳氧化鈉石咸化水相，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，干燥，濃縮，得到標題化合物，其不用進一步純化就可以被使用。中間體45l-「5—(5-氟吡啶-2-基)-2-噻吩基l乙酮使用中間體19中列出的方法，制備了標題化合物。中間體465隱(環戊基硫基)-U-二曱基-1H-咪哇將氯化錫(11)(5.80g,25.7mmol)的濃鹽酸(最小體積)溶液加入到1,2-二曱基咪唑-5-磺酰氯(1g,5.14mmol)的乙酸(30mL)溶液中。在70。C攪拌45分鐘之后，真空濃縮反應混合物。將殘余物溶于20%氫氧化鈉水溶液中，直到堿性為止。加入環戊基碘。在室溫下攪拌l小時之后，用氯仿萃取溶液。干燥(硫酸鎂)有機相，真空濃縮，提供標題化合物，其不用進一步純化就可以^皮使用。3-『4-(2,2-二曱基丙基)-lH-咪唑-2-基l-1丄l-三氟-2-「4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l丙烷-2-醇步驟A:將l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物(590mg，0.72mmol)加入到2-(4-溴苯基)-3-[4-(2,2-二曱基丙基)-l-三苯曱基—lH-咪唑-2-基]-l，1,1丙烷-2-醇(9.4g,14.4mmol)和二(戊酰)二硼(4.0g,15.9mmol)在二曱亞砜(75mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在9CTC攪拌90分鐘之后，將反應混合物倒入水中，用含有少量乙酸乙酯的二乙醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色謙，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-[4-(2,2-二曱基丙基)-1-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l,l，l-三氟-2-[4-(4，4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼實施例1102雜環戊烷-2-基)苯基]丙烷-2-醇。步驟B:將i,r-二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(n)二氯甲烷復合物(458mg,0.56mmol)加入到3-[4-(2,2-二甲基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙烷-2-醇、碳酸鈉(2.4g,22.5mmol)和2-溴-5-氟吡啶(3.0g,16.8mmol)在N,N-二曱基曱酰胺/水(4:1)(150mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在90。C攪拌2小時之后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-[4-(2,2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-111-咪唑-2-基]-1,1,1-三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇。步驟C:將鹽酸(4M，在1,4-二哺烷中)(108mL,433mmol)加入到3-[4-(2，2-二曱基丙基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l,l,l-三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(5.75g，8.7mmol)在甲醇(30mL)中的環境溫度溶液中。在7(TC攪拌1小時之后，除去揮發物。將殘余物在二乙醚和1N鹽酸之間分配。用二乙醚洗滌水相，用2.5N氫氧化鈉水溶液石咸4匕，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到標題化合物。LCMS:422(M+H)。高壓液相色譜(ChiralcelAD-H柱)，用15。/。異丙醇Z庚烷洗脫，得到兩種單一的對映體(E1和E2)。&NMR(500MHz，CDC13)58.52(s，1H)，7.87(d,J=7.3Hz,2H),7.67-7.65(m,3H),7.48-7.45(m,2H)，6.56(s，1H),3.46(dd,J=15.L51.1),2.33(s,2H)，0.80(s,9H)。按照與上述實施例1相似的方法，使用合適的起始原料和試劑，制備了表1中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>*E1是更快洗脫的對映體，用HPLC,在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫，E2是4交十曼洗脫的對映體，用HPLC,在chimlpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫。實施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>l-4-(2,2-二曱基丙基)-]H-咪唑-2-基卜2-f4-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)笨基l丙烷-2-醇步驟A:將四(三苯基膦)4巴(50mg，0.04mmol)加入到2-(4-溴苯基)-l-[4-(2，2-二曱基丙基)-l-三笨曱基-lH-咪唑-2-基]丙烷-2-醇(500mg，0.84mmol)、碳酸鉀(151mg,1.1mmol)和l-曱基-4-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(193mg,0.9mmol)在曱苯/曱醇(10:l)(4.4mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在90。C攪拌2小時之后，用水和鹽水洗滌反應混合物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用20-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯曱基-1&咪唑-2-基]-2-[4-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)笨基]丙烷-2-醇。步驟B:將鹽酸(4M,在1,4-二敘惡烷中)(5.25mLmL，21mmol)加入到l-[4-(2,2-二甲基丙基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-2-[4-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)笨基]丙烷-2-醇(250mg,0.42mmol)在曱醇(10mL)中的環境溫度溶液中。在7(TC攪拌1小時之后，除去揮發物。將殘余物在二乙醚和IN鹽酸之間分配。用二乙醚洗滌水相，用2.5N氫氧4匕鈉水溶液磁/f匕,用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(^L酸鈉)，真經濃縮，得到標題化合物。(M+H)實測值為339。^按照與上述實施例17相似的方法，^吏用合適的起始原^f和試劑，制備了表2中的化合物表2<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>*E1是更快洗脫的對映體，用HPLC,在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫，E2是較慢洗脫的對映體，用HPLC,在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫。實施例223-r4"2,2-二甲基丙基vm-咪唑-2-基i-u-二氟-2-「4-n-甲基-m-吡唑-5-基)苯基1丙烷-2-醇步驟A:將二異丙基氨基鋰(1.5M,在環己烷中)(9.7mL,14.6mmol)加入到l-甲基吡唑(lg，12.2mmol)在四氫呋喃(15mL)中的-78。C溶液中。在-78。C攪拌15分鐘之后，逐滴加入三正丁基氯錫烷(3.9mL，1《6mmol)。將反應混合物溫熱至環境溫度過夜。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠色譜，用0-100乙酸乙酯/己烷洗脫，得到l-甲基-5-(三丁基曱錫烷基)-lH-吡唑。步驟B:將二(三苯基膦)氯化鈀(E1)(49mg,0.07mmol)力口入到1-曱基—5-(三丁基曱錫烷基)-lH-吡唑(259mg,0.70mmol)和2-(4-溴笨基)-3-[4-(2,2-二甲基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l，l-二氟丙烷-2-醇(483mg,0.77mmol)的四氫呋喃(15mL)的脫氣、環境溫度溶液中。在75。C攪拌過夜之后，將反應混合物冷卻，加入氟化銫(50%,在珪藻土上)。在環境溫度下劇烈攪拌1小時之后，過濾反應混合物，用乙酸乙酯沖洗。用水洗滌濾液，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅/I交色譜，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-[4-(2，2-二曱基丙基)-1-三苯曱基-11^-咪唑-2-基]-1,l-二氟-2-[4-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]丙烷-2-醇。步驟C:將鹽酸(4M,在l,4-二哺烷中)(1mL,0.25mmol)加入到3-[4-(2，2-二曱基丙基)-l-三笨曱基-lH-咪唑-2-基]-l,l-二氟-2-[4-(l-曱基—1H-吡唑-5-基)笨基]丙烷-2-醇(30mg，0.05mmol)的甲醇(lmL)的環境溫度溶液中。在70。C攪拌1小時之后，真空除去揮發物。將殘余物在二乙醚和1N鹽酸之間分配。用二乙醚洗滌水相，用2.5N氳氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到標題化合物。iHNMR(500MHz，CD3OD)S7.58(d，J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=1.5Hz,IH)，7.39(d,J=8.0Hz,2H),6.51(s,1H),6.30(d,J=1.5Hz,1H),5.98(t,J=55.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.42-3.28(m,2H),2.31(s,2H),0'76(s，9H)。3-「4-(2,2-二曱基丙基)-lH-咪唑-2-基l-l,U-三氟-2-「4-(2H-l，2，3-三唑-2-基)苯基1丙烷-2-醇步驟A:在微波反應器中，在195°C,將碘化銅(I)(lmg，0.01mmol)、2-(4-溴笨基)-3-[4-(2,2-二曱基丙基)-l-三笨甲基-lH-咪唑-2-基]-l,l,l-三氟丙烷-2-醇(50mg，0.08mmol)、1,2,3-三哇(11mg，0.15mmol)和碳酸鉀(21mg，0.15mmol)在N-甲基吡咯烷酮(lmL)中的混合物照射1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。高壓液相色譜(KR^0-5C18100x21.2mm柱)，用10-100o/o乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脫，得到3-[4-(2，2-二曱基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l，l,l-三氟-2-[4-(2H-l,2，3-三唑-2-基)苯基]丙烷-2-醇。步驟B:將鹽酸(4M,在1,4-二哺烷中)(1mL,0.25mmol)加入到3-[4-(2,2-二曱基丙基)-l-三笨曱基-1H-咪唑-2-基三氟-2-[4-(2H-l,2，3-三唑-2-基)苯基]丙烷-2-醇(250mg,0.42mmol)的曱醇(lmL)的環境溫度溶液中。在7(TC攪拌1小時之后，真空除去揮發物。將殘余物在二乙醚和1N鹽酸之間分配。用二乙醚洗滌水相，用2.5N氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到標題化合物。(M+H)實測值394實施例241-「4-(2,2-二曱基丙基)-111-咪唑-2-基1-2-〖4-異噻唑-5-基苯基)丙烷-2-簦步驟A:將四(三苯基膦)鈀(39mg，0.03mmol)加入到5-溴異噻唑(55mg,0.34mmo1)、2-(4-溴苯基)-l-[4-(2,2-二曱基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]丙烷-2-醇(200mg,0.34mmol)和六曱基二錫烷(l10mg,0.34mmol)在1,4-二嘮:烷(15mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。在9(TC攪拌16小時之后，將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。真空濃縮合并的有機萃取物。硅膠色譜，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到l-[4-(2,2-二甲基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-2-(4-異噻唑-5-基苯基)丙烷-2-醇。步驟B:將鹽酸(4M,在1,4-二,烷中)(2mL,0.5mmol)加入到l-[4-(2，2-二甲基丙基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-2-(4-異噻唑-S-基苯基)丙烷-2-醇(103mg,0.17mrnol)在曱醇(4mL)中的環境溫度溶液中。