專利名稱：：二硫雜環戊烯并吡咯酮類新化合物及其治療性應用的制作方法
技術領域：
：本發明提供了促進白細胞產生并用于預防和治療微生物感染(例如HIV感染)、血液疾病(例如中性粒細胞減少癥)和其它相關疾病的二硫雜環戊烯并吡咯酮(dithiolopyrrokme)類新化合物及其鹽。本發明還提供了含有特別有用的二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物及其鹽的治療用組合物以及在生產治療疾病的藥物中的方法和應用。
背景技術：
：人類血液形成(造血)系統由多種白細胞(包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞和B細胞)、紅細胞(redbloodcell,erythrocyte)和凝血細胞(巨核細胞、血小板)構成。可以理解，動物體內天然存在的某些造血生長因子(例如化學物質和蛋白質)負責將少數"干細胞"分化成多種血細胞祖細胞，用于這些細胞的大量增殖并使這些細胞系終末分化成成熟的血細胞。造血再生系統在正常條件下功能良好。然而，當受化療、放療或自身骨髓增生異常影響時，將導致患者出現白細胞嚴重減少，貧血或發生血小板減少癥。嗜中性粒細胞減少癥(neutropenia)指血液中嗜中性粒細胞的水平異常低。嗜中性粒細胞是產生于骨髓的白細胞(WBC)，大約占血細胞的60%。這些細胞對免疫應答尤其重要，并在感染過程中由血液遷移至組織。它們攝取或破壞微粒和病原體(germ)。病原體是導致疾病產生的微生物，例如為細菌、原生動物、病毒和真菌(fUngus)。由于嗜中性粒細胞減少癥使人體極易受到病毒、細菌和真菌的感染，所以對于免疫功能下降的癌癥患者來說，嗜中性粒細胞減少癥是特別嚴重的疾病。白細胞對化療尤其敏感。放療和化療過程中殺死的細胞數量與治療的劑量和頻率有關。嗜中性粒細胞減少癥是血液病，其中通過絕對嗜中性粒細胞計數(AbsoluteNeutrophilCount,ANC)計得的血液中嗜中性粒細胞的數量異常低。嗜中性粒細胞的不足意味著微生物感染的風險增加。每mi^健康成年人的血液中含有約2500-6000個嗜中性粒細胞。6歲以下兒童的血液中，嗜中性粒細胞的數量較低。已有多個組織將嗜中性粒細胞減少癥的診斷用閾值設定為ANC在約2000個嗜中性粒細胞/mm3至約1500個嗜中性粒細胞/mm3范圍內的不同嗜中性粒細胞測量水平。參見MerckManual18thEd.2006,Section11，其通過引用整體并入本文。當ANC降至500個嗜中性粒細胞/mm3以下時，診斷為嚴重的嗜中性粒細胞減少癥。感染風險增加的癥狀依賴于嗜中性粒細胞減少癥的嚴重性和該疾病的持續時間。可用本發明化合物和方法治療的嗜中性粒細胞減少癥可以是慢性疾病。作為慢性疾病的嗜中性粒細胞減少癥可進一步分為先天性、周期性和特發性嗜中性粒細胞減少癥。少數個體由于遺傳而患有慢性先天嗜中性粒細胞減少癥。最嚴重的先天嗜中性粒細胞減少癥是Kostmann氏綜合癥，還存在其它較輕度的變式。癥狀包括頻繁感染和發燒。周期性嗜中性粒細胞減少癥由造血干細胞水平的調控缺陷引起，造成嗜中性粒細胞和其它類型血細胞的生成產生波動。患有此類疾病的個體在每個周期中有3-6天嗜中性粒細胞的數量為約100個嗜中性粒細胞/mm3。在每個周期的大多數時間，嗜中性粒細胞的數量在嚴重嗜中性粒細胞減少癥的水平和輕度嗜中性粒細胞減少癥的水平之間的范圍內變化。慢性特發性嗜中性粒細胞減少癥是指不明顯地屬于上述分類中任一種的嚴重慢性嗜中性粒細胞減少癥。患慢性特發性嗜中性粒細胞減少癥的個體通常在早年具有正常的嗜中性粒細胞數量，后來患上此病。據推測，嗜中性粒細胞減少癥作為先天性或特發性疾病在人群中的估測發病率為200,000分之一。嗜中性粒細胞減少癥還可以在另一種疾病(例如癌癥或獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS))后發生。嗜中性粒細胞減少癥還可以在某一事件(例如藥物治療)之后發生。因此，嗜中性粒細胞減少癥可能是由直接影響免疫系統的生理疾病引起的。例如，當白血病、骨髓瘤、淋巴瘤或轉移性實體瘤(例如，乳腺癌或前列腺癌)滲入并取代骨髓時，將引起嗜中性粒細胞產生量的減少。瞬時嗜中性粒細胞減少癥通常與病毒感染有關。慢性嗜中性粒細胞減少癥通常與病毒感染引起的免疫缺陷病(例如人類免疫缺陷病毒HIV感染引起的AIDS)有關。自身免疫性嗜中性粒細胞減少癥可能與循環中抗嗜中性粒細胞的抗體有關。作為藥物治療(尤其是癌癥化療、為癌癥治療和與癌癥治療相關的骨髓移植而進行的放療)副作用而產生的嗜中性粒細胞減少癥更為常見。在藥物治療后發生的嗜中性粒細胞減少癥可由此再分成兩組。第一組包括免疫介導的嗜中性粒細胞減少癥，其可由充當半抗原以刺激抗體產生的藥物引起。急性超敏反應(例如由苯妥英和苯巴比妥引起的急性超敏反應)可以持續數天。然而，慢性超敏反應可以持續數月或數年。參見，TheMerckManual,18AEd。藥物誘導的嗜中性粒細胞減少癥的第二組包括嚴重嗜中性粒細胞減少癥，其可能在大量施用細胞毒抗癌藥物后發生，也可能伴隨電離放療而發生。由于嗜中性粒細胞前體細胞的增殖特性和循環嗜中性粒細胞正常的快速周轉速率，這些細胞毒性治療可誘導嗜中性粒細胞減少癥。參見，TheMerckManual,18thEd。癌癥化療或放療后患嗜中性粒細胞減少癥的風險與癌癥的類型和階段，以及癌癥治療的類型、劑量和時間表有關。在美國每年有超過1,500,000名癌癥患者接受化療。約有一半的化療患者患上嗜中性粒細胞減少癥。目前，有不到10%的化療患者接受預防嗜中性粒細胞減少癥的預防性治療。現有的造血疾病治療方法包括使用蛋白類造血因子(proteineoushematopoieticfactor),例如EPO、G-CSF、GM-CSF、CSF-1、IL-1、IL-2、IL國3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL國9、IL-IO、IL國ll、IGF-I或LIF(白血病抑制因子)和其它化學藥物。提高嗜中性粒細胞水平的治療藥物主要由非格司亭(Nupogen)以及非格司亭的最新長效衍生物培非司亭(Neulasta)組成。非格司亭是人類蛋白G-CSF(粒細胞集落刺激因子)的重組蛋白，可選擇性地刺激白細胞的產生。G-CSF目前是嗜中性粒細胞減少癥的可選藥物。由于這兩種藥都是重組蛋白，所以它們在口服時沒有活性，必須通過注射給藥。另外，蛋白類藥物通常可被快速代謝。目前需要可用于治療嗜中性粒細胞減少癥的新型藥劑(agent),尤其是非蛋白質類藥物。特別地，需要在通過非注射途徑給藥時仍具有生物活性的藥劑。特別需要在口服時具有活性的藥劑，因為這些藥劑可以增強患者的依從性。二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物是一組具有1,2-二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-5(4H)-酮環的化合物。在本領域中已知具有該基本結構特征的化合物具有多種活性，包括抗菌活性、化學預防活性(Sharma"a/.，1994)和抗癌活性(WO99/12543、WO2003/080624,均為Webstere"/丄然而，到目前為止還不知道其具有增加動物體內白細胞的意外新活性。已經公開了某些合成的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及其抗菌活性(D.S.Bhate&Y.M.Sambray,1963.Hindustan,^4wri&'o&'c5w/Zeriw6(1):17-18;KatsuakiHagio&a/.S"〃.C7^附.々"1974,47，1484-1489;Broom"fl/.WO9505384和Godfrey&Dell，GB2170498,Webster&a/.WO99/12543，WO2003/080624)。本發明涉及新的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物、其在增加白細胞方面的活性、以及其在促進白細胞產生、預防和治療微生物感染和血液疾病(例如嗜中性粒細胞減少癥)中的應用。一方面，本發明提供了治療血液疾病(例如嗜中性粒細胞減少癥)的方法和組合物，該方法包括給需要此治療的個體施用有效量的本發明的一種化合物。另一方面，本發明涉及含有以下所示結構的化合物的藥物組合物。再一方面，本發明包括下式I所示結構的新型化合物。在本發明中，式I范圍內的化合物是指本發明的"各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物"或類似表述，本發明公開的單個化合物由"特定二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物"、"特定化合物"、"具體化合物"或"本發明的化合物"或類似表述來表示。當用于描述對個體的治療時，術語"有效量"表示導致白細胞數目增加的式I化合物的量，特別是導致如通過個體血液的絕對嗜中性粒細胞計數測量得到的嗜中性粒細胞產生數量的增加。用于預防和治療微生物感染和嗜中
發明內容性粒細胞減少癥的式I化合物的有效量是指可以增加患者個體內絕對嗜中性粒細胞數量的式I化合物的量。用于預防嗜中性粒細胞減少癥的式I化合物的有效量是指，在患嗜中性粒細胞減少癥的風險增加的時間間隔期間，將個體的絕對嗜中性粒細胞數量保持在約500個嗜中性粒細胞/mm"K平以上的I化合物的量。與患嗜中性粒細胞減少癥的風險增加相關的情況包括，例如目前或將來出現的癌癥化療方案。術語"個體"或"受試者"包括人類和非人動物。在表示所公開的增加白細胞(嗜中性粒細胞)產生的方法時，除非另有所指，否則這兩個術語是指(a)患有以低WBC為特征的疾病(包括嗜中性粒細胞減少癥)的生物體；或者(b)由于例如將來出現的癌癥化療而使患嗜中性粒細胞減少癥的風險增加的生物體。在選擇患嗜中性粒細胞減少癥的風險增加的個體時可以考慮己知風險因素的存在。這些因素包括，例如需要化療或治療性電離放療的癌癥，直接影響免疫系統的疾病(例如AIDS)，或者病毒(例如已知能引起AIDS的HIV)的存在。具體實施例方式根據本發明，式I的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽可用于提高個體中由血液計數測得的WBC的水平，特別是嗜中性粒細胞的水平。可以通過數個方法中的一個制備本發明中使用的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物(式I)。這些方法通常仿效在Webster等人(WO2003/080624)及其引用的參考中公開的合成方法中使用的合成策略和步驟，所述公開通過引用整體并入本文。本發明的各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及特定二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物的合成方法在下文有描述，同時還描述了結構信息已給出并已經通過核磁共振譜NMR或質譜MS證實的所有二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物的結構。有經驗的化學家可以利用商購原料，通過本發明所公開的方法和其它方法制備本發明中提及的各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物和特定二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物。在此類操作過程中，本領域技術人員可以利用任何適宜的過濾法、色譜法以及其它純化技術。可以參考本發明的優選實施方案從而獲得對本發明更徹底的理解，在本發明具體實施例和方法中對這些優選實施方案進行了舉例說明。對于本領域技術人員而言，實施例涉及使用的材料和試劑都是可通過商業途徑從化學公司獲得的，因此沒有對其給予詳細描述。本發明方法中使用的化合物可以是藥學上可接受的鹽的形式。術語"鹽"包括通常用于形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。術語"藥學上可接受的鹽"表示毒性譜局限于一定范圍從而可在藥物領域中使用的鹽。可以利用無機酸或有機酸制備合適的酸加成鹽。此類無機酸的實例有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當的有機酸可以選自脂肪族有機酸、脂環族有機酸、芳香族有機酸、芳脂族有機酸、雜環有機酸、羧酸和磺酸類有機酸，此類有機酸的實例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、延胡索酸、丙酮酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、水楊酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、環己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、卩-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。本發明方法中使用的化合物(式I)的合適堿加成鹽包括，例如由f!、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽，或者由氯魯普卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡萄糖胺)和普魯卡因制備的有機鹽。所有這些鹽都可以利用常規方法，通過例如適當的酸或堿與式I的化合物反應由相應的式I的化合物制得。提高WBC水平的式I化合物的使用可以與一種或多種治療目的相關聯。提高WBC水平的治療可以治療與WBC相關的疾病，例如作為原發病階段的嗜中性粒細胞減少癥。可選擇地，根據本發明的應用和方法的治療可以治療在另一因素(事件)后次生的疾病。所述因素(事件)包括，例如微生物感染、癌癥或引起所述次生疾病的藥物治療。微生物感染包括由病毒、細菌和真菌引起的感染。利用本發明方法提高WBC水平的治療還可以在個體具有患嗜中性粒細胞減少癥的風險的情況下預防嗜中性粒細胞減少癥。此類情況包括，例如個體準備利用已知引起或疑似引起嗜中性粒細胞減少癥的藥物開始治療。