制備取代的2-乙酰基氨基-烷氧基苯的方法

專利名稱：制備取代的2-乙酰基氨基-烷氧基苯的方法
技術領域：
本發明涉及用于制備中間體化合物的新方法，所述中間體化合物可用于制備治療性藥物。本發明還涉及可用于制備治療性藥物的新中間體化合物。
背景技術：
趨化因子在多種疾病和病癥的免疫應答和炎性應答中發揮重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應性疾病，以及自身免疫性病變如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化。研究已經表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯受體亞族介導的，其中這些受體稱為CCR1 、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1 、 CXCR2 、 CXCR3 、 CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)以及CX3CRl(C-XrC家族)。由于調節這些受體的藥物可用于治療例如上述提及的那些疾病和病癥，因此這些受體代表了良好的藥物開發目標。
WO01/98273披露了一系列具有如下所示結構(IA)的化合物，其中Ra為苯基(其可以被取代)，其中Rb表示適當的取代基，以及n通常為0、 l或
2，以及其中Re為氬或諸如Cu6烷基等基團，
(IA)
WO03/051839披露了 CCR1拮抗劑豕{2-[((25>3-{[1-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺。相關化合物，即7V-(5-氯-2-[((25)-3-([l-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基卜2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺也已顯示出拮抗CCR1的活性。
合成上述類型的化合物的方法通常涉及用環氧化物衍生物如3-硝基苯磺酸[2-曱基環氧乙烷基]曱基酯(3)(也稱為3-硝基苯磺酸甲基縮水甘油基酯，methylglycidylnosylate)對受保護的乙酰氨基苯酚衍生物(2)進行烷基化，得到環氧基醚衍生物(4)(例如，如以下方案1步驟(i)所示)。如方案1步驟(ii)中所示，使環氧化物產物(4)與哌啶胺(5)反應(并對任何受保護的取代基進行脫保護)可生成目標藥物化合物(1A)。方案1
盡管這種途徑作為制備多至5千克量的目標化合物的方法是可接受的，但是這種途徑被認為不適于進一步放大實驗。原因之一在于圍繞運輸和處理3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯(3)的安全問題，已發現3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯具有潛在的危險性熱性質。此外，合成和純化3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯(3)的已知方法的收率不穩定并且存在顯著含量的副產物。
鑒于以上所述，尋找合成式(IA)化合物的新方法是有利的。

發明內容
本發明提供了制備式(I)化合物或其鹽的方法:
其中Q為OH或OP，其中P為醇保護基，或Q為氟或氯,X為氬或氯，R'和R"與它們所連接的碳原子一起形成環氧環基(epoxide ring group),或R'和R"—起形成環氧環的前體，以及R2為氫或Cl3》克基；
所述方法包括使式(n)化合物或其鹽與式(ni)化合物或其鹽在堿存在下
反應，
式(n)化合物結構如下
其中R1、 1113和112如對式(1)化合物所定義，
以及此后在期望時將基團Q轉化為如上定義的不同的基團Q。
除非另有說明，單獨使用或結合使用時術語"烷基"是指直鏈或支鏈烷基。C廣Q烷基具有1至6個碳原子，包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基、正己基等等。
本發明的方法在堿存在下進行，所述堿通常為堿金屬堿，例如但不限于，氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、叔戊酸鉀(potassiumtert-pentylate)、 3，7-二曱基-3-辛酸鉀、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六曱基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)或以上物質的兩種或多種的組合。具體地，所述堿為立體位阻的堿金屬氧化物，例如但不限于叔丁醇鉀、叔戊酸鉀和3,7-二曱基-3-辛酸鉀。
本發明的方法適宜地在溶劑中進行，所述溶劑例如烴、腈、極性疏質子溶劑或醚溶劑。合適的溶劑包括四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、乙腈、丁腈、N-曱基吡咯烷酮、二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、二曱基亞砜、叔丁醇、曱苯和二曱苯及以上物質的兩種或多種的組合。在本發明的一個實施方案中，所述溶劑為曱苯。
通常地，所述方法在-78。C至12(TC之間，更優選在-l(TC至7(TC之間的溫度進行。當Q為OH時，所述反應優選在2(TC以上的溫度進行，以及當
(II)
以及Y為氯或
其中Q和X如式(I)化合物中所定義，式(111)化合物結構如下Q為OP或卣素時，所述反應優選在20。C或更低的溫度進行。
如，本發明的方法可使用僅稍微過量的式(n)化合物進行。本發明的方法可 以是空間上非常有效的。此外，本發明的方法允許式(n)化合物和堿以近似
化學計量的量存在。本發明的SnAr方法易于進行，從而不需要金屬催化或 危險的試劑。特別地，所述方法可以不使用潛在的遺傳毒性烷基化試劑(如 氯乙醇和磺酸酯)而進行。SnAr方法也可使用廉價易得的堿(如叔丁醇鉀)進 行。本發明的方法可以在烴、腈和醚溶劑中進行，并可以不需要高沸點偶 極疏質子溶劑，如二曱基曱酰胺、二曱基亞砜和N-曱基吡咯烷酮。本發明 的SnAr方法還可產生高收率和低水平的雜質。SnAr方法還允許相對快的反 應。
式(I)化合物(其中Q為OH或OP)可由式(II)化合物(其中Q分別為OH 或OP)制備。[在OP的情況中，需要在合成式(IA)的最終產物過程的后期除 去保護基P]。然而，當式(II)化合物中Q為OH，并且R'和R'a—起形成下 文具體所述的環氧化物前體時，本發明的方法可以意料不到地不使用保護 基，制備式(I)化合物，其中Q為OH。這不需要保護和脫保護步驟，從而可 以引起效率增加。
申請人還發現可將基團Q換成不同的這類基團。特別地，可使用氫氧 化物源將式(I)化合物(其中Q為氟)轉化為式(I)的基團(其中Q為羥基)，所述 氫氧化物源例如，但不限于氫氧化鉀、氫氧化鈉、過氧化氫、Triton B、四 丁基氫氧化銨、Aliquat336、曱基三丁基氫氧化銨或其組合。所述反應在通 常為20-130。C之間的溫度，在溶劑如烴(曱苯)、極性疏質子溶劑(二曱基亞 砜、二曱基乙酰胺和N-曱基吡咯烷酮)和醇(叔丁醇)中進行。可使用相轉移 催化劑(如Triton B、四丁基氫氧化銨、四丁基溴化銨、Aliquat336、曱基三 丁基氯化銨、曱基三丁基氫氧化銨)和堿(如氫氧化鉀和氫氧化鈉)的水溶液， 以及溶劑(如烴(曱苯)、極性疏質子溶劑(二曱基亞砜、二曱基乙酰胺和N-曱基吡咯烷S同)和醇(叔丁醇))將氟置換為OH。反應有利地在20-50。C之間進 行。
此外，可使用后處理時釋放游離-OH基團的試劑來引入OH。所述試劑 包括，但不限于2-丁炔-l-醇(Synthetic Communications, 32 (9)， 1401, 2002)和 2-(曱磺酰基)乙醇(Tetrahedron Letters, 43, 3585, 2002)。在本方法的一個實施方案中，！^為d-3烷基。特別地，f為曱基。 在另一實施方案中，W為氫。
