專利名稱：新的吲哚衍生物、其制備方法以及含有它們的藥用組合物的制作方法
新的吲哚衍生物、其制備方法以及含有它們的藥用組合物
本發明涉及新的吲咮衍生物、其制備方法以及含有它們的藥用組合物。 本發明的化合物為新化合物，具有非常有意義的與褪黑激素能受體相 關的藥理學特性。
最近十幾年來，許多研究已經證實了褪黑激素(N-乙酰基-5-曱氧基色胺) 在大量的病理生理學現象和晝夜節律控制中的重要作用，然而，由于其代 謝速度較快，褪黑激素半衰期太短。因此，最關注的事情是如何使得代謝 上更穩定并且具有激動或拮抗活性的褪黑激素臨床類似物的使用成為可 能，并且使其治療效果高于激素本身。
除了對晝夜節律疾病(J. Neurosurg. 1985， 63，第321-341頁)和睡眠 (Psychopharmacology， 1990， 100，第222-226頁)的有益作用，褪黑激素能 系統的配體對中樞神經系統具有有價值的藥理學特性，特別是抗焦慮和抗 精神病特性(Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990， 8(3-4),第 264-272頁)以及鎮痛特性(Pharmacopsychiat， 1987,20，第222-223頁)，也 可以用于治療帕金森病(J. Neurosurg. 1985， 63，第321-341頁)和阿爾茨海 默病(Brain Research, 19卯，528，第170-174頁)。這些化合物也凈皮證明了在 某些癌癥(褪黑激素-臨床前景，Oxford University Press, 1988，第164-165 頁)、排卵(Science 1987， 227，第714-720頁)、糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986,24，第359-364頁)中的活性，也可以用于治療肥胖(International Jouranl of Eating Disorders, 1996,20(4)，第443-446頁)。
這些不同的作用通過特定的褪黑激素受體的參與而發揮作用。分子生 物學研究證實了能夠與該激素結合的多種受體亞型的存在(Trends Pharmacol. Sci.， 1995， 16，第50頁；WO 97.04094)。在不同種屬(包括哺乳 動物)中可以被發現并鑒定這些受體中的某些。為了更好地理解這些受體的 生理學功能，最好采用可用的選擇性配體。而且，通過選擇性地與這些受
5體中的一種或另一種結合，此類化合物可以是臨床醫師用于治療與褪黑激 素能系統有關的疾病的極佳的藥物，其中某些疾病如上所述。
除了是新化合物外，本發明化合物對褪黑激素受體具有極強的親和性。
更具體而言，本發明涉及式(I)化合物
其中
Rj代表線性或支鏈(d-C6)烷基、線性或支鏈(C3-Cs)環烷基或其中烷基 為線性或支鏈的(C3-Cs)環烷基-(d-C6)烷基，
R2代表線性或支鏈(CVC6)烷基， 且n代表l、 2、 3、 4、 5iU，
還涉及其對映異構體和非對映異構體，也涉及其與可藥用酸或堿形成 的加成鹽。
可以提及的可藥用酸非限定性地包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙 酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石 酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
可以提及的可藥用堿非限定性地包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、
叔丁基胺等。
優選的本發明化合物是那些n代表2的化合物。 R,最好代表烷基，例如甲基或丙基，更特別是甲基。
優選的R2為甲基、乙基和丙基。
本發明更特別涉及下列化合物l-[2-(乙酰基M)乙基1-6-甲氧基-N-曱基-lH-吲咮-2-曱酰胺、l-[2-(乙酰基M)-乙基]-N-乙基-6-甲氧基-lH-吲 咮-2-甲酰胺和l-[2-(乙酰基氨基)乙基1-6-曱氧基-N-丙基-lH-吲哚冬曱酰胺。
本發明的優選化合物的對映異構體、非對映異構體及其可藥用的酸或 堿的加成鹽構成了本發明一個完整的部分。本發明還涉及式(I)化合物的制備方法，該方法的特征在于使用式(II)
化合物作為原料<formula>formula see original document page 7</formula>
在堿性介質中將其與氯代乙腈縮合，獲得式(III)化合物:<formula>formula see original document page 7</formula>
還原后，將其與式R，COCl的酰氯(其中R,如式(I)所定義)或相應的對 稱酸酐反應，獲得式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R，如上所定義，