已知多種藥物都具有引起嗜中性粒細胞減少癥的副作用。已經在多種類型的藥物中觀察到了此類副作用，包括例如，甲狀腺抑制劑、抗生素、精神調節藥(neuropsychotropics)、心血管藥物、止痛藥、抗瘧藥、非甾類抗炎藥、抗組胺劑及其組合。參見，Lee,Wintrobe'sHematology,Lippincott,p.1862-1869:andvanderKlauw，M.M&a/.，爿n:/LAfefl"1999,159(4),所述公開通過引用整體并入本文。可以根據本發明治療或預防由上述任一種藥物誘導的嗜中性粒細胞減少癥。一種常見的藥物誘導性嗜中性粒細胞減少癥包括大量施用細胞減滅性抗癌藥物后發生的、也伴隨電離放療發生的嚴重性嗜中性粒細胞減少癥。接受癌癥化療的個體中嗜中性粒細胞減少癥的可預測性為本發明方法提供了預防性給藥的基礎。參見，TheMerckManual,18thEd.,2006,Section11"HematologyandOncology",所述公開通過引用整體并入本文。可以給個體(哺乳動物，包括動物和人)施用本發明方法中使用的化合物，用于治療或預防白細胞的減少和相關疾病，例如嗜中性粒細胞減少癥。可以預防嗜中性粒細胞減少癥的情況包括給正在接受癌癥化療的個體或準備隨后進行癌癥化療的個體施藥。本發明的方法還包括給與已顯示出可提高個體隨后發生嗜中性粒細胞減少癥風險相關的其它事件相關或準備進行這樣事件的個體施藥。此類事件包括但不限于治療性放療；除癌癥化療外的藥物治療，其中己知或懷疑個體對增加患嗜中性粒細胞減少癥風險的治療具有敏感性；除癌癥化療外的藥物治療，其中所述藥物與嗜中性粒細胞減少癥的高發病率相關；免疫缺陷癥，例如AIDS;或者己知引起免疫缺陷癥的病毒，例如HIV。可以給個體(哺乳動物，包括動物和人)施用本發明應用中使用的化合物，用于治療白細胞的降低從而預防或治療微生物感染。已知白細胞的主要功能之一是抵抗微生物感染，如病毒、細菌和真菌感染。增加白細胞這樣的活性可應用于預防和治療微生物感染。熟練的操作人員能夠使用本領域技術人員使用的方法。參見，TheMerckManual,18thEd.，2006，所述公開通過引用整體并入本文。本發明還涉及藥物組合物，其含有這些化合物或其藥學上可接受的鹽或選自本發明的一種二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物的化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分；以及制備此類藥物組合物的方法。藥物組合物的實例包括用于口服、局部給藥(topicaladministration)或腸胃外給藥的合適組合物的任何固體(片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉劑等)或液體(溶液、懸液或乳液)。這些制劑可以包含純的所述化合物或其鹽，或者是與載體或其它一些具有藥學活性的化合物的組合。當通過腸胃外給藥時，這些組合物必須為無菌的。為治療或預防感染和嗜中性粒細胞減少癥，需要根據個體患者的具體情況，包括患者的大小、體重、年齡和性別，確定獲得治療性效果的本發明化合物的特定劑量。還需要考慮的是疾病性質和階段以及給藥途徑。例如，可以使用約100mg/天-1500mg/天的日劑量。優選使用約100mg/天-1000mg/天的日劑量。更優選使用約100mg/天-500mg/天的日劑量。還可以考慮更高或更低的劑量。可以監測患者體內的嗜中性粒細胞水平，并保持治療方案直至嗜中性粒細胞的水平達到正常范圍。對于預防性給藥，應在增加嗜中性粒細胞減少癥風險的事件之前足夠早地施用在本發明方法實踐中使用的化合物，這樣所述化合物能夠以足夠的濃度到達作用位點從而發揮治療性作用。可以通過本領域已知的方法測定特定化合物的藥物動力學，并可以通過常規分析確定化合物在特定個體組織中的水平。可以同時施用在本發明實踐中使用的一種或多種化合物，或者可以在治療或預防性治療過程的不同時間施用在本發明實踐中使用的不同的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物。本發明的方法可以包括與藥學上可接受的載體組合以藥物組合物的形式施用本發明的化合物。此類制劑中包含的活性成分可以為0.1-99.99wt%。"藥學上可接受的載體"表示與制劑的其它成分相容并對受體有害的任何載體、稀釋劑或賦形劑。可以通過任何途徑施用本發明方法中使用的化合物以達到治療效果，例如經腸給藥(例如口服、經直腸、鼻內、局部等)和腸胃外給藥。腸胃外給藥包括，例如靜脈內、肌內、動脈內、腹膜內、陰道內、膀胱內(例如加入16膀胱內)、皮內、局部(topical)或皮下給藥。在本發明的范圍內還預期以控釋制劑的方式向患者體內滴注藥物，并在隨后的時間全身或局部釋放該藥物。對于提高WBC(例如嗜中性粒細胞的水平)的應用，可以將藥物定位于儲庫中，用于向循環系統中可控地釋放該藥物。優選將根據所選給藥途徑和標準的藥學操作選出的藥學上可接受的載體與活性藥劑一同施用。可以根據藥物制備領域中的標準操作將所述活性藥齊lI酉己審U成不同齊lI型。參見，AlphonsoGennaro，ed.，iemz'wgtow's尸Aar附acewrica/A^"cas,18thEd.，(1990)MackPublishingCo.，Easton,Pa。合適的劑型可以包括，例如片劑、膠囊、溶液、注射液、錠劑、栓劑或懸液。對于腸胃外給藥，所述活性藥劑可以與合適的載體或稀釋劑混合，例如水、油(特別是植物油)、乙醇、鹽水溶液、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相關糖溶液、甘油或二元醇類，例如丙二醇或聚乙二醇。腸胃外給藥的溶液優選含有所述活性藥劑的藥學上可接受的水溶性鹽。還可以加入穩定劑、抗氧化劑和防腐劑。合適的抗氧化劑包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、檸檬酸和其鹽以及EDTA鈉。合適的防腐劑包括苯扎氯銨、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯和氯丁醇。用于腸胃外給藥的組合物可以是水溶液或非水溶液、分散液、懸液或乳液的形式。對于口服給藥，所述活性藥劑可以與一種或多種固體非活性成分組合，用于制備片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒或其它合適的口服劑型。例如，所述活性藥劑可以與至少一種賦形劑組合，所述賦形劑例如填料、粘合劑、保濕劑、崩解劑、阻溶劑(solutionretarders)、吸收促進劑、濕潤劑吸收劑或潤滑劑。根據一個片劑的實施方案，所述活性藥劑可以與羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、甘露醇和淀粉組合，然后，通過常規的制片方法制成片劑。還可以配制本發明的組合物，使其提供本文所述活性成分的緩釋或控釋。一般而言，控釋制劑是能夠以需要的速率釋放活性成分從而在期望的時間內保持恒定藥物活性的組合物。此類劑型可以在預定時間內為身體提供藥物供應，并由此在比其他非控釋制劑長的時間內將藥物水平保持在治療用范圍內。可以通過各種誘導因素，例如pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物，刺激活性成分的控釋。目前存在多種藥物釋放機制。例如，在一個實施方案中，給患者施藥后，控釋成分可以膨脹并形成足以釋放活性成分的多孔開口。在本發明中，術語"控釋成分"用于定義促進藥物組合物中的活性成分或其藥學上可接受的鹽進行控釋的一種或多種化合物，例如聚合物、聚合物基質、凝膠、滲透性膜、脂質體和/或微球。在另一個實施方案中，控釋成分是生物可降解的，在與體內的水環境、pH、溫度或酶接觸時被誘導。在另一個實施方案中，可以使用溶膠-凝膠，其中活性成分被引入到在室溫下為固體的溶膠-凝膠基質中。將該基質植入到患者體內，優選體溫的高度足以誘導溶膠-凝膠基質形成凝膠的哺乳動物，從而將活性成分釋放到患者體內。通過以下非限定性實施例舉例說明本發明的實施。實施例l:增加小鼠體內白細胞(WBC)數目的活性利用CDF1雄性小鼠(18g-20g)測定該活性。將小鼠分成溶劑組、30mg/kg環磷酰胺(CTX)組、15mg/kg測試化合物組。通過IP注射處理小鼠測試化合物組在第1、3和5天共三次給藥，溶劑組和CTX組每天給藥，共計6天。在第7天，收集外周血樣本并對血細胞進行計數。結果測試化合物顯著增加了外周血白細胞(表l)。表l:對小鼠外周血白細胞的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例2:增加犬體內WBC數目的活性通過IV注射每天給比格犬施用不同劑量的測試化合物，共計4天，由此測定測試化合物的作用。在第5天，對血細胞進行計數。結果0058和0192均顯著提高了犬體內白細胞的數量，并具有明顯的劑量效應(表2和表3)。表2:0058對比格犬體內白細胞的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*與對照組數據進行比較表3:0192對比格犬體內白細胞的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*與對照組數據進行比較實施例3:對小鼠白細胞的治療效果利用CDF1雄性小鼠測定該活性。將小鼠分組，并通過每天IP注射30mg/kgCTX處理小鼠6天。在第7天白細胞數量顯著降低時，開始治療性處理，每天使用15mg/kg測試化合物處理3天。陽性對照組用每天皮下注射20|ig/kgG-CSF進行處理。在第10天，收集外周血樣本并對血細胞進行計數。結果測試化合物對小鼠體內的白細胞具有顯著的治療活性(表4)。表4:對白細胞的治療效果，用白細胞數量表示(xl09/L)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例4:本發明化合物的合成根據以下合成方案(方案l)制備本發明化合物。方案l下表中列出了根據上述合成方案(方案1)的方法制備的中間產物，這些中間體用于隨后的合成中。中間產物<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>詳細合成步驟化合物la-j的合成在0-5°C、氮氣氛保護下，向充分攪拌的含1,3-二(叔丁基硫)-丙酮(lOmmol)、R/NH2(lOmmol)和三乙胺的(20mmo1)的干燥THF(100ml)中滴加含TiCU(5.5mmo1)的15ml干燥己烷溶液，在30分鐘內滴加完畢。滴加完畢后，將反應混合物回流2小時。所得亞胺化合物l無需純化直接用于下一步反應。化合物2a-j的合成在-10。C下，向上述步驟得到的溶液中加入(0.84ml，lOmmol)草酰氯。然后，在同樣的溫度和攪拌下滴加含Et3N(20mrno1)的100mlTHF溶液，30分鐘內加完。隨后，在室溫下攪拌溶液10小時。過濾掉沉淀后，用乙醚(250ml)洗滌。有機溶液用水洗三次，蒸出溶劑，得到深褐色粉末。該粉末在乙酸乙酯和己烷中重結晶，得到淡黃色晶體(化合物2)。可以利用同樣的方法在所述的這兩個步驟中制備所有化合物2a-j。每種化合物兩步反應的總產率均為約60-70%。化合物3a-k的合成將250ml三頸燒瓶中的50g乙酸銨在氮氣氛圍下用油浴加熱直至NH/OAc—融化。然后，向燒瓶中加入化合物2(5mmo1)，攪拌所得溶液1小時。依據化合物2的性質將反應溫度控制在140'C-165'C之間。1小時后停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫。然后，將反應混合物溶于100ml水中，并用100ml乙醚萃取三次。合并萃取物，用Na2S04干燥，并減壓蒸發。殘留物用硅膠柱色譜純化得到化合物3。化合物3a-i的產率在約50-60%之間。化合物3k是化合物3a-j制備過程中的副產物，其產量取決于反應溫度和反應時間。化合物31和3m的合成將150ml燒瓶中的30g乙酸芐胺鹽與2mmo1化合物2g混合物在氮氣氛下加熱到no'c。在此溫度下將混合物攪拌約i小時。冷卻后，加入50ml水，并用50ml乙醚萃取兩次。有機溶劑用Na2S04干燥，并減壓蒸發。殘留物用硅膠純化。得到化合物31和3m，產率分別是25%和15%。化合物3n的合成將裝有20g乙酸甲胺鹽和lmmol化合物2a的100ml燒瓶在氮氣氛下加熱至17(TC。混合物在該溫度下攪拌約1個小時。冷卻后，加入50ml水，并用50ml乙醚萃取兩次。有機溶劑相用Na2S04干燥，并減壓蒸發。殘留物用硅膠純化。得到化合物3n,產率為40%。化合物4a的合成向經充分攪拌的含有200mg(0.474mmo1)化合物3a的10ml乙酸酐溶液中加入20mg濃112304。半小時后，將溶液轉移到硅膠柱上，先用200mlCH2Cl2洗脫，然后再用500ml含有20。/。乙醚的CH2a2洗脫，得到190mg化合物4a(0.41mmo1，86%)。化合物4b的合成將含有100mg(0.24mmo1)化合物3a、200mg(U2mmo1)煙酰氯鹽酸鹽和250mg(2.47mmo1)三乙胺的10mlTHF溶液在常溫下攪拌24小時。然后加入50ml乙醚，溶液用水洗滌三次。用Na2SCU干燥后，蒸出溶劑，并用硅膠柱色譜分離純化殘留物，得到90mg化合物4b(0.171匪o1，72%)。化合物4c的合成向含有100mg(0.24mmo1)化合物3a的5ml二氯甲烷溶液中加入300mg三氟乙酸酐。將所得溶液攪拌半小時，然后減壓蒸出溶劑后得到122mg化合物4c(0.237mmo1，100%)。化合物4d的合成在5ml乙腈中，將211mg(0.5mmo1)化合物3a、lml甲醛溶液和100mgNaCNBH3混合。攪拌的同時，在30分鐘內滴加O.lml冰醋酸。攪拌反應混合物4小時，在反應過程中加入另外O.lml冰醋酸。用50ml乙醚稀釋，用1NNaOH和水萃取。干燥后真空蒸發，殘留物用硅膠柱色譜純化，得到150mg(0.33mmo1)化合物4d，產率為67°%。化合物4e的合成在常溫下，于1分鐘內向含有100mg(0.24mmo1)化合物3a和300mg甲磺酰氯的5ml干燥THF溶液中滴加300mg三乙胺。攪拌溶液30分鐘，加入50ml乙醚，溶液用水洗滌三次。用Na2S04干燥后，蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜純化得到110mg化合物4e(0.19mmo1，80%)。