3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制備方法

專利名稱：3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制備方法
技術領域：
本發明涉及以下式l表示的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新 的制備方法
其中f和112的定義如下所述。
背景技術：
Revesz的研究小組報告了 3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸衍生物的制 備方法；本領域中公知所述衍生物在胱天蛋白酶抑制劑中起重要作用 (Revesz等人，Tetrahedron Lett. 1994， "， 9693)。然而，這個方 法使用了揮發性的中間體2-氟乙醛，并且其醛醇縮合反應需要大量的 有機溶劑。此外，因為沒有固體形式的中間體，使得產物的純化困難。 為了解決這些問題，本發明人開發了反應圖解1的方法來制備式1的 化合物，本方法切實可行而且能夠提供良好的收率(參見KR 10-2005-016203)。
7盡管與Revesz的方法相比有顯著的進步，但是在通過三甲基曱 硅烷基乙炔的鋰陰離子和氟代乙酸乙酯之間的縮合來制備式2的化合 物、以及通過式4的化合物的陰離子和氯甲酸乙酯之間的縮合來制備 式5的化合物中的改進極低溫度條件方面(分別為-25。C ~-65匸，和低 于-4(TC)仍有改進的空間。此外，從上述反應圖解得到的中間體不能 容易地純化，所以上述方法難以用于大規模合成該化合物。因此，需 要一種新的方法，其不需要極低溫度條件并且是容易純化的工藝。

發明內容
本發明涉及用于3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸的前體中的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制備方法，所述3-氨基-5-氟-4-二烷氧 基戊酸酯由以下式1表示
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R'和R2如發明詳述中所定義。
發明詳述
本發明的目的是提供式1的化合物的制備方法，其不需要極低 溫度條件并且適合于大規模合成，其中中間體可以容易地純化。本發明涉及式6的化合物的制備方法，其包括以下步驟
(a) 通過將式3的化合物脫保護制備式4的化合物；
(b) 通過使式4的化合物與R力C(-0)0R3反應制備式9的化合物;
和
(c) 使式9的化合物與NH(R4) QO反應: [式3]
RO OR
其中，
f和R3獨立地表示烷基；
f獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二p惡烷；
W和R5獨立地表示氫、三烷基曱硅烷基、芳基曱基、或l-芳基乙 基、和，
P表示保護基。
此外，本發明涉及包括上述方法在內的制備式1的化合物的方法。在使用本發明的方法時，不需要極低溫度條件，并且純化方法簡單。
本發明的反應機理可以描述在以下反應圖解2中 [反應圖解2]
10a 10b
在反應圖解2中，通過使用式8的酰胺化合物和三甲基甲硅烷乙
炔之間的縮合反應而制備式2的化合物的方法、以及經由式4的化合 物從式9的化合物制備式6的化合物的方法都不需要極低溫度條件。 此外，通過上迷方法可以得到式6、 10a、和10b的化合物的結晶固體 形式，所以可以以高純度得到式1的化合物。此外，式9的化合物是 新的化合物。
可以借助以下實施例更詳細地說明本發明。然而，它們只是為了 說明本發明，而不能將其看作是以任何方式限制本發明。 定義
在描迷本發明的化合物和方法時，除非另有說明，主要的術語具 有以下含義。
10術語"烷基"是指Ch-烴基或Ch。-環烴基，其可以是直鏈的或 支鏈的，因此可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲
丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等， 但不限于此。