將其水解獲得式(V)化合物:
<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri如上所定義，
將其與式HNR2R3化合物縮合，獲得式(I)化合物，
然后根據常規分離技術將其純化，如果需要，可以將其轉化為可藥用 堿的加成鹽，其對映異構體可以根據常規分離技術在手性柱上分離。
本發明化合物的藥理學研究顯示它們是無毒的，對褪黑激素受體具有 高選擇性的親和性，對中樞神經系統具有良好的活性，特別是對睡眠疾病顯示治療特性，顯示抗抑郁特性、抗焦慮特性、抗精神病特性、鎮痛特性 以及與孩炎循環相關的特性，因而本發明的產物可以用于治療緊張、睡眠疾 病、焦慮癥、季節性情感障礙或重度抑郁、心血管病理、消化系統病理、 由時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌癥、憂郁癥、食欲障礙、肥 胖、失眠、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年癡呆、與正常或病理 性衰老相關的各種疾病、偏頭痛、記憶缺失、阿爾茨海默病以及腦循環疾 病。在活性的其它方面，本發明的產物似乎可以用于治療性功能障礙，它 們具有排卵抑制特性和免疫調節特性，它們還適宜用于治療癌癥。
所述化合物優選用于治療重度抑郁、季節性情感障礙、睡眠疾病、心 血管病理、消化系統病理、由時差導致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖。
例如，所述化合物用于治療重度抑郁、季節性情感障礙和睡眠疾病。
本發明也涉及藥用組合物，它含有至少 一種式(I)化合物自身或者還含 有一或多種可藥用賦形劑。
在本發明的藥用組合物中，需要特別提及的是它們適用于口服、胃腸 外、鼻腔、經或透皮、直腸、經舌、目艮部或呼吸道給藥，特別是片劑或糖
錠劑、舌下含片、散劑、paquets、膠嚢、舌下或直腸給藥劑型、錠劑、栓 劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠以及可飲用安瓿和可注射安瓿。
劑量取決于患者的性別、年齡和體重、給藥途徑、待治療適應癥或任 何相關的治療的特性，每24小時的劑量范圍為0.01mg-lg，可以一次或多 次給藥。
以下實施例用來說明本發明，但不以任何形式限制本發明。 實施例1: l-2-(乙酰基氨基)乙基-6-甲氧基-N-甲基-lH-吲哚-:2-曱酰胺 步驟A: l-(絲甲基)-6-曱氧基-lH-吲哚-2-甲酸乙酯 在氮氣環境下，將2.15g 6-曱氧基-lH-吲咮-2-甲酸乙酯溶于10ml 二甲 基甲酰胺中。于0。C以小份量加入0,59g氫化鈉，于0。C將反應物攪拌30 分鐘。于0。C加入0.93ml乙腈氯化物，將反應物于室溫下攪拌24小時。 加入水，用乙酸乙酯萃取。有樹目采用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯 化鈉水溶液洗滌。有^l4目經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發。化合物采用珪膠柱 色譜純化，采用二氯曱烷為流動相。獲得為白色粉末的目標化合物。
8熔點145-146°C
步驟B: l-P-(乙酰基氨基)乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-甲酸乙酯 將0.34g獲自步驟A的化合物溶于10ml四氫吹喃中，加入催化量的 Raney鎳，于室溫下將反應物氫化(IO bars)24小時。硅藻土過濾，然后蒸 發。將殘留物溶于含有0.16ml三乙胺的10ml四氫呋喃中，于0。C、氬氣 環境下，滴加0.15ml乙酸酐。于室溫下將反應物攪拌22小時。蒸發，然 后將殘留物溶于乙酸乙酯。有才M目采用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后 采用飽和的氯化鈉水溶液洗涂，隨后經硫酸鈉干燥。過濾并真空蒸發，化 合物采用硅膠柱色語純化，采用乙酸乙酯為流動相。分離目標化合物，為 白色固體。
熔點159-160 。C。
步驟C: l-[2-(乙酰基氨基)乙基-6-甲氧基-lH-吲咮-2-曱酸 將0.69g獲自步驟B的化合物溶于10ml無水乙醇，加入2.5ml氫氧化 鈉溶液(1M)，回流16小時。冷卻，加入20ml水，采用鹽酸(5M)酸化反應 混合物。過濾沉淀物并用水洗滌。獲得為白色固體的目標化合物。 熔點210-211°C