化合物4f的合成將含有100mg(0.24mmo1)化合物3a、200mg(1.37mrno1)2-噻吩甲酰氯和200mg(1.98mmo1)三甲胺的10mlTHF溶液回流10小時。然后，加入50ml乙醚，并用水洗滌溶液三次。經Na2S04干燥后，蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜純化，得120mg化合物4f(0.187mmo1，79%)。化合物4g的合成將含有1OOmg(0.24mmo1)化合物3a、118mg(1.Ommol)乙酰氧基乙酰氯和120mg(1.19mmo1)三乙胺的10mlTHF溶液在室溫下攪拌24小時。然后，加入50ml乙醚，溶液用水洗滌三次。蒸出溶劑后，將殘留物溶解于含lmlO.IN氫氧化鈉的10ml甲醇溶液中。攪拌溶液1小時。減壓蒸出溶劑后，殘留物經硅膠柱色譜純化，得到105mg化合物4g(0.22mmo1，91%)。化合物4h的合成將含有100mg(0.35mmo1)化合物3j、250mg(1.40mmo1)煙酰氯鹽酸鹽和350mg(3.46rnrno1)三乙胺的lOmlTHF溶液在常溫下攪拌24小時。之后，加入用50ml乙醚，并用水洗滌溶液三次。經Na2S04干燥后，蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜純化，得到100mg化合物4h(0.256醒o1，73%)。化合物4i的合成將含有100mg(0.255mmo1)化合物3g、100mg(1.28mmo1)乙酰氯和260mg(2.56mmo1)三乙胺的10mlTHF溶液在50°C下攪拌12小時。然后加入50ml乙醚，并用水洗滌溶液三次。經Na2S04干燥后，蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜分離純化，得到110mg化合物4i(0.23l謹ol，90%)。化合物4j的合成向含有100mg(0.255mmo1)化合物3g的5ml二氯甲垸溶液中加入300mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到125mg化合物4j(0.255mmo1,100%)。化合物4k的合成向含有50mg(0.104mmo1)化合物31的5ml二氯甲垸溶液中加入150mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到60mg化合物4k(0.104mmo1，100%)。化合物41的合成向含有50mg(0.107mmo1)化合物3m的5ml二氯甲垸的溶液中加入200mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到60mg化合物41(0.107mmo1，100%)。化合物4m的合成將含有100mg(0.22mmol)化合物3c、70mg(0.9mmo1)乙酰氯和100mg(0.99mmol)三乙胺的10mlTHF溶液在室溫下攪拌24小時。之后加入50ml乙醚，并用水洗滌溶液三次。經Na2S04干燥后，蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜純化，得到80mg化合物4m(0.162mmo1，73%)。化合物4n的合成將含有100mg(0.266mmol)化合物3f、70mg(0.9mmo1)乙酰氯和100mg(0.99mmol)三乙胺的10mlTHF溶液在室溫下攪拌24小時。之后加入乙醚50ml，并用水洗滌溶液三次。經Na2S04干燥后，蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜純化，得90mg化合物4n(0J15mmo1，81%)。化合物4o的合成向含有80mg(0.21Ommo1)化合物3b的5ml二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到100mg化合物40(0.210mmo1，100%)。化合物4p的合成將含有100mg(0.255mmo1)化合物3g、50mg(0.64mmo1)乙酰氯和1300mg(1.28mmo1)三乙胺的10mlTHF溶液在25。C下攪拌24小時。之后加入50ml乙醚，并用水洗滌溶液三次。經Na2S04干燥后，蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜純化，得到90mg化合物4p(0.19匪o1，70%)。化合物4q的合成向含有100mg(0.24mmo1)化合物3h的5ml二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到120mg化合物4q(0.24mmo1，100%)。化合物4r的制備向含有50mg(0.124mmo1)化合物3i的5ml二氯甲垸的溶液中加入200mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到57mg化合物4r(0.124mmo1，100%)。化合物4s的合成向含有50mg化合物3j的5ml二氯甲烷溶液中加入200mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到66mg化合物4s，產率為100%。化合物4t的合成向含有50mg化合物3d的5ml二氯甲烷溶液中加入200mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到65mg化合物4s，產率為100%。化合物4u的合成向含有50mg化合物3n的5ml二氯甲烷溶液中加入200mg三氟乙酸酐。攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到62mg化合物4s，產率為100%。表5中列出了用上述中間產物合成的二硫雜環戊烯并吡咯酮類衍生物。表5:式I的二硫雜環戊烯并吡咯酮類衍生物，其中A=C,B=0,n=l。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>化合物0003的合成將含有90mg(0.19mmo1)化合物4p和6.8mg(0.19mmol)Hg(OAc)2的10mlTFA溶液在室溫下攪拌1小時。減壓蒸出TFA后，將殘留物溶解在100mlCH3CN中。將H2S通入溶液中。1小時后，向溶液中通入N2從而將殘留的H2S趕出，然后向該溶液中加入含0.2mmo112的10mlCH2Cl2溶液。半小時后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化得到43mg化合物0003，產率為67%。&NMR(100MHz,CDC13)S2.2(s,3H)，3.9(s:3H)，6.7(s,1H)，7.0-7,4(dd,4H)，7,8(s,1H)。化合物0004的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4i合成化合物0004。產率為60%。&NMR(100MHz，CDC13)S2.5(s，6H)，3.9(s，3H)，6.95(s，1H)，7.0-7.5(dd，4H),MS(CI):363(M+l)。化合物0005的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4j合成化合物0005。產率為75%。&NMR(100MHz,CDC13)S3.9(s,3H),6.82(s,1H)，7.0誦7.4(dd，4H)，8.3(s，1H)。化合物0008的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4n合成化合物0008。產率為70%。iHNMR(100MHz，CDC13)S2.1(s，3H)，2.4(s，3H),6.7(s，1H),7.3(s，4H)，8.0(s,1H)。化合物0012的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4k合成化合物0012。產率為72%。&NMR(100MHz,CDC13)S3.9(s,3H)，4.2-5.8(dd,2H)，6.9(s,1H),7.0-7.4(dd,4H)，7.4(s，5H).MS(CI):465(M+l)。化合物0013的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物41合成化合物0013。產率為65%NMR(100MHz,CDC13)S4.2-5.8(dd,2H)，6.6(s，1H),7.1-7.5(寬峰，9H)，7.4(s,5H)。化合物0014的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4合成化合物0014。產率為77%。&NMR(100MHz，CDC13)S2.73(s，3H)，3.77(s,3H)，3.82(s,3H),6.6(s,1H)，6.4-7,3(多重峰，3H)，8.0(寬峰，1H).MS:350(M)。化合物0017的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4m合成化合物0017。產率為55%。力NMR(100MHz，CDC13)53.8(s，6H),3.9(s,3H),6.7(s,1H),7.4(s,2H),7.9(寬峰，1H).MS:380(M)。化合物0018的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4b合成化合物0018。產率為45。/。？HNMR(100MHz,CD3OD)S3.8(s，3H)，3.9(s，3H),6.7(s,1H),6.6隱9.2(多重峰，7H)。化合物0019的合成將10mg(0.024纖ol)化合物0018溶解在lmlCH3I中，溶液在室溫下放置10小時。溶液中有紅色晶體析出，過濾后得9mg(0.016mmol)化合物0019，產率為67%。&NMR(100MHz,CD3OD)S3.7(s，3H),3.8(s，3H)，4.4(s,3H),6.9(s，1H),6.5-9.4(多重峰,7H)。化合物0020的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4c合成化合物0020。產率為83Q/cJH畫R(100MHz,CDC13)S3.8(s,3H)，3.9(s，3H)，6.6(多重峰，3H)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H).MS:CI405(M+1)。化合物0022的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4o合成化合物0022。產率為6,6。/。？H畫R(100MHz,CDC13)51.5(t,3H)，4.0(q，2H)，6,3(d,1H),6.9(s,1H)，7.7(d，1H),8.4(s，1H).MS:CI363(M+1)。化合物0024的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4d合成化合物0024。產率為19%。&NMR(100MHz，CDC13)S2.6(s，6H)，3.8(s,3H)，3.9(s，3H),6.4(s,1H),6.5(多重峰，2H)，7.2(d，1H).MS:337(M+1)。化合物0028的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4f合成化合物0028。產率為43%。^畫R(100MHz，CDCl3)，53.8(s,3H),3.9(s,3H),6.5(s,1H)，6.65(多重峰，4H)，7.2(多重峰，2H),7.7(多重峰，3H).MS:529(M+1)。化合物0030的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4g合成化合物0030。產率為41%。&NMR(100MHz,CDC13)，S3.8(s，3H),3.9(s，3H),4.3(s，2H)，6.5(s,1H),6.65(多重峰，2H),7.2(d，1H),8.35(s,1H).MS:367(M+1)。化合物CSL-25的合成CSL-25是使用方案1的方法合成的。CSL-25具有以下特征iHNMR(100MHz,CDC13)S2.2(s，3H),6.8(s,1H),7.4-7.6(多重峰，5H),7.8(s，1H)。化合物CSL-26的合成CSL-26是使用方案1的方法合成的。CSL-26具有以下特征！HNMR(100MHz,CDC13)S5.1(s，2H),6.5(s,1H)，7.2-8.0(多重峰，10H),8.3(s,1H)。化合物CSL-28的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4h合成化合物CSL-28。產率為43%。NMR(100MHz，CDC13)，56.8(s，1H)，7.9(s，1H)，8.1誦9.2(多重峰4H),MS:CI,278(M+1)。化合物0050的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4q合成化合物0050。產率為80%。NMR(100MHz，CDC13)，S0.9(t，3H)，1.3(d,3H),1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H),6.9(s,1H),7.3(s，4H)，8.4(s,1H)。化合物0061的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4s合成化合物0061。產率為82%。&NMR(100MHz，CDC13),2.8(s,3H)，6.6(s,1H),8.4(s,1H)。化合物0092的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4r合成化合物0092。產率為77%。