制備3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其鹽的方法

專利名稱：制備3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其鹽的方法
技術領域：
本發明涉及在食品工業中作為增甜劑或其原料、或精細化學品的中間原 料等有用的3,4-二氬-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其鹽的制備方法。
背景技術：
作為3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物及其鹽的制備方 法，已知的方法有在惰性有機溶劑中，使S03作用于乙酰乙酰胺-N-磺酸 或其鹽，進行環化反應使其閉環，然后通過水解反應，制備6-曱基-3,4-二氫 -1,2,3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物或其鹽的方法(參照專利文獻1~3)。在該方 法中，上述水解是通過使閉環步驟的反應產物與水混合來進行的，由水解后 進行分液，所得有機層得到3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物化合 物。此外，專利文獻1記載了可將上述水解后進行分液，所得有機層通過用 水或稀硫酸水溶液萃取進行純化。但是，如果在環化反應產物的水解中使用 水，則存在下述問題，水解后進行分液，所得的有機層著色明顯，其后目標 化合物的純化負擔加重。此外，即使用水、稀石克酸水溶液對上述有機層進行 萃取，也不能明顯改善有機層的色調。
特開昭62巧6481號公報 [專利文獻2] 特開昭6tl29Z77號公報 [專利文獻3] 特開2005-263779號公報

發明內容
發明要解決的問題
本發明的目的在于提供能夠簡便、高效地獲得高質量3,4-二氫-1,2,3-氧 雜瘞。秦_4_酮_2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法。
3解決問題的方法
為了解決上述問題，本發明者們經過潛心研究，結果發現將環化反應所 得反應產物與硫酸水溶液混合，進行水解，使水解后水層中硫酸濃度為特定
濃度以上，分離有機層和水層；或者用特定濃度的硫酸水溶液洗滌水解反應 后的有機層，可以簡便、高效地得到含有著色少、色調良好的含有目的物的 有機溶劑溶液，完成了本發明。
也就是說，本發明提供3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物或其鹽的制備方法，該方法為將下述式(l)所示P-酮酰胺-N^黃酸或其鹽溶 解或分散于惰性溶劑中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散在惰性溶劑中而 形成的混合液進行環化反應，然后進一步進行水解反應，制備下述式(2)所示 3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法包 括選自下述步驟(A)和步驟(B)中的至少一個步驟，步驟(A):將環化反應所得 反應產物與硫酸水溶液混合進行水解，使水解后水層硫酸濃度為30重量％ 以上，分離有機層和水層；步驟(B):用濃度為30重量％以上的硫酸水溶液 洗滌水解反應后的有機層。
(i)
(式(1)中，R1、 W相同或不同，表示氫原子或對反應呈惰性的有機基團 RS表示氫原子或對反應呈惰性的有機基團，X表示氫原子)
(式(2)中，R1、 R2、 R3與上述相同)。
在該制備方法中，作為步驟(A)中水解所用的硫酸水溶液，優選濃度為 15 50重量％的硫酸水溶液。此外，作為步驟(B)中所用的硫酸水溶液，優選 濃度為45~80重量％的硫酸水溶液。
此外，優選將步驟(B)中洗滌后所得的洗滌液作為步驟(A)中水解用的硫 酸水溶液使用。
發明效果由于本發明用特定濃度的硫酸水溶液進行環化產物的水解和/或水解 后有機層的洗滌，可以使含有目標化合物的有機溶劑溶液色調良好，大幅降 低其后的純化負荷。
發明的
具體實施例方式