在70。C攪拌l小時之后，真空除去揮發物。用10%氫氧化鈉水溶液石威化殘余物，用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色鐠，用0-100%丙酮/二氯曱烷洗脫，得到標題化合物。LCMS:356(M+H)。通過在手性柱上進行HPLC分離，獲得單一的對映體(E1或E2)。i要照與上述實施例24相似的方法，使用合適的起始原料和試劑，制備了表3中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>l丄l-三氟-2-f4-nH-吡唑-l-基)苯基l-3-(4-ni乂三氟甲基)環丙基l曱基卜1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇將BuLi(1.6M,在己烷中)(21.00mL,33.6mmol)逐滴加入到中間體2(10g,22.40mmol)在四氫呋喃(150mL)中的攪拌、脫氣、-78°0混合物中，并在-78。C攪拌混合物15分鐘。用40分鐘將該混合物逐滴加入到中間體21(8.07g，33.6mmol)的脫氣四氳呋喃(100mL)溶液中，并在-78。C將得到的反應混合物攪拌2小時。然后用飽和的氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取。分離有機相，用飽和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮，得到粗品殘余物。將HCl(lOlmL,403mmol)(4M，在二^惡烷中)加入到粗品殘余物在甲醇(100mL)中的攪拌、室溫混合物中，并在70。C攪拌混合物45分鐘。除去揮發物，將得到的殘余物在2M氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機相，用飽和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮，得到粗品。對粗品進行色i普，用20-80%EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物的淺白色固體。力NMR(500MHz，CD3OD)58.24(d，J=2.6Hz,1H),7.87(d，J=7.3Hz，2H)，7.79(d，J=8.9Hz，2H),7.73(d，J=I.8Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H)，7.20(s，1H)，6.53(dd，J=2,2Hz,1H)3.73(d,J=2Hz，2H),3.0(d,J=16.3Hz,1H),2.92(d，J=16Hz，1H),0.93(m,2H),0.67(d，J=9.8Hz，1H)，0.62(d,J=9.9Hz,1H)。實S&例31(2S)-U,l-三氟-2「4-nH-吡唑-l-基)苯基l-3-(4-Hl-(三氟曱基)環丙基l曱基)-lH-咪唑-2-基)丙烷-2-醇和(2R)-l,l,l-三氟-2-「4-(lH-吡唑-l-基)苯基l-3-(4-m-(三氟曱基〗環丙基l甲基HH-咪唑-2-基〗丙烷-2-醇通過在手性柱(ChiralCelAD-H)上HPLC分離1,1,l-三氟-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]-3-(4-([l-(三氟甲基)環丙基]甲基)-lH-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(在實施例30中制備的)，用IPA/庚烷洗脫，獲得單一對映體(E1和E2),得到標題化合物。力NMR(500MHz,CD3OD)58.24(d,J=2.5Hz,1H)，7.79(d,J=8.9Hz,2H),7.73(s，1H)，7.64(d,J=8.7Hz,2H),6.53(s,1H),3.73(s,2H),3.00(d,J=16Hz,1H),2.92(d，J=16,1H)，0.93(s，2H),0.69陽0.61(m,2H)。(M+H)實測值445。4要照與上述實施例30所述相似的方法，使用合適的起始原沖+和試劑，制備了表4中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>963畫[4-(3,3-二氟陽2,2畫二曱基丙基)-lH-咪唾-2匿基]-l,l畫二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基:)苯基]丙烷-2-醇El+E2440(M+H)97fHF2El440(M+H)98CHF2E2440(M+H)993-[4-(3,3-二氟陽2,2隱二曱基丙基)-lH-咪唑隱2-基]-l,l，l陽三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇CHF2El+E2458(M+H)100CHF2丄卜El458(M+H)101Q《廣oi"A。E2458(M+H)1023-[4-(3，3-二氟-2,2-二曱基丙基)-lH-咪唑-2-基]-l,l-二氟_2-[4-(lH-口比唑-l陽pHF2El+E2411(M+H)03CHF20iEl411(M+H)123<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>2-(4"2-「4-(2,2-二甲基丙基)-lH-咪唑-2-基l-l-氟-l-甲基乙基l苯基V5-氟吡啶將在最小體積的二氯甲烷的1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]_2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(250mg,0.68mmol)加入到HF-p比咬(0.5mL)中。在環境溫度攪拌l小時之后，在0。C將反應物逐滴加入到三甲基曱硅烷基乙醇中，真空濃縮，與曱苯共沸。將殘余物在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有才幾相，干燥(碌u酸鈉)，真空濃縮。高壓液相色譜(ChiralcelAD柱)，用20%異丙醇/庚烷洗脫，得到分離的對映體。'HNMR(500MHz,CDC13)S8.52(d,J=2.7Hz,1H),7.90(d,J=8.2Hz，2H),7.69(dd,J=4.3,8.7Hz，Ih),7.48-7.42(m,3h),6.62(s，1H)，3.39(d,J=25.4Hz，1H),2.39(s，2H),1.68(d,J=22.8，3H)，0.86(s,9H)。按照與上述實施例155所述相似的方法，使用合適的起始原料和試劑，制備了表5中的化合物5實施例名稱結構對映體HPLC-質譜m/e1561-(4-{2-[4-(2,2-二甲基丙基)-lH-咪唑-2-基]-l-氟-l-甲基乙基〉苯基)-lH-吡唑El+E2341(M+H)157El341(M+H)132<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>*E1是更快洗脫的對映體，^吏用色譜，在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫，E2是較慢洗脫的對映體，使用色譜，在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫。實施例1612-(4-{2-「4-(2,2-二甲基丁基)-lH-咪唑-2-基卜l-氟乙基)苯基H匕啶步驟A:將二乙基氨基三氟化硫(0.1mL，0.78mmol)加入到2-[4-(2，2-二曱基丁基)小三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-(4-吡啶-2-基苯基)乙醇(385mg，0.65mmol)在二氯曱烷(10mL)中的(TC溶液中。在0。C攪拌30分鐘之后，然后溫熱至環境溫度，然后在-2(TC靜置過夜，加入三乙胺(lmL)。進一步攪拌5分鐘之后，真空濃縮反應混合物。硅膠色譜，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(4-口-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-1-氟乙基}苯基)吡啶。步驟B:將鹽酸(4M,在1,4-二哺烷中)(4mL,1mmol)加入到2-(4-(2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-氟乙基〉苯基)吡咬(240mg,0.4mmol)在甲醇(20mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度攪拌3小時之后，真空除去揮發物。將殘余物在1N鹽酸和二乙醚之間分配。用二乙醚洗滌水相，用飽和石友酸鈉水〉容液石咸化，用二乙醚和乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，真空濃縮，得到標題化合物。高壓液相色語(ChiralcelOJ柱)，用15%乙醇/己烷洗脫，得到分離的對映體。(M+H)實測值352。實施例162l-「4"2,2-二曱基丙基)-]H-咪唑-2-基卜l.l-二氟-2-r4"5-氟吡啶-2-基)苯基l丙烷-2-醇步驟A:在環境溫度，將溴(二氟)乙酸乙酯(0.53mL，4.1mmol)和1_[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮(800mg,3.7mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液加入到0.1M碘化亞衫的四氫吹喻(82mL,8.2mmol)溶液中。在環境溫度攪拌3分鐘之后，冷卻反應，用1N鹽酸水溶液淬滅。真空除去揮發物，在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配殘余物。用飽和石友酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，干燥(石克酸鈉)，真空濃縮。石圭膠色譜，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2,2-二氟-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羥基丁酸乙酯。步驟B:在0。C，將三曱基鋁(2M，在甲苯中)(5.9mL，11.8mmo1)逐滴加入到氯化銨(631mg,11.8mmol)中。在環境溫度攪拌1小時之后，直到沒有進一步的氣體逸出為止，加入2，2-二氟-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羥基丁酸乙酯(400mg,1.2mmol)的甲苯(2mL)溶液。在80。C進一步攪拌20小時之后，將反應混合物冷卻至0°C，用甲醇(lmL)淬滅。在環境溫度進一步攪拌1小時之后，過濾反應混合物，用曱醇沖洗。真空濃縮濾液，得到2,2-二氟-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羥基丁脒，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟C:將l-溴-4,4-二甲基戊烷-2-酮(500mg,2.6mmol)加入到2,2-二氟_3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羥基丁脒(365mg，1.2mmol)和乙酸鈉(290mg,3.5mmol)在1,4-二嚅烷(20mL)中的環境溫度溶液中。回流攪拌l小時之后，真空除去揮發物。將殘余物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機相，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色鐠，用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。^NMR(500MHz,CDC13)S8.50(d,J=3.0Hz,1H)，7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.67(dd,J=4.3，8.8Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H)，7.45(dt,J=2.8,8.4,1H)6.69(s，1H)，2.39(s，2H)，1.77(s,3H)，0.84(s,9H)。按照與上述實施例162相似的方法，使用合適的起始原料和試劑，制備了表6中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>*E1是更快洗脫的對映體，使用HPLC,在chiralpakAD或AD-H柱上,使用IPA/庚烷洗脫，E2是較慢洗脫的對映體，使用HPLC，在chiralpakAD或AD-H柱上，使用IPA/庚烷洗脫。實施例1661_(4-叔丁基-1;-咪唑-2-基)-2-「2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基1丙烷-2-度步驟A:將1-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮(3.6g,15.3mmol)和溴代乙酸乙酯(12.8g,76.5mmol)在四氫呋喃(35mL)中的混合物逐滴加入到鋅(Reike,活化)(5g)在四氮呋喃(100mL)中的回流懸浮液中。進一步回流攪拌15分鐘之后，冷卻反應，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。硅膠色譜，用10-50%乙酸乙酯/己烷洗脫(超過48個餾份)，得到3-[2-氟-4-(5-氟吡咬-2-基)苯基]-3-羥基丁酸乙酯。步驟B:在0。C,將三曱基鋁(2M，在曱苯中)(47mL，93.3mmol)逐滴加入到氯化銨(5.5g,102.7mmol)在甲苯(45mL)中的懸浮液中。