專利名稱：：苯并咪唑基吡啶基醚的鹽以及其制劑的制作方法
技術領域：
：本發明總的涉及苯并咪唑基吡啶基醚類化合物的鹽以及所述鹽的制劑。更具體而言，本公開物涉及{1-甲基-5-2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的鹽和包含其鹽以及它們的混合物的制劑、以及制備和使用該類制劑的方法。背景激酶參與癌癥的io艮是眾所周知的。例如，已知與腫瘤生成有關的激酶包括Raf絲氨^/蘇氨酸激酶和受體酪氨酸激酶(RTK)。這兩類激酶都是最終磷酸化轉錄因子的信號轉導通路的一部分。在該通路中，Raf激酶是影響和調節許多細胞功能如增殖、分化、存活、致癌性轉化和細胞凋亡的Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉導模塊的組成部分。據報道，一些Raf激酶抑制劑已經在體外和/或體內試驗中表現出抑制腫瘤細胞增殖的功效(參見，例如US專利6，391，636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。另一些專利和專利申請提出了Raf激酶抑制劑用于治療白血病的用途(參見，例如US專利6,268,391和6,204,467,以及/>開的US專利申請20020137774;20020082192;20010016194;和20010006975)或用于治療乳癌的用途(參見，例如US專利6,358,932;5,717,100;6,458,813;6,268,391;和6,204,467，以及公開的US專利申請20010014679)。在早先的臨床試驗中，已經表明也抑制B-Raf的Raf-l激酶的抑制劑在癌癥治療中是一種有前景的治療劑(Crump，CWrertf尸/m削flc^/cfl/Z)esig"S:2243-2248(2002);Sebastien等人，O/rmi-尸to歸cew,/oi/Z^/g"&2249-2253(2002))。受體酪氨酸激酶(RTK)，如血管內皮生長因子受體(VEGFR)是調節發育的細胞生長和分化、成人組織的重構和再生的跨膜多肽。Mustonen，T.等人，《/O//"9:895畫898(1995);vanderGeer，P.等人，爿ww及ev.CW/所o/.70:251-337(1994)。VEGF和VEGF亞家族的成員能誘導血管通透性和內皮細胞遷移及增生，并且可以誘導血管生成和血管發生。Ferrara，N.等人，五ai^c"Vi0/.及ev.7S:4畫25(1997);Connolly,D,等人，/5!W.Oie附，2":20017-20024(1989);Connolly,D.等人，丄C7/"./"veW.W:1470-1478(1989);Leung，D.等人，Sc/ewce246:1306-1309(1989);Plouet，J.等人，￡7V/50/&3801-3806(1989)。血管生成是在組織中形成新血管的過程，其對于癌細胞的生長而言很關鍵。在癌癥中，當癌細胞的巢穴達到一定大小(直徑大致為1至2mm)時，擴散就不足以為癌細胞提供足夠的氧和營養物，所以癌細胞必需建立血液供應以使得腫瘤生長得更大。因此，預期通過抑制參與血管生成的激酶來抑制血管生成可阻止癌細胞的生長。一類抑制血管生成、抑制腫瘤生長、治療癌癥、調節細胞周期停滯和/或抑制激酶如Ras、Raf、突變型B-Raf、VEGFR2(KDR、Flk-l)、FGFR2/3、c-Kit、PDGFRP、CSF-1R的化合物是^皮稱為苯并咪唑基吡t基醚類的化合物。在WO2003/082272和WO2005/032458、于2005年8月30日提交的臨時申請序號為60/712,539的美國專利申請；于2005年10月27日提交的臨時申請序號為60/731,591的美國專利申請；于2006年2月17日提交的臨時申請序號為60/774,684的美國專利申請；于2005年8月30日提交的臨時申請序號為60/713,108的美國專利申請和于2006年7月21日提交的臨時申請序號為60/832,715的美國專利申請和于2006年8月30日提交的標題為"被取代的苯并咪唑類以及其應用方法"的US實用新型申請(U.S.S.N.11/513，959)和于2006年8月30日申請的標題為"被取代的苯并咪唑類和制備方法，，的US實用新型申請(U.S.S.N.11/513,745)中公開了各種苯并咪哇基吡咬基醚類化合物的合成和使用方法，所述文件的全部公開內容都被引入作為參考用于所有的目的。盡管苯并咪唑基吡^醚類表現8出極佳的生物學活性，但是由于這些化合物在生理學pH下的水溶性低，因此在這類化合物的配制方面存在挑戰。在一方面，本發明提供了苯并咪唑基吡咬基醚的鹽以及制備所述鹽的方法。在一些實施方案中，所選的本發明的鹽具有相對于游離堿而言大大改善了的水溶性，例如具有比游離堿的水溶性高2倍或更高的水溶性。本發明另一方面提供了苯并咪唑基吡t基醚的鹽的組合物、制劑和藥物以及制備和使用所述組合物、制劑和藥物的方法。所述制劑包括膠嚢和片劑形式以及胃腸外形式等的{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的鹽的固體和液體制劑。該制劑可以被口服給藥或者用現有技術已知的其它方法給藥。與未被配制的化合物，如游離堿及其鹽相比，本發明的制劑改善了所述苯并咪喳基吡啶基醚類化合物的水溶性、使其具有更快的溶出速率和改善的體內暴露/藥動學。一方面，本發明提供了苯并咪唑基吡吱基醚如{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的鹽。{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺具有式I的結構式I化合物的鹽包括乙酸鹽、曱苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺概述酸鹽。在一些實施方案中，所選擇的鹽在水溶液中具有至少0.058mg/mL的最低溶解度。在另一方面，本發明提供了包含苯并咪唑基吡啶基醚如U-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)胺的可藥用酸鹽和表面活性劑的組合物。雖然可以用許多可藥用的酸作為本發明酸鹽中的同根酸(cognateacid)，但所述酸鹽的同根酸通常具有約4.7或低于4.7的pKa。例如，所述酸鹽的同根酸可以是乙酸、曱笨璜酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、硫酸、馬來酸、檸檬酸、鹽酸、磷酸、乙磺酸和甲磺酸。在本發明的組合物和方法中可以使用任何適宜的表面活性劑，包括例如具有約8或高于8的HLB值的表面活性劑。示例性的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油類化合物、聚氧乙烯單-和二-脂肪酸酯類、聚氧乙烯Cs-C22脂肪酸單-和二-酯類和甘油C8-C22脂肪酸單-、二-和三-酯類的混合物、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物類、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基醚類、多庫酯鈉、月桂基石克酸鈉、脫水山梨醇脂肪酸酯類、糖脂肪酸酯類或其任何兩種或多種的混合物。在另一方面，本文所述的制劑可以被包含在膠嚢或片劑中。在一些實施方案中，被包含在膠嚢或片劑中的式I化合物、其可藥用鹽或其任何兩種或多種的混合物的總質量范圍為約0.01mg至約400rag。在一些實施方案中，該膠嚢或片劑被聚合物或明膠包衣，或者被包封在明膠殼中。所述膠嚢可以是硬殼膠嚢并且可進一步具有帶密封的頭部分和殼體部分。在另一方面，提供了制備本發明制劑的方法。該方法可包括將{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟曱基-苯基)胺的可藥用酸鹽與表面活性劑合并到一起，從而得到本文所述的組合物/制劑。或者，該方法包括將化合物U-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)胺、可藥用的酸和表面活性劑結合，從而得到本文所述的組合物。在一些實施方案中，通過將式I的化合物和酸一起混合從而得到該化合物的鹽，隨后將該化合物的鹽與表面活性劑混合來將式I的化合物、酸和表面活性劑合并到一起，從而得到本文所述的組合物。可以僅將式I的化合物和酸混合從而形成糊狀物，或者可以通過將該化合物和酸溶解于有機溶劑中而在原位形成該化合物的鹽。在一些實施方案中還提供了藥物包裝容器，其包含包含一個或多個膠嚢或片劑的儲存容器、包含本文所述的制劑的一個或多個膠嚢或片劑。式I化合物的鹽以及其制劑可用于/用作治療需要該治療的個體的癌癥和/或抑制其血管生成的藥物制劑或藥物。因此，在另一方面，提供了治療個體的癌癥和/或抑制其血管生成的方法，其包括給該個體施用所述鹽或制劑。可以使用本文所述的任何鹽，非限制性地包括曱磺酸鹽、乙磺酸鹽和馬來酸鹽。在涉及癌癥治療方法的一些實施方案中，以在單劑量給藥后足以在個體血漿中提供約0.1至約6,000ng/mL、約0.1至1,000ng/mL、約0.1至500ng/mL、約1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的4匕合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物的Cmax的量施用該鹽或制劑。在涉及癌癥治療方法的另一些實施方案中，以在每天或每周給藥一次、兩次、三次、四次或更多次后在穩態足以在個體血漿中提供約0.1至約6,000ng/mL、約O，l至1,000ng/mL、約0.1至500ng/mL、約1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物的Cmax的量施用該鹽或制劑。在涉及癌癥治療方法的另一些實施方案中，以在每天或每周給藥一次、兩次、三次、四次或更多次后在穩態足以在個體血漿中維持約0.1至約6,000ng/mL、約0.1至l，OOOng/mL、約0.1至500ng/mL、約1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物的Cmin的量施用該鹽或制劑。在治療癌癥的方法的另一些實施方案中，以在單次口服劑量給藥后足以在個體血漿中提供約0.01至約2，500ng*h/mL、約1至約2,500ng*h/mL、約1至約2,000ng*h/mL、約1至約l，OOOng*min/mL、約1至約100pg*h/mL或約1至10ng*h/mL的式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物的從零時至無窮大時的AUC的量施用該制劑。在治療癌癥的方法的另一些實施方案中，以在每天或每周一次、兩次、三次、四次給藥后在穩態在給藥間隔期中，足以在個體血漿中提供約0.01至約2，500ng*h/mL、約1至約2，500ng*h/mL、約1至約2,000ng*h/mL、約1至約l，OOOng*h/mL、約1至約100jig*h/mL、約0.1至10ng*h/mL或約O.l至lng*h/mL的式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物的AUC的量施用該制劑。在一些該類治療方法中，該制劑凈皮每天或每周給藥一次、兩次、三次、四次或更多次。在涉及癌癥治療方法的另一些實施方案中，以在穩態在給藥間隔期中足以在個體血漿中維持約0.1至約6,000ng/mL、約0.1至1,000ng/mL、約0.1至500ng/mL、約1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物的Cmin的量施用該鹽或制劑。為了使得能迅速達到穩態血漿濃度的水平，可以在每天施用所述鹽或制劑前施用負荷劑量的該鹽或制劑。負荷劑量與日劑量的比例為約3至20。