用于治療淋巴細胞相互作用介導的疾病的n-聯芳(雜)芳基磺酰胺衍生物的制作方法

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專利名稱：用于治療淋巴細胞相互作用介導的疾病的n-聯芳(雜)芳基磺酰胺衍生物的制作方法
用于治療淋巴細胞相互作用介導的疾病的N-聯芳(雜)芳基磺酰胺衍生物
本發明涉及聯芳磺酰胺化合物、制備它們的方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
更具體而言，本發明在一方面提供了式I的化合物或其可藥用鹽或其可藥用且可裂解的酯、或酸或胺加成鹽。
(I)
其中
X,、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6和X7各自獨立地選自N或CR6，在各種情況下R6獨立地選自H、卣素、氰基、OH或任選取代的(C廣C6烷基、d-C6 烷氧基、芳基Q-C6烷氧基、雜芳基d-C6烷氧基、C，-C6烷基胺)，
R6上任選的取代基選自d-C6烷氧基、OH、鹵素、氰基、磺酰基、 C,-C6烷基、氨基、巰基、COOH;
Rl和R2各自獨立地選自H或C廣C6烷基，或合在一起為O;
R3為在任何位置上被一個或多個取代基R3，任選取代的C,-C6烷基，
R3，獨立地選自COORll、 CON(R12)2、羥基、氨基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基d-C6烷基、雜芳基d-C6烷基、d-C6烷基、CrC6 烷氧基、鹵素、、巰基和磺酰基，
任選的取代基R3，本身任選地被COORU、 CON(R12)2、羥基、氨基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C廣C6烷基、雜芳基Q-C6烷基、
C,-C;烷基、C,-C6烷氧基、鹵素、M、巰基、磺酰基取代一次或多次；
8兩個R3，可以與它們所連接的碳原子一起形成3-8元飽和的或不飽和的碳環，該碳環任選地含有至多2個選自CO、 CHCOORll、 NR12、 O、 S、 SO或S02的環成員；
其中R11獨立地為H、 C廣C6烷基或節基；且R12獨立地為H、 OH、 C廣C6烷基、千基或酰基；
R4為氫、酰基或Q-C6烷基；
或R3和R4連接在一起形成4、 5、 6或7元碳環或雜環，其任選地萍皮一個或多個基團R3'所取代；
R5為任選取代的芳基或雜芳基，
R5上任選的取代基為一個或多個獨立地選自囟素、d-C6烷基、N02、 Q-Q烷氧基、M、氨基、磺酰基、芳基、雜芳基、巰基的基團，其中 R5上的取代基本身任選地被鹵素、N02、 C廣C6烷氧基、氰基、M、磺酰基、芳基或雜芳基所取代；
R10為H或任選取代的(d-C6烷基、Q-C6垸氧基、芳基C廣C6烷氧基、雜芳基d-C6烷氧基、C廣C6烷基胺)，
R10上任選的取代基選自Q-C6烷氧基、OH、鹵素、氰基、磺酰基、 C廣C6烷基、氨基、巰基、COOH。
獨立地、整體地或以任何組合或亞組合優選以下含義
(i) X廣X7全部為CR6;
(ii) X廣X7全部選自CH、 CCH3或COCH;j;
(iii) Rl和R2合在一起為O;
(iv) Rl和R2都為H;
(v) R4為H或甲基；
(vi) R4為H;
(vii) R5為任選取代的芳基；
(viii) R5選自任選取代的苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻汾基、參唑基、吡唑基、咪唑基；
(ix) R5為任選取代的苯基；(x) R5為任選取代的萘基；
(xi) R5為有至少2個取代基的苯基，至少一個取代基為鹵素且至少一個取代基為曱基；
(xiia) R6為H、 C廣C6烷基、C廣C6烷氧基、CF3、卣素、OH;
(xiib) R6為H、 C廣C6烷基或d-C6烷氧基；
(xiic) R6為H或d-C6烷基；
(xiid) R6為H或甲基；
(xiie) R6為比率為1:6或2:5的甲基和H;
(xiii) R10為H或任選取代的d-C6烷基；
(xiv) R10為H;
(xiva) R12獨立地為H或OH; (xivb) R12獨立地為H或酰基； (xivc) R12獨立地為H、 C廣C6烷基或千基； (xivd) R12獨立地為H、 C，-C6烷基、千基或酰基；在優選的實施方案中本發明提供式II的化合物，或其可藥用鹽，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽
其中X廣X7、 Rl、 R2、 R4、 R5和R10如式I所定義；
R7選自H或任選取代的d-C6烷基、芳基、芳基d-C6烷基、雜芳基、
雜芳基d-C6烷基，
R7上任選的取代基選自OH、 C廣C6烷氧基和N(R12)2; R12獨立地如
上所定義；
R8選自H或d-C6烷基；
或R7和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-8元飽和的或不飽和的
R2 R7
10環，該環4壬選地含有至多2個選自CO、 CHCOOH、 CHCOORll、 NR12、 ()、S、 SO或S02的環成員；
R9為COOR11、 CON(R12)2或四唑。
除前述定義的含義(i)至(xiv)之外，獨立地、整體地、或以任何組合或亞組合優選以下含義
(xv) R7為CH2OH、 (CH2)wN(R12)2、 (CH^—2N(R12)2、異丙基、乙基、苯基、千基或曱基；
(xvi) R7為CH2OH或CH2N(R12)2;
(xvii) R8為H或甲基;
(xviii) R8為H;
(xix) R9為COOR11;
(xx) Rll為H、甲基或乙基；
(xxia)R12為H、曱基、乙基、丙基、丁基或乙酰基； (xxib) R12為H、甲基、d—6烷基-CO或d—4烷氧基-CO; (xxic) R12為H、甲基、Q—4烷基-CO或乙酰基(CH3CO); (xxid) R12為H、千基氧基氧羰基或叔-丁氧基羰基。在優選的實施方式中本發明提供式III的化合物，或其可藥用鹽，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中X「X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9和R10如關于式(I)所定義。
上文所定義的(i)-(xxi)的含義同樣適用于式(HI)、 (IIIa)、 (IIIb)和(IHc)
的化合物。
在另一個優選的實施方式中本發明提供式(IHa)的化合物或其可藥用
鹽或其可藥用且可裂解的酯或其酸或胺加成鹽；<formula>formula see original document page 12</formula>(IIIc)
Cl-C6烷基
(Ilia) 其中X廣X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9和R10如上所定義。
在另一個優選的實施方式中本發明提供式(IIIb)的化合物，或其可藥用鹽，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽；
其中X廣X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9、 R10和R12如上所定義，且其中n 為l、 2、 3或4，優選l、 2或4，更優選1或2。
在另一個優選的實施方式中本發明提供式(IIIc)的化合物，或其可藥用鹽或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽；<formula>formula see original document page 12</formula>(IIIb)
其中X廣X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9和R10如上所定義，
o和p為整數且獨立地選自0、 1、 2、 3、 4或5，條件是o + p之和為
1到5,更優選o + p為1到4;且Y為CH2、CO、CHCOOH、CHCOORll、
NR12、 O、 S、 SO或S02。
本發明的化合物可以以游離形式或鹽形式存在，所述的鹽形式為例如
與有機酸或無機酸如鹽酸或乙酸的加成鹽，或當R3包含COOH時與堿形
成的鹽，例如堿鹽如鈉鹽或鉀鹽，或未取代的或取代的銨鹽如N-甲基-D-葡萄糖胺或D-葡萄糖胺。
應當理解本發明的化合物可以以光學異構體、外消旋體或非對映異構體的形式存在。應當理解本發明包括所有對映體和構象異構體及它們的混合物。在涉及具有如上所述不對稱碳原子的原料時，也適用類似的考慮。
式I化合物的可藥用和可裂解的酯或生理學上可水解的衍生物，是指在生理條件下可水解得到式I的化合物和生理學可接受的副產物的化合物，例如水解得到式I的化合物和在所需劑量水平無毒的醇的酯。
為避免疑慮，下面列出的術語應理解為在整個本發明描述與權利要求中有下列含義
術語"低級"，當涉及有機基團或化合物時指至多并包括7個碳原子的支鏈或非支鏈的化合物或基團。
烷基可以是支鏈的、非支鏈的或環狀的。d-C6烷基例如代表曱基、乙級、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或2，2-二曱基丙基。根據上述，環烷基代表包含3-12個環原子，優選3-6個環原子的環狀烴。環烷基例如代表環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基可以是任選取代的。
烷氧基可以是支鏈的或非支鏈的。C廣C6烷氧基例如代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。烷氧基包括環烷氧基和環烷基-烷氧基。
烯烴、烯基或烯氧基基團是支鏈的或非支鏈的并包含2-7個碳原子，優選2-4個碳原子，且至少包含一個碳-碳雙鍵。烯烴、烯基或烯氧基例如代表乙烯基、丙-l-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基和其氧基等價物。
炔烴、炔基基團是支鏈的或非支鏈的，并包含2-7個碳原子，優選l-4 個碳原子，且至少包含一個碳-碳三鍵。低級炔烴或低級炔基或低級炔氧基例如代表乙炔基或丙炔基。
在本申請中，氧包含取代基，例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、等。包圍它們的硫包括同系物，例如硫烷基、烷基-硫烷基、硫烯基、烯基-硫烷基、硫炔基、硫羰基、砜、亞砜等。
13鹵代(halo)或鹵素(halogen)代表氯、氟、溴或碘。優選鹵代或鹵素代表氯或氟。
如本文所用，酰基是RdCO基團，其中Rd為H、 C,-6烷基、<:3-6環烷
基、C3—6環烷氧基、d—6烷氧基、苯基、苯氧基、節基或節氧基，優選酰基
為C，-6烷基-CO、 d-6烷氧基-CO、千氧基-co或千基-co，更優選烷基-CO或CM烷氧基-CO，尤其是Q—4烷基-CO、 d—4烷氧基-CO、叔-丁氧基羰基或乙酰基(CH3CO)。芳基代表碳環芳基或聯芳。
碳環芳基是包含6-18個環原子的芳香族環狀烴。它可以是單環的、雙環的或三環的，例如萘基、苯基或被一、二或三個取代基所取代的單、雙或三取代苯基。
雜環芳基或雜芳基是包含5-18個環原子的、其中一個或多個環原子選自()、N、 S的雜原子的芳族單環或雙環烴。優選地有一到三個雜原子。雜環芳基例如代表吡咬基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并嚷吩基、苯并吹喃基、苯并蓬汾基(benzthiophenyl)、笨并p比喃基、苯并噢吡喃基、呋喃基、吡咯基、瘞唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、瘞吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并塞唑基、苯并噁唑基，雜環芳基還包括這樣的取代基團。
雜環烷基代表飽和的或不飽和的且包含一個或多個，優選一到三個選自O、 N或S的雜原子的單、二或三環的烴。優選地包含3-18個環原子，更優選3-8個環原子。雜環烷基例如代表嗎啉基、哌溱基、哌咬基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基。術語雜環烷基還意欲包括橋狀的雜環烷基基團諸如8-氮雜-二環13.2.1辛-8-基或6-二氮雜-三環[3.3.1.1*3，7*1癸-1-基。
可藥用鹽包括與常規的酸的加成鹽，例如無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸，或例如脂肪族的或芳香族的羧酸或磺酸的有機酸如醋酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、樸酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨
基苯磺酸或環己基氨基磺酸；還包括與氨基酸如精氨酸和賴氨酸的酸加成化合物，例如游離羧基基團的化合物，可藥用鹽還代表金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂
鹽、鈣鹽，以及同氨或適宜的有機胺，如N-曱基-D-葡萄糖胺或D-葡萄糖胺形成的銨鹽。
本發明的含有游離羥基基團的活性劑可以同樣以可藥用、生理學上可裂解的酯的形式存在，且這樣的活性劑被包括在本發明的范圍內。這樣的可藥用酯優選為前藥酯衍生物，這樣在生理條件下其可通過溶劑解或裂解轉變為相應的含有游離羥基基團的本發明的活性劑。適宜的可藥用前藥酯為從羧酸、碳酸單酯或氨基曱酸衍生的那些，優選從任選取代的低級鏈烷酸或芳基羧酸^f生的酯。
式(I)優選的化合物為 (S)-3-曱基-2-([3，-(2，4，5-三氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基)-丁酸， (S)-2-([3，-(3，4-二氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基)-3-甲基-丁酸， (S)-3-甲基-2-P，-(萘-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜絲卜丁酸， {13 ，-(4-氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-乙酸， (S)-2-(l3，-(5-氯-萘-2-磺酰基餘)-聯苯-4-羰基卜氨基H-曱基-丁酸， (S)-2-U3，-(4-氯-3-曱基-糾酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-絲H-甲基-丁酸， (S)-2-U3，-(2，4-二曱基-糾酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜狄H-甲基-丁酸， (S)-2-U3，-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基)-3-甲基-丁酸，
(S)-2- {[3 ，-(2,5-二氯-3，6-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-曱基-丁酸，
(S)-2-([3，-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基)-3-曱基-丁酸，
(S)-3-曱基-2-(3，-(2，4，6-三曱基-輛酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基r丁酸， (S)-2-W-(2，3-二氯-糾酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜絲卜3-甲基-丁酸， (S)-2-W-(3-氯-2-甲基-輛酰基^J0-聯苯-4-羰基l-総H-甲基-丁酸， 0)-3-甲基-2-{|3，-(2-甲基-5-硝基-料酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜絲}-丁酸，
15(8)-2-曱基-{[3，-(4-曱基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-甲基-丁酸，
(S)-2-(l3，-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基H-曱基-丁酸，
(S)-2"l3，-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基j-氨基)-3-曱基-丁酸，
(S)-3-曱基-2-l(3，-戊甲基苯磺酰基氨基-聯苯-4-羰基)-氨基j-丁酸，
(S)-3-曱基-2"3，-(2，3，5，6-四甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基)-丁酸，
(8)_2-{13，-(2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基}-3-曱基-丁酸，
問-2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-曱基-戊
酸，
(S)-2-(3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基)-3-曱基-丁酸，
{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-絲酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-乙酸，
{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-乙酸甲基
-((28，3議，41^51^-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-銨，
(R)-2-{[3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-曱基-丁酸，
(S)-2-{|3，-(4-氯-2,5-二甲基-稀酰基絲)-聯苯-4-羰基1-氨基}-丙酸， (S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基)-3-苯基-丙
酸，
(S)—1_|3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-聯苯-4-羰基1-吡咯烷-2-甲酸，
問-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-羥基-丙
酸，
(S)-2-U3，-(4-氯-2,5-二曱基-輛酰基絲)-聯苯-4-羰基卜氨基H-羥基-丙酸
曱基-((2S，3R,4R，5R)-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-銨，
{13，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-甲基-絲}-乙酸，
3-{|3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸，
(S)-3-W-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-聯苯-4-羰基卜氨基)-丁酸，
(S)-2-W-(4-氯-2，5-二甲基-恭磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基卜丁酸，(R)-3-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-4-甲基-戊酸，
2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-^^酰基^)-聯苯-4-羰基-#^}-2-甲基-丙酸， (S)-3-{3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基}-4-苯基-丁酸，
(1義)-3-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-苯基-丙酸，
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸((S)-l-氨基甲酰基-2-甲基-
丙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸((S)J-甲基-l-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸((S)-l-二甲基氨基甲酰基 -2-曱基-丙基)-酰胺，
{13，-(4-氯-2，5-二甲基-樹酰基氨基)-2，-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-乙酸， (S)-2-(l3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-2，-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-3-
羥基-丙酸，
{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-2-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-乙酸， (S)-2-{13，-(4-氯-2，5-二甲基-緣磺酰基氨基)-2-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸，
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基l-氨基H-羥基-丙酸，
(R)-2^3，-(4-氯-2，5-二曱基-^t酰基^J0-3-曱基-聯苯-4-羰基l-iJ^-3-羥基-丙酸，
(2S，3R)-2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丁酸，
(S)—3-叔-丁氧基-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-丙酸，
173-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-l，3-二曱酸1-叔丁基酯3-乙基酯，
3-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-1 ，3-二甲酸單-叔丁基酯，
3-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基]-氨基}-氮雜環丁烷-3-甲酸，
3-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-3-曱酸甲酯，
3-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯，
3-{|3，-(4-氯-2,5-二甲基-糾酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-曱基-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯，
3-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸，
1-乙酰基-3-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-氮雜環丁烷-3-甲酸，
1-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-環丙烷曱酸，
1_3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基1-氮雜環丁烷-3-甲酸，
(2S,3S)-2-W-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基l-氨基}-3-羥基-丁酸，
(S)-2-W-(4-氯-2，5-二曱基-^^酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基l-氨基H-甲氧基-丙酸，
(8)_2-{3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-羥基-3-甲基-丁酸，
(S)-2-W-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基j-氨基)-丁
酸，
18(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基-氨基)-丙
酸，
{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-乙酸， 3，-(4-氯-2，5-二甲基-笨璜酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-甲酸氰基甲基-酰胺， 3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-甲酸(IH-四唑-5-基曱基)-酰胺，
3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙
基)-酰胺，
{|5，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-2，-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-乙酸，
(8)一2-{5，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2，-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-3-
幾基-丙酸，
{3，-(4-氯-2，5-二曱基-樹酰基氨基)-3-甲氧基-聯苯-4-羰基1-氨基}-乙酸，
(S)-2-(l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基-聯苯-4-羰基l-氨基卜3-
羥基-丙酸，
(S)-2-{5-|3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基卜吡嗪-2-羰基卜氨基)-3羥基-丙酸，
(S)-2-(l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-異丁氧基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸，
(S)-2-{3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸，
(S)-2-P，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-丙氧基-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-羥基-丙酸，
(S)-2-(l3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-(嘧啶-3-基甲氧基)-聯苯-4-羰基-氨基}-3-羥基-丙酸，
{4-5-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-嘧啶-3-基1-苯曱酰基絲}-乙酸， (S)-2-(4-[5-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-嘧啶-3-基-苯曱酰基氨基}-3-幾基-丙酸，
0)-2-({5-|3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基卜吡嗪-2-羰基}-氨基)-3-
19羥基-丙酸，
3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯4-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺， 2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸甲
酯，
3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-羥基-l-羥基曱基-l-曱基 -乙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-
酰胺，
2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-2-甲基-丙酸，
(S)-2-(3，-(4-氯-2，5-二曱基-^t酰基氨基)-聯苯-4-羰基j-曱基-氨基)-3-羥基 -丙酸，
(1《)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-曱基-氨基}-3-羥基-丙酸，
3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸氰基甲基-酰胺， 3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺， 3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二甲基- 酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(2-氟-乙基)-酰胺， 3 ， -(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2,2-二氟-乙基)-酰胺， 3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺， 3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(2-曱氧基-l-曱基-乙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸((S)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二甲基-#酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺，
4-3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-聯苯-4-羰基-哌溱-2-甲酸，
(S)-2-U3，-(苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-tJ4-3-羥基-丙酸，
(S)-2-U3，-(苯并bl噻吩-3-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基j-氨基)-3-羥基-丙酸，
(S)-3-羥基-2-U3，-(噻吩-2磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸，
(S)-2-(3，-(2，4-二曱基-噻唑-5-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基)-3-羥基-丙
酸，
(S)-2-([3，-(5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基)-3-羥基-丙酸，
(S)-2-U3，-(l，2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基L3-羥基-
丙酸，
(S)-3-羥基-2-([3，-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基J-丙酸，
(S)-2-U3，-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基)-3-羥基-丙酸， (S)-3-羥基-2-U3，-(噻吩-3-磺酰基絲)-聯苯-4-羰基l-tJ^-丙酸， (R)-2-(13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基j-氨基}_3_羥基_丙酸曱酯，
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基l-氨基}-3-羥基-丙酸乙酯，
(S)-2-([3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-丙酸甲酯，
(8)-2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸乙酯，
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸甲酯，
(1{)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-丙酸甲酯，
21(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-丁酸叔丁酯，