在環境溫度攪拌1小時之后，直到沒有進一步的氣體逸出(2小時)為止，加入3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羥基丁酸乙酯(2.7g,8.2mmol)的甲苯(15mL)溶液。在80。C進一步攪拌20小時之后，將反應混合物小心地倒入珪膠(35g)在氯仿(130mL)中的漿液中，攪拌5分鐘。過濾石圭月交，用甲醇沖洗。將濾液真空濃縮至大約5mL,再過濾。將得到的濾液真空濃縮。高壓液相色語(KR100-5C18100x21.2mm柱)，用10-]00%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脫，得到(±)-3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羥基丁脒的二(三氟乙酸鹽)。步驟C:將(±)-3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)笨基]-3-羥基丁脒的二(三氟乙酸)鹽(50mg，O.lOmmol)、碳酸氫鉀(19mg,0.19mmol)和1-溴-3,3-二曱基丁-2-酮(52mg,0.29mmol)在四氫吹喃(lmL)和水(0.25mL)中的溶液在環境溫度下攪拌過夜。真空除去揮發物，通過HPLC(Gilson;KR100-5C18100x21.2mm柱；10-100。/。MeCN/H2O)純化殘余物，用12分鐘，得到標題化合物白色固體。&NMR(500MHz,CD3OD)S8.51(d,J=2.8Hz，1H),7'90(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),7.76隱7.58(m,4H)，6.99(s,1H),3.45(AB,片14.9Hz,2H),3'30(bs，1H),1.732(s,3H),1.23(s，9H)。實施例1672-r2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基W-「4-(2-甲基丙-l-烯-l-基)-lH-咪唑陽2-基l丙烷-2-醇步驟A:向含有4-曱基-4-(曱硫基)戊烷-2-酮(1.19g,8.10mmol)的100-mL圓底燒瓶中加入乙酸(50mL)和50wt。/o過氧化氳水溶液(6.6mL，96mmol)。12小時之后，用亞硫酸氫鈉溶液淬滅反應混合物，用二乙醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用45%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-曱基-4-(曱基磺酰基)戊烷-2-酮的白色固體。步驟B:按照下列中描述的方法制備l-溴-4-曱基-4-(曱基磺酰基)戊火克-2-酮Powers,L.J.;Fogt,S.W.;Ariyan,Z.S.;Rippm，D.J.;Heilman,R.D.;Matthews,R.J.J.Med.Chem.1981，24,604-609。步驟C:在石英管中，將1-溴-4-甲基-4-(曱基磺酰基)戊烷-2-酮(26mg,0J0mmol)、(±)-3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)笨基]-3-羥基丁脒的二(三氟乙酸)鹽(105mg,0.202mmol)和碳酸氫鈉(53mg，0.63mmol)懸浮在四氳呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物中。用微波照射之后(120。C,10分鐘)，用反相高效液相色譜純化反應混合物，得到標題化合物的二(三氟乙酸)鹽。(M+H)實測值370。137實施例1682-(442-「4-(2,2-二甲基丁基)-111-咪唑-2-基1-1-甲氧基乙基}苯基)-5-氟吡啶步驟A:在環境溫度下，將^又丁醇鉀(21mg,0.19mmol)加入到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇(104mg,0.17mmol)和甲基碘(19pL,0.31mmol)的叔丁醇(17mL)溶液中。攪拌過夜之后，用鹽水(100mL)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色"i普，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(4-{2-[4-(2,2-二甲基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-曱氧基乙基)苯基)-5-氟吡啶的淺白色固體。步驟B:在環境溫度下，將鹽酸(2N,4mL)加入到2-(4-{2-[4-(2,2-二曱基丁基)-卜三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-曱氧基乙基)苯基)^-氟吡啶的甲醇(4mL)溶液中。在70。C攪拌溶液2小時。濃縮溶液，得到標題化合物的白色固體。}HNMR(500MHz，CD3OD)58.66-8.60(m，1H),8.05-7.83(m,5H)，7.45-7.37(m,2H),7.16(s,1H),4.72-4.68(m,1H)，3.28(s，3H),2.51(s，2H),1.28-1.20(m,2H),0.86(t，J=7.0Hz，3H),0.83(s,6H)。實施例1692-f4-(2,2-二甲基丁基VlH-咪唑-2-基卜l-「4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l乙胺46mmol)力。入到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇(140mg,0.23mmol)、二苯基膦酰基疊氮化物(O.lmL,0.46mmol)和三苯基膦(150mg,0.57mmol)在四氫呋喃(5mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，濃縮反應混合物。硅膠色譜，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(4-(l-疊氮基-2-[4-(2,2-二曱基丁基)-L-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]乙基}苯基)-5-氟吡啶。步驟B:將Pd(10wty。，在活性碳上)(10mg,cat)力口入到2-(4-{1-疊氮基-2-[4-(2,2-二甲基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]乙基)苯基)-5-氟吡啶(110mg,0.17mmol)在甲醇(6mL)中的脫氣溶液中。在氪氣氛圍下攪拌過夜之后，通過硅藻土過濾反應混合物，用甲醇沖洗。濃縮濾液，得到2-[4-(2,2-二甲基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)笨基]乙胺，其不用進一步純化就可以被使用。步驟C:將鹽酸(4M,在二嚅烷中)(2mL,0.5mmol)加入到2-[4-(2,2-二甲基丁基)-1-三苯曱基-11^-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺(20mg，0.03mmol)的甲醇(6mL)溶液中。在60。C攪拌1小時之后，除去揮發物。使用制備性的HPLC純化殘余物，用10-50%乙腈/水洗脫，凍干，得到標題化合物。(M+H)實測值367。實施例170N-!2-「4-(2,2-二甲基丁基)-lH-咪唑-2-基l-l-「4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l乙基)乙酰胺步驟A:在環境溫度下，將乙酸酐(16pL,0.17mmol)加入到2-[4-(2,2-二甲基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)笨基]乙胺(51mg，0.08mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液中。攪拌2小時之后，真空濃縮反應混合物，得到^{2-[4-(2,2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-川-咪唑-2-基]_1_[4_(5_氟吡啶_2_基)苯基]乙基}乙酰胺，其不用進一步純化就可以被使用。步驟B:在環境溫度下，將鹽酸(4N，2mL)的二噹烷溶液加入到N-(2-[4-(2,2-二甲基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-乙基)乙酰胺的甲醇(4mL)溶液中。在50。C攪拌溶液2小時。濃縮溶液，得到標題化合物的白色固體。NMR(500MHz,CD3OD)58.95-8.92(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.33(dd,J=4.5,9.0Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.18(s,1H),5.49(t,J=8.0Hz，1H),3.56國3.48(m,3H),2.52(s,2H),1.96(s,3H)，1.25(q，J=7.5,15.0Hz，2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)。實施例171N-g-r4-(2,2-二曱基丁基VlH-咪唑-2-基卜l-「4-r5-氟吡啶-2-基)苯基l乙基V曱磺酰胺步驟A:在環境溫度下，將甲磺酰氯(12)iL,0.16mmol)加入到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(S-氟吡啶-2-基)笨基]乙胺(49mg,0.08mmol)和三乙胺(24)iL,0.17mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。攪拌2小時之后，真空濃縮反應混合物，得到N-(2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三笨曱基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)笨基]乙基〉曱磺酰胺，其不用進一步純化就可以纟皮使用。步驟B:在環境溫度下，將鹽酸(4N,2mL)的二^惡烷溶液加入到N-(2-[4-(2，2-二甲基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}曱磺酰胺的甲醇(4mL)溶液中。在50°(3攪拌溶液2小時。濃縮溶液，得到標題化合物的白色固體。^NMR(500MHz,CD3OD)58.51(d,J=2.5Hz，1H)，8.00(d，J=8.0Hz,2H),7.91(dd,J=4.2,8.7Hz,1H),7.67(td,J=3.0,8.5Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.13(s,1H),4.95(t,J=8.1Hz,1H),3.59(dd,J=8.1,14.8Hz,1H),3.41(dd,J=8.1，14.8Hz，IH)，2.66(s,3H),2.48(dd,J=14.7,19.7Hz，2H)，1.96(s,3H)，1.20(q,J=7.2,14.7Hz,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.79(s,3H),0.79(s,3H)。實施例172〖2-「4-(2，2-二曱基丁基)-lH-咪唑-2-基卜l-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l乙基！氨基曱酸曱酯步驟A:在環境溫度下，將氯曱酸甲酯(16pL，0.21mmol)加入到2-[4-(2，2-二曱基丁基)-l-三笨甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺(64mg,0.11mmol)和三乙胺(31|iL,0.22mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液中。攪拌2小時之后，真空濃縮反應混合物，得到{2-[4-(2，2-二甲基丁基)小三笨曱基-11^-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}氨基曱酸曱酯，其不用進一步純化就可以被使用。步驟B:在環境溫度下，將鹽酸(4N，2mL)的二噶烷溶液加入到(2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基)氨基甲酸甲酯的甲醇(4mL)溶液中。在S(rC攪拌溶液2小時。濃縮溶液，得到標題化合物的白色固體。]HNMR(500MHz,CD3OD)58.51(d,J=3.0Hz，1H)，7.95(d,J=8.5Hz，2H)，7.88(dd,J=4.0,9.0Hz，1H),7.66(td,J-3.0,8.5Hz,1H)，7.44(d，J=8.0Hz,2H)，7.13(s,1H)，5.15(t,J=7.7Hz，1H)，3.59(s，3H),3.51(dd,J=8.5,15.0Hz，1H),3.41(dd，J=7.0,14.5Hz,1H),2.49(dd，J=14.7，18.7Hz,2H),1.20(q,J=7.5,15.2Hz,2H),0.84(t，J=7.5Hz,3H),0.80(s,3H)，0.79(s，3H)。141實施例173<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>U-二氟-2-「5-(lH-吡唑-l-基)p比啶-2-基l-3-(4-Ul-(三氟曱基)環丙基l甲基卜lH-咪唑-2-基)丙烷-2-醇步驟A:將(+)-薄荷基氯曱酸酯(2(^L,0.09mmol)加入到外消旋的1,1-二氟-2-[5-(lH-吡唑-l-基)吡啶-2-基]-3-(4-{[1-(三氟曱基)環丙基]曱基〉-lH-咪唑-2-基)丙烷-2-醇的吡啶(1mL)溶液中。