專利名稱：二芳基酮亞胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型的二芳基酮亞胺衍生物。該化合物作為黑色素濃集激素受體拮抗劑起作用，作為各種循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病、呼吸道疾病、消化道疾病等的預防劑或治療劑有用。
背景技術：
黑色素濃集激素(Melanin Concentrating Hormone；以下稱為“MCH”)是1983年由川內等首次從鮭魚的垂體中分離的環(huán)狀肽激素/神經肽[參照Nature，Vol.305，321(1983)]。該激素可功能性地拮抗魚類所含黑色素細胞刺激激素，引起黑色素胞內的黑色素顆粒的濃集，以及參于引起機體顏色變化[參照International Review ofCytology，Vol.126，1(1991)；Trends in Endocrinology andMetabolism，Vol.5，120(1994)]。同樣，在哺乳動物中，含MCH的神經元細胞位于下丘腦外側區(qū)和不確定區(qū)域，但其神經纖維映射在腦內非常廣的范圍[參照The Journal of Comparative Neurology，Vol.319，218(1992)]，此外MCH在生物體內承擔各種中樞功能。
下丘腦外側區(qū)域一直被認為是攝食中樞，近年來，積累了較多分子生物學、藥理學方面的關于MCH參與能量穩(wěn)態(tài)控制的見解。有報道稱在作為遺傳的肥胖動物模型的ob/ob小鼠、db/db小鼠、KKAy小鼠和Zucker fatty大鼠中，以及禁食的小鼠腦內，MCH前體的mRNA的表達亢進[參照Nature，Vol.380，243(1996)；Diabetes，Vol.47，294(1998)；Biochemical和Biophysical Research Communications，Vol.268，88(2000)；Molecular Brain Research，Vol.92，43(2001)]。
如果向大鼠的腦室內急性給予MCH，則觀察到攝食的亢進[Nature，Vol.380，243(1996)]，如果慢性給藥(chronicadministration)，則隨著飲食過量而呈現(xiàn)肥胖[參照Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America，Vol.99，3240(2002)]。另外，對于缺失MCH前體基因的小鼠，與野生型小鼠相比，攝食量降低或者單位體重的氧消耗量增加，因此其身體脂肪減少從而導致體重減輕[參照Nature，Vol.396，670(1998)]。
相反地，過多表達MCH前體的轉基因小鼠，呈現(xiàn)出伴隨過量飲食的肥胖和胰島素抵抗[參照The Journal of Clinical Investigation，Vol.107，379(2001)]。因此，MCH是導致肥胖的重要因素，而且MCH與肥胖為危險因素之一的代謝異常疾病和呼吸道疾病有關。另外，MCH與焦慮引起作用(anxiety-causing action)、癲癇、記憶-學習、利尿作用、鈉-鉀的排泄作用、催產素分泌作用以及生殖-性功能相關[參照Peptides，Vol.17，171(1996)；Peptides，Vol.18，1095(1997)；Peptides，Vol.15，757(1994)；Journal of Neuroendocrinology，Vol.8，57(1996)；Critical Reviews in Neurobiology，Vol.8，221(1994)]。
MCH主要是通過中樞神經系統(tǒng)中存在的MCH受體來引起多種藥理作用。作為MCH受體，已知1型受體(MCH-1R或SLC-1)和2型受體(MCH-2R或SLT)的至少兩種受體[參照Nature，Vol.400，261(1999)；Nature，Vol.400，265(1999)；Biochemical and BiophysicalResearch Communications，Vol.261，622(1999)；Nature Cell Biology，Vol.1，267(1999)；FEBS Letters，Vol.457，522(1999)；Biochemicaland Biophysical Research Communications，Vol.283，1013(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，20125(2001)；Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United Statesof America，Vol.98，7564(2001)；Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，Vol.98，7576(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，34664(2001)；Molecular Pharmacology，Vol.60，632(2001)]。
其中，嚙齒動物類的藥理作用主要是通過MCH-1R引起的[參照Genomics，Vol.79，785(2002)]。MCH-1R基因缺失小鼠即使慢性給予MCH，仍未觀察到過量飲食和肥胖，因此認為MCH導致的能量代謝控制是通過MCH-1R引起的。另外，MCH-1R的缺失，使小鼠的活動量亢進[參照Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，Vol.99，3240(2002)]，而且與伴隨行動異常的中樞性疾病(例如，注意缺陷-多動障礙、精神分裂癥，抑郁等)有關[參照Molecular Medicine Today，Vol.6，43(2000)；Trends in Neuroscience，Vol.24，527(2001)]。
有報道稱，在尋常型白癲風患者的血清中存在抗MCH-1R的自身抗體[參照The Journal of Clinical Investigation，Vol.109，923(2002)]。另外有報道，在某種癌細胞中MCH-1R的表達，由MCH和MCH-1R在生物體內的表達部位也表明，MCH與癌癥、睡眠-覺醒、藥物依賴性、消化道疾病相關[參照Biochemical和BiophysicalResearch Communications，Vol.289，44(2001)；Neuroendocrinology，Vol.61，348(1995)；Endocrinology，Vol.137，561(1996)；The Journalof Comparative Neurology，Vol.435，26(2001)]。
MCH的功能通過MCH與MCH受體結合而表達。因此，如果抑制MCH與MCH的受體結合，則可以阻止MCH作用的表達。所以，可拮抗MCH與MCH的受體結合的物質，可期待作為與MCH有關的以下各種疾病的預防劑或治療劑，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾?。焕缧慕g痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾?。焕缲澥嘲Y、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺異常、嗎啡耐受、藥物依賴癥、酒精中毒等中樞和末梢神經系統(tǒng)疾病；例如不孕、早產、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾病；其他的消化道疾病、呼吸道疾病、癌癥或皮膚色素沉淀等疾病。
具有MCH受體拮抗作用的化合物，例如WO03/004027號(專利文獻1)中公開的多種4-苯基哌啶衍生物。但該說明書中完全沒有公開具有亞胺骨架的化合物。
WO96/26196號(專利文獻2)中公開了作為毒蕈堿拮抗劑的芐基哌啶衍生物。在該說明書中公開了具有亞胺骨架的化合物。但是，該說明書中沒有公開作為本發(fā)明要點的具有哌啶骨架且具有亞胺骨架的化合物。而且該說明書中也沒有關于MCH受體拮抗作用的記載。
專利文獻1WO03/004027 專利文獻2WO96/26196
發(fā)明內容
本發(fā)明人等對于具有MCH受體拮抗作用的化合物進行了深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)，在亞胺的碳原子上鍵合兩個芳基、在一個芳基上進一步通過亞甲基鍵合哌啶的化合物是未見文獻報道的新型化合物，而且具有MCH受體拮抗作用，對于與MCH受體相關的各種疾病的預防或治療有效，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供 (1)式(I)表示的二芳基酮亞胺衍生物或其藥學上可接受的鹽， [化學式1]
[式中，R1a和R1b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； R2a和R2b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R2a和R2b一起形成-C(R4)2-C(R5)2-； R3a和R3b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R3a和R3b一起形成-C(R6)2-C(R7)2-； Y1表示-O-或-C(R8)2-； Y2表示-C(O)-或-C(R9)2-，或者Y1和Y2一起形成-C(R10)＝C(R11)-； Z表示-OR12、-N(R13a)(R13b)、-NR14-COOR15、-NR16-COR17、-C(R18a)(R18b)(R18c)、-O-SO2R19或-SO2R20； R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b和R18c分別相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； R12表示氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、或者任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基；該C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基可以被選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲?；约扒杌?； R19和R20分別表示C1-6烷基或任選被C1-6烷基取代的苯基； Ar1表示任選被選自組α的取代基取代的6元芳族碳環(huán)基、或者任選被選自組α的取代基取代的6元芳族含氮雜環(huán)基； Ar2表示從6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去2個氫原子后形成的基團，這里6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)任選被選自組α的取代基取代； 式 [化學式2]
[以下稱為A3。而且，式中Y2用來表示鍵合部位]表示選自以下的基團 [化學式3]
[式中，R51表示氫原子、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基；R61表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基]]。
取代基組α 鹵素、氰基、羥基、氨基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；蜟1-6烷基氨基甲?；?、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲?；被?、單C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲?；被?、單C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、單C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6-烷基氨基甲?；趸?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺?；被1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、氨磺?；?sulfamoyl)、單C1-6烷基氨磺?；⒍﨏1-6烷基氨磺?；?、氨磺?；被?、單C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺?；被蜟1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基。
本發(fā)明還提供 (2)黑色素濃集激素受體拮抗劑，其中含有(1)中記載的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分； (3)藥物組合物，該組合物含有藥學上可接受的添加劑以及治療有效量的(1)中記載的化合物或其藥學上可接受的鹽； (4)下述疾病的預防劑或治療劑，所述疾病為肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風、脂肪肝、肝炎和肝硬化為代表的代謝系統(tǒng)疾??；心絞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、腎病和電解質異常為代表的循環(huán)系統(tǒng)疾病；貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺異常、嗎啡耐受、藥物依賴癥、酒精中毒等為代表的中樞和末梢神經系統(tǒng)疾病；不孕、早產和性功能障礙為代表的生殖系統(tǒng)疾??；消化道疾病；呼吸道疾病；癌癥或皮膚色素沉淀，所述預防劑或治療劑的特征在于，含有(1)中記載的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
以下對本發(fā)明進行詳細說明。
本說明書中，術語“低級”是指，該術語修飾的基團或化合物的碳原子數為6以下，優(yōu)選為4以下。
“C1-6烷基”包含碳原子數1～6的直鏈或碳原子數3～6的支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-丙基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b、R18c和R61中“任選具有取代基的C1-6烷基”中所說的取代基包括選自組β的取代基，優(yōu)選鹵素、羥基、任選被氟原子取代的C1-6烷基氧基等，可以被這些取代基中的1至3個(優(yōu)選1至2個)取代。
取代基組β 鹵原子、氰基、羥基、氨基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、任選被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、單C1-6烷基氨基甲?；?、二C1-6烷基氨基甲?；被柞；被?、單C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲?；被?、單C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；趸蜟1-6烷基氨基甲?；趸⒍﨏1-6-烷基氨基甲?；趸1-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、單C1-6烷基氨磺?；?、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、單C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、單C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基。
上述取代基的定義中，“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C3-6環(huán)烷基”是指碳原子數3～6的環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“鹵代C1-6烷基”包括C1-6烷基的部分或全部氫原子被鹵素取代的C1-6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。
“C1-6烷氧基”包括氧原子上鍵合有C1-6烷基的基團，具體可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基等。
“鹵代C1-6烷氧基”包括氧原子上鍵合有鹵代C1-6烷基的基團，具體可列舉氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“任選被氟原子取代的C1-6烷基”包括C1-6烷基、部分或全部氫原子被氟原子取代的C1-6烷基，后者的被氟原子取代的低級烷基，例如可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。
“任選被氟原子取代的C1-6烷氧基”包括在氧原子上鍵合有C1-6烷基或者被氟原子取代的低級烷基的基團，具體而言，作為C1-6烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基等；作為被氟原子取代的C1-6烷氧基，可列舉氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“單C1-6烷基氨基”是氨基(-NH2)的一個氫原子被C1-6烷基取代的基團，具體可列舉甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基等。
“二C1-6烷基氨基”是氨基(-NH2)的兩個氫原子被C1-6烷基取代的基團，具體可列舉二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二(正丙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、二異丙基氨基等。
“C1-6烷氧基低級烷基”是被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，具體可列舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基等。
“C1-6烷氧基羰基”是羰基(-CO-)上鍵合了C1-6烷氧基的基團，包括碳原子數1～6的烷氧基羰基，具體可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基等。
“C1-6烷氧基羰基氨基”是氨基(-NH2)的一個氫原子被C1-6烷氧基羰基取代的基團，包括碳原子數1～6的烷氧基羰基氨基，具體可列舉甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基等。
“C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被C1-6烷氧基羰基取代的基團，具體可列舉甲氧基羰基(甲基)氨基、乙氧基羰基(甲基)氨基、正丙氧基羰基(甲基)氨基等。
“C1-6烷基羰基”是羰基(-CO-)上鍵合了C1-6烷基的基團，包括碳原子數1～6的烷基羰基，具體可列舉乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；⑻匚祯；取?br>
“C1-6烷基羰基氧基”是氧原子上鍵合了C1-6烷基羰基的基團，具體可列舉乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、特戊酰氧基等。
“C1-6烷基羰基氨基”是氨基(-NH2)的一個氫原子被C1-6烷基羰基取代的基團，具體可列舉乙酰氨基、丙酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、特戊酰氨基等。
“C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被C1-6烷基羰基取代的基團，可列舉甲基羰基(甲基)氨基、乙基羰基(甲基)氨基、正丙基羰基(甲基)氨基等。
“單C1-6烷基氨基甲?；笔前被柞；?-CONH2)的一個氫原子被C1-6烷基取代的基團，具體可列舉甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、正丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、正丁基氨基甲?；取?br>
“二C1-6烷基氨基甲?；笔前被柞；?-CONH2)的兩個氫原子被C1-6烷基取代的基團，具體可列舉二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；?、乙基甲基氨基甲?；?、二(正丙基)氨基甲?；⒓谆?正丙基)氨基甲?；?、二異丙基氨基甲酰基等。
“單C1-6烷基氨基甲?；被笔前被?-NH2)的一個氫原子被單C1-6烷基氨基甲?；〈幕鶊F，具體可列舉甲基氨基甲?；被?、乙基氨基甲?；被?、正丙基氨基甲酰基氨基、異丙基氨基甲?；被⒄』被柞；被?。
“二C1-6烷基氨基甲?；被笔前被?-NH2)的一個氫原子被二C1-6烷基氨基甲?；〈幕鶊F，具體可列舉二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲?；被⒍?正丙基)氨基甲?；被?、二異丙基氨基甲?；被?。
“單C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被單C1-6烷基氨基甲酰基取代的基團，具體可列舉單甲基氨基甲?；?甲基)氨基、單乙基氨基甲?；?甲基)氨基、[單(正丙基)氨基甲?；鵠(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被二C1-6烷基氨基甲?；〈幕鶊F，具體可列舉二甲基氨基甲?；?甲基)氨基、二乙基氨基甲?；?甲基)氨基、[二(正丙基)氨基甲?；鵠(甲基)氨基等。
“單C1-6烷基氨基甲酰基氧基”是氧原子上鍵合了單C1-6烷基氨基甲?；幕鶊F，具體可列舉甲基氨基甲?；趸?、乙基氨基甲酰基氧基、正丙基氨基甲酰基氧基、異丙基氨基甲?；趸⒄』被柞；趸?。
“二C1-6烷基氨基甲?；趸笔茄踉由湘I合了二C1-6烷基的基團，具體可列舉二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲?；趸⒁一谆趸?、二(正丙基)氧基、甲基(正丙基)氨基甲酰基氧基、二異丙基氨基甲?；趸?。
“C1-6烷基磺酰基”是磺?；?-SO2-)上鍵合了C1-6烷基的基團，具體可列舉甲磺?；⒁一酋；?、正丙磺?；?、異丙磺酰基、正丁磺?；取?br>
“C1-6烷基磺?；被笔前被?-NH2)的一個氫原子被C1-6烷基磺酰基取代的基團，具體可列舉甲磺?；被?、乙磺?；被?、正丙磺?；被惐酋；被⒄』酋；被?。
“C1-6烷基磺?；?低級烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被C1-6烷基磺?；〈幕鶊F，具體可列舉甲磺?；?甲基)氨基、乙磺?；?甲基)氨基、正丙磺?；?甲基)氨基、異丙磺?；?甲基)氨基等。
“單C1-6烷基氨磺酰基”是氨磺?；?-SO2NH2)的一個氫原子被C1-6烷基取代的基團，具體可列舉單甲基氨磺?；?、單乙基氨磺酰基、單(正丙基)氨磺酰基、單異丙基氨磺?；?正丁基)氨磺?；取?br>
“二C1-6烷基氨磺?；笔前被酋；?-SO2NH2)的兩個氫原子被C1-6烷基取代的基團，具體可列舉二甲基氨磺?；⒍一被酋；?、二(正丙基)氨磺酰基、二異丙基氨磺?；⒍?正丁基)氨磺?；?。
“單C1-6烷基氨磺?；被笔前被?-NH2)的一個氫原子被單C1-6烷基氨磺酰基取代的基團，具體可列舉(單甲基氨磺?；?氨基、(單乙基氨磺酰基)氨基、[單(正丙基)氨磺?；鵠氨基、(單異丙基氨磺?；?氨基、[單(正丁基)氨磺?；鵠氨基等。
“(二C1-6烷基氨磺?；?氨基”是氨基(-NH2)的一個氫原子被二C1-6烷基氨磺酰基取代的基團，具體可列舉(二甲基氨磺?；?氨基、(二乙基氨磺?；?氨基、(乙基甲基氨磺?；?氨基、[二(正丙基)氨磺?；鵠氨基、[甲基(正丙基)氨磺酰基]氨基、(二異丙基氨磺酰基)氨基等。
“單C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被單C1-6烷基氨磺?；〈幕鶊F，具體可列舉單甲基氨磺酰基(甲基)氨基、單乙基氨磺?；?甲基)氨基、[單(正丙基)氨磺?；鵠(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被二C1-6烷基氨磺?；〈幕鶊F，具體可列舉二甲基氨磺酰基(甲基)氨基、二乙基氨磺?；?甲基)氨基、[二(正丙基)氨磺酰基](甲基)氨基等。
作為式(I)表示的化合物的“藥學上可接受的鹽”包含容許作為藥物的一般的鹽，可示例式(I)化合物的胺部位(amine moiety)上的酸加成鹽、含氮雜環(huán)上的酸加成鹽、或者當式(I)化合物具有酸性取代基時在該基團上的堿加成鹽等。
作為該酸加成鹽，可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽；馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、異硫氰酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
作為該堿加成鹽，可列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；銨鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
以下，為了更具體地公開本發(fā)明的化合物，對于式(I)中所用的各種符號列舉具體例進行詳細的說明。
R1a和R1b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基。
R1a和R1b相同或不同，具體可列舉氫原子、甲基、乙基、正丙基等，優(yōu)選氫原子或甲基。
R2a和R2b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R2a和R2b一起形成-C(R4)2-C(R5)2-。
R4和R5相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基。
R4和R5相同或不同，具體可示例氫原子、甲基等。
R2a和R2b相同或不同，具體可示例氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基，優(yōu)選氫原子或甲基；或者R2a和R2b一起形成例如-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-等，優(yōu)選R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-等。
R3a和R3b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R3a和R3b一起形成-C(R6)2-C(R7)2-。
R6和R7相同或不同，表示氫原子或甲基等。
R3a和R3b相同或不同，具體可示例氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基；或者R3a和R3b一起形成例如-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-等，優(yōu)選R3a和R3b均為氫原子。
Y1表示-O-或-C(R8)2-， Y2表示-C(O)-或-C(R9)2-，或者Y1和Y2一起形成-C(R10)＝C(R11)-。
R8、R9、R10和R11分別相同或不同，可示例氫原子或甲基等。
Y1和Y2優(yōu)選例如 [化學式4]
[式中，R8a和R8b相同或不同，與R8同義；R9a和R9b相同或不同，與R9同義]等，更優(yōu)選 [化學式5]
Z表示-OR12、-N(R13a)(R13b)、-NR14-COOR15、-NR16-COR17、-C(R18a)(R18b)(R18c)、-O-SO2R19或-SO2R20。
R12表示氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、或者任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基；該C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基可以被選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲?；颓杌?。C1-6烷基或者C3-6環(huán)烷基可以被一個至多個(優(yōu)選一個至三個)相同或不同的這些取代基取代。
R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b和R18c分別相同或不同，表示氫原子或者任選具有取代基的C1-6烷基。
R19和R20分別表示C1-6烷基、或者任選被C1-6烷基取代的苯基。