在本發明方法的一個實施方案中，式(n)化合物中Y為氟。 在本發明方法的另一實施方案中，式(i)和式(n)化合物中q為oh或op。
在本發明方法的另一實施方案中，式(i)和式(n)化合物中Q為氟。 在本發明方法的另一實施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氮。 在本發明方法的另一實施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氯。 在本發明方法的另一實施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氫或氯，
Q為OH或OP,以及Y為氟。
在本發明方法的另一實施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氫或氯，
Q為氟，以及Y為氟。
在本發明方法的另一實施方案中，式(I)和式(II)化合物中x為氫或氯， Q為氯，以及Y為氯。
在本發明方法的另一實施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氫或氯，
Q為氯，以及為氟。
式(I)和式(II)化合物中基團Q可為OH或OP,其中P為醇保護基。 醇保護基P通常可選自文獻中描述的任何基團，或者選自為熟練的化 學家所知的適于保護相關基團的任何基團，并可通過常規方法引入。保護 基可通過文獻中描述的任何適宜方法，或通過為熟練的化學家所知的適于 除去相關保護基的任何適宜方法除去，選擇所述方法以便除去保護基，同 時對分子中其它地方的基團的干擾最小。羥基官能團的保護和脫保護是本 4頁i或7^殺口的，并且描述在,例如'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)和'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and RG.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) 中。出于方便的原因，保護基的具體實例在下文中給出，其中例如低級烷 基中的"低級"表示其適用的基團優選具有l-4個碳原子。應該理解，這些實 例并不是窮舉式的。當除去保護基的方法的具體實例在下文中給出時，這 些方法同樣也不是窮舉式的。保護基的使用和未具體提及的脫保護方法當 然包括在本發明范圍內。烯基(例如烯丙基)；低級烷酰基(例如乙酰基)；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧
基羰基)；低級烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基 (例如芐氧基羰基、4-曱氧基卡氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧 基羰基)；三(低級烷基)曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅 烷基)和芳基-低級烷基(例如芐基)。
可用于本發明的典型保護基包括烷基、烯丙基、酰基、爺基、二苯甲 基(benzhydryl)、三苯曱基(trityl)或三烷基曱硅烷基保護基。P可以是，例如 曱基、乙基、異丙基、芐基、對曱氧基千基或三苯曱基；烷氧基烷基醚， 例如，但不限于曱氧基曱基；節基；或四氬吡喃基。基團OP可以是酯，例 如，但不限于乙酸酯基(即P為乙酰基)和苯曱酸酯基。基團OP可以是曱硅 烷基醚，其中P為但不限于三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基 曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
在本發明的一個方面，P為曱基、乙基、異丙基、千基、對曱氧基千基、 三苯甲基、曱氧基曱基、四氫吡喃基、乙酰基、苯曱酰基(benzoate)、三曱 基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷 基或叔丁基二苯基曱硅烷基。
式(i)、 (n)和(ni)的化合物可以呈游離;咸形式或鹽形式。游離形式和鹽
形式都包括在本發明范圍內。當式(I)和(II)化合物中Q為OH時，通常可存 在鹽。鹽形式的實例包括堿鹽(alkalisalt)，如堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽或 鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鉤鹽或鎂鹽。
特別地，Ri和R，a—起形成環氧基的前體。所述前體基團的具體實例為 基團<^2或氧代基團=0。當W和R"形成烯基K:H2時，可通過環氧化例 如使用環氧化試劑(epoxidising agent),或可供選擇地4吏用下文中進一步概述 的環氧化酶將此基團直接轉化為環氧基，所述環氧化試劑如間氯過氧苯曱 酸、過氧乙酸、過氧苯曱酸、三氟過氧乙酸、單過氧鄰苯二曱酸鎂(magnesium monoperphthalate)、叔丁基氫過氧化物/釩、二曱基二氧雜丙環(dimethyl dioxirane)和錳或鈷鹽復合物。可供選擇地，可進行初步的二羥化步驟，形 成亞式(i)的基團，式(i)的基團本身可被活化并轉化為亦如下文進一步概述的環氧基。
當R'和R'a—起形成式二0的酮基時，可使用常規化學方法，例如使用
亞曱基轉移試劑(methylene transfer agent)將所述化合物轉化為環氧基。
所述試劑的一個實例是重氮曱烷，可使重氮曱烷在如下文所述的有機 溶劑，特別是醚、醇或氯化溶劑(chlorinated solvent)中反應。
供選的亞曱基轉移試劑包括硫內鏞鹽(sulfiir ylides)，其可由試劑(如三 曱基碘化銃/三甲基氯化锍/三曱基溴化锍或三曱基氟化锍、碘化三曱基氧化 4危(trimethylsulphoxonium iodide)/氯化三甲基氧化4危、十二烷基二曱基氯化 锍、二曱基亞砜，以及堿，如叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氬氧化鈉、氫化鈉或 碳酸鉀)，在存在或不存在相轉移催化劑(如千基三甲基氯化銨、十六烷基三 曱基溴化銨和芐基三乙基氯化銨的情況下生成。
也可利用催化系統，例如利用金屬卡賓(metallocarbene)例如鋅卡賓體或 釕卡賓體(carbenoid)生成內錯鹽的那些催化系統。此外，使用化學計量量的 或催化系統的手性硫內錯鹽(如由樟腦,黃酰氯生成的那些內錯鹽)均可以生 成旋光純度得到提高的產物。
與亞曱基轉移試劑的反應適宜地在有機溶劑中進行。合適的溶劑包括 但不限于腈(例如乙腈或丁腈)、醚(如乙醚、曱基叔丁基醚或四氫呋喃)、醇(如 曱醇、乙醇或異丙醇)、極性疏質子溶劑(如二曱基亞砜)、氯化溶劑(二氯曱 烷、氯仿、三氯乙烷)、烴(如曱苯和己烷)或水。
所使用的溫度將隨所使用的具體試劑而變化，但通常為-78。C至50°C
的溫度，更優選使用從oi:至環境溫度的溫度。
由此，在一個具體的實施方案中，本發明提供了制備式(IB)化合物或其 鹽的方法
其中Q為OH或OP,其中P為醇保護基，或Q為氟或氯，X為氫或 氯，W如對式(I)化合物所定義，以及R"為CH2或0，
所述方法包括使如上文定義的式(II)化合物或其鹽，與式(IIIB)化合物或 其鹽在堿的存在下反應，(IIIB)
其中R"如對式(IB)化合物所定義，以及R"如對式(I)化合物所定義。 在一個供選的實施方案中，Ri和R"與它們所連接的碳原子一起形成環 氧基，因此式(I)化合物為式(IC)化合物，
(nic)
其中112如對式(1)化合物所定義。