在環境溫度下攪拌1小時之后，在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配反應混合物。將有機相真空濃縮。用HPLC純化(Gilson;ChiralcelAS柱；2.5%乙醇/己烷)，得到(1S,2R,5S)-2-(3,3-二氟-2-鞋基-2-[5-(lH-吡唑-l-基)吡啶-2-基]丙基}—4-([l-(三氟甲基)環丙基]曱基)-lH-咪唑-l-曱酸-2-異丙基-5-曱基環己基酯的兩種非對映體的白色固體。步驟B:將每個非對映體用1N氳氧化鈉水溶液(幾滴)/甲醇(最小體積)單獨處理。在環境溫度攪拌5分鐘之后，加入鹽水和乙酸乙酯。干燥(石克酸鎂)有機相，真空濃縮。用制備HPLC純化殘余物(Gilson;KR100-5C18100x21.2mm柱)，用10-100%乙腈/水+0.1%TFA洗脫，用12分鐘。將合并的餾份與碳酸鉀一起攪拌，直到堿性為止，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，真空濃縮，得到兩種對映體白色固體。LCMS:428(M+H)。實3&例174<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>3-(2-{3,3-二氟-2-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基1-2-羥基丙基}-111-咪唑-4-基V2，2-二曱基丙烷-l-醇步驟A:將NMO(214mg,1.8mmol)、爾后四氧化鋨(2.5wt%,在正丁醇中)(催化的)加入到3-[4-(2,2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1-三苯甲基-111-咪唑-2-基]-1,1-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(600mg,0.91mmol)的丙酮/水(2:l)(12mL)溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，用飽和的硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應混合物，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基}-1-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)-3,3-二曱基丁烷-l,2-二醇。步驟B:在(TC,將高碘酸鈉加入到4-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基}-1-三苯甲基-1小時-咪唑-4-基)-3,3-二曱基丁烷-1,2-二醇(300mg，0.43mmol)的四氬吹喃/水(2:1)(10mL)溶液中。在環境溫度下攪拌直到反應完成(用LCMS)之后，用飽和碳酸氳鈉水溶液淬滅反應混合物，用二氯曱烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色語，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基}-1-三苯甲基-1^[-咪唑-4-基)-2,2-二曱基丙醛。步驟C:將硼氫化鈉(8mg,0.2mmol)加入到3-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基)-l-三笨曱基-lH-咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙醛(70mg,0.1mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在環境溫度下攪拌直到反應完成(用LCMS)之后，用水淬滅反應混合物，用二氯曱烷萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，真空濃縮，得到3-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基}-1-三苯曱基-11^-咪唑-4-基)-2,2-二曱基丙-1-醇，步驟B:將4M鹽酸/二r譜烷(1mL，0.25mmol)加入到3-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇(得自于前述步驟)的曱醇(1mL)溶液中。在70匸攪拌l小時之后，除去揮發物。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化殘余物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，濃縮。硅膠色譜，用0-100%丙酮/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。LCMS:實測值420(M+H)。實施例1754-(2-{3,3-二氟-2-「4-〖5-氟吡啶-2-基)苯基1-2-羥基丙基1:^-咪唑-4-基)-l,U-三氟-3,3-二曱基丁-2-醇步驟A:在0。C,將(三氟曱基)三曱基硅烷(33iLiL,0.2mmol)、爾后TBAF(lM,在四氫吹喃中)(10pL,0.01mmol)加入到3-(2-{3,3-二氟—2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基)-l-三苯甲基-lH-咪唑4-基)-2,2-二曱基丙醛(70mg,0.1mmol)的溶液中。在環境溫度下攪拌1小時之后，用水淬滅反應混合物，用二氯曱烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色鐠，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基}-l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基)-l,l,l-三氟-3,3-二曱基仲丁醇和1,]-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3—(4-{4,4,4-三氟-2,2-二曱基-3_[(三曱基曱硅烷基)氧基]丁基)-1-三苯曱基-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇的混合物，其不用進一步純化就可以在下一個步驟中^^皮使用。步驟B:將4M鹽酸/二哺烷(1mL,0.25mmol)加入到4-(2-{3,3-二氟—2_[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基}-1-三苯曱基-^-咪唑-4-基)-l,l,l-三氟-3,3-二曱基仲丁醇和1,1-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-(4-{4，4,4-三氟-2,2-二曱基-3-[(三曱基曱硅烷基)氧基]丁基}-1-三苯甲基-lH-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(得自于前述步驟)的曱醇(2mL)溶液中。在7(TC攪拌1小時之后，除去揮發物。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化殘余物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，濃縮。硅膠色語，用0-60%丙酮/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。LCMS:488(M十H)。實施例1761443-(2-{3,3-二氟-2-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基1-2-羥基丙基卜111-咪唑-4-基V2，2-二甲基丙腈步驟A:向3-(2-{3,3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羥基丙基}-1-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙醛(32mg,0.049mmol)的二氯曱烷(0.3mL)溶液中加入鹽酸羥胺(8.0mg,0.12mmo1)。然后加入溶劑甲酸(2mL),將反應混合物加熱至100°C,保持45分鐘。冷卻至室溫，并加入到飽和的碳酸鉀水溶液中。用二氯曱烷/乙酸乙酯萃取反應混合物。真空濃縮合并的有機萃取物，用反相高效液相色譜純化，得到標題化合物的三氟乙酸鹽。工HNMR(500MHz,CDC13)58.61(s,1H),7.97(d，J=5.2Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz，2H)，7.66(d,J=8.2Hz,2H),6.99(s，1H),5.90(t，J=55.6Hz，1H),3.80(d,J=4.9Hz，1H),3.60(d,J=4.9Hz,1H),2.81(s,2H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)。實施例1772-r4-(2,2-二甲基丁基)-lH-咪唑-2-基卜l-「4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l乙醇步驟A:在-78。C，將正丁基鋰(2.5M,在己烷中)(0.53mL，1.32mmol)逐滴加入到4-(2,2-二曱基丁基)-2-甲基-l-三苯曱基-lH-咪唑(360mg,0.88mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中。在-78。C攪拌40分鐘之后，逐滴加入4-(5-氟吡啶-2-基)-N-曱氧基-N-曱基苯甲酰胺(340mg,1.32mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。慢慢地加熱至環境溫度之后，用飽和的氯化銨水溶液淬滅反應混合物。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。干燥(硫酸鎂)有機相，真空濃縮。硅膠色語，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-1-三苯甲基-111-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮，其被未經鑒定的副產物污染。該物質不用進一步純化就可以在下一步中^皮使用。步驟B:將硼氬化鋰(22mg，1mmol)加入到2-[4-(2,2-二甲基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮(200mg,0.33mmol)的甲醇(20mL)的-78。C溶液中。在環境溫度下攪拌1.5小時之后，用丙酮(lmL)淬滅反應混合物，真空濃縮。硅膠色譜，用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-[4-(2,2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-111-咪唑-2-基]_1_[4_(5_氟吡啶_2_基)苯基]乙醇。步驟C:將鹽酸(4M,在二P惡烷中)(1.5mL，0.67mmol)加入到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯曱基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基〗乙醇(200mg,0.33mmol)的甲醇(6mL)溶液中。在環境溫度攪拌3小時之后，除去揮發物。將殘余物在1N鹽酸和二乙醚之間分配。用二乙醚洗滌水相，用飽和^友酸鈉水溶液石咸化，用二乙醚和乙酸乙酯萃耳又。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，真空濃縮，得到標題化合物。用HPLC純化(Gilson;ChiralcelOJ柱；10mL/min;10%異丙醇/庚烷)。(M+H)實測值368。實施例1782-「4-(2>二甲基丁基)-11^-咪唑-2-基1-1-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基1->^曱基乙胺步驟A:將曱胺(2M,在四氫呋喃中)(24mL,47.5mmol)加入到對硝基苯磺酰氯(3.5g,15.8mmol)在四氳咬喃(30mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度攪拌30分鐘之后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)有機相，濃縮，得到N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，其不用進一步純化就可以-故使用。步驟B:將DEAD(1.3mL,8.2mmol)加入到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l隱三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇(2.5g,4.1mmol)、N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(1.8g,8.2mmol)和三苯基膦(2.7g,10.2mmol)在四氬呋喃(20mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，濃縮反應混合物。硅膠色譜，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-(2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基卜N-甲基-4-硝基苯磺酰胺。