在癌癥治療方法的另一些實施方案中，所治療的癌癥非限制性地包括膀胱、乳腺、腦、頭頸、肝、膽道癌、急性和慢性淋巴細胞白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性粒單核細胞白血病、結腸直腸、胃、胃腸間質、神經膠質瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、神經內分泌、肺、小細胞肺、胰臟、前列腺、腎細胞肉瘤和曱狀腺癌。附圖簡要說明圖1A:游離堿形式的式I化合物的SEM顯微照片。圖IB:曱磺酸鹽形式的式I化合物的SEM顯微照片。圖1C:乙磺酸鹽形式的式I化合物的SEM顯微照片。圖ID:馬來酸鹽形式的式I化合物的SEM顯^:照片。圖2A:游離堿形式的式I化合物的吸附結果。圖2B:游離堿形式的式I化合物的TG/DTA結果。圖3A:甲磺酸鹽形式的式I化合物的吸附結果。圖3B:甲磺酸鹽形式的式I化合物的TG/DTA結果。圖4A:乙磺酸鹽形式的式I化合物的吸附結果。圖4B:乙磺酸鹽形式的式I化合物的TG/DTA結果。圖5A:馬來酸鹽形式的式I化合物的吸附結果。圖5B:馬來酸鹽形式的式I化合物的TG/DTA結果。圖6:式I化合物的游離堿和鹽的吸附結果的重疊圖--，游離堿；--，馬來酸鹽；-■-，乙磺酸鹽；-x-，甲磺酸鹽。圖7:在單次100mg口服給藥后式I化合物的游離堿、甲磺酸鹽和乙磺酸鹽的血漿濃度。詳細i兌明提供了苯并咪哇基吡咬基醚類化合物的鹽和制劑。可以用所述制劑來抑制RAF激酶(一種MAPK通路中的重要激酶)。所述制劑可用于例如治療患有癌癥和/或需要RAF激酶抑制劑的患者。在本申請中4吏用下面的縮寫和定義"吸附載體"是指用于吸附和/吸附液體制劑的材料，通常為固體的材料。"API"是藥學活性成分的縮寫。除非另有"^兌明，否則用于本文中時，API是指化合物U-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺。"AUC"是在血漿中化合物的濃度對時間的圖中的曲線下面積的縮寫。"纖維素"包括已知可用于藥物制劑中的各種形式的纖維素，非限制性地包括乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素(例如，序號2208、2卯6、2910)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、；敞晶纖維素以及其混合物。用于本發明制劑中的微晶纖維素的適宜形式非限制性地包括以13AVICEL畫PH畫lOl、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105的形式銷售的物質(得自FMC/>司，AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,Pa.)以及其混合物。"Cmax，，是在已經施用所述化合物的個體的血漿、組織或血液中觀察到的化合物最大濃度的縮寫。Cmax通常在將化合物施用于個體后的數分鐘至數小時內出現，并且取決于該化合物的內在物理化學和生物學性質。"cmin"是在所述化合物給藥之間的時間間隔內，在個體的血漿、組織或血液中觀察到的化合物最小濃度的縮寫。cmin通常出現在化合物給藥間隔期的末期。本文所用的"穩態"是指化合物在以固定給藥方案重復給藥期間，當各給藥間隔中的C則x和c幽隨著時間的進行變得恒定時的時間。在開始以固定給藥方案重復給予化合物時，各給藥間隔中的C則x和C^可能增加。在一定時間后，各給藥間隔中的C鵬和Cmin最終不再增加并隨著時間的流逝變得恒定，這時認為其位于穩態。在以固定給藥方案重復給予化合物后，達到"穩態"的時間取決于該化合物在個體血液中的消除速率。交聯羧曱基纖維素鈉是交聯的羧曱基纖維素鈉。"交聯聚維酮"是通常具有根據經驗測定高于l，OOO，OOO的平均分子量的l-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶性交聯均聚物。"環糊精"是指包含至少6個D-(+)-吡喃葡萄糖單元的環狀低聚糖家族o"DMSO"是二曱基亞砜的縮寫。"EtOAc"是乙酸乙酯的縮寫。"EtOH"是乙醇的縮寫。本文所用的"脂肪酸"是指一大族一價酸、尤其是在動物和植物脂肪和油中發現的那些一價酸的中的任何成員。在一些實施方案中，脂肪酸是具有6至22個碳的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中羧酸位于該碳鏈的一個末端。14本文所用的"甘油酯"是指由一種或多種酸和甘油形成的酯。在一些實施方案中，所述的^A脂肪酸。中鏈甘油酯是包含6至12個碳原子的中鏈脂肪酸的甘油酯，或者，在一些實施方案中，是包含6至10個碳原子的中鏈脂肪酸的甘油酯。中鏈脂肪酸包括己酸(C6);辛酸(C8)、癸酸(CIO)和月桂酸(C12)。長鏈甘油酯是包含12至22個碳原子或者在一些實施方案中是包含12至18個碳原子的長鏈脂肪酸的甘油酯。"HDPE"是高密度聚乙烯的縮寫。"HGC"是石更明皿嚢的縮寫。"HLB"是親7jC-親油平衡值的縮寫。其是分子水溶性與油溶性部分的比例并且是根據下式計算的HLB=以分子重量計的親水％/5。(GriffinWC，用"HLB，，對表面活性劑進行分類；^"/7i""/,/^o/OwmC/cC7^/w^s1(1949)311;GriffinWC，非離子表面活性劑HLB值的計算；/ow"tf/</幼e5"oc/鄉CVs附"/cC7re脂'她5(1954)259。)"HPLC"是高效液相色鐠的縮寫。"HPMC"是羥丙基甲基纖維素的縮寫。"Hr"是小時的縮寫。本文所用的"親水的"是指容易溶解于水中或溶解水的材料。"親水性溶劑"是溶解或*溶質并且其本身也溶解于水中或溶解水的溶劑。"LAH"是氫化鋁鋰的縮寫。本文所用的"脂質"是指一族非限制性地包括脂肪類、油類、蠟類、甾醇類和甘油三酯類的有機化合物中的任何成員，其在水中不溶但是可溶解于非極性有機溶劑中，并且接觸起來感覺油膩。本文所用的"親脂性的"是指易于溶解于脂質中或溶解脂質的材料。"親脂性溶劑"是溶解或*溶質并且其本身也溶解于脂質中或溶解脂質的溶劑。"LCMS"是液相色鐠質鐠的縮寫。"MeOH"是曱醇的縮寫。"MPEG，，是曱氧基聚乙二醇的縮寫，其是具有通式CH30[CH2CH20]nH且具有寬廣的平均分子量范圍的聚醚。除非另有說明，否則本文所用的MPEG可具有約100至約20,000g/mol或更高的平均分子"MTBE"是甲基-叔-丁基醚的縮寫。"NMR"是核磁共振的縮寫。"PEG"是聚乙二醇的縮寫，其是具有通式HO[CH2CH201nH且具有寬廣的平均分子量范圍的乙二醇的聚醚聚合物。在本發明的一些實施方案中，該PEG具有約1,000g/mol至約20,000g/mol的平均分子量。在另外的實施方案中，該PEG具有約l，OOOg/mol至約10,000g/mol的平均分子量，且在另外的實施方案中具有約l，OOO至約4,000g/mol的平均分子量。本文所用的"磷脂"是指主要由脂肪酸、磷脂基團和簡單的有機分子如甘油組成的包含磷的脂質。該類物質稱為磷脂類。"PEO"是聚氧乙烯的縮寫。除非另有說明，否則本文所用的聚氧乙烯是具有高于20，000g/mol的平均分子量的乙二醇的聚醚聚合物。在一些實施方案中，PEO的平均分子量從大于20,000至最高300,000g/mol。PEO可以以與其它聚合物的共聚物的形式被使用。式I化合物的表觀pKa是指如通過pH分布情況溶解度法測得的式I化合物的表觀電離常數。因此，式I化合物的表觀pKa是由式I中三個堿性氮重疊的電離常數組成的復雜項。本文所用的聚維酮是具有寬廣的平均分子量范圍的l-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物。在一些實施方案中，聚維酮具有約2,500g/mol至約300,000g/mol或更高的平均分子量。"RH"是相對濕度的縮寫。"rt"是室溫的縮寫。"SEDDS"是自乳化藥物傳遞系統的縮寫。本文所用的模擬胃液是指模擬胃液USP/NF。"SMEDDS"是自微乳化藥物傳遞系統的縮寫。本文所用的"山梨坦"是指脫水山梨醇。"淀粉，，是指由直鏈淀粉和支鏈淀粉組成的復雜碳7K化合物。"預膠化淀粉，，是已經在存在水的情況下進行了化學和/或機械處理以破裂所有或部分顆粒且隨后被干燥的淀粉。可以對一些類型的預膠化淀粉進行改性從而^f吏其具有可壓縮和可流動的特性。本文所用的"糖脂肪酸"是指連接有糖部分的脂肪酸。本文所用的"表面活性劑"表示"表面活性物質"并且其是降低其溶"TBAC1"是氯化叔-丁基銨的縮寫。"TFAA，，是三氟乙酸酐的縮寫。"THF"是四氫呋喃的縮寫。"TLC"是薄層色i普的縮寫。"可藥用的鹽"包括與無機喊、有機堿、無機酸、有機酸、或堿性或酸性氨基酸形成的鹽。無機喊的鹽包括例如堿金屬如鈉或鉀；堿土金屬如鈣和鎂或鋁；和氨的鹽。有機堿的鹽包括例如三甲胺、三乙胺、吡啶、曱基吡咬、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的鹽。無機酸的鹽包括例如鹽酸、硼酸(hydroboricacid)、硝酸、硫酸和磷酸的鹽。有機酸的鹽包括例如甲酸、乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸的鹽。堿性氨基酸的鹽包括例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸的鹽。酸性氨基酸包括例如天門冬氨酸和谷氨酸的鹽。本文所用的術語"個體"是指可以體驗本文具體所述的制劑和方法的有益作用的4壬^r動物。因此，式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物可以施用于根據本文所提供的癌癥治療方法可體驗所述化合物的有益作用的任何動物。該動物優選地是哺乳動物，并且特別是人，但是其并不僅限于此。其它適宜動物的實例非限制性地包括大鼠、小鼠、猴子、狗、貓、牛、馬、豬、綿羊等。本文所用的"治療"是指減輕與病癥或疾病有關的癥狀、或阻止或減緩這些癥狀的進程或惡化、或阻止或預防該疾病或病癥。例如，在癌癥中，成功的治療可包括減輕癥狀、或阻止或減緩疾病進程(如通過腫瘤生長速率降低測得的)、阻止腫瘤生長、降低腫瘤大小、部分或完全減輕癌癥、或增加存活率或臨床益處。本文所用的"溶劑化物"是指溶劑與化合物以結晶形式的締合物。所述溶劑締合通常是由于在該化合物的合成、結晶和/或重結晶中使用溶劑造成的。本文所用的"水合物，，是指水與化合物以結晶形式的締合物。該水締合通常是由于在該化合物的合成、結晶和/或重結晶中使用水造成的，并且還可能是該化合物吸濕性的結果。本文中與所述數值連用的"約，，是指在所述數值±10%范圍內的值。除非另有說明，否則本文所用的"一種/個"是指"一種/個或多種/個"。本領域技術人員將容易地認識到，下面被確定為屬于例如表面活性劑、聚合物載體或包衣材料范疇的一些材料盡管沒有將其列為其他類型的一部分，但其也可以屬于一種或多種這些類型。例如，羥丙基纖維素在一些實施方案中是聚合物載體，和/或在另一些實施方案中可用作膠嚢或片劑的包衣。本領域技術人員可以容易地確定歸屬于不止一種類型，但是僅被列在一類中的其他所述材料。本發明一方面提供了苯并咪喳基吡咬基醚類化合物的鹽以及鹽的組合物和制劑。本發明更具體而言涉及式I化合物的鹽和包含式I化合物鹽的制劑、以及制備和使用所述制劑的方法。如本^^開物中所用的那樣，式I是指U-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺，其是具有下面結構的化合物18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本領域技術人員應意識到，式I的化合物也可以以溶劑化物和/或水合物的形式存在且所有所述溶劑化物和水合物都被包括在式I的化合物和結構中。還應當清楚的是，本發明的有機化合物可以表現出互變異構現象。因為所繪制的化學結構每次僅能表示一種可能的互變異構形式，所以應當清楚的是，式I化合物包括繪制的結構的任何互變異構形式。例如，下面表示了式I化合物的一種可能的互變異構體一一互變異構體Ia:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本領域技術人員應意識到和理解，式I的化合物以及其互變異構體也可以以溶劑化物和/或7jC合物的形式存在并且也被式I的化合物和/或結構所包括。同樣，式I化合物的可藥用鹽還包括式I化合物的可藥用鹽的溶劑化物和/或水合物。