然而，特別地，式(mc)化合物為立體特異性的式(inc，)化合物，
(nic，)
其中W如對式(i)化合物所定義，因此所形成的式(i)化合物也是立體特 異性的，并可以由式(ic，)化合物表示，
其中X、 Q和f如對式(I)化合物所定義。
當Ri為環氧基的前體基團時，可在將前體基團W轉化為環氧基之前或 之后將硝基還原為氨基和/或對其進行酰化，生成如上文定義的式(4)化合物。
由此，本發明還提供了制備式(IV)化合物的方法，
Q
(IC)
其中X、 Q和W如對式(I)化合物所定義。
在這種情況中，式(ni)化合物為式(mc)化合物,其中R1、 R"和R"如對式(I)化合物所定義，所述方法包括對如上文定 義的式(I)化合物進行還原。
還原反應適宜地使用還原硝基的已知操作進行。合適的試劑包括例如，
亞鐵鹽，如硫酸亞鐵和氯化亞鐵和連二亞硫酸鈉(sodium dithionite)。可以采 用適中的溫度，例如0-60。C,以及便利地在環境溫度進行反應。反應適宜 地在溶劑(如水、氨水或脂肪族醇及其混合物)中進行。
可供選擇地，氫化反應可使用氬氣和催化劑(如釔、鉑或蘭尼鎳催化劑 (Raney Nickel catalyst)如1-5%鉑/碳進行。在這種情況中，反應適宜地在氫 氣的存在下在升高的壓力(如1-60.0巴壓力，例如約3巴壓力)下進行。適宜 地使用范圍為20-70。C的溫度，例如25-50。C的溫度。反應可在有機溶劑(如 酯(例如但不限于乙酸乙酯和乙酸異丙酯)、乙酸、水、醇(例如但不限于曱 醇、乙醇、異丙醇)、醚(例如但不限于乙醚、四氫呋喃和2-曱基四氫呋喃)) 或其混合物中進行。
隨后可對式(IV)化合物酰化，形成式(V)化合物或其鹽，
其中R、 Rla、 R2、 X和Q如對式(I)化合物所定義。
合適的酰化條件包括，使式(IV)化合物與乙酰卣(如乙酰氯)或乙酸酐反 應。反應適宜地在有機溶劑(例如酯(例如但不限于乙酸乙酯和乙酸異丙酯)、 乙酸、水、醇(例如但不限于甲醇、乙醇、異丙醇)、醚(例如但不限于乙醚、 四氫呋喃和2-曱基四氫呋喃))或其混合物中進行。適宜地采用例如0-60。C 的溫度，方便地為20-25°C的溫度。
可在對式(IV)化合物進行酰化之前，將其分離，或例如通過在氬化反應 混合物中包括酰化試劑，將式(IV)化合物原位酰化。
當Q為羥基時，酰化反應可導致基團OH轉化為基團OP，其中P為酰基。當這種情況出現時，如上文所述的脫保護，例如通過與氨在烷基醇 溶劑如曱醇中反應，會重新得到OH基。可供選擇地，脫保護可在合成的稍 后階段進行。
如從上文說明書中所明確的，當W為環氧化物的前體時，可在不同階 段將其轉化為環氧基。
式(vn)中間體構成了本發明的另 一 方面。
其中R2、X和Q如對式(I)化合物所定義，并且W為N02、NH2或NHC(O)CH:
以及R化為CEb或O。
本發明的一個實施方案涉及式(IB)化合物或其鹽，
no2 r2
其中Q為OH;
X為氫或氯，112如權利要求1中所定義；以及 R"為CH2或0。
另 一實施方案涉及化合物3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚和4-氨基 -3 -(2-曱基-烯丙基氧基)-苯酚。
另一實施方案涉及式(IVB)化合物或其鹽，
其中Q為氯或氟； X為氫或氯；
W如權利要求1中所定義；以及 R化為CH2或0。
另一實施方案涉及式(VB)化合物或其鹽其中Q為OH或OC(0)-CH3,或者Q為氯或氟； X為氫或氯；
f如權利要求1中所定義；以及 R"為CEb或O。
一個實施方案涉及化合物，乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯和A44-羥基-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-乙酰胺。
另一實施方案涉及化合物，(S)-乙酸l-(2-乙酰基氨基-5-羥基-苯氧基曱 基)-2-溴-l-曱基-乙基酯。
由此本發明還提供了制備式(VI)化合物或其鹽的方法，
其中R2、 X和Q如對式(I)化合物所定義，以及W為N02、麗2或 NHC(0)CH3,所述方法包括
(A)使式(VIIA)化合物或其鹽與環氧化試劑反應，
其中R2、 X和Q如對式(I)化合物所定義，以及W如對式(VI)化合物所 定義，或
(B)使式(VIIB)化合物或其鹽與亞曱基轉移試劑反應其中R2、 X和Q如對式(I)化合物所定義，以及W如對式(VI)化合物所定義。
在上文方法(A)的情況中，合適的環氧化試劑包括間氯過氧苯曱酸、過
氧乙酸、過氧苯曱酸、三氟過氧乙酸、單過氧鄰苯二曱酸鎂、叔丁基氫過 氧化物/釩、二甲基二氧雜丙環和錳或鈷鹽復合物，或者可供選擇地使用環
氧化酶。
反應適宜地在有機溶劑(如氯化溶劑(如二氯曱烷、四氯化碳和1，2-二氯 乙烷)、非極性溶劑(如己烷、曱苯和苯)、酯(如乙酸乙酯和乙酸異丙酯)、極 性疏質子溶劑(如二曱基曱酰胺)，及其含水混合物)中進行。
適宜地采用適中的溫度，例如0至50。C，以及適宜地為環境溫度。
本發明的一個實施方案涉及化合物
3-(2—曱基-環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-苯基酯，
2-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環氧乙烷，
3 -(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-苯基酯，
3 -(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，以及
2-(5-芐基氧基-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環氧乙烷。
在另一方法(C)中，使式(VIII)化合物或其鹽與堿反應，
其中R2、 X和Q如對式(I)化合物所定義，W如對式(VI)化合物所定義， R 為氫或羥基保護基，以及Lg為離去基。
在上文途徑(C)中，離去基Lg的合適實例包括磺酸酯基、曱苯磺酸酯 基、3-硝基苯磺酸酯基和曱磺酸酯基，以及卣素如溴。合適的羥基保護基 R3包括乙酰基。
一個實施方案涉及化合物(S)-乙酸1 -(2-乙酰基氨基-5-羥基-苯氧基曱 基)_2—溴-l-甲基-乙基酯。
使用標準技術用堿處理式(VIII)的活化的二醇可將其轉化為環氧化物。合適的堿金屬堿包括但不限于，碳酸鐘、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、 甲醇鈉和乙醇鈉。
式(VIII)化合物可通過活化式(IX)化合物獲得，
其中R2、 X和Q如對式(I)化合物所定義，以及W如對式(VI)化合物所定義。
活化可使用標準技術(例如，曱苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯或曱磺酰氯 分別加上i威)進行。可供選擇地，可使用HBr或乙酰溴于乙酸中的溶液將伯 醇轉化為溴化物，從而得到溴代乙酰氧基衍生物[即R3 = CH3C(0)-)，以及 Lg = Br]。用堿處理時，溴代乙酰氧基衍生物形成了溴代醇(即113 = 0印。
在共同未決的美國專利申請60/799,574中描述了并要求保護式(IX)化 合物。然而，依照本發明，它們可通過對如上文定義的式(VIIA)化合物進行 二羥基化(dihydroxylation)來制備。
二羥基化條件包括與二羥基化試劑例如催化量的或化學計量量的四氧 化鋨或其等價物(例如鋨酸鉀或氯化鋨)反應。由于鋨化合物的成本和毒性的 原因，優選使用催化量的鋨試劑和共氧化劑以便使所述試劑再生。所述試 劑包括但不限于，鐵(m)氰化鉀(potassium hexacyanoferrate(III))、過氧化氫、 高碘酸鈉、叔丁基氬過氧化物(在四正丁基氫氧化銨或四正丁基乙酸銨的存 在下)、三曱胺N-氧化物/p比啶、N-曱基嗎啉-N-氧化物。此外，在堿(如堿金 屬碳酸鹽，例如碳酸鉀)存在下加入手性胺(如二氫奎尼定1,4-酞。秦二基二醚 或氫醌1，4-酞。秦二基二醚)(所謂的Sharpless不對稱二羥基化)可以生成旋光 純度得到提高的二醇。