本發明中，使上述式(l)所示P-酮酰胺-N-磺酸或其鹽溶解或分散于惰性 溶劑中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散于惰性溶劑中而形成的混合液進
行環化反應，其后進一步進行水解反應，制備上述式(2)所示3,4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其鹽。
在上述式(l)中，作為R1、 112以及113中對反應呈惰性的有機基團，只要 對反應呈惰性即可，沒有特別限制，可以列舉，烷基、烯基、炔基、環烷基、 酰基、芳烷基、以及芳基等。上述烷基包括直鏈狀或支鏈狀Cwo烷基(例如， 曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基等Q-6烷基等)。烯基包括直鏈狀 或支鏈狀C2.u)烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基
等C2.5烯基等)。炔基包括直鏈狀或支鏈狀C2-K)炔基(例如，乙炔基、丙炔基、
l-丁炔基、2-丁炔基等Cw炔基等)。作為環烷基，包括環丙基、環丁基、環 戊基、環己基等Cwo環烷基(優選(:4-8環烷基)。酰基包括直鏈狀或支鏈狀C2-10
脂肪族酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基等)、或C7.u
芳香族酰基(例如，苯曱酰基、曱苯曱酰基、萘曱酰基等)等。芳烷基包括Cwo
芳基-CM烷基(例如，苯曱基等)等，芳基包括苯基等Cw。芳基等。
在上述式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽中，包括磺酸基被堿中 和的鹽(磺酸鹽)、以及RS為氫原子時式中-NH-基被^喊中和的鹽。作為該鹽(磺 酸的鹽、-NH-的鹽)，可以列舉，金屬鹽、銨鹽、有機堿的鹽等。作為上述 金屬鹽，可以列舉，Li、 Na、 K等堿金屬(周期表l族金屬)的鹽；Mg、 Ca、 Sr、 Ba等堿土金屬(周期表2族金屬)的鹽；Al、 Ga等周期表13族金屬的鹽； 過渡金屬(例如，周期表3族金屬、周期表4族金屬、周期表5族金屬、周 期表6族金屬、Mn等周期表7族金屬、Fe等周期表8族金屬、Cu、 Ag、 Au等周期表ll族金屬、Zn等周期表12族金屬、周期表14族金屬、周期表 15族金屬等)的鹽等。優選的金屬鹽包括1~3價金屬的鹽，例如，堿金屬(Na、 K等)的鹽、堿土金屬(Mg、 Ca等)的鹽、Al鹽、過渡金屬(Mn、 Fe等)的鹽等。 考慮到經濟性以及安全性等，特別優選Na、 K等堿金屬的鹽。作為上述有機"咸，可以列舉，脂肪族胺[伯胺(例如，曱胺、乙胺等C,-，o 單烷基胺等)、仲胺(例如，二曱胺、乙基曱基胺等二Cwo烷基胺等)、叔胺(例 如，三曱胺、三乙胺等三Cwo烷基胺等)]、脂環胺(例如，環己胺等單、二或
三Cw2環烷基胺等)、芳香族胺(例如，苯胺、二曱基苯胺等單<:6.1()芳胺、二
苯胺等二C^。芳胺、三苯胺等三C6-K)芳胺、苯曱胺等芳烷胺等)、環狀胺類
(例如，哌啶、N-曱基哌嚏、嗎啉等)、含氮芳雜環化合物(例如，吡啶、壹
啉等、或其衍生物等)等。優選的有機堿包括脂肪族胺。此外，不限于脂肪 族叔胺，還優選任何叔胺。
在上述式(l)中，1^~113可適當組合，例如，優選R^以及I^分別為氬原 子或C,—4烷基，RS為氫原子或Cu4烷基的組合等。其中，作為式(l)所示化合 物，優選R'為CM烷基，P^以及RS為氫原子的酰基乙酰胺-N-磺酸，特別 優選R1為曱基的乙酰乙酰胺-N-磺酸。此外，作為式(l)所示化合物的鹽(磺 酸鹽)，特別優選與叔胺形成的鹽。
在本發明中，上述酸酐作為式(l)所示P-酮酰胺-N-磺酸或其鹽(以下、有 時簡稱為"基質(基質，substrate)，，)的環化劑(環化脫水劑等)發揮作用。作為該 酸酐，可以列舉，由硫酸、囟代硫酸(氟代硫酸、氯代硫酸等)、焦磷酸(焦磷 酸；氟代焦磷酸等囟代焦磷酸等)、硝酸、硼酸(正硼酸、偏硼酸等)等無機酸 等形成的酸酐；由磺酸、有機磷酸(曱基磷酸等d-4烷基磷酸；磷酸單曱酯、
磷酸單乙酯等磷酸單CM烷基酯等)等有機酸等形成的酸酐。酸酐可以是由1