術語"芳基"是指芳香族基團、雜芳族基團、或其部分還原的衍 生物。芳香族基團是指5-15元的不飽和烴，其可以是未稠合的環或稠 合的環。芳香族基團包括苯、聯苯、萘等，但不限于此。上述的雜芳 族基團是具有l-5個選自氧、疏、和氮的雜原子的5-15元芳香族基團， 其可以是未稠合的環或稠合的環。單環的雜芳族基團包括噻唑、"惡唑、 噢吩、呋喃、吡咯、。米唑、異噶唑、吡唑、三唑、蓬二唑、四唑、哺 二唑、吡啶、噠溱、嘧咬、吡溱等，但不限于此。雙環的雜芳族基團 包括吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并鳴唑、苯并異嗜唑、 苯并噢喳、苯并參二峻、苯并三唑、全啉、異壹啉、噤呤、^^喃并吡 啶等，但不限于此。
術語"雜環"是指可以與苯基或CrC8-環烷基稠合并且包括1或2 個選自氧、硫和氮的雜原子的飽和的4-8元環或具有l或2個雙鍵的 4-8元環。雜環包括「派，定、嗎啉、石克代嗎啉、吡咯烷、四氫咪唑、四 氫呋喃、哌。秦等，但不限于此。
在此，烷基和芳基的一個或多個氫可以被其它取代基代替，該其 它取代基包括酰基、氨基、烷氧羰基、羧基、羧基氨基、氰基、鹵素、 羥基、硝基、硫基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、磺酰基 (sulfoxy)和胍基，但不限于此。
式2的化合物的合成
如反應圖解3中所示，式2的化合物通過以下步驟得到
(i) 通過使A-0C(-0)CH2F與NH(R6) OO反應制備式8的化合物；
和
(ii) 使式8的化合物與三甲基曱硅烷基乙炔反應。
ii上述反應不需要極低溫度條件。
o
ii e ，
A-OCCH2F+ N )
其中，
A表示烷基，例如氫、乙基、甲基；或金屬，例如鈉；
W和f獨立地表示取代或未取代的烷基，例如甲基、苯基甲基； 或者取代或未取代的烷氧基，例如曱氧基、苯基甲氧基；或者與它們 所連接的氮原子一起可以形成4-8元的雜環，例如嗎啉。
在步驟(i)中，通過氟乙酸與NH(R6) GO之間的縮合得到式8的酰 胺化合物，NH(R6) OO優選為N，O-二甲基羥胺或嗎啉。期望縮合反應 在用二環己基碳二亞胺或N- (3-二曱基氨基丙基)-『-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(EDC)活化A-0C (=0) CH2F之后進行。
在使用嗎啉進行縮合時，可以通過嗎啉與包括氟代乙酸乙酯和氟 代乙酸甲酯在內的氟乙酸的酯反應容易地得到式8的化合物而不使用 縮合劑。用于反應的NH(R6) OO的量為相對于A-0C(-0)CH2F的1.5-5 當量，優選為1.5-3當量。如果NH(R6) QO的量低于1. 5當量，則反 應速度減慢，如果所述量大于5當量，則過量胺的去除是困難的。優 選地，縮合反應在一種或多種溶劑的存在下進行，所述溶劑選自曱苯 和乙腈，但是不限于此。在反應速度方面，更優選反應在沒有溶劑的 存在下進行。反應溫度優選為6(TC-IO(TC,更優選為65。C-90°C。如 果反應溫度低于6(TC，則反應速度緩慢，如果超過10(TC，則由于副 反應而使收率降低。
對于步驟(n),可以沒有限制地使用式8的化合物。然而，在大 規模合成時，從穩定性和經濟性方面考慮，優選使用包括116和117與所
12連接的氮原子一起形成的嗎啉環的式8的化合物。三甲基曱硅烷基乙 炔的量為相對于式8的化合物的量的1-3當量，優選為1. 1-1. 5當量。 如果三甲基甲硅烷基乙炔的量超過3當量，則會合成大量的與2分子 三甲基甲硅烷基乙炔反應的副產物。優選使用通過使用烷基鋰從三甲 基甲硅烷基乙炔轉化得到的三甲基甲硅烷基乙炔鋰，所述烷基鋰優選 為甲基鋰、正己基鋰、或正丁基鋰。反應優選在一種或多種溶劑的存 在下進行，所述溶劑選自四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和1，2-二曱 氧基乙烷，但不限于此，只要對反應沒有消極影響即可。反應溫度為 -30。C 20。C,優選為-10°C ~ 2(TC。
式4的化合物的合成
如下制備式4的化合物使式2的化合物與保護基反應，得到式 3的化合物(如以下反應圖解4中所示)，并將式3的化合物脫保護。 [反應圖解4]
2 3: P= TMS
4: P= H
其中，
R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二p惡烷。
對于上述的保護反應，在甲醇或乙醇溶劑中使用原甲酸三烷基酯。 優選地，使用原曱酸三甲酯或原曱酸三乙酯，但是不限于此。保護反 應優選在一種或多種堿的存在下進行，所述堿選自M1011、 M2(OH)2、 (M1)《03、 (NOHC03和M2CO"優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、和 碳酸氫鈉，其中NT表示堿金屬，M2表示堿土金屬。用于脫保護反應的 堿的量為相對于式2的化合物的1-2當量。