&NMR(100MHz,CDC13)，51.26(d，6H),3.0(多重峰，1H)，6.7(s，1H)，7.35(s，4H)，8.6(s,1H)。化合物0103的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4t合成化合物0103。產率為85%.NMR(100MHz，CDC13),4,3(s,2H)，6.6(s,1H),7.3(s，5H)，8.4(s，1H)。化合物0119的合成采用與化合物0003相同的合成方法，利用化合物4u合成化合物0119。產率為85%。HNMR(100MHz，CDC13),S2.7(s,3H)，3.8(s,3H),3.85(s，3H),6.55(s，1H)，6,6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H)。當R3是-NR4Rs、-0116和-,802116、芳基、雜環或一些在方案l的最后一步反應條件下不穩定的基團時，以下合成途徑(方案2)是合成所述類似物的有效途徑。根據以下合成方案(方案2)制備下面的化合物。方案2通過方案2中闡述的方法，合成一些表6中列出的中間產物。表6:二硫雜環戊烯并吡咯酮類衍生物合成中的中間產物<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>化合物0021的合成將lg化合物0020溶解在含有5ml鹽酸的150ml甲醇溶液中。溶液回流2小時。真空蒸出溶劑后，得到0.76g深綠色粉末狀化合物0021。采用與0021相同的合成方法，分別利用起始物質0050、0061、0092、0103和0119合成中間產物0051、0079、0093、0104和0120。表7列出由方案2中描述的方法制備的二硫雜環戊烯并吡咯酮類衍生物。表7:式I的二硫雜環戊烯并吡咯酮類衍生物，其中A=C，B=0,n=l。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表8:式I的二硫雜環戊烯并吡咯酮類衍生物，當A-C、B=S、11=1時，該化合物為0214。當A-S、B=0、11=2時，該化合物為0215。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>化合物0023的合成將50mg(0.16mmo1)化合物0021溶解于20ml干燥THF中。充分攪拌的同時，加入43mg(0.32mmo1)2-呋喃甲酰氯，然后在2分鐘內逐滴加入50mg三乙胺。反應在30分鐘內完成，產物經柱色譜純化，得到51mg(0.12mmol，80。/。)化合物0023。'HNMR(100MHz，CDC13)S3.8(s，3H)，3.9(s，3H),6.5(s，1H),6.6(多重峰，3H),7.2(多重峰，2H),7.6(d,1H),8.4(s,1H).MS:403(M+1)。化合物0025的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與2,4-二甲氧基苯甲酰氯的反應得到化合物0025Q產率為89%。力NMR(100MHz,CDC13)S3.8(s，3H),3.9(s，3H),3.93(s，3H),4.07(s,3H),6.4(s,1H)，6.6(多重峰，4H),7,2(d，1H)，8.2(d，1H)，10.2(s，1H).MS:473(M+1)。化合物0026的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與4-三氟甲基苯甲酰氯的反應得到化合物0026。產率為90%。^NMR(100MHz,CDC13)S3.8(s,3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H),7,25(d，1H)，7.8(d,2H)，8.1(d，2H),8.4(s，1H).MS:480(M)。化合物0029的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與2-噻吩甲酰氯的反應得到化合物0029。產率為88%。&NMR(100MHz，CDC13)，S3.8(s，3H),3.9(s，3H)，6.55(s，1H),6.63(多重峰，2H)，7.2(多重峰:2H),7.7(多重峰，2H).MS:418(M)。化合物0031的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與庚酰氯的反應得到化合物0031。產率為74%。NMR(100MHz,CDC13),S0.9(t，3H)，1.4(多重峰，8H)，2.4(t，2H),3.8(s，3H)，3,9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.6(s,1H),6.65(多重峰，2H)，7.2(d,1H),8.4(s,1H).MS:420(M)。化合物0032的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與3,4-二氟苯甲酰氯的反應得到化合物0032。產率為81。/。？HNMR(100MHz，CDC13)，S3.8(s,3H)，3.9(s,3H),6.5(s,1H),6.6(多重峰，2H),7.1(多重峰，2H)，7.5(多重峰，2H),8.4(s，1H).MS:448(M)。化合物0033的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與2，3，4-三氟苯甲酰氯的反應得到化合物0033。產率為84%。&NMR(100MHz，CDC13)，S3.8(s,3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H),7.2(多重峰，2H),7.9(多重峰，1H),8.6(s,1H).MS:466(M)。化合物0036的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與4-氟苯甲酰氯的反應得到化合物0036。產率為85%。&NMR(100MHz，CDC13)，33.8(s，3H)，3.9(s，3H),6.5(s，1H)，6.65(多重峰，3H),7.1(多重峰，2H)，7,5(多重峰，2H),8.4(s，1H).MS:430(M)。化合物0037的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與噻吩乙酰氯的反應得到化合物0037。產率為81。/c^HNMR(100MHz，CDC13)，S3.75(s,3H),3.85(s,3H)，3,9(s,2H)，6.42(s，1H)，6.55(多重峰，2H),7.1-7.3(多重峰，4H)，8.2(s,1H).MS:433(M+1)。化合物0038的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與4-硝基苯甲酰氯的反應得到化合物0038。產率為81%。^NMR(100MHz,CDC13)，S3.8(s,3H)，3.85(s,3H),6.55(多重峰，3H)，7.1-7.3(dd，1H),8.2(dd,4H)，8.9(s,1H).MS:458(M+1)。化合物0040的合成將100mg(0.32mmol)化合物0021、55mg(0.32mmo1)4-二甲氨基苯甲酸和75mg(0.34mmo1)DCC溶解在20ml干燥的CH2C12中。攪拌溶液2小時。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱純化，得到65mg(60%)化合物0040。&NMR(100MHz,CDC13)，53.1(s,6H),3.8(s,3H)，3.85(s，3H),6.4(s，1H)，6.5(多重峰，2H)，6.8(d，2H),7.25(d，1H)，7.85(d，2H),8.1(s,1H).MS:456(M+1)。化合物0041的合成將100mg(0.32mmol)化合物0021、80mg(0.32mmo1)4-三氟乙酰氨基苯甲酸和75mg(0.34mmo1)DCC溶解在20ml干燥的CH2C12中。攪拌溶液2小時。蒸出溶劑后，殘留物溶解在40ml甲醇中。向該溶液中加入2ml濃HCl后，所得到的溶液回流l小時。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌，經硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化，得到50mg(40%)化合物0041。!H麗R(100MHz,DMSO-d6)，53.7(s，3H),3.8(s,3H),5.9(s，2H)，6.6(d,2H)，6.7(多重峰，2H),6.8(s，1H),7.2(d，1H),7.75(d，2H)，359.55(s,1H).MS:428(M+1)。化合物0042的合成將lOOmg(0.32mmol)化合物0021、lOOmg(0.33mmol)2，3:4，6-二-0-亞異丙基-2-酮基-L-古龍酸一水化物和80mg(0.35mmol)DCC溶解在20ml干燥的CH2C12中。攪拌溶液2小時，蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化，得到llOmg(60%)化合物0042。'HNMR(100MHz,CDC13)，S1.4(s，3H),1.42(s，3H)，L6(s,6H)，3.75(s,3H)，3.85(s，3H)，4.1畫4.7(多重峰，5H)，6.4(s,1H)，6.5-6.6(多重峰，2H),7,2(d,IH)，9.0(s，1H).MS:565(M+1)。化合物0043的合成將20ml含有50mg化合物0042的INHC1和THF(1:5)混合溶液在室溫下攪拌3小時。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，殘留物經硅膠柱色譜純化得到42mg(85%)化合物0043。&NMR(100MHz,CDC13),S1.4(s,3H),L42(s,3H),3.8(s,3H)，3.9(s，3H)，4.1-4.7(多重峰，5H),6.5(s，1H)，6,5-6.6(多重峰，2H)，7.2(d,1H),9.0(s,1H).MS:525(M+1)。化合物0044的合成將含有50mg化合物0042的20ml乙酸和水(7:3)混合溶液回流4小時。減壓蒸出溶劑。殘留物經硅膠柱色譜純化得到36mg(85%)化合物0044。iHNMR(100MHz,CDC13)，S2.6-4.5(broad，IOH)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5-6.6(多重峰，3H),7.2(d，1H),9.0(s，1H).MS:485(M+1)。化合物0047的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與3-三氟甲基苯甲酰氯的反應得到化合物0047。產率為85%。^NMR(100MHz,CDC13),S3.8(s，3H),3.85(s，3H),6.55(s,1H),6.6(多重峰,2H),7.2(d,1H),7.8(s,1H),7.7-8.4(多重峰，4H).MS:487(M+1)。化合物0052的合成將lOOmg化合物0021溶于40ml干燥的THF中。在充分攪拌的同時加入lOOmg氯乙酰氯，然后在2分鐘內滴加50mg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在10ml乙腈中。在該溶液中加入0.5ml嗎啉，然后在60。C下攪拌4小時。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到65mg化合物0052。產率為50%。NMR(100MHz，CDC13)，52.8(多重峰，4H),3.8(多重峰，4H)，3.81(s,3H),3.85(s<3H),6.45(s,1H),6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，9.45(s,1H).MS:436(M+1)。化合物0054的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0051與4-三氟甲基苯甲酰氯的反應得到化合物0054。產率為85%。^NMR(100MHz,CDC13),S0.9(t，3H),1.3(d，3H)，1.65(多重峰,2H),2.7(多重峰，1H)，6.9(s,1H)，7.3(s,4H)，7.8(d,2H)，8.1(d,2H)，8.4(s，1H).MS:477(M+1)。化合物0055的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0051與2-呋喃甲酰氯的反應得到化合物0055。產率為90%。&NMR(100MHz,CDC13),S0.9(t,3H)，1.3(d,3H)，1.65(多重峰，2H),2.7(多重峰，1H)，6.6(dd,1H),6.9(s,1H)，7.3(s,4H)，7.4(d,1H),7.6(d,1H)，8.4(s，1H).MS:413(M+1)。化合物0056的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0051與2-噻吩甲酰氯的反應得到化合物0056。產率為90%。&NMR(100MHz,CDC13),S0.9(t,3H),1.3(d,3H),1.65(多重峰，2H),2.7(多重峰，1H)，6.85(s,1H),7,2(dd,1H)，7.3(s,4H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，8.2(s,1H).MS:429(M+1)。化合物0057的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0051與3-三氟甲基苯甲酰氯的反應得到化合物0057。產率為88%。^NMR(100MHz,CDC13)，S0.9(t，3H)，1.3(d，3H),1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.9(s,1H),7.35(s,4H),7.6-8.3(多重峰，4H)，8.4(s，1H).MS:477(M+1)。