分子酸脫水生成的酸酐，可以是由2分子以上相同酸脫水生成的酸酐，也可 以是由2分子以上不同酸脫水生成的酸酐(混合酸酐)等。酸酐可單獨使用或 可將2種以上混合使用。優選酸酐為由含有硫酸的酸形成的酸酐，特別優選
硫酸酐(S03)。
通常，相對于l摩爾基質，至少使用1摩爾以上(例如，1~20摩爾)， 優選1 ~ 10摩爾左右，特別優選4 ~ 8摩爾左右比例的酸酐。
式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽的環化反應(環化脫水反應等)在溶劑 存在下進行。作為反應溶劑，可使用對反應呈惰性(尤其是不與酸酐反應)的 各種無機或有機溶劑，通常使用對反應呈惰性的有機溶劑。此外，作為反應 溶劑，通常使用實質上無水的溶劑。
在本發明中，使式(l)所示p-酮酰胺-N-磺酸或其鹽溶解或分散的惰性溶
6劑，可以列舉，脂肪族烴(例如，戊烷、己烷、辛烷等)、脂環族烴(例如，環 己烷等)、芳香族烴(例如，苯、曱苯、二曱苯、乙基苯等)、卣代烴類(二氯 曱烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟代乙烯等卣代烷等)、 酯類(例如，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸曱酯等羧酸酯)、酮類(例
如，丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮等脂肪族酮；環己酮等環狀酮等)、 醚類(例如，二乙基醚、二異丙基醚、1,2-二曱氧基乙烷、溶纖劑、卡必醇、 二甘醇二甲醚(Diglyme)、 二乙二醇二曱基醚等鏈狀醚；茴香醚、1,2-二曱氧 基苯、二苯基醚等芳香族醚；四氫呋喃、二氧雜環戊烷、二p惡烷等環狀醚等)、 亞砜類(例如，二甲基亞砜、環丁砜、2-曱基環丁砜、3-曱基環丁砜等)等。 這些溶劑可以單獨使用或將2種以上組合使用。作為優選溶劑，可以列舉， 卣代烴類，特別優選使用二氯曱烷。
優選環化反應使用流動式連續反應器連續進行。作為流動式連續反應 器，可優選使用管型反應器或靜止型混合器(靜止型混合器)。為了提高環化
中，預先冷卻至例如10。C以下(-100。C 1(TC左右)，優選-80。C 10。C，特別優 選-3(TC 10。C。關于供給于反應器的含基質混合液中的基質濃度，可在不損 害操作性等的范圍內進行適當選擇，通常為0.1~50重量％左右，優選0.5~30 重量°/。左右，進一步優選1~20重量％(特別是5~15重量％)左右。此外，供給 于反應器的含酸酐混合液中的酸酐濃度也可在不損害操作性等的范圍內進 行適當選擇，通常為0.1-50重量％左右，優選0.5-30重量°/。左右，進一步優 選5 20重量％左右。
關于反應溶劑的總使用量，可考慮反應性、操作等進行適當選擇，相對 于1重量份基質，通常可在1~1000重量份左右的廣范圍內進行選擇，優選 5 500重量份，進一步優選10~100重量份左右，特別優選15~50重量份左 右。
關于環化反應，優選通過連續向流動式管型反應器、靜止型混合器中連 續供給式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽與惰性溶劑的混合液、以及酸酐和 惰性溶劑的混合液來進行，所述流動式管型反應器、靜止型混合器可具有致 冷劑用套管、冷卻槽(致冷劑槽)等由外部冷卻的冷卻裝置。環化反應的反應 溫度可根據反應速度等進行適當設定。
作為管型反應器，可使用普通不銹鋼管、玻璃或特氟隆(注冊商標)等襯管(，^二y夕、、管)等，但材質并不限于此。此外，對所用管的內徑沒有特別
限制，考慮到除去環化反應時放出的熱量，優選內徑為數十mm以下(例如， 0.2 30mm左右)，特別優選內徑為10mm以下(例如，0.2 10mm左右)。進一 步，管的長度為滿足反應必需滯留時間的必要長度。滯留時間為0.001-60 秒左右，優選0.01 40秒，進一步優選0.1-10秒(特別是l-10秒)。此外，滯 留時間(秒)為以反應器容量(ml) /原料混合液總供給量(ml/秒)計算的值。