鹽和鹽的制劑一方面，本發明提供了苯并咪唑基吡咬基醚如{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基卜m-苯并咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)胺的鹽。式I化合物的鹽包括乙酸鹽、甲笨璜酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽和甲磺酸鹽。在一些實施方案中，該鹽選自U-甲基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H參三氟甲基-苯基)胺鹽酸鹽、{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟曱基-苯基)胺乙磺酸鹽或U-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺甲磺酸鹽或{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基卜(4國三氟甲基-苯基)胺馬來酸鹽。在一些實施方案中，所選擇的式I化合物鹽的最小的水溶性比游離堿高至少2、5或10倍或更高。例如，所述鹽在蒸餾水中具有至少約0.058mg/mL的溶解度。在另一方面，本發明提供了包含{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的可藥用酸鹽和表面活性劑的組合物或制劑。本文所述的組合物和制劑可以是固體或液體并且相對于式I化合物未被配制的游離堿或鹽而言通常具有改善的溶解度和溶出速率。雖然可以用許多可藥用的酸作為本發明酸鹽中的同根酸，但特別有用的是具有約4.7或低于4.7的pKa的酸。雖然不希望受該類限制，但是因為認為式I化合物的表觀pKa為約4.7，所以具有這一水平或低于這一水平的pKa的酸可改善該化合物的溶解度。因此，在本發明組合物或制劑的一些實施方案中，所述酸鹽的同根酸具有約4.7至約-6的pKa。在另一些實施方案中，所述酸鹽的同根酸具有約4至約-6、約3至約-6、約2至約-6、約4.7至約-5、約4.7至約-4、約4.7至約-3、約4至約-5、約4至約-4、約4至約-3、約3至約-6、約3至約-5、約3至約-3和約2.5至約-3的pKa。本發明酸鹽的適宜同根酸包括羧酸、碳酸、氨基酸的酸鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、氨基酸、聚氨基酸、鏈烷磺酸、無機酸、聚合酸、或其任何兩種或多種的混合物。例如，所述酸鹽的同根酸可以是蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸、乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酞酸類、鹽酸肌酸酐、鹽酸吡哆素、鹽酸硫胺素、鹽酸半胱氨酸、鹽酸甘20氨酸、二鹽酸胱氨酸、肽類、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、膦酸、正磷酸、鹽酸、磺酸、硫酸、硝酸、焦亞硫酸鈉、磷酸二氬鉀、聚磷酸、聚乙烯疏酸、聚乙烯磺酸、或其任何兩種或多種的混合物。在一些實施方案中，所述酸鹽的同根酸選自乙酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、硫酸、馬來酸、檸檬酸、鹽酸和甲磺酸。本發明的組合物和制劑可包括一定數量范圍的{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的可藥用的酸鹽。例如，該鹽的量的范圍可以為該組合物總重量的約0.1wt。/Q至約80wt%、約0.5wt。/。至約70wtQ/Q、約1wt%至約50wt。/。或約1wt。/。至約25wt%。藥學活性成分在本發明組合物和制劑中的量將才艮據所需應用而進行變化，本領域技術人員根據本文公開的內容完全能夠確定對于任yf可特定應用而言的適宜量。在本發明的組合物和制劑中可以使用任何適宜的表面活性劑。通常用表面活性劑來改善API和賦形劑的潤濕性，并防止本發明的酸鹽、尤其是在含水介質中與其游離堿以電離平衡存在的式I化合物的鹽在水溶液中稀釋時發生沉淀，但是本發明并不僅限于此。因此，在一些實施方案中，所i^面活性劑具有約8或高于8的HLB值。例如，該表面活性劑具有約8至約40或更高、約8至約40、18、16、14、12或10的HLB值。在另一些實施方案中，該表面活性劑具有約9、10、11或12至約20、或約9至約18、約9至約15、約9至約16、約10至約18、約10至約16、或約10至約15的HLB值。可用于本發明組合物或制劑中的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油類化合物、聚氧乙烯單-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯Cs-C22脂肪酸單-和二-酯和甘油CVC22月旨肪酸單-、二-和三-酯的混合物(例如，由Gattefosse公司以商品名Gelucire44/14、Gelucire50/13、Gelucire53/10銷售的物質)、d-oc-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、多庫酯鈉、月桂基At酸鈉、脫水山梨醇脂肪酸酯、糖脂肪酸酯或其任何兩種或多種的混合物。在一些實施方案中，所述表面活性劑可以是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯150硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯、d-oc-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、單月桂山梨坦、單棕櫚山梨坦、單硬脂山梨坦或其任何兩種或多種的混合物。在另一個實施方案中，該表面活性劑可以是d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆188、Gelucire44/14、Gelucire50/13、Gelucire53/10或其任何兩種或多種的混合物。本發明的組合物和制劑可以包括一定數量范圍的表面活性劑。例如，表面活性劑的量的范圍可以為該組合物總重量的約0.01wto/。至約60wt%、約0.1wt。/。至約50wt。/。或約lwty。至約25wtQ/。。表面活性劑在本發明組合物和制劑中的量可以根據所需應用來進行變化，并且本領域技術人員根據本文公開的內容完全能夠確定對于任何特定應用而言的適宜量。本發明組合物和制劑的特征在于與式I化合物的游離堿或鹽相比，在水溶液中具有改善的溶解度和溶出速率。例如，在一些實施方案中，該包含表面活性劑的組合物或制劑在蒸餾水或模擬胃液中具有至少約0.058mg/mL的溶解度。在另一些實施方案中，該包含表面活性劑的組合物或制劑在蒸餾水或模擬胃液中具有至少約0.092、0.096、0.46或0.78mg/mL的溶解度。在另一個實施方案中，該組合物或制劑在蒸餾水或模擬胃液中具有至少約0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0或2.3mg/mL的溶解度。在一些實施方案中，含有相當于約100mg(l-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的本發明的組合物或制劑樣品的至少90wt。/。在37±0.5。C下在約90分鐘或低于90分鐘內溶解于900mL模擬胃液中。在另一些實施方案中，該樣品的至少90在另一些實施方案中，該樣品的至少95、98或99wt。/Q在約90、60或30分鐘或4氐于90、60或30分鐘的時間內溶解。22本發明的組合物和制劑可進一步包含另外的賦形劑如載體，例如聚合物栽體或非聚合物載體。本發明的載體是聚合物或適于用作用于傳遞藥物的介質的其它材料。因此，例如，栽體可以是幫助將藥物傳遞給個體的吸附劑載體、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑或稀釋劑。適宜的聚合物載體包括交聯聚維酮；交聯羧甲基纖維素鈉；交聯P-環糊精聚合物；交聯葡聚糖；交聯卡波姆；羥乙基纖維素；羥丙基曱基纖維素；羥丙基纖維素；醋酸羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯；醋酞纖維素；a-、P-或y-環糊精；聚陰離子-P-環糊精、磺基丁基醚-7-P-環糊精；選自丙烯酸均聚物、丙烯酸衍生物的均聚物、丙烯酸和丙烯酸衍生物的共聚物的丙烯酸樹脂；曱基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸銨共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化曱基丙烯酸三甲基銨乙基酯)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯)、平均分子量為約20,000至約200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷/醋酸乙烯酯、平均分子量為約2,500至約300,000g/mol的聚維酮、聚乙二醇；淀粉；羥乙酸淀粉鈉；微晶纖維素；硅化微晶纖維素；聚乙二醇；或其任何兩種或多種的混合物。適宜的非聚合物載體包括乳糖；山梨醇；甘露醇；碳酸釣；磷酸二鈣；硅酸鎂鋁；滑石粉；硅酸鋁；皂土；二氧化硅；或其任何兩種或多種的混合物。本發明的組合物和制劑可以被包含于膠嚢或片劑中。在膠嚢或片劑中，(l-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可藥用的酸鹽的總質量可以為例如約0.01mg至約400mg、約0.1至約400mg、約1至約400mg、約1至約100mg、約1至約50mg、約1至約25mg、約1至約10mg或1至約5mg。在另一些實施方案中，被包含于膠嚢或片劑中的式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種混合物的總質量為約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約10mg、約0.01mg至約5mg、約0.1mg至約5mg。在另一個實施方案中，被包含于膠嚢或片劑中的式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種混合物的總質量為約0.01mg至約100mg、約0.1mg至約100mg、約0.01至約50mg、約0.1至約50mg、約0.01mg至約25mg或約0.1mg至約25mg。本文具體所述的組合物和制劑還可以包含可藥用的添加劑如抗氧劑、著色劑、矯p未劑、防腐劑、徘朱劑或其任何兩種或多種的混合物。適用于具體所述制劑的抗氧劑非限制性地包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴香醚、丁羥甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鹽、沒食子酸丙酯、焦亞辟K酸鈉、維生素E、維生素E的酯或其任何兩種或多種的混合物。適用于具體所述制劑的防腐劑非限制性地包括尼泊金丁酯、山梨酸鉤、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、單硫代甘油、山梨酸鉀、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸、或其任何兩種或多種的混合物。適用于具體所述制劑的甜味劑非限制性地包括阿司帕坦、甘草酸鹽、甘草酸單銨、糖精、糖精鉤、糖精鈉、糖、三氯蔗糖或其任何兩種或多種的混合物。適用于具體所述制劑的矯味劑非限制性地包括檸檬酸、薄荷醇、薄荷油、檸檬酸鈉、香草醛、乙基香草醛或其任何兩種或多種的混合物。