此外，優選在d-Cs醇例如甲醇或乙醇、二氯甲烷、或氯仿和水的 混合物中進行所述脫保護反應。
13式9的化合物的合成
使式4的化合物與11;0(:(=0)0113反應制備式9的化合物(如以下反 應圖解5中所示)。反應優選在堿的存在下進行。反應得到的式9的化 合物是新的化合物。
其中，
r和R3獨立地表示烷基；
R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二p惡烷。
對用于反應中的堿沒有限制，只要式4的化合物能與R力C(-0)0R3 反應即可，所述堿優選為堿金屬；堿土金屬的伯醇鹽、仲醇鹽或叔醇 鹽；格氏試劑；烷基鋰；二烷基氨基鋰；六曱基二甲硅烷基氨基 (hexamethylsUazide)鋰；六甲基二甲珪烷基氨基鈉；或六甲基二 曱硅烷基氨基鉀。此處所使用的堿的量為相對于式4的化合物的 0.05-1.5當量，優選為0.1-0.5當量。如果所用的堿的量低于0.05 當量，則反應速度減慢，如果超過1.5當量，則兩個(2個)分子的式4 的化合物與一分子的R力C(-0)0R3反應，得到不希望的副產物。
優選的R^C(-0)0W的化合物為其中R'和W獨立地選自甲基、乙 基、丙基、丁基和異丙基的化合物。更優選的R力C(-0)0f的化合物為 碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯或碳酸二異丙酯， 但是不限于此。所用的R力C(-0)0R3的量為相對于式4的化合物的l-5 當量，優選為1-2.5當量，更優選為1.05-1.15當量。如果所用的 R力C(-0)0^的量超過5當量，則反應減慢，并且不能完全進行。
只要反應溶劑沒有消極影響，則對其沒有特殊限制，但是反應溶 劑包括選自以下的一種或多種溶劑二甲基曱酰胺、二曱亞砜和N-
14甲基吡咯烷酮、或它們與四氫呋喃的混合物。然而，從反應速度方面 考慮，不優選單獨使用四氫呋喃作為反應溶劑。對于反應溶劑的量沒
有特殊限制，但是基于R'0C(-0)0I^的量為超過5倍，優選為10倍。 如果反應溶劑的量小于5倍，則反應速度減慢。
反應溫度為-20。C ~ 50'C,優選為-5。C ~ 30°C。如果溫度超過50 'C，則收率降低。
從反應圖解2得到的式9的化合物是E和Z的混合物，E和Z的 比例取決于反應條件的不同而不同。然而，兩種異構體都能與胺反應 以得到式6的化合物，因此不需要進行分離處理。
式6的化合物的合成
如以下反應圖解6中所示，通過式9的化合物與NHOO (R"反應 制備式6的化合物。 [反應圖解6]
其中，
f和R3獨立地表示烷基；
R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二p惡烷；
R^和Rs獨立地表示氫、三烷基曱硅烷基、芳基甲基或l-芳基乙基。 對于此處所用的NH(R4) (R5)沒有特殊限制，只要其可以通過還原 轉化為氨基即可，但優選芳基甲胺例如氨或芐胺；伯胺，包括l-芳基 乙胺，例如1-苯基乙胺或l-萘基乙胺，或其被保護的三烷基曱硅烷基
形式；和仲胺，包括二(芳基甲基)胺，例如二芐胺，或二(芳基乙基)
胺例如二苯基乙基胺。NH(R4) aO的量為1-20當量，優選為3-8當量。 如果NH(R4) (R5)的量低于1當量，則反應速度減慢。如果超過20當量，
15則需要在反應之后使用過量的酸來除去生成的胺，因此是不利的。
對于反應沒有特殊限制，只要溶劑對反應沒有消極影響，但優選
在下述溶劑的存在下進行反應，該溶劑選自叔丁基甲基醚、甲苯、 二曱基曱酰胺、和乙腈。從反應速度方面考慮，更優選在沒有溶劑的 存在下進行反應。反應溫度為30°C-15(TC，優選為8(TC-11(TC。如果 反應溫度低于3(TC，則在反應速率方面是不利的。如果超過150。C， 則副反應是個問題。
從反應得到的產物可以在除去過量的胺之后用于后續反應。然而， 優選將式6的化合物通過結晶來純化，以便制備高純度的式1的化合 物。將除去胺得到的產物加熱并溶解于優選選自甲醇、乙醇、異丙醇 和丙酮的一種或多種溶劑，然后向其中加入水，使得式6的化合物開 始結晶。不需要另外的純化處理例如重結晶，因為得到的沉淀包括高 純度的式6的化合物。
式7的化合物的合成
通過還原來制備式7的化合物，所述還原在能夠選擇性地將存在 于式6化合物中的碳間雙鍵還原的還原劑的存在下進行，如以下反應 圖解7中所示。