作為Z，具體可示例 1)作為-OR12，可示例羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基甲?；籽趸?、甲基氨基甲酰基甲氧基、二甲基氨基甲?；籽趸?-二甲基氨基乙氧基、氰基甲基氧基、氰基乙基氧基、環(huán)丙氧基等； 2)作為-N(R13a)(R13b)，可示例氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等； 3)作為-NR14-COOR15，可示例甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等； 4)作為-NR16-COR17，可示例甲基羧氨基(carboxamino group)、乙基羧氨基等； 5)作為-C(R18a)(R18b)(R18c)，可示例甲基、乙基、正丁基、異丁基、叔丁基、二氟甲基等； 6)作為-O-SO2R19，可示例甲基磺?；趸?、乙基磺?；趸?、對甲苯磺?；趸?、苯磺?；趸?； 7)作為-SO2R20，可示例甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
作為Z可優(yōu)選示例-OR12，例如羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-羥基乙氧基、二甲基氨基、二甲基氨基甲?；籽趸⒍谆?、2-羥基-2-甲基丙基氧基、氰基甲基氧基等。
Ar1表示任選被選自組α的取代基取代的6元芳族碳環(huán)基、或者任選被選自組α的取代基取代的6元芳族含氮雜環(huán)基。Ar1可以被選自組α的1至4個(優(yōu)選1至2個)相同或不同的取代基取代。
作為Ar1中的6元芳族碳環(huán)，可示例苯環(huán)；作為6元芳族含氮雜環(huán)，可示例吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)等。
作為Ar1中的選自組α的取代基，優(yōu)選示例鹵素，特別優(yōu)選示例氟原子或氯原子。
作為Ar1的具體例，6元芳族碳環(huán)基可列舉苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基等；6元芳族含氮雜環(huán)基可列舉吡啶基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基等。Ar1優(yōu)選示例被1至2個氟原子或氯原子取代的6元芳族碳環(huán)基、或者被1至2個氟原子或氯原子取代的6元芳族含氮雜環(huán)基，特別優(yōu)選3，4-二氟苯基或5-氯吡啶-2-基。
Ar2表示從6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去兩個氫原子后形成的基團，這里的6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)任選被選自組α的取代基取代。Ar2可以被選自組α的1至4個(優(yōu)選1至2個)相同或不同的取代基取代。
作為Ar2中的6元芳族碳環(huán)可示例苯環(huán)；作為6元芳族含氮雜環(huán)，可示例吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)；作為5元芳族雜環(huán)，可示例噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、噻二唑環(huán)、噁二唑環(huán)等。
作為Ar2中的選自組α的取代基，優(yōu)選示例氟、氯等鹵素；甲基、乙基等C1-6烷基；甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基；甲磺?；?、乙磺酰基等C1-6烷基磺?；?。
作為更具體的Ar2，6元芳族碳環(huán)基可示例1，4-苯二基(phenylenediylgroup)、3-甲氧基亞苯基-1，4-二基、3-甲磺?；鶃啽交?1，4-二基、2-氟亞苯基-1，4-二基、3-氟亞苯基-1，4-二基、2-甲基亞苯基-1，4-二基等；6元芳族含氮雜環(huán)基可示例吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基等；5元芳族雜環(huán)基可示例噻吩-2，5-二基或吡啶酮二基。
作為Ar2，優(yōu)選示例1，4-苯二基、3-甲氧基亞苯基-1，4-二基、3-甲磺?；鶃啽交?1，4-二基、2-氟亞苯基-1，4-二基、3-氟亞苯基-1，4-二基、2-甲基亞苯基-1，4-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、噻吩-2，5-二基、吡啶酮二基等。
作為A3可示例以下所示的基團 [化學式6]
[式中，R51表示氫原子、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基；R61表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基]。
作為R51具體可列舉氫原子、羥基；氟原子、氯原子、溴原子等鹵素；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等C1-6烷基；氯甲基、氟甲基、二氟甲基、氯乙基、氟乙基等鹵代C1-6烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等C1-6烷氧基；氯甲氧基、氟甲氧基、氯乙氧基、氟乙氧基等鹵代C1-6烷氧基；甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等C1-6烷基羰基氨基，優(yōu)選氫原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等。
作為R61具體可示例氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等，優(yōu)選氫原子、甲基。
A3優(yōu)選示例以下基團 [化學式7]
這里，R51優(yōu)選氫原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等；R61優(yōu)選氫原子、甲基等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物，可示例 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并(furo)[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮(methanone)O-甲基肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基(pyridinyl)}甲酮O-甲基肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟， N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， {[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈， 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟， 甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸酯， (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羥基乙基)肟， 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺， 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化(oxido)-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟， (Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟， (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟， [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亞甲基(methylidene)}氨基)氧基]乙腈， 1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羥基-2-甲基丙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈， [({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈， 1′-[(4-{(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({6-[(E)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮肟， (R)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， (S)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟，或者 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮等。
更優(yōu)選 (E)或(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮-肟， (E)或(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟， 1′-({6-[(E)或(Z)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， (Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1H′-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟， {[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈， 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟，或者 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮。
式(I)表示的化合物的制造方法 式(I)表示的化合物例如可以由以下方法進行制備，但并不限定于此。
制造方法1-1 制造方法1-1是使式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物進行反應得到式(I)表示的化合物的方法。
[化學式8] 反應式1
[Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Z、Y1和Y2與上述含義相同。] 即，通過采用公知的方法使式(III)表示的化合物與式(II)表示的化合物進行肟化或腙化(hydrazonation)反應，可以得到式(I)表示的化合物。
相對于每摩爾式(II)表示的化合物，式(III)表示的化合物的用量可示例為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾。
1)肟化反應條件 反應溶劑可示例甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇等低級醇或者吡啶等。
反應溫度可示例0～100℃，優(yōu)選10～30℃，通常需反應0.5～24小時。
式(III)表示的化合物可示例羥胺鹽酸鹽、O-甲基羥胺鹽酸鹽(methylhydroxylamine hydrochloride)、O-乙基羥胺鹽酸鹽等。
2)腙化反應條件 反應溶劑可示例甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇等低級醇與乙酸的混合溶劑?；旌象w積比優(yōu)選為相對于醇10，乙酸為0.1～2.0左右。
反應溫度可示例0～150℃，優(yōu)選為60～120℃，通常需反應0.5～24小時。
式(III)表示的化合物可示例乙酰肼(acetohydrazide)、甲氧基羰基肼、N-甲基乙酰基肼等。
在含有由上述方法獲得的式(I)表示的化合物的反應液中，包含殘留的試劑、副產物等，因而可以采用已知的方法進行提取、純化，從而分離出式(I)表示的化合物。(此方法同樣適用于以下說明書中所述的制造方法。) 制造方法1-2 制造方法1-2是，使式(I)表示的化合物中Z為羥基的化合物(即式(IIa)表示的化合物)與式(IIIa)表示的化合物進行縮合，得到式(Ia)表示的化合物的方法。
[化學式9] 反應式2
[式中，X1表示鹵素原子、苯磺?；趸?、對甲苯磺?；趸⒓谆酋；趸入x去基團；Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R12、Y1和Y2與上述含義相同。] 即，使式(IIa)表示的化合物與式(IIIa)表示的化合物在反應溶劑中、堿存在下進行縮合，得到式(Ia)表示的化合物。
相對于每摩爾式(IIa)表示的化合物，式(IIIa)表示的化合物的用量可示例為1.0～2.0摩爾，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾。
反應溶劑可示例二乙醚、四氫呋喃(以下稱為“THF”)、1，4-二噁烷(以下稱為“二噁烷”)、二甲基甲酰胺(以下稱為“DMF”)、二甲基亞砜(以下稱為“DMSO”)等。
堿可示例碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰等無機堿；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機堿，堿的用量相對于每摩爾式(IIa)表示的化合物可示例為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.1～1.5摩爾。
反應溫度可示例0～100℃，優(yōu)選0～65℃，通常需反應0.5～24小時。
式(IIIa)表示的化合物可示例以下化合物等 [化學式10]
制造方法1-3 制造方法1-3是以式(IVb)表示的化合物為原料制造式(I)表示的化合物的方法。
[化學式11] 反應式3
[式中，X2與X1同義，Ar1、Ar2、A3、Z、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Y1和Y2與上述含義相同。] 式(IVb)表示的化合物與式(V)表示的化合物在反應溶劑中，優(yōu)選在堿存在下進行反應，得到式(I)表示的化合物。
相對于每摩爾式(IVb)表示的化合物，式(V)表示的化合物的用量可示例為0～1.5摩爾，優(yōu)選為1.0～1.3摩爾。
堿可示例碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰等無機堿；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機堿，堿的用量相對于每摩爾式(IVb)表示的化合物為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.1～1.5摩爾。
反應溶劑可示例二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴；二乙醚、THF、二噁烷等醚類；DMF、DMSO等。
反應溫度可示例0～100℃，優(yōu)選10～40℃，通常需反應1～24小時。
式(V)表示的化合物可以由WO2004/069798、WO2004/064762中記載的方法制得，或者可以由實施例中記載的方法制得，具體可示例以下化合物 [化學式12]
制造方法2-1 制造方法2-1是式(II)表示的化合物的制造方法。
[化學式13] 反應式4
[式中，X3與X1同義；Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Y1和Y2與上述含義相同。] 式(IV)表示的化合物與式(V)表示的化合物在反應溶劑中進行縮合，獲得式(II)表示的化合物。
相對于每摩爾式(IV)表示的化合物，式(V)表示的化合物的用量可示例為1.0～2.0摩爾，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾。
反應溶劑可示例氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴；THF、二乙醚、二噁烷等醚類；DMF、DMSO等。
反應優(yōu)選在堿存在下進行，例如可示例碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰等無機堿；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機堿。
使用堿時的用量，相對于每摩爾式(V)表示的化合物可示例為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.1～2.0摩爾。
反應溫度可示例0～100℃，更優(yōu)選10～30℃，通常反應需0.5～24小時。
式(IIa)表示的化合物可以以式(II)表示的化合物為原料，按照制造方法1-1進行反應而制得。
制造方法2-2 制造方法2-2是以式(IVa)表示的化合物為原料制造式(II)表示的化合物的方法。
[化學式14] 反應式5
[式中，Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Y1和Y2與上述含義相同。] 即，式(IVa)表示的化合物與式(V)表示的化合物在反應溶劑中、還原劑的存在下進行還原性氨化反應，得到式(IIb)表示的化合物。然后氧化式(IIb)表示的化合物，得到式(II)表示的化合物。
式(V)表示的化合物與式(IVa)表示的化合物的反應通常在兩者等摩爾或者任一方少量過剩的條件下進行。
還原劑可示例氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、雙氰基硼氫化鋅、雙氰基硼氫化鎳等。
相對于每摩爾式(IVa)表示的化合物，還原劑的用量可示例為等摩爾或過量，優(yōu)選為1.0～5.0摩爾。
反應溶劑可列舉甲醇、乙醇、丙醇等醇類；二乙醚、THF、二噁烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴類；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳族烴類；DMF、乙腈等溶劑，或者它們的混合溶劑。
反應溫度通?？墒纠?20～100℃，優(yōu)選0℃～室溫，通常反應需5分鐘～24小時，優(yōu)選1～6小時。
伴隨著還原氨化，式(IVa)中的羰基也被還原成醇(IIb)，因而可以用二氧化錳使醇部分進行氧化反應而得到式(II)表示的化合物。
即，可以使用二氧化錳使式(IIb)表示的化合物在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴中進行氧化反應。
相對于每摩爾式(IIb)表示的化合物，二氧化錳的用量可示例為1.0～10摩爾，優(yōu)選為3.0～5.0摩爾。
反應溫度可示例為0～60℃，優(yōu)選為10～40℃，通常反應需1～24小時。
制造方法3-1 制造方法3-1是式(IVb)表示的化合物的制造方法。
[化學式15] 反應式6
[式中，P表示羥基的保護基；Ar1、Ar2、R12、R1a、R1b和X2與上述含義相同。] 用公知的方法對化合物1的羥基進行保護得到化合物2。保護基的種類可示例乙?；?、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
然后使化合物2與O-烷基羥胺(例如甲基羥胺鹽酸鹽、乙基羥胺鹽酸鹽、2-氟乙基羥胺鹽酸鹽、[2-(氨基氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷鹽酸鹽等)按照制造方法1-1進行反應，得到化合物3。然后在乙腈等溶劑中，在四溴甲烷和三苯基膦的存在下，使化合物3在回流下進行反應，得到化合物4。
這里，四溴甲烷的用量相對于每摩爾化合物3可示例為1.5～3.0摩爾，優(yōu)選為1.5摩爾；另一方面，三苯基膦的用量相對于每摩爾化合物3可示例為1.5～2.0摩爾，優(yōu)選為2.0摩爾。
所得的化合物4與化合物5在甲苯等溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和堿的存在下進行反應，得到式(IVc)表示的化合物。所得化合物(IVc)保留了亞氨基溴(imidoyl bromide)4的立體化學，但化合物的(E)/(Z)標記則取決于Ar1和Ar2的類型。因此，為方便起見，將Ar1和肟取代基在雙鍵的同一側的情形定義為順式，在相反側的情形定義為反式。
作為堿，可示例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
相對于每摩爾化合物4，化合物5的用量可示例為1.5～2.0摩爾，優(yōu)選為2.0摩爾。
作為四(三苯基膦)鈀和堿的用量，相對于每摩爾化合物4，四(三苯基膦)鈀的用量可示例為0.05～0.10摩爾，優(yōu)選為0.05摩爾；堿的用量可示例為1.5～2.0摩爾，優(yōu)選為2.0摩爾。
反應溫度可示例為45～100℃，優(yōu)選為80℃，通常反應需8～24小時。
然后，用公知的方法除去式(IVc)表示的化合物的羥基的保護基P，得到式(IVc’)表示的化合物后，用公知的方法將式(IVc’)表示的化合物的羥基變換為離去基團(leaving group)X(例如，甲磺?；趸?、對甲苯磺酰基氧基、鹵素原子等)，得到式(IVb)表示的化合物。
化合物1可示例以下化合物 [化學式16]
化合物5可示例以下化合物 [化學式17]
制造方法3-2 制造方法3-2是式(IV)表示的化合物或式(IVb)表示的化合物的制造方法。
[化學式18] 反應式7
[式中，Ar1、Ar2、R1a、R1b、X3和P與上述含義相同。] 即，化合物6與N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽例如在25℃下縮合得到化合物7。然后使化合物7和化合物8在正丁基鋰、氯化異丙基鎂等堿的存在下、在-78～0℃下反應得到化合物9。用公知方法除去化合物9的保護基得到化合物10后，將化合物10的羥基轉換為離去基團(例如，通過與甲磺酰氯/三乙胺反應)得到式(IV)表示的化合物。另外，使化合物10按照制造方法1-1反應得到式(IVc”)表示的化合物后，將羥基變換為離去基團(例如，通過與甲磺酰氯/三乙胺反應)，可以得到式(IVb)表示的化合物。
化合物6可示例以下化合物 [化學式19]
化合物8可示例以下化合物 [化學式20]
制造方法3-3 制造方法3-3是式(IV)表示的化合物的另一種制造方法。
[化學式21] 反應式8
[式中，Ar1、Ar2、R1a和R1b與上述含義相同.] 使化合物11與N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽反應得到化合物12后，使化合物12與格氏試劑13在0～25℃下反應得到化合物14。
或者，使化合物7和化合物8′在正丁基鋰、氯化異丙基鎂等堿的存在下、-78～0℃下反應得到化合物14。
使所得化合物14例如在四氯化碳中、光照射下與N-溴丁二酰亞胺(NBS)反應，得到式(IV)表示的化合物。
另外，可以用加熱代替光照射。這時的溫度可示例為30℃至溶劑的回流溫度。還可以同時進行光照射和加熱。
化合物11可示例以下化合物 [化學式22]
化合物8′可示例以下化合物 [化學式23]
化合物13可示例溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化3，4-二氟苯基鎂等。
制造方法3-4 制造方法3-4是式(IVa)表示的化合物的制造方法。
[化學式24] 反應式9
[式中，Ar1和Ar2與上述含義相同。] 使化合物15與N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽縮合得到化合物16后，使化合物16與格氏試劑13反應得到化合物17。然后使用二氯化[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)，使化合物17與乙烯基三氟硼酸鉀進行交叉耦合反應(乙烯化)，得到化合物18。使用四氧化鋨和N-甲基嗎啉-N-氧化物使化合物18二醇化，形成化合物19，然后采用公知的方法，用高碘酸鈉對化合物19的二醇部分進行氧化斷裂，得到式(IVa)表示的化合物。
化合物15可以使用市售的試劑，或者可以采用實施例記載的方法進行制備。
在上述制造方法中，當反應物質中存在不參與反應的氨基、亞氨基、羥基、羧基、氧基或羰基時，對于該氨基、羥基、羧基、氧基和羰基，可以用適當的氨基的保護基、羥基的保護基、羧基的保護基、氧基或羰基的保護基保護后進行上述制造方法的各反應，反應后再除去該保護基。
保護基的導入和除去，根據保護基的種類和目標化合物的穩(wěn)定性等而不同，例如，根據文獻記載的方法[參照Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981]或者基于此的方法，例如使用酸或堿進行溶劑分解，即，例如用0.01摩爾至大量過剩的酸(優(yōu)選三氟乙酸、蟻酸、鹽酸等)，或者等摩爾至大量過剩的堿(優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣等)進行處理的方法；使用氫化金屬絡合物進行化學還原；使用鈀-碳催化劑或拉尼鎳催化劑等進行催化還原等。
氨基和亞氨基的保護基只要具有該功能即可，沒有特別的限制，例如可列舉芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、特戊?；鹊图壨轷；槐郊柞；?、苯乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷?；?；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、苯乙基氧基羰基等烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；甲基磺酰基、乙基磺?；鹊图壨榛酋；?；苯磺酰基、甲苯磺?；确蓟酋；?。特別優(yōu)選乙?；⒈郊柞；?、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基磺酰基等。
羥基的保護基只要具有該功能即可，沒有特別的限制，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芐基、對甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等?；?。特別優(yōu)選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙?；取?br>
羧基的保護基只要具有該功能即可，沒有特別的限制，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；2，2，2-三氯乙基等低級鹵代烷基；2-丙烯基等低級烯基；芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等。特別優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、芐基、對甲氧基芐基、二苯甲基等。
羰基的保護基只要具有該功能即可，沒有特別的限制，例如可列舉亞乙基縮酮，二甲基縮酮，S，S′-二甲基縮酮等縮醛、縮酮等。
這樣得到的式(I)表示的化合物或式(Ia)表示的化合物，可以通過常規(guī)的分離手段，例如溶劑萃取、再結晶、柱色譜法、制備薄層色譜法等而容易地分離純化。
這些化合物可以采用常規(guī)方法形成藥學上可接受的鹽，或者相反地根據常規(guī)方法從鹽變換成游離化合物。
作為本發(fā)明化合物的MCH受體拮抗劑的作用，例如可以通過下述的藥理試驗例來證明。
藥理試驗例MCH結合抑制試驗 將編碼人MCH-1R的cDNA序列[FEBS Letters，Vol.398，253(1996)；Biochimica et Biophisica Acta，Vol.1401，216(1998)]克隆到質粒載體pEF/myc/cyto(Invitrogen Corporation)。用脂質轉染胺正試劑(Lipofectamine Plus Reagent)(Life Technology Inc.)將表達載體轉染至宿主細胞CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到MCH-1R表達細胞。
將從表達該MCH-1R的細胞制備的膜標品與被檢化合物和50pM的[125I]MCH(NEN Co.)一起，在試驗緩沖液(含有10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸酯、0.01％桿菌肽和0.2％牛血清白蛋白的50mM Tris緩沖液；pH 7.4)中，25℃下孵育1小時后，用玻璃濾器CF/C(Wattman Co.)過濾。用含有10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸酯和0.04％Tween-20的50mM Tris緩沖液(pH 7.4)洗滌玻璃濾器后，計算玻璃濾器上的放射活性。在1μM人MCH存在下測定非特異性結合，求算各被檢化合物對于特異性[125I]MCH結合的50％抑制濃度(IC50值)。其結果如表1所示。
[表1]
如上所述，本發(fā)明的化合物，強烈地抑制MCH對于MCH-1R的結合，顯示出作為MCH-1R拮抗劑的優(yōu)異的作用。