化合物0058(N-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺)的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0021與3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的反應得到化合物0058。產率為88XHNMR(100MHz,CDC13),S3.8(s,3H)，3.85(s，3H),6.55(s，1H)，6.6(多重峰，2H),7.2(d，1H)，8.1(s,1H),8,4(s,2H),8,6(s，1H).MS:545(M+1)。化合物0059的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0051與3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的反應得到化合物0059。產率為80%。&畫R(100MHz，CDC13)，50.9(t,3H)，L3(d,3H),1.65(多重峰，2H),2.7(多重峰，1H)，6.95(s,1H)，7.3(s,4H),8.1(s，1H),8.4(s,2H),8.6(s，1H).MS:549(M+1)。化合物0062的合成將lOOmg化合物0021溶解在40ml干燥的THF中。充分攪拌的同時加入lOOmg氯乙酰氯，然后在2分鐘內滴加100mg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在10mlDMF中。在該溶液中加入200mg哌嗪，然后在6(TC攪拌4小時。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到70mg化合物0062。產率為53%。&NMR(100MHz，CDC13),S2.7(多重峰，4H)，3.1(多重峰，4H)，3.2(s，2H),3.4(s,1H)，3.8(s，3H),3.9(s，3H)，6.4(s，1H),6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，9.2(s，1H).MS:435(M+1)。化合物0066的合成將lOOmg化合物0021溶解在40ml干燥的THF中。在充分攪拌的同時加入120mg4-氯甲基苯甲酰氯，然后在2分鐘內滴加100mg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在2ml嗎啉中。將該溶液在60'C攪拌2小時，并加入水。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到110mg化合物0066。產率為68%。^NMR(100MHz,CDC13)，52.5(多重峰，4H),3.8(多重峰，4H)，3.6(s,2H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H),6.5(s,1H),6.6(多重峰，2H),7.2(d，1H),7.7(dd,4H)，8.3(s，1H).MS:512(M+1)。化合物0068的合成將lOOmg化合物0021溶解在40ml干燥的THF中。充分攪拌的同時加入120mg4-氯甲基苯甲酰氯，然后在2分鐘內滴加lOOmg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在2mlN-甲基哌嗪中。將該溶液在60'C攪拌2小時，并加入水。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到120mg化合物0068。產率為70%。&NMR(100MHz,CDC13),52.4(s，3H)，2.6(s，8H)，3.6(s，2H)，3.85(s,3H)，3.9(s，3H)，6.45(s，1H)，6.6(多重峰，2H),7.2(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.3(s,1H).MS:525(M+1)。化合物0069的合成:將lOOmg化合物0021溶解在40ml干燥的THF中。充分攪拌的同時加入120mg4-氯甲基苯甲酰氯，然后在2分鐘內滴加lOOmg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在10mlDMF中。向該溶液中加入200mg哌嗪，并在60'C攪拌4小時。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，產物用硅膠柱色譜純化得到125mg化合物0069，產率為70%。&NMR(100MHz，CDC13),S2.6(s，4H)，3.1(多重峰，4H)，3.6(s,2H),3.85(s，3H),3.9(s,3H),6.5(s，1H),6.6(多重峰，2H)，7.25(d,1H),7.7(dd,4H)，8.4(s，1H).MS:511(M+1)。化合物0080的合成將80mg化合物0079溶解在20ml干燥的THF中。向該溶液中加入150mg3-煙酰基碳酰氯，并滴加100mg三乙胺。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物用硅膠柱色譜純化得到90mg化合物0080。產率為80%。&NMR(IOOMHz，CD3OD)S2.8(s,3H),6.7(s,1H),7.6(d，1H),8.4(dd，1H),8.7(s，1H),8.9(d,1H)，9.2(s，1H).MS:292(M+1)。化合物0110的合成將80mg化合物0079溶解在20ml干燥的THF中。向該溶液中加入180mg3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酰氯，并在攪拌的同時滴加100mg三乙胺。所得溶液在室溫下攪拌反應30分鐘。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在5ml二氯甲垸中，并在-78"C下加入100mgBBr3。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后加入100ml水，產物用乙酸乙酯萃取并用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到50mg化合物0110。產率為40%。畫R(100MHz,CDC13)，51.24(d,3H)，1,26(d，3H),3.1(多重峰，1H)，2.75(s,3H)，6.6(s,1H)，6,95(s，2H)，8.3(s,1H).MS:565(M+1)。化合物0096的合成將lOOmg化合物0093溶解在20ml干燥的THF中。向該溶液中加入180mg3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酰氯，并在攪拌的同時滴加100mg三乙胺。所得溶液在室溫下攪拌反應30分鐘。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在5ml二氯甲垸中，并在-78'C向該溶液中加入100mgBBr3。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后加入100ml水，產物用乙酸乙酯萃取并用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到60mg化合物0096。產率為43%。&NMR(100MHz，CDC13),S1.24(d,6H),1,26(d，6H)，3.05(多重峰，2H),6.88(s,1H),6.98(s,2H)，7.3(s,4H).MS:469(M+1)。化合物0102的合成將lOOmg化合物0021、80mg3,5-二乙酰氧基-4-異丙基苯甲酸和80mgDCC添加到lOml干燥的二氯甲烷中。該溶液在室溫下攪拌2小時。經柱色譜純化后，將所得產物溶解在20ml甲醇中。向該溶液中加入含50mg碳酸鈉的2ml水溶液，所得溶液在50'C攪拌4小時。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，通過柱純化得到30mg化合物0102。產率為16%。畫R(100MHz,CDC13),S1.24(d，6H),1.26(d，6H)，3,1(多重峰，1H),3.75(s，3H),3.85(s,3H),6.6(s，1H)，6.62(多重峰，2H)，6.95(s，2H),7.2(d,1H),8.3(s，1H).MS:487(M+1)。化合物0107的合成采用與化合物0096相同的合成方法，利用化合物0104合成化合物0107。產率為52%。&醒R(100MHz,CDCl3),S1.25(d,3H)，1.27(d,3H),3.05(多重峰，1H)，5,02(s,2H)，6.6(s,1H)，6.95(s，2H),7.1(s,5H),8.4(s,1H).MS:441(M+1)。化合物0113的合成采用與化合物0023相同的合成方法，通過化合物0104與2-噻吩甲酰氯的反應得到化合物0113。產率為90%。NMR(100MHz,CDCl3),S5.05(s，2H),6.85(s,1H)，7.2(dd，1H)，7.25(s，5H),7.6(d，1H),7.8(d,1H),8.3(s，1H).MS:373(M+1)。化合物0116的合成采用與化合物0066相同的合成方法，利用化合物0104合成化合物0116。產率為50%。&NMR(100MHz,CDC13)，S2.5(多重峰，4H),3.6(s，2H),3.8(多重峰,4H)，4.9(s，2H)，6.5(s,1H),7.12(s,5H),7.6(dd,4H),8.3(s,1H).MS:466(M+1)。化合物0122的合成采用與化合物0066相同的合成方法，利用化合物0120合成化合物0122。產率為55%。NMR(100MHz,CDC13)，S2.5(多重峰，4H)，2.9(s,3H)，3.6(s，2H)，3.8(多重峰,4H),3.85(s,3H),3.9(s,3H)，6.6(s,1H)，6.7(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.7(dd,4H)，8.4(s,1H).MS:526(M+1)。化合物0125的合成將lOOmg化合物0093溶解在40ml干燥的THF中。在充分攪拌的同時加入120mg3-氯甲基苯甲酰氯，然后在2分鐘內滴加100mg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在2ml嗎啉中。該溶液在60'C攪拌2小時，并加入水。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到100mg化合物0125。產率為60%。NMR(100MHz，CDC13),51.27(d，6H),2.6(多重峰，4H)，3(多重峰，1H)，3,65(s,2H),3.8(多重峰，4H),6.85(s,1H)，7.4(s，4H)，7.4-8.0(多重峰，4H)，8.35(s，1H).MS:494(M+1)。化合物0126的合成采用與化合物0125相同的合成方法，利用化合物0021合成化合物0126。產率為60%。]HNMR(100MHz,CDC13),S2.55(多重峰，4H),3.6(s，2H),3.8(多重峰，4H)，3.85(s,3H),3.9(s，3H),6.45(s,1H),6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，7.4-8,0(多重峰，4H),8.25(s，1H).MS:512(M+1)。化合物0128的合成采用與化合物0080相同的合成方法，利用化合物0093合成化合物0128。產率為80%。'H麗R(100MHz,CDC13)，Sl,26(d，6H)，3.0(多重峰,1H),7.02(s,1H)，7.35(s，4H)，7.8(s，1H)，8.7(s，1H),9.0(s,1H),9.2(s，H),9.4(s，1H).MS:396(M+1)。化合物0135的合成采用^^化合物0080相同的合成方法，利用化合物0104合成化合物0135。產率為82%。HNMR(100MHz，CDC13)S4.1(s,2H)，6.7(s，1H),7.25(s，5H),7.6(d，1H),8.4(dd,1H)，8.7(s,1H),8.9(d,1H),9.2(s,1H).MS:299(M+1)。化合物0136的合成將lOOmg化合物0104溶解在40ml干燥的THF中。充分攪拌的同時加入120mg3-氯甲基苯甲酰氯，然后在2分鐘內滴加100mg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在2mlN-甲基哌嗪中。該溶液在60匸攪拌2小時，并加入水。產物用乙酸乙酯萃取并用水洗滌。蒸出溶劑后，產物用硅膠柱色譜純化得到115mg化合物0136。產率為70XHNMR(100MHz,CD3OD)54.1(s,2H)，6.7(s,1H)，7.25(s，5H),7,6(d,1H),8.4(dd，1H)，8.7(s,1H),8.9(d，1H),9.2(s,1H).MS:479(M+1)。化合物0137的合成將lOOmg化合物0104溶解在40ml干燥的THF中。充分攪拌的同時加入120mg3-氯甲基苯甲酰氯，然后在2分鐘內滴加lOOmg三乙胺。反應在30分鐘內完成。產物用乙酸乙酯萃取，并入水洗滌。蒸出溶劑后，將殘留物溶解在2ml嗎啉中。該溶液在60'C攪拌2小時，并加入水。產物用乙酸乙酯萃取并用水洗滌。蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到130mg化合物0137。產率為75%H麗R(100MHz，CD3OD)52.4(s,3H)，2.6(s，8H),3.6(s,2H)，5.05(s,2H)，6.5(s,1H)，7.35(s，5H)，7.4-8.0(多重峰,4H),8.2(s，1H).MS:466(M+1)。