在上述管型反應器中，作為用于促進式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽 與酸酐混合的裝置，可在該管型反應器的投料口部設置攪拌式混合器、超聲 波式混合器、或靜態混合器之類的靜止型混合器、配管接頭(以下，有時將 這些簡稱為"預混合器")。在管型反應器投料口部設置預混合器時，預混合器 中的滯留時間例如為0.0005 30秒，優選0.01~20秒，進一步優選0.1~10秒 (特別是1 10秒)左右，其后在管型反應器中的滯留時間例如為0.001~60秒， 優選0.01 40秒，進一步優選0.1 30秒(特別是1~30秒)左右。
此外，在本發明中，作為反應器，可使用靜態混合器之類的靜止型混合 器。靜止型混合器作為反應器使用時，由于具有高除熱能力，與上述管型反 應器相比可使用內徑大的混合器。例如，該靜止型混合器的內徑為0.2~30mm 左右，優選0.5 20mm左右。此外，靜止型混合器的類型沒有特別限制，作 為代表的靜止型混合器，可以使用Sulzer (7少一if一)型靜態混合器、 Kenics(y 二 、_y夕7 )型靜態混合器等。使用靜止型混合器作為反應器時的滯 留時間例如為0.001 60秒左右，優選0.01-40秒左右，進一步優選0.03 10 秒左右。此外，此時也可在靜止型混合器的投料口設置上述預混合器。此時 預混合器中的滯留時間例如為0.0005-30秒左右，優選0.01 20秒左右，進 一步優選0.1-10秒左右(特別是1~10秒左右),其后在靜止型混合器中的滯留 時間例如為0.001 60秒左右，優選0.01-40秒左右，進一步優選0.03-10秒 左右。
上述靜態混合器的元件(工l/乂 y卜)數，沒有特別限制，例如為5以上 (5~25左右)，優選10以上。
經上述環化反應，通常脫去水或堿[使用式(l)所示化合物的鹽作為基質 時等],生成上述式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物。此時，沖艮據所用酸酐種類、量的不同，有時生成式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物與該酸酐的加成物等。此時，通過在上述
8環化反應后進一步進行水解反應，可得到式(2)所示3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦 -4-酉同-2，2-二氧化物化合物。
關于水解，例如，必要時對經環化反應所得反應液進行適當處理后，通 過與水或含水液(例如石克酸水溶液等)混合來進行。水解可以以連續式、間歇 式、半間歇式等任意的方法進行。進行連續水解時，除使用攪拌槽外，還可 使用上述環化反應所用的連續處理裝置。供給于水解反應的水或含水液的溫 度以及反應溫度例如為0~50°C，優選10 40。C。此外，相對于l摩爾環化反 應中使用的酸酐，水(或含水液中含有的水)的量為例如1~100摩爾，優選1~50 摩爾，進一步優選2 20摩爾左右。也可使用過量的水。水解反應的反應時 間(連續式時為滯留時間)為例如1小時以內(O.l分~1小時左右)，優選1~10 分左右。
這樣得到的式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物 可通過例如洗滌、分液、濃縮、溶劑交換、萃取、結晶析出、再結晶、色譜 柱等分離方法進行分離純化。例如，分離水解結束后的反應液為含目標化合 物的有機層(惰性溶劑層)和水層，用水或含水液(例如硫酸水溶液等)洗滌該 有機層后，通過濃縮、溶劑交換、結晶析出等操作可分離目標化合物。此外， 向上述水層中添加與水呈非相溶性(或非可混性(非混和性》的溶劑[環化反 應使用的溶劑、有機單羧酸或有機二羧酸的S旨(上述反應溶劑中所列舉的酯 類等)等]，可萃取，回收水層中殘留的目標化合物。