因此，本發(fā)明的化合物作為與MCH有關的以下各種疾病的預防劑或治療劑有用，所述疾病為例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾??；例如心絞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾??；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺異常、嗎啡耐受、藥物依賴癥、酒精中毒等中樞和末梢神經系統(tǒng)疾病；例如不孕、早產、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾?。黄渌南兰膊?、呼吸道疾病、癌癥或皮膚色素沉淀等疾病。特別是作為貪食癥、肥胖癥、糖尿病、脂肪肝、抑郁癥、焦慮。
含式(I)表示的化合物的藥物組合物 本發(fā)明的化合物可以口服給藥或者腸道外給藥，通過制成適于其給藥的形式，可以用作如上所述疾病的預防或治療用的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物在實際臨床上使用時，通?？梢詫⑵渑c適合其給藥形式的藥學上可接受的添加劑一起制成各種劑型后給藥。可以使用制劑領域常用的各種添加劑。具體可列舉明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、結晶纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白蠟膏、硅酸鎂鋁、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、脂肪酸糖酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質硅酸酐、滑石、植物油、芐基醇、阿拉伯樹膠、丙二醇、聚亞烷基二醇、環(huán)糊精和羥丙基環(huán)糊精等。
使用這些添加劑制備的劑型包括諸如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑等固體制劑；諸如糖漿、酏劑、注射劑等液體制劑等，它們可以按照制劑領域中常用的方法進行制備。液體制劑還可以是在使用時溶解或混懸到水或其它適當的溶劑中的形式。特別是在注射劑的情況下，可以根據需要使其溶解或混懸在生理鹽水或葡萄糖溶液中，還可以進一步添加緩沖劑或防腐劑。
這些制劑中，以藥物組合物為基準，可以含有本發(fā)明的化合物1～99.9重量％，更優(yōu)選1～60重量％。這些制劑中還可以含有具有藥效的其它化合物。
在如上所述的疾病的預防或治療中使用本發(fā)明的化合物時的給藥量和給藥次數，可以根據患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度以及預期治療效果的種類和范圍而改變。通常，口服給藥時，給藥量一般為每天0.001～50mg/kg體重，可以單次或多次給藥。給藥量優(yōu)選為每天約0.01～25mg/kg體重，進一步優(yōu)選為每天約0.05～10mg/kg體重。
作為聯(lián)合療法，本發(fā)明的化合物可以與對高血壓、肥胖相關的高血壓、高血壓相關疾病、心臟肥大、左心室肥大、代謝性疾病、肥胖、肥胖相關疾病等有效的藥物(以下稱為“并用藥物”)組合使用。在預防或治療上述疾病時，此類藥物可以同時給藥、分別給藥或者依次給藥。當本發(fā)明的化合物與一種或兩種以上并用藥物同時使用時，可以制成單一給藥形式的藥物組合物。但是，在聯(lián)合療法中，對于給藥對象，可以將含本發(fā)明化合物的組合物和并用藥物制成不同的包裝，同時給藥、分別給藥或者依次給藥。它們還可以間隔給藥。
并用藥物的給藥量，可以基于臨床上使用的給藥量，根據給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等而適當選擇。并用藥物的給藥形式沒有特別的限制，只要在給藥時組合本發(fā)明的化合物和并用藥物即可。
給藥形式包括，例如(1)將本發(fā)明的化合物和并用藥物同時制成單一制劑進行給藥；(2)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種制劑，以同一給藥途徑同時給藥；(3)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種制劑，以同一給藥途徑間隔給藥；(4)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成不同的兩種制劑，以不同給藥途徑同時給藥；(5)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種制劑，以不同給藥途徑間隔給藥(例如，按照本發(fā)明化合物→并用藥物的順序給藥，或者以相反的順序給藥)。本發(fā)明的化合物和并用藥物的混合使用比例，可以根據給藥對象、給藥途徑、疾病等而適當選擇。
本發(fā)明中使用的并用藥物包括，例如糖尿病治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥、抗肥胖藥等。這些并用藥物，可以按適當的比例組合兩種以上使用。
上述糖尿病治療藥包括，例如1)格列酮類(glitazones)(如環(huán)格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPAR-γ激動劑；2)二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙雙胍(phenformin)等雙胍類藥物；3)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑；4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列奇特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、阿卡明(trazamide)、甲苯磺丁脲(tolubutamide)等磺酰脲；5)瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)等美格列奈(meglitinides)類；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-葡糖苷羥化酶抑制劑(α-glucoside hydroxylase inhibitor)；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、A13688等α-淀粉酶抑制劑；8)利諾格列(linogliride)、A-4166等胰島素分泌促進劑；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制劑；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(earoxan)、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗劑；11)生物群(biota)、LP-100、novalapid、地特胰島素(insulindetermir)、賴脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、胰島素鋅(insulinzinc)、Lys-Pro-胰島素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰島素或胰島素類似物；12)JT-501、法格列扎(farglitazar)等非噻唑烷二酮；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ雙激動劑。
上述高脂血癥治療藥包括，例如1)膽固醇胺(cholesterylamine)、考來維侖(colesevelem)、考來替泊(colestipol)、交聯(lián)右旋糖苷二烷基氨基烷基衍生物、ColestidTM、LoCholestTM、QuestranTM等膽汁酸吸收促進劑；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA還原酶抑制劑；3)HMG-CoA合成抑制劑；4)甾醇酯(snatol ester)、β-谷甾醇、甾醇葡糖苷(sterol glucoside)、依澤麥布(ezetimibe)等膽固醇吸收抑制劑；5)阿伐麥布(avasimibe)、伊魯麥布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等?；o酶A膽固醇?；D移酶抑制劑；6)JTT705、托塞匹布(torcetrapib)、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制劑；7)角鯊烷合成抑制劑；8)普羅布考等抗氧化劑；9)芐氯貝特(beclofibrate)、苯扎貝特、西普洛貝特、氯貝胺、依托貝特、非諾貝特、吉卡賓(gemcabene)、吉非貝齊(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纖維酸(fibric acid)衍生物(如AtromidTM、LopidTM、TricorTM)等PPAR-α激動劑；10)GW-4064、SR-103912等FXR受體拮抗劑；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受體激動劑；12)鹽酸等脂蛋白合成抑制劑；13)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；14)微粒體甘油三酯轉運抑制劑；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-43、AZD7706等膽汁酸再吸收抑制劑；16)GW501516、GW590735等PPAR-δ激動劑；17)甘油三酯合成抑制劑；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制劑；19)低密度脂蛋白受體誘導劑；20)角鯊烷環(huán)氧酶抑制劑；21)血小板凝聚抑制劑；22)MK-591等5-脂氧合酶激活單被抑制劑等。
上述高血壓治療藥包括，例如1)氯噻酮(chlorothialidon)、氯噻嗪、雙氯非那胺(dichlorofenamide)、氫氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲達帕胺(indapamide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)等噻嗪類利尿劑；布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋喃苯胺酸(flosemide)、苯乙酰胺(tolusemide)等髓袢利尿劑；阿米洛利(amyloride)、氨苯蝶啶等鈉利尿劑；螺內酯、依普利酮(epilenone)等醛固酮拮抗劑類利尿藥等；2)醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、美他洛爾(metaprolol)、納多洛爾(nadolol)、奈必洛爾(nebivolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(probanolol)、索他洛爾(sotalol)、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾(timolol)等β-腎上腺素阻滯藥；3)氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、芐普地爾(bepridil)、西尼地平(cinaldipine)，氯維地平(clevidipine)、地爾硫卓(diltiazem)，依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、來米地平(lemildipine)、樂卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、馬尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、維拉帕米(verapamil)等鈣通道阻滯藥；4)貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(rosinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindoropril)、喹那普利(quanipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(tenocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管緊張素轉化酶抑制劑；5)奧馬曲拉(omapatrilat)、坎沙曲拉(cadoxatril)、依卡曲爾(ecadotril)、法西多曲(fosidotril)、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等中性內肽酶抑制劑；6)替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等內皮素拮抗劑；7)肼屈嗪(hydralazine)、可樂定(clonidine)、米諾地爾(minoxidil)、煙醇(nicotinylalcohol)等血管舒張藥；8)坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eporsartan)、厄貝沙坦(iribesartan)、氯沙坦(losartan)、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管緊張素II拮抗劑；9)尼普地洛、阿羅洛爾、氨磺洛爾(amoslalol)等α/β腎上腺素阻滯藥；10)特拉唑嗪(terazosin)、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、萘哌地爾(naphthopidil)、吲哚胺(indolamin)、WHIP164、XEN010等α1阻滯藥；11)洛非西定(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、氯芐氨胍(guanobenz)等α2激動劑；以及12)醛甾酮抑制劑。
上述抗肥胖藥包括，例如1)帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、丙米嗪(imipramine)等5HT(5-羥色胺)轉運體抑制劑；2)GW320659、地昔帕明(desipramine)、他舒普侖(talsupram)、諾米芬辛(nomifensin)等去甲腎上腺素轉運體抑制劑；3)利莫那班(賽諾菲-圣德拉堡制藥公司)、SR-147778(賽諾菲-圣德拉堡制藥公司)、BAY-65-2520(拜爾制藥公司)、SLV-319(Solvey制藥公司)、以及其它在USP 5,532,237、USP 4,973,587、USP 5,013,837、USP 5,081,122、USP 5,112,820、USP5,292,736、USP 5,624,941、USP 6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公開的化合物等大麻-1受體1(CB-1)拮抗劑/反向激動劑；4)WO01/87355、WO02/08250等中公開的化合物等腦腸肽拮抗劑；5)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO02/15905中公開的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯酮衍生物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))、普芬(proxyfen)衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.，433335-43(2000))等組胺(H3)拮抗劑/反向激動劑；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、其它的在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和JP-A-2001-226269中公開的化合物等MCH-1R拮抗劑；7)MCH-2R激動劑/拮抗劑；8)異丙基3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)-乙基)苯基]氨基甲酸酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879和其它的在USP 6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公開的化合物等NPY1拮抗劑；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22和其它的在USP 6,140,354、USP 6,191,160、USP 6,258,837、USP6,313,298、USP 6,337,332、USP 6,329,395、USP 340,683、USP 6,326,375、USP 6,329,395、USP 6,337,332、USP 6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789以及Norman et al.，J.Med.Chem.，434288-4312(2000)中公開的化合物等NPY5拮抗劑；10)人重組瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組蛋氨酰瘦蛋白(Amgen)等瘦蛋白；11)USP 5,552,524、USP 5,552,523、USP 5,552,522、USP 5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公開的化合物等瘦蛋白衍生物；12)納美芬(RevexTM)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮(naltorexone)、WO00/21509中公開的化合物等阿片類拮抗劑；13)SB-334867A、以及其它的在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公開的化合物等阿立新拮抗劑；14)鈴蟾肽受體亞型-3激動劑；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及其它的在USP 5,739,106中公開的化合物等縮膽囊肽A(CCK-A)激動劑；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(Pfizer)等CNTF(睫狀神經營養(yǎng)引子)化合物；17)axokine(Regeneron制藥公司)和其它的在WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255以及在USP 6,358,951、美國專利申請Nos.2002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888等中公開的化合物等生長激素分泌受體激動劑；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348以及其它的在USP 3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開的化合物等5-羥色胺受體-2C激動劑；20)黑皮質素-3受體激動劑；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)以及其它的在WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公開的化合物等黑皮質素-4受體激動劑；22)西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)及其鹽、以及其它的在USP 4,746,680、USP 4,806,570、USP 5,436,272、美國專利申請No.2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公開的衍生物等單胺再吸收抑制劑；23)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)以及其它的在USP 6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公開的化合物等5-羥色胺再攝取抑制劑；24)胰高血糖素樣肽-1激動劑；25)托吡酯(topiramate)(TopimaxTM)；26)phytopharm化合物57(例如CP644,673)；27)乙?；鵆oA羧化酶-2(ACC2)抑制劑；28)AD9677/TAK677(大日本制藥/武田藥品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114、SR59119A以及其它的在USP 5,705,515、USP 5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公開的化合物等β-腎上腺素受體-3激動劑；29)二?；视王；D移酶-1抑制劑；30)二?；视王；D移酶-2抑制劑；31)carulenin、C75等脂肪酸合成抑制劑；32)茶堿、己酮可可堿(pentoxiphylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、氨力農(amrinone)、米力農(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等磷酸二酯酶抑制劑；33)KB-2611(KaroBio BMS)以及其它的在WO02/15845、JP-A-2000-256190中公開的化合物等甲狀腺激素-β激動劑；34)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、維甲酸(retinoicacid)、以及其它的在WO99/00123中公開的化合物等UCP(解偶聯(lián)蛋白)-1，2或3活性化物質；35)油酰雌酮(oleoylestrone)、以及其它的在del Mar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)中公開的化合物等?；萍に?acylestrogen)；36)糖皮質激素拮抗劑；37)BVT3498、BVT2733以及其它的在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開的化合物等11-β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑；38)硬脂酰-CoA脫飽和酶-1抑制劑；39)異亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、纈胺酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及在WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公開的化合物等二肽基肽酶-IV抑制劑；40)奧利司他(tetrahydroliptatin)(Orlistat/XenicalTM)、Triton WR1339、RHC80267、尼泊司他汀(lipstatin)、茶皂素(teasaponin)、二乙基傘形酮磷酸鹽(diethylumbelliferylphosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、四氫鄰吡喃酮(valilactone)、esteracin、厄比內酯A(ebelactone A)、厄比內酯B(ebelactone B)、RHC80267、以及其它的在WO01/77094、USP 4,598,089、USP 4,452,813、USP 5,512,565、USP 5,391,571、USP 5,602,151、USP4,405,644、USP 4,189,438和USP 4,242,453中公開的化合物等脂肪酶抑制劑；41)脂肪酸轉運體抑制劑；42)二羧酸酯轉運體抑制劑；43)葡萄糖轉運體抑制劑；44)磷酸酯轉運體抑制劑。
上述組合藥物，可以通過組合本發(fā)明的化合物和上述并用藥物的一種或兩種以上而得到。另外，上述組合藥物通過與選自糖尿病治療藥和高脂血癥治療藥的一種或兩種以上藥物組合，從而對代謝性疾病的預防和治療有用。特別是含有高血壓治療藥和抗肥胖藥的組合，由于加入了糖尿病治療藥和/或高脂血癥治療藥，從而具有協(xié)同效果而對代謝性疾病的預防和治療有用。
另一方面，本發(fā)明化合物可以與抗精神病藥組合使用。已知抗精神病藥特別是具有增加體重副作用的非典型抗精神病藥，本發(fā)明化合物與此類抗精神病藥并用可以有效地抑制該副作用。所述精神病藥包括，例如奧氮平(olanzapine)、利培酮(Risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、帕潘立酮(Paliperidone)、氯氮平(Clozapine)等。通過將本發(fā)明化合物和抗精神病藥組合使用，可以改善由抗精神病藥誘發(fā)的血壓、葡萄糖和脂質水平升高等代謝參數。而且，給藥量、給藥對象、給藥途徑、給藥劑型等條件可以適用前面所述的方法。
具體實施例方式 以下列舉實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。另外，作為柱用硅膠，使用WakogelTM C-200(和光純藥工業(yè)株式會社)；作為填充好的硅膠柱，使用FLASH+TM柱體、KP-Sil或FPNH、FLASH 12+M、FLASH25+S、FLASH25+M或FLASH40+M等(BiotageJapan)；作為制備型薄層色譜法，使用Kieselgel 60F254(Merck)。質譜測定采用QuattroII(Micromass)。
實施例 參考例1酮醇10的合成 參考例1-1 3，4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成 在0℃下向3，4-二氟苯甲酸(10.0g)的氯仿溶液(115mL)中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(12.3g)、1-羥基苯并三唑水合物(14.5g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基羧基酰亞胺鹽酸鹽(18.2g)和三乙胺(44.5mL)，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣(residue)用硅膠柱色譜法純化，得到無色油狀的標題化合物(12.8g)。
質譜ESI-MS檢測m/z 202[M+H]+ 參考例1-2 4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成 使用4-氟苯甲酸(2.00g)，與參考例1-1進行同樣的操作，得到無色油狀的標題化合物(2.09g)。
ESI-MS Foundm/z 184[M+H]+ 參考例1-3 5-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成 使用5-氟吡啶-2-羧酸(4.50g)，與參考例1-1進行同樣的操作，得到無色油狀的標題化合物(5.88g)。
ESI-MS Foundm/z 185[M+H]+ 參考例1-4 5-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成 使用5-氯吡啶-2-羧酸(1.00g)，與參考例1-1進行同樣的操作，得到無色油狀的標題化合物(1.03g)。
ESI-MS Foundm/z 201[M+H]+ 參考例1-5 6-氯-N-甲基-N-(甲基氧基)-3-吡啶甲酰胺的合成 使用6-氯吡啶-3-羧酸(5.00g)，與參考例1-1進行同樣的操作，得到無色油狀的標題化合物(4.96g)。
ESI-MS Foundm/z 201[M+H]+ 參考例1-6 1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇的合成 在-78℃下向2，5-二溴吡啶(15.0g)的二乙醚溶液(225mL)中加入2.59M正丁基鋰的己烷溶液(29.3mL)，攪拌1小時。向其中加入二甲基乙酰胺(7.30mL)后，在0℃下攪拌1小時。在0℃，加入硼氫化鈉(4.79g)和甲醇(50.0mL)，攪拌1小時。向反應液中加入醋酸水溶液和2N氫氧化鈉水溶液后，用氯仿萃取。用水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝7/3～5/5)純化，得到褐色油狀的標題化合物(7.62g)。
ESI-MS Foundm/z 202[M+H]+ 參考例1-7 2-溴-5-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶的合成 在0℃下向參考例1-6中得到的化合物(6.00g)和咪唑(4.05g)的DMF溶液(20.0mL)中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.93g)，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水后，用二乙醚萃取。用水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝98/2～95/5)純化，得到無色油狀的標題化合物(7.91g)。