采用適中的溫度例如0- 40°C,以及適宜地為環境溫度。
反應可在溶劑(如水、醇(如叔丁醇和異丙醇)、氯化溶劑(如二氯曱烷和 四氯化碳)、非極性溶劑(如甲苯和二曱苯)、醚(如乙醚和曱基叔丁基醚)、腈 (如乙腈和丁腈)、S同(如丙酮和曱基異丁基酮)、吡啶)及其混合物中進行。
式(n)和(in)(包括上文中的(nic))的化合物是已知化合物，或它們可通過常規方法從已知化合物制備。
具體的式(II)化合物為如下化合物，其中Y為氟，X為氯，以及Q為羥
基。意料不到地發現，該化合物可通過對2-氯-5-氟苯酚進行硝化來制備， 例如以下文實施例15所闡明的方法來制備。但是，可能預期的是，所述反 應將得到硝化產物的異構體的混合物。現在已經發現期望的產物2-氯-5-氟 -4-硝基苯酚的生成是占優勢的，并且此外可通過例如加入抗溶劑(antisolvent) 將其從溶液中結晶出來，從而容易與其它異構體分離。
本發明的一個實施方案涉及制備式(II)化合物，即2-氯-5-氟-4-硝基苯酚 的方法，所述方法包括使2-氯-5-氟苯酚與硝化試劑在有機溶劑中反應，然 后使期望的產物從溶液中結晶。在另一實施方案中，結晶通過加入抗溶劑 進行。
在另一實施方案中，所述抗溶劑為正庚烷。
式(IB)和(VII)的化合物，以及(IV)和(V)的化合物(其中R'和R"—起形
些化合物及其鹽構成了本發明的另一方面。特別地，W和R"—起形成二CH2基。
共同未決的美國專利申請60/799,574中描述來并要求保護式(VI)、 (VIII) 和(IX)的化合物。
用于本發明方法的某些化合物能夠以立體異構形式存在，并且應該理 解，本發明包括式(I)化合物的所有旋光異構體及它們的混合物，包括外消 旋體。
因此，依照本發明，上文式(4)的關鍵中間體可以不使用毒性中間體而 有效地制備。
出于清楚的目的，使用本發明方法實現這一 目的的不同方法概述于方 案2和3中。<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
在方案2和3中，R2、 X和Q如對式(I)化合物所定義。此外，由如上 文概述的式(Vin)的活化中間體，可將方案2中的化合物(e)、 (h)和(l)分別轉 化為化合物(d)、 (g)和(k)。
可如下將使用本發明方法獲得的環氧化物化合物，以及特別是化合物 (k)轉化為上文式(IA)的耙標CCRl的拮抗劑(其中Ra為苯基，所述苯基任選 是取代的，例如參照WO01/98273):使用與WO01/98273中描述的方法類似 的方法，使所述環氧化物與方案1所示的哌啶胺反應。
具體實施例方式
現參照以下示例性的實施例進 一 步解釋本發明。
除非另有說明，所有起始原料和試劑都購于標準供應商(Sigma Aldrich, Apollo， Johnson Matthey and Fisher Scientific),并且除非另有說明所有起始原 料和試劑不經進一步純化就使用。除非另有說明，反應使用標準玻璃器皿 在氮氣氣氛下進行。
NMR光譜以在適當氘代溶劑中的溶液形式在Varian Inova 300MHz或 400MHz或Bruker 300MHz和200MHz光譜4義上獲得。標稱質量(nominalmasses)通過GCMS或LCMS確定。LCMS在配有80Hz DAD和多模式 ES+APC1陽離子Agilent LCMS DSL (陰離子)的Agilent 二元1100 HPLC，或 配有996光敏二極管陣列檢測器和Micromass ZMD(Z-噴霧接口的單四極質 譜儀)的Waters 2790 HPLC上進行。GCMS數據使用與5973 MSD連接的 Agilent 6890 GC(配有EI或CI源)獲得。對于CI實驗，使用來自BOC氣體 的試劑等級的曱烷作為試劑氣體。手性HPLC在Agilent HP-1100 VWD檢測 器上運行。
實施例1
4-氟-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-l-硝基-苯
將叔丁醇鉀(4.27 mmol; 493.73 mg)和曱苯(8.00 ml)加到燒瓶中。加入曱 代烯丙醇(UO當量；6.71 mmol; 579.40 pi; 493.48 mg)于曱苯(2.00 ml)中的溶 液，然后將容器中的內含物攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-5。C。加入2,4-二 氟硝基苯(6.10mmol; 688.71 1.00 g)于曱苯(4.00 ml)中的溶液，然后在-5。C 攪拌lh。第二次加入叔丁醇鉀(1.83 mmol; 211.60 mg),然后將混合物在-5 至0。C的溫度繼續攪拌3 h。第三次加入叔丁醇鉀(609.71 pmol; 70.53 mg)， 然后將反應混合物再攪拌30分鐘。加入水(5.00 ml),然后分離兩層。有機 層用水(5.00ml)洗滌，然后真空濃縮，得到油狀物，將其用戊烷(7.00 ml)研 磨，得到標題化合物(收率為75%)。
'HNMR(300 MHz, DMSO): 5 8.04 (dd， 9.1， 6.1 Hz， 1H)， 7.31 (dd，J^ 11.1， 2.6 Hz, 1H)， 6.98 (ddd, 7=9.0， 7.9， 2.5 Hz, 1H), 5.12(s， 1H), 5.01 (s, 1H)， 4.69 (s, 2H), 1.78 (s， 3H). GC-MS (CI) m/z 240 (M+C2H5+), 212 (MHO, 166 (MH+-N02), 140 (M-OCH2C(CH3)CH2)。
實施例2
4-氯-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-l-硝基-苯將曱代烯丙醇(23.62 mmol; 2.00 ml; 1.70 g)加到2，4-二氯-1-硝基苯(1.00 當量；23.62 mmol; 4.54 g)和氫氧化鉀(23.62 mmol; 1.33 g)于異丙醇(8.52 ml; 6.70g)和水(8.52ml)的混合物中。將混合物回流加熱。回流16h后，加入曱 代烯丙醇(23.62mmol; 2.00 ml; 1.70 g),然后繼續加熱。再過16h后，加入 氫氧化鉀(23.62 mmol; 1.33 g)和曱代烯丙醇(23.62 mmol; 2.00 ml; 1.70 g)，然 后繼續加熱過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，然后加入水(20 ml)。形 成的溶液用EtOAc(100ml)萃取，將有機相真空濃縮得到粗產物。將粗產物 在25ml曱苯中回流漿化，冷卻、過濾，然后干燥過夜，得到標題化合物(收 率為32%)，其為橙色固體。
'H畫R(299.947 MHz, DMSO) 5 7.96 (m, 1H)， 7.49 (d， J= 2.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.08 (s， 1H), 5.00 (s, 1H), 4.75 (s， 2H)， 1.77 (d, /= 5.6 Hz， 3H). GCMS ,w/z 229 (Mf), 182 (MH^N。2)。
實施例3
3-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚 方法1
將叔丁醇鉀(954.80 mmol; 107.14 g)和2-曱基四氫呋喃(250.00 ml)加到 燒瓶中。在室溫加入曱代烯丙醇(636.53 mmol; 53.89 ml; 45.90 g)和2-曱基四 氫呋喃(IOO.OO ml)。反應混合物放熱至43°C。將3-氟-4-硝基苯酚(318.27 mmol; 50.00g)溶于2-曱基四氫呋喃(150.00ml)中，然后歷時lh將其滴加至 反應混合物中。將反應混合物加熱至回流。2天后，加入水(500 ml)和37%w/w HCl(50ml)，得到pH為5-6的水相。分離兩相。有才幾層濃縮至干，得到標 題化合物(收率為85%)。