(S)-2-P，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-曱氧基-丙酸甲酯，
{(3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-乙酸乙酯，
(8)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜甲基-氨基}-3-羥基-丙酸曱酯，
(S)-2-(l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-羰基l-曱基-氨基}-丙酸甲酯，
2- {13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-羰基-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，
(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸甲酯，
(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基_聯笨_4-羰基1-氨基}-丙酸曱酯，
(S)-3-氨基-2-(3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基卜丙酸曱酯鹽酸鹽，
(R)-3-氨基-2-U3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸曱酯鹽酸鹽，
3- {|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-l，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯，
4- {|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯，
4-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-四氫-吡喃-4-甲酸乙酯，
1-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-環丁烷甲酸乙酯，
221-{3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-環丙烷甲酸乙酯，
3-(13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基j-氨基!-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯，
3-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯，
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基-氨基}_3_羥基_丙酸，
(8)_2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸，
(R)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸，
(R)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3,5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基卜丙酸，
(S)-2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-
丁酸，
(S)-2-W-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-甲氧基-丙酸，
{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜甲基-氨基}-乙酸，
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-羰基卜曱基-氨基}-3-羥基-丙酸，
(S)-2-([3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜甲基-氨基}-丙酸，
(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯笨-4-羰基卜氨基}-丙酸，
(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-{3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸，(S)-3-氨基-2-([3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸，
(R)-3-氨基-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸，
3-{3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基j-氨基卜氮雜環丁烷-1 ，3-二曱酸單-叔丁酯，
3- {3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}一氮雜環丁烷-3-甲酸，
4- {|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-四氫-吡喃-4-甲酸，
1- {|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-環丁烷甲酸，
2- {3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-2-甲基-丙酸，
1-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-環丙烷曱酸，
3- {|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸，；
3，-(4-氯-2，5-二甲基-糾酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-甲酸((S)-l-氨基甲酰基-乙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二曱基-輛酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-^曱酸((S)-l-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺，
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-甲酸((S)-l-氨基甲酰基-2-羥基-乙基)-酰胺，
(S)-2-U3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-乙基-聯苯-4-羰基l-氨基卜丙
酸，
4- {|3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-曱基-哌咬-4-曱酸，
24(S)-2-{13，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-聯苯-4-基曱基卜絲}-3-羥基-丙酸，
(R)-2-{3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基甲基1-氨基}-3-羥基-丙酸，
問-2-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-基甲基-氨基}-3-羥基-丙酸，
(1義)-2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-3-甲基-聯苯-4-基曱基1-氨基}-3-羥基-丙酸，
(S)-2-{l-[3，-(4-氯-2，5-二曱基-輛酰基氨基)-聯苯腸4-基卜乙基氨基}-3-羥基曙丙酸，
(8)-2-{1-3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基-戊基氨基}-3-羥基-丙酸，
(S)-2-W-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-基曱基j-氨基}-丙酸，
(R)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-基甲基卜氨基}-丙酸，
(S)-2-(l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3,5-二甲基-聯苯-4-基甲基卜曱基-氨基}-丙酸，
(R)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-基甲基-氨
基卜丙酸，
1-|3，-(4-氯-2，5-二甲基-^t酰基氨基)-聯苯-4-基曱基l-氮雜環丁烷-3-曱酸，
l-[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-基曱基卜氮雜環丁烷
-3-甲酸，
4-|3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基曱基卜嗎啉-3-甲酸，
(2S，3S)-l-3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基甲基卜3-羥基-吡咯
烷-2-曱酸，
(2S，4R)-l-l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基甲基l-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸。
25游離形式或可藥用鹽或酯形式的本發明的化合物，特別是式I的化合
物和/或其可藥用鹽，具有有價值的藥理學性質，例如作為SIP受體調節劑，尤其是Sl Pl調節劑，特別是SI PI受體拮抗劑，并因此用于適應癥的治療，
尤其是在下文更詳細描述的那些。
因此，在第二方面本發明提供如上所述的用作藥物的化合物，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽。
在第三方面本發明提供如上所述的化合物，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽在制備治療由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙的藥物中的用途。
在第四方面本發明提供如上所述的化合物，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽在治療由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙中的用途。
在第五方面本發明提供治療由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙的方法，例如如在下文所描述的，包括給需要這類治療的患者施用有效量的如上所述的化合物，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸加成鹽。
在第六方面本發明提供藥物組合物，包含與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體組合的如上所述的化合物，或其可藥用且可裂解的酯，或其酸加成鹽。
在第七方面本發明提供了制備游離形式或鹽形式的式(I)化合物的方
法，其包括下列的步驟
a)對于其中Rl和R2合在一起為O的式(I)的化合物，使用標準偶聯試劑例如TBTU、 HATU和堿如Hiinig，s堿或三乙基胺，將式(IV)的羧酸與任選保護的式(V)的胺或其鹽進行偶聯，接著進行任選的脫保護
R1 R2
R4
(IV)
(V)
(I)
b)對于其中Rl和R2均為H的式(I)化合物，使用標準還原劑如三乙
26酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在標準還原氨基化條件下，將式(VI)的搭與任選保護的式(V)的胺或其鹽進行反應，接著進行任選的脫保護
(VI) (V) (I)
d)對于其中R3上一個任選的取代基為COOH的式(I)的化合物，將式(IX)的聚合物結合的苯胺與式(VIH)的磺酰氯在堿如吡啶或DMAP的存在下進行反應，接著進行從聚合物脫離的酸裂解
0\ /0、
w mY 聚合物
R10 X;
h，n
一R3
Xi\x-X3
^ /X7 R4 XR
(IX)
R5\ /CI 0
R10
H 1
、《。々W I
X,\XfX
R1, R2
X, 人 yR3 N
《/ > R4
(VIII)
(I)然。
本發明的化合物可以從反應混合物中回收并以常規方式純化。異構體，如對映體可以以常規的方式獲得，如通過代表性地使用手性助劑的分步結
c)對于其中Rl和R2為烷基、或Rl和R2合在一起為O的式(I)的化合物，將式(VII)的任選保護的苯胺與式(VIII)的磺酰氯在堿如吡咬或三乙胺存在下進行反應，接著進行任選的脫保護
R1 R2
R1 R2
0 、0
(I)
27晶或通過任選地包括手性相的分離或通過從相應的不對稱取代的如光學活性原料的不對稱合成。
在第八方面本發明提供如上所述的化合物和選自免疫抑制或免疫調節
劑、消炎劑、化療劑、鈣神經素抑制劑、mTOR抑制劑、皮質類固醇；PKC 抑制劑、JAK3激酶抑制劑、免疫抑制單克隆抗體、粘附分子抑制劑或抗感染劑的活性劑的組合。
下列實施例說明本發明。
實驗部分縮寫
AcOH: 乙酸
B()C: 叔-丁氧基羰基
l)CE: 二氯乙烷
I)CM: 二氯甲烷
I)IPEA: 乙基-二異丙基-胺，Hiinig，s堿，DIEA
l)M AP: 二甲基-吡啶-4-基-胺
DMA: N，N-二甲基-乙酰胺
l)ME: 1，2-二曱氧基-乙烷
l)MF: N，N-二甲基甲酰胺
EDC (3-二曱基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽
Ether: 乙氧基-乙烷
EtOAc: 乙酸乙酯
EtOH: 乙醇
Fmoc: (9H-芴-9-基》甲氧基羰基
HATU: 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽
HOBt 苯并三唑-l-醇
LAH: 氫化鋰鋁
Me()H: 甲醇Pd/C: 碳上的鈀
TBTU: O-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N,N，，N，-四甲基脲四氟硼酸鹽
TFA: 三氟乙酸
THF: 四氫吹喃
在Varian Gemini 400 MHz NMR光譜儀上記錄1H-NMR光譜。將重要的峰以這樣的順序列表多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰； m，多峰；br，寬)和質子數。在Hewlett Packard 5989A質i普4義上記錄電噴霧離子化(ESI)質譜。質譜結果以質量對電荷的比值報告。下述HPLC方法用于純化和表示產物的特征。方法A(制備型)方法507509:制備型HPLC
Waters制備型HPLC儀。柱子Waters AtlantisTM dC18， 100x30 mm, 5 pm,反相。洗脫液A:水，0.1。/。三氟乙酸；B:乙腈。流速30ml/min。檢測Photodiode Array Detector。方法在A中5%B等度洗脫1.0分鐘，然后在A中5-100%B梯度洗脫14分鐘，然后在A中100%B等度洗脫1.5 分鐘。
方法B:方法507.102
Waters 2795 Alliance HT instrument 。柱子XTerra MS C18， 50x4.6mm ,5 pm，反相。洗脫液A:水，0.1%三氟乙酸；B:乙腈，0,1%
三氟乙酸。二乾速2ml/min。檢觀'J: Photodiode Array Detector, Micromass ZQ， ELSD。方法在A中5-100%B梯度洗脫8分鐘。方法C:方法507.102短
Waters 2795 Alliance HT instrument柱子SunFire C18 20x4.6mm, 3.5 pm，反相。洗脫液A:水，0.1%三氟乙酸；B:乙腈，0.1。/。三氟乙酸。 ;危速3ml/min。檢領'J: Photodiode Array Detector, Micromass ZQ， ELSD。方法在A中5-100%B梯度洗脫4分鐘。方法l):方法507.701:
保留時間
29Waters 2795 Alliance HT instrument柱子Macherey-Nagel C-18, Nucleosii， 70x4.6mm ，3 jun，反相。洗脫液A:水，0.05%三氟乙酸；B:乙腈，0.05%三氟乙酸。^危速1.4ml/min。檢測Photodiode Array Detector, 質i普。方法在A中5-95%B梯度洗脫8分鐘。方法E: 標準-4.5min-215麵
Merck Hitachi LaChrom instrument。柱子Interchim Modulo Cart QS Uptisphere 3 ODB， 50 x 4.6 mm,反相。洗脫液A:水，0.1%三氟乙酸；B:乙腈，0.1。/。三氟乙酸。流速1.8ml/min。檢測UV(215nm)。方法在A中5%B等度洗脫0.5分鐘，然后在A中10-95%B梯度洗脫2 分鐘，然后在A中95%B等度洗脫1.4分鐘。
在這些實施例中使用的所有試劑、原料和中間體均可從商業渠道得到或通過本領域技術人員公知的方法容易地制備。
苯甲酰胺衍生物的合成
合進行制備。在固體支持物上的合成
在固體支持物上的反應順序的說明性實例示于下面的反應方案1。被保護的(例如FMOC)氨基酸通常通過它的羧基基團方便地連接到固體支持物上。保護基團的斷裂、用,皮保護的聯芳酸的酰胺化、保護基團的斷裂、與磺酰氯的磺酰胺化以及最后的從樹脂上的酸裂解得到所需的產物，其可通過在溶液中的標準化學轉變進行進一步修飾。反應方案1:
30<formula>formula see original document page 31</formula>
實施例1
(S)-3-甲基-2-U3，-(2，4，5-三氯-^t酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基)-丁酸
(1) (S)-2-(9H-藥-9-基曱氧基羰基氨基)-3-曱基-丁酸4-曱氧基-卡基聚苯乙
烯酯
向Wang樹月旨ref(5.0g，載量1.8mmol/g， 9.0mmol)的懸浮液中加入溶解于1/1 DMA/THF(42ml)中的7V-L-Fmoc-纈氨酸(9.2 g， 27.0 mmol)溶液。在加入2,6-二氯苯甲酰氯(1.87 ml， 27.0 mmol)和吡啶(3.23mi， 45.0 mmol)之前
將所得漿料在室溫下在軌道振蕩器上振蕩20分鐘。繼續攪拌18小時。此后，將標題樹脂1排液并連續用DMA、 MeOH和DCM洗滌并在真空下干燥。(2) (S)-2-氨基-3-曱基-丁酸4-芐氧基-聚苯乙烯酯(2)
0
將步驟1得到的樹脂1(9.0mmol)懸浮在派咬和DMA的混合液 (1/4，42ml)中并在排液和用上述溶液洗涂前在軌道振蕩器上振蕩20分鐘。在連續用DMA、 MeOH和DCM洗滌前重復這一步驟另外一次。然后在真空下干燥標題樹脂2。
(3) (S)-2-n3，-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基K3-曱基-丁酸4-芐氧基-聚苯乙烯酯(3)
用在NMP(36ml)中的HATU(4.2 g， 10.8 mmol)、 D11)EA(3.77 ml， 21.6 mmol)和3，-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-聯苯-4-甲酸(4.75 g， 10.8 mmol) 溶液在60。C下處理步驟2得到的樹脂2(3.6mmo1的結合形式)2小時。此后，將樹脂排液并連續用DMA、 MeOH和DCM洗滌以得到標題樹脂3。
(4) (S)-2-K3，-氨基-聯苯-4-羰基)-氨基V3-曱基-戊酸4-芐氧基-聚苯乙烯酯 (11
將步驟3得到的樹脂3(3.6mmo1的結合形式)懸浮在哌啶和DMA的混合物中(l/4，36ml)并在排液和用上述溶液洗滌前在軌道振蕩器上振蕩20分鐘。在連續用DMA、 MeOH和DCM洗滌前重復這一步驟另外一次。然后在真空下干燥標題樹脂4。
32(5) (S)-3-曱基-2-n3，-(2,4，5-三氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基r丁酸 4-爺氧基-聚苯乙烯酯(5)
用在DCE(2ml)中預先形成的吡啶(516 pl， 7.20 mmol)、DMAP(20.2 mg， 0.16 mmol)和2，4，5-三氯-苯磺酰氯(509 mg， 1.8 mmol)溶液在室溫下在軌道振蕩器上振蕩處理步驟4得到的樹脂4(0.18 mmol的結合形式)l小時。然后連續用DMA、 MeOH和DCM洗滌樹脂并在真空下充分干燥以得到標題樹脂5。
(6) (S)-3-甲基-2-n3，-(2，4,5-三氯-輛酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜^J^-丁酸
用TFA和DCM的1/1混合液(2ml)在室溫下處理樹脂5(0.18 mmol的結合形式)l小時。將樹脂排液并用DCM洗滌(3次2ml)。然后將合并的有機相濃縮，在最低量的甲醇中吸收并通過AP-RP-HPLC(方法A)純化。凍干含產物部分以得到白色粉末狀的標題化合物實施例1。 HPLC rt二6.32min(方法D), MS(ESI): 554-55M+H廣
1H-NMR(DMSO-d6): S(ppm) 12.58(br s， 1H)， 10.99(br s， 1H)， 8.46(d， 1H)， 8.22(s， 1H)， 8.09(s, 1H)， 7.96(d， 2H)， 7.59(d， 2H)， 7.37(m， 3H)， 7.13(m， 1H), 4.30(m， 1H)， 2.21(m， 1H)， 0.99(m， 6H)。
實施例2
(S)-2-{[3，-(3，4-二氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-甲基-丁酸
使用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用3，4-二
33氯苯磺酰氯代替2,4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt二4.93min(方法B)，MS(ESI): 520-52M+H+。
1H-醒R(DMSO-d6): 8(ppm) 12.17(br s, 1H)， 11.02(br s, 1H)， 8.44(d, 1H)， 7.96(m, 3H)， 7.84(d， 1H)， 7.71(d， 1H)， 7.61(d, 2H)， 7.37(m， 3H)， 7.13(m， 1H)， 4.3()(m， 1H)， 2.21(m， 1H)， 0.98(m， 6H)。
實施例3
(S)-3-曱基-2-U3，-(萘-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基)-丁酸
使用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用萘-2-磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 5.84min(方法D)， MS(ESI): 503
IM+Hj+。
1H-醒R(DMSO-d6): 8(ppm) 12.57(br s, 1H)， 10.54(br s， 1H)， 8.49(s, 1H), 8.42(d, 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.98(d， 1H), 7.92(d， 2H)， 7.75-7.10(m， IOH)， 4.29(m 1 H)， 2.20(m， 1H), 0.98(m， 6H)。
實施例4
(13，-(4-氯-^t酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基卜乙酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用4-氯^ 酰氯代替2，4，5-三氯恭璜酰氯。
HPLC rt= 3.28 min(方法E)， MS(ESI): 445-447 [M+H廣。 1H畫NMR(DMS()畫d6): S(ppm) 10.49(s， 1H)， 8.87(t, 1H)， 7.94(d， 2H)， 7.78(d， 2H), 7.62(m， 4H)， 7.38(m, 3H)， 7.11(d， 1H)， 3.94(d， 2H)。
34實施例5
(S)-2-U3，-(5-氯-萘-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基j-氨基H-甲基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用5-氯-萘-2-磺酰氯代替2，4，5-三氯^璜酰氯。HPLC rt= 4.96 min(方法B)， MS(ESI): 536-538M+Hj+。
1H-NMR(DMSO-d6): S(ppm) 12.56(br s， 1H)， 10.62(s， 1H)， 8.60(s, 1H)， 7.44(d, 1H)， 8.34(d， 1H)， 8.18(d， 1H)， 7.98-7.80(m， 4H)， 7.62(t， 1H)， 7.55(d, 2H)， 7.42(s， 1H)， 7.13-7.33(m， 3H)， 4.30(m， 1H)， 2.20(m， 1H)， 0.98(t， 6H)。
實施例6
(S)-2-P，-(4-氯-3-甲基-糾酰基絲)-聯苯-4-羰基l-絲H-甲基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用4-氯-3-曱基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 4.70 min(方法B)， MS(ESI): 501 503 |M+H+。
1H-醒R(DMSO-d6): 6(ppm) 12，60(br s, 1H)， 10.46(s, 1H)， 8.45(d， 1H)， 7.96(d， 2H)， 7.79(s， 1H), 7.61(m， 2H)， 7.38畫7.10(m， 4H)， 4.31(m， 1H)， 2.36(s, 3H), 2.20(m， 1H)， 0,99(t， 6H)。
實施例7
0)-2-{|3，-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-曱基-丁酸
35用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2，4-二曱基笨璜酰氯代替2,4，5-三氯笨璜酰氯。 HPLC rt=4.51 min(方法B)， MS(ESI): 481 [M+Hj+。
1H-NMR(DMSO-d6): S(ppm) 12.59(br s， 1H)， 10，48(s, 1H)， 8.44(d， 1H), 7.95(d， 2H)， 7.83(d， 1H), 7.56(d, 2H)， 7.40-7.05(m， 6H)， 4.30(m， 1H)， 2.57(s， 3H)， 2.29(s， 3H)， 2.20(m， 1H)， 0.99(t， 6H)。
實施例8
(S)-2-U3，-(2，4-二氯-5-甲基-^t酰基^J0-聯苯-4-羰基卜氨基H-甲基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2,4-二氯 -5-甲基-苯磺酰氯代替2,4，5-三氯苯碌酰氯。HPLC rt= 4.93 min(方法B)， MS(ESI): 534-536 |M+Hj+。
1H-NMR(DMSO-d6): S(ppm) 12.60(br s, 1H), 10.80(s， IH)， 8.45(d， IH)， 8.12(s， IH)， 7.96(d， 2H)， 7.79(s， 1H), 7.57(d， 2H)， 7.39-7.04(m， 4H)， 4.31(m， IH)， 2'38(s， 3H)， 2.21(m, IH)， 0.99(t， 6H)。
實施例9
(8)-2-{[3，-(2，5-二氯-3,6-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-曱基-
丁酸
36化合物，在步驟5中用2，5-二氯-3，6-二曱基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 5.10 min(方法B)， MS(ESI): 549-551 [M+Hj+。
1H-匪R(DMSO曙d6): 3(ppm) 12.58(br s， 1H)， 10.81(s， 1H)， 8.46(d， 1H)，7.96(d， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.53(d， 2H)， 7，36-7.04(m， 4H)， 4.30(m， 1H), 2.73(s，3H), 2.32(s， 3H)， 2.20(m， 1H)， 0.99(t, 6H)。
實施例10
(S)-2-W-(4-氯-3-三氟曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基H-甲基-丁
酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 4.93 min(方法B)，MS(ESI): 554-557 [M+Hj+。
lH-匪R(DMSO國d6): S(ppm) 12.58(br s， 1H)， 10.60(s， 1H)， 8.46(d， 1H)，8.10(s， 1H)， 8.05-7.90(m， 4H)， 7.59(d， 2H)， 7.37-7.45(m， 3H)， 7.12(d， 1H)，4.30(m， 1H)， 2.21(m， 1H)， 0.99(t， 6H)。
實施例11
(S)-3-曱基-2-U3，-(2，4，6-三曱基-輛酰基氨基)-聯苯-^羰基卜^J^-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2，4，6-三甲基M酰氯代替2，4，5-三氯^^酰氯。HPLC rt= 5.97min(方法D)， MS(ESI):495 |M+Hj+。
37實施例12
(S)-2-(l3，-(2,3-二氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基)-3-曱基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2，3-二氯 ^t酰氯代替2，4,5-三氯笨璜酰氯。 HPLC rt= 5.97min(方法D)， MS(ESI): 495 |M+H]+。
實施例13
(S)-2-U3，-(3-氯-2-曱基-輛酰基絲)-聯苯-4-羰基j-JLi^-3-曱基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用3-氯-2-曱基恭璜酰氯代替2,4,5-三氯恭璜酰氯。HPLC rt= 5.93min(方法D)， MS(ESI): 500-502 [M+H+。
實施例14
(S)-3-甲基-2-P，-(2-甲基-5-硝基-^^酰基M)-聯苯-4-羰基卜^J^-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2-曱基-5-硝基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 5.62min(方法D)， MS(ESI): 512 [M+H+。實施例15
(S)-2-{3，-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基}-3-曱基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用4-曱氧基 -2,3，6-三甲基苯碌酰氯代替2,4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 4.71min(方法 B)， MS(ESI): 525 |M+H]+。
實施例16
(S)-2-{|3，-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-甲基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用3，5-二氯-笨璜酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 4.88min(方法B)， MS(ESI): 520-522 [M+H廣。
實施例17