ESI-MS Foundm/z 316[M+H]+ 參考例1-8 [(4-溴-3-氟芐基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成 使用4-溴-3-氟苯基甲醇(1.12g)，與參考例1-7進行同樣的操作，得到無色油狀的標題化合物(1.68g)。
ESI-MS Foundm/z 319[M+H]+ 參考例1-9 [(4-溴-2-氟芐基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成 使用4-溴-2-氟苯基甲醇(2.08g)，與參考例1-7進行同樣的操作，得到無色油狀的標題化合物(3.11g)。
ESI-MS Foundm/z 319[M+H]+ 參考例1-10 (3，4-二氟苯基){4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}甲酮的合成 在-78℃下向2-[(4-溴芐基)氧基]四氫-2H-吡喃(6.04g)的THF溶液(50.0mL)中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(19.0mL)，攪拌1小時。在-78℃下向其中加入參考例1-1中得到的酰胺(5.00g)的THF溶液(12.0mL)，攪拌1小時后，進一步在0℃下攪拌1小時。向反應液中加入氯化銨水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝95/5～8/2)純化，得到黃色油狀的標題化合物(4.06g)。
ESI-MS Foundm/z 333[M+H]+ 參考例1-11 (3，4-二氟苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲酮的合成 在室溫下，向參考例1-10中得到的化合物(4.00g)的甲醇溶液(60.0mL)中加入對甲苯磺酸水合物(22.9mg)，攪拌5.5小時。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝9/1～6/4)純化，得到白色固態(tài)的標題化合物(2.75g)。
ESI-MS Foundm/z 249[M+H]+ 參考例1-12 使用上述參考例1中得到的各種酰胺7和芳基溴8(包含文獻已知化合物)，在參考例1-10、1-11以及表2-1、表2-2中所示的條件下進行反應，得到下述的酮醇10。
[表2] 表2-1酮醇10的合成
條件a)正丁基鋰，THF，-78℃，1-2小時b)正丁基鋰，甲苯-己烷，-78℃，1小時，0℃，18小時 c)氯化異丙基鎂，THF，0℃，1小時，室溫，13小時 d)對甲苯磺酸(p-TsOH)，甲醇，室溫，1小時e)四丁基氟化銨(TBAF)，THF，0℃，1-2小時 [表3] 表2-2酮醇10的合成
條件a)正丁基鋰，THF，-78℃，1-2小時b)對甲苯磺酸，甲醇，室溫，1小時 c)四丁基氟化銨，THF，0℃，1-2小時 參考例2溴化物(IV)的合成 參考例2-1 N-甲氧基-N，5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成， 使用5-甲基吡嗪-2-羧酸(10.0g)，與參考例1-1進行同樣的操作，得到黃色油狀的標題化合物(13.2g)。
ESI-MS Foundm/z 182[M+H]+ 參考例2-2 (3，4-二氟苯基)(5-甲基吡嗪-2-基)甲酮的合成 在-78℃下向參考例2-1中得到的化合物(3.00g)的THF溶液(50.0mL)中加入0.5M 3，4-二氟苯基溴化鎂的THF溶液(33.2mL)，攪拌2小時。升溫至0℃后，加入氯化銨水溶液和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝8/2)純化，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(1.85g)。
ESI-MS Foundm/z 235[M+H]+ 參考例2-3 [5-(溴甲基)吡嗪-2-基](3，4-二氟苯基)甲酮的合成 室溫下，向參考例2-2中得到的化合物(500mg)的四氯化碳溶液(29.0mL)中加入N-溴丁二酰亞胺(495mg)，在光照射下加熱回流3.5小時。使用桐山(KIRIYAMA)漏斗過濾后，減壓濃縮濾液。將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)純化，得到黃色油狀的標題化合物(291mg)。
ESI-MS Foundm/z 313[M+H]+ 參考例2-4 N-甲氧基-N，2-二甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成 使用2-甲基吡啶-5-羧酸(3.00g)，與參考例1-1進行同樣的操作，得到黃色油狀的標題化合物(3.12g)。
ESI-MS Foundm/z 182[M+H]+ 參考例2-5 4-溴-1-甲基-2-(甲基硫代)苯的合成 室溫下，向4-溴-2-氟甲苯(3.00mL)的DMF溶液(15.0mL)中加入甲基硫化鈉(1.84g)后，在50℃下攪拌18小時。加入碳酸氫鈉水溶液后，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/二乙醚＝200/1～50/1)純化，得到淡黃色油狀的標題化合物(2.51g)。
ESI-MS Foundm/z 218[M+H]+ 參考例2-6 使用上述參考例2中得到的各種酰胺12或芳基溴7(含有文獻已知化合物)，在參考例1-10、2-2、2-3以及表3所示的條件下進行反應，得到下述的溴化物(IV)。
[表4] 表3溴化物(IV)的合成
條件a)3，4-二氟苯基溴化鎂，THF，0℃，1-3小時 b)(1)正丁基鋰，THF，-78℃，1-2小時，然后3，4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (2)間氯過氧苯甲酸(mCPBA)，氯仿，0℃，4小時 c)NBS，hv，氯仿，回流，2-5小時或者NBS，偶氮二異丁腈(AIBN)，氯仿，回流，2-5小時 參考例3-醛(IVa)的合成 參考例3-1 5-溴-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺的合成 使用5-溴嘧啶-2-羧酸(21.6g)，與參考例1-1進行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(19.3g)。
ESI-MS Foundm/z 246[M+H]+ 參考例3-2 (5-溴嘧啶-2-基)(3，4-二氟苯基)甲酮的合成 使用參考例3-1中得到的化合物(10.0g)，與參考例2-2進行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(11.7g)。
ESI-MS Foundm/z 299[M+H]+ 參考例3-3 (3，4-二氟苯基)(5-乙烯基嘧啶-2-基)甲酮的合成 向乙烯基三氟硼酸鉀(7.19g)、[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵基]鈀(II)二氯化物(654mg)和參考例3-2中得到的化合物(11.0g)的異丙醇溶液(223mL)中加入三乙胺(6.28mL)，在80℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應液之后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝85/15～5/5)純化。對所生成的固體用二異丙基醚/己烷(5/5)混合溶劑洗滌，得到淡褐色固態(tài)的標題化合物(7.80g)。
ESI-MS Foundm/z 247[M+H]+ 參考例3-4 (3，4-二氟苯基)[5-(1，2-二羥基乙基)嘧啶-2-基]甲酮的合成 室溫下，向參考例3-3中得到的化合物(7.51g)和4-甲基嗎啉-N-氧化物(7.37g)的乙腈(90.0mL)/水(30.0mL)混合溶液中加入0.1M四氧化鋨溶液(3.05mL)，攪拌過夜。冷卻至0℃之后，向反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5～9/1)純化，得到褐色固態(tài)的標題化合物(6.62g)。
ESI-MS Foundm/z 281[M+H]+ 參考例3-5 2-(3，4-二氟苯甲?；?嘧啶-5-甲醛的合成 在0℃下向參考例3-4中得到的化合物(4.26g)的THF溶液(150mL)中加入高碘酸鈉(3.90g)的水溶液(50.0mL)，室溫下攪拌過夜。冷卻至0℃后，向反應液中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，得到褐色固態(tài)的標題化合物的粗產物(3.78g)。
ESI-MS Foundm/z 249[M+H]+ 參考例4-胺化合物(V)的合成 參考例4-1 1′-芐基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成 在-78℃下向2，2，6，6-四甲基哌嗪(162mL)的THF溶液(900mL)中滴加2.55M正丁基鋰的己烷溶液(500mL)。攪拌1小時后，在-78℃下用1小時滴加6-氯煙酸(50.2g)的THF溶液(450mL)。進一步攪拌2小時后，在-78℃下滴加1-芐基-4-哌啶酮(177mL)的THF溶液(150mL)。攪拌2小時后，加入水(500mL)，升溫至室溫。分離水層后，用1N氫氧化鈉水溶液萃取有機層。將所得水層用二乙醚萃取后，向水層中加入濃鹽酸調節(jié)為酸性(pH～1)。攪拌1小時后，濾取所析出的紅褐色固體，用水洗滌后，溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用二乙醚洗滌，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(60.1g)。
ESI-MS Foundm/z 329[M+H]+ 參考例4-2 1′-芐基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成 在-78℃下向參考例4-1中得到的化合物(54.8g)的氯仿溶液(600mL)中滴加1.0M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(300mL)。攪拌1小時后，加入十水硫酸鈉化合物(300g)，室溫下攪拌10小時。過濾分離固體，減壓濃縮濾液。將殘渣用二乙醚/己烷(1/1)混合溶劑洗凈，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(46.2g)。
ESI-MS Foundm/z 331[M+H]+ 參考例4-3 1′-芐基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 在0℃下向參考例4-2中得到的化合物(41.2g)的乙腈溶液(800mL)中加入硼氫化鈉(7.71g)和三氟化硼-醚絡合物(52.6mL)。加熱到60℃攪拌1小時后，再次冷卻到0℃，加入1N氫氧化鈉水溶液(pH～10)。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮之后，向殘渣中加入甲醇(200mL)和1N鹽酸(400mL)，在100℃攪拌10小時。減壓濃縮甲醇之后，在0℃下加入5N氫氧化鈉溶液(pH～10)。濾取所析出的固體，用水洗滌。減壓下干燥，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(40.0g)。
ESI-MS Foundm/z 315[M+H]+ 參考例4-4 1′-芐基-6-(芐基氧基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]鹽酸鹽的合成 在0℃下向參考例4-3中得到的化合物(20.0g)和芐醇(7.55mL)的DMF溶液(150mL)中加入氫化鈉(3.81g)。加熱到60℃并攪拌12小時后，再在0℃下加入氫化鈉(3.81g)。加熱到90℃并攪拌5小時后，冷卻至0℃，加入2N鹽酸水溶液(160mL)。濾取所析出的固體，用水洗滌。減壓下干燥，得到白色固態(tài)的標題化合物(23.2g)。
ESI-MS Foundm/z 387[M+H]+ 參考例4-5 叔丁基6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 在0℃，氮氣氣氛下，向參考例4-4中得到的化合物(5.00g)和環(huán)己烯(11.9mL)的甲醇溶液(125mL)中加入20％氫氧化鈀-碳(1.50g)。加熱到85℃，攪拌2小時后，再冷卻到0℃，加入三乙胺(4.93mL)和二碳酸二叔丁基酯(3.09g)。室溫下攪拌12小時后，過濾分離固體。減壓濃縮濾液后，將殘渣溶于氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用二乙醚/己烷(1/1)混合溶劑洗滌，得到白色固態(tài)的標題化合物(3.38g)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-6 叔丁基5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-碳酸酯的合成 在0℃下向參考例4-5中得到的化合物(24.4g)的DMF溶液(500mL)中加入氟化銫(37.5g)和碘甲烷(6.16mL)。在室溫下攪拌12小時后，將反應液注入到飽和食鹽水中，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓下濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝80/1～20/1)純化，得到白色固態(tài)的標題化合物(21.8g)。
ESI-MS Foundm/z 321[M+H]+ 參考例4-7 叔丁基5-乙基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯和叔丁基6-乙氧基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-5中得到的化合物(500mg)和碘乙烷，與參考例4-6進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物N-乙基體(210mg)、以及白色無定形的標題化合物O-乙基體(180mg)。
ESI-MS Foundm/z 335[M+H]+ 參考例4-8 6-氟-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]鹽酸鹽的合成 向7-氯-6-氟-1′-(苯基甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶](20.0g)的甲醇溶液(300mL)中加入20％氫氧化鈀-碳(21.1g)。在氫氣氣氛(1個大氣壓)、室溫下攪拌過夜后，用氮氣置換反應系統(tǒng)。用硅藻土(Celite)過濾后，減壓下濃縮濾液，得到白色固態(tài)的標題化合物(14.1g)。
ESI-MS Foundm/z 209[M+H]+ 參考例4-9 叔丁基6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 在0℃下向參考例4-8中得到的化合物(14.1g)的1，4-二噁烷(100mL)/水(100mL)混合溶液中加入三乙胺(24.3mL)和二碳酸二叔丁基酯(12.6g)，然后在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，用己烷洗滌所析出的固體，得到白色固態(tài)的標題化合物(15.4g)。
ESI-MS Foundm/z 309[M+H]+ 參考例4-10 叔丁基6-氧代-5，6-二氫-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 向參考例4-8中得到的化合物(14.9g)中加入6N鹽酸水溶液(100mL)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液后，在0℃下向殘渣的1，4-二噁烷(60.0mL)/水(60.0mL)混合溶液中加入三乙胺(25.4mL)和二碳酸二叔丁基酯(14.4g)。室溫下攪拌過夜后，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到白色無定形的標題化合物(18.2g)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-11 叔丁基5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-10中得到的化合物(3.00g)，與參考例4-6進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(2.26g)。
ESI-MS Foundm/z 321[M+H]+ 參考例4-12 1′-芐基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成 使用2-氯煙酸(10.0g)，與參考例4-1進行同樣的操作，得到淡褐色固態(tài)的標題化合物(7.01g)。
ESI-MS Foundm/z 329[M+H]+ 參考例4-13 1′-芐基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成 使用參考例4-12中得到的化合物(6.50g)，與參考例4-2進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(6.50g)。
ESI-MS Foundm/z 331[M+H]+ 參考例4-14 1′-芐基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 使用參考例4-13中得到的化合物(6.50g)，與參考例4-3行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(4.68g)。
ESI-MS Foundm/z 315[M+H]+ 參考例4-15 1′-芐基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 使用參考例4-14中得到的化合物(3.29g)和4-甲氧基芐基醇，與參考例4-4進行同樣的操作，得到褐色油狀的標題化合物(3.37g)。
ESI-MS Foundm/z 417[M+H]+ 參考例4-16 叔丁基4-氧代-4，5-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 向參考例4-15中得到的化合物(1.51g)和1，4-環(huán)己二烯(3.39mL)的乙醇溶液(36.0mL)中加入10％鈀-碳(1.93g)，加熱回流4天。硅藻土過濾后，減壓濃縮濾液。在0℃下向殘渣的1，4-二噁烷(9.00mL)/水(9.00mL)混合溶液中加入三乙胺(1.02mL)和二碳酸二叔丁基酯(792mg)后，室溫下攪拌過夜。減壓下濃縮反應液后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5～9/1)純化，得到白色固態(tài)的標題化合物(752mg)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-17 叔丁基5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-16中得到的化合物(500mg)，與參考例4-6進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(466mg)。
ESI-MS Foundm/z 321[M+H]+ 參考例4-18 1′-芐基-7-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-胺的合成 向7-氯-6-氟-1′-(苯基甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶](50.0g)的異丙醇溶液(125mL)中加入25％氨水溶液(125mL)，在密封管中140℃下加熱攪拌過夜。減壓濃縮反應液后，冷卻至0℃，加入10％磷酸溶液調節(jié)為酸性(pH～3)。用二乙醚萃取水層后，向水層中加入4N氫氧化鈉水溶液(pH，～10)。將其用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，用二異丙基醚洗滌所析出的固體，得到白色固態(tài)的標題化合物(39.7g)。
ESI-MS Foundm/z 330[M+H]+ 參考例4-19 1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-胺鹽酸鹽的合成 使用參考例4-18中得到的化合物(10.0g)，與參考例4-8進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(6.56g)。
ESI-MS Foundm/z 206[M+H]+ 參考例4-20 叔丁基6-氨基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-19中得到的化合物(10.0g)，與參考例4-9進行同樣的操作，得到白色無定形的標題化合物(10.6g)。
ESI-MS Foundm/z 306[M+H]+ 參考例4-21 叔丁基6-(乙?；被?-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 在0℃下向參考例4-20中得到的化合物(10.5g)的吡啶溶液(86.0mL)中加入乙酸酐(4.85mL)，然后在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝98/2～95/5)純化，得到白色無定形的標題化合物(12.1g)。
ESI-MS Foundm/z 348[M+H]+ 參考例4-22 N-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基乙酰胺鹽酸鹽的合成 在0℃下向參考例4-21中得到的化合物(1.00g)中加入4N鹽酸-乙酸乙酯(20mL)，攪拌30分鐘。用二乙醚洗滌所析出的固體，得到白色固態(tài)的標題化合物(808mg)。
ESI-MS Foundm/z 248[M+H]+ 參考例4-23 1′-芐基-6，7-二氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成 使用5，6-二氯煙酸(5.00g)，與參考例4-1進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(3.17g)。
ESI-MS Foundm/z 363[M+H]+ 參考例4-24 1′-芐基-6，7-二氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成 使用參考例4-23中得到的化合物(2.00g)，與參考例4-2進行同樣的操作，得到標題化合物(2.01g)。
ESI-MS Foundm/z 365[M+H]+ 參考例4-25 1′-芐基-6，7-二氯3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 使用參考例4-24中得到的化合物(1.74g)，與參考例4-3進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(1.46g)。
ESI-MS Foun dm/z 349[M+H]+ 參考例4-26 N-(1′-芐基-7-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基)乙酰胺的合成 向參考例4-25中得到的化合物(400mg)的異丙醇溶液(4.00mL)中加入25％氨水溶液(4.00mL)，在密封管中190℃下加熱攪拌3天。減壓下濃縮反應液后，在0℃下向殘渣的吡啶溶液(10.0mL)中加入乙酸酐(165μL)后，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜(氯仿/甲醇＝9/1)純化，得到白色無定形的標題化合物(325mg)。
ESI-MS Foundm/z 372[M+H]+ 參考例4-27 N-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基乙酰胺鹽酸鹽的合成 向參考例4-26中得到的化合物(100mg)和1，4-環(huán)己二烯(250μL)的乙醇溶液(2.5mL)中加入10％鈀-碳(287mg)，加熱回流3天。進行硅藻土過濾后，減壓下濃縮濾液，得到白色固態(tài)的標題化合物(79.4mg)。
ESI-MS Foundm/z 248[M+H]+ 參考例4-28 1′-芐基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮的合成 在-78℃下向N-苯基-4-吡啶甲酰胺(131g)的THF溶液(4.00L)中滴加2.71M正丁基鋰的己烷溶液(500mL)。攪拌2.5小時后，在-78℃下滴加1-芐基-4-哌啶酮(125g)的THF溶液(650mL)，攪拌1小時。升溫至-20℃后，加入1N氫氧化鈉水溶液(1.00L)并進行減壓濃縮。用乙酸乙酯萃取后，向水層中加入濃鹽酸調節(jié)為酸性(pH～1)。攪拌1小時后，加入12％碳酸鉀水溶液進行中和(pH～8)。濾取所析出的固體，用水洗滌后，溶于氯仿中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，得到白色固態(tài)的標題化合物(152g)。
ESI-MS Foundm/z 295[M+H]+ 參考例4-29 1′-芐基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-醇的合成 使用參考例4-28中得到的化合物(150g)，與參考例4-2進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(160g)。
ESI-MS Foundm/z 297[M+H]+ 參考例4-30 1-芐基-4-[4-(羥基甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-醇的合成 在0℃下向參考例4-29中得到的化合物(155g)的乙醇溶液(2.70L)中加入硼氫化鈉(19.8g)，室溫下攪拌1.5小時。再次冷卻到0℃，加入甲醇(2.70L)后，加入6N鹽酸水溶液(770mL)。加入4N氫氧化鈉水溶液(1.10L)(pH～10)，進行減壓濃縮。向殘渣中加入甲醇(500mL)和THF(1.50L)，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，濾取所析出的固體。用二異丙基醚洗滌，得到白色固態(tài)的標題化合物(134g)。
ESI-MS Foundm/z 299[M+H]+ 參考例4-31 1′-芐基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]的合成 在0℃下向參考例4-30中得到的化合物(132g)和三乙胺(185mL)的氯仿溶液(2.00L)中加入甲磺酰氯(41.1mL)，室溫下攪拌1.5小時。減壓濃縮后，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取。向有機層中加入氯化銨水溶液，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷、乙酸乙酯/氯仿＝4/1，乙酸乙酯/氯仿/甲醇＝9/1/1)純化，得到褐色油狀的標題化合物(110g)。
ESI-MS Foundm/z 281[M+H]+ 參考例4-32 1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]二鹽酸鹽的合成 向參考例4-31中得到的化合物(89.6g)的甲醇溶液(1.20L)中加入20％氫氧化鈀-碳(50.0g)。在氫氣氣氛(1個大氣壓、室溫下攪拌過夜后，用氮氣置換反應體系。進行硅藻土過濾后，減壓濃縮濾液，得到淡黃色油狀的殘渣(56.6g)。向其中加入甲醇(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，在0℃下加入4N鹽酸-乙酸乙酯(160mL)。減壓濃縮后，加入二異丙基醚(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，室溫下攪拌15分鐘。濾取所析出的固體后，用乙酸乙酯洗滌，得到白色固態(tài)的標題化合物(70.2g)。
ESI-MS Foundm/z 191[M+H]+ 參考例4-33 叔丁基1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-32中得到的化合物(2.00g)，與參考例4-9進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物(2.31g)。