適用于具體所述制劑的著色劑非限制性地包括FD&C藍色#1、FD&C藍色弁2、FD&C綠色弁3、FD&C紅色弁3、FD&C紅色糾、FD&C黃色然、FD&C黃色弁6、D&C藍色#4、D&C綠色然、D&C綠色幷6、D&C橙色弁4、D&C橙色然、氧化鐵類或其任何兩種或多種的混合物。在一些實施方案中，本公開物的制劑是固體溶液或M體。在一些該類實施方案中，制劑被包含于膠嚢或片劑中。在一些實施方案中，膠嚢是硬殼膠嚢、硬明膠膠嚢、軟明膠膠嚢、天然普魯蘭膠嚢或羥丙基曱基纖維素殼膠嚢。在一些實施方案中，膠嚢或片劑中式I化合物可藥用酸鹽的總質量為約1mg至約400mg。在一些實施方案中，膠嚢或片劑4皮聚合物或明膠包衣，或者被包封于明膠殼中。這些膠嚢可以是硬殼膠嚢并且可以進一步具有帶密封的頭部分和殼體部分。所述膠嚢或片劑可以被包封于明膠殼中且該明膠殼可進一步包含可藥用的著色劑、甜味劑、遮光劑或其任何兩種或多種的混合物。可任選地用甜味劑、纖維素聚合物、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、明膠或其任何兩種或多種的混合物對膠嚢或片劑進行包衣。在其中用纖維素聚合物對膠嚢或片劑進行包衣的實施方案中，該纖維素聚合物可選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、醋酞纖維素或其任何兩種或多種的混合物。在其中用聚甲基丙烯酸酯聚合物對膠囊或片劑進行包衣的實施方案中，該聚甲基丙烯酸酯聚合物可選自曱基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸銨共聚物、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲基銨乙酯)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)或其任何兩種或多種的混合物。方法在另一方面，提供了用于制備本文所述組合物和制劑的方法。因此，在一些實施方案中，該方法包括將(l-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺可藥用的酸鹽和表面活性劑合并到一起，從而提供本文所述的組合物或制劑。在另一些實施方案中，該方法包括將化合物(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺、可藥用的酸和表面活性劑合并到一起，從而得到本文所述的本發明的組合物和制劑。例如，可以通過將所述化合物和酸混合到一起從而得到該化合物的鹽，然后將該化合物的鹽與表面活性劑混合到一起來將該化合物、酸和表面活性劑合并到一起，從而得到本文所述的組合物或制劑。該鹽可以為糊狀物的形式，在與表面活性劑混合前，可以對其進行干燥和/或進一步進行處理。或者，可以通過將所述化合物和酸溶解于制劑助劑如有機溶劑中來對所述化合物和酸進行混合，從而得到該化合物的鹽。例如可以通過沉淀或適宜的技術(包括兩種或多種所述技術的組合)來從有機溶劑中分離出鹽。適宜用作制劑助劑的有機溶劑包括酮類、醇類、醚類、酯類或其任何兩種或多種的混合物。示例性的有機溶劑包括丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、25異丙醇以及其任何兩種或多種的混合物。在一些實施方案中，通過噴霧干燥，和/或將該制劑噴涂到可藥用的載體上從而形成固體^t體，和/或對該固體^t體進行研磨從而形成顆粒來除去該制劑助劑。在一些實施方案中，用所述方法形成的顆粒具有低于250nm的粒度。在一些實施方案中，對該顆粒進行篩分(即，使其通過篩)，從而得到均勻的粒度分布，用于用所述顆粒對膠嚢進行填充。在其中制備片劑而不M嚢的實施方案中，將顆粒與下述賦形劑混合到一起，從而形成第二混合物，然后將其壓縮成片劑。在本發明方法的一些實施方案中，該(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的可藥用的酸鹽的數量為該組合物總重量的約0.1wt%至約80wt%、約0.5wt%至約70wt%、約1wt%至約50wt%或約1wt%至約25wt%。用于制備本發明組合物和制劑的所有方法可進一步包括將聚合物或非聚合物載體與所述酸鹽和表面活性劑合并到一起。該方法中的任何一種都可進一步包括將抗氧劑、著色劑、環糊精、矯味劑、防腐劑、甜味劑或其任何兩種或多種的混合物與所述酸鹽和表面活性劑合并到一起。適宜的酸、表面活性劑、聚合物和非聚合物載體、抗氧劑、著色劑、環糊精、矯^^未劑、防腐劑、餘朱劑和其它賦形劑如本/>開物中所述。在本發明方法的一些實施方案中，表面活性劑的數量為該組合物總重量的約0.01wt。/。至約60wt%、約0.1wt。/。至約50wt。/。或約lwt。/。至約25wt。/。。在一些實施方案中，存在的抗氧劑的量至多為該制劑總重量的約lwt%。在另一些實施方案中，存在的餘朱劑的量至多為該制劑總重量的約2wt。/。。在另一些實施方案中，存在的矯味劑的量至多為該制劑總重量的約2wt%。在一些實施方案中，該方法進一步包括用所述制劑形成至少一種膠嚢或片劑。在所述膠嚢或片劑中，式I化合物的可藥用酸鹽的總質量為約0.01mg至約400mg、約0.1至約400mg、約1至約400mg、約1至約100mg、約1至約50mg、約1至約25mg、約1至約10mg或1至約5mg。在另一些實施方案中，被包含于膠嚢或片劑中的式I化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種混合物的總質量為約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約10mg、約0.01mg至約5mg、約0.1mg至約5mg。在另一個實施方案中，被包含于膠嚢或片劑中的式I化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種混合物的總質量為約0.01mg至約100mg、約0.1mg至約100mg、約0.01至約50mg、約0.1至約50mg、約0.01mg至約25mg、或約0.1mg至約25mg。在其中形成膠嚢的一些該類方法中，該膠嚢可以非限制性地是上述那些膠嚢。可以用本領域技術人員已知的許多方法來完成膠嚢的密封。在一些實施方案中，密封方法包括向頭部分的內部邊緣噴醇和水溶液的噴霧從而使得該硬殼膠嚢形成粘性凝膠，將膠嚢頭部放在殼體的適當位置上從而形成膠嚢，使該膠嚢暴露于約35。C至約55。C的升高的溫度，并使該粘性凝膠凝固。在另一些實施方案中，該膠嚢是帶密封的。在一些實施方案中，用所公開的方法制成的片劑是用常規壓片機或具有一對相對旋轉的、冷卻模制輥筒的模制壓延機來制成的。因此，制備固體制劑的方法非限制性地包括上面和下面實施例中所述的熱熔法，和上面和下面實施例中所述的溶劑溶出/蒸發法。包裝藥物包裝在工業中普遍存在并且大部分都可很好地適用于所公開的制劑。用于本發明制劑的藥物包裝和/或容器可包括用于本文具體公開的制劑的一種或多種膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑的儲存容器。所述儲存容器的實施方案包括由許多藥學可相容的聚合物、玻璃和金屬中的任何材料制成的那些容器，所述材料包括例如高密度聚乙烯。所公開的藥物包裝包括具有至少一種本文所公開制劑的膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑的泡罩包裝。此夕卜，該類儲存容器可包括棉線或AJt纖維線圈和/或熱誘導密封。適宜的包M于本領域技術人員是普遍已知的并且并不會對本公開物的廣義方面進行限制。治療方法27在另一方面，提供了治療個體的癌癥、抑制其血管生成和/或抑制其RAF激酶的方法。在一些實施方案中，該方法包括對需要進行癌癥治療的個體施用本文所述的組合物或制劑。在一些實施方案中，該方法包括對需要血管生成抑制劑的個體施用本文所述的制劑。在另一些實施方案中，該足以在個體的血漿中提供式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物約0.1至約5,000ng/mL、約0.1至l，OOOng/mL、約0.1至500ng/mL、或約1至150ng/mL的C咖x和/或約0.01至約5,000ng*min/mL、約1至約5,000fxg*min/mL、約1至約2,000照論min/mL、或約1至約1,000ji^mm/mL的AUCo,的量施用該制劑。但是，雖然在對照研究中使用了所舉例說明的劑量率，但是，施用于個體的API劑量范圍可以為每公斤個體體重約0.01mg至約50mg，包括約0.01mg/kg至約25mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.01mg/kg至約1、2、3、4或5mg/kg。提供了用式I的化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物對個體進行治療的治療方案和方法。在一些實施方案中，治療個體癌癥和/或抑制其血管生成的方法包括每天一次、兩次、三次、四次或更多次地施用式I化合物、其可藥用的鹽或其任何兩種或多種的混合物的制劑。在一些實施方案中，該類制劑的給藥包括每天施用所述制劑達7、14、21或28天，然后7或14天不施用所述制劑的治療周期。在另一些實施方案中，該治療周期包括每天施用所述制劑達7天，然后接下來的7天不施用所述化合物。在一些實施方案中，將所述治療周期重復一次或多次。如上所述，可以用式I化合物的可藥用的鹽來治療個體的各種癌癥。在一些實施方案中，所治療的癌癥非限制性地選自膀胱、乳腺、腦、頭頸、肝、膽道癌、急性和慢性淋巴細胞白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性粒單核細胞白血病、結腸直腸、胃、胃腸間質、神經膠質瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、神經內分泌、肺、胰臟、前列腺、腎細胞肉瘤和甲狀腺癌。在本發明的任何制劑、方法或包裝中，在提供了膠嚢的情況中，也可以提供片劑，并且在提供了片劑的情況中，也可以提供膠嚢。在提供膠嚢和/或片劑的情況中，也可以提供扁嚢劑和/或錠劑。本領域技術人員將容易地意識到，對于所有目的而言，所討論的所有范圍能夠且一定也描述了其中所有子范圍，并且所有這些子范圍也形成了本申請的一部分和局部。任何所列的范圍可以被容易地認為足以描述和確保被分成至少相等的兩個半份、三份、四份、十份等的相同范圍。作為非限制性實例，本文所討論的各范圍可以-敗容易地分成下三分之一、中間三分之一和上三分之一等。本說明書中涉及的所有公開物、專利申請、授權專利和其它文獻被引入本文作為參考，就像各個單獨的公開物、專利申請、授權專利或其它文獻被具體地和單獨地所指明的將其全部引入作為參考那樣。如果被引入作為參考的文獻中所包含的定義與本公開物中的定義相矛盾，則該文獻的定義被排除在外。參考下面的實施例可以更容易地理解至此進行了一般性描述的本發明的實施方案，提供這些實施例僅僅是為了進行說明，并不是要用其對本發明進4亍限制。實驗用得自AdvancedChemistryDevelopment,Inc.的ACDName5.07版軟件(2001年11月14日)、得自ChemlnnovationSoftware,Inc.的商標為ChemlnnovationNamExpert+NomenclatorTM的軟件和得自CambridgeSoftCorporation(劍橋，MA)的ChemOfficeUltra7.0版軟件包中的AutoNom2.2版來提供所述化合物的命名。用標準IUPAC命名法來命名一些化合物和起始材料。各種起始材料可得自商業來源和用本領域技術人員已知的方法來進4亍制備。實施例1:(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-束基)胺(式I)的合成步驟llalblc給一個500mL的三頸燒瓶配備一個M攪拌器并向其中加入K2C03(4.15g，30mmol)。將該容器密封，抽成真空，并經火焰干燥。使該裝置冷卻至室溫并用氬氣對其進行凈化。向該反應燒瓶中加入4-M-3-硝基苯酚la(3.08g，20mmol)、4畫氯吡咬-2-曱酸叔-丁酯lb(5.2g，24mmol)和無水DMSO(30mL)。將所得的混合物強烈攪拌并將其加熱至100。C達~14小時。