本發明制備方法的重要特征為，環化反應后的步驟包括選自下述步驟 (A)、步驟(B)中的至少一個步驟步驟(A),將環化反應所得反應產物與硫 酸水溶液相混合，進行水解，使水解后水層中石克酸濃度為30重量％以上， 分離有機層和水層；步驟(B)，用濃度30重量％以上的^5克酸水溶液洗滌水解 反應后的有機層。進行步驟(A)，則使水解后的反應混合液分液為有機層(含 有目標化合物)和水層時，分液明顯，抑制了雜質(著色物質等)向有機層的轉 移、分配，可以得到色調良好(著色度低)雜質含量少的有機層(含有目標化合 物的溶液)。此外，進行步驟(B)，則有機層中含有的雜質(著色物質等)轉移 至含有硫酸水溶液的水層中，有機層的色調、雜質含量得到大幅改善。究其 原因，通過步驟(A)和/或步驟(B)，可簡化其后的純化步驟，減輕了純化負荷， 因此可簡便且高效地得到高質量的目標化合物。更具體的進行說明，即使進 行其后的純化步驟，例如結晶析出操作、活性炭處理，也很難除去環化反應以及水解產生的著色成分。此外，通常將上述式(2)所示化合物衍生為式(2) 所示化合物的鹽，但若式(2)所示化合物含有著色成分，則為了脫色，在式(2) 所示化合物的鹽的純化步驟中仍必須進行多次結晶析出操作。進一步，進行 結晶析出操作用于上述鹽的純化時，由于濾液中的制品損失量大，使收率降 低，在上述鹽的制造步驟中必須再次使用濾液，但由于著色成分使上述鹽的 結晶析出濾液的色調明顯加深，很難再次使用。由于本發明的制備方法可高 效地除去著色成分，可使其后式(2)所示化合物的鹽的結晶析出操作次數減少 為例如1 2次，可簡化純化步驟。此外，結晶析出操作產生的濾液可再次使 用，提高了收率。
本發明的制備方法優選包括步驟(A)和步驟(B)中的至少 一個步驟。例如， 進行步驟(A)時，水解反應后的有機層的洗滌不是必須用濃度30重量°/。以上 的硫酸水溶液進行，可用例如，水、濃度小于30重量％的硫酸水溶液等進 行洗滌，也可省去洗滌操作。此外，進行步驟(B)時，進行環化反應所得反 應產物的水解不是必須與硫酸水溶液混合以使水解后水層的硫酸濃度為30 重量％以上，例如，也可用水進行水解。但是，為了更簡便且更高效地得到 更高質量的目標化合物，優選實施步驟(A)以及步驟(B)中的任意步驟。
在步驟(A)中，水解后水層的硫酸濃度可以為30重量％以上(例如，30~80 重量％)，優選35~75重量％，更優選40~70重量％,進一步優選45-70重量 %。水解后水層的硫酸濃度過低，則分液所得有機層色調易變差，分液性也 易降低。 一方面，水解后水層的硫酸濃度過高，則有時分液后有機層產生白 色渾濁、分液性降低。優選水解使用硫酸水溶液的濃度為15~50重量°/。左右， 進一步優選20 45重量％左右，特別優選20 40重量°/。左右。在水解時所使 用的硫酸水溶液的濃度過低，則所得有機層色調易變差，此外分液性也易降 低。另一方面，在水解時所使用的硫酸水溶液濃度過高，則有時有機層產生 白色混濁、分液性降低，目標化合物在有機層的分配系數降低。關于水解中 所使用硫酸水溶液的量，只要含有水解所必需量的水，且為水解后硫酸濃度 在上述范圍內的量即可。例如，在水解中所使用的硫酸水溶液的量根據酸酐 種類、使用量等的不同而不同，通常，相對于IOO重量份的酸酐使用量，為 80 400重量j分左右，優選100~300重量份左右。
在步驟(B)中，在洗滌水解反應后的有機層時所用的硫酸水溶液的濃度 可以為30重量％以上(例如，30~80重量％)，優選45~80重量％，更優選50 80重量％,進一步優選60 78重量％。在洗滌中所使用的上述硫酸水溶液的濃 度過低，則有機層色調改善效果不明顯，此外分液性也易降低。另一方面， 在洗滌中所使用的上述硫酸水溶液的濃度過高，則有時有機層產生白色混 濁、分液性降低。關于上述洗滌所用硫酸水溶液的量，例如，相對于100重 量份供于洗滌的有機層，為1 100重量份，優選2 50重量份左右。如上所 述，通過對洗滌后的有機層進行濃縮、溶劑交換、結晶析出等操作，可以得 到質量良好的目標化合物。
步驟(B)洗滌后的洗滌液可直接或進行適當稀釋或濃縮后作為上述步驟 (A)水解用硫酸水溶液使用。通過將洗滌液作為水解用硫酸水溶液使用，不 僅可大幅減少廢棄物處理量、廢棄量，而且可回收洗滌液中含有的式(2)所示 化合物。
此外，式(2)所示3，4-二氫-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽 可通過使式(2)所示化合物(R3為氫原子的化合物)與堿反應等常用的生成鹽 的反應而得到。作為式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化 合物的鹽，可以列舉，金屬鹽、銨鹽、有機堿的鹽等。關于金屬鹽的種類、 有枳J威的種類，其優選例與上述式(l)所示p-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽的優 選例相同。特別優選的鹽為鈉鹽、鉀鹽等》咸金屬的鹽。