ESI-MS Foundm/z 291[M+H]+ 參考例4-34 叔丁基1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯5-氧化物的合成 室溫下，向參考例4-33中得到的化合物(500mg)的氯仿溶液(10mL)中加入間氯過苯甲酸(387mg)，然后攪拌過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓下濃縮有機層。向殘渣中加入二異丙基醚后，濾取所產生的固體，得到白色固態(tài)的標題化合物(405mg)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-35 叔丁基1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶-1′-羧酸酯的合成 使用3-吡啶羧酸，與參考例4-28～4-33進行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標題化合物。
ESI-MS Foundm/z 291[M+H]+ 參考例4-36 叔丁基1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶-1′-羧酸酯5-氧化物的合成 使用參考例4-35中得到的化合物(500mg)，與參考例4-34進行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(435mg)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-37 1，1-二甲基乙基6-溴-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 向參考例4-8中得到的化合物(5.00g)中加入25％溴化氫-乙酸(20.0mL)，120℃下加熱回流過夜。減壓下濃縮反應液后，在0℃下向殘渣的1，4-二噁烷(20.0mL)和水(20.0mL)混合溶液中加入三乙胺(14.4mL)和二碳酸二叔丁基酯(4.46g)。0℃下攪拌30分鐘后，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)純化，得到白色固態(tài)的標題化合物(2.53g)。
ESI-MS Foundm/z 369[M+H]+ 參考例5酮化合物(II)的合成 參考例5-1 (3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮的合成 在0℃下向參考例1-11中得到的化合物(1.00g)和三乙胺(1.98mL)的乙酸乙酯溶液(13.0mL)中加入甲磺酰氯(780μL)，攪拌20分鐘。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，得到白色固態(tài)的4-(3，4-二氟苯甲?；?芐基甲磺酸酯(benzyl methanesulfonate)的粗產物(1.33g)。
在0℃下向參考例4-8中得到的化合物(986mg)的氯仿溶液(15.0mL)中加入三乙胺(1.70mL)。向其中加入上述得到的甲磺酸酯(1.33g)的氯仿溶液(5.00mL)，室溫下攪拌3小時。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到無色油狀的標題化合物(1.16g)。
ESI-MS Foundm/z 439[M+H]+ 參考例5-1-1 使用參考例1和2中得到的各種酮醇10或溴化物(IV)以及參考例4中得到的各種胺(V)，與參考例5-1進行同樣的操作，得到下述酮(II)。
[表5] 表4-1酮(II)的合成
35 條件a)三乙胺(Et3N)或N，N-二異丙基乙基胺(i-Pr2NEt)，氯仿，0℃，1小時，常溫，1-5天 [表6] 表4-2酮(II)的合成
條件a)MsCl，三乙胺，乙酸乙酯，0℃，15分鐘 b)三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺，氯仿，0℃，1-2小時，室溫，1天 參考例5-2 1′-({6-[(3，4-二氟苯基)羰基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮的合成 使用參考例1-12中得到的(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮(39.8mg)，與參考例5-1進行同樣的操作，得到對應的甲磺酸酯的粗產物(褐色油狀)(52.4mg)。在0℃下，向參考例4-6中得到的化合物(51.3mg)中加入4N鹽酸-二噁烷溶液(5.00mL)，攪拌20分鐘后，減壓下濃縮反應液。向殘渣中加入氯仿(5.00mL)后，在0℃下滴加三乙胺(107μL)和上述甲磺酸酯(52.4mg)的氯仿溶液(3.00mL)。0℃下攪拌1小時后，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝30/1)純化，得到白色無定形的標題化合物(59.8mg)。
ESI-MS Foundm/z 452[M+H]+ 參考例5-3 使用參考例1中得到的各種酮醇10和參考例4-6中得到的胺前體，與參考例5-2進行同樣的操作，得到下述的酮(II)。
[表7] 表5酮(II)的合成
條件a)MsCl，三乙胺，乙酸乙酯，0℃，15分鐘b)4M鹽酸-乙酸乙酯，0℃，30分鐘 c)三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺，氯仿，0℃，1-2小時，室溫，1天 參考例6酮(II)的合成 參考例6-1 (3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮的合成 在0℃下向參考例4-32中得到的化合物(4.00g)的THF溶液(100mL)中加入三乙胺(8.55mL)，將其在0℃下滴加到參考例3-5中得到的化合物(3.77g)的THF溶液(50.0mL)中。加入甲醇(50.0mL)后，室溫下攪拌1小時。室溫下加入0.30M氯化鋅(II)-氰基硼氫化鈉(sodiumcyanotrihydroborate)的甲醇溶液(100mL)，攪拌過夜。冷卻到0℃后，向反應液中加入水，減壓下濃縮。向殘渣中加入2N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取有機層。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓下濃縮有機層。向所得的(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1H′-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲醇的殘渣(6.93g)中加入氯仿(152mL)，在室溫下向其中加入85％二氧化錳(15.5g)，攪拌過夜。硅藻土過濾后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝98/2～95/5)純化，得到白色無定形的標題化合物(4.01g)。
ESI-MS Foundm/z 423[M+H]+ 參考例6-2 (3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶基}甲酮的合成 使用參考例4-8中得到的化合物(66.0mg)和參考例3-5中得到的化合物(67.0mg)，與參考例6-1進行同樣的操作，得到白色無定形的標題化合物(34.8mg)。
ESI-MS Foundm/z 441[M+H]+ 參考例7肟(IVc″)的合成 參考例7-1 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟以及 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟的合成 向參考例1-12中得到的(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮(1.36g)的吡啶溶液(25.0mL)中加入O-(2-羥基-2-甲基丙基)羥胺鹽酸鹽(2.41g)，室溫下攪拌過夜。減壓餾去吡啶后，加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)純化。用高效液相色譜法(YMC-CombiPrepTM pro C-18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)＝90/10～50/50)進行幾何異構體的分離，得到白色無定形的標題化合物(Z)型(435mg)、淡黃色無定形的標題化合物(E)型(1.17g)。
標題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，4.10(2H，s)，4.83(2H，s)，7.08-7.17(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝1.5Hz). ESI-MS Foundm/z 337[M+H]+ 標題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.25(6H，s)，4.15(2H，s)，4.77(2H，s)，7.15-7.33(3H，m)，7.78-7.79(2H，m)，8.56(1H，s). ESI-MS Foundm/z 337[M+H]+ 參考例8肟(IVc′)的合成 參考例8-1 4-[(乙?；趸?甲基]苯甲酸的合成 向4-(羥基甲基)苯甲酸(18.3g)的氯仿溶液(300mL)中加入乙酸酐(60.0mL)和吡啶(2.00mL)，80℃下攪拌3小時。減壓下濃縮反應液后，向殘渣中加入水(600mL)，在90℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至0℃，濾取所生成的白色固體。將所得的固體用水洗滌，并溶于乙酸乙酯中。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，得到白色固態(tài)的標題化合物(21.0g)。
ESI-MS Foundm/z 217[M+Na]+ 參考例8-2 4-{[2-氟乙氧基)氨基]羰基}芐基乙酸酯的合成 在0℃下向參考例8-1中得到的化合物(7.77g)的DMF溶液(160mL)中加入O-(2-氟乙基)羥胺鹽酸鹽(2.41g)、N-乙基二異丙基胺(35.0mL)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(16.7g)，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)純化，得到白色固態(tài)的標題化合物(7.39g)。
ESI-MS Foundm/z 256[M+H]+ 參考例8-3 4-{(Z)-溴[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基乙酸酯的合成 向參考例8-2中得到的化合物(8.41g)的乙腈溶液(150mL)中加入四溴化碳(14.9g)和三苯基膦(11.8g)，80℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，過濾所生成的白色固體。減壓下濃縮濾液后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)純化，得到黃色油狀的標題化合物(8.76g)。
ESI-MS Foundm/z 318[M+H]+ 參考例8-4 4-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基乙酸酯的合成 向參考例8-3中得到化合物(9.26g)的甲苯溶液(116mL)中加入3，4-二氟苯基硼酸(boronic acid)(5.51g)、乙酸鈀(653mg)、三苯基膦(1.53g)和2M碳酸鈉水溶液(29.0mL)，80℃下攪拌過夜。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)純化，得到黃色油狀的標題化合物(8.97g)。
ESI-MS Foundm/z 352[M+H]+ 參考例8-5 (Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成 向參考例8-4中得到的化合物(8.97g)的甲醇(200mL)/水(50.0mL)混合溶液中加入碳酸鉀(6.91g)，室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去甲醇后，加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/乙酸乙酯＝100/0～70/30)純化，得到黃色油狀的標題化合物(7.71g)。
ESI-MS Foundm/z 310[M+H]+ 參考例8-6 (Z)-[3，4-雙(甲基氧基)苯基][4-(羥基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成 使用參考例8-3中得到的化合物和3，4-二甲氧基硼酸，與參考例8-4和8-5進行同樣的操作，得到淡黃色油狀的標題化合物。
ESI-MS Foundm/z 334[M+H]+ 參考例8-7 {5-[(Z)-溴(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基乙酸酯的合成 使用6-(羥基甲基)吡啶-3-羧酸，與參考例8-1～8-3進行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物。
ESI-MS Foundm/z 301[M+H]+ 參考例8-8 (E)-(3，4-二氟苯基)[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-乙基肟的合成 使用參考例8-7中得到的化合物，與參考例8-4和8-5進行同樣的操作，得到無色油狀的標題化合物。
ESI-MS Foundm/z 293[M+H]+ 參考例8-9 {6-[(Z)-溴(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基乙酸酯的合成 使用5-(羥基甲基)吡啶-2-羧酸，與參考例8-1～8-3進行同樣的操作，得到黃色油狀的標題化合物。
ESI-MS Foundm/z 301[M+H]+ 參考例8-10 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-乙基肟的合成 使用參考例8-9中得到的化合物，與參考例8-4和8-5進行同樣的操作，得到黃色油狀的標題化合物。
ESI-MS Foundm/z 293[M+H]+ 實施例1-1 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮肟以及 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮肟的合成 在0℃下向參考例5-1中得到的化合物(52.0mg)的吡啶溶液(1.20mL)中加入羥胺鹽酸鹽(41.4mg)，室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，分別得到白色無定形的標題化合物(E)型(17.5mg)和標題化合物(Z)型(27.4mg)。
標題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.67-1.71(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.75-2.78(2H，m)，3.57(2H，s)，4.99(2H，s)，7.09-7.11(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.46(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，11.55(1H，s). ESI-MS Foundm/z 454[M+H]+ 標題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.65-1.68(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.28-2.33(2H，m)，2.70-2.72(2H，m)，3.52(2H，s)，4.97(2H，s)，7.10-7.12(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.18(1H，s)，11.51(1H，s). ESI-MS Foundm/z 454[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實施例1-1進行同樣的操作，得到實施例1-1-1～1-1-5的化合物。
實施例1-1-1 (Z)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.61-2.66(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.84(2H，s)，5.06(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.09-7.18(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.95(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz). ESI-MS Foundm/z 455[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，3.78(2H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.96(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz). ESI-MS Foundm/z 455[M+H]+ 實施例1-1-2 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.61(2H，s)，5.08(2H，s)，7.18-7.28(3H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.84(2H，s)，8.50-8.51(3H，m)，11.50(1H，brs). ESI-MS Foundm/z 437[M+H]+ 實施例1-1-3 (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基磺?；?-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.93(4H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.46(3H，s)，4.04(2H，s)，5.06(2H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.20(1H，d，J＝5.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝11.1，8.9Hz)，7.57-7.62(2H，m)，8.14(1H，s)，8.38(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz)，9.39(1H，s). ESI-MS Foundm/z 514[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基磺?；?-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.93(4H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.83-2.89(2H，m)，3.42(3H，s)，4.01(2H，s)，5.05(2H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.20-7.33(3H，m)，7.49-7.58(2H，m)，8.26(1H，s)，8.43(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，10.35(1H，s). ESI-MS Foundm/z 514[M+H]+ 實施例1-1-4 1′-({6-[(Z)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-2.05(4H，m)，2.52-2.62(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.54(3H，s)，3.75(2H，s)，4.84(2H，s)，6.38(1H，s)，7.17-7.28(4H，m)，7.30-7.39(2H，m)，8.00(1H，s)，8.64(1H，s). ESI-MS Foundm/z 467[M+H]+ 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.79(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.55(3H，s)，3.66(2H，s)，4.83(2H，s)，6.53(1H，s)，7.19-7.26(4H，m)，7.36(1H，ddd，J＝10.9，7.8，1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，s)，8.50(1H，d，J＝1.9Hz). ESI-MS Foundm/z 467[M+H]+ 實施例1-1-5 N-[1′-({4-(Z)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]苯基}甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.77-1.81(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.05(3H，s)，2.43-2.49(2H，m)，2.82-2.85(2H，m)，3.61(2H，s)，5.04(2H，s)，7.16-7.20(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，s)，8.14(1H，s)，8.85(1H，s). ESI-MS Foundm/z 493[M+H]+ 實施例1-2 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟以及 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟的合成 在0℃下向參考例5-1中得到的化合物(48.4mg)的吡啶溶液(1.00mL)中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(46.2mg)，室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。將有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(氯仿/甲醇＝95/5×2)純化，得到無色油狀的標題化合物(E)型(14.8mg)、和白色無定形的標題化合物(Z)型(20.5mg)。
標題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.82-1.85(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.87-2.89(2H，m)，3.62(2H，s)，3.98(3H，s)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.07-7.13(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 468[M+H]+ 標題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.59(2H，s)，3.99(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.08-7.11(1H，m)，7.19-7.28(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s). ESI-MS Foundm/z 468[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實施例1-2進行同樣的操作，得到實施例1-2-1～1-2-7的化合物。
實施例1-2-1 (Z)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.79(2H，brs)，3.99(3H，s)，5.06(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，8.00(1H，s)，8.55-8.56(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.51-2.57(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.76(2H，brs)，4.01(3H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.07-7.11(1H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.98(1H，s)，8.61-8.62(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ 實施例1-2-2 (Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.82-1.85(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.84-2.87(2H，m)，3.64(2H，s)，3.99(3H，s)，5.05(2H，s)，6.78-6.79(1H，m)，7.07-7.14(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.675-8.679(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.83(2H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.61(2H，s)，4.04(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.74-7.79(2H，m)，7.98(1H，s)，8.53-8.54(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ 實施例1-2-3 (E)-(4-氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.85(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.62(2H，brs)，3.98(3H，s)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，6.99-7.04(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.49(4H，m)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 450[M+H]+ (Z)-(4-氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，3.59(2H，brs)，3.98(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.32-7.38(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s). ESI-MS Foundm/z 450[M+H]+ 實施例1-2-4 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.84(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.83(2H，s)，4.15(3H，s)，5.06(2H，s)，6.91(1H，d，J＝4.0Hz)，7.01(1H，d，J＝4.0Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz). ESI-MS Foundm/z 456[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H.1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.76(2H，s)，3.94(3H，s)，5.06(2H，s)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.20-7.29(2H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz). ESI-MS Foundm/z 456[M+H]+ 實施例1-2-5 (Z)-(3，4-二氟苯基)[2-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.87(2H，m)，2.03-2.16(5H，m)，2.43-2.61(2H，m)，2.86-3.00(2H，m)，3.64(2H，brs)，3.96(3H，s)，5.07(2H，s)，7.01-7.20(5H，m)，7.26-7.41(2H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[2-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.84(2H，m)，1.96-2.20(5H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.59(2H，brs)，4.02(3H，s)，5.06(2H，s)，7.11-7.26(6H，m)，7.46-7.55(1H，m)，8.45-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ 實施例1-2-6 (E)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.86(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.41(3H，s)，2.46-2.55(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.57(2H，s)，3.97(3H，s)，5.08(2H，s)，7.06-7.20(5H，m)，7.35-7.44(2H，m)，8.44-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.82(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.39(3H，s)，2.42-2.51(2H，m)，2.78-2.86(2H，m)，3.54(2H，s)，3.98(3H，s)，5.06(2H，s)，7.06-7.10(1H，m)，7.18-7.32(6H，m)，8.43-8.53(2H，m). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ 實施例1-2-7 (E)-(5-氟吡啶-2-基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.85(2H，m)，2.09-2.13(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)，3.80(2H，brs)，4.02(3H，s)，5.08(2H，s)，6.94-6.97(1H，m)，7.19-7.20(1H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.24-8.25(1H，m)，8.46-8.47(1H，m)，8.52-8.54(1H，m)，8.60-8.61(1H，m). ESI-MS Foundm/z 434[M+H]+ (Z)-(5-氟吡啶-2-基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.83(2H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.53-2.57(2H，m)，2.85-2.87(2H，m)，3.77(2H，brs)，4.03(3H，s)，5.06(2H，s)，7.03-7.05(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.84-7.88(1H，m)，8.26-8.27(1H，m)，8.45-8.46(1H，m)，8.51-8.52(1H，m)，8.63-8.64(1H，m). ESI-MS Foundm/z 434[M+H]+ 實施例1-3 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-乙基肟以及 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-乙基肟的合成 使用參考例5-1中得到的化合物(48.4mg)和O-乙基羥胺鹽酸鹽(46.2mg)，與實施例1-2進行同樣的操作。用CHIRALPAK AD-H(己烷/乙醇/二乙胺＝80/20/0.02)進行幾何異構體的分離，得到無色油狀的標題化合物(E)型(22.4mg，先洗脫化合物(faster))、和白色無定形的標題化合物(Z)型(29.5mg，后洗脫化合物(later))。