方法2向50ml三頸燒瓶中加入4-氟-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯(4.74 mmol; 1.00 g)、 二曱基亞砜(10.00 ml)和氫氧化鉀(50。/。w/w, 14.21醒ol; 1.65 ml; 1.99 g)。將反應混合物加熱至40°C ，并持續2 h。將反應混合物冷卻至 室溫。加入水(8.00ml),然后用冰乙酸將pH調節至6。產物用乙酸乙酯(8.00 ml)萃取，用水(8.00 ml)洗滌，用^5克酸^:干燥，然后真空濃縮。形成的固體 在戊烷(10.00ml)中漿化，經過濾收集形成的黃色固體，得到標題化合物(收 率為61%)。
'H薩R(399.819 MHz， DMSO) 5 10.83 (d， / = 21.3 Hz， 1H), 7.90 (q， / = 4.4 Hz, 1H)， 6.58 (m, 1H), 6.48 (d, 2.3 Hz， 1H)， 5.14 (s, 1H), 4.99 (s， 1H), 4.58 (s， 2H)， 1.78 (s， 3H). LCMS (ESI) m/z 232 (MH>Na+), 210 (MH"), 192 (M-OH), 164(MH^N。2)。
實施例4
3-(5-羥基-2-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙-l，2-二醇
將水(15.00ml)、碳酸鉀(14.34醒ol; 1.98g)、鐵(III)氰化鉀(14.34 mmol;
4.77 g)、鋨酸鉀(VI)二水合物(239.00 pmol; 88.06 mg)和二氫奎尼定1，4-酞, 二基二醚(121.95 nmol; 100.00 mg)加到50ml三頸燒瓶中。加入3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯朌(4.78 mmol; 1.00 g)于叔丁醇(15.00 ml)中的溶液， 然后將反應混合物在室溫攪拌過周末。此時，第二次加入鋨酸鉀(VI)二水合 物(239.00 nmol; 88.06 mg),然后繼續攪拌過夜。滴加焦亞硫酸鈉(29.34 mmol; 5.75 g)于水(11.50ml)中的溶液。加入乙酸乙酯(15.00 ml; 13.51 g)，然后分離 兩層。然后有機層依次用水(9ml)、 ^ii酸2M(6ml)、 ^碳酸氫鈉(9 ml)和鹽水 (9ml)洗滌。濃縮有機相，得到標題化合物(收率為65%)。
'H畫R(399.819顧z， DMSO) 5 10.83 (s, 1H), 7.88 (d， 9.2 Hz， 1H), 6.56 (d， J= 2.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, /= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 9.0 Hz， 1H),
3.78 (d, = 9.0 Hz， 1H), 3.36 (m， 2H), 1.14 (s, 3H). LCMS (ESI) w/z 266 (MH++Na+), 244 (MH^， 226 (MH+-H20)。實施例5
3-(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚
OH
向50 ml 3-頸燒瓶中加入乙酸1-(2-硝基-5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱 基-乙基酯(9.5ml， 6.6mmol)的乙酸異丙酯溶液。將混合物冷卻至-5。C,然后 滴加25%w/w曱醇鈉于甲醇中的溶液(3.7ml， 16.24 mmol)。 ^f吏反應在環境溫 度進行。30分鐘后，反應混合物用水(IO ml)淬滅。分離雙相混合物，然后 將乙酸(0.61 ml, 10.6 mmol)加到水相中。水溶液用乙酸異丙酯(20 ml)萃取。 將有機溶液真空濃縮，得到標題產物(收率為69%)。 'H-NMR(299.947 MHz， DMSO) 5 10.90 (s, 1H)， 7.91 (d, /= 9.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H)， 6.49 (d， J= 9.0 Hz， 1H)， 4.14 (dd,/= 10.8, 85.1 Hz, 2H)， 2.80 (dd，J= 5.4， 43.8Hz, 2H), 1.40 (s， 3H). w/z LCMS (ESI +ve) 226 (MH"")。
實施例6
4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯酚
使用連二亞硫酸鈉(10.76 mmol; 1.87 g)還原3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-竭基-苯酚(0.5 g, 2.39 mmol)于水(8 ml)中的溶液。lh后，在室溫加入2 M HC1(以破壞過量的試劑，30 ml)使pH為1 ，接著加入40%NaOH，使pH為5。 在加入NaOH期間，有固體沉淀出。將過濾將其分離，然后在真空干燥箱 中干燥過夜，得到標題化合物(收率為95%)。
NMR(299.944 MHz， DMSO) 5 8.45 (s, 1H)， 6.48 (dd， 《/= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (t, /= 2.2 Hz, 1H), 6.15 (dt, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.02 (d, /= 37.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.80 (s, 3H). LCMS w/z 180 (MH^)。實施例7
乙酸4-乙酰基絲-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯
將4-氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯酚(5.58 mmol; 1.00 g)溶于2-曱基四 氬呋喃(IO.OO ml)和三乙胺(16.74 mmol; 2.33 ml)中。在室溫滴加乙酰氯 (16.74 mmol; 1.19 ml)。 2h后，反應用水淬滅，分離有才幾相。濃縮有機相， 得到標題化合物(收率為85%)。
'H NMR(399.819 MHz， DMSO) S 9.09 (s, 1H), 7.74 (d, /= 8.6 Hz, 1H)， 6.81 (d,J"= 1.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.6， 2.3 Hz, 1H)， 5.07 (s, 1H), 4.96 (s, IH)， 4.50 (s, 2H), 2.24 (s， 3H), 2.07 (s, 3H)， 1.78 (s, 3H). LCMS w/z 286 (MH"+Na+)， 264 (固+)。
實施例8
7V-[4-羥基-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基卜乙酰胺
o
HN' \ I HN
力丄 -^ 丄，。
OH
o
向乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯(10.03 g, 1當量)中 加入曱醇(200 ml)。將溶液加熱至45。C。加入氨的甲醇溶液(6 ml, 7 M, 1.1 當量)。使反應在45。C進行2h，然后冷卻至環境溫度，攪拌過夜。將反應混 合物酸化，產物在水和乙酸乙酯之間分配。真空除去溶劑，得到標題化合 物(收率為90%)。
'H NMR(399.819 MHz, DMSO) S 9.25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,34 (d, / = 8.7 Hz， 1H), 6.38 (d, /= 2.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, 8.5, 2.6 Hz, 1H)， 5.06 (s， 1H)， 4.94 (s, 1H), 4.41 (s, 2H)， 2.00 (d, /= 11.3 Hz， 3H), 1.76 (s， 3H). LCMS m/z 222 (MH+)， 180(M-COCH3)。實施例9
乙酸4-乙酰基#^-3-(2，3國二羥基國2國曱基-丙氧基)-苯基酯
o
在室溫將乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯(2.66 mmol; 700.00 mg)加到碳酸鉀(7.98 mmol; 1.10 g)、 二氫套尼定1,4-酞溱二基二醚 (26.59 pmol; 20.71 mg)、鐵(III)氰化鉀(7.98 mmol; 2.63 g)和鋨酸鉀(VI)二水合 物(13.29 pmol; 4.90 mg)于水(21.00 ml)和叔丁醇(21.00 ml)中的混合物中。在 室溫反應3h后，反應通過加入亞硫酸鈉(15.95 mmol; 2.01 g)于水(20 ml)中的 溶液來淬滅。反應混合物用乙酸異丙酯(20 ml)萃取。將有機相濃縮至干， 得到標題化合物(收率為72%)。
NMR(399.817 MHz, CDC13) 5 8.35 ((!, /= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H)， 6.72 (m， 2H), 4.12 (d, 10.8 Hz, 1H)， 3.97 (d, /= 11.0 Hz, 1H), 2.78 (d, / = 4.6 Hz, 1H), 2.92 (d， /= 4.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS附/z 320 (MH++Na+), 298 (MH+)。
實施例10
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-環氧乙烷基甲氧基)-苯基酯
在室溫將間氯過氧苯曱酸(4.18mmol; 1.03 g)于二氯曱烷(10.00 ml)中的 溶液加到乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯(3.80 mmol; 1.00 g)于二氯甲烷(10.00ml)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入2 M NaOH(lO ml),然后分離兩相。濃縮有機相，得到標題化合物(收率為34°/。)。
'H NMR(299.947 MHz, DMSO) S 9.07 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 6.86 (d, / = 2.5 Hz, IH)， 6.68 (dd， 《/二 8,6， 2.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d,J =11.1 Hz, IH), 2.84 (d, J= 5,0 Hz， 1H)5 2,70 (m, IH), 2.33 (s, 3H)， 2.05 (d, / = 16.3 Hz, 3H), 1.32 (d, 49.9 Hz, 3H). LCMS m/z 302 (畫a+)。
實施例11
iV- [2-(2，3-二羥基-2-曱基-丙氧基)-4-羥基-苯基-乙酰胺
在環境溫度將3-(2-氨基-5-羥基-苯氧基)-2-曱基-丙-1,2-二醇(1.3 g)溶于 異丙醇(26ml)中。加入乙酸酐(0.86 ml)，然后將混合物加熱至60。C并持續 1 h,然后在環境溫度攪拌過夜。真空除去溶劑，得到標題化合物(收率為 90%)。
'H麗R(399.826 MHz, DMSO) S 9.22 (s， 1H), 8.85 (s, 1H), 7.55 (d， 《/ = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (dd， J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.78 (m， 1H), 3.68 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, /= 10.6， 5.5 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H)， 2.02 (s， 3H). LCMS m/z 256 (MH"), 238 (Mlf - H20)， 220 (MJT畫 2H20)。
實施例12
2-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環氧乙烷
在室溫將間氯過氧苯曱酸(5.21 mmol; 1.17 g)于二氯曱烷(10.00 ml)中的 溶液加到4-氟-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯(4.74 mmol; 1.00 g)于二氯曱 烷(10.00ml)中的溶液中。4h后，加入間氯過氧苯曱酸(5.21 mmol; 1.17 g)。 將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入氫氧化鈉(2M, 20ml)，然后分離兩層。 濃縮有機層，得到標題化合物(收率為25°/。)。
'H麗R(300MHz, DMSO):5 8.04 (dd，9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 11.1,2.6 Hz, 1H), 7.00 (ddd,J-9,1, 7,8, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 10.8 Hz, 1H)4.12 (d， J = 10.8 Hz, 1H), 2.83 (d， J = 4.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz,lH), 1.39 (s, 3H). GCMS (CI) w/z 256 (M+C2H5+), 228 (MKT), 208 (M-F)， 158 (MH+-CH2C(CH3)(OCH2))。
實施例13
3-(2-甲基-環氧乙烷基甲fL&)-4-硝基-苯酚
向50ml三頸燒瓶中加入2-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環氧乙烷 (1.00當量8.80薩ol; 2.00 g)、 二曱基亞砜(20.00 ml)和50%w/w氫氧化鉀 (22.01 mmol; 2.56 ml; 3.09 g)。將形成的混合物加熱至40°C 。 1.5h后，加入 水(16.00ml),然后使用水乙酸將pH調節至6。加入乙酸乙酯(16.00ml),然 后分離兩層。水層用乙酸乙酯(16.00 ml)再洗滌兩次，將合并的有機層濃縮 至干，得到標題化合物(收率為71 %)。