<formula>formula see original document page 16</formula>
其中，
R1獨立地表示烷基；
R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二喁烷；
R^和f獨立地表示氫、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或l-芳基乙基。只要還原劑對還原反應沒有消極影響，則可以在反應中使用能夠 選擇性地還原碳氮間雙鍵的常規還原劑。優選地，可以使用(i)三乙酰
氧基硼氫化鈉；(ii)乙酸和氰基硼氬化鈉；或(iii)乙酸和硼氫化 鈉，但不限于此。還原劑的量為相對于式6的化合物的1-5當量，優 選為1.5-3當量。如果還原劑的量小于1當量，則反應不能完成。如 果其超過5當量，則可能是危險的，因為在用水猝滅反應時過量的還 原劑會產生過多的氫氣。在使用乙酸和硼氫化鈉作為還原劑的情況中， 優選將它們各自分別以1-20當量和1-5當量的量使用。還優選反應在 一種或多種溶劑的存在下進行，所述溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、 乙醚和^f又丁基甲基醚。
式1的化合物的合成
如以下反應圖解8中所示，通過將式7的化合物氫化來制備式1 的化合物。
R2。 OR' C。2R
其中，
R1獨立地表示烷基；
RU蟲立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二嚙、烷；
R^和f獨立地表示氬、三烷基甲硅烷基、芳基曱基或1-芳基乙基。 反應在金屬催化劑的存在下進行，所述催化劑優選為鈀類催化劑 或阮內鎳類催化劑，但不限于此，可以將具有1-20重量y。的鈀(Pd)負 載范圍的鈀類催化劑，或具有超過1重量％的鎳負載范圍的阮內鎳類催 化劑以基于金屬組分為式7化合物的0. 01-13重量％的量使用，其中所
17述催化劑為負載在選自炭、二氧化硅、和氧化鋁的載體中的負載形式。 對于氫化反應沒有限制，但優選在一種或多種溶劑的存在下進行，所 述溶劑選自乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氬呋喃、二曱氧
基乙烷、二喝烷、乙酸乙酯和二氯曱烷。此外，優選氫化反應在0-50 。C的溫度和1-100大氣壓的氫氣壓力下進行，
式10的化合物的合成，以及使用式10的化合物進行的純化和光 學拆分
如以下反應圖解9中所示，式10的化合物(式10a的異構體、式 10b的立體異構體、或式10a和式10b的消旋物)是通過使式1的化合 物與酒石酸衍生物(如有必要，為消旋物或光學異構體)反應來制備的。 得到的式10的化合物可以用于式1的化合物的純化和光學拆分工藝。
R'O OR'
.CO;— 、C02H
10a 化b
其中，
R1獨立地表示烷基；
R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二p惡烷；
R6表示氬、烷基或酰基，其中酰基為RC(=0)-的形式，其中R為 烷基或芳基。
式1的化合物與酒石酸衍生物在水、和一種或多種溶劑的存在下 反應，得到式10的化合物(式10a的立體異構體、式10b的立體異構 體、或式10a和式10b的消旋混合物)，所述溶劑選自d-C5-醇，優選
18選自甲醇、乙醇、和異丙醇。反應優選在40。C-80。C的溫度范圍進行。 在反應完成之后，如果將反應物的溫度冷卻到低溫(優選低于環境溫 度)，則式10的化合物結晶化。得到的沉淀物包括具有充分純度的式 IO的化合物。然而，如有必要，可以通過在水和一種或多種溶劑的存 在下進行重結晶來得到具有更高純度的式10的化合物，所述溶劑選自 d-C廣醇，優選選自曱醇、乙醇和異丙醇。
所用的酒石酸衍生物的量是為相對于式1的化合物的0. 9-1.5當量。
用于反應的酒石酸衍生物優選包括酒石酸、O，O， -二苯甲酰基酒 石酸等，但不限于此。
式10的化合物可以通過從化合物分離鹽的常規方法容易地分離 為式1的化合物和酒石酸衍生物。因此，可以以高純度分離式l的化 合物。如果需要式1的化合物的消旋物或對映體，則通過選擇性地使 用外消旋酒石酸衍生物或具有光學活性的酒石酸衍生物來制備式1 Oa 和式10b的外消旋混合物和式10a的立體異構體、或式10b的立體異 構體。特別地，在使用具有光學活性的酒石酸衍生物時，因為式l的 化合物的一個對映體可以形成式10a或10b的非對映體鹽，所以可以 光學分離式1的化合物。用于反應的光學活性的酒石酸衍生物包括光 學活性的酒石酸例如D，L-酒石酸、O，O， -二苯甲酰基酒石酸，但不限于此。