(S)-2-U3，-(2,4-二氯-輛酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基M-甲基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2，4-二氯-笨璜酰氯代替2，4，5-三氯笨璜酰氯。HPLC rt= 4.68min(方法B)， MS(ESI): 520-522 |M+Hj+。
39(S)-3-曱基-2-l(3，-五曱基苯磺酰基^J^聯苯-4-羰基)-氨基l-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用五曱基苯磺酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 4.92min(方法B)， MS(ESI): 523 |M+Hj+。
實施例19
(S)-3-曱基-2-U3，-(2，3，5，6-四曱基-,酰基J^)-聯苯-4-羰基-tJ^-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2,3,5,6-四甲基苯碌酰氯代替2，4，5-三氯苯磺酰氯。HPLC rt= 4.82min(方法B)， MS(ESI): 509 [M+H+。
實施例20
(S)-2-{13，-(2，5-二甲基-^^酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-曱基-丁酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟5中用2，5-二曱基^t酰氯替代2，4，5-三氯^t酰氯。HPLC rt= 4.50min(方法B), MS(ESI): 481 IM+H廣。
實施例21
40(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基氨基)-聯苯-4-羰基j-氨基l3-曱基-戊酸
用與實施例1相同的合成順序合成該化合物，在步驟1中用yV-Fmoc-L-異亮氨酸-代替yV-Fmoc-L-纈氨酸并在步驟5中用4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰氯代替2，4，5-三氯笨璜酰氯。HPLC rt= 5.30min(方法B), MS(ESI): 529-531+。 1H畫NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.15 (br s， 1H)， 10.59 (s， 1H)， 8.47 (s, 1H)， 7.95 (s， 1H)， 7.92 (d， 2H)， 7.55 (d， 2H)， 7,47 (s， 1H)， 7.33-7.04 (m， 4H)， 2.54 (s， 3H), 2.35 (s， 3H)， 1.47 (s， 6H)。
實施例35
(S)-3-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基卜4-苯基-丁酸
用與實施例34相同的合成順序合成該化合物，在步驟1中用(S)-3-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-4-苯基-丁酸代替2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-曱基-丙酸。HPLC rt= 5.11min (方法B)， MS (ESI): 577-579 [M+H]+。 1H-醒R (畫SO-d6): 3 (ppm) 12.12 (br s， 1H)， 10.70 (br s, 1H), 8.39 (d， 1H)， 7.95 (s， 1H)， 7.82 (d, 2H)， 7.52 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.40-7.05 (m, 9H)， 4.50 (m, 1H)， 2.88 (m， 2H)， 2.54 (s， 3H)， 2.52 (m， 2H), 2.35 (s， 3H)。
48實施例36
(R)-3-(3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-聯苯-4-絲]-氨基)-3-苯基-丙
酸
用與實施例34相同的合成順序合成該化合物，在步驟1中用(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸代替2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸。HPLC rt= 5.00min (方法B)， MS (ESI): 563-565 |M+H+。 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.23 (br s， 1H)， 10.61 (br s， 1H)， 8.93 (d， 1H)， 7.95 (m， 3H)， 7.56 (d， 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7,41-7.05 (m， 9H)， 5.45 (m， 1H), 2,92 (m, 1H)， 2.79 (m， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)。
實施例37
3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺
(1) (4-聚苯乙烯基氧基-2,6-二曱氧基-芐基)-(3-曱氧基-丙基)-胺(7)
將商品來源的2-(3，5-二甲氧基-4-曱酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯 (25g， lmmol/g， 25mmol)用DCE和三曱氧基-甲烷的10/3的混合液(150ml) 洗滌4次。然后再次將樹脂懸浮到上述DCE和三曱氧基-甲烷的10/3的混
49合液(150ml)中并用l-tJ^3-曱氧基-丙烷(ll.lg， 125mmol)處理。在將樹脂排液和連續地用DMA、 THF和DCM洗滌前將所得漿料在室溫下在軌道振蕩器上振蕩16小時。然后在樹脂中加入在DCM中的MeOH(5.1ml， 125mmo1)、 AcOH(7.2ml， 125mmol)和硼烷-吡啶復合物(125mmol)預先形成的溶液并在室溫下繼續振蕩4小時。最后將樹脂排液并連續用DMA、 Ac()H/匪A(1/19)、 DMA、 THF/H20 (9/1)、 THF、 DCM、 MeOH、 THF、 Me()H洗滌。最后在真空下充分千燥標題的樹脂7至恒重。 (2) {4，-|(4-聚苯乙烯基氧基-2，6-二曱氧基-爺基)-(3-曱氧基-丙基)-氨基曱酰基l-聯苯-3-基V氨基曱酸州-芴-9-基曱酯(8)
用與實施例1步驟3相同的方式實現這一步。 (3) 3，-氨基-聯苯-4-曱酸(4-聚苯乙烯基氧基-2，6-二曱氧基-芐基)-(3-曱氧基-丙基)-酰胺(9)
用與實施例1步驟4相同的方式實現這一步。 (4) 3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(4-乙氧基-2,6-二曱氧基-芐基)-(3-曱氧基-丙基)-酰胺(10)
用與實施例1步驟5相同的方式實現這一步。(5) 3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(3-曱氧基-丙基)-酰胺
用TFA和DCM的1/4的混合液(2ml)在室溫下處理步驟4得到的樹脂 10(0.12 mmol的結合形式)l小時。將所得樹脂排液并用DCM洗滌(3次 2ml)。然后將合并的有機相濃縮、在最低量的甲醇中吸收并用 AP-RP-HPLC(方法A)純化。凍干含產物部分以得到白色粉末狀的標題化合物實施例37。 HPLC rt= 6.33min (方法D)， MS (ESI): 487-489 [M+H]+。
實施例38
3，匪(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸((S)-l-氨基甲酰基-2-曱基-丙基)-酰胺
將在DMF(180 nl)中的實施例22(15mg, 0.027mmol)的溶液用三乙胺 (19 pi, 0.135 mmol)和HATU(n.5mg，0.029mmol)處理。在加入氨的MeOH 溶液(7M, 50 ^， 0.350 mmol)前將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然后在通過AP-RP-HPLC(方法A)純化前繼續攪拌l小時。凍干含產物部分以得到白色粉末狀的標題化合物實施例38。HPLC rt= 4.79min (方法D)， MS (ESI): 536-538,闊+。
實施例39
3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸((S)-2-甲基-l-甲基氨基甲酰-丙基)-酰胺
合成類似于化合物實施例38的合成，用曱胺代替氨。HPLC rt= 4.98min (方法B)， MS (ESI): 528-530 [M+Hj+。IH-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.62 (br s， IH), 8.30 (d， IH)， 7.95 (m， 3H)， 7.54 (d, 2H), 7.47 (s， IH)， 7.33 (m, 3H)， 7.07 (br m， IH)， 4.24 (m， IH)， 2.61 (d, 3H)， 2.54 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.11 (m， IH)， 0.91 (m， 6H)。
實施例40
3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸((S)-l-二曱基氨基曱酰基 -2-甲基-丙基)-酰胺
合成類似于化合物實施例38的合成，用二曱胺代替氨。HPLC rt= 5.32min (方法B)， MS (ESI): 542-544 [M+Hj+。
液相合成
本發明的活性劑也可以在溶液中通過反應順序而制備，包括將硼酸與相應的芳基卣化物的Suzuki偶聯、與適宜磺酰氯的磺酰胺化、酯裂解和酰胺偶聯，任選然后的脫保護步驟，如下面的反應方案2a所示反應方案2a:
52<formula>formula see original document page 53</formula>實施例41
{3，-(4-氯-2，5-二甲基-^^酰基氨基)-2，-曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-乙酸
(1)3，-氨基-2 ，-甲基-聯苯-4-曱酸甲酯(11)
將3-溴-2-甲基-苯胺(100mg， 0.54mmo1)、 (4-曱氧基羰基苯基)-硼酸 (1()6mg, 0.59mmol)、 2M的碳酸鈉水溶液(1.30ml， 2.60mmol)和四-三苯基膦基鈀(31mg， 0.027mmol)在DME(2.60ml)中的混合液微波輻射17分鐘加熱到150。C。然后將反應混合物用EtOAc稀釋并在FlorisiP上過濾。潷析有機層并濃縮為稠的油狀物，其通過快速色語在硅膠上用己烷和含1%濃 NH4()H的EtOAc的梯度洗脫(從10%極性溶劑到100%極性溶劑)進行純化。在濃縮含產物部分后，得到稠的油狀物的標題化合物11。 (2) 3 ，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-2 ，-曱基-聯苯-4-曱酸甲酯(l 2)
在0。C下向11(80mg， 0.33mmol)的DCE(O.卯ml)溶液中逐滴加入4-氯 -2,5-二曱基-苯碌酰氯(79mg， 0.33mmol)和吡咬(63 0,65 mmol)在 l)CE(l.OOml)中的預先形成的溶液。在用EtOAc(10ml)稀釋前將反應混合物在0。C下攪拌2小時。介質用1N鹽酸水溶液(10ml)洗滌3次，用鹽水(10ml) 洗滌1次，用硫酸鈉干燥并濃縮為棕色固體。將粗原料通過快速色語在硅膠上用己烷和含1 %濃NH4OH的EtOAc的梯度洗脫(從10 %極性溶劑到 10()%極性溶劑)進行純化。在濃縮含產物部分后，得到白色粉末狀的標題化合物12。
(3)3，-(4-氯-2,5-二曱基-輛酰基絲)-2，-曱基-聯苯-4-曱酸(13)
將化合物12(80.0mg， 0.18mmol)溶解在THF和水的1/1混合液(lml)中并用氫氧化鋰水合物(7.5mg， 0.18mmol)處理。然后在減壓下小心蒸發甲醇前將所得的混合物在室溫下攪拌16小時。將所得水相用水(5ml)稀釋并用乙酸乙酯(5ml)萃取2次。然后用0.1N鹽酸水溶液將7K相酸化到pH 1并用 EtOAc(5ml)萃取3次。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并蒸發得到棕色粉末狀的13。
(4) M3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-2，-曱基-聯苯-4-羰基l-氨基卩乙酸將酸13(15mg， 0.035mmol)和甘氨酸叔丁酯(6.9mg， 0.052mmol)溶解在 DMA(300 jil)中并用HATU(20.0 mg， 0.052 mmol)和DIPEA(18.3 ^d， 0.105
mmol)處理。在室溫攪拌18小時后，將混合物用甲醇稀釋并用制備型HPLC 純化(方法A)。將含產物部分合并、蒸發至干并在室溫下用TFA在DCM 中的1/1的混合液處理2小時。然后在減壓下除去溶劑，將粗品在叔丁醇中吸收并凍干為白色粉末狀的標題化合物實施例41。 HPLC rt= 4.49 min (方法B)， MS (ESI): 486-488 [M+H+。
1 H-醒R (匿SO-d6): 5 (ppm) 12.42 (br s， 1H)， 9.77 (br s, 1H)， 8.82 (t， 1H) 7.卯(d， 2H), 7.65 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.32 (d， 2H)， 7.16 (t， 2H)， 7.07 (d， 1H) 6.87 (d， 1H)， 3,93 (d， 2H)， 2.49 (s， 3H)， 2.31 (s， 3H), 1.99 (s， 3H)。
實施例42
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-2，-曱基-聯苯-4-羰基]-氨基}-3 -羥基-丙酸
此化合物的合成與實施例41的合成類似地完成，在步驟4中用(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔丁酯代替甘氨酸叔丁酯。HPLC rt= 549 min (方法I))， MS (ESI): 517-519 [M+Hj+。
1H-麗R (畫SO-d6): S (ppm) 7,93-7.89 (m， 3H)， 7.71 (s， 1H)， 7.43 (s， 1H), 7.30 (m， 2H), 7.16 (t， 1H)， 7.07 (d, 1H)， 6.99 (d， 1H)， 4.35 (m, 1H), 3,83 (m， 1H)， 3.72 (m， 1H), 2.50 (s， 3H)， 2.33 (s， 3H)， 2.02 (s， 3H)。
實施例43
{3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基絲)-2-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-乙酸
55此化合物的合成與實施例41的合成類似地完成，在步驟1中用3-#J^ 苯基硼酸和4-溴-3-甲基-苯曱酸甲酯。HPLC rt= 4.43 min (方法B)， MS (ESI): 486-488 [M+Hj+。
1H-NMR (畫SO-d6): 3 (ppm) 7.95 (m, IH)， 7.71 (s, IH)， 7.65 (d， 2H)， 7.36 (s， IH)， 7.26 (t， IH)， 7.12 (d， IH)， 7.08 (d， 1H), 6.99 (br s， 1H), 6.92 (d， IH)， 3.76 (m， 2H)， 2.55 (s， 3H)， 2.31 (s, 3H)， 2.15 (s， 3H)。
實施例44
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-2-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基卜3-羥基-丙酸
此化合物的合成與實施例43的合成類似地完成，用(S)-2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸叔丁酯代替甘氨酸叔丁酯。HPLC rt= 5.42 min (方法D)， MS (ESI): 516-518 [M+H+。
1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.51 (br s， IH)， 8.34 (d， IH)， 7.95 (m， IH)， 7.84-7.71 (m， 3H)， 7.47 (s， IH)， 7.31 (t， IH)， 7.14-6.98 (m， 3H)， 4.45 (m， IH)， 3.78 (m， 2H)， 2.53 (s, 3H)， 2.32 (s, 3H)， 2.11 (s， 3H)。
實施例45
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-輛酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基)-3-羥基-丙酸Beispiel: (1) 3，-氨基-3-曱基-聯苯-4-曱酸曱酯(14)
向4-溴-2-曱基-苯甲酸甲酯(500mg, 2.183mmol)和在DME(l2ml)中的四 -三苯基膦基釔(126111§, 0.109inmol)及碳酸氫鈉水溶液(10。/0， 12.8 ml， 15.28 mmol)的混合物中加入(3-^^苯基)-硼酸一7K合物(338mg， 2.183mmo1)。將混合物加熱到100°C 15分鐘。加入另一部分(3-氨基苯基)-硼酸一水合物 (169mg， 1.09mmol)并繼續攪拌1小時。然后蒸發溶劑并將殘留物在 Kt()Ac(50ml)中溶解并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層用疏酸鈉干燥、過濾并蒸發。將粗產物在硅膠上通過色譜(己烷/2%到10 %的 Et()Ac)進行純化以得到米黃色粉末狀的標題化合物14。 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 7.97 (d， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.43 (d， 1H)， 7.25 (t, 1H)， 7.03 (d, 1H)， 6,95 (br s， 1H)， 6.74 (d， 1H), 3.91 (s， 3H)， 2.66 (s， 3H)。
(2)3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-甲酸甲酯(15)
在0。C下向苯胺14(339mg， 1.405mmol)和4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰氯 (336mg， 1.405mmol)的DCE(14ml)溶液中加入三乙胺(393 jil， 2.81 mmol)。在用Et()Ac(50ml)稀釋前在0°C下攪拌所得混合物2小時。將介質用2N 鹽酸(25ml)洗滌2次，用鹽水洗涂l次(25ml)，用石克酸鈉干燥并蒸發。將粗產物在硅膠上用色譜(己烷/2%到10 %的EtOAc)純化。在濃縮含產物部分后得到白色粉末狀的標題化合物15。
1H畫NMR (CDC13): S (ppm) 7.97 (d， 1H)， 7.88 (s， 1H)， 7.27-7.37 (m, 5H)，
577.22 (m， 1H)， 7.01 (td， 1H)， 3.92 (s， 3H)， 2.65 (s， 3H)， 2.58 (s， 3H)， 2.36 (s 3H)。
(3) 3，-(4-氯-2,5-二曱基-^t酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-曱酸(16)
將酯15(223mg，0.501mmol)溶解在THF、水和乙醇的1/1/1的混合物(5ml) 中并用固體KOH(112mg， 2.004mmol)處理。然后在減壓下蒸發有機溶劑前將所得混合物在回流下加熱2小時。將所得水相用水(10ml)稀釋并用醚 (20ml)萃取1次。然后將水相用2N鹽酸酸化到pHl并用EtOAc(20ml)萃取3次。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并蒸發得到米黃色粉末狀的16。 1H-NMR (CDC13): 3 (ppm) 8.12 (d， 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.22-7.4 (m， 5H), 7.03 (td， 1 H), 6.32 (s， 1H)， 2.71 (s， 3H)， 2.6 (s， 3H)， 2.45 (s, 3H)， 2.05 (s， 3H)。 (4)(8)-3-叔-丁氧基-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-
羰基卜氨基i-丙酸叔-丁酯(l 7)
將酸16(210mg， 0.488mmo1)、 (S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯 (159mg, 0.732mmol)和DIPEA(336 jil， 1.952 mmol)溶解在DMF(5ml)中并用TBTU(162mg， 0.488mmol)處理。在室溫下攪拌2小時后，在高真空下蒸發混合物。將粗產物在硅膠上用色譜(己烷/1%到10%的EtOAc)純化。在濃縮含產物部分后得到白色粉末狀的標題化合物17。 (5)(S)-3-叔-丁氧基-2-M3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基1-氨基i-丙酸叔-丁酯
將酯17(170mg， 0.27mmol)溶解在DCM(3ml)中并用TFA(3ml)處理。在室溫下攪拌2小時后將溶液蒸發至干。將殘留物溶解在EtOAc(20ml)中并
58用2N氫氧化鈉(10ml)萃取。然后將水層用濃鹽酸酸化并用EtOAc(30ml) 萃取3次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。將粗產物在硅膠上用色譜(己烷/2%到100%的EtOAc)純化。在濃縮含產物部分后得到白色粉末狀的標題化合物實施例45。
MS (ESI): 515-51M-Hj ， 1H-醒R (匪SO-d6): 8 (ppm) 12.6 (br s， 1H)， 10.55 (br s， 1H)， 8.27 (d， 1H)， 7.94 (s， 1H)， 7.48 (s, 1H)， 7.45 (d， 2H)， 7.25-7.35 (m， 5H)， 7.05 (m， 1H)， 4.44 (m， 1H)， 3.77 (d， 2H)， 2.54 (s， 3H)， 2.42 (s， 3H)， 2.35 (s, 3H)。
實施例46
(R)-2-W-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基l-氨基H-羥基-丙酸
此化合物的合成與實施例45的合成類似地完成，在步驟4中使用(R)-2-氛基_3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯。
MS (ESI): 515-517 [M-Hj ， 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 12.6 (br s， 1H)， 10.55 (br s， 1H), 8.27 (d， 1H), 7.94 (s， 1H), 7.48 (s， 1H)， 7.45 (d， 2H)， 7.25-7.35 (m， 5H)， 7.05 (m， 1H)， 4.44 (m， 1H)， 3.77 (d, 2H), 2.54 (s， 3H)， 2.42 (s，3H), 2.35 (s， 3H)。
實施例47
(2S，3R)-2-W-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基卜3-羥基-丁酸此化合物的合成與實施例45的合成類似地完成，在步驟4中使用 (2S，3R)-2-tJ^3-羥基-丁酸叔-丁酯鹽酸鹽。
MS (ESI): 531-53M+H+ ， 1H畫NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 12.6 (br s, 1H) 10.56 (s， IH)， 7.94 (m， 2H)， 7.44-7.48 (m, 2H)， 7.26-7.38 (m， 5H)， 7.06 (m， 1H), 4.73 (m， IH)， 4.4 (dd， IH)， 4.19 (m， IH)， 2.54 (s， 3H)， 2.42 (s， 3H)， 2.35 (s，3H)，1.18(d， 3H)。
實施例48
(S)-3-叔-丁氧基-2-W-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-丙酸
(1) (8)-3-叔-丁氧基-2-{3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基卜丙酸曱酯(18)
向在DCM(20ml)中的從實施例45的步驟4得到的酸16(lg， 2.33mmo1) 、 (S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸甲酯鹽酸鹽(739mg，3.49mmo1)、三乙胺(1.3ml， 9.3mmol)和HOBt —7JC合物(356mg， 2.33mmoI)的攪拌的混合物中加入固體EDC鹽酸鹽(535mg， 2.79mmol)并繼續攪拌16小時。將混合物用DCM(50ml)稀釋并用2N鹽酸(50ml)、 7jC(50ml)、 10。/。碳酸鈉(50ml) 和鹽水(20ml)洗滌2次。然后將有機層用硫酸鈉干燥并濃縮得到白色泡沫狀的標題產物18，其直接用在下步。
任選地，可以將粗產物進一步通過珪膠色譜用環己烷/5%到50%的乙
60酸乙酯進行進一步純化。
MS (ESI): 587-589 [M+H]+。
(2) (8)-3-叔-丁氧基-2-{『3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基V丙酸
將從上步得到的酯18(1.39g， 2.37mmol)溶解在THF(40ml)中并用1M氫氧化鋰水溶液(9.5ml， 9.5mmol)處理。將混合物在室溫下劇烈攪拌16小時。蒸發大多數THF并將殘留物用水(50ml)稀釋并用醚(100ml)洗滌。分離水層并用2N鹽酸酸化和用醚萃取(2次100ml)。將有機層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發以供給白色泡沫狀的標題產物實施例48。
MS (ESI): 573-575 |M+Hj+ ， 1H畫NMR (匿SO-d6): 8 (ppm) 12.7 (br s， 1H). 10.59 (s， 1H)， 8.31 (d， 1H), 7.98 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.4 (d， 1H)， 7.33 (m， 5H)， 7.2 (d， 1H)， 4.53 (m， 1H)， 3.68 (m， 2H), 2.55 (s, 3H)， 2.42 (s， 3H)， 2.36 (s, 3H)， 1.16 (s， 9H)。
實施例49
3-{|3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-1 ，3-二曱酸1 -叔-丁酯3-乙酯
此化合物的合成同PJ@1的合成的步驟1類似地完成，使用從實施例 45的步驟4得到的酸16和氨基酯29(制備參閱實施例124)。 MS (ESI): 656-658 1M+H廣，1H-NMR (DMSO-d6): & (ppm) 10.62 (br s, 1H)， 9.45 (s, 1H), 7.99 (s， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.38 (t， 1H)， 7.32 (s， 2H)， 7.31 (d， 1H), 7.29 (d， 1H), 7.07 (d， 1H)， 4.32-4.20 (br d， 2H)， 4.18 (q， 2H)， 4.00 (br d， 2H)， 2.53 (s， 3H)， 2.41 (s, 3H)， 2.35 (s， 3H)， 1.42 (s， 9H), 1.22 (t，3H)。
61實施例50
3-{13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-氮雜環丁烷-l,3-二甲酸單-叔-丁酯
如PJ@1的步驟2中描述，通過實施例49的氫氧化鋰水解得到所述的標題化合物。
MS (ESI): 628-630 [M+H廣，1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 13.12 (br s, 1H)， 10.62 (br s, 1H)， 9.30 (s, 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7.38 (d， 1H)， 7.36 (t， 1H)， 7.32 (s, 2H)， 7.30 (d， 1H), 7.09 (d， 1H)， 4.28 (br d， 2H)， 4.00 (d， 2H)， 2.55 (s, 3H)， 2.40 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H), 1.40 (s， 9H)。
實施例51
3—{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-氮雜環丁烷-3-曱酸
通過實施例50與過量的在二噁烷中的4M鹽酸在室溫下的標準Boc-裂解和隨后的蒸發，得到作為鹽酸鹽的標題化合物。
MS (ESI): 528-530 [M+H廣，1H-醒R (匪SO-d6): 8 (ppm) 13.72 (br s， 1H)， 10.66 (br s， 1H)， 9.70 (br s， 1H)， 9.54 (s, 1H)， 9.37 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 7.53 (d， 1H), 7.50 (s， 1H), 7.41 (d, 1H)， 7.39 (t， 1H)， 7.31 (s， 2H)， 7.30 (d， 1H), 7.09 (d， 1H)， 4.48-4.40 (m, 2H)， 4.20-4.11 (m， 2H)， 2.56 (s, 3H), 2.45 (s， 3H)， 2.37 (s，3H)。
實施例52
3-{13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環
62丁烷-3-曱酸甲酯
通過與實施例129相類似地酯化實施例51得到標題化合物。 MS (ESI): 542-544 [M+H]+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 10.67 (br s， IH)， 9.71 (s， 2H)， 9.39 (s， IH)， 7.99 (s， IH)， 7.57 (d， IH)， 7.51 (s， IH)， 7.42 (d， IH)， 7.39 (t， IH)， 7.34 (s， 2H)， 7.32 (d， IH)， 7.00 (d, 1H), 4.53-4.44 (m， 2H)， 4.20-4.12 (m， 2H)， 3.79 (s， 3H)， 2.54 (s， 3H)， 2.44 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)。
實施例53
3-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-3-曱酸乙酯
通過在室溫下實施例49與過量的在DCM中的TFA的標準Boc-裂解和隨后的蒸發，獲得所述的標題化合物。
MS (ESI): 556-558M+H+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 10.65 (br s， 1 H)， 9.67 (s， 1H), 9.30 (br s， 2H)， 8.00 (s， 1H), 7.55 (d， IH)， 7.51 (s， IH)， 7.42 (d, IH)， 7.39 (t， IH)， 7.35 (s， 2H)， 7.31 (d， IH)， 7.08 (td， IH)， 4.50 (d， 2H)， 4.21 (q， 2H)， 4.18 (d， 2H)， 2.53 (s, 3H)， 2.46 (s, 3H)， 2.35 (s, 3H)， 1.23 (t， 3H)。