步驟C:將碳酸鉀(l.lg，7.7mmol)加入到N-(2-[4-(2,2-二甲基丁基)-l-三苯曱基-m-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基)-N-曱基一4-硝基苯磺酰胺(2.5g,3.1mmol)和苯硫酚(0.64mL,6.2mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(20mL)中的環境溫度溶液中。在50。C攪拌3小時之后，然后在70。C進一步攪拌3小時，冷卻反應混合物，在二乙醚和飽和的,友酸氫鈉水溶液之間分配。干燥(硫酸鎂)有機相，濃縮。硅膠色譜，用0-100%乙酸乙酉旨(含有5yo2M氨/曱醇)/己烷洗脫，得到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-N-甲基乙胺。步驟D:將鹽酸(4M,在二嚅烷中)(2.6mL,10.5mmol)加入到2-[4-(2,2-二曱基丁基)-l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基]-l-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-N-甲基乙胺(1.3g，2.1mmol)的曱醇(20mL)溶液中。在60。C攪拌1小時之后，除去揮發物。將殘余物在1N鹽酸和己烷/二乙醚(3:l)之間分配。用己烷/二乙醚(3:1)洗滌水相，用々包和^友酸鈉水溶液石威化，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，真空濃縮，得到標題化合物。用HPLC純化(Gilson;ChiralcelAD柱；50%異丙醇/庚烷)，得到純對映體。(M+H)實測值為381。實施例1791,1-二氟-3-(5-曱基-4-{「1-(三氟曱基)環丙基l曱基卜lH-咪唑-2-基)-2-「4-nH-吡唑-l-基)苯基l丙烷-2-醇步驟A:在環境溫度下，將N-溴代琥珀酰亞胺(95mg,0.53mmol)加入到U-二氟-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]-3-(4-([l-(三氟曱基)環丙基]甲基)-lH-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(200mg，0.53mmol)的乙腈(5mL)溶液中。攪拌1小時之后，真空濃縮反應混合物。硅膠色譜，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-0溴-4-([l-(三氟曱基)環丙基]甲基)-lH-咪唑-2-基)-U-二氟-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]丙烷-2-醇的橙色固體。步驟B:在環境溫度，將二氯化二(三苯基膦)鈀(n)(94mg,0.13mmol)加入到3-(5-溴-4-{[1-(三氟曱基)環丙基]曱基卜lH-咪唑-2-基)-U-二氟-2陽[4-(1^吡唑-1-基)苯基]丙烷-2-醇(2021^，0.45mmo1)、四曱基錫(319mg,1.78mmo1)、氯化鋰(]51mg,3.57mmol)和三苯基膦(47mg，0.18mmol)的脫氣N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。在120。C攪拌溶液2小時。將溶液冷卻至環境溫度，加入飽和的氟化鉀水溶液(IOmL)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。加入二乙醚和水，分離各層。用二乙醚萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgS04),真空濃縮。C-18硅膠色譜，用10-100%乙腈/水洗脫，得到標題化合物的白色固體。^NMR(500MHz,CD3OD)58.22(d,J=2.5Hz，1H),7.77-7.72(m,2H),7.62-7.51(m，3H)，6.53(t，J=2.0Hz,1H),6.14(t，J=55.2Hz,1H),3.57-3.48(m,2H),2.90(dd,J=15.7，60.7Hz,2H),2.16(s,3H),0.86(dd，J=5.0,5.0Hz,2H),0.52(dd,J=9.5，33.0Hz，2H)。通過在手性柱上進行HPLC分離，獲得單一的對映體(E1或E2)。按照與上述實施例179相似的方法，使用合適的起始原料和試劑，制備了表7中的化合物表7<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>*E1源自于更快洗脫的脫甲基前體物的對映體，使用HPLC，在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫，E2源自于較慢洗脫的脫曱基前體物的對映體，使用HPLC,在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脫。實施例〗923-r4-(2,2-二甲基丙基)-5-乙基-lH-咪唑-2-基卜l丄l-三氟-2-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l丙烷-2-醇將Pd(lOwt%，在活性碳上)(大約1mg,催化的)加入到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-5-乙烯基-lH-咪唑-2-基]-],l,l-三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(3mg，0.007mmol)在曱醇(lmL)中的脫氣溶液中。在氳氣氣氛下攪拌l小時之后，通過硅藻土過濾反應混合物，用甲醇沖洗。真空濃縮濾液，得到標題化合物。^NMR(500MHz,CD3OD)58.53(d,J=3.0Hz，1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.90(dd，J=4.3，8.8Hz,1H),1.12-1.60(m，4H)，3.63(bs,2H),2.52(1，J=7.6Hz,2H),2.38(AB，J=14.9Hz，2H)，1.10(t,J=7.6Hz，3H)，0.76(s,9H)。實施例1933-『4-(環戊基曱基)-5-乙基-111-咪唑-2-基1-1,1-二氟-2-「4-(5-氟吡啶-2-基)苯基l丙烷-2-醇使用實施例192中列出的方法，制備了標題化合物。LCMS:444(M+H)。實施例194(1S*,2Sn-3,3,3-三氟-2-f4-OH-吡唑-l-基)苯基卜l-(4-Ul-(三氟曱基V環丙基1甲基V1H-咪唑-2-基)丙烷-l,2-二醇步驟A:將(2R)-l,l,:i-三氟-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]-3-(4-([l-(三氟曱基)環丙基]甲基)-lH-咪唑J-基)丙烷J-醇在乙酸(10mL)/乙酸酐(10mL)中的懸浮液加熱至回流。將反應混合物倒入1M氫氧化鈉溶液中，直到堿性為止，用二乙醚萃取。將粗品溶于曱醇和乙腈的混合物中，加入1M氫氧化鈉。加熱至回流過夜，用二乙醚萃取反應混合物。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，千燥(碳酸鉀)，真空濃縮，得到1-{4-[(Z)-l-(三氟曱基)-2-(4-{[1-(三氟曱基)環丙基]曱基}-1!1-咪唑-2-基)乙烯基]苯基piH-吡唑，其不用進一步純化就可以被使用。步驟B:在250-mL圓底燒瓶中，將l-{4-[(Z)-l-(三氟甲基)-2-(4-{[1-(三氟曱基)環丙基]甲基}-川-咪唑-2-基)乙烯基]苯基}-11-吡哇(5.05g,11.8mmol)和60wt。/。氪化鈉(0.89g,22mmol)的混合物與四氫呋喃(80mL)混合。停止鼓泡之后，加入二曱基氨基磺酰氯(2.6mL,24.26mmol),攪拌反應混合物過夜。用水淬滅反應混合物，用二乙醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(碳酸鉀)，真空濃縮，得到橙色固體。硅膠色譜，用25-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N,N-二曱基-4陽{[1-(三氟甲基)環丙基]甲基)-2-((lZ)-3,3，3-三氟-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]丙-l-烯-l-基〉-lH-咪唑-l-磺酰胺的黃色固體。步驟C:向含有N,N-二甲基-4-{[1-(三氟曱基)環丙基]甲基)-2-((lZ)-3,3,3-三氟-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]丙-l-烯-l-基)-lH-咪唑-1-石黃酰胺(493mg，0.924mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液的100-mL圓底燒瓶中加入千基三乙基氯化銨(23.5mg,0.103mmol)在5M氬氧化鈉(lmL,5.00mmol)中的溶液。通過注射泵，用2小時將高錳酸鉀(146mg，0.924mmol)水溶液慢慢地加入到反應混合物中。在室溫下另外攪拌反應60小時。硅膠色語，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N,N-二甲基-2-{(lS*,2S承)-3,3，3-三氟-l，2-二羥基-2-[4-(lH-吡唑-l-基)笨基]丙基)—4-([l-(三氟甲基)環丙基]曱基)-lH-咪唑-l-磺酰胺的白色固體。步驟D:在石英管中，將N,N-二曱基-2-((lS*，2S*)-3,3,3-三氟-1,2-二羥基-2—[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]丙基)-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]曱基》-lH-咪唑-l-磺酰胺(132mg,0.233mmol)的甲醇(4.0mL)溶液加入濃鹽酸(0.8mL,8.0mmol)中。用微波(120。C,10分鐘)照射反應混合物。用與質譜直接連接的反相高效液相色譜純化反應混合物，得到標題化合物的三氟乙酸鹽。用飽和的碳酸鉀溶液將純化的餾份堿化，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(碳酸鉀)，真空濃縮，得到標題化合物的游離堿形式。iHNMR(500MHz,CDC13)57.88(d,J=2.5Hz,1H)，7.71(d，J=1.4Hz,1H),7.57(s,4H)，6.51(s，1H)，6.48(t,J=2.1Hz，]H),5.43(s,1H),2.76(d,J=15.3Hz,1H),2.67(d,J=I5.4Hz,1H),0.68-0.76(m,2H)，0.24-0.34(m,2H)。實施例195153(士)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-「4-nH-吡唑-l-基)苯基l-l-(4-m-r三氟曱基)環丙基l曱基VlH-咪唑-2-基)丙烷-l-酉同步驟A:在-40。C,向草酰氯(250nL,2.86mmol)的二氯曱烷(5.0mL)溶液中加入二甲基亞砜(400pL,5.63mmol)。2分鐘之后，慢慢地加入N,N-二甲基-2-((lS*，2S"-3,3,3-三氟-l，2-二羥基-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]丙基)4-([l-(三氟甲基)環丙基]甲基)-lH-咪唑-l-磺酰胺(147mg,0.259mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液。5分鐘之后，加入三乙胺(180nL,1.29mmo1),<吏反應混合物溫熱至室溫，4覺拌48小時。用水淬滅反應混合物，用二乙醚萃取。真空濃縮反應混合物，得到粗品固體。硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N,N-二甲基-2-(3,3，3-三氟-2-羥基-2-[4-(lH-吡唑-1-基)苯基]丙酰基}-4-{[1-(三氟甲基)-環丙基]甲基}-111-咪唑-1-磺酰胺的淺白色固體。步驟B:向N,N-二曱基-2-(3,3,3-三氟-2-鞋基-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]丙酰基}-4-{[1-(三氟曱基)環丙基]曱基}-]11-咪唑-1-磺酰胺(11mg,0.019mmol)的曱醇(l.OmL)溶液中加入濃鹽酸(0.5mL,6.0mmol),并加熱到80。C,保持1小時。用指向反相質譜的高效液相色譜純化反應混合物，得到標題化合物的三氟乙酸鹽。(M+H)實測值459。實施例196(lR氣2S"-3，3,3-三氟-2-「4-nH-吡唑-l-基)苯基l-l-(4-f「l-(三氟曱基)環丙基l曱基)-lH-咪唑-2-基)丙烷-l,2-二醇步驟A:用正相制備性的手性高效液相色譜(ChiralpakAD,75/25庚烷/異丙醇，18mL/rnm,每次注射~5mg)將外消旋的化合物N，N-二曱基-2-{3，3,3-三氟-2-羥基-2-[4-(]&吡唑-1-基)苯基]丙酰基}-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]曱基)-lH-咪唑-l-磺酰胺(199mg,0.352mmol)分離成為對映體。將更快洗脫的對映體收集為El,將4交慢洗脫的對映體收集為E2。步驟B:向E2(56.5mg,0.100mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硼氫化鈉(3.8mg，O.lOmmol),并將得到的反應混合物攪拌~15分鐘。用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有機萃取物，真空濃縮。