步驟D: l-[2-(乙酰基絲)乙基-6-甲氧基-N-甲基-lH-吲咮-2-曱酰胺 在氮氣環境下，向0.13g獲自步驟C的化合物的20ml 二氯甲烷溶液中 加入0.12g 2-氯-l-甲基吡咬硤化物、0.32ml三乙胺和0.04ml鹽酸曱胺的二 氯甲烷溶液，然后于回流下加熱14小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋， 用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。萃取，有才M目經硫酸鈉干燥，然后過濾并蒸 發。化合物經硅膠柱色鐠純化，采用19/1的二氯曱烷/乙醇混合物為流動 相。在二異丙基醚中研磨后，獲得為白色固體的目標化合物。 熔點177-178。C。
實施例2: l-[2-(乙酰基氨基)乙基I-N-乙基-6-甲氧基-lH-吲味-2-甲酰胺 在氮氣環境下，向0.20g獲自實施例1步驟C的化合物的20ml 二氯甲 烷溶液中加入0.18g2-氯-l-曱基吡咬碟化物、0.25ml三乙胺和0.041111乙胺 的二氯甲烷溶液，然后于回流下加熱14小時。將反應混合物用二氯甲烷稀 釋，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。萃取，有樹目經硫酸鈉干燥，然后過濾
9并蒸發。化合物經珪膠柱色譜純化，采用19/1的二氯甲烷/乙醇混合物為 流動相。在二異丙基醚中研磨后，獲得為白色固體的目標化合物。 熔點135-136。C。
實施例3: l-[2-(乙酰基氨基)乙基I-6-甲氧基-N-丙基-lH-吲味-2-甲酰胺
在氮氣環境下，向0.20g獲自實施例1步驟C的化合物的20ml 二氯曱 烷溶液中加入0.18g2-氯-l-甲基吡吱珙化物、0.25ml三乙胺和0.06ml丙胺 的二氯曱烷溶液，然后于回流下加熱14小時。將反應混合物用二氯甲烷稀 釋，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。萃取，有才M目經硫酸鈉干燥，然后過濾 并蒸發。化合物經硅膠柱色譜純化，采用19/1的二氯甲烷/乙醇混合物為 流動相。在二異丙基醚中研磨后，獲得為白色固體的目標化合物。
熔點127-128°C
藥理學研究
實施例A:急性毒性研究
對各包括8只小鼠(26土2g)的動物組口服給藥后評價急性毒性。在第一 天中按常規時間間隔觀察動物，處理后每天觀察2周。對LDso(造成50。/。 的動物死亡的劑量)進行評價，證明本發明化合物的低毒性。
實施例B:強迫游泳實驗
在行為模型強迫游泳實驗中，對本發明化合物進行實驗。
儀器裝置包括充滿水的Plexiglas圓筒。對各個動物進行為期6分鐘的 實驗。在每次實驗開始，將動物置于圓筒的中央。記錄靜止時間。當每一 只動物停止掙扎并在水面保持不動時，可以*〖人為它是靜止的，僅有的移動 是使其頭部保持在水面上面的移動。
給藥40分鐘后實驗開始前，本發明化合物顯著降低了靜止時間，這表 明了它們的抗抑郁活性。
實施例C:褪黑激素MTi和MT2受體結合實驗
采用2-[1251卜碘褪黑激素作為放射性配體進行褪黑激素MT,和MT2受 體結合實驗。采用液體閃爍計數儀測定保留的放射性。然后采用各種實驗化合物一式三份進行竟爭性結合實驗。對于每一個
化合物的不同濃度范圍進行實驗。結果使得實驗化合物的結合親和力(Ki) 能夠測定。
本發明化合物的Kj值小于lpm。例如，實施例1化合物的Ki(MT,)為 18nM，其Ki(MT2)為lnM。
實施例D:本發明化合物對大鼠運動活性的晝夜節律的作用
褪黑激素參與了大多數生理學、生物化學和行為學的晝夜節律的日/夜 交替的驅動，這使其能夠建立用于褪黑激素能配,究的藥理學模型。
對化合物對多種參數的作用進行了實驗，特別是運動活性的晝夜節律， 它是體內生物鐘活性的可靠指標。
在本研究中，評價了此類化合物對特定實驗模型(也稱為暫時隔離(永久 黑暗)大鼠)的作用。
實驗方案
當一月齡的雄性大鼠到達實驗室時，將其置于每24小時12小時光照 循環中(LD 12:12)。
適應2-3周后，將其置于籠子中，籠子配備有連接記錄系統的輪子， 可以測定運動活性的情況，從而監測晝(LD)或夜(DD)節律。
一旦記錄的節律顯示光照循環LD12:12產生了穩定的驅動，則將大鼠 置于永久黑暗(DD)。
2-3周后，當自由跑動節律(代表體內生物鐘的節律)明顯地建立后， 每天給予大鼠實驗化合物。
采用活動節律目測方法進行觀察
-光照節律下活動節律的驅動，
-在永久黑暗中節律的驅動的消失，
-每天給予化合物的驅動；短暫或持久作用。
軟件包使其成為可能
-測定所述活動的持續時間和強度，在自由跑動階段和治療期間動物的 節律周期，
ii-通過光鐠分析方法測定晝夜節律和非晝夜節律(例如次晝夜節律)(如 果存在的話)因素的存在。 結果
結果清楚地顯示本發明化合物通過褪黑激素能系統對晝夜節律具有 強大的作用。
實施例E:光/黑籠實驗
在行為模型光/黑籠實驗中對本發明化合物進行實驗，它能夠測定化合 物的抗焦慮活性。