化合物0211的合成將50mg(0.16mrno1)化合物0021溶解在20ml干燥的THF中。充分攪拌的同時加入50mg(0.2mrno1)3,5-二(三氟甲基)-苯基異氰酸酯。反應在30分鐘內完成，產物用硅膠柱純化得到73mg(0.13mmo1,77%)化合物0211。&NMR(100MHz，CDC13)S3.67(s，3H)，3.75(s,3H),)，6.4(s，1H)，6.52(多重峰，3H)，)，7.23(d，1H),7.47(s,lH),7.52(s，2H),8.74(s，1H),9.2(s，1H).MS:564(M+1)。化合物0212的合成將50mg(0.16mmo1)化合物0021溶解在20ml干燥的DMF中。充分攪拌的同時加入55mg(0.2mmo1)對甲苯磺酰基異氰酸酯。反應在30分鐘內完成，產物用硅膠柱純化得到60mg(0.12mmol，75%)化合物0212。&NMR(100MHz，CDC13)S2.21(s，3H),3.68(s,3H),3,73(s，3H)，6.397(s，1H)，6.45(s，1H),6.5(d，J=9,2，1H)，6.97(d,J=8，2H),7.73(d,J-8，2H)，7.95(d,J=8，1H)，9.8(s,1H),MS:506(M+1)。化合物0213的合成將50mg(0.16mrno1)化合物0021溶解在20ml干燥的DMF中。充分攪拌的同時加入32mg(0.2mmol)3,5-二氟苯基異氰酸酯。反應在30分鐘內完成，產物用硅膠柱純化得到45mg(O.lOmmol,60%)化合物0213。麗R(100MHz,CDC13)S3.67(s，3H)，3.71(s,3H)，6.38(mult,2H)，6.44(s,1H),6.66(mult，1H)，6.66(mult,1H)，7.14(d,1H),7.60(mult，1H)，8.16(s，1H),9,06(s,1H)，MS:464(M+1)。化合物0214的合成將50mg(0.16mrno1)化合物0021溶解在20ml干燥的DMF中。充分攪拌的同時加入45mg(0.2rnrno1)3,5-二氟苯基異氰酸酯異硫氰酸酯。反應在30分鐘內完成，產物用硅膠柱純化得到40mg(0.08mmo1，50%)化合物0212。雇R(100MHz，CDC13)53.72(s,3H)，3.752(s，3H),6,37(s，1H)，6.42(d，1H),6.72(mult,2H)，7.02(mult,1H),7.16(d,1H),7.53(mult,1H)，7.45(mult,1H),8.12(s,1H)，9.35(s，1H),MS:480(M+l)。化合物0215的合成將50mg(0.16mmo1)化合物0021溶解在20ml干燥的DMF中。充分攪拌的同時加入26mg(0.2mmo1)甲磺酰氯。反應在30分鐘內完成，產物用硅膠柱純化得到50mg(0.13mmol，70%)化合物0215。^畫R(100MHz，CDC13)52.86(s，3H),3.76(s,3H),3.79(s，3H)，6,6(s,1H)，6.4-7.3(多重峰，3H),9.4(s，1H)。化合物0227的合成將中間產物0021(300mg,0.9mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。加入三乙胺(200mg，2mmo1)，并在-2(TC向所形成的混合液中滴加氯甲酸苯酯(281mg,1.8mmo1)，攪拌2小時。在真空下蒸餾以除去溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物001(273mg)!H-NMR(DMS0-d6):3.75(38,s)，3.84(38，s),6.63-6.83(3H,m)，7.20-7.46(6H,m),IO.即H，S).m/z:428.05.m.p204。C國206。C。化合物0,228的合成將中間產物0021(300mg,0.9mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。加入三乙胺(300mg，3mmo1)，并在0°C向所形成的混合液中滴加氯甲酸異丁酯(365mg，2.7mmo1)，攪拌1.5小時。在真空下蒸餾以除去溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物002(248mg)。'H-顧R(DMSO誦d6):0.92(6H,d),1.91(1H，m)，3.74(3H，s),3.82(3H:s)，3.89(2H，d),6.60-6.75(3H,m)，7.19(1H,d)，9.35(1H,s).m/z:408,08;m.p226°C-227°C。化合物0229的合成將中間產物0021(300mg，0.9mmo1)溶解在四氫呋喃中(20ml)。加入三乙胺(181mg,1.8mmo1)，并在2(TC滴加氯甲酸芐酯(306mg,1.8mmo1)，攪拌1小時。在真空下蒸餾以除去溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物003(260mg)。'H-NMR(DMS0-d6):3.74(3H，s),3.82(3H,s)，3.89(2H,s)6.60誦6.75(3H,m),7.10-7.卯(6H,m),9.35(1H,s).m/z:442.07;m.p165。C畫166。C。化合物0230的合成將中間產物0021(300mg,0.9mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。加入三乙胺(181mg,1.8mmo1)，并在5(TC滴加氯甲酸乙酯(97mg,0.9mmo1)，攪拌1小時。在真空下蒸餾以除去溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物004(228mg)。'H-NMR(DMS0-d6):1.25(3H，m),3.74(3H,s),3.84(3H，s),4.17(2H,m)，6.62-6.76(3H,m)，7.72(1H,d),9.31(1H,s),m/z,380.05;m.p208°C-210°C。化合物0231的合成將中間產物0021(500mg，1.5mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。加入三乙胺(272mg，2.7mmo1)，并在30。C滴加氯甲酸甲酯(256mg,2.7mmo1)，攪拌30分鐘。在真空下蒸餾以除去溶劑。加入二氯甲烷(30ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物005(380mg)。'H-NMR(DMSO畫d6):3.68(3H，s)，3.72(3H，s),5,82(3H，s),6.37-6.80(3H,m)，7.23(1H，d),9.4(1H，s).m/z:366.03;m.p186。C-188。C。化合物0232的合成將中間產物0021(400mg,.1.5mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。加入三光氣(234mg，0.8mmo1)，并在室溫下滴加三乙胺(272mg,2.7mmo1)，攪拌1小時。在真空下蒸餾以除去80%的溶劑。加入lml鹽酸并攪拌5分鐘。蒸餾殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物006(240mg)。'H-NMR(DMS0-d6):3.73(3H,s),3.82(3H,s)6.22-6.73(tetrahydro，m)，7.18(1H，d),8.3,,s)，m/z:351.03;m.p245。C畫248。C。化合物0233的合成將異丙醇(36mg，0.6mmol)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在20ml二氯甲烷中。在0'C滴加含有三光氣(180ml,0.6mrno1)的5ml二氯甲烷。使反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。加入二氯甲烷(20ml)和中間產物0021(300mg,0.9mmo1)。室溫下攪拌2小時。用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物007(260mg)。'H陽NMR(DMSO-d6):1.24(6H，d),3.72(3H，s),3.81(3H,s)，4.87(1H,s),6.59-7.18(4H，m),9.14(1H，s).m/z:394.09;m.p230。C國232。C。化合物0234的合成將中間產物0021(300mg，0.9mmo1)溶解在氯仿(20ml)中。加入三乙胺(181mg,1.8mmo1)，并在室溫下滴加氯甲酸烯丙酯(216mg，1.8mmo1)，攪拌1.5小時。用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物008(290mg)。'H-畫R(DMSO-d6):3.73(3H，s)，3.81(3H，s),4.61(2H,d),5.23(1H，dd),5.39(1H，dd)，5.95(2H,m),6.60畫7.19(4H,m)，9.48(1H,s).m/z:392.06;m.p210°C-212°C。化合物0235的合成將正丙醇(36mg，0.6mmol)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(180ml,0.6mrno1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入二氯甲烷(20ml)和中間產物0021(300mg,0.9mmo1)。在室溫下攪拌1.5小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物009(285mg)。'H-畫R(DMSO-d6):0.96(3H，t)，1.61(2H，m),3.18(2H，t)，3.78(3H，s),3.84(3H,s),6.28-7.50(4H，m),9.31(1H,s).m/z:394.06;m.p202。C-204。C。化合物0236的合成將3-甲氧基苯酚(74.4mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在O'C滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。4(TC下攪拌1.5小時。加入中間產物0021(300mg,0.9mmd)。在室溫下攪拌3.5小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物010(180mg)。'關MR(DMSO畫d6):3.73(3H，s),3.74(3H，s),3.83(3H,s),6.62-7,23(8H，m)，9.99(1H，s).m/z:458.06;m.p204°C-207°C。化合物0237的合成將正戊醇(53mg，0.6mmol)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在(TC滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌1小時。加入中間產物0021G00mg,0.9mmo1)。在室溫下攪拌2.5小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物011(240mg)。'H-畫R(DMS0-d6):0.89(3H,t)，1.34(4H,m)，1.61(2H，"，3.74(3H,s)，3.83(3H,s),4.09(2H,t)，6.61-7.21(4H，m)，9.33(1H，s).m/z:422.10;m.p178°C-179°C。化合物0238的合成將苯甲酸四氫糠酯(61mg，0.6mmol)、三乙胺(61mg，0.6mmol)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入中間產物0021(300mg,0.9mmo1)。在室溫下攪拌2小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物012(243mg)。'H-雇R(DMS0-d6):1.95(4H，m)，3.77(3H,s)，3.87(3H，s),3.91(1H，m),3.93(2H，d)，4.25(2H，t)，6.28-6.58(3H,m)，6.97(1H,s),7.18(1H,d).m/z:436.08;m.p156。C畫158。C。化合物0239的合成將正丁醇(44mg,0.6mmol)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(180ml,0.6mrno1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌1小時。加入中間產物0021(300mg,0.9mmo1)。在室溫下攪拌2小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物013(280mg)。'H-腿R(DMSO-d6):0.91(3H，t),1.38(2H，m)，1.59(2H，m),3.73(3H，s)，3.82(3H,s),4.11(2H,t)，6.61陽7,20(4H,m)，9.31(1H，s).m/z:概08;m.p177。C-178。C。化合物0240的合成將環戊醇(78mg,0.9mmol)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(270ml,0.9mrno1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌1.5小時。加入中間產物0021(500mg，1.5mmo1)。在室溫下攪拌3小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗漆(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物014(300mg)。'