硅膠色譜,使用15-50%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到N,N-二曱基-2-((lS,2R)-3,3,3-三氟-1,2-二羥基-2-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]丙基)-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺作為極性較小的產物。步驟C:將1^，:^-二曱基-2-{(13,211)-3,3,3-三氟-1,2-二羥基-2-[4-(111-吡唑-l-基)苯基]丙基}-4-{[1-(三氟曱基)環丙基]甲基)-lH-咪唑-l-磺酰胺(20.2mg,0.036mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入濃鹽酸(0.5mL,6.0mmol),并加熱到7(TC。在起始原料都已經被消耗之后，用碳酸氫鈉淬滅反應混合物，用二氯曱烷/乙酸乙酯萃取。真空濃縮合并的有機萃取物，得到標題化合物。(M+H)實測值461。實施例197「4-(2，2-二曱基丙基)-lH-咪唑-2-基l「2-(4-吡啶-2-基苯基)-l，3-二硫雜環己烷-2-基l曱醇步驟A:將丙烷二硫醇(0.72mL,7.1mmol)、爾后三氟化硼二乙基醚合物(0.7mL,7.1mmol)加入到4-口比咬-2誦基苯曱醛(lg,5.5mmol)的0。C溶液中。在環境溫度攪拌幾分鐘之后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯曱烷和二乙醚萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色i普，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-[4-(l,3-二硫雜環己烷-2-基)苯基]p比啶。步驟B:將正丁基鋰(2.5M,在己烷中)(0.]4mL，0.17mol)加入到2-[4-(1,3-二硫雜環己烷-2-基)苯基]口比啶(50mg,0.18mmol)在四氫呋喃(3mL)中的-78。C溶液中。在0。C攪拌10分鐘之后，將反應混合物再冷卻至-78。C，加入4-(2,2-二曱基丙基)-2-曱酰基-N,N-二曱基-1H-咪唑-1-磺酰胺(100mg,0.37mmol)的四氬吹喃(1mL)溶液。在-78。C攪拌5分鐘、然后在環境溫度進一步攪拌10分鐘之后，用水淬滅反應混合物，用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。進行制備型薄板色譜，用50%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到4-(2,2-二曱基丙基)-2-{羥基卩-0吡啶j-基苯基)-i,:3-二硫雜環己烷j-基]甲基)-N,N-二曱基-m-咪唑-l-磺酰胺。LCMS:547(M+H)。步驟C:將1.5N鹽酸(lmL)加入到4-(2,2-二曱基丙基)-2-{羥基[2-(4-吡啶-2-基苯基)-l,3-二硫雜環己烷-2-基]曱基)-N,N-二甲基-lH-咪唑-l-磺酰胺的四氫吹喃(lmL)溶液中。在密封管中、在70。C加熱幾分鐘直到沒有進一步反應(LCMS)為止后，將反應混合物冷卻至0°C,用10%氫氧化鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。進行制備型薄板色語，用10%甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。LCMS:440(M+H)。1-「4-(2,2-二曱基丁基)-11^-咪唑-2-基1-2-(4-。比啶-2-基笨基)丙烷-1,2-二醇步驟A:使用實施例196的步驟A中列出的方法，制備4-(2，2-二甲基丁基)—2-{羥基[2-(4-吡啶-2-基苯基)-1,3-二硫雜環己烷-2-基]曱基)-N,N-二甲基-lH-咪唑-1-磺酰胺。LCMS:561(M+H)。步驟B:將[二(三氟乙酰氧基)碘代]苯(]84mg,0.48mmol)加入到4-(2，2-二曱基丁基)-2-{羥基[2-(4-吡啶-2-基苯基)-1,3-二硫雜環己烷-2-基]甲基}-N,N-二曱基-]H-咪唑-l-磺酰胺(llOmg,0.20mmol)在乙腈/水(3:1)(4mL)中的0。C溶液中。在0。C攪拌直到沒有進一步反應(LCMS)之后，用々包和的；克^^克酸鈉水溶液/々包禾口的碳酉臾氛4內？K〉容'液(1:1)、凈滅反應〉毘合物，用二氯曱烷萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，真空濃縮，得到4-(2,2-二曱基丁基)-2-[1-羥基-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-N,N-二曱基-lH-咪唑-l-磺酰胺，其不用進一步純化就可以在下一步中#皮<吏用。步驟C:將甲基溴化鎂(3M,在二乙醚中)(28jiL,0.09mmol)加入到4-(2,2-二曱基丁基)-2-[l-羥基-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-N,N-二甲基-lH-咪唑-l-磺酰胺(20mg,0.04mmol)在四氳呋喃(2mL)中的(TC溶液中。在0。C攪拌直到沒有進一步反應(LCMS)之后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物，用二氯曱烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-100%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到2-[1,2-二羥基-2-(4-吡啶-2-基苯基)丙基]-4-(2,2-二曱基丁基)-N,N-二曱基-lH-咪唑-l"黃酰胺。步驟D:將1.5N鹽酸(lmL)加入到4-(2，2-二曱基丙基)-2-[l-羥基-2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-^^二甲基-111-咪唑-1-磺酰胺(7mg,0.02mmol)的四氫呋喃(lmL)溶液中。在密封管中、在70。C加熱2小時后，將反應混合物冷卻至0°C,用10%氫氧化鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。進行預備板色譜，用10%甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。LCMS:380(M+H)。實施例1992-r4-(2,2-二曱基丙基)-1H-咪唑-2-基卜]-氟-l-「4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l丙烷-2-醇步驟A:將六甲基二硅基氨基鋰(lM,在四氳呋喃中)(92mL,0.09mmol)加入到4-(2,2-二曱基丁基)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基)-N,N-二甲基-lH-咪唑-卜磺酰胺(35mg,0.08mmol)在四氫呋喃(2mL)中的-78。C溶液中。在-78。C攪拌10分鐘之后，加入N-氟笨磺酰亞胺(36mg,0.11mmol)的四氬吹喃(lmL)溶液。4吏反應溫熱至環境溫度，用水淬滅，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色鐠，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-(2,2-二曱基丙基)-2-(氟[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基卜N,N-二甲基-lH-咪唑-l-磺酰胺。步驟B:將曱基溴化鎂(3M,在二乙醚中)(大約15|iL,0.04mmol)加入到4-(2,2-二甲基丙基)-2-(氟[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基)-N,N-二甲基-lH-咪唑-l-磺酰胺(10mg,0.02mmol)在四氳呋喃(3mL)中的(TC溶液中。慢慢地加熱至環境溫度之后，用幾滴水淬滅反應，真空濃縮。硅膠色語，用0-50%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到4-(2,2-二曱基丙基)-2-{2-氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1-羥基-1-甲基乙基}->1,:^-二甲基-111-咪唑-1-磺酰胺。步驟C:將鹽酸(4M,在1,4-二喟烷中)(1mL,4mmol)加入到4-(2,2隱二曱基丙基)-2-{2-氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-l-羥基-1-甲基乙基)-N，N-二甲基-lH-咪唑-l-磺酰胺(大約10mg，0.02mmol)在曱醇(2mL)中的環境溫度溶液中。在70。C攪拌1小時之后，除去揮發物。將殘余物在甲醇/乙酸乙酯和10%氫氧化鈉水溶液之間分配。用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-100%丙酮/二氯甲烷洗脫，然后用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。LCMS:386(M+H)。實施例200l-r4-(2，2-二曱基丙基)-lH-咪唑-2-基l-2,2-二氟-2-「4-(5-氟吡啶-2-基)笨基l乙烷-U-二醇步驟A:將鹽酸(4M,在1,4-二喝烷中)(3mL，18mmol)力口入到4-溴扁4兆酸(5g,21.6mmol)在曱醇(50mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，真空濃縮反應混合物，得到(4-溴笨基)(羥基)乙酸曱酯，其不用進一步純化就可以在隨后的步驟中被使用。步驟B:將Dess-Martin高石典烷(7.6g,17.96mmol)加入到(4-溴苯基)(羥基)乙酸曱酯(4g,16.33mmol)在二氯甲烷(100mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌2小時之后，用飽和的石克代石危酸鈉水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液(l:l)淬滅反應混合物，用二氯曱烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到(4-溴苯基)(氧代)乙酸甲酯。步驟C:在0。C，將二乙基氨基三氟化硫(3.12g,19.33mmol)加入到純的(4_溴苯基)(氧代)乙酸曱酯(3.82g，li"mmol)中。在環境溫度下攪拌過夜之后，小心地用飽和石友酸氬鈉水溶液淬滅反應混合物，用二氯曱烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-50%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到(4-溴苯基)(二氟)乙酸曱酯。步驟D:將氫氧化鋰(3.22g,31.4mmol)加入到(4-溴苯基)(二氟)乙酸曱酯(4.13g,15.7mmol)在四氫吹喃/水(10:1)(20mL)中的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌1小時之后，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用1.5N鹽酸酸化水相，用乙酸乙酯萃取。將合并的有才幾萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。將碳酸氫鈉(13.21g,15.7mmol)加入到粗品殘余物、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.07g，31.4mmo1)、l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基的碳酰亞胺鹽酸鹽(6.03g,31.4mmol)和]-羥基苯并三唑(4.25g,31.4mmol)的二氯甲烷(60mL)的環境溫度溶液中。在環境溫度下攪拌過夜之后，用水淬滅反應，用二氯曱烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色i普，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(4-溴苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。步驟E:將四(三苯基膦)4巴(236mg,0.20mmol)加入到2-(4-溴苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-曱基乙酰胺(600mg,2.05mmol)、2-溴-5-氟吡咬(360mg,2.05mmol)和六曱基二錫烷(670mg,2.05mmol)在1，4-二，惡烷(20mL)中的脫氣、環境溫度溶液中。回流攪拌過夜之后，用水稀釋反應混合物，用二氯曱烷和乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色譜，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2,2-二氟J-[4-。-氟吡啶J-基)苯基]-N-曱氧基-N-曱基乙酰胺。步驟F:將正丁基鋰(1.6M,在己烷中)(0.60mL,0.96mmol)加入到4-(2,2-二曱基丙基)-N，N-二曱基-lH-咪唑-l-磺酰胺(234mg，0.96mmol)在四氫呋喃(IOmL)中的-78。C溶液中。在-78。