將該反應傾倒到冰冷的磷酸鹽緩沖液(pH=7)上，將該反應燒瓶用MTBE和水充分清洗。將所合并的^目混合物用硅藻土(>2cm的墊)過濾。將各層進行分配并分離，水相用MTBE(3x100mL)進行萃取。將所合并的有才幾層用水洗滌(5x100mL),干燥(MgS04)并對其進行蒸發。將該粗品殘余物吸附到SK)2上，并用快速色鐠進行純化(4:1，2:1，1:1己烷/EtOAc)，從而得到4.92g(14.9mmol,收率為74%)黃褐色固體形式的lc。，H匪R(300MHz,CDC13)58.58(d，/=5.8Hz，1H)，7.90(d，/=2.8Hz，1H),7.56(d，/=2.5Hz，1H)，7.17(dd，/=2.8，8.8Hz，1H)，6.94(dd，/=2.8,5.8，Hz,1H)，6.91(d，/=9.1Hz，1H)，6.15(brs，2H)，1.62(s，9H);13C匪R(75MHz，CDC13)5165.8，164.0，151.8，151.5，143.4，143.2，131.5，129.8，121.0，118.0，114.2，113.1，83.0，28.4;mp163-166。C。步驟230在0。C下，向lc(5.62g，17mmol)在CH2C12(85mL)中的溶液中加入TFAA(2.4mL，3.6g，17mmol)。然后，移開冷卻浴，然后將該反應在室溫下維持2小時。將該反應冷卻至0。C并向其中加入TBAC1(2.5g,8.5mmol)、Me2S04(3.2mL,4.3g，34mmol)和10%NaOH(34mL)。將所得的混合物在室溫下強烈攪拌4小時。將該反應用水稀釋并將所得各層進行分配并分離。將7jC相用CH2C12(3x100mL)進行萃取，將所合并的有機層用鹽水(2x100mL)洗滌，干燥(MgS04)并對其進行蒸發。將該粗品殘余物吸附到硅膠上并用快速色譜進行純化(4:1，2:1,1:1，1:2己烷/EtOAc)，從而得到4.5g(13.0mmol，76%)黃色-橙色固體形式的ld。&醒R(300MHz，CDC13)58.54(d，/=5.5Hz,1H)，8.04(brd，/=4.7Hz,1H)，7.93(d,/=2.8Hz，1H)，7.53(d，/=2.5Hz，1H)，7.25(appdd，/=2.8，9.1Hz，1H)，6.91(m，2H)，3.04(d，/=4.9Hz,3H)，1.59(s，9H);13C醒R(75MHz,CDC13)5165.9，164.1，151.5,144.7，142.1，130.4，118.8，115.5，114.1，112.9，82.9，30.4，28.5;mp187-189。C。步驟3向一個用]\2凈化了的火焰干燥的500mL三頸圓底燒瓶中加入LAH(3.0g，75mmol)和無水THF(240mL)。將所得的混懸液冷卻至0。C并在保持其內部溫度低于5。C的同時緩慢向其中加入ld(20.7g，60mmol)。將該反應混合物在0。C下攪拌2小時，然后將其在室溫下攪拌一夜。加入NaBH4(2.27g,60mmol)并將該反應混合物在室溫下再攪拌1小時。在判斷其反應完全后，通過順次滴加7jC(3mL)、15%NaOH(3mL)和水(9mL)來對該反應混合物進行處理。將所得的混合物用硅藻土過濾，將剩余的固體用EtOAc和MeOH洗滌。將所合并的有機部分蒸發并將所得的粗品殘余物吸附到SK)2上并用快速色鐠進行純化(97:3CH2Cl2/MeOH)，從而得到317.63g(27,7mmol，46%)紅色-橙色固體形式的le。匿R(300MHz，CDC13)58眉(d，/=5.5Hz，1H)，8.05(brs，1H)，7.96(d，/=2.75Hz，1H)，7.29(d，/=2.75Hz，1H)，6.92(d，/=9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，/=5.23Hz,3H)。步驟4o向一個100mL的圓底燒瓶中加入le(1.38g，5.0mmol)、Mn02(6.52g，75mmol)和CHC13(20mL)。將所得的混懸液在室溫下攪拌2天。將該反應混合物用硅藻土過濾并將剩余的固體相繼用CHCl3和EtOH進行洗滌。將所合并的有機部分蒸發，吸附到硅膠上并用快速色鐠進行純化(98:2CH2Cl2/MeOH),從而得到7卯mg(2.89mmol，58%)橙色固體形式的lf。HNMR(300MHz,CDC13)510.01(s，1H)，8.64(d，/=5.5Hz，1H)，8.09(brs，1H)，7,96(d，/=2.75Hz，1H)，7.37(d，《/=2.48Hz，1H)，7.29(d，/=2.75Hz，1H)，7.08(dd,/=2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，/=9,35Hz，1H)，3.08(d，/=5.23Hz，3H)。步驟5將酮lg(Lancaster,25.75mL，136.5mmol)加入到醋酸鈉(NaOAc)(22.4g，273mmol)在H2<3(60mL)中的溶液中并將所得的溶液加熱至100。C達10分鐘。在將其冷卻至室溫后，將lh的溶液加入到lf(25g，91mmol)在NH4OH(150mL)和MeOH(450mL)中的混懸液中。將所得的混合物在室溫下攪拌一夜。TLC(95:5CH2CVMeOH)表明If被完全消耗。將該粗品濃縮至含水的漿液，并用飽和Na2C03溶液和CH2Cl2對其進行分配。將水相用CH2C12萃取三次并將所合并的有機部分用鹽水洗滌，用MgS04干燥并對其進行濃縮，從而得到31.6g橙色固體形式的li(83mmol)(收率為91%)。不需要進一步進行純化。步驟6將li(45.76g，120mmol)在MeOH(220mL)和EtOAc(200mL)中的漿液用N2鼓泡20分鐘，然后向其中加入10%Pd/C(12.77g，120mmol)在MeOH(60mL)中的混懸液。將該反應用H2凈化并將其在H2氣氛下維持2天。將該反應用硅藻土墊過濾并將所收集的固體相繼用MeOH和EtOAc進行洗滌。將所合并的有機濾液蒸發，將所得的固體與CH2CI2—起共沸并將其真空干燥一夜，從而得到40.17g(115mmol)黃褐色粉末形式的lj(收率為96。/。)。LCMSm/z336.1(MH+)，^-1.81min。步驟72.FeCI，33在室溫下，將異硫氰酸4-(三氟甲基)苯基酯(23.37g，115mmol)加入到進行著攪拌的lj(40.17g,115mmol)在MeOH(460mL)中的溶液中。將該反應在室溫下保持16小時。在判斷其反應完全后，向該反應中加入FeCl3(20.52g，126.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液并將所得的混合物在室溫下攪拌一夜。將該反應混合物粗品加入到一個3L的包含EtOAc(750mL)和水(750mL)的分液漏斗中。將各層進行分離，將7JC相用EtOAc進行萃取(保存水相)。將有機層合并，用飽和Na2C03水溶液、水和鹽水洗滌，然后將其干燥(MgS04)并濃縮。通過加入飽和Na2C03水溶液使所保存的7jc相呈堿性(pH=10)并將所得的漿液加入到一個3L的包含EtOAc(500mL)的分液漏斗中。振搖該混合物，并將所得的乳液用濾紙過濾，然后將各層進行分離并將水相用EtOAc(2x500mL)進行萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，將其加入到之前萃取的物質中并對其進行濃縮。將所合并的產物用CH2C12(500mL)進行研磨，吸附到&02上并用快速色譜進行純化。最后，用CH2Cl2對該材料進行研磨，得到白色固體形式的純的式I化合物。LCMSm/z519.1(MH+);NMR(300MHz，CDC13)58.44(d，5.5Hz,1H)，7.75(d，/=8.8Hz，2H)，7.61(dd，/=2.2，8.5Hz，1H)，7.59(d，/=8.8Hz，2H)，7.56(d，/=2.5Hz，1H)，7.38(appd，/=8.5Hz，1H)，7.23(d，/=1.9Hz,1H)，6.96(dd，/=2.2，8.5Hz，1H)，6.93(dd,/=2.5，5.5Hz，1H)，3.76(s，3H);LCMSm/z=519.0，fR=2.57min(MH+);C24H16F6N60的分析計算值C55.6，H3.11，N16.21;實測值C55.81，H3.43，N16.42;mp:217-220°C(分解)。實施例2:API的水溶解度評價作為pH函數的式I化合物的水溶解度。用搖瓶法來測定式I化合物的溶解度。制備下面濃度的鹽酸(HC1)水溶液100、33.3、11.1、3,7、1.2、0.4和0mM。制備下面濃度的氫氧化鈉(NaOH)水溶液1.2和0.4mM。用氯化鉀將這些溶液各自的離子強度調至0.15。向上面的各溶液在1.5-mL聚丙烯管中的lmL的等分試樣中加入過量的式I化合物。將這些管在室34溫下振搖5天，然后對其進行分析。在分析當天，將這些管在15,000轉/分鐘(rpm)下用微量離心機在22。C下離心20分鐘。用HPLC測定式I化合物在上清液中的濃度。用OrionpH計測量上清液的pH，在使用前對該pH計進行校準。在下面的表1中列出了所述化合物在各種pH下的水溶解度。如所示的那樣，(l-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺在水中幾乎不溶。表l:作為pH函數的API的水溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例3:式I化合物的鹽的制備如實施例1所述那樣制備式I的化合物。鹽酸(HCl)、氫氧化鈉(NaOH)、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、乙磺酸、馬來酸、甲磺酸、曱苯碌酸、砩酸和硫酸都是UnitedStatesPharmacopoeia-NationalFormulary(USP-NF)級或ACS級。除了曱磺酸鹽、乙磺酸鹽和馬來酸鹽是如以下實施例6所述而制備的之外，通過在有機液體介質中進行酸-堿反應，然后緩慢蒸發掉有機溶劑來將式I的化合物轉化成各種鹽形式。將精確稱重的式I化合物(443.4mg)溶解于共計8.39mL由7.39mL丙酮和1mL甲醇組成的溶劑混合物中。將這種溶液0.567mL的等分試樣放置在1.5mL的各個聚丙烯管中以在干燥時得到30mg式I的固體化合物。將包含式I化合物的各管在化學通風櫥中風干一夜。將等摩爾量的各同根酸由該酸的乙腈(ACN)溶液(lmL57.86mM的酸溶液)加入到這些小管中。將所得的被轉化的鹽的混懸液在室溫下振搖一夜。第二天，通過加入0.5mL甲醇來使該鹽的混懸液溶解，將其振搖l小時，并^^其在化學通風櫥中風干。在干燥后，對該固體鹽類物質進行顯孩t鏡檢查和水溶解度測試。顯微鏡檢查是用偏光顯微鏡進行的，用其來對物質的結晶性質進行評價。所述鹽的溶解度研究是通過將過量的固體鹽類物質加入到位于1.5mL聚丙烯管中的1mL去離子水中并將其在室溫下振搖48小時來進^f亍的。然后，將這些管在15,000rpm下在22°C下在微量離心機中離心20分鐘。用HPLC測定各種鹽在上清液中的濃度并測量和記錄其各自的pH。然后，棄去上清液并將沉積物重新混懸于去離子水中用于另一次溶解度測定。HPLC分析是用配有Waters2996二極管陣列檢測器的WatersAllianceTM2695SeparationModule進4亍的。用4.6x150mmSynergiHydro-RPC18反相HPLC柱在35。C的溫度下進行分離。流動相條件由0.1。/q三氣乙酸(TFA)的水溶液(溶刑A)和0.1%TFA的ACN溶液(溶劑B)組成。將流速維持在1mL/min,如表2所示進行線性梯度洗脫。表2:HPLC溶劑梯度時間%%(分)溶劑A溶劑B0954040604595550955在254nm的波長下用外標曲線對式I化合物進行定量分析。為了增加式I化合物的水溶解度和溶出度，最初對十種酸各自與式I的游離堿化合物形成鹽的能力進行了篩選。這些酸包括相對弱的酸如醋酸和乳酸。其還包括強酸如表3中所示的硫酸、鹽酸、甲苯磺酸和甲磺酸。用偏光顯微鏡對所收集的鹽各自的結晶性質進行顯微評價。