參考以下實施例可以更好地理解本發明，所述實施例是為了說明 本發明，而不應理解為以任何方式限制本發明。 有益效果
本發明提供優于已知的現有技術的優點，因為其不需要極低溫度 條件，并且中間體6容易地通過結晶純化以提供高純度的式1的化合 物。
具體實施方施
本發明涉及如下所述的式6的化合物的制備方法，其包括以下步
19驟
(a) 通過將如下所述的式3的化合物脫保護制備如下所述的式4 的化合物；
(b) 通過使式4的化合物與R勺C(-0)0R3反應制備如下所述的式9 的化合物；和
(c) 使式9的化合物與NH(R4) OO反應 [式3]
R'O OR2
P
RO OR
其中，
f和R3獨立地表示烷基；
R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二p惡烷；
114和r獨立地表示氫、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或l-芳基乙基，
且
P表示保護基。實施例
實施例1: 2-氟-1-嗎啉-4-基-乙酮(8)
將氟代乙酸乙酯(50g， 472mmol)和嗎啉(82g， 944麵ol)的混合物 在70。C加熱20小時。在冷卻到環境溫度之后，將混合物在20分鐘內 加入到攪拌的2NHCl(240mL)和二氯曱烷(200mL)的混合物中。分離有 機層并將水層用二氯甲烷提取(200mL x 2)。合并的有機相用無水MgS0, 干燥并且真空濃縮，得到51.7g(74.6。/。)的標題化合物。
力NMR(400MHz， CDC13) 5 4'96(d， /=47.2Hz， 2H) ， 3. 70(bs， 4H)， 3. 64(bs， 2H)， 3. 47(bs， 2H)。
實施例2: 1-氟-4-三甲基硅烷基-丁-3-炔-2-酮(2) 將(TC的三曱基甲硅烷基乙炔(42. Og， 429mmol)的THF(400mL)溶 液在20分鐘內用正丁基鋰(2. 5M，在正己烷中；HlmL, "Smmol)處理， 使用干冰-丙酮浴(-2(TC)維持內部溫度低于10。C。在(TC攪拌30分鐘 之后，將混合物用2-氟-1-嗎啉-4-基-乙酮(848. 4g， 329mmol)的 THF(50mL+洗滌用的10mL)溶液處理，并且繼續在Q。C再攪拌1小時。 通過在1小時內加入(TC的乙酸(25 0mL)和水(150mL)的混合物將反應 猝滅，維持內部溫度低于5。C。在加入更多的水(lSOmL)之后，分離有 機層，用水(200mL)洗滌，并且用無水MgS04干燥，并且真空濃縮。將 殘留物再次用甲苯(200mL)蒸發以除去殘留的乙酸，并且減壓蒸餾 (8mbar， b, p. 54°C)，得到標題化合物(33. 7g， 64.8%)。
NMR(500MHz， CDC13) 5 4. 90(d， /=47.1Hz， 2H) ， 0. 26(s，
9H)。
13C NMR(125MHz， CDC13) (5 181. O(d， /=21.5Hz)， 104.0， 98.1, 84. 8(d, / = 187 Hz)。
實施例3: 4-氟-3， 3-二曱氧基-丁-l-炔(4， R2 =甲基) 將l-氟-4-三曱基硅烷基-丁-3-炔-2_酮(250. Og， 316mmol)的甲 醇(260mL)溶液用原甲酸三甲酯(33. 6g， 316mmo1)和p-TsOH-H20 (6. Og，31. Smmol)處理，并且回流(浴溫80°C) 6小時。在減壓蒸發約130mL 溶劑之后，將殘留物用二氯甲烷(260mL)和10% NaHCO3溶液(130mL)稀 釋。分離有機層并將水層用二氯甲烷(130mL)萃取。將有機相合并、減 壓濃縮，得到粗的式3的化合物(59. Og， 92%)。將這個化合物直接用 于后續反應。
!H NMR(500MHz, CDC13): (5 4.38(d， / = 47. 1 Hz， 2H), 3.40(s， 6H)， 0. 20(s， 9H)。
向粗的式3的化合物(59. Og， 289mmo1)的二氯甲烷(280mL)溶液中 加入四正丁基溴化銨(59mg， 0. 183mmol)和1NNaOH(347mL, 347inmo1)。 將混合物在環境溫度攪拌2小時。分離有機層并將水層用二氯甲烷萃 取(110mL)。將合并的有機相用鹽水(110mL)洗滌并且減壓濃縮，得到 粗的標題化合物(4， R2 -甲基，40. 9g， 107 %)。