實施例54
3-{13，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-曱基-氮雜環丁烷-3-曱酸乙酯
63按照實施例162的步驟3中描述的步驟，通過實施例53與曱醛水溶液還原氨基化完成該化合物的合成。
MS (ESI): 570-572 |M+Hj+ ， 1H國醒R (DMSO-d6): 6 (ppm) 10.61 (br s， IH)， 9.32 (s, IH)， 7.99 (s， IH)， 7.50 (s， IH)， 7.43 (d, 1H), 7.38 (d， IH)， 7.35 (t, IH)， 7.32 (s， 2H)， 7.30 (d， IH)， 7.08 (d， IH)， 4.13 (q， 2H)， 3.61 (d， 2H)， 3.36 (d， 2H)， 2.55 (s, 3H)， 2.40 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.28 (s， 3H)， 1.21 (t， 3H)。
實施例55
3-{|3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-l-曱基-氮雜環丁烷-3-甲酸
與PJ@1的步驟2相類似地通過實施例54的氫氧化鋰水解得到標題化合物。
MS (ESI): 542-54M+Hj+ ， 1H-NMR (匪SO-d6): 8 (ppm) 10.62 (br s, 1 H)， 8.29 (br s， IH)， 8.00 (s， IH)， 7.50 (d, IH)， 7.49 (s， IH)， 7.37 (d， IH)， 7.36 (t， IH)， 7.31 (d， IH)， 7.30 (s, 2H)， 7.07 (d， IH)， 4.23 (br d， 2H)， 4.11 (d， 2H)， 2.79 (br s， 3H), 2.54 (s， 3H)， 2.47 (s， 3H)， 2.34 (s, 3H)。
實施例56
1-乙酰基-3-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-氮雜環丁烷-3-曱酸
將實施例51(183.3mg， 0.284mmoI)溶解在THF(lmI)中。在0。C加入2N 氫氧化鈉溶液(0.59ml， 1.20mmo1)，接著加入乙酰氯(0.022ml， 0,31mmo1)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，用1N鹽酸溶液(50ml)稀釋并用EtOAc萃取。蒸發溶劑并用制備型HPLC(乙腈/水)得到白色粉末狀的實施例56。 MS (ESI): 570-572 [M+H+ ， 1H-匪R (DMSO-d6): S (ppm) 13.18 (br s， 1H), 10.63 (br s， IH)， 9.32 (br s， 1H), 7.99 (s， IH)， 7.50 (s， IH)， 7.49 (d， IH)， 7.38 (d， IH)， 7.35 (t， IH)， 7.33 (s， 2H), 7.30 (d， IH)， 7.08 (d， IH)， 4.60 (d, 1H) 4.23 (d， IH)， 4.18 (d， IH)， 4.00 (d, 1H), 2.53 (s， 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s， 3H) 1.80 (s, 3H)。
實施例57
1-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基]-氨基}-環丙烷
甲酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從實施例45 的步驟4得到的酸16和l-氨基-環丙烷甲酸乙酯。
MS (ESI): 513-515 [M+H廣，1H-匪R (DMSO-d6): S (ppm) 12.40 (br s， IH)， 10.57 (br s， IH)， 8.76 (s, 1H), 7.96 (s， IH)， 7.49 (s， 1H), 7.38 (d， IH)， 7.33 (d， IH)， 7.32 (t， IH)， 7.30 (s， 2H)， 7.28 (d， IH)， 7.06 (d, IH)， 2.54 (s, 3H) 2.40 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 1.39 (dd， 2H)， 1.09 (dd， 2H)。
實施例58
1-{3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-3-曱酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從實施例45 的步驟4得到的酸16和氮雜環丁烷-3-甲酸曱酯。
65MS (ESf): 513-515 [M+H十，1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.69 (br s，1H)， 10.55 (br s， 1H)， 7.94 (s, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.48-7.25 (m， 6H), 7.05 (d，1H)， 4.23 (t， 1H)， 4.10 (t， 1H)， 4.06 (dd, 1H)， 3.95 (dd, 1H)， 3.48-3.35 (m，1H)， 2,53 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2,35 (s， 3H)。
實施例59
(2S,3S)-2-(3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}_3_羥基_丁酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從實施例45的步驟4得到的酸16和(2S，3S)-2-氨基-3-羥基-丁酸甲酯鹽酸鹽。MS (ESI): 531-533 [M+HJ+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 12.5 (br s， 1H)10.55 (s， 1H)， 8.3 (d， 1H)， 7,94 (s, 1H)， 7.48 (s， 1H), 7.39 (d， 1H)， 7.3 (m， 5H)7.05 (m， 1H)， 4.94 (br m， 1H)， 4,36 (dd， 1H)， 4.01 (m， 1H)， 2,54 (s， 3H)， 2.4(s, 3H)， 2.35 (s， 3H)， 1.18 (d， 3H)。
實施例60
問-2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-絲酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-甲氧基-丙酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從實施例45的步驟4得到的酸16和(S)-2-氨基-3-曱氧基-丙酸曱酯鹽酸鹽。MS (ESI): 531-533 |M+Hj+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.8 (br s， 1H)
6610.58 (s, 1H)， 8.52 (d， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.41 (d， 1H)， 7.31 (m， 5H) 7.07 (m， 1H)， 4.6 (br m， 1H)， 3.69 (m， 2H)， 3.29 (s， 3H)， 2.54 (s， 3H)， 2.4 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)。
實施例61
(S)-2-([3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-3-羥基_3_曱基_丁酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從實施例45 的步驟4得到的酸16和(S)-2-氨基-3-羥基-3-甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽。 MS (ESI): 543-54M-H，1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 10.4 (v br s, 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.51 (br s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.45 (d， 1H)， 7.35 (m， 5H)， 7.08 (d， 1H)， 4.16 (m, 1H), 2.55 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 1.17 (s, 3H)， 1.08 (s, 3H)。
實施例62
(S)-2-U3，-(4-氯-2,5-二曱基-糾酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基)-丁酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從實施例45 的步驟4得到的酸16和(S)-2-氨基-丁酸乙酯鹽酸鹽。
MS (ESI): 513-515 [M陽H，1H-醒R (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.5 (v br s， 1H) 10,58 (br s， 1H)， 8.49 (d， 1H), 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.4 (d， 1H)， 7.31 (m， 5H)， 7.07 (m， 1H)， 4.27 (m， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.4 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 1.83 (m, 1H)， 1.7 (m， 1H)， 0,97 (t, 3H)。實施例63
(8)_2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-糾酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基-狄}-丙酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，用從實施例45的步驟4得到的酸16和(S)-2-氨基-丙酸乙酯鹽酸鹽。
MS (ESI): 499-50M-Hj， 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 12.5 (v br s， 1H) 10.6 (v br s， 1H), 8.43 (br d, 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.41 (d， 1H)， 7.31 (m， 5H)， 7.06 (m， 1H)， 4.33 (m, 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.4 (s， 3H)， 2.35 (s, 3H)， 1.35 (d，3H)。
實施例64
{13 ， -(4-氯-2，5-二甲基-M酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-乙酸
同實施例48的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從實施例45 的步驟4得到的酸16和氨基-乙酸乙酯鹽酸鹽。
MS (ESI): 485-48M畫Hj ， 1H-NMR (DMSO畫d6): 3 (ppm) 12.59 (br s， 1H)， 10.59 (br s, 1H)， 8.59 (t， 1H)， 7,97 (s， 1H)， 7.5 (s， 1H)， 7.43 (d， 1H), 7.32 (m， 5H)， 7.07 (m， 1H)， 3.9 (d， 2H)， 2.54 (s, 3H)， 2.42 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)。
實施例65
3 ， -(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-甲酸氰基甲基-酰胺
68同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸16和M-乙腈。
MS (ESI): 466-468 |MHj ， 1H-NMR (DMSO畫d6): S (ppm) 10.6 (v br s， 1H) 8.99 (t, IH)， 7.93 (s， IH)， 7.41 (d， 2H)， 7.34 (d， 2H)， 7.23 (m， 3H)， 6.99 (m， IH)， 4.29 (d， 2H), 2.55 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H), 2.35 (s， 3H)。
實施例66
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-曱酸(IH-四唑-5-基曱基)-酰胺
同實施例88的合成相類似地完成該化合物的合成，使用從上面得到的實施例PJ#10的腈。
MS (ESI): 509-51M-H] ， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 16.3 (v br s, 1H) 10.55 (br s， IH)， 8.99 (t， IH)， 7.95 (s， 1H), 7.5 (d， 1H), 7.48 (s， IH)， 7.3 (m， 5H)， 7.07 (m， IH)， 4.74 (d， 2H)， 2.55 (s， 3H), 2.41 (s， 3H)， 2.35 (s, 3H)。
實施例67
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-曱酸(2-羥基-2-曱基-丙基)-酰胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸16和1-氨基-2-曱基-丙-2-醇。
MS (ESI): 499-501 [M-H] ， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 10.56 (v br s， 1H)， 8.07 (t, 1H), 7.93 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.39 (d， 1H)， 7,28 (m， 5H)， 7.03 (m， 1H), 4.47 (s， 1H)， 3.21 (d， 2H)， 2.54 (s， 3H)， 2.4 (s， 3H)， 2.35 (s, 3H)， 1.14
69(s， 6H)。
實施例68
{|5，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-2，-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-乙酸
同實施例41的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟1中用3-溴一4-曱基-苯胺代替3-溴-2-甲基-苯胺。HPLC rt= 4.55 min (方法B)， MS (ESI): 486-488M+H+。
1H-醒R (腿SO-d6): S (ppm) 10.42 (br s， 1H)， 8.46 (br s, 1H)， 7"0 (m， 3H)， 7.49 (s， 1H)， 7.29 (m， 2H)， 7.15 (m， 1H)， 6.99 (m， 1H)， 6.90 (s， 1H)， 3.76 (m， 2H), 2.52 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.12 (s， 3H)。
實施例69
(S)-2-{|5，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-2，-甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸
同實施例68的合成相類似地完成該化合物的合成，用(S)-2-氨基-3^k-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替甘氨酸叔-丁酯。HPLC rt= 5.46 min (方法D)， MS (ESI): 516-518M+Hl+。
1H-NMR (匪SO畫d6): S (ppm) 12.65 (br s, IH)， 10.40 (br s， IH)， 8.44 (d， 1H), 7.92 (m， 2H)， 7.84 (s， IH)， 7.47 (s， IH)， 7.27 (m, 2H)， 7.15 (d， IH)， 6.98 (m， IH)， 6.89 (d, IH)， 4.49 (m， 1H), 3.81 (m, 2H)， 2.52 (s， 3H)， 2.34 (s， 3H)， 2.10(s,3H)。
70實施例70
{[3，-(4-氯-2,5-二曱基-^^酰基氨基)-3-曱氧基-聯苯-4-羰基]-#^}-乙酸
同實施例41的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟1中使用 3-氨基苯基硼酸和4-溴-3-曱氧基-苯曱酸曱酯。HPLC rt= 4.52 min (方法 B)， MS (ESI): 502-504 [M+H]+。
1H畫NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 8.55 (m， 1H)， 7.93 (m, 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7.30-7.10 (m， 6H)， 3.99 (s， 3H)， 3.85 (m， 2H), 2.54 (s， 3H)， 2.34 (s， 3H)。
實施例71
(S)-2-{l3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基氨基)-3-甲氧基-聯苯-4-羰基l-氨基}-3-羥基-丙酸<formula>formula see original document page 71</formula>同實施例70的合成相類似地完成該化合物的合成，用(S)-2-M-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替甘氨酸叔-丁酯。HPLC rt= 5.48 min (方法D)， MS (ESI): 532-534 [M+H!+。
1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 12.72 (br s， 1H)， 10.57 (br s， 1H)， 8.61 (d， 1H), 7.93 (m， 2H)， 7.50-7.10 (m， 7H)， 4.49 (m， 1H), 4.02 (s, 3H)， 3.86 (m， 1 H)， 3.76 (m， 1H)， 2.55 (s， 3H)， 2.34 (s， 3H)。
實施例72
(8)_2-({5-|3-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-苯基1-吡嗪-2-羰基}-氨基)-3-羥基-丙酸(1) (S)-2-(4-溴-2-羥基-苯甲酰基氨基)-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(l 9)
將4-溴-2-羥基苯曱酸甲酯(1000mg， 4.61mmol)和HATU(2100mg， 5.53mmol)溶解在DMF(10ml)中并用DIPEA(2.卯ml， 16.6mmol)處理。在室溫下攪拌5分鐘后，加入(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(1450mg， 5.53mmol)并繼續攪拌6小時。然后將介質濃縮為濃漿。在EtOAc(75ml) 中吸收并連續用1M鹽酸水溶液(2x75ml)和pH 7的磷酸鹽緩沖水溶液 (75ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并將粗產物在硅膠上用在己烷中的 1()%到30%的EtOAc梯度洗脫通過色譜純化以供給白色粉末狀的19。
(2) (S)-2-(2-爺氧基-4-溴-苯曱酰基M)-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(20)
將碳酸銫(376mg， 1.14mmol)和19(200mg， 0.48mmol) —起溶解在 DMF(2.0ml)中并用千基溴(103 0.86 mmol)處理。在冷卻前將所得介質在 60°C攪拌16小時，用1M氬氧化鈉溶液(5ml)稀釋并用EtOAc(3x5ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮以供給標題產物20。
(3) (S)-2-l(3，-氨基-3-爺氧基-聯苯-4-羰基)-氨基l-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯以同14的合成方式相類似的方式合成該化合物，用20代替4-溴-2-曱
基-苯甲酸曱酯。
(4) (S)-2-n3-芐氧基-3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基}-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(22)
以同15的合成方式相類似的方式合成該化合物，用21代替14。 (5) (S)-2-((5-f3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基卜吡嗪-2-羰基V氨基)-3-羥基-丙酸
在室溫下將中間體22用TFA處理一小時。然后將TFA在減壓下蒸發，將殘留物在DMA、甲醇和水的混合物中吸收并通過制備型反相HPLC(方法A)進行純化。然后將含產物部分凍干以得到白色粉末狀的標題化合物實施例72。 HPLC rt= 4.84 min (方法B)， MS (ESI): 609-611 [M+Hl+。 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.63 (s， 1H)， 8.01 (d， 1H)， 7.95 (s, 1H)， 7.59 (d， 2H)， 7.50 (s， 1H)， 7.41-7.30 (m， 7H), 7.18-7.08 (m， 2H), 5.45 (m， 2H)， 4.53 (m， 1H), 3.78-3.68 (m， 2H)， 2.60 (s， 3H)， 2.38 (s， 3H)。
實施例73
(S)-2-p，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-異丁氧基-聯苯-4-羰基l-氨基}-3-羥基-丙酸
73同實施例72的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟2中用異丁基溴代替節基溴。HPLC rt= 4.87 min (方法B), MS (ESI): 575-577 [M+H+。 1H隱NMR (DMSO畫d6): S (ppm) 10.61 (s， 1H)， 8.06 (d， 1H)， 7.95 (s， 1H), 7.49 (s， 1H), 7.42-7.33 (m， 3H)， 7.25 (br s， 1H)， 7.16-7.10 (m， 2H)， 4.56 (m， 1H)， 4.05 (m， 2H)， 3.87 (m， 2H)， 3.74 (m， 2H), 2.54 (s， 3H)， 2.33 (s， 3H)， 2.21 (m， 1H)， 1.04 (d， 6H)。
實施例74
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-(2-曱氧基-乙氧基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸
同實施例72的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟2中用2-溴代乙甲醚代替節基溴。HPLC rt= 4.46 min (方法B)， MS (ESI): 577-579 IM+H廣。
1H-NMR (匪S()-d6): 5 (ppm) 10.61 (s， 1H)， 8.04 (d， 1H), 7.96 (s， 1H), 7.49 (s， 1H)， 7.43-7.34 (m， 3H)， 7.28 (br s， 1H)， 7.16 (m， 1H), 7.10 (m， 1H), 4.53 (m， 1H)， 4.37 (m， 2H)， 3.87-3.75 (m， 4H)， 3.33 (s， 3H)， 2.54 (s, 3H)， 2.33 (s, 3H)。
實施例75
(8)-2_{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-3-丙氧基-聯苯-4-羰基卜絲}-3-羥基-丙酸
同實施例72的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟2中用丙基溴代替千基溴。HPLC rt=4.81 min (方法B)， MS (ESI): 561-563 [M+Hj+。 l關MR (DMSO-d6): S (ppm) 10.62 (s， IH)， 8.05 (d， IH)， 7.96 (s, IH)， 7.49 (s， IH)， 7.41-7.33 (m, 3H)， 7.23 (br s， IH)， 7.15 (d， 1H), 7.11 (d， IH)， 4.54 (m, IH)， 4.20 (m， 2H)， 3.88-3.75 (m， 4H), 2.54 (s， 3H), 2.34 (s， 3H)， 1.89 (m， 2H)， 1.04 (t， 3H)。
實施例76
(S)-2-W-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-(嘧啶-3-基曱氧基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸
同實施例72的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟2中用3-溴代曱基-嘧，定代替千基溴。HPLC rt= 3.65 min (方法B)， MS (ESI): 610-61M+Hj+。
1H-醒R (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.6 (s, IH)， 8.84 (br s， IH)， 8.74 (d， IH)， 8.50 (d， IH)， 8.20 (d， IH)， 7.97 (m， 2H)， 7.58-7.35 (m， 6H)， 7.20 (d， IH)， 7.12 (d， IH)， 5.49 (m， 2H), 4.50 (m， IH)， 3.81-3.65 (m， 2H)， 2.55 (s， 3H)， 2.33 (s， 3H)。
75實施例77
{4-15-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-嘧啶-3-基l-苯甲酰基氨基}-乙酸
N
同實施例41的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟1中用3-氨基-5-溴-吡啶代替3-溴-2-甲基-苯胺。HPLC rt= 3.32 min (方法B)， MS (ESI): 473-4M+Hj+。
1H-醒R (DMSO-d6): 8 (ppm) 12.57 (br s， 1H)， 10,90 (br s， 1H), 8.92 (t, 1H)， 8.59 (s, 1H)， 8.30 (s， 1H), 7.98 (m， 3H)， 7.68 (m， 3H)， 7.51 (s， 1H)， 3.95 (d， 2H)， 2.56 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)。
實施例78
(S)-2-{4-15-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-嘧啶-3-基卜苯曱酰基氨基}-3-羥基-丙酸
N
同實施例77的合成相類似地完成該化合物的合成，用(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替甘氨酸叔-丁酯。HPLC rt= 5.42 min (方法D)， MS (ESI): 503-50M+Hj+。
實施例79
(S)-2-((5-3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡嗪-2-羰基}-氨基)-3-羥基-丙酸
76同實施例45的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟1中用5-氯-吡溱-2-甲酸曱酯代替4-溴-2-曱基-苯甲酸曱酯。HPLC rt= 2.04 min (方法C)， MS (ESI): 505-507 [M+H+。
實施例80
3，一(4-氯-2，5-二曱基-^t酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺
(1) 3，-(4-氯-2,5-二曱基-絲酰基氨基)-聯苯-4-曱酸曱酯(23)
同12的合成相類似地完成該化合物的合成，用商品來源的3，-氨基-聯苯_4一甲酸甲酯代替11。
(2) 3，-(4-氯-2,5-二曱基-^^酰基^)-聯苯-4-曱酸(24)
同13的合成相類似地完成該化合物的合成。 (3) 3，-(4-氯-2,5-二曱基-笨璜酰基#^)-聯苯-4-曱酸(2-羥基-乙基)-酰胺
在加入1-氨基-2-羥基乙烷(8.0 jil， 0.13 mmol)前在室溫下將酸 24(50.0mg， 0.119mmo1)、 HATU(48.5mg， 0.125mmol)和三乙胺(33.3^1， 0.238 mmol)在DMF(0.6ml)中一起攪拌5分鐘。然后將所得溶液在孩史波輻射下在 120°C攪拌5分鐘。最后將混合物用曱醇和水稀釋并用制備型HPLC純化 (方法A)。將含產物部分合并、蒸發至干，將粗產物在叔-丁醇中吸收并凍干為白色粉末狀的標題化合物實施例80。 HPLC rt= 4.26 min (方法B)， MS (ESI): 459-4M+H廣。
77實施例81
2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸甲
酯
同實施例80的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中用2-氨基各幾基-丙酸曱酯代替l-氨基-2-羥基乙烷。HPLC rt= 4.48 min (方法 B)， MS (ESI): 517 519 [M+H]+。
實施例82
3，-(4-氯-2，5-二曱基-輛酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-羥基-l-羥基甲基-l-甲基 -乙基)-醜胺
同實施例80的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中用2-氨基-2-甲基-丙烷-l，3-二醇代替l-^J^-2-幾基乙烷。HPLC rt= 4.36 min (方法B), MS (ESI): 503-505 [M+Hj。
實施例83
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-羥基-1-羥基曱基-乙基)-
酰胺
同實施例80的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中用2-氨基-丙烷-l，3-二醇代替l-氨基-2-羥基乙烷。HPLC rt= 4.00 min (方法B)， MS (ESI): 489-491 [M+H]+。
實施例84
2—{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基j-氨基}-3-羥基-2-甲基-丙酸
同實施例80的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中用2-氨基-3-羥基誦2畫甲基畫丙酸代替l-氨基-2-羥基乙烷。HPLC rt= 4.24 min (方法B)， MS (ESI): 517-519 [M+H]+。