麗R(300 MHz, DMSO): 5 10.95 (s, 1H)， 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.3 Hz， IH), 6.49 (dd， /= 9.0， 2.3 Hz， 1H)， 4.28 (d, /= 10.8 Hz, 1H)， 4.00 (d, /= 10.8 Hz, 1H), 2.87 (d， /= 4.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 248 (MH"+Na+)， 226 (NfflT)， 180 (MlT-N02), 138 (M-OCH2C(CH3)CH2(0))。
實施例14
(S)-乙酸l-(2-乙酰基絲-5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-1-甲基-乙基酯
在40。C將氫溴酸于乙酸中的溶液(42.5 ml, 3當量)力口到(S)-N-[2-(2，3-二 羥基-2-曱基-丙氧基)-4-羥基-苯基]-乙酰胺(20 g)于乙酸(40 ml)的溶液中。將 反應混合物在40。C加熱約2 h。先后加入乙酸異丙酯(200 ml)和水。除去水 相，有才幾層依次用氬氧化4妄溶液和亞-克酸鈉溶液洗滌。可將產物濃縮至將其分離。可供選擇地，溶液可直接用于下一步。
實施例15
乙酸4-乙酰基^-3-(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-苯基酯
oY。
o
方法1
在-10。C將曱醇鈉(41.2 ml, 2.3當量)加到乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱基-乙基酯(約 78 mmol, 160 ml)中。在此溫度反應30 分鐘后，在-5。C加入乙酸酐(10ml， 1.35mol當量)。將此反應混合物攪拌30 分鐘，然后通過加入水淬滅。分離兩相，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌。經 蒸餾濃縮有機相，然后用庚烷(40 ml)稀釋。將溶液冷卻以誘導結晶，然后 經過濾分離標題化合物。
方法2
向氫化反應器中加入3-(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚(5 g, 22.2mmo1)、乙酸異丙酯(50 ml)、三乙胺(9.3 ml， 66.6匪ol)、乙酸酐(7.4 ml, 77.5 mmol)和1%鉑/炭(22.6 |umol Pt, 1 g， 55.9%水)。將混合物在25。C在4巴 氫氣下攪拌。完全氫化后，在布氏漏斗(buchner)上過濾反應混合物以除去催 化劑。有機溶液用碳酸鈉和鹽水洗滌。將洗過的有機溶液真空濃縮，得到 標題化合物(收率為97 %)。 'H-NMR(299.947 MHz， DMSO) S 9.1 (s， 1H)， 7.70 (d， J= 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, 2.4 Hz, 1H)， 6.70 (dd, J= 2.4， 8.4 Hz， 1H)， 4.05 (m, 2H), 2.80 (m， 2H), 2.3 (s, 3H)， 2.1 (s, 3H)， 1.40 (s, 3H). m/z LCMS (ESI +ve) 280.2 (MET), 262.2 (MH^O), 220.2 (MH^O-CHsCO),
實施例16
2-氯-5-氟-4-硝基苯酚將硝酸鐵九水合物(14.06 g; 98 %w/w; 34 mmol)加到2-氯-5-氟苯酚(5.0 g; 34 mmol)于乙醇(125 ml)中的溶液中。對形成的混合物(含有懸浮的固體) 進行攪拌，然后加熱至50-55°C,在此溫度范圍維持4至5 h,此時懸浮的 固體幾乎完全溶解。經HPLC分析顯示起始原料完全反應。將混合物冷卻 至25-30。C，然后加入水(50ml)。混合物然后用氯仿(3 x 25 ml)萃取，合并 的氯仿萃取物用水(2x25ml)洗滌。在35。C減壓蒸發氯仿層。將曱苯(15ml) 加到殘余物中，然后加熱至50-55°C,在此溫度范圍維持10分鐘，得到澄 清溶液。將正庚烷緩慢加到溶液中，維持溫度在50-55°C。在加入正庚烷期 間觀察到結晶。將形成的漿料在50-55。C攪拌30分鐘，然后緩慢冷卻至 30-35°C。在此溫度對混合物進行過濾，收集到的固體用正庚烷(15ml)洗滌。 在30-35。C真空干燥產物，得到標題化合物(收率為45%)，其為松散的固體。
'H-NMR(200.13 MHz, CDC13) 5 8.21 (d,7 = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.27 (br.s， 1H). LCMS (ES-) m/z 190 (M-H)-。
實施例17
4-芐基氧基-2-氟-l-硝基-苯
將3_氟-4-硝基苯酚(127.31 mmol; 20.00 g)溶于二曱基曱酰胺(200.15 ml) 中。加入碳酸鉀(254.61 mmol; 35.19 g)。在室溫加入芐基溴(127.31 mmol; 15.18 ml; 21.77 g)，然后將反應混合物攪拌過夜。加入乙醚(250 ml)和水(250 ml)。分離兩相，水相用乙醚(2x250ml)萃取。合并有機層，用20%w/w鹽 水(4x 125ml)洗滌，經MgS04干燥并濃縮，得到標題化合物(收率為92%)。
'H畫R(299.946 MHz, CDC13) 5 8.11 (m, 1H), 7.45 (m, 5H)， 6.77 (m, 2H), 5.18 (d, /= 19.2 Hz， 2H). LCMS w/z 248 (MHT)。
實施例182-(5-千基氧基-2-硝基-苯氧基曱基)-2-甲基-環氧乙烷
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在室溫將叔丁醇鉀(60.67 mmol; 7.17 g)在曱苯(37.5 ml)中漿化。在 10-20。C加入縮水甘油(1.05當量；63.71 mmol; 5.79 g)于曱苯(37.5 ml)中的溶 液。加入四氬呋喃(15.00ml)以輔助溶解。將此溶液轉移至100ml滴液漏斗 中，經脫脂棉填料過濾，然后在3-8。C加到4-千基氧基-2-氟-1-硝基-苯(60.67 mmol; 15.00 g)于曱苯(75 ml)中的溶液中。在另外的燒并瓦中，在室溫將縮水 甘油(0.20當量；12.13 mmol; 1.10 g)于四氫呋喃(10.00 ml)加到叔丁醇鉀 (12.13 mmol; 1.43 g)于四氫呋喃(10 ml)中的溶液中。將形成的溶液加到反應 混合物中。將反應混合物攪拌2h。加入水(150ml)和叔丁基曱基醚(200ml)。 分離兩相。水相用叔丁基曱基醚(2x 150ml)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌， 經MgS04干燥然后蒸發，得到標題化合物(收率為69%)。
'H NMR(399.817 MHz, CDC13) 5 7.98 (dd, 9.1, 5.3 Hz, 1H)， 7.40 (m， 5H)， 6.63 (d， J= 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd， /= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.15 (d, 10.5 Hz, 1H), 4.01 (d， J= 10.5 Hz, 1H)， 2.96 (d, J= 4.6 Hz, IH)， 2.75 (d， / = 4.6 Hz, IH)， 1.51 (s, 3H). LCMS w/z 316 (NffiT)。
實施例19