H-NMR(DMSO-d6):1.56(2H，s),1.69(2H，s),1.85(2H,t),3.72(3H，s),3.82(3H，s),5.07(1H，s),6.61-7.19(4H,m),9.16(1H,s).m/z:420.08;m.p228°C-230。C。化合物0241的合成將l-庚醇(70mg,0.6mmol)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌1.5小時。加入中間產物0021(300mg,0.9mmo1)。在室溫下攪拌2小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物015(220mg)。'H-NMR(DMSO-d6):0,87(3H，t),1.31(8H，t),1，59(2H，t),3.72(3H，s),3.82(3H，s)，4.09(2H，t),6,61隱7.20(4H,m),9.31(1H,s),m/z:450.13;m.p144。C-146。C。化合物0242的合成將氯乙醇(48mg，0.6mmol)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入中間產物0021(300mg，0.9mmo1)。在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物016(220mg)。'H-NMR(DMS0-d6):3.72(3H,s)，3.82(3H,s),4.37(2H，t),6.61-7.21(4H，m)，9.61(1H,s).m/z:414.01;m.p211。C畫214。C。化合物0243的合成將4-氯苯酚(77mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg,0.6mmol)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在(TC滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。在4(TC攪拌30分鐘。加入中間產物0021(300mg,0.9mrno1)。在室溫下攪拌3.5小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物017(200mg)。'H-NMR(DMS0-d6):3.75(3H，s)，3.84(3H,s),6.48-7.70(8H，m),9,53(1H，s).m/z:462.01;m.p233。C-236。C。化合物0244的合成將4-甲基苯酚(65mg,0.6mmo1)、三乙胺(61mg,0.6mmol)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在(TC滴加含三光氣(180ml,0.6mrno1)的四氫呋喃(5ml)。在4(TC攪拌l小時。加入中間產物0021(300mg,0.9mmo1)。在室溫下攪拌2小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物018(210mg)。'H-NMR(DMS0-d6):2.20(3H,s),3.75(3H,s),3.84(3H，s),6.61國7.77(8H，m)，9,43(1H,s).m/z:442.04;m.p260。C誦262。C。化合物0245的合成將2-呋喃基甲醇(59mg,0.6mmo1)、吡啶(56mg，0.7mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入中間產物0021(300mg，0.9mmo1)。在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物019(235mg)。化合物0246的合成將a-苯乙醇(73mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在20ml四氫呋喃中。在O'C滴加含三光氣(180ml,0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌1.5小時。加入中間產物0021G00mg,0.9mmo1)。在5(TC攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物020(200mg)。'H-NMR(DMS0-d6):2.94(2H，t)，3.73(3H，s)，3.83(3H，s),4.30(2H，t)，6.61-7.31(9H,m)，9.41(1H,s).m/z:456.08;m.p200°C-203°C。化合物0247的合成將2-噻吩基甲醇(68mg,0.6mmo1)、三乙胺(61mg,0.6mmol)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在-2(TC滴加含三光氣(180ml,0.6mrno1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌1小時。加入中間產物0021(300mg,0.9mmo1)。在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物021(225mg)。'H-NMR(DMS0-d6):3,73(3H,s)，3.82(3H，s)，5.34(2H，s)，6.61-7.57(7H，m),9.56(1H,s).m/z:448.01;m.p225°C-226°C。化合物0248的合成將3-羥基吡啶(114mg，1.2mmo1)、三乙胺(120mg,1.2mmol)溶解在四氫呋喃(30ml)中。在-15。C滴加含三光氣(360ml,1.2mrno1)的四氫呋喃(5ml)。在4(TC攪拌1.5小時。加入中間產物0021(600mg,1.8mmol)。在50。C攪拌3小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(40ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物022(300mg)。'H-NMR(DMSO-d6):3.73(3H,s)，3.82(3H，s)，6.23-7,42(8H,m)，10.23(1H,s).m/z:429.05;m.p176°C-178。C。化合物0249的合成將嗎啉(52mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。在0。C滴加含三光氣(180ml，0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)。使反應升溫至室溫并攪拌1小時。加入中間產物0021(300mg,0.9mmd)。在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物023(238mg)。'H-NMR(DMSO-d6):3.43(4H,t)，3.58(4H,t)，3.72(3H，s),3,82(3H，s),6.60畫7.20(4.H，m)，8.23(1H,s).m/z:421.08;m.p226°C-227°C。化合物0250的合成將三光氣(180mg,0.6mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中。冷卻至(TC。滴加入中間產物0021(300mg,0.9mmo1)和三乙胺(200mg，2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液。在2(TC攪拌1小時。加入芐胺(147mg，1.4mmo1)，并在2(TC攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物024(320mg)。'H-NMR(DMSO-d6):3.72(3H，s),3-82(3H,s)，4,31(2H,s),6.61-7.37(9H，m)，8.39(1H,s).m/z:441.08;m.p249。C畫250。C。化合物0251的合成將三光氣(180mg,0.6mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中。冷卻至(TC。滴加入中間產物0021(300mg，0.9mmo1)和三乙胺(200mg，2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液。使反應升溫至室溫并攪拌1小時。加入丁胺(88mg，1.4mmo1)并在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物025(270mg)。'H-NMR(DMS0-d6):0.91(3H,t)，1.38(4H，m),3,08(2H,t)，3.74(3H，s),3.83(31!s),6,61-7.21(4H,m),8.22(1H，s).m/z:407.10;m.p247。C-249。C。化合物0252的合成將三光氣(180mg,0.6mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中。冷卻至0。C。滴加入中間產物0021(300mg,0.9mmo1)和三乙胺(200mg，2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液。使反應升溫至50'C并攪拌1小時。加入苯胺(130mg，1.4mmo1)，并在50。C攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物026(300mg)。'H-NMR(DMS0-d6):3,74(3H，s),3.83(3H，s)，6.70-7.50(9H,m)，8.58(1H，s)，9.18(1H,s).m/z:427.10;m.p220°C-222。C。化合物0253的合成將乙硫醇(37mg,0.6mmol)、三乙胺(61mg,0.6mmo1)溶解在四氫呋喃(30ml)中。在-15。C滴加入含三光氣(180mg,0.6mmo1)的四氫呋喃(5ml)溶液。使反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入中間產物0021G00mg,0.9mmo1)。在5(TC攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物027(220mg)。'H隱畫R(DMS0-d6):1,23(3H,t)，2.87(2H，m)，3.74(3H,s)，3.84(3H，s)，6.62-7.72(4H,m)，10.39(1H,s).m/z:396.01;m.p200。C畫202。C。化合物0254的合成將中間產物0021G00mg，0.9mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。加入三乙胺(181mg,1.8mmo1)。滴加入氯甲酸乙酯(194mg,1.8mmo1)。在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物004(228mg)。化合物0255的合成將中間產物0021(300mg，0.9mmo1)溶解在四氫呋喃(20ml)中。加入三乙胺(181mg，1.8mmo1)。滴加入氯甲酸苯酯(281mg，l.Smmol)。在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲垸(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物001(273mg)。化合物0256的合成將中間產物0021(300mg,0.9mmo1)溶解在氯仿(20ml)中。加入三乙胺(181mg，1.8mmo1)。滴加入氯甲酸丙炔酯(216mg，1.8mmo1)。在室溫下攪拌1.5小時。用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物008(290mg)。化合物0257的合成將三光氣(180mg，0.6mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中。冷卻至0。C。滴加入中間產物0021(300mg，0.9mmo1)和三乙胺(200mg,2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液。使反應升溫至室溫并攪拌1小時。加入N,N-二甲基氨基乙醇(88mg，1.4mmo1)，并在室溫下攪拌1小時。蒸餾以除去殘留的溶劑。加入二氯甲烷(20ml)并用水洗滌(20mlx3)。用無水硫酸鈉干燥有機相。在真空下蒸餾以除去溶劑。通過氯仿/甲醇柱純化得到產物025(270mg)。結論雖然本文公開了本發明的多個實施方案，但是根據本領域技術人員的常識進行的一些適應性改變和調整也包括在本發明的范圍內。此類改變包括對本發明任何方面進行的己知等價物的替換，從而以基本相同的方式達到相同的效果。數字范圍也包括限定范圍的端點值。權利要求1.下列式I的化合物其中(a)A為硫(S)，B為氧(O)且n＝1或2，R1、R2和R3獨立選自以下基團氫、烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和雜環(C3-C18)；(b)A為碳(C)，B為氧(O)或硫(S)且n＝1，R1和R2獨立選自以下基團氫、烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和雜環(C3-C18)，R3選自以下基團-NR4R5、-OR6和NHSO2R6，R4和R5獨立選自以下基團氫、烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)、雜環(C3-C18)，R6選自以下基團烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和雜環(C3-C18)。2.如權利要求1所述的化合物，其中，A為硫(S)，B為氧(0)且11=1或2，Ri、R2和R3獨立選自以下基團氫、垸基(Cl-C18)、芳垸基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和雜環(C3-C18)。