'HNMR(5畫Hz， CDC13): 5 4.42(d， /= 47. 1 Hz， 2H) ， 3. 42(s， 6H)， 2.64(s， 1H)。
3C NMR(125MHz， CDC13) 5 96. 1 (d， /=20. 3Hz)， 82. 9(d， / = 180 Hz)， 77. 5， 75. 5， 51. 0。
實施例4: 3-乙氧基-5-氟-4,4-二甲氧基戊-2-烯酸乙酯(9， R1和 R3=乙基，R2=甲基)
將4-氟-3， 3-二甲氧基-丁-1-炔(4， R2 =甲基，20. 0g， 152mmo1) 和碳酸二乙酯(20. lmL， 167mmol)在DMF(150mL)中的混合物冷卻到0 。C，并且用乙醇鉀(3. 8g， 45. 2mmol)處理。在(TC攪拌4小時之后， 向溶液中加入飽和NH4C1水溶液和水的1: 1混合物(200mL)并且用叔丁 基甲基醚萃取(200mL x2)。將合并的有機相用水(lOOmL)洗滌，并且用 無水MgS04干燥，得到粗的標題化合物(9， W和R^乙基，R2=曱基， 37. 8g， 99.7%， Z:A= 6.5:1)。
U)-異構體:^ NMR(400MHz， CDC13) 5 5. 84(s， 1H)， 4.48(d， /-46.8Hz， 2H)， 4. 27(q， / - 7. 2 Hz， 2H) ， 4.17(q， / - 7. 2 Hz， 2H)， 3.26(s， 6H)， 1.32(t, / - 7. 2 Hz， 3H) ， 1.28(t， / = 7. 2 Hz，3H)。
13C NMR(100MHz， CDC13) 5 164.9， 162.5， 100.7， 99.2(d， / = 30 Hz)， 78.5(d， /-180Hz)， 70.7, 59.7， 48.9， 15.3， 14.0。
(歷-異構體:^ NMR (400MHz, CDC13) 5 5. 21 (s， IH)， 4.59(d， /-46.8Hz， 2H)， 4. 16(q, / - 7. 2 Hz， 2H)， 3. 82(q， / - 7. 2 Hz， 2H)， 3. 29(s， 6H), 1.35(t， / - 7. 2 Hz， 3H), 1.29(t， / - 7. 2 Hz， 3H)。
13C NMR(lOOMHz， CDC13) 5 167.2， 157.3， 99.8(d， /-20Hz)， 97.6， 80.6(d, /-180Hz)， 64.0, 60.2， 49.4， 14.0。
實施例5:(力-3-芐基氨基-5-氟-4，4-二甲氧基戊-2-烯酸乙酯(6， R1-乙基，R2=曱基，R4=千基，R5=氫)
將3-乙氧基-5-氟-4，4-二甲氧基戊-2-烯酸乙酯(9， f和R^乙 基，R2=甲基，37.8g， 151mmol)和千胺(99mL， 907mmol)的混合物加 熱到10(TC,維持20小時。在冷卻到(TC之后，將混合物用乙酸乙酯 (300mL)稀釋，并且用IN HC1 (360mL)處理30分鐘，維持內部溫度低 于20。C。分離的有機層用1N HCl(330mL)處理，將其pH調節到約4。 分離有機層，用飽和NH4C1水溶液(60mL)洗滌，用無水MgS(^干燥，并 且真空濃縮。通過加熱到8(TC將殘留物溶解于乙醇(150mL),并用水 (70mL)處理。在除去油浴之后，將混合物在環境溫度攪拌4小時并且 在0。C再攪拌1小時。將得到的沉淀物過濾，用乙醇和水的2: 1混合 物(120mL)洗滌，并且用氮氣吹掃干燥，得到標題化合物(6， R1-乙基， R2=甲基，R4=節基，R5-氫，30. 2g，從式4的化合物開始，兩步收 率64. 0%)。
力腿(500MHz, CDC13) 5 8. 53(bs， 1H)， 7. 33(m, 5H) ， 5. 07 (s， 1H)， 4.64(d， / = 5.5Hz， 2H) ， 4.48(d， / - 46. 5 Hz， 2H) ， 4.10(q, /-7.4Hz， 2H)， 3. 30(s， 6H) ， 1.25(t， / - 7. 4 Hz， 3H)。
實施例6: 3-(節基氨基)-5-氟-4，4-二甲氧基戊酸乙酯(7， R1-乙
23基，R2=甲基，R4=節基，R5=氫)