標題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.82-1.85(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.62(2H，brs)，4.24(2H，q，J＝6.8Hz)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 482[M+H]+ 標題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.59(2H，s)，4.25(2H，q，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s). ESI-MS Foundm/z 482[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實施例1-3進行同樣的操作，得到實施例1-3-1～1-3-4的化合物。
實施例1-3-1 (E)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79-1.89(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.87-2.92(2H，m)，3.62(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.07(2H，s)，7.18-7.19(1H，m)，7.38-7.44(4H，m)，7.66-7.75(2H，m)，8.47-8.54(3H，m). ESI-MS Foundm/z 463[M+H]+ (Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76-1.80(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.80-2.85(2H，m)，3.58(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.05(2H，s)，7.17-7.18(1H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.45-8.51(2H，m)，8.67-8.68(1H，m). ESI-MS Foundm/z 463[M+H]+ 實施例1-3-2 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.27(3H，t，J＝6.8Hz)，1.83-1.86(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.67(2H，s)，4.23(2H，q，J＝6.8Hz)，5.08(2H，s)，7.07-7.16(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz)，7.38-7.43(1H，m)，8.47(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.90(2H，s). ESI-MS Foundm/z 466[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.63(2H，s)，4.41(2H，q，J＝6.8Hz)，5.06(2H，s)，7.15-7.26(2H，m)，7.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.30-7.35(1H，m)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.79(2H，s). ESI-MS Foundm/z 466[M+H]+ 實施例1-3-3 1′-({6-[(Z)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.50(3H，s)，3.59(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.1，17.4Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，8.60(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.73(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.55(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.46(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實施例1-3-4 1′-[(4-{(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.87(4H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.78(2H，s)，6.32(1H，s)，7.13(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36-7.39(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.38(1H，d，J＝2.3Hz). ESI-MS Foundm/z 494[M+H]+ 實施例1-4 1′-({6-[(Z)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮以及 1′-({6-[(E)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮的合成 使用參考例5-2中得到的化合物(50.0mg)和(氨基氧基)環(huán)丙烷鹽酸鹽(48.2mg)，與實施例1-2進行同樣的操作，作為白色無定形物分別得到標題化合物(Z)型(14.7mg)和標題化合物(E)型(24.5mg)。
標題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.61-0.66(2H，m)，0.71-0.74(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.76-2.80(2H，m)，3.50(3H，s)，3.57(2H，s)，4.06-4.11(1H，m)，4.80(2H，s)，6.32(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.7，18.1Hz)，7.13-7.16(2H，m)，7.35(1H，ddd，J＝11.4，7.8，1.9Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，s). ESI-MS Foundm/z 507[M+H]+ 標題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.64-0.71(2H，m)，0.75-0.77(2H，m)，1.69-1.86(4H，m)，2.34-2.40(2H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.12-4.15(1H，m)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.06(1H，s)，7.13-7.20(3H，m)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝8.2Hz)，8.47(1H，s). ESI-MS Foundm/z 507[M+H]+ 實施例1-5 N′-((3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)乙酰肼的合成 向參考例5-1中得到的化合物(50.0mg)的甲苯溶液(10.0mL)中，加入乙酰肼(72.0mg)和三氟乙酸(5滴)后，加熱回流下攪拌2天。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用高效液相色譜法(YMC-PackTM pro C-18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)＝90/10～50/50)純化，得到無色油狀的標題化合物(10.4mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm) 主要異構體(Major Isomer)1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.43(3H，s)，2.43-2.54(2H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.65(2H，s)，5.06(2H，s)，6.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07-7.15(1H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，s)，8.39(1H，s). 少量異構體(Minor Isomer)1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.44(3H，s)，2.43-2.54(2H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.61(2H，s)，5.03(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.07-7.25(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，7.99(1H，s)，8.28(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實施例1-6 N′-{(1E)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}-N-甲基乙酰肼以及 N′-{(1Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}-N-甲基乙酰肼的合成 向參考例5-1-1中得到的(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮(100mg)的乙醇溶液(1.00mL)中，加入N-甲基乙酰肼(0.128mL)和乙酸(0.160mL)，微波照射(160℃，3小時)。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，在0℃下向殘渣的THF溶液(1.00mL)中加入三乙胺(0.084mL)和乙酰氯(0.034mL)，然后在0℃～室溫下攪拌過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用硅膠柱色譜法(KP-NH，F(xiàn)LASH12+M，己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到幾何異構體的混合物。進一步用高效色譜法(CHIRALPAKTM AD-H，己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.03)純化，得到無色油狀的標題化合物(Z)型(47.0mg，先洗脫化合物)、和無色油狀的標題化合物(E)型(24.5mg，后洗脫化合物)。
標題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.90(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.39(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.73(3H，s)，2.78-2.85(2H，m)，3.65(2H，s)，5.08(2H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.18-7.28(4H，m)，7.42-7.52(3H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 491[M+H]+ 標題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.85(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.38(3H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.79(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.63(2H，s)，5.06(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.20-7.34(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 491[M+H]+ 實施例1-7 N-((3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)甲磺酰胺的合成 向參考例5-1中得到的化合物(135mg)、甲磺酰胺(methanesulfonamide)(29.0mg)和三乙胺(0.086mL)的二氯乙烷溶液(10.0mL)中，加入四氯化鈦(30.0mg)后，在氮氣存在下，加熱回流下攪拌13小時。在0℃下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯/乙醇＝5/4/1)純化，得到無色無定形的標題化合物(49.1mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.87(2H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.40-2.53(2H，m)，2.77-2.90(2H，m)，3.23(3H，s)，3.65(2H，s)，5.04(2H，s)，6.75-6.80(1H，m)，7.23-7.52(7H，m)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 516[M+H]+ 實施例2-1 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成 在0℃下向實施例1-1-2中得到的化合物(E)型(40.1mg)的DMF溶液(500μL)中加入碳酸鉀(38.2mg)和2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(40.3mg)的DMF溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)純化，得到無色油狀的標題化合物(35.2mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.81-2.83(2H，m)，3.62(2H，s)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.06(2H，s)，7.16-7.26(3H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.76-7.80(2H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55(1H，brs). ESI-MS Foundm/z 483[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實施例1-1和2-1進行同樣的操作，得到實施例2-1-1～2-1-13的化合物。
實施例2-1-1 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.82-1.85(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.65(2H，s)，4.38-4.40(1H，m)，4.45-4.47(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.08-7.15(1H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86-7.88(1H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.67-8.68(1H，m). ESI-MS Foundm/z 483[M+H]+ 實施例2-1-2 (Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.84(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，3.60(2H，s)，4.41(2H，dt，J＝28.5，4.2Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.6，4.2Hz)，5.05(2H，s)，7.10-7.16(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 482[M+H] 實施例2-1-3 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟((R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)，先洗脫化合物) 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.73-1.85(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.62(1H，q，J＝6.8Hz)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.03(2H，s)，7.18(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.77(2H，s)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.57(1H，s). ESI-MS Foundm/z 497[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟((R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)，后洗脫化合物(slower)) 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.73-1.85(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.62(1H，q，J＝6.8Hz)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.03(2H，s)，7.18(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.77(2H，s)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.57(1H，s). ESI-MS Foundm/z 497[M+H]+ 實施例2-1-4 (Z)-(3，4-二氟苯基)[2-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.87(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.45-2.56(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.63(2H，s)，4.43(2H，dt，J＝27.8，4.4Hz)，4.67(2H，dt，J＝47.6，4.4Hz)，5.08(2H，s)，7.08-7.25(6H，m)，7.39-7.45(1H，m)，8.47-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實施例2-1-5 (E)-(3，4-二氟苯基)[2-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.77-1.85(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.79-2.88(2H，m)，3.60(2H，brs)，4.45(2H，dt，J＝28.8，4.1Hz)，4.71(2H，dt，J＝47.8，4.1Hz)，5.06(2H，s)，7.11-7.25(5H，m)，7.38-7.47(2H，m)，8.45-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實施例2-1-6 (E)-(3，4-二氟苯基)[3-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDC13，δppm)1.80-1.87(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.51-2.61(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.70(2H，s)，4.42(2H，dt，J＝28.5，4.3Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.3，4.3Hz)，5.07(2H，s)，7.08-7.21(5H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.50-7.57(1H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實施例2-1-7 (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.77-1.84(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.46-2.57(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，4.42(2H，dt，J＝28.3，4.1Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.3，4.1Hz)，5.05(2H，s)，7.08-7.30(6H，m)，7.37-7.44(1H，m)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝3.9Hz). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實施例2-1-8 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡嗪-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.85(2H，s)，4.42-4.44(1H，m)，4.49-4.51(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.11-7.21(3H，m)，7.38-7.43(1H，m)，8.46(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，d，J＝1.6Hz)，8.93(1H，d，J＝1.6Hz). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實施例2-1-9 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡嗪-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.82(2H，s)，4.47-4.49(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.65-4.67(1H，m)，4.77-4.79(1H，m)，5.06(2H，s)，7.17-7.28(3H，m)，7.31-7.36(1H，m)，8.44(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.63-8.64(1H，m)，9.065-9.067(1H，m). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實施例2-1-10 (Z)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，3.03-3.06(2H，m)，3.98(2H，s)，4.41-4.43(1H，m)，4.48-4.50(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.11-7.21(3H，m)，7.41-7.46(1H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(2H，s). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實施例2-1-11 (E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.84(2H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.95(2H，s)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.63-4.65(1H，m)，4.75-4.77(1H，m)，5.07(2H，s)，7.11-7.16(1H，m)，7.18-7.19(1H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.80(2H，s). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實施例2-1-12 N-[1′-(4-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.80-1.83(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.21(3H，s)，2.46-2.51(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.63(2H，s)，4.36-4.38(1H，m)，4.43-4.45(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.05(2H，s)，7.07-7.14(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)，8.09(1H，s)，8.21(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實施例2-1-13 N-[1′-(4-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.77-1.80(2H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.21(3H，s)，2.41-2.47(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.60(2H，s)，4.37-4.39(1H，m)，4.44-4.46(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.03(2H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，s)，8.09(1H，s)，8.24(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實施例2-2 (E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-(氟甲基)肟以及 (E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-(4-甲基苯磺?；?肟的合成 使用參考例5-1-1中得到的化合物，與實施例1-1進行同樣的操作，得到(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-3-吡啶基]甲酮肟(20.1mg)，在0℃下向所得的該(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-3-吡啶基]甲酮肟(20.1mg)的DMF溶液(500μL)中加入碳酸鉀(32.0mg)和氟甲基4-甲基苯磺酸酯(14.3mg)的DMF溶液(1.00mL)，攪拌1小時。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到無色油狀的標題化合物的氟甲基型(5.4mg)、以及紅色油狀的標題化合物的甲基苯磺?；?7.5mg)。