如表3中所示，對所收集的鹽進行的顯孩i鏡檢查表明一些鹽是結晶，而另一些鹽是結晶和無定形相的混合物。當對這些鹽的平衡狀態水溶解度進行評價時，36其表現出低的溶解度水平，且其飽和溶液的pH低。由于式I化合物的堿性很弱，因此推測這些鹽在含水介質中解離并且大部分在平衡過程中恢復成其游離堿和各自的游離酸抗衡離子。因此，收集這些含水混懸液中的殘余固體，并在新加入的去離子水中對其進行水溶解度的評價。如表3中所示，所得溶解度與游離堿的溶解度一致，從而證實了這些鹽在與7JC接觸時恢復成游離堿。所觀察到的該式I化合物的鹽的行為對于該化合物的弱堿性和低的內在水溶性而言并不意外。仔細觀察表1中式I化合物的pH-溶解度分布情況表明該化合物甚至在所測試的最低pH即pH1.36時也沒有達到最大的溶解度。il^明式I的鹽的飽和溶液的pH低于1.36。已知需要低pH來獲得飽和溶液的鹽不穩定且當與含7jC介質接觸時恢復成游離堿(SerajuddinA.T.M.和PudipeddiM.,鹽的選擇策略OSa/《Se/ecftVmAmfeg/e力。藥用鹽的性質、選擇和應用手冊(HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties,Selection,andUse)。StahlP.H.和WernauthC.G.(Eds).2002，Wiley-VCH)。表3:式I化合物的鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>1用偏光顯微鏡對結晶度進行評價；2由有機溶劑收集的鹽的水溶解度；3飽和水溶液的pH;4由飽和水溶液收集的殘余固體的水溶解度實施例4:膠嚢固體給藥制劑API(弱堿)在介質的pH降低時表現出水溶性增加。因此，可以通過將其轉化成酸性鹽形式來改善API的水溶性。選擇兩種酸，即，鹽酸和甲磺酸作為用于將API游離堿轉化成其鹽形式的原型酸。如實施例1所述的那樣制備式I的化合物。選擇d-oc-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS;EastmanChemicals)、Gelucire44/14(Gattefosse)、泊洛沙姆188(PluronicF-68;Sigmachemicals)和聚氧乙烯40硬脂酸酯(Myrj52-S，Uniqema)作為表面活性劑來作為API游離堿的潤濕劑和水溶解度增強劑。選擇這些表面活性劑是因為其具有較高的HLB值且在環境溫度下為固體。選擇交聯聚維酮(BASF)、羥乙酸淀粉鈉和淀粉1500(Colorcon)作為可能的崩解劑。分別用AvicelPH101(FMC)、聚維酮K30(BASF)和熱解法二氧化硅(DegussaCorporation)作為膨脹劑、粘合劑和助流劑。PEG8000、油酸、曱磺酸、鹽酸和丙酮未經處理可直接使用。制劑的制備用三種方法來制備這些制劑(l)直接使用所收獲的式I的鹽形式，(2)利用溶解度增強劑與原位成鹽聯合和(3)僅使用溶解度增強劑。分別在表4和5中概述了使用這些方法制備的制劑。l.用收獲的和在原位成鹽來制備各種制劑表4:使用各種成鹽方法的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>藥用助劑，在制備后被除去。表4中使用收獲的(即預先分離的)鹽形式的制劑#1和#2的制備如下將3gAPI溶解于25g丙酮中并將其與1g37%的HC1或1g曱磺酸(與API的摩爾比約為2:1)。將所形成的澄清的黃色溶液靜置數小時，直至該API的鹽形式從溶液中完全沉淀出來。通過過濾收集這些沉淀并將其干燥。將其鹽形式與其余的賦形劑(熱解法二氧化硅除外)混合到一起并用約1.5mL水在研磨器中對其進4亍濕法制粒。然后，將顆粒在層流通風櫥中在室溫下干燥24小時以上。將進行了干燥的顆粒在研磨器中與熱解法二氧化硅混合到一起。將所得的顆粒儲存在10mL的閃爍玻璃小瓶中直至需要進行進一步應用。將大約368mg所述顆粒(即，相當于100mgAPI游離堿劑量)填充到00號^更明皿嚢中。在原位制備的鹽形式的表4中的制劑#3和#4的制備如下用刮伊將3gAPI與約3g37%的HC1或約3g甲磺酸(與API的摩爾比約為6:1)充分混合到一起，從而形成均勻的糊狀物。將該糊狀物靜置一夜。將該糊狀物與其它賦形劑混合到一起并用約1.5mL水在研磨器中對其進行制粒。將所得顆粒干燥并儲存在10mL的閃爍玻璃小瓶中直至進行進一步應用。將大約435mg所述顆粒(即，相當于100mgAPI游離堿劑量)填充到00號硬明MI^嚢中。如下那樣制備表4中的制劑#5(原位鹽酸鹽)將API與PEG8000在大約60。C下混合到一起，從而形成糊狀物。將該糊狀物與37%的HCl溶液混合到一起。將泊洛沙姆188和TPGS加入到所述熱熔化物中并將其充分混合至形成均勻的熔融物。將該熔融物以薄片的形式涂布到鋁箔上并使其冷卻。將該薄片切割，在研磨器中研磨，與熱解法二氧化硅混合到一起，從而形成顆粒。將大約420mg該顆粒(即，相當于100mgAPI游離堿劑量)填充到00號硬明W^嚢中。2.對比實施例用表面活性劑作為溶解度增強劑進行濕法制粒表5:使用溶解度增強劑的制劑成分組成，％，w/w#6#7#8API游離堿11.412.820PEG800038.649.40Gelucire44/140039.7聚氧乙烯40硬脂酸酯30.600TPGS09.90羥乙酸淀粉鈉0200交聯聚維酮15.5040.3油酸07.90PVPK303.900共計謂10010040膠嚢填充重量，mg877781500目標API劑量，mg100100100表5中制劑原型糾、#7和#8的制備如下將被指定用于各制劑原型的所有成分在研磨器中混合到一起并用2-2.5mL水進行制粒。將該顆粒干燥并填充到00號硬明皿嚢中，從而使得各膠嚢包含100mgAPI游離堿。溶出方法在900mL模擬胃液(SGF)中在37土0.5°C下用USP2型溶出裝置來進行溶出試驗。該溶出試驗是在100rpm的漿轉速下進行的。用鉛錘來阻止膠嚢漂浮起來。通過粗的在線濾器以15、30、45、60、90和120分鐘的時間間隔取大約2.5mL的樣品。將這些樣品進一步用0.45pm的盤式濾器過濾并用HPLC方法對其進行評價。在表6中概述了用三種方法制備的制劑的溶出特性。表6:在SGF介質中API由膠嚢制劑的溶出特性時間，分鐘所釋放的API%#1#2#3#4#5#6#7#81574.168.394.681.596.653.361.97.93090.491.3100.396.999.966.483.317.44599.796.899.498.699.670.793.227.06099.899.799.0102.099.972.997.634.99010010010010010075.110043.8制劑#1-5是用溶解度增強劑和原位成鹽法來進行制備的。制劑#6-8是僅用溶解度增強劑法制備的。在將溶解度增強劑與原位成鹽法聯合的方法中，通過將API和酸都溶解于適宜的溶劑例如丙酮或熔融的PEG8000中(例如，#1、#2和#5)并收集從溶液中沉淀出來的鹽進行進一步處理或者通過直接將兩種組分在所述酸中混合并用制粒液對該混合物進行濕法制粒(例如，#3和糾)來完成成鹽。41結果表明，其溶出特性不受所用酸的類型和摩爾比(鹽酸與曱磺酸相比)或為了制備顆粒在原位產生鹽的過程中所用的方法或過程(溶劑沉淀與存在酸的情況下的直接制粒相比)的影響。所得膠嚢可十分迅速地溶出，即2卯％的API在^30分鐘內從膠嚢中釋放出來。相反，僅用溶解度增強劑法制備的制劑(例如，#6、#7和#8)從膠嚢中的溶出度低于最佳溶出度。實施例5:片劑和膠嚢固體給藥制劑方法l:濕法制豐立在濕法制粒法中，將API和酸以1:1至1:6的摩爾比在使用或不使用去離子水的情況下在混合器中混合到一起，從而形成制粒液。然后，用該制粒液對其它惰性成分進行濕法制粒。將所得的濕混合物干燥，研磨，從而得到均勻的顆粒。可再向這些顆粒中加入一些其它賦形劑，從而制得最終的混合物。將該最終的混合物填充到兩節式的明膠或HPMC膠嚢中。可任選地將該最終的混合物壓縮成片劑。可以進一步對片劑或膠嚢進行包衣以改變其釋放性、改善其外觀/味道和/或保護該產品不受儲存環境的影響。制劑9將羥乙酸淀粉鈉、泊洛沙姆188和微晶纖維素在KeyInternationalKG5制粒機中干混合。將API溶解于位于玻璃燒杯中的5%的鹽酸中并將其作為制粒液轉移到KG5制粒機中。將該顆粒在400rpm的葉輪轉速和2,000rpm的切割刀轉速下混合1分鐘。將所得的顆粒在烘箱中在40°C下干燥至該顆粒的水分含量低于10%。然后，通過#20目篩對形成的顆粒進行篩分。將進行了篩分的顆粒與另外的^U曰曰纖維素和羥乙酸淀粉鈉在V型混合器中混合5分鐘。向該混合物中加入二氧化硅和硬脂酸并將其再混合3分鐘。然后將該最后的混合物從V型混合器中卸出并用具有1/2英寸圓形標準凹面工具的Carver壓片機將其壓成片劑。42顆粒制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>方法2:濕法制豐立將API和載體在高剪切混合器或行星式混合器中進行混合。然后，將酸溶液以制粒液的形式加入到該干混合物中。然后，將所得的濕混合物進一步干燥，研磨，從而得到均勻的顆粒。可再向該顆粒中加入一些其它賦形劑，從而制得最終的混合物。然后，將該最終的混合物填充到兩節式的明膠或HPMC膠嚢中。或者，可以將該最終的混合物壓成片劑。可以對該片劑或膠嚢進一步進行包衣以改變其釋方文性、改善其外觀/味道或保護該產品不受儲存環境的影響。制劑10將API、交聯聚維酮、泊洛沙姆188和微晶纖維素在PMS高速制粒機中干混合。向該干混合物中加入稀甲磺酸，從而形成濕顆粒。將所得的濕顆粒在GPCG流化床干燥器中干燥并用Comill對其進行研磨以獲得所需粒度范圍。將該進行了研磨的顆粒與羥乙酸淀粉鈉一起在V型混合器中混合5分鐘。向該混合物中加入二氧化硅和硬脂酸鎂并將其再混合3分鐘。將該最終的混合物從該V型混合器中卸出來并用MG2包封機將顆粒填充到00號硬明皿嚢中。顆粒制劑成分%w/wAPI12.5曱磺酸9.5交聯聚維酮20.0泊洛沙姆18810.0二微晶纖維素48共計100膠嚢制劑成分每枚膠嚢的量，mg顆粒制劑400mg(相當于50mgAPI)羥乙酸淀粉鈉20mg二氧化硅10mg硬脂酸鎂10mg總膠嚢填充重量440mg方法3:濕法制豐立將API和表面活性劑溶解于揮發性有機溶劑中，從而形成溶液。向該溶液中加入酸，從而形成制粒液。然后，用該制粒液將藥用載體和其它惰44性成分濕法制粒。將所得的顆粒干燥，研磨，從而得到粒度均勻的顆粒。可再向該顆粒中加入一些其它賦形劑，從而制得最終的混合物。可以將該最終的混合物填充到兩節式的明膠或HPMC膠嚢中。還可以將該最終的混合物壓成片劑。可進一步對該片劑或膠嚢進行包衣以改變其釋放性、改善其外XJi/，朱道和/或保護該產品不受儲存環境的影響。制劑11將API和泊洛沙姆188溶解于丙酮中，向其中加入硫酸從而形成制粒液。將交聯聚維酮和微晶纖維素在LBBohle—罐式處理器中干混合，然后用所述制粒液將其濕法制粒。將該顆粒在一罐式處理器中在真空和加熱下進行干燥。將所得的顆粒用Comill研磨以獲得所需粒度范圍。然后，將進行了該研磨的顆粒與交聯羧曱基纖維素鈉一起在V型混合器中混合5分鐘。向該混合物中加入二氧化硅和硬脂酸鎂并將其再混合3分鐘。將該最終的混合物從該V型混合器中卸出來并用MG2包封機將其填充到00號硬明膠膠嚢中。顆粒制劑成分%w/wAPI12.5硫酸7.23交聯聚維酮20.0泊洛沙姆18810.0孩i晶纖維素50.27共計100膠嚢制劑成分每枚膠嚢的量，mg顆粒制劑400mg(相當于50mgAPI)交聯羧甲基纖維素鈉20mg45二氧化硅10mg硬脂酸鎂10mg總膠嚢填充重量440mg方法4:噴霧干燥將API和表面活性劑溶解于揮發性有機溶劑中。向該溶液中加入固體載體，從而形成混懸液，然后向其中加入酸，從而形成最終用于噴霧干燥的混懸液。可以向該噴霧干燥了的顆粒中加入其它一些賦形劑，從而形成最終的混合物。可以將該最終的混合物填充到兩節式的明膠或HPMC膠嚢中。還可以將該最終的混合物壓成片劑。可以進一步對該片劑或膠嚢進行包衣以改變其釋;改性、改善其外觀/，朱道和/或保護該產品不受儲存環境的影響。制劑12將API和泊洛沙姆188溶解于丙酮中，從而形成溶液。向該溶液中加入交聯聚維酮和微晶纖維素從而形成混懸液。