3.如權利要求1所述的化合物，其中，A為碳(C)，B為氧(0)或硫(S)且『l，Ri和R2獨立選自以下基團氫、烷基(Cl-C18)、芳烷基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和雜環(C3-C18)，R3選自以下基團-NR4R5、-01^和,8021^，R4和R5獨立選自以下基團氫、烷基(Cl-C18)、芳烷基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6畫C18)、雜環(C3-C18)，&選自以下基團烷基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、環垸基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和雜環(C3-C18)。4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中所述化合物選自以下組成的組a)l-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[1,2]二硫雜環戊烯并[4,3-13]吡咯-6-基]-尿素、b)l-(甲苯-4-磺酰基)-3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-尿素、c)l-(2,4-二氟-苯基)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-尿素、d)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸苯酯、e)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸異丁酯、f)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸芐酯、g)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b〗吡咯-6-基]-氨基甲酸乙酯、h)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸甲酯、i)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸、j)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸異丙酯、k)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸烯丙酯、1)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸丙酯、m)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸4-甲氧基苯酯、n)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸戊酯、o)〖4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸吡喃基甲酯、p)4-(2，4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸丁酯、q)4-(2，4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸環戊酯、r)4-(2,4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸庚酯、S)[4-(2,4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸2-氯-苯酯、t)[4-(2，4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸4-氯-苯酯、u)[4-(2，4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸對甲苯酯、v)[4-(2,4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸呋喃-2-基w)[4-(2,4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氮基甲酸苯乙酯、x)[4-(2,4-二甲氧基-苯基咯-6-基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲y)[4-(2,4-二甲氧基-苯基甲酯-氧代-4，5-二氫-[1，2]二硫雜環戊烯并[4，3-13]吡-氧代-4，5-二氫-[1,2]二硫雜環戊烯并[4,3-13]吡-氧代-4,5-二氫-[1，2]二硫雜環戊烯并[4,3-13]吡:-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡-氧代-4，5-二氫-[1,2]二硫雜環戊烯并[4，3-13]吡;-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡i、氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡;-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡;-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-萄-氨基甲酸吡啶-3-基酯、z)3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-l,l-二(2-羥基-乙基)-尿素、aa)l-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3-芐基-尿素、bb)l-丁基-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-尿素、cc)l-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-3-苯基-尿素、dd)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯、ee)l-(3,5-二氟-苯基)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-硫脲、ff)N-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-甲磺酰胺。5.藥物組合物，其包含權利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥用載體或稀釋劑。6.權利要求1-4中任一項所述的化合物在藥物制備中的應用。7.如權利要求6所述的應用，其中所述藥物用于增加白細胞以預防或治療病毒、細菌和/或真菌感染或血液疾病。8.如權利要求7所述的應用，其中所述藥物用于增加白細胞以預防或治療病毒、細菌和/或真菌感染。9.如權利要求7所述的的應用，其中所述藥物用于增加白細胞以預防或治療血液疾病嗜中性粒細胞減少癥。10.如權利要求4所述的應用，其中所述化合物選自以下組成的組a)l-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[1,2]二硫雜環戊烯并[4，3-1)]吡咯-6-基]-尿素、b)l-(甲苯-4-磺酰基)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-尿素、c)l-(2,4-二氟-苯基)-3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-尿素、d)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸苯酯、e)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸異丁酯、f)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸芐基酯、g)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸乙酯、h)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸甲酯、i)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸、j)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸異丙酯、k)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸烯丙基酯、1)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸丙酯、m)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯、n)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸戊酯、o)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸吡喃基甲酯、p)4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸丁酯、q)4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸環戊酯、f)4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-蜀-氨基甲酸庚酯、s)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸2-氯-苯酯、t)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸4-氯-苯酯、u)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸對甲苯酯、v)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯、w)[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸苯乙基酯、x)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯、y)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-氨基甲酸吡啶-3-基酯、z)3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-1,1-二(2-羥基-乙基)-尿素、aa)l-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-3-苯基-尿素、bb)l-丁基-3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-尿素、cc)l-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-3-苯基-尿素、dd)[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯、ee)1-(3，5-二氟-苯基)-3-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[1,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-硫脲、ff)N-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l,2]二硫雜環戊烯并[4，3-b]吡咯-6-基]-甲磺酰胺。11.下式I的化合物在制備增加白細胞的藥物中的應用，Ri(I)其中(a)A為硫(C)，B為氧(0)且11=1，R"R2和R3獨立選自以下基團氫、垸基(C1-C18)、芳烷基(C7-C18)、環烷基(C3-C18)、芳基(C6-C18)和雜環(C3-C18)。12.如權利要求11所述的應用，其中所述藥物用于增加白細胞以預防或治療嗜中性粒細胞減少癥。13.如權利要求12所述的應用，其中所述化合物選自以下組成的組a)N-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺；b)N-[4-(4-異丙基-苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2]二硫雜環戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3，5-二(三氟甲基)~苯甲酰胺。全文摘要本發明提供了通式I的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及其鹽，其中A為硫或碳，R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>選自本發明限定的基團，并且其中當A為硫時，B為氧，且n＝1或2；當A為碳時，B為氧或硫，且n＝1。所述化合物可用于預防和治療微生物感染(例如HIV感染)，用于治療血液疾病(例如嗜中性粒細胞減少癥)。特別地，所述化合物可用于制備使白細胞增加的藥物。文檔編號C07D495/04GK101522688SQ200780036458公開日2009年9月2日申請日期2007年9月10日優先權日2006年9月29日發明者濱李,郭迎平,陳庚輝申請人:天濟藥業(深圳)有限公司;維理生物技術公司