向冷卻的U)-乙基3-千基氨基-5-氟-4， 4-二曱氧基戊-2-烯酸酯 (6， R1-乙基，R2=甲基，R4=節基，R5=氫；30. 2g， 97mmo1)的叔丁 基甲基醚(97mL)溶液中加入硼氬化鈉(NaBH4; 7. 34g， 194mmo1)和乙酸 (58g， 970mmo1)，維持30分鐘，保持混合物的溫度低于0'C 。在30 分鐘之后，向其中緩慢加入3 N的NaOH水溶液(194mL, 582mmo1),維 持30分鐘。分離有機層，用鹽水(97mL)洗滌，并且減壓濃縮，得到標 題化合物(7， R1-乙基，R2=甲基，R4-千基，R5=氫，32. lg， 106%)，
將其用于后續反應。
NMR(400MHz， CDCh) 5 7. 35—7. 21 (m， 5H) ， 4.53(2dd， / = 46.8， 10. 4Hz， 2H)， 4. 13(q， / = 7. 2 Hz, 2H) ， 3. 80(2d， /=12.8 Hz， 2H)， 3.53(dd, / = 8. 4， 4. 0 Hz， 1H)， 3.30(s， 3H) ， 3.22(s， 3H)， 2. 79(dd， 7=15.6， 3. 6 Hz， 1H)， 2.40(ddd， /=15. 6， 8.0, 1.6 Hz， 1H)， 1.25(t， /= 7.2 Hz， 3H)。
實施例7: 3-氨基-5-氟-4，4-二甲氧基戊酸乙酯(1, R1=乙基，R2= 甲基)
將3-(千基氨基)-5-氟-4，4-二甲氧基戊酸乙酯(7， R1-乙基，R2= 甲基，R4=芐基，R5=氫，32. lg， 103mmol)的甲醇(321mL)溶液在氫 氣氣氛(latm)下用10%鈀催化劑(10。/。Pd/C)處理4小時。將粗的混合 物通過硅藻土 061"6@(96搭)的濾墊過濾，用甲醇(160mL)洗滌，并將 濾液減壓濃縮，得到標題化合物(l， R1-乙基，R2=曱基，21.4g，" %)，將其用于后續反應。
H NMR(500MHz, CDCU 5 4.53(2dd， /=46.5， 10.4Hz， 2H)， 4.14(q， /=7. 3Hz， 2H), 3.57(dd， 7=11.0， 1. 9 Hz， 1H)， 3. 29(d， /= 11.7 Hz， 6H)， 2. 73(dd, /= 16.5， 2.5 Hz, 1H) ， 2. 36 (艦，/ =16.5， 10.4， 2.5 Hz， 1H)， 1.25(t， / = 7. 3 Hz， 3H)。
實施例8: 1-乙氧基-5-氟-4，4-二甲氧基-1-氧代戊-3-銨酒石酸
24鹽(IO， R1-乙基，R2-甲基，R6-H)
將3-氨基-5-氟-4，4-二曱氧基戊酸乙酯(l， R1-乙基，R2=曱基， 4.33g， 19. 4mraol)的異丙醇(40mL溶液)加熱到50 。C，并且用D， L-酒石酸(2. 91g， 19. 4mmol)的水(6. 6mL)溶液處理。除去油浴并將混合物 在環境溫度攪拌2小時。得到的懸浮液用異丙醇(47mL)和水(2mL)的混 合液稀釋，再繼續攪拌2小時。將沉淀物過濾，用異丙醇(18mL)洗滌 并且用N2吹掃干燥，得到標題化合物(IO， R1-乙基，R2=曱基，R6-H， 6.31g， 87.1%)。
^ NMR(500MHz， CDCh) <5 4. 58 (dd， / - 11. 0和46. 5 Hz， 1H)， 4. 40(dd， / = 11. 0和46. 5 Hz， 1H)， 4. 09(s， 2H), 4. 04 (q， / - 6. 8 Hz， 2H)， 3.44(dd， / - 3. 1和10. 4 Hz， 1H)， 3. 18(s, 3H), 3. 17(s， 3H)， 2.58(dd， / - 3. 5和15. 9 Hz， 1H)， 2.29(ddd， / = 1. 9， 9.8 和15.9Hz, 1H), 1.16(t， 2.58， / - 7. 4 Hz， 3H)。
工業實用性
本發明涉及式l的化合物的制備方法。所述合成方法不需要極低溫 度條件，并且中間體6容易地通過結晶純化以提供高純度的式1的化合
物，使得其更加適合于大規模的合成。
權利要求
1. 式6的化合物的制備方法，包括以下步驟(a)通過將式3的化合物脫保護制備式4的化合物；(b)通過使式4的化合物與R1OC(＝O)OR3反應制備式9的化合物；和(c)使式9的化合物與NH(R4)(R5)反應[式3][式4][式9][式6]其中，R1和R3獨立地表示烷基；R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧戊環或二噁烷；R4和R5獨立地表示氫、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或1-芳基乙基，且P表示保護基。