向該混懸液中加入硫酸并將所得混合物用Mro噴霧干燥器進行處理。將所得的噴霧干燥了的顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉一起在V型混合器中混合5分鐘。向該混合物中加入硬脂酸鎂并將其再混合3分鐘。將該最終的混合物從該V型混合器中卸出來并用MG2包封機將其填充到00號硬明膠膠嚢中。噴霧千燥的制劑成分%w/wAPI12.5硫酸7.23交聯聚維酮30.0泊洛沙姆18810.0微晶纖維素40.27共計10046<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>方法5:共沉淀在共沉淀法中，將API和表面活性劑溶解于適宜的揮發性有機溶劑中。然后，向該溶液中加入不溶性的固體載體和酸以誘導API鹽與表面活性劑和載體一起在原位共沉淀。然后，可以通過蒸發或其它適宜的方法除去溶劑。收集所得的共沉淀物并對其進行干燥。將所得的顆粒研磨、篩分并將其填充到兩節式的硬膠嚢中。或者，可以通過研磨、篩分、與其它賦形劑混合和壓成片劑制劑來對這些制劑進一步進行處理。制劑13將API和泊洛沙姆188溶解于丙酮中。向該溶液中加入交聯聚維酮和二氧化硅，從而形成混懸液。向該混懸液中加入半胱氨酸鹽酸鹽并將所得的混合物用真空蒸發器進行處理以除去溶劑。然后，將所得的固體顆粒研磨并與交聯羧甲基纖維素鈉一起在V型混合器中混合5分鐘。向該混合物中加入硬脂酸鎂并將其再混合3分鐘。將該最終的混合物從該V型混合器中卸出來并用TorpacProfill膠嚢填充系統將其填充到HPMC膠嚢中。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>二氧化硅34.5共計100膠嚢制劑成分每^^嚢的量，mg顆粒制劑400mg(相當于50mgAPI)交聯羧甲基纖維素鈉20mg硬脂酸鎂10mg總膠嚢填充重量430mg可以用眾多適宜裝置中的任何裝置來幫助進行混合、擠出、篩分、包封、密封、填充、壓縮和制備藥物制劑中進行的其它處理。各種類型的兩節式的硬嚴嚢非限制性地包括兩節式的HGC、HPMC膠嚢和天然普魯蘭膠嚢。所有所述的膠嚢殼都可包含遮光劑如滑石粉和二氧化鈦以及著色劑。本文列出了許多可用于所述實驗操作的裝置，但是，因為工業生產中存在許多不同的構造、模型和制造廠家，因此并不是要用其以任何方式進行限制。例如，混合裝置可包括PKV-型混合器、錐形翻滾混合器(conetumbleblenders)、可得自GlattAirTechniquesandNiroPharmaSystem的流化床制粒機、行星式混合器和帶形混合器。熱熔融擠出裝置可包括可得自美國LeistritzExtruder公司的ZSE18HP;ZSE27HP;ZSE40HP;Micro18;和Micro27共旋轉和相對旋轉的雙螺桿擠出機；可得自BrabenderMeasurement&ControlSystems的單螺桿19/20DN和雙螺桿DSE25&DSE35共旋轉和相對旋轉的雙螺桿擠出機；和可得自CalevaProcessSolutionsUd.的20、40和100型Caleva擠出機。篩分裝置可包括可得自Quadro的Comil篩分機；可得自Fitzpatrick的Hammermill篩分機；可得自許多銷售商的Oscillator篩分機。用于填充熔融物質的硬膠嚢填充機如QUALICAPSF-40畫LIQFILs叩er40、QUALICAPSF-80-LIQFILsuper80、QUALICAPSF畫120-LIQFILsuper120、QUALICAPSF-150-LIQFILs叩er150和CapsugelCFS1000膠嚢》真充和密封機。石級嚢密封機如QUALICAPSS40HICAPSEAL和QUALICAPSS-100HICAPSEAL。用于填充固體粉末的硬膠嚢填充機包括可得自MG2的MG、可得自Bosch的GKF和可得自IMA的Zanasi。壓片裝置可得自Manesty、Fette和Courtoy。片劑包衣裝置可得自NiroPharmaSystems如SIROCCO;MULTI-PROCESSOR;MPMICRO;STREAl;和MP-1MULTI-PROCESSOR以及Glatt如其流化床制粒機/干;l^/包衣機。對片劑制劑的進一步^"飾還可以對片劑劑型進行包衣以改善其外觀、典雅性和/或味道。在一些情況中，用糖、纖維素聚合物和/或聚甲基丙烯酸酯聚合物對片劑進行包衣。可商業獲得的一些包衣材料的實例有商標名為OPADRY、SURELEASE⑥、AQUACOAT⑧和EUDRAGIT⑧的材料。該包衣材料可進一步包含可藥用的著色劑和/或可藥用的遮光劑，非限制性地包括遮光劑如二氧化鈦或滑石粉。或者，可以用明膠對片劑制劑進行包衣或將該片劑制劑包封在明膠殼中。該明膠殼材料可進一步包含可藥用的著色劑和/或可藥用的遮光劑。實施例6:鹽的穩定性、特性和形態研究進一步對20種酸與API在與上面實施例3所述那些條件不同的條件下形成鹽的能力進行篩選。進一步對以下三種API的鹽進行研究以測定其穩定性、化學和物理化學性質和形態學甲磺酸鹽、乙磺酸鹽和馬來酸鹽。在這些鹽中，酸與堿(API)的比例對于甲磺酸鹽和乙磺酸鹽而言為2:1，對于馬來酸鹽而言為hl。用于這些研究的鹽是如下那樣制得的。甲磺酸鹽在室溫下，將2當量曱磺酸緩慢加入到3g位于20mLTHF中的API中。將所得的混懸液平衡2小時，然后通過過濾收集固體。將這些固體在50°C下真空干燥。49乙磺酸鹽在室溫下，將2當量乙磺酸緩慢加入到3g位于20mLTHF中的API中。將所得的混懸液平衡2小時，然后通過過濾收集固體。將這些固體在50°C下真空干燥。馬來酸在室溫下，將1當量馬來酸緩慢加入到3g位于20mLTHF中的API中。將所得的混懸液平衡2小時，然后通過過濾收集固體。將這些固體在50°C下真空干燥。在這些研究中所用的儀器和方法如下。溶解度測定將過量固體在各溶劑中在25。C±0.1下平衡24小時以上。用UV和HPLC測定在含水上清液中的濃度并用重量分析法測定在有機溶劑中的濃度。溶出度特性溶出速率測量是在0.5cm2VanKel模具裝置中和1噸的小丸壓力下進行的。溶出度是在使用200rpm的攪拌速率的情況下，用Cary50分光光度計來進行測定的。將溶液介質保持在37°C下并在276nm下進行測定。吸濕性吸附/解吸附等溫線是用VTI蒸汽吸附裝置(DVS-I)來進行測定的。在25°C下進行測定。多晶型4亍為制備6mg藥物在300nl溶劑中的混懸液。將樣品在22。C±2。C下振搖^24小時。收集固體并研究其變化。HPLC法柱SymmetryC18(Waters),3.5,um，3x150mm流動相入=0.1%的TFA水溶液；B=乙腈梯度在10分鐘內，20至100%8流速0.6ml/min柱溫40°C進樣量約l照API檢測UV254證就顏色和降解產物方面在各種條件下對三種鹽的穩定性進行評價。結果如下面表7中所示。測定了三種鹽的化學和物理化學特性并將其表示在表8中。在下面的表9中表示了形態學研究的結果。表7:API鹽的降解產物(DP)(或測定)和外觀(顏色，CL)API鹽形式—測試M游離堿曱磺酸鹽乙磺酸鹽馬來^~DPCXDPCLDPCLDPCX_[%I[%1[%[%無應力0.60.50.50.30.1%的溶液或混懸液，80。CW或50。C，或對不穩定的物質而言更低)l周pHl1.4AXXXpH30.9A丄XXXpH50.6A丄XXXpH70.9A丄XXXpH927.0A丄XXXpH11>99A丄XXX水0.6A丄0.5A丄0.4A丄0.3曱醇0.6A2.7A2.5A0.4A固態，80。C一周，密封容器原料(HPLC)0.6A0.5A0.5A0.7A50。Cl-2周，密封容器在混合物1中，1%0.7A0.5A0.5A0.4A在混合物2中，1%0.6A0.6A0.6A0.4A固態，80°C/75%r.h1周原料(HPLC)50°C〃5%r.h1-2周在混合物1中，1%在混合物2中，1%氣光(大約120kLuxh)原料(HPLC)原料腐蝕性使用鋼試管，80%r.h2天0.60.80.5A0.8A0.6A0.4AA2AA1.2A1.8A0.8A1.1A0.5A0.6A0.6A0.7A0.3AxxXX4混懸液-無變化B輕微變色D嚴重變色*在應力試驗后為澄清溶液A顏色未改變C介質變色x未進行試驗用HPLC(見附錄2的方法)對DP進行分析。它們是以產物峰面積％或對外標1%而言的形式來進行計算的。DSC:純度100%-(副產物和降解產物的總和)賦形劑混合物的組成(質量％)混合物1:乳糖200目/改性的玉米淀粉1500LM/Aerosil200/硬脂酸鎂78.5:20:0.5:1(m/m/m/m)混合物2:甘露醇/AvicelPH102/CutinaHR(57:38:5)(m/m/m)表8:API鹽的化學和物理化學性質"數鹽形式游離堿曱磺酸鹽乙磺酸鹽馬來酸鹽元素分析計算值實測值計算值實測值計算值實測值計算值實測值%c55.653.8643.9542.8245.5444.053.0052.84%H3.113.333.43.083.823.6313.252.92%N16,2115.8211.8311.4311.3810.7813.2513.22%o3.0915.7615.1616.17%F21.9920.6816.0414.8515.4313,8517.9716.89%S9.029.188.688.7752化學計量學醒R(酸:堿)NA2:12:12:1DSC-純度力口熱速率2°C/min(%)不適用不適用不適用不適用HPLC-純度(例》0面積％)0.60.50.50.3熔點(DTA)162.1°C177.70C238.2。C175.50C熔化焓(J/g)不適用分解分解分解1%水溶液或混懸液的pH5.52.02.22.7溶解度(大約在25('C下,mg/mil)(HPLC)(UNHC10.205.73.72.3所測量的pH1.31.41.4pH30細060.00050.00230.00015所測量的pH3.63.4pH4.50.000090細10.00370.00003水0.0240.070.060.01固體無變化無變化無變化無變化曱醇11.4>50>50>50乙腈5.24.02.14.7熱重量分析法(失重％)加熱速率20K/min(%)3.31.32.10.11特性溶出速率(mgmiiT1cnT2)HC10.1N00.0560.060.03水00.00240.00360.0076表9:API鹽的形態學上的性質錄API鹽形式游離堿曱磺酸鹽乙磺酸鹽馬來酸鹽熱性質其本身-DSC162.1°C177.70C250。C175.7°C-XRPD(結晶性)結晶結晶結晶結晶在加熱和冷卻后--DSC未測量分解分解分解-XRPD未測量未測量未測量未測量吸濕性其本身-由TG測定的干燥失重(％)3.31.32.10.11在95%r.h.下1天后0.113.014.91.1-由TG測定的干燥失重(％)未測量未測量未測量未測量-DSC/XRPD無變化無變化無變化無變化在80%r.h.下1天后04.05.30.8-DSC/XRPD，TG(%)未測量未測量未測量未測量在平衡24小時后的結晶變化DSC/DSC/DSC/DSC/XRPD/TGXRPD/TGXRPD/TGXRPD/TG水改變改變無變化無變化乙醇無變化無變化無變化無變化2-丙醇無變化無變化無變化無變化乙酸乙酯無變化無變化無變化改變丙酮無變化無變化無變化改變PEG400無變化無變化無變化改變乙腈改變無變化無變化改變甲醇無變化無變化無變化改變粒度顯微鏡檢查(pm)10-20,<10,<10,<10jim形態學針狀針狀針狀針狀研磨的作用無變化無變化無變化無變化54鹽形成.API在大部分有機溶劑中都具有低溶解度。丙酮和四氫呋喃中的鹽結晶試驗結果最好。用乙磺酸和甲磺酸形成的鹽產生了迅速沉淀，其使得溶液變稠，并使得后處理遇到挑戰。用馬來酸形成鹽時可以更好地對結晶過程進行控制。水溶性.API游離堿在水中幾乎不溶。對于曱磺酸鹽和乙磺酸鹽而言，形成鹽顯著改善了在所有pH水平下的水溶性。表明馬來酸鹽在低pH時的水溶性較高，而在中性條件(〉pH3)下的水溶性較低。特性溶出數據表明在pH1時的溶出速率次序為乙磺酸鹽=甲磺酸鹽>馬來酸鹽》游離堿。在水中，其次序變為馬來酸鹽>乙磺酸鹽=甲磺酸鹽》游離堿。穩定性.對于API在水中的穩定性而言，最適pH為5。在更低的pH時，降解產物少量增加，且在更高的pH(9和ll)時API分解。