實施例85
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜甲基-氨基)-3-羥基 -丙酸
同實施例80的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中用(S)-3-幾基-2畫曱基氨基-丙酸代替l-tJ^-2-羥基乙烷。HPLC rt= 4.11 min (方法 B)， MS (ESI): 517-519M+H]。
實施例86
(R)-2-(3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-曱基-氨基)-3-羥基-丙酸
79同實施例80的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中用D-絲氨酸代替l-^J^-2-羥基乙烷。HPLC rt= 4.12 min (方法B)， MS (ESI): 503-505 [M+Hj+。
實施例87
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸氰基甲基-酰胺
將從實施例80的步驟2得到的酸24(105mg，0,252mmo1)、 DIPEA(129 pl， 0.756 mmol)和氨基-乙腈(21mg， 0.378mmol)溶解在DMF(2ml)中。然后加入TBTU(81mg， 0.252mmol)并在室溫下攪拌混合物16小時。在高真空下去除溶劑后，將殘留物再溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后將有機層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發。在硅膠上通過色語純化(DCM/0。/。到2%的曱醇)得到白色固體狀的標題化合物實施例87。
MS (ESI): 452-454 [M-Hj ，1H-NMR (匿SO-d6): 8 (ppm) 10.61 (s, 1H)， 9.23 (t, 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.94 (d， 2H)， 7.59 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.33 (m, 3H)， 7.08 (m， 1H)， 4.33 (d， 2H)， 2.54 (s, 3H)， 2.36 (s， 3H)。
實施例88
3，—(4-氯-2，5-二曱基-^^酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺
將在DME(1.5ml)中的實施例87 (45mg， 0.099mmo1)、疊氮基三甲^J i
80烷(23mg， (U98mmol)和二-正-丁基錫氧化物(2.5mg， 0.0099mmol)的混合物置于微波小管中，密封并在微波輻射下在150 。C加熱10分鐘。然后將小管打開并加入另一部分疊氮基三甲基珪烷和二-正-丁基錫氧化物。在150°C 重復加熱10分鐘。在冷卻后將粗混合物蒸發至干，溶解在2N氫氧化鈉 (10ml)中并用醚(20ml)洗滌兩次。將水層用2N鹽酸酸化并用DCM萃取三次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發以得到白色粉末狀的標題 4匕合物實施例88。
MS (ESI): 495-497 IM-H廠,1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.6 (br s， 1H)， 9.19 (t， 1H), 7.96 (m， 3H)， 7.57 (d， 2H), 7.47 (s， 1H)， 7.34 (m, 3H)， 7.08 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s， 3H)。
實施例89
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-
酰胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸24和3-氨基-l，l，l-三氟-丙-2-醇。
MS (ESI): 525-527 |M-H1， 1H-醒R (匿SO-d6): 8 (ppm) 10.54 (br s， 1H)， 8.75 (t， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.93 (d, 2H)， 7.56 (d， 2H)， 7.46 (s， 1H), 7.31 (m, 3H)， 7.07 (m， 1H)， 6.50 (d， 1H)， 4.21 (m, 1H)， 3.64 (m， 1H)， 3.33 (m， 1H)， 2.54 (s，3H)， 2.36 (s， 3H)。
實施例90
3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-氟-乙基)-酰胺
81同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，用酸24和3-氟-丙胺。
MS (ESI): 459-461 [M-Hj， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 10.6 (br s， 1H)， 8.74 (t， 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d， 2H), 7.55 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.32 (m， 3H)， 7.07 (m， 1H)， 4.61 (t， 1H)， 4.49 (t， 1H)， 3.61 (q, 1H)， 3.55 (q， 1H)， 2,54 (s， 3H), 2.36 (s， 3H)。
實施例91
3，-(4-氯-2，5-二甲基-笨璜酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2，2-二氟-乙基)-酰胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，用酸24和3，3-二氟-丙胺。
MS (ESI): 477-479 [M曙H，1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.61 (br s， 1H)， 8.89 (t， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.94 (d， 2H)， 7.57 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.33 (m， 3H)， 7.08 (m， 1H)， 6.12 (tt， 1H)， 3.69 (m, 2H)， 2.54 (s， 3H)， 2.36 (s, 3H)。
實施例92
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸24和3，3，3-,-丙胺。
82MS (ESI): 495-497 [M-H，1H-匪R (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.58 (br m 1H)， 9.11 (br m， 1H)， 7.96 (m， 3H), 7.59 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.33 (m， 3H) 7.08 (m， 1H), 4.11 (m， 2H), 2.54 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)。
實施例93
3'-(4-氯-2，5-二甲基-^t酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸24和1-氨基-2-曱基-丙-2-醇。
MS (ESI): 485-487 [M-Hj ， 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 10.59 (br s， 1H)， 8.28 (t， 1H)， 7.95 (s， 1H)， 7.93 (d, 2H)， 7.55 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.33 (m， 3H)， 7.07 (m， 1H)， 4.56 (s, 1H)， 3.27 (d， 2H)， 2.54 (s, 3H), 2.36 (s， 3H)， 1.12 (s, 6H)。
實施例94
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-曱氧基-l-甲基-乙基)-酰
胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸24和2-甲氧基-l-曱基-乙胺。
MS (ESI): 485-487 [M-H] ， 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.59 (br s， 1H)， 8.24 (d， 1H)， 7.94 (s， 1H)， 7.9 (d， 2H)， 7.54 (d， 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7.31 (m， 3H) 7.06 (m， 1H), 4.21 (m， 1H)， 3.41 (m， 1H)， 3.29 (m, 1H)， 3.27 (s， 3H)， 2.54 (s， 3H)， 2.35 (s, 3H), 1.15 (d， 3H)。實施例95
3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-甲酸((8)-2-甲氧基-l-曱基-乙
基)-酰胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸24和(S)-2-曱氧基-l-曱基-乙胺。
MS (ESI): 485-487 [M-HI， 1H-匪R (匪SO-d6): S (ppm) 10.59 (br s， 1H)， 8.24 (d， 1H)， 7.94 (s， 1H)， 7.9 (d， 2H)， 7.54 (d， 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7.31 (m， 3H) 7.06 (m， 1H)， 4.21 (m， 1H)， 3.41 (m， 1H)， 3.29 (m, 1H)， 3.27 (s， 3H)， 2.54 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H), 1.15 (d， 3H)。
實施例96
3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-曱酸(2-曱氧基-乙基)-酰胺
同實施例87的合成相類似地完成該化合物的合成，使用酸24和2-甲氧基-乙胺。
MS (ESI): 471-473 IM-H], 1H國醒R (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.58 (br s， 1H)， 8.55 (br s, IH)， 7.95 (s， IH)， 7.91 (d， 2H), 7.54 (d， 2H), 7.47 (s， IH)， 7.33 (m， 3H)， 7.06 (m， 1H), 3.46 (m， 4H), 3.27 (s， 3H)， 2.54 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)。
實施例97
3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-聯苯-4-甲酸(2-狄-2-曱基-丙基)-酰胺
84將從實施例80的步驟2得到的酸24(184mg， 0.442mmol)溶解在 DCM(4ml)中并在冰浴中冷卻。向此溶液中加入DIPEA(150 pl， 0.884 mmol) 和氯甲酸異丁酯(69 nl， 0.53 mmol)并繼續攪拌15分鐘。將該溶液逐滴加入到2-甲基-丙烷-l，2-二胺(390mg, 4.42mmol)在DCM(4ml)中的冷卻溶液中并在0。C下攪拌混合物2小時。用水(10ml)停止反應并用DCM(兩次20ml) 和乙酸乙酯(兩次20ml)萃取，在干燥和蒸發后得到米色粉末狀的標題化合物實施例97。
MS (ESI): 484-48M-H，1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 8.44 (br t， 1H)， 7.91 (d， 2H)， 7.9 (s， 1H)， 7.53 (d， 2H)， 7.31 (br s， 1H)， 7.19 (br s， 1H), 7.14 (m， 1H)， 7.04 (m， 1H)， 6.89 (m， 1H)， 4.2-6.1 (br s， 3H)， 3.29 (d， 2H)， 2.54 (s, 3H)， 2.34 (s，3H)，1.12(s， 6H)。
實施例98
4-[3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜派噪-2-甲酸
同實施例80的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中用哌溱 -1，2-二曱酸1-叔-丁酯2-甲酯代替l-氨基-2-羥基乙烷并用EDC作為偶聯試劑，接著TFA介導去除BOC并用在THF中的1M氫氧化鋰皂化甲酯。 MS (ESI): 528-530 [M+HJ+ , 1H畫NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.58 (br s， 1H), 8.64 (br s， 2H， NH2+)， 7.85 (s， 1H)， 7.53 (d, 2H)， 7.47 (d， 2H)， 7.40 (s, 1H)， 7.34 (s， 1H)， 7.33 (t， 1H)， 731 (d， 1H)， 7.10 (d， 1H)， 4.04 (br d， 1H)， 3.73 (br d， 1H)， 3.39 (dd， 1H)， 3.29 (m， 1H)， 3.23 (m， 1H)， 3.05 (dt， 1H)， 2.78 (m， 1H)， 2,56 (s， 3H)， 2.34 (s， 3H)。
85買施例99
(S)-2(13，-(苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜絲H-羥基-丙酸
將在50ml THF中的3，-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-聯苯-4-曱酸(3g， 6.889mmol)和(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(1.647g， 7.578mmol)的溶液連續用DIPEA(3.55ml， 20.667mmo1)、 HOBT(1.024g, 7.578mmol)和
或者，本發明的活性劑同樣可以通過順序反應制備，包括在保護的苯胺羧酸與胺之間的酰胺偶聯，接著用適宜的磺酰氯進行磺酰胺化，接著任選進行脫保護步驟，如下面的反應方案2b所示
反應方案2b:EDC鹽酸鹽(1.453g， 7.578mmol)處理。將混合物攪拌17小時，用 Et()Ac(200ml)稀釋，用2N鹽酸(200ml)、 2N氫氧化鈉(100ml)、水和鹽水洗涂，干燥并蒸發。然后將粗產物在硅膠上通過色譜純化(環己烷/5%到 50%的EtOAc)。將含產物部分蒸發得到白色固體狀的標題化合物25。 (2) (S)-2-f(3，-tJ^聯苯-4-羰基)-氨基l-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(26)
將中間體25(3.7g， 5.829mmol)在DCM(50ml)中的溶液用三(2-^J^乙基)胺(43.6ml， 291.5mmol)處理并攪拌40分鐘。然后向攪拌的混濁溶液中小心加入鹽水(60ml)。在停止放熱反應后，分離水層并用DCM(50ml)萃取兩次。然后將合并的有機層用磷酸鹽緩沖液(pH5.6)洗滌3次，千燥并蒸發。將粗品油狀物在硅膠上通過色譜(環己烷/5%到20%的EtOAc)純化得到白色粉末狀的標題化合物26。
(3) (S)-2-U3，-(苯并呋喃-2-磺酰基M)-聯苯-4-羰基卜氨基V3-羥基-丙酸
將苯胺26(100mg， 0.2mmol)溶解在吡啶(lml)中并用在DCM(lml)中的苯并呋喃-2-碌酰氯(52.5mg, 0.2mmol)的溶液處理。在攪拌16小時后將溶液用EtOAc(20ml)稀釋并用2N鹽酸(20ml)洗滌三次和飽和碳酸氬鈉(10ml) 洗滌1次。干燥并蒸發。然后將粗產物溶解在DCM(lml)和TFA(lml)中并攪拌過夜。在蒸發后將殘留物在2N氫氧化鈉(10ml)中吸收并用醚(20ml) 洗滌。然后將水層酸化到pH 3(形成混濁沉淀物)并用EtOAc(50ml)萃取兩次。將有機層干燥并蒸發得到米黃色粉末狀的標題化合物。 MS (ESI): 481 |M+Hj+ , 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 12.6 (br s， 1H)， 11.08 (br s， 1H)， 8.45 (d， 1H)， 7.96 (d， 2H)， 7.77 (d， 1H)， 7,72 (, 2H)， 7.61 (d， 2H)， 7.53 (m， 1H)， 7.35-7.49 (m, 4H)， 7.22 (m， 1H)， 5.0 (br s， 1H)， 4.51 (m, 1H)，3.82 (m， 2H)。實施例100
問_2-{|3，-(苯并1)1噻吩-3-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸
同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和苯并[bj噻汾-3-磺酰氯。
MS (ESI): 497 [M+H]+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.7 (br s， 1H)， 8.68 (d， 1H)， 8.31 (m， 1H)， 8.26 (d， 1H)， 8.09 (d， 1H)， 7.93 (d， 2H)， 7.45-7.58 (m, 4H)， 7.27-7.38 (m, 4H)， 7.11 (m， 1H), 4.36 (m, 1H)， 3.76 (m， 2H)。
實施例101
(S)-3-幾基-2-W-(噻吩-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基h丙酸
同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和瘞吩-2-磺酰氯。
MS (ESI): 44M+H+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.6 (br s， 1H)， 10.55 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H)， 7.99 (d， 2H), 7.9 (dd， 1H)， 7.65 (d， 2H)， 7.59 (dd， 1H)， 7.46 (m， 1H)， 7.37-7.47 (m， 3H)， 7.18 (m， 1H)， 7.14 (m, 1H)， 4.51 (m， 1H)， 3.82 (m，2H)。
實施例102
(S)-2-W-(2，4-二曱基-噻唑-5-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸
88同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和2 ，4-二曱基-瘞唑-5-磺酰氯。
MS (ESI): 476 |M+Hj+ ， 1H-NMR (匪SO-d6): 3 (ppm) 10.7 (br s， 1H)，8.44 (br d， IH)， 7.99 (d， 2H)， 7.66 (d， 2H)， 7.38-7.52 (m， 3H), 7.17 (br d， 1H)，4.50 (m， 1H)， 3.82 (m， 2H)， 2.6 (s， 3H)， 2.42 (s， 3H)。
實施例103
(8)-2-{13，-(5-氯-1，3-二甲基-111-吡唑-4-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基-氨基}-3-
羥基-丙酸
同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和5-氯-1,3-二曱基-1 H-吡唑-4-磺酰氯。
MS (ESI): 491-49M-H-，1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 10.57 (br s, 1H)，8.45 (d， 1H)， 7.99 (d, 2H)， 7.65 (d， 2H), 7.36-7.44 (m, 3H)， 7.12 (dt， 1H)， 4.51(m， 1H)， 3.83 (m， 2H)， 3,73 (s， 3H), 2.26 (s， 3H)。
實施例104
(8)-2-{3，-(1，2-二曱基-111-咪唑-4-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-羥基-
丙酸
同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和1 ，2-二曱基-1 H-咪唑-4-磺酰氯。
MS (ESI): 459 [M+H廣，1H-NMR (匪SO-d6): 5 (ppm) 12.1 (br s， 1H)，10.26 (d， 1H)， 8.43 (t， 1H)， 7.99 (d， 2H)， 7.81 (d, 1H)， 7.72 (t， 1H)， 7.66 (d,2H)， 7.52 (s， 1H)， 7.34 (d, 1H)， 7.17 (m， 1H)， 4.99 (br s， 1H)， 4.52 (m， 1H)，3.83 (m， 2H)， 2.29 (s, 3H)， 1.93 (s， 3H)。
實施例105
(S)-3-羥基-2-W-(l，3，5-三曱基-lH-吡唑-4-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基j-氨基}-丙酸
同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和1，3，5-三曱基-lH-吡唑-4-磺酰氯。
MS (ESI): 473 [M+HJ+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 12.6 (br s， 1H)，10.17 (s, 1H)， 8.43 (， 1H)， 7.97 (d， 2H)， 7.61 (d， 2H)， 7.33-7.30 (m， 3H)， 7.07(td, 1H)， 4.98 (br s, 1H)， 4.49 (m， 1H)， 3.81 (m， 2H)， 3.62 (s, 3H)， 2.34 (s，3H)， 2.19 (s, 3H)。
實施例106
(S)-2-W-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-聯苯-4-羰基l-氨基)-3-羥基-丙酸
同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯。
MS (ESI): 513-515 IM-Hj ， 1H-醒R (DMSO-d6): 5 (ppm) 8.32 (br m， 1H)，7.94 (d， 2H)， 7.64 (d， 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7.2-7.36 (m， 3H)， 7.07 (m， 1H)， 4.42(m, 1H), 3.78 (m， 3H)。
實施例107(S)-3-羥基-2-U3，-(噻吩-3-磺酰氨基)-聯苯-4-羰基-^J^-丙酸
同實施例99的合成相類似地完成該化合物的合成，使用中間體26和瘞汾-3-磺酰氯。
MS (ESI): 447 |M+H+ , 1H-匪R (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.5 (br s， 1H)，10.35 (s, 1H)， 8.46 (br m， 1H)， 8.21 (br s， 1H)， 7.98 (d, 2H)， 7.7 (m, 1H), 7.62(d， 2H)， 7.32-7.46 (m， 3H)， 7.28 (d， 1H)， 7.15 (d， 1H), 4.48 (m， 1H)， 3.81 (m，2H)。
或者，本發明的活性劑同樣可以通過順序反應制備，包括在未保護的苯胺硼酸與未保護的4-溴-苯甲酸之間的Suzuki交叉偶聯反應，接著與適宜的磺酰氯的磺酰胺化，以及通過與酰氯中間體反應的適宜的胺的偶聯，任選隨后的脫保護步驟，如下面的反應方案2c所示反應方案2c:
o
亞硫酰氯
DCM/DMF
HNR1R2
芳基
H
-N、
O 〇
91實施例108
(R)-2-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}_3-羥基-丙酸甲酯<formula>formula see original document page 92</formula>向在DME(200ml)中的4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸(1.66g， 7.2311111101)和四-三苯基膦基4巴(25mg， 0.022mmol)和碳酸氫鈉水溶液(10。/0， 45 ml， 50.6 mmol)的混合物中加入(3-氨基苯基)-硼酸(1.09g， 7.95mmo1)。將混合物加熱到10。C持續60分鐘。冷卻，形成褐色的油層并小心潷析。然后將溶劑蒸發。加入水并將混合物用醚洗滌。用2N鹽酸將水層的pH調整到大約3，沉淀出稍粘的固體。將固體濾去，在乙酸乙酯中重新溶解并用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發得到米黃色粉末狀的標題化合物27。
MS (ESI): 242 |M+Hj+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 7.27 (s， 2H)， 7.1 (t， 1H)， 6.84 (br s， 1H)， 6.76 (d， 1H)， 6.58 (m, 1H)， 3.35 (br s， 2H), 2.33 (s, 3H)。
(2) 3，-(4-氯-2,5-二曱基-糾酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-曱酸(28)<formula>formula see original document page 92</formula>向在I)CM和吡咬的混合物中的苯胺27(339mg， 1.405mmol)的溶液中加入4-氯-2，5-二甲基-恭璜酰氯(336mg， 1.405mmo1)。在用EtOAc(50ml)稀釋前將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將介質用2N鹽酸(25ml)、水(25ml) 和鹽水洗滌三次，用硫酸鈉干燥并蒸發。得到標題化合物28的橙色粉末。
(1) 3，-氨基-3,5-二曱基-聯苯-4-曱酸曱酯(27)MS (ESI): 442-444 [M-Hj, 1H-NMR (匪SO-d6): 6 (ppm) 13.2 (br s， IH)， 10.56 (s， IH)， 7.98 (s， IH)， 7.5 (s， IH)， 7.35 (m， 2H)， 7.26 (s， IH)， 7.16 (s， 2H)， 7.06 (d， IH)， 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H), 2.34 (s， 6H)。
(3) (R)-2-([3，-(4-氯-2，5-二甲基-輛酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-羰基l-氨基}-3-羥基-丙酸甲酯
向在DCM(20ml)中的酸28(500mg， 1.13mmol)和催化量的DMF(3滴) 的懸浮液中加入亞硫酰氯(164 fil， 2.26 mmol)并將混合物加熱回流大約 30-60分鐘，所有固體溶解。通過用甲醇將等分部分停止反應，并以曱酯分析樣品檢查酰氯中間體的完全形成。然后將溶劑蒸發并在真空下干燥大約 15分鐘。將所得泡沫溶解在THF(20ml)中并加入固體(R)-2-氨基-3-羥基-丙酸甲酯鹽酸鹽(210mg， 1.356mmol)，接著加入DIEA(771 4.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。然后加入乙酸乙酯(30ml)并將混合物用2N 鹽酸、0.5N鹽酸、水、10%碳酸鈉和鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發得到白色粉末狀的標題化合物實施例108。該物質的品質通常足夠純，但任選可在硅膠上通過色譜進一步純化(己烷/10%到80 %的 Et()Ac)。
MS (ESI): 543-545 |M-H，1H畫醒R (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.54 (br s， 1H)， 8.61 (d， 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s， IH)， 7.29 (m， 2H)， 7.23 (s， IH)， 7.11 (s， 2H). 7.05 (m， 1H), 4.93 (t， IH)， 4.53 (m, IH)， 3.74 (m, 2H)， 3.68 (s, 3H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.3 (s， 6H)。
使用中間體酸28和適宜的氨基酸酯，按照實施例108的步驟3中描述的步驟制備下列酯衍生物。
實施例109
(S)-2-U3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基j-氨基}-3-羥基-丙酸乙酯
93MS (ESI): 557-559M-H，1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.55 (br s， IH)， 8.6 (d， IH)， 7.96 (s， IH)， 7.5 (s， IH)， 7.29 (m， 2H)， 7.23 (s， 1H)， 7.11 (s， 2H)， 7.05 (m， 1H), 4.91 (t， 1H)， 4.52 (m， 1H)， 4.13 (m, 2H)， 3.73 (m， 2H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.3 (s， 6H)， 1.22 (t， 3H)。
實施例110
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸甲酯
MS (ESI): 527-529 IM-H，1H-醒R (匿SO-d6): S (ppm) 10.51 (br s， 1H)， 8.77 (d， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.29 (m， 2H)， 7.23 (s， 1H)， 7.11 (s， 2H), 7.05 (m， 1H)， 4.47 (m， 1H)， 3.67 (s， 3H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H)，1.35 (d, 3H)。
實施例111
(S)-2-P，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-羰基l-氨基r 丙酸乙酯
MS (ESI): 543-54M+H廣，1H-醒R (匪SO-d6): S (ppm) 10.56 (br s， 1H)， 8.77 (d, 1H)， 7.97 (s， 1H), 7.51 (s， 1H)， 7.3 (m， 2H)， 7.24 (s， 1H)， 7.12 (s， 2H), 7.06 (m， 1H)， 4.46 (m， 1H)， 4.13 (m， 2H)， 2.54 (s， 3H)， 2.37 (s, 3H)， 2.31 (s, 6H)， 1.36 (d， 3H), 1.23 (t， 3H)。實施例112
(S)-2-(3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基l-氨基}_3-羥基-丙酸甲酯