C攪拌IO分鐘之后，加入2>二氟-2-[4-(5_氟吡啶-2-基)苯基]-化甲氧基-N-曱基乙酰胺(2%mg,0.96mmol),將反應升溫至環境溫度，用水淬滅，用二氯曱烷和乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色鐠，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-{二氟[4-(5-氟吡啶-2_基)苯基]乙酰基)-4-(2,2-二甲基丙基)-N,N-二甲基-lH-咪唑-l-磺酰胺。步驟G:將鹽酸(4M,在1,4-二噹烷中)(1mL，4mmol)加入到2-{二氟[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基卜4-(2,2-二曱基丙基)-:^,:^-二甲基-111-味哇_1_石黃酰胺(20mg,0.04mmol)在甲醇(2mL)中的環境溫度溶液中。在70。C攪拌1小時之后，除去揮發物。將殘余物在乙酸乙酯和10%氫氧化鈉水溶液之間分配。用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有才幾萃取物干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。硅膠色鐠，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。LCMS:楊(M+H)。實施例201l-r5-(環戊基硫基)-l-曱基-lH-咪唑-2-基l-2-「4-nH-吡唑-l-基)苯基l丙烷-2-醇使用實施例30中列出的方法，制備了標題化合物。(M+H)實測值383。生物學試-瞼A.韓蛙皮素受體亞型3(BRS3)結合試—驗將表達人BRS-3的人胚腎(HEK293)細胞培養到鋪滿，并通過吸出培養介質來收集細胞，用ixPBS(沒有Mg^和Ca+,沖洗兩次。將Cellstnper溶液(Cellgrow#25-056-Cl，3mL)加入到每個T-175燒瓶中，直到所有的細胞解離為止，爾后將額外的15mL1x83(不含^^++和Ca+"加入到每個燒瓶中。通過在1000rpm下離心10分鐘來收集解離的細胞。在大約10mL膜制備緩沖液(10mMTris(pH值7.4)、0.01mMPefabloc、lO^M磷酰胺素和40pg/mL桿菌肽)(每個T175燒瓶)中，將細胞小粒再懸浮并在4。C使用Polytron均化器(設置40、20沲)進行均化。在4。C,在2200rpm(1000xg)離心10分鐘之后，將上清液轉移到凈化離心管中，并且在4。C,以18，000rpm(38,742xg)旋轉15分鐘。將膜再懸浮在上述膜制備緩沖液(lmL/T-175燒瓶)中，均化，等分，在液氮中快速冷凍，并在-8(TC存儲。對于[125I]-[D-TyR6,P國八1&11，？1^13^^14]-韓蛙皮素(6國14)("[1251]-(1丫-肽")放射性配體試驗，。"I]-dY-肽與人BRS3的特異性結合是以96孔板形式利用過濾試驗測定的。在結合緩沖液(50mMTris(pH值7.4),5mMMgCl2,0.1%BSA和蛋白酶抑制劑混合物)中，將受體膜(2)ig/孔)與在DMSO中的化合物(1%最后濃度)和30pM["I]-dY-肽混合。在室溫下培養1-2小時之后，通過預浸漬在P/oPEI溶液中的GF/C過濾器過濾，將膜結合的[^I]-dY-肽與游離[n5l]-dY-肽分離。將過濾器用冰冷的洗滌緩沖液(lxPBS，不含Mg^和Ca+"洗滌五次。在室溫下將每個板干燥過夜或放置在50。C1小時之后，通過每孔加入30)al的微閃爍體來測定放射性。將放射性配體[3司-1-(4-[(4,5-二氟-2-羥基羰基苯基)笨基]}-2-(4-環己基甲基-lH-咪唑-2-基)乙烷用于與用得自于其它物種的BRS3產生的受體膜結合，并且也將該放射性配體用于人類受體。將細胞膜(5至20將/孔)加入到含有在DMSO中的化合物(1%最后濃度)和660pM卩H]-聯苯的結合緩沖液(25mMTris(pH值7.4)，10mMMgCl2，2mMEDTA和蛋白酶I混合物)中。在室溫下培養1-2小時之后，通過預浸漬在1。/。PEI溶液中的GF/C過濾器過濾，將膜結合的卩H]-聯苯與游離的放射性配體分離。用冰冷的洗滌緩沖液(50mMTris(pH值7.4)，10mMMgCl2，2.5mMEDTA和0.02°/。TritonX-1OO)洗滌過濾器五次。在室溫下將每個板干燥過夜或放置在5(TC持續1小時之后，通過每孔加入30|il的微閃爍體來測定放射性。使用PackardT叩Count來讀取過濾板的讀數。將用結合的抑制％表示的數據對受體配體(化合物)的摩爾濃度的對數進行繪圖。以所得到S形曲線的拐點形式來報道ICw值。對于沒有形成曲線的化合物，報道了在最高試驗化合物濃度時所觀測的最大抑制。用類似方式進行了大鼠和小鼠韓蛙皮素受體亞型3(BRS3)的結合試驗。B.表達細胞系的人、大鼠和小鼠的BRS3的細胞培養物使用標準細胞生物學技術產生穩定地表達人BRS3cDNA的NFATCHO細胞系，并使用該細胞系來制備人Y"I]-dY-肽結合試驗，，的受體膜。將細胞系在T175燒瓶中、在含有L-谷酰胺和25mMHEPES緩沖液(Gibco#12440-046)的Iscove的改性的Dulbecco's介質中培養，該緩沖液補充有10。/。FBS(目錄號SH30070.03,Hyclone,Logan,Utah)、1xHT補劑(O.lmM次黃噤呤鈉和16|liM胸月泉嘧，定核苦Gibco#11067-030)、2mML-谷酰胺(Gibco#25030-081)、100單位/mL青霉素-G和100]ug/mL鏈霉素(Gibco#—15140-122)和1mg/mL遺傳霉素(Gibco#10131-027)。使用標準細胞生物學技術產生穩定地表達人、大鼠或小鼠的BRS3cDNA的HEK293/AEQ細胞系，并將該細胞系用于所有的功能試-驗和用來制備用于大鼠BRS3結合試驗的膜。將細胞系在T75或T175燒瓶中、在Dulbecco改進的Eagle培養基(Gibco#11965-084)中進行常規培養，該培養基中補充有10%FBS、25mMHEPES緩沖溶液(Gibco#15630-080)、0.5mg/mL遺傳霉素和50)ig/mL潮霉素B(BoehrmgerMannheim#14937400)。使用質粒轉染胺轉染方法、按照推薦的方案(InvitrogenLipofectamine2000#11668-027)實現在HEK293AEQ細月包系中，小鼠BRS3cDNA以及得自于其它物種的BRS3cDNA的瞬時轉染。將轉染的細胞用于制備用于["H]-聯苯結合試驗和功能試驗的膜。在與保持人和大鼠穩定BRS3HEK293AEQ細胞系的條件相同的條件下，將細胞保持在培養物中。在組織培養燒瓶中，在合適的介質條件下，在培養箱中，在37。C(含有5。/。C02)下，使所有的細胞以連接的單層形式生長，達到大約90%鋪滿。根據生長速度，使細胞一周兩次，以1:3至1:5通過。1)測定胞內0&++的水母發光蛋白的生物發光試驗通過用含有300mM谷胱甘肽和0.1%FBS的12mLHamsF-12介質(Gibco#—11765-054)沖洗鋪滿的T75燒瓶，首先給含有HEK293AEQ細胞系(表達BRS3)的水母發光蛋白加載腔腸素(MolecularProbes#014260)。將含有20pM腔腸素的相同介質(8mL)加入到細胞中，并在37。C培養1小時。吸出介質，用6mLECB緩沖液(140mMNaCl，20mMKC1，20mMHEPES,5mM葡糖，ImMMgCl,lmMCaCl，0.1mg/mLBSA,pH值7.4)沖洗燒瓶。在6mL新鮮的ECB緩沖液中，用帶橡膠尖頭刮刀分離細胞，并通過在2500rpm下離心5分鐘來進行收集。將細胞丸粒再懸浮在ECB緩沖液中，至200,000個細胞/mL的濃度，并立刻使用，或快速地冷凍在液氮中，在-80。C貯存至多6周。在96孔板形式中使用配備了微注射器組件的WallacMicrobeta光度計進行水母發光蛋白試驗本身。在平皿中，在0.1mL體積的ECB緩沖液中，以2倍濃度滴定在DMSO中的化合物(最后濃度0.5%)。然后在0.1mLECB緩沖液中，注入細胞(每孔20,000個)，監控生物發光30秒鐘。或者，測定]0分鐘總的生物發光。將生物發光讀數對受體配體(化合物)的摩爾濃度的對數進行繪圖。用所得到S形曲線的拐點形式來報道活化的ECso值。2)測定IP3積聚的肌醇磷酸鹽SPA試-驗(IP)IP功能試驗是在96孔板形式下進行的。將表達HEK293AEQ細胞的BRS3鋪板在聚D-賴氨酸板上(25,000個細胞/0.15mL),保持培養24小時。從每個孔中吸出介質，用不含MgW和Ca+、々PBS洗滌細胞。添加肌醇標記的介質，其由補充了10%FBS、lxHT補充物、2mM谷酰胺、70mMHEPES緩沖溶液和0.02%BSA不含肌醇的DMEM介質(ICN#1642954)組成，向該介質中加入3H-肌醇(NEN#NET114AlmCi/mL，25Ci/mmol)，以使每個孔中在150jiL介質中有l)iCi4-肌醇。在標記了]8小時之后，將5)il300mMLiCl加入到每個孔中，混合，在37。C培養20分鐘。加入化合物(1.5pl的100x化合物，在DMSO中)，在37。C額外培養60分鐘。吸出標記的介質，通過添加60jil10mM甲酸在室溫下，保持60分鐘來裂解細胞，從而終止反應。將20)il等份的裂解產物從每個孔中轉移到底部清潔的光板(含有70^1結合RNA的YSiSPA-珠(AmershamRPNQ0013),該珠已經被以1mg珠粒Z70jiL溶液懸浮在10%丙三醇中)。混合之后，將玲反在室溫下放置2小時，然后使用WallacMicrobeta光度計進行計數。將以cpm(每分鐘計數)表示的數據對受體配體(化合物)的摩爾濃度的對數進行繪圖。用所得到S形曲線的拐點形式來報道活化的ECso值。D.在C57肥胖雄性小鼠中的體內過夜食物攝入和體重方法通過保持高脂肪飲食(45-60%大卡，來自于脂肪)使雄性C57小鼠肥胖，例如研究飲食RD12492,起始于6周齡期。將肥胖小鼠(大約20-52周大，重量大約45-62g)單獨圈養，并在試3全之前使其適應幾天。在研究的當天，僅僅口服給予小鼠(n-6-8個/組)介質(10%Tween-水)或口服BRS-3激動劑(各種劑量)。使用一種已知的CB1R反向激動劑一AM251(3mg/kg)作為試驗間和試驗內對照的陽性對照。在黑暗循環起始之前大約60分鐘，給予BRS-3激動劑。測定過夜食物l聶入和體重，并且分析。將所有的數據以平均值土SEM的形式列出。使用斯徒登特t-沖全測來計算統計學顯著性，當雙尾的pO.05時，^人為差別是顯著的。相對于安慰劑，在本發明中使用的化合物將過夜食物攝入降低至少10%,和/或將過夜體重降4氐至少1%。E.在C57肥胖雄性小鼠中針對體重的長期給藥方法通過保持高脂肪飲食(45-60%大卡，來自于脂肪)使雄性C57小鼠肥胖，例如研究飲食RD12492,起始于6周齡期。將肥胖小鼠(大約20-52周大，重量大約45-62g)單獨圈養，并在試Jl全之前4吏其適應幾天。在研究期間，僅僅口服給予小鼠(n=7-9個/組)介質(10%Tween-水)或口服BRS-3激動劑(各種劑量)。使用一種已知的減食欲劑一右芬氟拉明(10-15mg/kg)作為試驗間和試驗內的對照的陽性對照。每天給予兩個劑量(PO)的BRS-3激動劑，給予14天。在黑暗循環起始之前大約60分鐘，給予第一個劑量，在第一個劑量之后5小時，給予第二個劑量。在黑暗循環起始之前大約60分鐘，給予單一劑量的右芬氟拉明，在第一個劑量之后5小時，給予介質作為第二個劑量。測定每日食物攝入和體重，并分析。將所有的數據以平均值土SEM的形式列出。使用斯徒登特t-沖全測來計算統計學顯著性，當雙尾的pO.05時，認為差別是顯著的。相對于安慰劑，在本發明中使用的化合物在第]4天時，將累積食物才聶入降低至少10%，和/或將體重降低至少2%。試驗了本發明的外消旋體和手性HPLC分離的對映體，包括實施例1-201中的外消旋體和手性HPLC分離的對映體，發現其可以與韓蛙皮素亞型3受體結合，具有小于10pM的IC5。值，并且可以激動韓蛙皮素亞型3受體，具有小于lOjiM的EC5o值。試驗了優選的本發明的外消旋體和手性HPLC分離的對映體，包括實施例1-201中的外消旋體和手性HPLC分離的對映體，發現其可以與韓蛙皮素亞型3受體結合，具有小于lpM的IC5o值，并且可以激動韓蛙皮素亞型3受體，具有小于I)liM的EC5。值。所選擇化合物的BRS-3受體的結合活性<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>藥物組合物的實施例作為本發明組合物的口服組合物的具體實施方案，將5mg的實施例1與足夠細分散的乳糖一起配制，提供580至590mg的總數量，以填充規j各O的硬膠嚢。作為本發明化合物的口服組合物的另一個具體實施方案，將2.5mg的實施例1與足夠細分散的乳糖另一個起配制，提供580至590mg的總數量，以填充規;f各O的硬膠嚢。盡管參考某些優選實施方案來描述并且舉例說明了本發明，本領域技術人員可以理解，可以在沒有背離本發明的精神和范圍的條件下，進行各種改變、修飾和代替。例如，對于由再吸收所引起的嚴重骨骼病癥，或如上所述本發明化合物所針對的其它征兆，由于所治療患者或哺乳動物的響應性的變化，在上文列出的非優選劑量的有放劑量是適用的。同樣，所觀察的具體藥理學應答可以按照和根據所選擇的具體活性化合物或不論是否提供藥學載體以及制劑類型和所使用的給藥模式加以改變，并且按照本發明的實踐，這種預期的改變或結果的差別將是可預計的。因此^艮顯然，本發明僅僅由下列權利要求的范圍來限制，并且這樣的權利要求將被盡可能合理的寬泛地加以解釋。