儀器裝置由兩個覆蓋有Plexiglas的聚乙烯盒子組成。其中一個盒子為 黑的。另一個盒子上有一盞燈，在盒子的中央產生約40001ux的光強度。 一個不透明的玻璃隧道將光盒與黑盒分開。將各個動物進行為期5分鐘的 實驗。在每一次實驗開始時將各個籠子的地板清理干凈。每一次實驗開始 時，將小鼠置于隧道中面向黑盒。第一次ii^黑盒后，記錄小鼠在光照盒 中渡過的時間以及通過隧道的次數。
實驗開始之前30分鐘給予化合物，本發明化合物顯著增加了在光照盒 中渡過的時間和通過隧道的次數，這證明了本發明化合物的抗焦慮活性。
實施例F:藥用組合物片劑
1000片，每片含有劑量為5mg的1-[2-(乙酰基絲)乙基-6-甲猛-1\-
甲基-lH-吲咪-2-甲酰胺(實施例1)
l-[2-(乙酰基絲)乙基卜6-甲氧基-N-甲基-lH-吲咪-2-曱酰胺 5g
小麥淀粉 20g
玉米淀粉 20g
乳糖 30g
硬脂酸鎂 2g
二氧化硅 lg
羥丙基纖維素 2g。
權利要求
1. 式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽其中R1代表線性或支鏈(C1-C6)烷基、線性或支鏈(C3-C8)環烷基或其中烷基為線性或支鏈的(C3-C8)環烷基-(C1-C6)烷基，R2代表線性或支鏈(C1-C6)烷基，且n代表1、2、3、4、5或6。
2. 權利要求l的式(I)化合物、其對映異構體及其與可藥用堿形成的加 成鹽，其中n代表2。
3. 權利要求l的式(I)化合物、其對映異構體及其與可藥用堿形成的加 成鹽，其中R代表曱基。
4. 權利要求l的式(I)化合物、其對映異構體及其與可藥用堿形成的加 成鹽，其中R,代表甲基、乙基或丙基。
5. 權利要求l的式(l)化合物及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，所述 化合物為l-[2-(乙酰基氨基)乙基-6-曱氧基-N-甲基-111-丐1味-2-甲酰胺。
6. 權利要求l的式(I)化合物及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，所述 化合物為l-[2-(乙酰基氨基)乙基-N-乙基-6-甲氧基-111-吲味-2-甲酰胺。
7. 權利要求l的式(I)化合物及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，所述 化合物為l-[2-(乙酰基氨基)乙基H-甲氧基-N-丙基-lH-吲咮-:2-甲酰胺。
8. 制備權利要求1的式(I)化合物的方法，該方法的特征在于采用式(II) 化合物作為原料在堿性介質中將其與氯代乙腈縮合，獲得式(III)化合物:還原后，將其與其中R,如式(I)所定義的式R,COCI的酰氯或相應的對 稱酸酐反應，獲得式(IV)化合物其中R,如上所定義，將其與式HNR2R3化合物縮合，獲得式(I)化合物， 可以根據常規分離技術將其純化，如果需要，可以將其轉化為可藥用 堿的加成鹽，其對映異構體可以根據常規分離技術在手性柱上進行分離。
9. 藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權利要求l-7任一項中 的式(I)化合物或其可藥用酸或堿的加成鹽以及一或多種可藥用賦形劑。
10. 權利要求9的藥用組合物，用于生產治療褪黑激素能系統疾病的其中R，如上所定義， 將其水解獲得式(V)化合物:藥物。
11.權利要求9的藥用組合物，用于生產治療下列疾病的藥物睡眠 疾病、緊張、焦慮癥、重度抑郁或季節性情感障礙、心血管病、消化系統 病、由時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌癥、憂郁癥、食欲障礙、 肥胖、失眠、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年癡呆、與正常或病 理性衰老相關的各種疾病、偏頭痛、記憶缺失、阿爾茨海默病、腦循環疾 病以及性功能障礙，所述藥用組合物還作為排卵抑制劑、免疫調節劑以及 用于治療癌癥。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R<sub>1</sub>為烷基、環烷基或環烷基烷基；R<sub>2</sub>為直鏈或支鏈(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，且n為1-6；本發明還涉及其在治療褪黑激素能系統疾病中的用途，所述疾病例如為睡眠疾病、緊張、焦慮、心血管病等。
文檔編號C07D209/00GK101522617SQ200780036361
公開日2009年9月2日 申請日期2007年10月17日 優先權日2006年10月18日
發明者D-H·凱格納德, J·A·鮑廷, M·迪弗洛, P·德拉格朗熱, P·馬爾尚, S·皮耶薩, V·奧迪諾, V·巴博諾 申請人:瑟維爾實驗室