MS (ESI): 543-545 [M腳H] ， 1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.54 (br s, 1H)， 8.61 (d， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.29 (m， 2H)， 7.23 (s， 1H)， 7.11 (s， 2H) 7.05 (m， 1H)， 4.93 (t， 1H)， 4.53 (m， 1H)， 3.74 (m， 2H)， 3.68 (s， 3H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.3 (s， 6H)。
實施例113
(1^)-2-{13，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-
丙酸曱酯
MS (ESI): 527-529 [M-H] ， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 10.51 (br s, 1H)， 8.77 (d， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s, 1H)， 7.29 (m， 2H)， 7.23 (s， 1H), 7.11 (s， 2H), 7.05 (m， 1H), 4.47 (m， 1H)， 3.67 (s， 3H)， 2.53 (s， 3H), 2.35 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H), 1.35 (d， 3H)。
實施例114
(S)-2-(l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基j-氨基卜丁酸叔-丁酯MS (ESI): 583-58M-Hj-實施例115
(S)-2-(3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-曱氧基-丙酸曱酯
MS (ESI): 559-5M+Hf ， 1H-醒R (CDC13): S (ppm) 7.88 (s， 1H)， 7.38 (m， 3H)， 7.14 (s， 1H), 7.09 (s， 2H)， 7.01 (m， 1H), 6.89 (s， 1H)， 6.55 (d， 1H)， 5.01 (m， 1H)， 3.95 (dd， 1H)， 3.83 (s， 3H)， 3.73 (dd， 1H)， 3.35 (s, 3H)， 2.58 (s， 3H)， 2.41 (s， 6H)， 2.35 (s， 3H)。
實施例116
(13，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基j-氨基卜乙酸乙酯
MS (ESI): 527-529 ,H] 實施例117
(8)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜甲基-氨基}-3-羥基-丙酸曱酯
96標題化合物為旋轉異構體的混合物。
MS (ESI): 557-559M-H]。
實施例118
(S)-2-(3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜甲基-氨基}-丙酸曱酯
標題化合物為旋轉異構體的混合物。 MS (ESI): 541-543 |M-Hj 。
實施例119
2-{13，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-2-甲基-丙酸曱酯
MS (ESI): 541-543 [M-H，1H-醒R (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.54 (br s, IH)， 8.76 (s， IH)， 7.96 (s， IH)， 7.49 (s, IH)， 7.29 (m, 2H), 7.22 (s， IH)， 7.1 (s， 2H)， 7.04 (m， IH)， 3.64 (s, 3H)， 2.53 (s, 3H)， 2.35 (s, 3H)， 2.29 (s， 6H)， 1.43 (s, 6H)。
實施例120
(S)-3-叔—丁氧基羰基氨基_2-{[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-丙酸曱酯
97MS (ESI): 642-644 [M-Hj ， 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 10.55 (br s， 1H), 8.59 (d, IH)， 7.97 (s， IH)， 7.49 (s， IH)， 7.29 (m， 2H)， 7.22 (s， IH)， 7.12 (s, 2H) 7.05 (m， 1H), 6.82 (t， IH)， 4.56 (m， IH)， 3.66 (s， 3H)， 3.35 (m， 2H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H)， 1.37 (s， 9H)。
實施例121
(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基—聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸曱酯
MS (ESI): 642-64M-H，1H-NMR (DMSOd6): 8 (ppm) 10.55 (br s， 1H), 8.59 (d， IH)， 7.97 (s， IH)， 7.49 (s， IH)， 7.29 (m， 2H), 7.22 (s， IH)， 7.12 (s， 2H), 7.05 (m， IH)， 6.82 (t， IH)， 4.56 (m， 1H), 3.66 (s， 3H)， 3.35 (m， 2H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H)， 1.37 (s， 9H)。
實施例122
(S)-3-氨基-2-W-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-丙酸曱酯鹽酸鹽通過在室溫下與在二噁烷中過量的鹽酸的實施例120的標準Boc裂解，隨后蒸發，得到鹽酸鹽形式的標題化合物。
MS (ESI): 542-544 [M-H，1H-醒R (DMSO-d6): 6 (ppm) 10.5 (br s， 1H)， 8.91 (d， 1H), 8,15 (br s， 2H)， 7.97 (s， 1H)， 7.5 (s， 1H)， 7.3 (m， 2H)， 7.25 (s， 1H)， 7.14 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 4.77 (m， 1H)， 3.74 (s， 3H)， 3.3 (dd， 1H，與水 4言號重疊)，3.13 (dd， 1H), 2.54 (s， 3H), 2.36 (s， 3H), 2.32 (s， 6H)。
實施例123
<formula>formula see original document page 99</formula>
(R)-3-氨基-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸曱酯鹽酸鹽
通過在室溫下與在二噁烷中過量的鹽酸的實施例121的標準Boc裂解，隨后蒸發，得到鹽酸鹽形式的標題化合物。
MS (ESI): 542-544 [M-H，1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.5 (br s， 1H)， 8.91 (d, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.97 (s， IH)， 7.5 (s， IH)， 7.3 (m, 2H)， 7.25 (s， IH)， 7.14 (s， 2H)， 7.06 (m， IH)， 4.77 (m， 1H), 3.74 (s, 3H)， 3.3 (dd， 1H，與水信號重疊)，3.13 (dd， IH)， 2.54 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.32 (s， 6H)。
實施例124
3-{13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-l，3-二曱酸1-叔-丁酯3-乙酯
<formula>formula see original document page 99</formula>
同實施例108的合成相類似地完成該化合物的合成，在步驟3中使用 3-氨基-氮雜環丁烷-l，3-二曱酸1-叔-丁酯3-乙酯(29)(制備見下面)。MS (ESI): 670-672 IM+H廣，1H-醒R (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.59 (br s 1H)， 9.60 (s， 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.33 (t， 1H)， 7.28 (d, 1H)， 7.23 (s 1H)， 7.16 (s， 2H)， 7.06 (d， 1H)， 4.31 (br d， 2H)， 4.21 (q， 2H)， 3.97 (d， 2H) 2.52 (s， 3H)， 2.38 (s， 3H), 2.33 (s， 6H)， 1.41 (s， 9H)， 1.25 (t， 3H)。
3-#^-氮雜環丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯(29)的合成
(1) 3-芐氧基羰基M-氮雜環丁烷-l，3-二曱酸1-叔-丁酯3-乙酯(30)
將l-千基-氮雜環丁烷-3,3-二甲酸二乙酯(Lit,: O 附附"".2003，
33， 3347-3353)(2.00g， 6.86mmol)溶解在EtOH(23ml)中并加入在二噁烷 (1.72ml)中的4M鹽酸，接著加入在炭上的氫氧化鈀(0.368，3.4311111101)。將反應混合物氫化15小時。將反應混合物用hyflo過濾并濃縮濾液。
向溶解在THF(23ml)中的粗氮雜環丁烷-3，3-二甲酸二乙酯(1.38g， 6.86mmol)中力口入BOC20 (1.65 g， 7.54 mmol)、 DIPEA (3 ml, 21 mmol)和催化量的DMAP(82.8mg，0.68mmo1)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入水(100ml)并分離有機相。將水層用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發。
將粗氮雜環丁烷-l，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3，3-二乙酯(1.57g， 3.12mmo1) 溶解在EtOH(21ml)中并用1N氫氧化鈉溶液處理。在攪拌39小時后將混合物用水(20ml)稀釋并通過加入0.5N鹽酸溶液調節pH到1。在用 Et()Ac(3xl00ml)萃取后，將有機層用硫酸鈉千燥并濃縮。
將粗氮雜環丁烷-l，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3-乙酯(990mg， 3.63mmol)溶解在甲苯(36ml)中。加入二苯基鱗酰基疊氮化物(0.93ml， 4.31mmol)和三乙胺 (0.60ml， 4.31mmol)并將混合物在115°C加熱2小時。將混合物冷卻到室溫并加入苯曱醇(0.78ml， 7.25mmo1)。將混合物在115°C加熱2小時。將冷卻的混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氬鈉和鹽水洗滌，干燥并蒸發。在用環己烷/EtOAc硅膠色譜純化后得到3-節氧基羰基氨基-氮雜環丁烷-l，3-二甲酸 1-叔-丁酯3-乙酉旨30。
MS (ESI): 515-51M-Hj, 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 8.50 (s， 1H), 7.41-7.28 (m, 5H)， 5.06 (s， 2H)， 4.15 (q， 2H)， 4.18-4.10 (m, 2H)， 3.92-3.80 (m， 2H)，1.47 (s， 9H)，1.16(t，3H)。
(2) 3-狄-氮雜環丁烷-l,3-二曱酸1-叔-丁酯3-乙酯(29)
將酯30(5.22g， 13.8mmol)溶解在EtOH(50ml)和環己烷(84ml， 828mmo1) 中。加入在炭上的鈀(0.73g)并將混合物回流2.5小時，冷卻并用hyflo過濾并蒸發，得到標題化合物。
MS (ESI): 489 [2M+HJ+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 4.15 (q， 2H)， 4.10-3.98 (m, 2H)， 3.70-3.56 (m， 2H)， 2.46 (br s， 2H)， 1.40 (s， 9H), 1.23 (t， 3H)。
實施例125
4-{|3，-(4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基l-氨基}-l-甲基-哌啶-4-曱酸曱酯
同實施例108的合成類似地完成該化合物的合成，在步驟3中使用4-氨基-1-曱基-哌咬-4-曱酸甲酯(/.C7ie附.2007， 50， 2341-2351)。 MS (ESI): 598-600M+H]+。
實施例126
4-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-四氫-吡喃-4-曱酸乙酯
o r
同實施例108的合成類似地完成該化合物的合成，在步驟3中使用4-氨基-四氫-吡喃-4-甲酸乙酯。
MS (ESI): 599-601 |M+H1+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 10.54 (br s, 1H)， 8.85 (br s， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.31 (t， 1H)， 7.28 (d， 1H), 7.23 (s， 1H), 7.12 (s， 2H)， 7.06 (d， 1H)， 4.13 (q, 2H)， 3.73 (td， 2H)， 3.65 (dt， 2H), 2.53 (s， 3H), 2.36 (s， 3H)， 2.35 (s， 6H)， 2.07-1.94 (m， 4H)， 1.22 (t， 3H)。
實施例127
1-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-環丁烷曱酸乙酯
同實施例108的合成類似地完成該化合物的合成，在步驟3中使用1-氨基-環丁烷甲酸乙酯。
MS (ESI): 569-571 |M+Hj+ ， 1H-醒R (匪SO-d6): S (ppm) 10.54 (br s， 1H)， 9.13 (s， IH)， 7.96 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H), 7.31 (t， 1H), 7.26 (d， 1H)， 7.23 (s， 1H)， 7.12 (s， 2H)， 7.06 (d， 1H)， 4.13 (d, 2H), 2.63-2.49 (m, 2H)， 2.54 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.32 (s, 6H)， 2.29-2.19 (m， 2H)， 2.02-1.85 (dd， 2H)， 122 (t， 3H)。
實施例128
1-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-環丙烷甲酸乙酯
102同實施例108的合成類似地完成該化合物的合成，在步驟3中使用1-M-環丙烷曱酸乙酯。
MS (ESI): 555-557 [M+H+ , 1H-醒R (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.55 (br s， 1H)， 8.94 (s， 1H), 7.97 (s， 1H), 7.51 (s, 1H)， 7.32 (t， 1H)， 7.27 (d， 1H)， 7.24 (s， 1H)， 7.11 (s， 2H), 7.06 (d， 1H), 4.12 (q， 2H)， 2.54 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.31 (s， 6H)， 1.47 (dd, 2H)， 1.22 (t， 3H)， 1.14 (dd， 2H)。
實施例129
3-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-氮雜環丁烷-3-曱酸甲酯
將在MeOH(15ml)中的實施例145(1.02g, 1.50mmol)和亞硫酰氯 (().218ml， 3.0mmol)的溶液在60。C加熱6.5小時。蒸發溶劑，得到足夠純的白色粉末狀的標題化合物。
MS (ESI): 556-558M+Hj+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.61 (br s, 1H)， 9.84 (s， 1H)， 9.78 (br s, 1H)， 9.45 (br s， 1H)，謹(s， 1H)， 7.50 (s, 1H)， 7.32 (t， 1H)， 7.28 (d， 1H)， 7.25 (s, 1H)， 7.15 (s， 2H)， 7.06 (d， 1H)， 4.51 (d， 2H), 4.10 (d， 2H)， 3.78 (s， 3H)， 2.56 (s， 3H)， 2.37 (s， 9H)。
實施例130
3_{3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯
按照實施例162的步驟3中描述的方法，通過實施例129和甲醛水溶液的還原氨基化完成該化合物的合成。MS (ESI): 570-572 [M+H十，1H畫匪R (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.58 (s， 1H), 9.43 (s， 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.31 (t， 1H)， 7.25 (d， 1H)， 7.22 (s， 1H)， 7.10 (s， 2H)， 7.03 (d， 1H)， 3.70 (s， 3H)， 3.61 (d， 2H)， 3.32 (d， 2H)， 2.52 (s， 3H) 2.33 (s, 3H)， 2.30 (s， 6H)， 2.25 (s， 3H)。
如實施例48的步驟2中描述，上述酯的游離羧酸衍生物通過在THF 中的氫氧化鋰水解得到。
實施例131
(S)-2-W-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-羥基-丙酸
通過實施例112的水解得到標題化合物。 MS (ESI): 529-M國H] ， 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.62 (br s, 1H)， 10.55 (br s， 1H), 8.46 (d， 1H)， 7.98 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.24 (s， 1H)， 7.12 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 4.8 (br s， 1H), 4.49 (m, 1H)， 3.75 (m， 2H)， 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.32 (s， 6H)。
實施例132
(S)-2"l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基〉-丙酸
通過實施例110的水解得到標題化合物。 MS (ESI): 513-515降H，1H曙麗R (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.54 (br s， 1H) 10.56 (br s, 1H)， 8.66 (d， 1H), 7.96 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.31 (m， 2H), 7.24 (s1H)， 7.11 (s， 2H)， 7.02 (m, 1H)， 4.41 (m， 1H)， 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.31 (s, 6H)， 1.34 (d, 3H)。
實施例133
(1義)-2-{3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-3-幾基-丙酸
通過水解實施例108得到標題化合物。 MS (ESI): 529-M-H「， 1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.62 (br s， 1H)， 10.55 (br s, 1H)， 8.46 (d， 1H)， 7.98 (s, 1H)， 7.51 (s, 1H), 7.31 (m， 2H)， 7.24 (s， 1H)， 7.12 (s， 2H), 7.06 (m， 1H)， 4.8 (br s， 1H)， 4.49 (m， 1H)， 3.75 (m, 2H)， 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H), 2.32 (s， 6H)。
實施例134
(1義)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-
丙酸
通過水解實施例113得到標題化合物。 MS (ESI): 513-515 [M-Hj, 1H畫醒R (匪SO隱d6): 8 (ppm) 12.54 (br s, 1H)， 10.56 (br s， 1H)， 8.66 (d， 1H), 7.96 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.24 (s， 1H)， 7.11 (s， 2H)， 7.02 (m， 1H)， 4.41 (m， 1H)， 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.31 (s， 6H)，1.34 (d， 3H)。
實施例135
105(S)-2-U3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3,5-二甲基-聯苯-4-羰基j-氨基卜
丁酸
通過TFA裂解實施例114得到標題化合物。 MS (ESI): 527 529 [M-H，1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 10.8 (v br s， 1H) 8.07 (br s, IH), 7.95 (s， IH)， 7.45 (s， IH), 7.26 (m， IH), 7.19 (m， 2H)， 7.09 (s， 2H)， 7.0 (m， IH)， 4.21 (m， IH)， 2.53 (s, 3H)， 2.34 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H), 1.86 (m， IH)， 1.67 (m， IH)， 0.93 (t, 3H)。
實施例136 .
(S)-2-(l3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-3-曱氧基-丙酸
通過水解實施例115得到標題化合物。 MS (ESI): 545-54M-Hj ， 1H-NMR (匪SO曙d6): 3 (ppm) 12. 76 (v br s IH)， 10.54 (br s， IH)， 8.66 (d， IH)， 7.96 (s, IH), 7.5 (s， IH)， 7.29 (m， 2H) 7.23 (s， IH)， 7.1 (s, 2H)， 7.05 (m， IH)， 4.63 (m， IH)， 3.66 (m， 2H)， 3.28 (s 3H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H)。
實施例137
{13，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-乙酸通過水解實施例116得到標題化合物。 MS (ESI): 499-501 [M-H], 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 12.4 (v br s, IH) 10.55 (v br s， IH)， 8.63 (t， IH), 7.96 (s， IH)， 7.49 (s， IH)， 7.3 (m， 2H)， 7.23 (s， IH)， 7.11 (s， 2H)， 7.05 (m， IH)， 3.9 (d， 2H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s, 3H)， 2.3 (s， 6H)。
實施例138
(S)-2-W-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜曱基-氨基}-3-羥基-丙酸
通過實施例117的水解得到旋轉異構體(LC-MS光譜)混合物的標題化合物。
MS (ESI): 545-547 |M+Hj+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 12.8 (v br s， IH)， 10.56 (br s， IH)， 7.99 (s， IH)， 7.51 (s, IH)， 7.3 (m， 2H)， 7.26 (s， IH)， 7.16 (s, 2H)， 7.05 (m， IH)， 5.13 (m, IH)， 3.94 (m， 2H)， 2.76 (s， 3H), 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.27 (s， 3H)， 2.25 (s, 3H)。
實施例139
(S)J-U3，-H-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜甲基-氨基l-丙酸
通過實施例118的水解得到旋轉異構體(LC-MS光語)混合物的標題化合物。
MS (ESI): 529-531 [M+H廣，1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 12,7 (v br s，
1071H)， 10.56 (br s， 1H), 7.99 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.32 (m， 2H)， 7.27 (s， 1H)， 7.16 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 5.05 (m, 1H)， 2.7 (s， 3H)， 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H) 2.25 (s， 3H)， 2.22 (s， 3H)， 1.42 (d， 3H)。
實施例140
(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-W-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基_聯苯_4-羰基卜氨基}-丙酸
通過水解實施例120得到標題化合物。 MS (ESI): 628-630M-H，1H-醒R (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.7 (v br s， 1H) 10.56 ( br s， 1H)， 8.42 (br d， 1H)， 7.98 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.31 (m， 2H), 7.23 (s， 1H)， 7.12 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 6.75 (m, 1H)， 4.51 (m, 1H)， 3.35 (m， 2H，與7jc信號重疊)，2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.31 (s， 6H)， 1.39 (s， 9H)。
實施例141
(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基_聯苯_4-羰基1-氨基}-丙酸
通過水解實施例121得到標題化合物。 MS (ESI): 628-630 |M-H，1H-醒R (匪S()-d6): 5 (ppm) 12.7 (v br s， 1H)10.56 ( br s， 1H)， 8.42 (br d， 1H), 7.98 (s， IH)， 7.51 (s， IH)， 7.31 (m， 2H)， 7.23 (s， 1H), 7.12 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 6.75 (m， 1H)， 4.51 (m， 1H)， 3.35 (m， 2H，與水信號重疊)，2.55 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.31 (s， 6H), 1.39 (s， 9H)。
實施例142
(S)-3-氨基-2-U3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸
通過水解實施例122得到標題化合物。 MS (ESI): 528-530M-Hj， 1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 10.57 ( br s， 1H), 8.77 (d， 1H)， 8.1 (v br s， 2H), 7.97 (s， 1H)， 7.5 (s, 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.25 (s， 1H)， 7.13 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 4.68 (m， 1H)， 3.3 (m， 1H，與水信號重疊)， 3.09 (m, 1H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H), 2.33 (s, 6H)。
實施例143
(1義)-3-氨基-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-丙酸
通過水解實施例123得到標題化合物。 MS (ESI): 528-530 [M-H，1H畫NMR (DMSO國d6): S (ppm) 10.57 ( br s， 1H) 8.77 (d， 1H)， 8.1 (v br s， 2H)， 7.97 (s， 1H)， 7.5 (s， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.25 (s, 1H)， 7.13 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 4,68 (m， 1H)， 3.3 (m， 1H，與水信號重疊)， 3.09 (m， 1H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 233 (s， 6H)。
109實施例144
3-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-氮雜環丁烷-1 ，3-二曱酸單-叔-丁酯
通過水解實施例124得到標題化合物。 MS (ESI): 642-644 [M+H+ ， 1H-NMR (匿SO-d6): S (ppm) 13.18 (br s 1H)， 10.58 (br s， 1H)， 9.46 (s， 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H), 7.33 (t， 1H) 7.28 (d， 1H)， 7.24 (s， 1H)， 7.13 (s, 2H)， 7.05 (d， 1H)， 4.30 (br d， 2H)， 3.96 (d 2H)， 2.54 (s, 3H)， 2.38 (s， 3H)， 2.32 (s， 6H), 1.40 (s， 9H)。
實施例145
3-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-羰基]-氨基}-氮雜環丁烷-3-曱酸