氟甲基型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.78(2H，s)，5.06(2H，s)，5.70(1H，s)，5.84(1H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.45(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.82-7.84(1H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.635-8.640(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ 甲基苯磺?；? 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.48(3H，s)，2.52-2.64(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.79(2H，brs)，5.06(2H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55-8.56(1H，m). ESI-MS Foundm/z 591[M+H]+ 實施例2-3 使用實施例1-1中得到的肟和2-溴乙基甲基醚，與實施例2-1進行同樣的操作，得到下述的化合物。
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.85(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.38-2.48(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.38(3H，s)，3.59(2H，s)，3.66-3.72(2H，m)，4.35(2H，t，J＝4.4Hz)，5.03(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.20(1H，dt，J＝7.6，9.0Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 512[M+H]+ 實施例2-4 使用實施例1-1中得到的肟和(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷，與實施例2-1進行同樣的操作后，在THF中與氟化四丁基銨反應，得到下述的化合物。
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羥基乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.86(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.60(2H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.29-4.32(2H，m)，5.03(2H，s)，6.74-6.80(1H，s)，7.09-7.14(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 498[M+H]+ 實施例2-5 使用實施例1-1中得到的肟、二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽和碳酸銫，與實施例2-1進行同樣的操作，得到實施例2-5-1和2-5-2的化合物。
實施例2-5-1 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.88(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.25(6H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.1Hz)，2.83-2.90(2H，m)，3.62(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6.1Hz)，5.05(2H，s)，6.75-6.79(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.38(1H，ddd，J＝2.0，7.6，11.2Hz)，7.40-7.44(2H，m)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 525[M+H]+ 實施例2-5-2 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.84(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.27(6H，s)，2.38-2.48(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.0Hz)，2.78-2.86(2H，m)，3.59(2H，s)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，5.03(2H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.20(1H，dt，J＝7.6，9.0Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 525[M+H]+ 實施例2-6 使用實施例1-1中得到的肟和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，與實施例2-1進行同樣的操作，得到下述的化合物。
2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.85(2H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.36-2.47(2H，m)，2.77-2.84(2H，m)，2.95-2.98(6H，m)，3.58(2H，s)，4.85(2H，s)，5.03(2H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.22(1H，td，J＝8.0，10.0Hz)，7.28-7.36(3H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.49(1H，ddd，J＝11.2，8.0，2.0Hz)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實施例2-7 使用實施例1-1中得到的肟和甲基溴乙酸酯，與實施例2-1進行同樣的操作，得到下述的化合物。
甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸酯 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.84(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.59(2H，s)，3.78(3H，s)，4.74(2H，s)，5.03(2H，s)，6.74-6.79(1H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.33-7.36(2H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 526[M+H]+ 實施例2-8 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺的合成 向實施例2-7中得到的化合物(22.0mg)的甲醇溶液(2.00mL)中加入2M甲基胺的THF溶液(210μL)，室溫下攪拌過夜。濃縮反應液之后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(氯仿/甲醇＝19/1)純化，得到無色油狀的標題化合物(17.0mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.86(3H，d，J＝4.0Hz)，3.60(2H，s)，4.66(2H，s)，5.03(2H，s)，5.90-6.05(1H，m)，6.75-6.80(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.98(1H，s). 質譜(ESI)525.2(M+H). ESI-MS Foundm/z 525[M+H]+ 實施例2-9 使用實施例1-1-4中得到的肟和二氯甲烷，與實施例2-1進行同樣的操作，得到下述的化合物。
1′-({6-[(E)-[(2-氯乙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.85(4H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.49(3H，s)，3.55(2H，s)，3.77(2H，t，J＝5.8Hz)，4.42(2H，t，J＝5.8Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.13-7.21(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.73(2H，brs)，8.49(1H，s). ESI-MS Foundm/z 529[M+H]+ 實施例2-10 使用參考例5-1-1中得到的化合物與實施例1-1同樣操作得到各種肟。使用所得到的各種肟和溴乙腈，與實施例2-1進行同樣的操作，得到實施例2-10-1～2-10-5的化合物。
實施例2-10-1 {[((1Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.74-1.92(4H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.51(3H，s)，3.61(2H，s)，4.77(2H，s)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.07-7.21(3H，m)，7.36(1H，ddd，J＝11.3，7.8，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，8.64(1H，d，J＝1.7Hz). ESI-MS Foundm/z 506[M+H]+ 實施例2-10-2 {[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.88(4H，m)，2.37-2.43(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.57(2H，s)，4.78(2H，s)，4.82(2H，s)，6.31(1H，s)，7.08-7.13(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.76-7.80(1H，brm)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.50(1H，s). ESI-MS Foundm/z 506[M+H]+ 實施例2-10-3 [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.64(2H，s)，4.86(2H，s)，5.06(2H，s)，7.12-7.16(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.56(1H，d，J＝1.2Hz). ESI-MS Foundm/z 476[M+H]+ 實施例2-10-4 [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.83(2H，m)，2.02-2.10(2H，brm)，2.50-2.57(2H，brm)，2.88-2.93(2H，brm)，3.65(2H，s)，3.79(3H，s)，4.77(2H，s)，5.04(2H，s)，6.74(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.19-7.21(1H，brm)，7.40(1H，ddd，J＝11.2，7.6，1.9Hz)，7.46-7.53(1H，m)，8.44(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.3Hz). ESI-MS Foundm/z 505[M+H]+ 實施例2-10-5 [({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.74-1.80(2H，m)，2.00-2.06(2H，brm)，2.45-2.54(2H，brm)，2.83-2.88(2H，brm)，3.64(2H，s)，3.81(3H，s)，4.78(2H，s)，5.02(2H，s)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-7.07(1H，m)，7.11-7.26(4H，m)，7.37(1H，s)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz). ESI-MS Foundm/z 505[M+H]+ 實施例2-11 使用實施例1-1-4中得到的肟和丙烯腈，與實施例2-1進行同樣的操作，得到實施例2-11-1和2-11-2的化合物。
實施例2-11-1 3-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.77-1.93(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.80-2.85(2H，m)，3.54(3H，s)，3.63(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，4.83(2H，d，J＝1.5Hz)，6.37(1H，s)，7.08-7.20(3H，m)，7.38(1H，ddd，J＝11.3，7.7，2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84-7.88(1H，brm)，8.66(1H，s). ESI-MS Foundm/z 520[M+H]+ 實施例2-11-2 3-{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.90(4H，m)，2.39-2.46(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.1Hz)，3.53(3H，s)，3.60(2H，s)，4.44(2H，t，J＝6.1Hz)，4.82(2H，s)，6.35(1H，s)，7.17-7.31(4H，m)，7.79(2H，s)，8.53(1H，s). ESI-MS Foundm/z 520[M+H]+ 實施例2-12 使用實施例1-1-4中得到的肟和甲基乙烯基砜，與實施例2-1進行同樣的操作，得到實施例2-12-1和2-12-2的化合物。
實施例2-12-1 1′-{[6-((Z)-(3，4-二氟苯基){[2-(甲基磺?；?乙氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.67-1.88(4H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.68(3H，s)，2.75-2.80(2H，m)，3.36(2H，t，J＝5.3Hz)，3.50(3H，s)，3.62(2H，s)，4.60(2H，t，J＝5.3Hz)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.06-7.15(3H，m)，7.32-7.42(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.60(1H，s). ESI-MS Foundm/z 573[M+H]+ 實施例2-12-2 1′-{[6-((E)-(3，4-二氟苯基){[2-(甲基磺?；?乙氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.71-1.86(4H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.70(3H，s)，2.70-2.75(2H，m)，3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，3.50(3H，s)，3.56(2H，s)，4.66(2H，t，J＝5.5Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.75(2H，s)，8.49(1H，s). ESI-MS Foundm/z 573[M+H]+ 實施例2-13 使用1-(羥甲基)環(huán)丙醇與參考例5-1同樣操作而得到(1-羥基環(huán)丙基)甲基甲磺酸酯。使用該得到的(1-羥基環(huán)丙基)甲基甲磺酸酯和實施例1-1-4中得到的肟，與實施例2-1進行同樣的操作，得到實施例2-13-1和2-13-2的化合物。
實施例2-13-1 1′-{[6-((Z)-(3，4-二氟苯基){[(1-羥基環(huán)丙基)甲氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.60(2H，t，J＝6.2Hz)，0.81(2H，t，J＝6.2Hz)，1.75-1.92(4H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.50(3H，s)，3.63(2H，s)，4.18(2H，s)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.08-7.15(3H，m)，7.30-7.42(2H，m)，7.88(1H，brs)，8.61(1H，s). ESI-MS Foundm/z 537[M+H]+ 實施例2-13-2 1′-{[6-((E)-(3，4-二氟苯基){[(1-羥基環(huán)丙基)甲氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.67(2H，t，J＝6.2Hz)，0.86(3H，t，J＝6.2Hz)，1.70-1.87(4H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.74-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.56(2H，s)，4.26(2H，s)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.74(2H，s)，8.48(1H，s). ESI-MS Foundm/z 537[M+H]+ 實施例2-14 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟以及 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟的制備 在0℃下向實施例1-1-2中得到的化合物(1.00g)的DMF溶液(4.50mL)中加入碳酸鉀(3.17g)和1，2-環(huán)氧異丁烷(4.13mL)，室溫下攪拌2天。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)純化，用CHIRALPAK AD(己烷/異丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)進行幾何異構體的分離，得到白色無定形的標題化合物(Z)型(108mg，先洗脫化合物)、和白色無定形的標題化合物(E)型(29.5mg，后洗脫化合物)。
標題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.82-1.85(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.68(2H，s)，4.10(2H，s)，5.08(2H，s)，7.09-7.25(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.48-7.50(1H，m)，7.89(1H，brs)，8.47(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.69-8.70(1H，m). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 標題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.25(6H，s)，1.79-1.82(2H，m)，2.00-2.04(2H，m)，2.46-2.51(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.62(2H，s)，4.15(2H，s)，5.05(2H，s)，7.15-7.25(3H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.79(2H，s)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.54(1H，s). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實施例1-1和2-14進行同樣的操作，得到實施例2-14-1～2-14-5的化合物。
實施例2-14-1 (Z)-(5-氯-2-吡啶基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.18(6H，s)，1.73-1.78(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.76-2.81(2H，m)，3.57(2H，s)，4.11(2H，s)，5.01(2H，s)，7.15(1H，d，J＝4.7Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，s)，8.46-8.48(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz). ESI-MS Foundm/z 508[M+H]+ 實施例2-14-2 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.20(6H，s)，1.75-1.78(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.59(2H，s)，4.21(2H，s)，5.02(2H，s)，7.15-7.25(3H，m)，7.31(1H，ddd，J＝10.6，7.7，1.7Hz)，8.41(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4.9Hz)，8.75(2H，s). ESI-MS Foundm/z 510[M+H]+ 實施例2-14-3 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.20(6H，s)，1.76-1.79(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.74-2.76(2H，m)，3.58(2H，s)，4.21(2H，s)，5.00(2H，s)，6.73(1H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.94(1H，s)，8.74(2H，s). ESI-MS Foundm/z 528[M+H]+ 實施例2-14-4 1′-[(6-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.17(6H，s)，1.77-2.01(4H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.50(3H，s)，3.76(2H，s)，4.06(2H，s)，4.80(2H，s)，6.34(1H，s)，7.07-7.16(3H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89-7.93(1H，m)，8.64(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.71-1.89(4H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，3.49(3H，s)，3.59(2H，s)，4.11(2H，s)，4.78(2H，d，J＝4.9Hz)，6.31(1H，s)，7.11-7.30(4H，m)，7.75(2H，s)，8.47(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實施例2-14-5 1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羥基-2-甲基丙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.17(6H，s)，1.68-1.88(4H，m)，2.30-2.40(2H，brm)，2.72-2.78(2H，brm)，3.49(3H，s)，3.53(2H，brs)，4.06(2H，s)，4.77(2H，s)，6.32(1H，s)7.12(1H，s)，7.29-7.32(2H，brm)，7.36(2H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.66(1H，d，J＝2.3Hz). ESI-MS Foundm/z 537[M+H]+ 實施例3-1 (E)-{5-[(6-溴-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}(3，4-二氟苯基)甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟的合成 使用參考例7-1中得到的(E)型化合物(150mg)，與參考例5-1進行同樣的操作，得到對應的甲磺酸酯的粗產物(黃色油狀)(191mg)。在0℃下向參考例4-37中得到的化合物(165mg)中加入三氟乙酸(2.00mL)，攪拌20分鐘。減壓下濃縮反應液，向殘渣中加入氯仿(2.00mL)后，在0℃下滴加二異丙基乙基胺(380μL)和上述甲磺酸酯(190mg)的氯仿溶液(2.50mL)。在0℃下攪拌1小時后，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層后，將殘渣用制備型薄層硅膠色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到白色無定形的標題化合物(224mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.24(6H，s)，1.78-1.81(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.48(1H，s)，3.60(2H，s)，4.14(2H，s)，5.01(2H，s)，7.14-7.26(2H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.36(1H，s)，7.77(2H，s)，8.18(1H，s)，8.53(1H，s). ESI-MS Foundm/z 587[M+H] 使用按照立體有擇合成法的參考例8中得到的各種肟醇(IVc′)、以及參考例4中得到的各種胺前體或胺(V)，與實施例3-1進行同樣的操作，得到實施例3-1-1～3-1-11的化合物。