3-(2-氨基-5-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙-1,2-二醇
將3_(5_羥基_2-硝基-苯氧基)-2-曱基-丙-1,2-二醇(2.5 g， 10.28 mmol)加到 乙酸乙酯(37.5 ml)和5。/。Pd/C催化劑(0.5 g, 20。/。w/w)的混合物中。將混合物 在5巴壓力下氫化并在室溫過夜。對反應混合物進行過濾，將形成的溶液 真空濃縮，得到標題化合物(收率為61%)。
& NMR(299.947 MHz， DMSO) 5 8.38 (s, 1H)， 6.42 (d， /= 8.2 Hz, 1H), 6.25 (d, /= 2.3 Hz, 1H), 6.11 (dd， J= 8.2, 2.1 Hz， 1H), 4.62 (s, 2H), 3.30 (m， 5H). LCMS m/z 236 (MET+Na+)， 214 (]VfflO。
權利要求
1.制備式(I)化合物或其鹽的方法，其中Q為OH或OP，其中P為醇保護基，或Q為氟或氯，X為氫或氯，R1和R1a與它們所連接的碳原子一起形成環氧環基，或R1和R1a一起形成環氧環的前體，以及R2為氫或C1-3烷基，所述方法包括使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物或其鹽在堿存在下反應，式(II)化合物結構如下其中Q和X如式(I)化合物中所定義，以及Y為氯或氟，式(III)化合物結構如下其中R1、R1a和R2如對式(I)化合物所定義，以及此后任選地將基團Q轉化為如上定義的不同的基團Q。
2.權利要求1的方法，其中R'和r"—起形成式k:h2或o的環氧基
3. 權利要求2的方法，其中Ri和R"—起形成-CH2基。
4. 權利要求2的方法，其中R'和R"—起形成-0基。
5. 前述任一權利要求的方法，其中R"為曱基。
6. 前述任一權利要求的方法，其中W為氫。
7. 前述任一權利要求的方法，其中y為氟。R則
8. 前述任一權利要求的方法，其中Q為OH。
9. 權利要求1至7中任一項的方法，其中Q為氟。
10. 前述任一權利要求的方法，其中X為氫。
11. 權利要求1至9中任一項的方法，其中X為氯。
12. 權利要求1至7中任一項的方法，其中X為氫，Q為OH或OP, 以及Y為氟。
13. 權利要求1至7中任一項的方法，其中X為氫，Q為氟，以及Y為氟。
14. 權利要求9的方法，其中隨后將基團Q轉化為OH基。
15. 權利要求l的方法，其中P為曱基、乙基、異丙基、芐基、對曱氧 基千基、三苯曱基、曱氧基曱基、四氫吡喃基、乙酰基、苯曱酰基、三曱 基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷 基或叔丁基二苯基曱硅烷基。
16. 前述權利要求中任一項的方法，其中隨后將式(I)化合物還原，形成 式(IV)化合物或其其中X、 Q、 R1、 11'3和112如權利要求1中所定義。
17.權利要求16的方法，其中隨后將式(IV)化合物酰化，形成式(V)化合物或其鹽，其中X、 Q、 R1、 Rh和R"如權利要求1中所定義。
18.前述權利要求中任一項的方法，其中隨后將式(I)化合物還原并原位 酰化，形成式(V)化合物或其鹽，其中X、 Q、 R1、 Rh和I^如權利要求l中所定義。
19.制備式(VI)化合物或其鹽的方法，其中R2、 X和Q如權利要求1中所定義，以及W為N02、 NH2或 NHC(0)CH3，所述方法包括(A)使式(VIIA)化合物或其鹽與環氧化試劑反應，其中R2、 X和Q如權利要求1中所定義，以及W如上文所定義，或 (B)使式(VIIB)化合物或其鹽與亞曱基轉移試劑反應，其中R2、 X和Q如權利要求1中所定義，以及W如對式(VIIA)化合物 所定義。
20.化合物3一(2一曱基_環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-環氧乙烷基甲氧基)-苯基酯，2- (5 -氟-2-賄基-苯氧基曱基)-2-曱基-環氧乙烷，3- (2-甲基-環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-苯基酯， 3-(2-曱基-環氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，以及2-(5-芐基氧基-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環氧乙烷。
21.式(IB)化合物或其鹽其中Q為OH;X為氫或氯，W如權利要求1中所定義；以及 R化為CH2或O。
22. 化合物3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯朌。
23. 式(IVB)化合物或其其中Q為氯或氟； X為氫或氯；W如權利要求1中所定義；以及 R化為CH2或O。
24. 化合物4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯盼。
25. 式(VB)化合物或其 鹽，其中Q為OH或OC(0)-CH3，或者Q為氯或氟； X為氫或氯；R"如權利要求1中所定義；以及 R'b為CH2或O。
26.化合物乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯和,[4-羥基-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基]-乙酰胺。
27. 化合物(S)-乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-1-曱基-乙基酯。
28. 權利要求21、 23和25中任一項的化合物，其中X為氫。
29. 權利要求10至19、 21、 23和25中任一項的化合物，其中R化為 =CH2。
30. 權利要求10至19、 21、 23和25中任一項的化合物，其中R化為=0。
31. 權利要求10至19、 21、 23和25中任一項的化合物，其中112為曱基。
32. 權利要求10至19、 21、 23和25中任一項的化合物，其中112為氫。
33. 制備式(IX)化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>(IX)其中R2、 X和Q如權利要求1中所定義，以及W為N02、麗2或 NHC(0)CH3,所述方法包括對式(vn)化合物進行二羥基化，<formula>formula see original document page 6</formula>(v")其中Q為OH或OP,其中P為醇保護基，或Q為氯或氟；X為氫或氯；R化為CH2或0;R2為CH3;以及W為N02、憲2或NHC(0)CH3。
34.權利要求21、 23和25中任一項的化合物，其中P為曱基、乙基、 異丙基、芐基、對曱氧基芐基、三苯曱基、甲氧基曱基、四氫吡喃基、乙 酰基、苯甲酰基、三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、 叔丁基二曱基曱硅烷基或叔丁基二苯基曱硅烷基。
35. 制備權利要求1的式(II)化合物的方法，所述方法包括使2-氯-5-氟 苯酚與硝化試劑在有機溶劑中反應，然后使期望的產物從溶液中結晶。
36. 權利要求34的方法，其中結晶通過加入抗溶劑進行。
37. 權利要求34的方法，其中所述抗溶劑為正庚烷。
全文摘要
本發明涉及制備式(I)化合物的新方法，其中X、Q、R¹、R^1a和R²如說明書中所定義，所述化合物用于制備治療性藥物。
文檔編號C07D301/14GK101516863SQ200780034596
公開日2009年8月26日 申請日期2007年7月17日 優先權日2006年7月18日
發明者劉易斯·M·瓦茲, 德布拉·安格, 菲利普·康沃爾, 鄧肯·M·吉爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司