通過在室溫下與在二噁烷中過量的4M鹽酸的實施例144的標準Boc 裂解，隨后蒸發，得到鹽酸鹽形式的標題化合物。
MS (ESI): 542-544 [M+H+ ， 1H-醒R (匪SO-d6): 6 (ppm) 13.68 (br s， 1H), 10.60 (br s， 1H)， 9.44 (br s， 3H)， 8.00 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.32 (t， 1H)， 7.28 (d， 1H)， 7.25 (s， 1H)， 7.14 (s， 2H)， 7.07 (d， 1H)， 4.42 (d， 2H)， 4.12 (d， 2H)， 2.57 (s， 3H)， 2.37 (s， 9H)。
實施例146
4-{3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基-氨基}-四氫一吡喃_4-曱酸
110通過水解實施例126得到標題化合物。 MS (ESI): 571-5M+H+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 11.04 (br s， IH)， 8.46 (br s， IH)， 7.94 (s， IH)， 7.43 (s, 1H), 7.23 (t， IH)， 7.17 (s， IH)， 7.14 (d， IH)， 7,08 (s， 2H)， 6.97 (d， IH)， 3.73 (dt, 2H), 3.61 (t， 2H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 9H)， 2.05 (t， 2H)， 1.99 (td, 2H)。
實施例147
1-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-環丁烷曱酸
通過水解實施例127得到標題化合物。 MS (ESI): 541-543 [M+H廣，1H-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 12.32 (br s， IH)， 10.56 (br s， IH)， 9.00 (s， IH)， 7.99 (s， IH)， 7.51 (s， 1H), 7.32 (t， IH)， 7.26 (d， IH)， 7.24 (s， IH)， 7.11 (s， 2H)， 7.06 (d， IH)， 2.60-2.49 (m, 2H)， 2.55 (s， 3H)， 2.38 (s， 3H), 2.33 (s， 6H), 2.25 (dd， 2H)， 1.94 (dd, 2H)。
實施例148
2-{|3，-(4-氯-2,5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基1-氨基}-2-甲基-丙酸
通過水解實施例119得到標題化合物。 MS (ESI): 529-531 |M+H]+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.24 (br s 1H), 10.56 (br s， IH)， 8.56 (s, IH)， 7.97 (s， IH)， 7-50 (s， IH)， 7.31 (t， 1H)7.25 (d， 1H)， 7.22 (s， 1H)， 7.10 (s， 2H)， 7.05 (d， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H)， 2.31 (s，6H)， 1.44 (s， 6H)。
實施例149
1-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基卜氨基}-環丙烷曱酸
〔X
通過水解實施例128得到標題化合物。 MS (ESI): 527-529 |M+Hj+ ， 1H-NMR (匪SO-d6): S (ppm) 12.43 (br s， 1H)， 10.54 (br s， 1H)， 8.81 (s， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.30 (t， 1H)， 7.26 (d， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 7.08 (s, 2H)， 7.04 (d， 1H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H), 2.29 (s， 6H)， 1.40 (dd， 2H)， 1.06 (dd, 2H)。
實施例150
3-{13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-羰基1-氨基}-1-甲基-氮雜環丁烷-3-曱酸
通過水解實施例130得到標題化合物。 MS (ESI): 556-558M+H!+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 10.60 (s， 1H)， 9.61 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.31 (t, 1H), 7.26 (d， 1H)， 7，25 (s， 1H), 7.15 (s, 2H)， 7.05 (d, 1H)， 4.51 (br d， 2H)， 4.28 (br d, 2H)， 2.卯(s， 3H)， 2.52 (s, 3H)， 2.35 (s， 9H)。
實施例151
1123，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-曱酸((S)-l-氨基甲酰基-乙基)-酰胺
按照實施例108的步驟3中描述的方法，使用中間體酸28和(S)-2-氨基-丙酰胺制備標題化合物。
MS (ESI): 512-514 [M-H] ， 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.55 ( br s， 1H), 8.37 (d， IH)， 7.97 (s， IH)， 7.5 (s, IH)， 7.31 (m， 2H)， 7.23 (s， IH)， 7.11 (s， 2H)， 7.06 (m， IH)， 6.99 (br s， 2H)， 4.44 (m， IH)， 2.55 (s， 3H), 2.37 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H), 1.3 (d， 3H)。
實施例152
3，-(4-氯-2,5-二曱基-M酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-曱酸((S)-l-甲基M 甲酰基-乙基)-酰胺
按照實施例108的步驟3中描述的方法，使用中間體酸28和(S)-2-氨基-N-曱基-丙酰胺制備標題化合物。
MS (ESI): 526-528M-H] ， 1H-醒R (匪SO-d6): 6 (ppm) 10.55 ( br s， 1H) 8.41 (d， 1H), 7.97 (s， 1H)， 7.82 (m， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.31 (m, 2H)， 7.24 (s， 1H)， 7.1 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H)， 4.44 (m， 1H)， 2.64 (d， 3H)， 2.55 (s， 3H)， 2.37 (s 3H)， 2.28 (s， 6H)， 1.28 (d， 3H)。
實施例153
3，-(4-氯-2,5-二曱基-轉酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-曱酸((S)-l-氨基曱酰基_2-幾基-乙基)-酰胺按照實施例108的步驟3中描述的方法用中間體酸28和(S)-2-^J^-3-羥基-丙酰胺制備標題化合物。
MS (ESI): 528-530 1M陽Hj， 1H-NMR (DMS()-d6): S (ppm) 10.54 ( br s, 1H) 8.15 (d， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s, 1H)， 7.28 (m， 4H) 7.1 (s， 3H)， 7.05 (m， 1H)， 4.85 (t， 1H)， 4.45 (m， 1H), 3.66 (m， 2H)， 2.53 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.29 (s， 6H)。
實施例154
(S)-2-([3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-3-乙基-聯苯-4-羰基l-^J4-丙酸
同實施例108的合成相類似地完成標題化合物的合成，在步驟1中使用4-溴-2-乙基-苯甲酸并在步驟3中使用(S)-2-M-丙酸甲酯，接著如實施例48的步驟2所描述用氫氧化鋰水解。
MS (ESI): 513-515 [M-H，1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 12.52 (v br s， 1H)， 10.59 (br s， 1H)， 8.6 (d, 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.29-7.38 (m， 6H), 7.05 (m， 1H)， 4.39 (m， 1H)， 2,79 (q， 2H)， 2.55 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 1.36 (d，3H)， 1.18(t，3H)。
實施例155
4畫{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-羰基卜氨基}-1-甲基-哌啶-4-曱酸
114解實施例125得到標題化合物。 MS (ESI): 584-58M+Hj+ ， 1H-NMR (DMSO畫d6): 8 (ppm) 10,57 (s， IH)， 8.47 (s， IH)， 7.95 (s， IH)， 7.49 (s， IH)， 7.30 (t, IH)， 7.24 (d， IH)， 7.22 (s， IH)， 7.09 (s， 2H)， 7.05 (d， IH)， 2.58 (d， 2H)， 2.53 (s, 3H)， 2.35 (s， 3H), 2.33 (s， 6H)， 2.24 (t， 2H)， 2.17 (s， 3H)， 2.08 (d， 2H), 1.96 (dt， 2H)。
千胺衍生物的合成本發明的活性劑可以從通過前述方法得到的羧酸常規地制備。還原(例如與LAH)為醇和氧化(例如與Dess-Martin periodinane)為搭，接著用適宜的胺還原氨基化得到所需產物(任選在脫保護步驟后)，如下面反應方案3 中所示反應方案3:
芳甚
乂"土 X o o
實施例156
(S)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基甲基卜氨基)-3-羥基-丙
R
了R
HN
H力
甘
絮
R
H
o
R
R
115(1)4-氯-N-(4 ，-羥基曱基-聯苯-3-基)-2,5-二曱基-苯磺酰胺(26)
將從實施例80的步驟2得到的酸24(500mg， 1.19mmol)溶解在 THF(12ml)中并逐滴加入氫化鋰鋁(在THF中的1M溶液，6.0ml， 6.00mmo1)。在用乙醚(50ml)稀釋前將所得溶液攪拌16小時。逐滴加入水 (2ml)以破壞過量的試劑，接著加入8N氫氧化鈉水溶液(4ml)。將^M目介質過濾并濃縮為基本上為水相。在用1N鹽酸水溶液調節pH到5前用 DCM(50ml)萃取。將介質再次用EtOAc(3x50ml)萃取。然后將合并的有機相用硫酸鈉干燥并濃縮以得到黃色油狀物的標題產物26。 (2) 4-氯-N-(4，-曱酰基-聯苯-3-基)-2,5-二曱基-苯磺酰胺(27)
將醇26(94mg， 0.21mmo1)溶解在DCM 中并用 Dess-Martin periodinane(101mg, 0.23mmol)處理，在用DCM(5ml)稀釋和用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x5ml)洗滌前將所得溶液在室溫攪拌2小時。將有機相潷析，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。粗產物最終通過硅膠色譜((己烷/DCM : 5/1)/ Et()Ac : 9/1)純化以供給黃色固體狀的標題產物27。
(3) (S)-2-(『3，"4-氯-2,5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基曱基1-氨基卜3-羥基-丙酸
將在THF(800 fil)中的醛27(48mg， 0.12mmol)的溶液用(S)-2-氨基-3-叔 -丁氧基-丙酸叔-丁酯(17mg，0.08mmo1)、乙酸(80 pl)和聚合物承栽的氰基硼氬化鈉(Novabiochem，59mg，0.24mmol)處理。在將樹脂過濾、洗滌(DCM 3x 3 ml)和在真空下有機物濃縮前將所得懸浮液在室溫振蕩24小時。在濃縮和用制備HPLC(方法A)純化前將所得黃色油狀物溶解在TFA(500 pl)中并攪拌1小時。將含產物的部分合并、蒸發至千，將粗產物在叔-丁醇中吸收并凍干為白色粉末狀的標題化合物實施例156。 HPLC rt= 3.63 min (方法B)， MS (ESI): 489-491 1M+H廣。
1H-醒R (DMSO-d6): S (ppm) 10,62 (br s, 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.54-7.45 (m， 5H)， 7.33 (m, 3H)， 7.06 (m， 1H)， 4.07 (m, 2H)， 3.74 (m， 2H)， 3.62 (m， 1H)， 2.54 (s，3H)， 2.35 (s， 3H)。
實施例157
(1義)-2-{3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基曱基卜氨基}-3-羥基-丙酸
同實施例156的合成相類似地完成此化合物的合成，在步驟3中用 (1《)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯。HPLC rt= 3.66 min (方法B)， MS (ESI): 489-491 [M+H廣。 1H-醒R (畫SO-d6): 8 (ppm) 10.62 (br s， 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.54-7.45 (m， 5H)， 7.33 (m， 3H)， 7,06 (m， 1H)， 4.07 (m， 2H)， 3.74 (m， 2H)， 3.62 (m， 1H)， 2.54 (s，3H)， 2.35 (s， 3H)。
實施例158
(8)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-基甲基1-氨基}-3-羥基-丙酸
117如實施例156的步驟1和2中所述，通過還原和氧化從實施例45的步驟3得到的酸16，接著與(S)-2-M-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯進行還原氨基化和TFA介導的酯水解，得到標題化合物。
MS (ESI): 503-505 [M+H+。 1H-NMR (MeOH-d4): 8 (ppm) 7.89 (s， 1H)， 7.56 (d， 1H)， 7.25-7.45 (m， 6H)， 7.07 (m， 1H)， 4.38 (s， 2H)， 4.08 (dd， 1H)， 3.94 (dd， 1H)， 3.70 (m， 1H)， 2.58 (s， 3H)， 2.53 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)。
實施例159
(R)-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-糾酰基氨基)-3-曱基-聯苯-4-基曱基卜氨基}-3-羥基-丙酸
同實施例158的合成相類似地完成此化合物的合成，用(R)-2-氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯代替(S)-2-^-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯。 MS (ESI): 503-50M+Hj。 1H-NMR (MeOH-d4): 6 (ppm) 7.89 (s， 1H)， 7.56 (d， 1H), 7.25-7.45 (m, 6H)， 7.07 (m, 1H)， 4.38 (s， 2H)， 4.08 (dd， 1H)， 3.94 (dd， 1H)， 3.70 (m， 1H)， 2.58 (s， 3H)， 2.53 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)。
實施例160
(8)-2-{1-|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基卜乙基氨基}-3-羥基-丙酸
118(1) (S)-2-f 1-(4-溴-苯基)-乙基氨基1-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(28)<formula>formula see original document page 119</formula>
將4-溴乙酰苯(800mg， 3.98mmo1)、 (S)-2-^J^-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(1166mg， 5.37mmoI)和47.5%三氟化硼二乙基醚合物(120 0.40 mmol) 的溶液在Dien-Stark裝置中在曱苯(13ml)中回流6小時。然后將混合物冷卻到室溫，濃縮，在曱醇(23ml)中吸收并用硼氫化鈉(188mg， 4.77mmol)處理1小時。然后將介質用水(250ml)稀釋并用8M氫氧化鈉水溶液調節pH 到10。用EtOAc(3 x 100 ml)萃取并將合并的有機相用石充酸鈉干燥并濃縮以供給黃色油狀物。將產物在珪膠上用EtOAC: 99 / NH40H: 1在DCM中 5 /己烷1的0%到25。/。的梯度通過色鐠純化。得到兩種非對映異構體的 1/1混合物的產物28。
(2) 。)-2-|1-(3，-#^-聯苯-4-基)-乙基氨基-3-叔-丁氧基-丙酸叔-丁酯(29)<formula>formula see original document page 119</formula>
以同14的合成相類似的方式合成此化合物，用28代替4-溴-2-曱基-苯甲酸甲酯。
(3) (S)-3-叔-丁氧基-2-U-13，-(4-氯-2,5-二甲基-^t酰基^jQ-聯苯-4-基l-乙基氨基}-丙酸叔-丁酯(30)<formula>formula see original document page 119</formula>
以同15的合成相類似的方式合成此化合物，用29 替14。 (4) (8)-2-{1-|3，-(4-氯-2,5-二甲基-^^酰基氨基)-聯苯-4-基1-乙基氨基)-3-羥基-丙酸
將中間體30在室溫下用TFA處理1小時。然后在減壓下將TFA蒸發，將殘留物在DMA、曱醇和水的混合物中吸收并通過制備型反相HPLC(方法A)進行純化。然后將含產物部分凍干以得到白色粉末狀的標題化合物實施例160。 HPLC rt= 3.704 min (方法B)， MS (ESI): 503-505 [M+H+。 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.64 (s， 1H), 7.97 (br s， 1H)， 7.64-7.49 (m， 5H)， 7.33 (m， 3H), 7.06 (br d， 1H)， 4.53 (m， 1H)， 3.95-3.70 (m， 2H)， 3.65 (m， 1H)， 3.45 (m， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 1.63 (d， 3H)。
實施例161
(8)-2-{1-3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基卜戊基氨基}-3-羥基-丙酸
同實施例160的合成相類似地完成此化合物的合成，在步驟1中用1-(4-溴畫苯基)-戊-l-酮代替4-溴乙酰苯。HPLC rt= 4.23 min (方法B)， MS (ESI): 545-547 [M+H]+。
1H-醒R (匪SO-d6): S (ppm) 10.61 (s, 1H)， 7.97 (br s, 1H)， 7.64-7.49 (m， 5H), 7.33 (m， 3H)， 7.07 (m， 1H)， 4.31 (m， 1H)， 3.95-3.10 (m， 3H), 2.55 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H), 2.21 (m， 1H)， 1.97 (m, 1H)， 1.25 (m, 2H)， 1.11 (m, 1H), () 90 (m，lH)， 0.78 (m， 3H)。
實施例162
(S)—2-p，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-基甲基卜氨基}-丙酸
120(1.2 g， 2.7 mmol)在DCM(30ml) 和催化量的DMF(3滴)中的混懸液中加入亞硫酰氯(392 pl， 5.41 mmol)并將混合物加熱回流60分鐘，所有固體得到溶解。通過用甲醇將等分部分停止反應，和分析作為曱酯的樣品檢查酰氯中間體的形成。然后將溶劑蒸發并在高真空下干燥大約15分鐘。將所得泡沫溶解在THF(20ml)中并在冰浴中冷卻。將在DMF(3ml)中的硼氫化鈉(511 mg， 13.51 mmol)溶液慢慢加入并繼續攪拌15分鐘。然后將反應混合物用2N鹽酸水解并用EtOAc(50ml)稀釋。將有機層分離，用鹽水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發。不用進一步純化使用4且標題產物int#32。 MS (ESI): 429-431 [M+H+。
(2) 4-氯-N-(4，-曱酰基-3，5，-二曱基-聯苯-3-基)-2,5-二曱基-苯磺酰胺(in悄33)
將醇int#32 (500mg， 1.16mmol)溶解在DCM(12ml)中并用Dess-Martin periodinane (592 mg， 1.4 mmol)處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。力口入另一部分Dess-Martin periodinane(246mg， 0.7mmol)并將';昆合物力口熱
回流3小時。濾去新形成的沉淀物并蒸發溶劑。然后將棕色的殘留物溶解在乙酸乙酯中并用10%碳酸鈉溶液、2N鹽酸和鹽水洗滌。將有機相分離，用硫酸鈉干燥并蒸發。將粗產物最后用環己烷/2%到10%的乙酸乙酯通過珪膠色譜純化以供給白色固體狀的標題產物int#33。MS (ESI): 426-428 [M-H。
(3) (S)-2-{3 ，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3,5-二曱基-聯苯-4-基曱基l-氨基r丙酸曱酯(int弁34)
將在DCM(lml)中的醛int弁33 (43mg， O.lmmol)的溶液用(S)-2-氣基-丙酸甲酯(14mg， 0.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(53mg， 0.25mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌24小時。加入另一部分等量的(S)-2-氨基-丙酸甲酯和三乙酰氧基硼氫化鈉并在室溫下繼續攪拌2小時。然后將反應混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用2N鹽酸、10%碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層用 ^琉酸鈉干燥、過濾并蒸發。將粗產物最后用環己烷/2%到15%的乙酸乙酯通過硅膠色語純化以供給白色粉末狀的標題產物in悄34。 MS (ESI): 513-51M隱H1。
(4) ")-2-{13，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二曱基-聯苯-4-基曱基1-氨基}-丙酸
將酯int#34 (20 mg， 0.039 mmol)溶解在THF中并用1N氫氧化鋰溶液 (().16ml， (U6mmol)處理。在攪拌2小時后蒸發大多數THF且將殘留物用水(5ml)稀釋并用醚(5ml)洗滌。將水層分離，用2N鹽酸將pH調節到3-5 并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。將有機層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發以供給白色粉末狀的標題產物實施例162。
MS (ESI): 499-501 [M-H，1H-醒R (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.58 (br s， 1H), 7.98 (s, IH)， 7.51 (s， 1H)， 7.33 (m， 2H)， 7.26 (s, 1H)， 7.18 (s， 2H)， 7.06 (m, 1H)， 4.16 (m, 1H)， 4.05 (m， 1H)， 3.85 (m， 1H), 2.55 (s， 3H)， 2.48 (s， 6H)， 2.36 (s，3H)， 1.45 (d， 3H)。實施例163
(R)-2-U3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-基甲基-氨基卜丙酸
同實施例162相類似地完成標題化合物的合成，但在步驟3中使用 (R)-2-氨基-丙酸甲酯。
MS (ESI): 499-501 [M-H「， 1H-醒R (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.58 (br s， 1H), 7.98 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.33 (m， 2H)， 7.26 (s， 1H)， 7.18 (s， 2H)， 7.06 (m， 1H), 4.16 (m, 1H)， 4.05 (m, 1H)， 3.85 (m， 1H)， 2.55 (s， 3H)， 2.48 (s， 6H), 2.36 (s, 3H)， 1.45 (d, 3H)。
實施例164
(8)-2-{[3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-基曱基-曱基-氨基}-丙酸
同實施例162相類似地完成標題化合物的合成，但在步驟3中使用 (S)-2-曱基M-丙酸甲酯。 MS (ESI): 513-515 [M-H]。
實施例165
(^-2-{|3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-聯苯-4-基曱基卜氨基}-丙酸
123同實施例162相類似地完成標題化合物的合成，但在步驟3中使用 (1^)-2-氨基-3-羥基-丙酸曱酯。
MS (ESI): 515-517 [M-H，1H-醒R (匪SO-d6): S (ppm) 10.53 (br s， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.3 (m， 2H)， 7.23 (s， 1H)， 7.11 (s， 2H)， 7.04 (m， 1H) 5.0 (v br s， 1H)， 3.9 (dd， 2H)， 3.75 (m, 1H)， 3.65 (m， 1H)， 3.36 (m， 1H,與水 4言號重疊)，2.53 (s， 3H)， 2.43 (s， 6H), 2.35 (s, 3H)。
實施例166
1-|3，-(4-氯-2，5-二曱基-^t酰基氨基)-聯苯-4-基甲基卜氮雜環丁烷-3-甲酸
同實施例162的合成相類似地完成標題化合物的合成，但使用從實施例156得到的醛27和氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯。
MS (ESI): 485-48M+Hj+ ， 1H畫NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 10.54 (br s， 1H)， 7.93 (s， 1H), 7.46 (s， 1H), 7.39 (d， 2H)， 7.31 (d， 2H)， 7.28 (s， 1H)， 7.25 (t, 1 H), 7.23 (d， 1H)， 7.01 (d， 1H)， 3.56-3.20 (m， 7H)， 2.53 (s， 3H)， 2.34 (s, 3H)。
實施例167
l-l3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-聯苯-4-基曱基-氮雜環丁烷 -3-甲酸
124<formula>formula see original document page 125</formula>
如實施例156的步驟1和2中所述，通過還原和氧化從實施例45的步驟3得到的酸16，接著如實施例162的步驟3和4中所述用氮雜環丁烷-3-曱酸曱酯還原氨基化并酯水解，得到標題化合物。
MS (ESI): 499-501 [M+H+ ， 1H-醒R (謹SO-d6): 8 (ppm) 10.49 (br s， IH)， 7.93 (s， IH)， 7.47 (s， IH)， 7.30-7.20 (m， 6H)， 7,00 (d, IH)， 3.54-3.22 (m， 7H)， 2.54 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 2.31 (s， 3H)。
實施例168
4-l3，-(4-氯-2，5-二曱基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基曱基p馬啉-3-曱酸
<formula>formula see original document page 125</formula>
同實施例162的合成相類似地完成此化合物的合成，使用從實施例156 得到的醛27和嗎啉-3-曱酸甲酯。
MS (ESI): 515-517 [M+H+ ， 1H-醒R (DMSO-d6): 3 (ppm) 10.60 (br s， 1H)， 7.94 (s, IH)， 7.50 (s， 1H), 7.48 (d， 4H)， 7.32 (s, IH)， 7.30 (t， IH)， 7.29 (d， 1 H)， 7.05 (d， 1H), 4.18-3.00 (m， 9H)， 2.54 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)。
實施例169
4—|3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基甲基1-嗎啉-2-曱酸
同實施例162的合成相類似地完成此化合物的合成，使用從實施例156得到的醛27和嗎啉-2-曱酸曱酯。
MS (ESI): 515-517 |M+H1+ ， 1H-NMR (DMSO-d6): 3 (ppm) 12.72 (br s， 1H)， 10.53 (br s， 1H)， 7.93 (s， 1H)， 7.46 (s, 1H)， 7.42 (d， 2H)， 7.38 (d, 2H)， 7.28 (s， 1H)， 7.27 (t， 1H)， 7.23 (d， 1H)， 7.02 (d， 1H)， 4.08 (dd， 1H)， 3.89 (dt, 1H)， 3.59-3.50 (m， 4H)， 2.75 (dd， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.34 (s， 3H), 2.32-3.18 (m, 2H)。
實施例170
(2S，3S)-l-[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基曱基l-3-羥基-吡咯烷-2-曱酸
同實施例162的合成相類似地完成此化合物的合成，使用從實施例156 得到的醛27和(2S，3S)-3-羥基-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