2. 權利要求1的方法，其中步驟(a)是在一種或多種堿的存在下進 行的，所述堿選自M1011、 M2(OH)2、 (MH (NOHC03和M2C03,其中M1 表示堿金屬，且M2表示堿土金屬。
3. 權利要求1的方法，其中步驟(b)是在一種或多種堿的存在下進 行的，所述堿選自堿金屬或堿土金屬的伯醇鹽、仲醇鹽或叔醇鹽；格 氏試劑；烷基鋰；二烷基氨基鋰；六曱基二曱硅烷基氨基鋰；六曱基 二曱硅烷基氨基鈉；和六甲基二甲硅烷基氨基鉀。
4. 權利要求3的方法，其中所述堿的量為相對于式4的化合物的 0. 05-1. 5當量。
5. 權利要求1的方法，其中步驟(b)中的W和R3獨立地選自甲基、 乙基、丙基、丁基和異丙基。
6. 權利要求1的方法，其中步驟(b)中的R'0C(-0)0R3的量為相對 于式4的化合物的l-5當量。
7. 權利要求1的方法，其中步驟(b)是在一種或多種溶液中進行 的，所述溶液選自二甲基甲酰胺、二甲亞砜、和N-甲基吡咯烷酮、或 其與四氬p夫喃的混合溶液。
8. 權利要求l的方法，其中步驟(c)中的纊和115獨立地選自氫、 三烷基甲硅烷基、芐基、l-苯基乙基和l-萘基乙基。
9. 權利要求1的方法，在步驟(c)之后包括另一個步驟，其中將式 6的化合物在一種或多種溶劑中結晶，所述溶劑選自C,-C5-醇和C廣C廣 酮、和水。
10.權利要求1的方法，其中用于制備式3的化合物的方法包括:(d) 通過使式8的化合物與三甲基甲硅烷基乙炔的陰離子反應制 備式2的化合物；和(e) 使式2的化合物與保護基反應 [式8]其中，R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二p惡烷；116和R'獨立地表示烷基或烷氧基，或者可與它們所連接的氮原子 一起形成4-8元的雜環；且 P表示保護基。
11. 權利要求10的方法，其中在步驟(d)中的三甲基曱硅烷基乙炔 的陰離子的量為相對于式8的化合物的1-3當量。
12. 式l的化合物的制備方法，包括以下步驟(e) 通過在能夠選擇性地還原碳間雙鍵的還原劑的存在下將根據 權利要求1的方法得到的式6的化合物還原而制備式7的化合物；和(f) 將式7的化合物氫化[式2][式3]<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R'表示烷基；R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧 戊環或二噶烷；且114和W獨立地表示氫、三烷基曱硅烷基、芳基甲基或l-芳基乙基。
13. 權利要求12的方法，其中步驟(e)的還原劑選自(i)三乙酰氧 基硼氬化鈉；(ii)乙酸和氰基硼氫化鈉；(iii)乙酸和硼氫化鈉。
14. 權利要求12的方法，其中在步驟(f)中在金屬催化劑的存在下 進行氬化處理。
15. 式10的化合物的制備方法，包括使根據權利要求12制備的 式1的化合物與酒石酸衍生物反應[式1]<formula>formula see original document page 6</formula>其中，!^表示烷基；R2獨立地表示烷基，或者可與它們所連接的氧原子一起形成二氧戊環或二p惡烷；r表示氫、烷基或酰基，其中酰基為RC(-0)-的形式，且R為烷 基或芳基。
16. 權利要求15的方法，其中酒石酸衍生物的量為相對于式1的 化合物的0. 9-1. 5當量。
17. 權利要求15的方法，其中酒石酸衍生物是酒石酸。
18. 權利要求15的方法，其中通過使用光學活性的酒石酸或0， 0， -二苯甲酰基酒石酸作為酒石酸衍生物來制備式10的化合物的一種立 體異構體。
全文摘要
本發明涉及用于3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸的前體中的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制備方法，所述3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯由以上式1表示，其中，R¹和R²如說明書中所定義。
文檔編號C07C229/24GK101506146SQ200780030333
公開日2009年8月12日 申請日期2007年8月9日 優先權日2006年8月16日
發明者崔亨旭, 李圭雄, 李栽訓, 申鉉翼 申請人:株式會社Lg生命科學