在甲醇中，游離堿和馬來酸鹽穩定，而乙磺酸鹽和甲磺酸鹽表現出具有2.7°/。的雜質。鹽的性質和形態學.與其游離堿形成良好的結晶不同，所有這三種鹽的結晶都傾向于形成得較差(見圖1A-D)。其游離堿和馬來酸鹽的熱重量分析數據(圖2A和5A)表明，前者是一種水合物，而后者無殘留溶劑(LOD0.1%)。馬來酸鹽的差熱分析(DTA)圖為一直至其熔化都是平坦的，而其熔化吸熱線表現出一種強的同質轉變(圖5B)。相反，其甲磺酸鹽和乙磺酸鹽具有相對高的干燥失重(圖3A和4A)，表明該樣品具有殘留的溶劑或易揮發的雜質。此外，其DTA圖表現出多個弱的轉變，表明在加熱時發生相變。吸濕圖表明游離堿不吸濕，馬來酸鹽#吸濕，而甲磺酸鹽和乙磺酸鹽為吸濕性的。圖6表示了其吸濕性的重疊圖。實施例7:API以及API的鹽在狗體內的生物利用度研究用比格犬對API的游離堿、馬來酸鹽和甲磺酸鹽的生物利用度進行研究。為了進行比較，也對該游離堿的微乳進行研究。該研究是用4條狗進行的，每條狗的體重為9-15kg。采用具有至少l周間歇期的交叉方案。給狗使用100mg試驗化合物的單口服劑量，在禁食條件下進行給藥。在給藥后采集血樣直至48小時，用其來測定API的血漿濃度。用HPLC-質譜來55對血樣中的API濃度進行分析。用前面用狗進行的研究獲得的數據來測定游離堿、馬來酸鹽和曱磺酸鹽相對于該游離堿的微乳而言的生物利用度。;Mf究的結果如圖7中所示。如可以在圖7中看到的那樣，游離堿形式的API表現出低且緩慢的口服吸收。甲磺酸鹽和馬來酸鹽具有很大改善的口服吸收，其Cmax高于游離堿。表10概述了在研究期間測量的藥動學表10:在以100mg單口服劑量對狗給藥后的API藥動學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>a對于T，ag和T咖x而言為中值(范圍)，對于其它參數而言為均值和sdb相對于1.25mg/kg的靜脈注射劑量而言c相對于微乳而言權利要求1.{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的鹽，其選自乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽。2.如權利要求l所述的鹽，其選自{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺甲磺酸鹽、{1-甲基-5-[2_(5-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶-4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺乙磺酸鹽或{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟甲基-苯基)胺馬來酸鹽。3.包含(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟曱基-苯基)胺的可藥用的酸鹽和表面活性劑的組合物。4.如權利要求3所述的組合物，其中所述酸鹽的同根酸具有約4.7或4氐于4.7的pKa。5.如權利要求3所述的組合物，其中所述酸鹽的同根酸具有約4至約-6的pKa。6.如權利要求3所述的組合物，其中所述酸鹽的同根酸是羧酸、碳酸、氨基酸的酸鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、氨基酸、聚氨基酸、鏈烷磺酸、無機酸、聚合酸或其任何兩種或多種的混合物。7.如權利要求3所述的組合物，其中所述酸鹽的同根酸是蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸、乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酞酸、鹽酸肌酸酐、鹽酸吡哆素、鹽酸硫胺素、鹽酸半胱氨酸、鹽酸甘氨酸、二鹽酸胱氨酸、肽類、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、膦酸、正磷酸、鹽酸、磺酸、硫酸、硝酸、焦亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鉀、聚磷酸、聚乙烯硫酸、聚乙烯磺酸或其任何兩種或多種的混合物。8.如權利要求3所述的組合物，其中所述酸鹽的同根酸選自乙酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、硫酸、馬來酸、杼檬酸、鹽酸、乙磺酸和甲磺酸。9.如權利要求3所述的組合物，其中{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟曱基-苯基)胺的可藥用的酸鹽的量為所述組合物總重量的約0.0025wt%至約80wt%。10.如權利要求3所述的組合物，其中所述表面活性劑具有約8或高于8的HLB值。11.如權利要求3所述的組合物，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油類化合物、聚氧乙烯單-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯C8-C22脂肪酸單-和二-酯和甘油Cs-C22脂肪酸單-、二-和三-酯的混合物、a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇脂肪酸酯、糖脂肪酸酯或其任何兩種或多種的混合物。12.如權利要求3所述的組合物，其中所述表面活性劑是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯150硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、單月桂山梨坦、單棕櫚山梨坦、單硬脂山梨坦或其任何兩種或多種的混合物。13.如權利要求3所述的組合物，其中所述表面活性劑是d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆188或其任何兩種或多種的混合物。14.如權利要求3所述的組合物，其中表面活性劑的量為所述組合物總重量的約0.01wt%至約60wt%。15.如權利要求3-14中任意一項所述的組合物，其在蒸餾水中具有至少約0.058mg/mL的溶解度。16.如權利要求3-14中任意一項所述的組合物，其在模擬胃液中具有至少約0.058mg/mL的溶解度。17.如權利要求3-14中任意一項所述的組合物，其中包含相當于約100mg(l-甲基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4畫基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的組合物樣品的至少90wt%在37±0.5。C下在約90分鐘或低于90分鐘的時間內溶解于900mL模擬胃液中。18.如斥又利要求3-14中任意一項所述的組合物，其中該組合物為固體。19.如權利要求3-14中任意一項所述的組合物，其進一步包含載體。20.如權利要求3-14中任意一項所述的組合物，其進一步包含抗氧劑、著色劑、環糊精、矯味劑、防腐劑、甜味劑或其任何兩種或多種的混合物。21.如權利要求3-14中任意一項所述的組合物，其中該組合物被包含于膠嚢或片劑中。22.如權利要求21所述的組合物，其中{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-(l三氟甲基-苯基)胺的可藥用的酸鹽的總質量范圍為約0.01mg至約400mg。23.制備如權利要求3所述組合物的方法，其包括將(l-甲基畫5-[2畫(5-三氟甲基-lH-咪唑畫2-基)-吡啶-4-基氧基畫lH-苯并咪唑畫:2畫基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可藥用的酸鹽和表面活性劑合并。24.如權利要求23所述的方法，其進一步包括將載體與所述酸鹽和表面活性劑合并。25.如權利要求23所述的方法，其進一步包括將抗氧劑、著色劑、環糊精、矯味劑、防腐劑、甜味劑或其任何兩種或多種的混合物與所述酸鹽和表面活性劑合并。26.制備如權利要求3所述組合物的方法，其包括將化合物{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺、可藥用的酸和表面活性劑合并。27.如權利要求26所述的方法，其中通過將所述化合物和酸混合到一起從而得到該化合物的鹽且隨后將該化合物的鹽和表面活性劑混合到一起來將所述化合物、酸和表面活性劑進行合并從而得到權利要求3所述的組合物。28.如權利要求27所述的方法，其中通過將所述化合物和酸溶解于有機溶劑中形成該化合物的鹽來將所述化合物和酸進行混合。29.如權利要求28所述的方法，其進一步包括從有機溶劑中分離出所述的鹽。30.如權利要求29所述的方法，其中通過從有機溶劑中沉淀來分離所述的鹽。31.如權利要求28所述的方法，其中所述有機溶劑是酮、醇、醚、酯或其任何兩種或多種的混合物。32.如權利要求28所述的方法，其中所述有機溶劑是丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇或其任何兩種或多種的混合物。33.如權利要求26所述的方法，其中可藥用的酸是羧酸、碳酸、氨基酸的酸鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、氨基酸、聚氨基酸、鏈烷磺酸、無機酸、聚合酸或其任何兩種或多種的混合物。34.如權利要求26-33中任意一項所述的方法，其進一步包括將載體與所述酸鹽和表面活性劑合并。35.如權利要求26-33中任意一項所述的方法，其進一步包括將抗氧劑、著色劑、環糊精、矯味劑、防腐劑、甜味劑或其任何兩種或多種的混合物與所述酸鹽和表面活性劑合并。36.如權利要求23-33中任意一項所述的方法，其進一步包括用所述制劑形成至少一種膠嚢或片劑。37.如權利要求23-33中任意一項所述的方法，其中U-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺的可藥用的酸鹽的量為所述組合物總重量的約0.0025wt%至約80wt%。38.如權利要求23-33中任意一項所述的方法，其中表面活性劑的量為所述組合物總重量的約0.01wt%至約60wt%。39.如權利要求23-33中任意一項所述的方法，其中{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的可藥用的酸鹽的總質量為約0.01mg至約400mg。40.治療癌癥和/或抑制血管生成的方法，其包括給需要其的個體施用權利要求1或2所述的鹽或權利要求3-22中任意一項所述的組合物。41.如權利要求40所述的方法，其中所治療的癌癥是一種或多種選自膀胱、乳腺、腦、頭頸、肝、膽道癌、急性和慢性淋巴細胞白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性粒單核細胞白血病、結腸直腸、胃、胃腸間質、神經膠質瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、神經內分泌、肺、胰臟、前列腺、腎細胞肉瘤和曱狀腺癌的癌癥。42.如權利要求40和41所述的方法，其中將權利要求1或2所述的鹽或權利要求3-22中任意一項所述的組合物以單負荷劑量的形式施用于需要其的個體，然后每天施用一次、兩次、三次或四次，負荷劑量與日劑量的比值為3至20。全文摘要本發明提供了苯并咪唑基吡啶基醚的鹽，特別是{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的鹽。本發明還提供了包含所述的鹽和表面活性劑的組合物和制劑以及制備所述的組合物和制劑的方法。文檔編號C07D401/14GK101516870SQ200780031988公開日2009年8月26日申請日期2007年8月30日優先權日2006年8月30日發明者A·O·奧克哈馬弗,A·哈沙什,E·M·勒澤爾,E·西,K·L·林,P·A·薩頓,P·H·卡比恩斯基,R·古爾拉帕里申請人:諾瓦提斯公司