MS (ESI): 515-51M+H廣，1H-醒R (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.53 (br s, 1H)， 7.94 (s， 1H)， 7.49-7.40 (m, 5H)， 7.30-7.25 (m, 3H)， 7.02 (d， 1H)， 5.30 (br s， 1H)， 4.29 (d， 1H)， 4.04 (d， 1H)， 3.95 (d， 1H)， 3.26 (d， 1H)， 3.20 (m， 1H)， 2.卯(m， 1H)， 2.54 (s， 3H), 2.34 (s， 3H)， 1.86 (m, 1H)， 1.70 (m， 1H)。
實施例171
(2S，4R)-l-[3，-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-聯苯-4-基甲基j-4-幾基-吡咯烷-2-曱酸
同實施例162的合成相類似地完成此化合物的合成，使用從實施例156 得到的醛27和(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
126MS (ESI): 515-517 [M+H，1H-匿R (DMSO畫d6): S (ppm) 10.54 (br s， 1H)， 7.93 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.42 (d， 2H), 7.41 (d, 2H)， 7.29 (s， 1H)， 7.27 (t， 1H)， 7.25 (d， 1H), 7.03 (d， 1H)， 4.93 (br s， 1H)， 4.20 (m， 1H)， 4.03 (d， 1H)， 3.66 (d， 1H)， 3.47 (t， 1H)， 3.15 (dd， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.36 (m, 1H)， 2.34 (s， 3H)， 2.05-1.90 (in, 2H)。
游離形式或藥學上可接受鹽形式的式I的化合物顯示出了例如作為 S1P1受體拮抗劑、例如通過體外和體內試驗所表明的有價值的藥理學性質，因此表明其可用于治療。 A.體外
如在下列測定中確定，式I的化合物典型地具有與人Sl受體的結合親和力
人S1P受體4丐FLIPR拮抗劑測定
該測定測量通過合成的探查激動劑3-{|2-(2-三氟曱基-聯苯-4-基)-苯并 lb卜噻吩-5-基甲基卜氨基)-丙酸(GNF-AC-l)介導的HeLa-SlPl/Ga16細胞克隆1中胞內Ca"的變化將穩定表達N-末端myc標記的人S1P1受體 (GenBank 檢索號NM 001400; UNIPROT P21453)的Hela(人宮頸癌， ATCC CC12)細胞和廣泛宿主性的Gal6蛋白(GenBank 檢索號 M63卯4， Swissprot P30679)在37。C， 5 % C02，和95 %相對濕度下培養。將細胞鋪于384孔黑板(每孔10000個細胞)中。24小時后將細胞加載 Fluo4-AM(在HBSS中1.6 jiM和2.5 mM probenicid)在37。C培養1小時。在洗滌后，將細胞轉移到FLIPR。加入在0.1% BSA的存在下HBSS 中不同濃度的檢驗化合物(S30 nM)并記錄焚光變化(指示激動)。15分鐘后在給出8(T/。最大活性(EC8o)的濃度的孔加入探查激動劑。在每一加樣后時間點如下采集在加入激動劑前(Fmin)20個時間點(2秒)和加入探查激動劑后60個時間點(l或2秒)。這允許測定最大熒光吸收(Fmax)。將 (Fmax-Fmin)/Fmin的比例對檢驗化合物濃度的對數值繪圖并在XLfit-4軟件的幫助下確定IC5Q (相對拮抗作用)。抑制<20%的化合物通常被認為"無活性"。在每塊板上平行地測定探查激動劑的劑量反應曲線。在該測定中本
發明的化合物在從〈lnM到30pM,通常從小于1納摩爾到1微摩爾的典型濃度范圍內具有典型的活性。
在上述人S1P受體鉀FLIPR拮抗劑測定中上述化合物具有下列的IC50
值
實施例號IC5Q (納摩爾)
233.2
258.8
282.8
369.4
451.1
460.8
471.5
489
513
555
565
570.8
590.7
601.5
610.4
620.5
631.3
641.3
665.5
701
711
795
128851.7
861.5
1310.6
1321.1
1333.5
134了
1351.7
1361.7
1371
1381.1
1391.1
1425.5
1435
1444
1452
1462
1473.5
148
1491.7
1501.6
1518
1533
1541.7
1552
1574.7
16510
CAOSlPl測定:
129該測定測量穩定表達人SlPl(GenBankTM檢索號NM—001400;UNIPROT P21453)的CHO-K1細胞(ATCC CCL 61)中內源性激動劑介導的細胞內Ca"的變化。將細胞在37。C， 5%(:02，和95%相對濕度下培養。將細胞鋪于384孔黑板(每孔10000個細胞)中。24小時后將細胞加載Fluo4-AM (在HBSS中1.6 和2.5 mM probenicid)在37。C培養1小時。在洗滌后，將細胞轉移到FLIPR。加入在0.1。/。BSA的存在下HBSS中不同濃度的檢驗化合物(￡30 nM)。在IO分鐘后將細胞用10nM ATP處理。30分鐘后在給出8(r/。最大活性(ECso)的濃度的孔加入S1P1。在每一加樣后時間點如下采集在加入激動劑前(Fmin)20個時間點(2秒)和加入激動劑后60個時間點(l或2秒)。這允許測定最大熒光吸收(Fmax)。將(Fmax-Fmin)/Fmin的比例對檢驗化合物濃度的對數值繪圖并在XLfit-4軟件的幫助下確定ICs。(相對拮抗作用)。抑制<20%的化合物通常被認為"無活性"。在每塊板上平行地測定S1P的劑量反應曲線。在該測定中本發明的化合物在從〈lnM到30jiM，通常從小于1納摩爾到1微摩爾的典型濃度范圍內通常有活性。C7fO A57/^和O/O A57P5測定
這些測定完全如對CHO S1P1細胞的描述那樣進行。人S1P5 cDNA(GenBankTM檢索號AY262689, UNIPROT: Q9H228)和人S1P4 cDNA(GenBankTM檢索號 AJ000479， UNIPROT:095977)用于產生穩定的CH()-K1細胞(ATCCCCL61)細胞系。在該測定中本發明的化合物通常在>1 pM，優選大于10孩支摩爾，典型地大于30微摩爾的濃度下有典型的活性。CT/O /A/尸J和C/fO A57尸2測定
該測定測量在穩定表達人SlP3(GenBankTM檢索號X83864和UNIPROT:Q99500)和人 SlP2(GenBankTM檢索號AF034780，UN1PR0T:095136)的CHO-K1細胞(ATCC CCL 61)中由內源性激動劑S1P介導的細胞內Ca"的變化。將細胞在37。C、 5%<:02和95%相對濕度下培養。將細胞鋪于384孔黑板(每孔10000個細胞)中。24小時后將細胞加載Fluo4-AM (在HBSS中1.6 fiM和2.5 mM probenicid)在37。C培養1
130小時。在洗滌后，將細胞轉移到FLIPR。加入在0.1% BSA的存在下HBSS 中不同濃度的檢驗化合物(S30 jiM)并記錄熒光變化(指示激動)。20分鐘后在給出80。/。最大活性(EC8o)的濃度的孔加入S1P。在每一加樣后時間點如下采集在加入激動劑前(Fmin)20個時間點(2秒)和加入激動劑后60個時間點(l或2秒)。這允許測定最大熒光吸收(Fmax)。將(Fmax-Fmin)/Fmin 的比例對檢驗化合物濃度的對數值繪圖并在XLfit-4軟件的幫助下確定 ICso(相對拮抗作用)。抑制<20%的化合物一般被認為"無活性"。在每塊板上平行地測定S1P的劑量反應曲線。在該測定中本發明的化合物一般在 >~M,優選大于10孩t摩爾，典型地大于30毫摩爾的濃度下有活性。人Sll)l GTPy35S結合測定
人S1P1 GTPy35S依賴結合測定測量功能性人S1P1拮抗劑，例如干擾 S1P誘導的GTPy"S結合的化合物。此測定基于閃爍親近并在加入探查激動劑SIP和不同濃度的拮抗化合物后測量SIP誘導的GTPy35S與穩定表達S1P1的CHO膜的結合。將來源于表iiA S1P1的CHO細胞的膜蛋白吸附到用閃爍流體浸透的凝集素珠(SPA珠)并分配在96孔板中。向珠/膜混合物中加入不同濃度的檢驗化合物并在加入0.5nM到5nM SIP(分別 E50 EC90，)前輕輕地混合15分鐘。在進一步孵育15分鐘后加入GTPy35S 以開始測定。通過在2小時后離心分離停止反應并用TopCount NXT儀器對板進行測量。在該測定中本發明的化合物一般地在〈lnM到30jiM，通常在小于1納摩爾到l徵孿爾的濃度范圍內有活性。 B.體內
如下面的測定中所確定，式I的化合物通常誘導血液淋巴細胞衰竭。循環淋巴細胞的測量
將檢驗化合物(或其鹽)溶解在如水、鹽水、PEG(聚乙二醇)200或 PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水)的溶媒中。通過皮下應用給大鼠(Lewis種，雄性， 6-12周齡)施用高至在2ml/kg溶媒中的100mg/kg的檢驗化合物。分別將溶媒或溶解在鹽水中的參照鹽(參照鹽為N-甲基-D-葡萄糖胺乙酸酯)和 FTY720(0.3mg/kg)作為陰性和陽性對照。在施用檢驗化合物0、 2、 8、 24小時后，在短效的異氟烷麻醉下從舌下靜脈取血。將全血液樣品進行血液學分析。用自動分析儀測定外周淋巴細胞數。Haemathology系統在兩個獨立的通道利用光散射、細胞化學染色和核密度的結合測量全部和分類的白細胞數。用2至4只大鼠評價每一篩選化合物的淋巴細胞衰竭活性。這一結果為ED5o，其定義為誘導50%血液淋巴細胞數減少的有效劑量。按照上述測定檢驗的式I的化合物一般具有 <氐于50mg/kg的ED50。
因此，式I的化合物用于治療和/或預防由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙，例如在移植中，諸如急性或慢性的細胞、組織或器官的同種或-異種移植物排斥反應或移植物功能恢復延遲、移植物抗宿主病；自身免疫病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化、重癥肌無力、I型或II型糖尿病及與其有關障礙、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、葡萄膜炎、銀屑病、格雷夫斯眼病、斑禿和其它；過敏性疾病，例如過敏性啤喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸型皮炎；任選與潛在異常反應有關的炎癥疾病，例如炎性腸病、克羅恩病或潰癡性結腸炎、內源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎，另外還包括濕滲性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導障礙的皮膚表現、炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注損傷(例如心肌梗死、中風、腸缺血)、腎衰竭或出血性休克、創傷性休克；癌癥，例如乳腺癌、T細胞淋巴瘤或T細胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原誘導的)、膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合癥或病毒性感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性細菌性感染或老年癡呆。細胞、組織或實體器官移植的實施包括例如如胰島、干細胞、骨髓、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎、肝臟、腸、胰腺、氣管或食管。此外，式I的化合物可用于治療和/或預防與血管發生失調相關的疾病或障礙，例如由眼睛血管新生引起的疾病，尤其是視網膜疾病(糖尿病性視網膜病變、年齡相關的黃斑變性)；銀屑病；成血管細胞瘤，例如"草莓斑"(=血管瘤)；各種炎癥性疾病，諸如關節炎，尤其是類風濕性
132關節炎、動脈粥樣硬化和在移植后發生的動脈粥樣硬化、子宮內膜異位癥
或慢性哮喘；并尤其是腫瘤疾病(實體瘤，但還有白血病和其它液態腫瘤)。
本發明優選地提供 1.1在需要此治療的個體中預防或治療急性或慢性移植排異反應的方法，該
方法包括給所述個體施用有效量的式I的化合物或其可藥用鹽； 1.2在需要此治療的個體中預防或治療自身免疫疾病，諸如類風濕性關節
炎、全身性紅斑狼瘡、銀屑病或多發性硬化癥的方法，該方法包括給所
述個體施用有效量的式I的化合物或其可藥用鹽； 1.3在需要此治療的個體中預防或治療多發性硬化癥的方法，該方法包括給
所述個體施用有效量的式I的化合物或其可藥用鹽；
2. 游離形式或可藥用鹽形式的式l化合物，其在例如上面l.l、 1.2或1.3 項下所述的任何方法中用作藥物。
3. 藥物組合物，其在例如上面1.1、 1.2或1.3項下所述的任何方法中使用，該藥物組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及可藥用稀釋劑或載體。
4. 用于制備在上面1.1、 1.2或1.3中所述的任何方法中使用的藥物組合物的式I化合物或其可藥用鹽。
5. 如上文所定義的方法，該方法包括將治療有效、無毒的量的式I化合物和至少一種第二藥物例如同時或先后地聯合施用，所述第二藥物例如為下述的免疫抑制劑、免疫調節劑、抗炎藥或化療藥。
6. 藥物組合產品，例如藥盒，其包含a)第一種藥物，其為本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，和b)至少一種共同施用的藥物，例如免疫抑制劑、免疫調制劑、抗炎藥、化療藥或抗感染藥。所述藥盒可以包括其施用i兌明書。
對于上述用途而言，所需劑量當然根據給藥方式、待治療的特定病癥以及所需的療效而變化。
通常，推薦日劑量約為0.03-5.0mg/kg體重的系統性給藥可得到令人滿意的結果。在較大的哺乳動物(例如人類)中推薦的日劑量約為0.5mg至約
133500mg，該劑量例如以至多每天四次的分劑量或以或者以緩釋形式方便地施用。用于口服施用的適宜的單位劑量形式包含約0.1-50mg的活性成分。
式I的化合物可以通過任何常規的途徑施用，特別是胃腸內施用，如以片劑或膠嚢形式口服施用，或胃腸外施用，例如以可注射的溶液或懸浮液的形式施用，局部施用，如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳霜劑形式；或以鼻制劑或栓劑的形式施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的式I的化合物與至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以通過與可藥用載體或稀釋劑混合的常規方式進行生產。
式I的化合物可以如上所述的游離形式或可藥用鹽的形式施用。這樣的鹽可以常規方式制備并具有與游離化合物相同級別的活性。這些化合物優選的施用途徑是用鹽、例如N-甲基-D-葡萄糖胺鹽或D-葡萄糖鹽的胃腸外施用。
式I的化合物可以單獨作為活性成分施用或例如作為輔助劑與其它藥物聯合施用，所述其它藥物為例如免疫抑制劑或免疫調節劑或其它抗炎藥物，它們用于例如治療或預防同種-或異種移植物的急性或慢性排斥反應或炎癥或自身免疫病，或者化療藥物，例如惡性細胞抗增殖藥物。例如，式I的化合物可以與下列藥物組合^f吏用4丐神經素抑制劑，例如環孢菌素 A或FK506; mTOR抑制劑，例如雷怕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷怕霉素、CCI779、 ABT578、 AP23573、 AP23464、 AP23675、 AP23841 、 TAFA-93、 biolimus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性質的子嚢霉素，例如ABT-281、 ASM981等；皮質類固醇；環磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨喋呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；霉酚酸酯；15-脫氧精胍菌素或免疫抑制的同系物、類似物或其4汙生物；PKC抑制劑，例如WO 02/38561或WO 03/82859 中所公開的，例如實施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N-芐基-3，4-二羥基-苯亞甲基-氰基乙酰胺-oc -氰基-(3，4-二羥基)-N-節基肉桂酰胺(Tryphostin AG490)、靈菌紅素25-C (PNU156804)4-(4，-羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉j(WHI-P131)、 [4-(3，-溴-4，-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉j(WHI-P154)、 [4-(3，，5，-二溴-4，-羥基苯基)-氨基-6,7-二曱氧基
134會唑啉jWHI-P97、 KRX-211、 3-{(3R,4R)-4-曱基-3-[曱基-(7H-吡咯并2，3-(1]-嗜^:-4-基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(以游離形式或可藥用鹽形式)，例如-單檸檬酸鹽(也稱為CP-690，550)或WO 04/052359或WO 05/066156中公開的化合物；免疫抑制的單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD7、 CD8、 CD25、 CD28、 CI)40、 CD45、 CD52、 CD58、 CD80、 CD86或它們的配體；其它免疫調節化合物，例如重組結合分子，其具有至少一部分CTLA4的胞外結構域或其突變體，例如與非-CTLA4蛋白序列結合的CTLA4至少胞外結構域部分或其突變體，例如CTLA41g(例如被指定為ATCC 68629)或其突變體，例如LEA29Y;粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療藥物，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染藥物。
本文所采用的術語"共同施用"或"聯合施用"或類似術語是指包括將選定的治療藥物給單個患者施用，并意欲包括其中藥物并不是必須通過相同施用途徑或在相同時間施用的治療方案。
本文所用術語"藥物組合產品"是指通過混合或組合一種以上的活性成分而得到的產品，并且包括活性成分的固定或非固定組合。術語"固定組合" 是指將活性成分(例如式I的化合物和共同施用的藥物)以單一的實體或劑型同時給患者施用。術語"非固定組合"是指將活性成分(例如式I的化合物和共同施用的藥物)以分開的實體同時地、并存地或者先后地(沒有特定時間限制)給患者施用，其中這類施用在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水平。后者也用于雞尾酒療法，例如3種或更多活性成分的施用。
13權利要求
1. 式1的化合物或其可藥用鹽或其可藥用且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽；其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立地選自N或CR6，在各種情況下R6獨立地選自H、鹵素、氰基、OH或任選取代的(C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺)，R6上任選的取代基選自C1-C6烷氧基、OH、鹵素、氰基、磺酰基、C1-C6烷基、氨基、巰基、COOH；R1和R2各自獨立地選自H或C1-C6烷基，或合在一起為O；R3為在任何位置被一個或多個取代基R3’任選地取代的C1-C6烷基，R3’獨立地選自COOR11、CON(R12)2、羥基、氨基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、巰基和磺酰基，任選的取代基R3’本身任選地被一個或多個COOR11、CON(R12)2、羥基、氨基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、巰基、磺酰基所取代；兩個R3’可以與它們所連接的碳原子一起形成3-8元飽和的或不飽和的碳環，該碳環任選地含有至多2個選自CO、CHCOOR11、NR12、O、S、SO或SO2的環成員；其中R11獨立地為H、C1-C6烷基或芐基；且R12獨立地為H、OH、C1-C6烷基、芐基或酰基；R4為氫、酰基或C1-C6烷基；或R3和R4連接在一起形成4、5、6或7元任選地被一個或多個基團R3’所取代的碳環或雜環；R5為任選取代的芳基或雜芳基，R5上任選的取代基為一個或多個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、NO2、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、磺酰基、芳基、雜芳基、巰基的基團，其中R5上的取代基本身任選地被鹵素、NO2、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、磺酰基、芳基或雜芳基所取代；R10為H或任選取代的(C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺)，R10上任選的取代基選自C1-C6烷氧基、OH、鹵素、氰基、磺酰基、C1-C6烷基、氨基、巰基、COOH。
2.具有式II結構的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其藥學上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽；其中XrX7、 Rl、 R2、 R4、 R5和R10如權利要求I所定義，且其中R7選自H或任選取代的d-C6烷基、芳基、芳基C，-C6烷基、雜芳基、雜芳基CVC6烷基，R7上任選的取代基選自OH、 C廣C6烷氧基和N(R12)2; R8選自H或C廣C6烷基；或R7和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-8元飽和的或不飽和的環，該環任選地含有至多2個選自CO、 CHCOOH、 CHCOORll、 NR12、()、S、 S()或S02的環成員；且R9為COORll、 CON(R12)2或四唑；其中Rll和R12各自獨立地如權利要求1中所定義。
3.具有式III結構的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其藥學上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽，<formula>formula see original document page 4</formula> (Ci-C6烷基-OH)其中X廣X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9和R10如權利要求1中所定義。
4.具有式(nia)結構的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其藥學上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽；<formula>formula see original document page 4</formula>(IIIa)其中X「X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9和R10如權利要求1所定義。
5.具有式(IIIb)結構的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其藥學上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽；<formula>formula see original document page 4</formula>(mb)其中X廣X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9、 R10和R12如前述權利要求所定義，且其中n為l、 2、 3或4，優選地為1、 2或4，更優選地為1或2。
6.具有式(IIIc)結構的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其藥學上可接受且可裂解的酯，或其酸或胺加成鹽；<formula>formula see original document page 5</formula>(IIIc)其中X廣X7、 Rl、 R2、 R4、 R5、 R9和R10如前述權利要求所定義，o和 p為整數且獨立地選自O、 1、 2、 3、 4或5， ^ft是o + p之和為1到5，更優選o十p為1到4;且Y為CH2、CO、CHCOOH、CHCOORll、NR12、 O、 S、 SO或S()2。
7.制備游離形式或鹽形式的權利要求l的式(I)化合物的方法，其包括下列的步驟a)對于其中Rl和R2合在一起為O的式(I)的化合物，使用適宜的偶聯試劑和堿，將式(IV)的羧酸與任選保護的式(V)的胺或其鹽進行偶聯，如有必要接著進行脫保護(IV) (V) (I)b)對于其中Rl和R2均為H的式(I)化合物，使用還原劑，在還原氨基化條件下，將式(VI)的醛與任選保護的式(V)的胺或其鹽進行反應，接著進行任選的脫保護c)對于其中Rl和R2為烷基、或Rl和R2合在一起為O的式(I)的化合物，將式(VII)的任選保護的苯胺與式(VIII)的磺酰氯在堿如吡啶或三乙胺存在下進行反應，接著進行任選的脫保護<formula>formula see original document page 6</formula> d)對于其中R3上一個任選的取代基為COOH的式(I)的化合物，將式(ix)的聚合物結合的苯胺與式(vni)的磺酰氯在堿如吡啶或DMAP的存在下進行反應，接著進行從聚合物脫離的酸裂解<formula>formula see original document page 6</formula> 。
8. 根據前述權利要求中的任意一項的化合物和活性劑的組合，所述活性劑選自免疫抑制或免疫調節劑、抗炎藥物、化療藥物、鈣神經素抑制劑、 inT()R抑制劑、皮質類固醇；PKC抑制劑、JAK3激酶抑制劑、免疫抑制單克隆抗體、粘附分子抑制劑或抗感染劑，同時地、分開地或先后地使用。
9. 用作藥物的根據前述權利要求中的任意一項的化合物或組合或其藥學上可接受且可裂解的酯。
10. 根據前述權利要求中的任意一項的化合物在制備治療由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙的藥物中的用途。
11. 治療由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙的方法，包括給予有這樣的治療需要的患者施用有效量的根據前述權利要求中的任意一項的化合物，或其酸加成鹽。
12. 根據前述權利要求的任意項的治療方法，或化合物的用途或使用的化合物，其中所述的疾病或所述的障礙的所述的治療為移植，諸如急性或慢性的細胞、組織或器官的同種或-異種移植物排斥反應或移植物功能恢復延遲、移植物抗宿主病；自身免疫疾病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化、重癥肌無力、I型或II型糖尿病及與其有關障礙、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、葡萄膜炎、銀屑病、格雷夫斯眼病、斑禿和其它；過敏性疾病，例如過敏性哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸型皮炎；任選與潛在異常反應有關的炎癥疾病，例如炎性腸病、克羅恩病或潰瘍性結腸炎、內源性嗜喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎，另外還包括濕瘆性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導障礙的皮膚表現、炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注損傷例如心肌梗死、中風、腸缺血，腎衰竭或出血性休克、創傷性休克；癌癥，例如乳腺癌、T細胞淋巴瘤或T細胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原誘導的)、膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合癥或病毒性感染，例如 AII)S、病毒性肝炎、慢性細菌性感染或老年癡呆。細胞、組織或實體器官移植物的實例包括例如胰島、干細胞、骨髓、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎、肝臟、腸、胰腺、氣管或食管。
13. 藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體組合的前述權利要求的任意一項的化合物或其可藥用且可裂解的酯，或其酸加成鹽。
全文摘要
式(I)的化合物或其可藥用鹽或其前藥酯，其中所述的基團R1-R5、R10和X<sub>1</sub>-X<sub>7</sub>如說明書中所定義。
文檔編號C07C311/00GK101511783SQ200780033143
公開日2009年8月19日申請日期2007年9月6日優先權日2006年9月8日
發明者B·博爾巴克, F·澤克里, F·貝爾斯特, P·揚澤, P·格羅舍申請人:諾瓦提斯公司

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該技術已申請專利。僅供學習研究，如用于商業用途，請聯系技術所有人。
技術研發人員：F·貝爾斯特;P·格羅舍;P·揚澤;F·澤克里;B·博爾巴克
技術所有人：諾瓦提斯公司
我是此專利的發明人

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用于治療增殖疾病的含游如霉素-、雷尼拉霉素-、沙弗拉素-或沙弗拉霉素-相關化合物的制劑的制作方法
治療增殖性疾病或炎癥的3
使用蒽醌類治療過度增殖性疾病的制作方法
用于治療涉及細胞增殖的疾病的組合的制作方法
治療細胞增殖疾病的化合物的制作方法
治療細胞增殖性疾病、視網膜病和關節炎的化合物和方法
因平滑肌細胞增殖引起的疾病的治療、預防劑的制作方法
一類治療細胞增殖性疾病的鉑化合物、其制備方法和應用的制作方法
非侵入性自動細胞增殖裝置的制作方法
用于治療過敏性疾病的針對胸腺基質淋巴細胞生成素受體的抗體的制作方法
t淋巴細胞增殖性疾病相關技術
用于治療涉及細胞增殖的疾病的組合的制作方法
治療細胞增殖疾病的化合物的制作方法
治療細胞增殖性疾病、視網膜病和關節炎的化合物和方法
治療過度增殖疾病的方法和組合物的制作方法
用于治療增殖性疾病的非對稱的吡咯并苯并二氮雜*-二聚體的制作方法
治療過度增殖性疾病的新組合物和方法
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一類治療細胞增殖性疾病的鉑化合物、其制備方法和應用的制作方法
非侵入性自動細胞增殖裝置的制作方法
病毒載體及其在治療過度增殖性疾病(特別是再狹窄)上的用途的制作方法
免疫介導性疾病相關技術
用于治療淋巴細胞相互作用介導的疾病的n-聯芳(雜)芳基磺酰胺衍生物的制作方法
用于治療rho激酶介導的疾病和病狀的(吲唑-5-基)-吡嗪和(1
有助于治療由crth2介導的疾病的嘧啶衍生物的制作方法
用于治療趨化因子介導的疾病的新的哌啶衍生物的制作方法
二肽腈的制作方法
有助于治療由crth2介導的疾病的嘧啶衍生物的制作方法
治療由增強磷酸化介導的疾病和病況的制作方法
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介紹疾病的紀錄片相關技術
抗egfr抗體在治療egfr突變體介導的疾病中的用途
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用于治療趨化因子介導的疾病的新的二取代的3
用于治療和控制血管生成介導的疾病的材料和方法
用于預防或治療fxr介導的疾病或狀態的作為fxr配體的膽汁酸衍生物的制作方法
Trpv1介導性疾病治療劑的制作方法
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治療由增強磷酸化介導的疾病和病況的制作方法
通過抑制pde而介導的用于治療疾病的大環內酯類的制作方法
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心血管疾病介入相關技術
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一種心血管介入治療器的制造方法
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一種生物可降解聚合物涂層載藥鎂合金洗脫支架的制作方法
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