實施例3-1-1 1′-{[4-((Z)-(3，4-二氟苯基){[(2-氟乙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6(5H)-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.80(4H，m)，2.36-2.43(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.55(2H，s)，4.38(2H，dt，J＝28.4，4.1Hz)，4.65(2H，dt，J＝47.6，4.1Hz)，4.84(2H，s)，6.36(1H，s)，7.08-7.27(4H，m)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz). ESI-MS Foundm/z 498[M+H]+ 實施例3-1-2 (Z)-[3，4-雙(甲基氧基)苯基][4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.74-1.78(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.38-2.44(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.57(2H，s)，3.82(3H，s)，3.89(3H，s)，4.39(2H，dt，J＝28.7，4.1Hz)，4.67(2H，dt，J＝47.7，4.1Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.92(2H，m)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d，J＝4.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz). ESI-MS Foundm/z 506[M+H]+ 實施例3-1-3 1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71-1.75(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.43-2.49，2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.49(3H，s)，3.70(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.79(2H，s)，6.31(1H，s)，7.05-7.08(1H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，8.58(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實施例3-1-4 1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6(5H)-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.54(3H，s)，3.75(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，s)，6.39(1H，s)，7.07(1H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.0Hz). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實施例3-1-5 (E)-(3，4-二氟苯基){6-[(5-氧化-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33-1.34(3H，m)，1.78(2H，d，J＝12.2Hz)，1.92-2.06(2H，m)，2.53(2H，t，J＝11.2Hz)，2.87(2H，d，J＝11.2Hz)，3.75(2H，s)，4.23-4.32(2H，m)，5.05(2H，s)，7.03(1H，d，J＝6.3Hz)，7.07-7.14(1H，m)，7.18-7.34(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.78(1H，m)，8.08-8.16(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz). ESI-MS Foundm/z 481[M+H] 實施例3-1-6 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-1.85(4H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.55(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.81(2H，s)，6.29(1H，s)，7.12-7.18(3H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.72-7.78(2H，m)，8.48(1H，s)，12.70(1H，s). ESI-MS Foundm/z 481[M+H]+ 實施例3-1-7 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-乙基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，t，J＝6.9Hz)，1.70-1.83(4H，m)，2.34-2.41(2H，m)，2.71-2.76(2H，m)，3.55(2H，s)，3.94(2H，q，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝6.9Hz)，4.78(2H，s)，6.30(1H，s)，7.10-7.30(4H，m)，7.71-7.78(2H，m)，8.46(1H，s). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 實施例3-1-8 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-乙氧基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.73(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，3.56(2H，s)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，t，J＝7.1Hz)，4.97(2H，s)，6.46(1H，s)，7.12-7.21(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.95(1H，s)，8.49(1H，s). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 實施例3-1-9 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-4H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-4-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71-1.74(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.41-2.47(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.57(3H，s)，3.59(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.00(2H，s)，6.05(1H，d，J＝6.8Hz)，7.13-7.24(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.72-7.74(1H，m)，7.79(1H，d，J＝6.8Hz)，8.54(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實施例3-1-10 N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.21(3H，s)，2.43-2.48(2H，m)，2.80-2.83(2H，m)，3.60(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.05(2H，s)，7.14-7.24(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.81(2H，s)，8.08(1H，s)，8.11(1H，s)，8.35(1H，brs)，8.50(1H，s). ESI-MS Foundm/z 522[M+H]+ 實施例3-1-11 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.95(4H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.60(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，7.12-7.25(3H，m)，7.31(1H，ddd，J＝2.0，8.0，11.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，s)，8.14(1H，dd，J＝6.8，1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝1.0Hz). APCI-MS Foundm/z 481[M+H]+ 除上述實施例之外，按照與上述方法相同的方法，制備下述的化合物。
實施例3-1-12 (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-[(2-氟乙基)氧基]-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-羥基乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.47-2.60(2H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.70(2H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.15-4.28(2H，m)，4.30-4.35(2H，m)，4.65-4.85(2H，m)，5.05(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.05(1H，d，J＝1.6Hz)，7.10-7.13(1H，m)，7.17-7.31(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，s)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 542[M+H]+ 實施例3-1-13和實施例3-1-14 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 制備上述外消旋化合物之后，在下述條件下進行光學拆分(opticallyresolved)，分別得到對映異構體。
實施例3-1-13(R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝20/80/0.08)，先洗脫化合物 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，1.68-2.03(4H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.71(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.58(1H，q，J＝6.7Hz)，4.11(2H，s)，4.99(2H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28(1H，ddd，J＝11.0，7.6，2.0Hz)，7.72-7.75(2H，m)，8.40(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.7Hz)，8.52(1H，s). ESI-MS Foundm/z 523[M+H]+ 實施例3-1-14(R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝20/80/0.08)，后洗脫化合物 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，1.68-2.03(4H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.71(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.58(1H，q，J＝6.7Hz)，4.11(2H，s)，4.99(2H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28(1H，ddd，J＝11.0，7.6，2.0Hz)，7.72-7.75(2H，m)，8.40(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.7Hz)，8.52(1H，s). ESI-MS Foundm/z 523[M+H]+ 實施例3-1-15 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.95(4H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.72-2.82(2H，m)，3.53(3H，s)，3.60(2H，s)，4.81(2H，s)，5.79(2H，d，J＝55.2Hz)，6.34(1H，s)，7.13-7.34(4H，m)，7.77-7.89(2H，m)，8.54(1H，d，J＝1.6Hz). ESI-MS Foundm/z 499[M+H]+ 產業(yè)上的可利用性 本發(fā)明的化合物，具有MCH-1R拮抗作用，可期待作為以下各種疾病的預防劑或治療劑有用，所述疾病為例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風、脂肪肝、肝炎和肝硬化等代謝系統(tǒng)疾病；例如心絞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、腎病和電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺異常、嗎啡耐受、藥物依賴癥、酒精中毒等中樞和末梢神經系統(tǒng)疾病；例如不孕、早產和性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾?。焕缦兰膊?；呼吸道疾??；癌癥或皮膚色素沉淀等。
權利要求
1.式(I)表示的二芳基酮亞胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，
[化學式1]
式中，R1a和R1b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；
R2a和R2b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R2a和R2b一起形成-C(R4)2-C(R5)2-；
R3a和R3b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R3a和R3b一起形成-C(R6)2-C(R7)2-；
Y1表示-O-或-C(R8)2-；
Y2表示-C(O)-或-C(R9)2-，或者Y1和Y2一起形成-C(R10)＝C(R11)-；
Z表示-OR12、-N(R13a)(R13b)、-NR14-COOR15、-NR16-COR17、-C(R18a)(R18b)(R18c)、-O-SO2R19或-SO2R20；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b和R18c分別相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；
R12表示氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、或者任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基；該C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基可以被選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?C1-6烷基)氨基甲?；⒍?C1-6烷基)氨基甲?；约扒杌?；
R19和R20分別表示C1-6烷基或任選被C1-6烷基取代的苯基；
Ar1表示任選被選自組α的取代基取代的6元芳族碳環(huán)基、或者任選被選自組α的取代基取代的6元芳族含氮雜環(huán)基；
Ar2表示從6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去2個氫原子后形成的基團，這里6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)任選被選自組α的取代基取代；
式
[化學式2]
以下稱為A3，表示選自以下的基團
[化學式3]
式中，R51表示氫原子、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基；R61表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；
取代基組α
鹵素、氰基、羥基、氨基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、單C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲?；?、氨基甲?；被?、單C1-6烷基氨基甲?；被?、二C1-6烷基氨基甲?；被蜟1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、單C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6-烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺?；被1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、氨磺?；?、單C1-6烷基氨磺?；?、二C1-6烷基氨磺?；被酋；被蜟1-6烷基氨磺?；被?、二C1-6烷基氨磺?；被?、單C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基。
2.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1a和R1b相同或不同，分別表示氫原子或甲基。
3.權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2a和R2b相同或不同，分別表示氫原子或甲基。
4.權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-。
5.權利要求1～4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3a和R3b均為氫原子。
6.權利要求1～5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ar1為被1至2個氟原子或氯原子取代的6元芳族碳環(huán)基、或者被1至2個氟原子或氯原子取代的6元芳族含氮雜環(huán)基。
7.權利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ar1為被1至2個氟原子或氯原子取代的苯基、或者被1至2個氟原子或氯原子取代的吡啶基。
8.權利要求1～7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ar2為從苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去兩個氫原子后形成的基團。
9.權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ar2為1，4-苯二基、3-甲氧基亞苯基-1，4-二基、3-甲磺?；鶃啽交?1，4-二基、2-氟亞苯基-1，4-二基、3-氟亞苯基-1，4-二基、2-甲基亞苯基-1，4-二基、3-甲基亞苯基-1，4-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、噻吩-2，5-二基或者吡啶酮二基。
10.權利要求1～9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A3為選自以下的基團
[化學式4]
式中，R51和R61與權利要求1中含義相同。
11.權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A3為
[化學式5]
R51選自氫原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基和乙基羰基氨基。
12.權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A3為
[化學式6]
R61選自氫原子、甲基和乙基。
13.權利要求1～12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為OR12。
14.權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-羥基乙氧基、二甲基氨基、二甲基氨基甲?；籽趸⒍谆趸?、2-羥基-2-甲基丙氧基或者氰基甲基氧基。
15.權利要求1～14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y1和Y2均為-CH2-。
16.權利要求1～14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y1為-O-，而且Y2為-CH2-。
17.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)表示的化合物選自以下化合物
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟；
N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈；
1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟；
甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸酯；
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羥基乙基)肟；
2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；
2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟；
(Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟；
(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟；
[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈；
1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羥基-2-甲基丙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈；
[({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈；
1′-[(4-(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({6-[(E)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮-肟；
(R)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(S)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；以及
1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮。
18.黑色素濃集激素受體拮抗劑，其含有權利要求1～17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
19.藥物組合物，其含有藥學上可接受的添加劑以及治療有效量的權利要求1～17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
20.貪食癥、肥胖癥、糖尿病、脂肪肝、抑郁癥或焦慮的預防劑或治療劑，其含有權利要求1～17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)表示的化合物[式中，R1a和R1b相同或不同地表示氫原子等；R2a和R2b相同或不同地表示氫原子等，或者R2a和R2b一起形成-CH2CH2-等；R3a和R3b相同或不同地表示氫原子等，或者R3a和R3b一起形成-CH2CH2-等；Y1和Y2表示-C(R)2-等；Z表示OR，NR2等；R表示氫原子、C1-6烷基等；Ar1表示6元芳族碳環(huán)基等；Ar2表示6元芳族碳環(huán)基等；A3表示6元芳族碳環(huán)基等]。該化合物作為中樞性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病用的藥物有用。
文檔編號C07D491/00GK101516890SQ20078003495
公開日2009年8月26日 申請日期2007年9月27日 優(yōu)先權日2006年9月28日
發(fā)明者鈴木隆雄, 安東誠, 宮副博, 龜田稔, 關野江都子, 守谷實 申請人:萬有制藥株式會社