權利要求1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽；其中A是選自下列的環(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未取代的或被0至4個選自R6的取代基取代；B是選自下列的單環或雙環(1)-C3-8環烷基，(2)-C3-8環烯基，(3)-C2-8雜環烷基，(4)-C2-8雜環烯基，(5)-芳基，和(6)-雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代；X獨立地選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，(3)-C2-8烯基，(4)-C2-8炔基，(5)-(CH2)nC3-7環烷基，(6)-(CH2)nC2-7雜環烷基，(7)-(CH2)n芳基，(8)-(CH2)n雜芳基，(9)-CF3，(10)鹵素，(11)-OR11，(12)-OCF3，(13)-COR9，(14)-CO2R11，(15)-CON(R9)2，(16)-N(R11)2，(17)-N(R9)C(O)C1-6烷基，(18)-N(R9)CO2R11，(19)-N(R9)SO2C1-6烷基，(20)-N(R9)SO2N(R9)2，(21)-SH，(22)-S(O)0-2C1-6烷基，和(23)-SO2N(R11)2，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，其中X和R4與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代，條件是X、Y、R4和R5中的至少一個不是氫；Y獨立地選自(1)鹵素，(2)-OR11，(3)-OCF3，(4)-COR9，(5)-CO2R9，(6)-CON(R9)2，(7)-CN，(8)-N(R11)2，(9)-N(R9)C(O)C1-6烷基，(10)-N(R9)CO2R11，(11)-N(R9)SO2C1-6烷基，(12)-N(R9)SO2N(R9)2，(13)-SH，(14)-S(O)0-2C1-6烷基，和(15)-SO0-2N(R11)2，其中烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代，并且其中Y和R6或Y和R5與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代；R1和R2各自獨立地選自(1)氫，(2)-(CH2)n鹵素，(3)-(CH2)nOR11，(4)-(CH2)nCN，(5)-(CH2)nCF3，(6)-(CH2)nCHF2，(7)-(CH2)nCH2F，(8)-(CH2)nCCl3，(9)-C1-8烷基，(10)-(CH2)nC2-8烯基，(11)-(CH2)nC2-8炔基，(12)-(CH2)nC3-10環烷基，(13)-(CH2)nC3-10環烯基，(14)-(CH2)nC2-12雜環烷基，(15)-SC1-8烷基，(16)-SC3-8環烷基，(17)-(CH2)n芳基，(18)-(CH2)n雜芳基，(19)-(CH2)nCO2R9，和(20)-(CH2)nCOC1-8烷基，條件是R1和R2不都是氫，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R10的取代基取代，并且其中兩個R10取代基與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和NR9的雜原子的3-6元環烷基或環烯基環，其中所述的3-6元環烷基或環烯基環是未取代的或被1至4個選自R10的取代基取代；R3選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，和(3)-COC1-6烷基；R4和R5各自獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-8環烷基，(5)-(CH2)nC2-8雜環烷基，(6)-C1-6烷氧基，(7)-OH，(8)-CH2F，(9)-CHF2，(10)-CF3，(11)-CN，(12)-SR11，(13)芳基，和(14)雜芳基，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代；R6選自(1)-C1-6烷基，(2)-(CH2)n鹵素，(3)-(CH2)nOR11，(4)-(CH2)nCN，(5)-(CH2)nCF3，(6)-(CH2)nCO2R9，(7)-(CH2)nN(R11)2，(8)-(CH2)nNO2，(9)-(CH2)nNR9COC1-6烷基，(10)-(CH2)nNR9CO2C1-6烷基，(11)-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基，和(12)-(CH2)nSO0-2C1-6烷基，其中烷基被1至3個鹵素取代；R7選自(1)-(CH2)n鹵素，(2)-C1-6烷基，(3)-C2-6烯基，(4)-(CH2)nC3-8環烷基，(5)-(CH2)n雜環烷基，(6)氧代，(7)-(CH2)nOR11，(8)-(CH2)nCN，(9)-(CH2)nCOR9，(10)-(CH2)nCO2R11，(11)-(CH2)nCONR9N(R9)2，(12)-(CH2)nO(CH2)nCO2R9，(13)-(CH2)nNO2，(14)-(CH2)nCON(R9)2，(15)-(CH2)nN(R11)2，(16)-(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9，(17)-(CH2)nNR9COC1-6烷基，(18)-(CH2)nSO2N(R9)2，(19)-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基，(20)-(CH2)nSO0-2R11，(21)-(CH2)nOP(O)2OH，(22)-CH＝N-OH，(23)-(CH2)n芳基，(24)-(CH2)n雜芳基，和(25)-(CH2)nO(CH2)n雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至3個鹵素取代；R8選自(1)氧代，(2)-OH，(3)鹵素，(4)-CN，(5)-CF3，(6)-CHF2，(7)-CH2F，(8)-C1-8烷基，(9)-C1-8烷氧基，(10)-COC1-8烷基，(11)-CO2C1-8烷基，和(12)-CO2H，其中每個烷基和烷氧基的碳是未取代的或被1至3個鹵素取代基取代；R9選自(1)氫，和(2)-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1至3個選自鹵素和OH的取代基取代；R10獨立地選自(1)鹵素，(2)-OH，(3)氧代，(4)-CN，(5)-CCl3，(6)-CF3，(7)-CHF2，(8)-CH2F，(9)-SO2C1-6烷基，(10)-COC1-8烷基，(11)-CO2C1-8烷基，(12)-CO2H，(13)-C1-8烷基，和(14)-C1-8烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1至4個選自-C1-6烷基和鹵素的取代基取代，其中所述的-C1-6烷基取代基是未取代的或被1至3個鹵素取代；R11選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8環烷基，(4)-C2-7雜環烷基，(5)-(CH2)m苯基，和(6)-(CH2)m雜芳基，其中烷基、環烷基和雜環烷基是未取代的或被1至3個鹵素或-OH取代，其中苯基和雜芳基是未取代的或被1至3個鹵素取代；每個n獨立地是0、1、2、3或4；并且每個m獨立地是1、2、3或4。2.權利要求1的化合物，其中A是選自下列的環苯基、吡啶基和塞吩基，其中A是未取代的或被0至4個選自R6的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。3.權利要求l的化合物，其中B是選自下列的環環戊基、苯基、口比口定、口比喳、三哇、p塞哇、異p塞哇、p塞二哇和(l,4,5,6)四氫-7H-口比口坐并-{3,4七}-吡啶-7-基，其中B是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。4.權利要求]的化合物，其中R選自氫、鹵素、-(CH2)nOH、-d—s烷基、-(CH2)nC2—8烯基、-(CH2)nC3-8環烷基、-Sd—8環烷基和-(CH2、笨基，其中烷基、烯基、環烷基、苯基和(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R^的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。5.權利要求l的化合物，其中112和113是氬；或其藥學上可接受的鹽。6.權利要求5的化合物，其中W選自-(ch2)noh、-(ch2)ncn、-(ch2)ncf3、-(ch2)nchf2、-(ch2)nch2f、-c!.s烷基、-(ch2)nc2—8烯基和-(CH2)nC3-8環烷基，其中烷基、烯基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R1Q的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。7.權利要求6的化合物，其中X選自氳、卣素和-oh,條件是X、Y、114和115中的至少一個不是氫；或其藥學上可接受的鹽。8.權利要求7的化合物，其中Y選自囟素、-OH、-0(^-6烷基、-C02R9、-CON(R9)2、-N(RU)2、-NCR^CCCOCw烷基、^(R^CCbR11、^(119)802(^6烷基和-3(^6烷基，其中烷基是未取代的或被1至5個選自rS的取代基取代，并且其中Y和r^與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個獨立地選自氧、硫和nr9的雜原子的3-6元環烷基環，其中所述的3-6元環烷基環是未取代的或被1至4個選自R8的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。9.式iii的^又利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其藥學上可接受的鹽；其中B是選自下列的單環或雙環(1)-C—s環烷基，(2)-芳基，和(3)-雜芳基，其中環烷基、芳基、雜芳基是未取代的或被0至4個選自117的取代基取代；X獨立地選自(1)氪，(2)鹵素，和(3)-OH,條件是X、Y、114和115中的至少一個不是氫；Y獨立地選自(1)鹵素，(2)-OH,(3)-Od—6烷基，(4)隱N(R11)2,(5)-N(R9)C(0)d—6烷基，(6)-N(R9)C02Rn,(7)-N(R9)S02CV6烷基，(8)-SH,和(9)-SC]—6坑^^,其中烷基是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代；R'獨立地選自(1)-(CH2)nOH,(2)-(CH2)nCN,(3)-(CH2)nCF3,(4)-(CH2)nCHF2,(5)-(CH2)nCH2F,(6)-d—8烷基，(7)-(CH2)nC2—8烯基，和(8)-(CH2)nC3—8環烷基，其中烷基、烯基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4個選自R的取代基取代；R4和R5各自獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-d—6烷基，(4)-(CH2)nC3—8環烷基，(5)-OH,(6)-CHF2，和(7)-CF3,其中烷基、環烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5個選自R8的取代基取代；R6選自(1)-C!—6烷基，和(2)鹵素；R7選自(1)鹵素，(2)-d—6烷基，(3)-COd—6烷基，(4)-C02R9,(5)-CON(R9)2，(6)-NH2，(7)-NHC02Q—6烷基，和(8)-SOd—6烷基，其中烷基是未取代的或被1至3個卣素取代；R8選自(1)氧代，(2)-OH，(3)鹵素，(4)-CN,(5)-CF3,(6)-CHF2，(7)-CH2F，和(8)-C"8烷基，其中每個烷基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代基取代；R9選自(1)氫，和(2)-C!-6烷基，其中每個烷基是未取代的或被1至3個選自閨素和OH的取代基取代；(1)-OH，(2)氧代，和(3)-CF3;RH選自(1)氳，和(2)-d—6烷基，其中每個烷基的碳是未取代的或被1至3個卣素取代；每個n獨立地是0、1、2、3或4;并且每個q獨立地是0、1、2、3和4。10.權利要求9的化合物，其中B是雜芳基，其中雜芳基是未取代的或被0至4個選自R7的取代基取代；X、R4和R6是氫；Y是-OH;W獨立地選自(1)-d-s烷基，和(2)-(CH2)nC3—8環烷基，其中烷基、環烷基和(CH永是未取代的或被1至4個選自Rio的取代基取代；每個115獨立地選自(1)氫，(2)-d—6烷基，(3)-CHF2，和(4)-CF3,其中烷基是未取代的或被1至5個選自118的取代基取代；W是鹵或其藥學上可接受的鹽。11.權利要求1的化合物，選自或其藥學上可接受的鹽。12.權利要求ll的化合物，其是:或其藥學上可接受的鹽。13.權利要求ll的化合物，其是:或其藥學上可接受的鹽。14.權利要求11的化合物，其是:或其藥學上可接受的鹽。15.權利要求U的化合物，其是:或其藥學上可接受的鹽。16.權利要求11的化合物，其是:或其藥學上可接受的鹽。17.—種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。18.根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于藥物中。19.根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物可用于在需要治療或預防由韓蛙皮素受體亞型-3所介導的疾病的患者中治療或預防韓蛙皮素受體亞型-3所介導的疾病。20.根據權利要求19的用途，其中所述的由韓蛙皮素受體亞型-3所介導的疾病選自l巴胖癥、糖尿病、與糖尿病相關的病癥或與月巴胖癥相關的病癥。全文摘要某些新的取代的咪唑是人類韓蛙皮素受體的配體，并且尤其是人類韓蛙皮素受體亞型-3(BRS-3)的選擇性配體。因此它們可用于治療、控制或預防對調節BRS-3敏感的疾病和病癥，例如肥胖癥和糖尿病。文檔編號C07D401/10GK101528730SQ200780038731公開日2009年9月9日申請日期2007年10月16日優先權日2006年10月20日發明者C·L·弗蘭克林,D·陳,I·K·塞巴特,L·S·林,M·M-C·羅,P·R·古佐,R·P·納岡申請人:默克公司