式(2)所示3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的堿金屬鹽 可通過使式(2)所示化合物(R3為氫原子的化合物)與含有堿金屬的堿反應得 到，所述含有堿金屬的堿例如，堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、 堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等) 等。
式(2)所示3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽可通過 例如，濃縮、萃取、結晶析出、再結晶、色語柱等分離方法進行分離純化。
作為式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻溱-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽 的代表例，可以列舉，6-曱基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物、 6-乙基-3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、6-正丙基-3,4-二氫-1，2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、6-異丙基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二 氧化物等6-d-4烷基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻溱-4-酮-2，2-二氧化物；6-苯基-3， 4-二氫-l，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等6-芳基-3，4-二氫-l，2,3-氧雜噻溱 -4-酮-2，2-二氧化物；5-曱基-6-曱基-3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、5-曱基-6-乙基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等5,6-二 CM 烷基-3，4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；5-苯基-6-曱基-3，4-二氫 -1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等5-芳基-6-Cm烷基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜 "塞。秦_4-酮-2,2-二氧化物；5-曱基-6-苯基-3,4-二氫-l，2，3-氧雜噻嗓-4-酮-2，2-二 氧化物等5-CM烷基-6-芳基-3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；6-環戊基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酉同-2，2-二氧化物、6-環己基-3，4-二氬-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等6-C3.8環烷基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮 -2，2-二氧化物；5-環戊基-6-曱基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、 5—環己基-6-曱基-3,4-二氬-l,2，3-氧雜噻口秦-4-酮-2,2-二氧化物等5-C3.8環烷基 -6-CM烷基刁,4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；5-甲基-6-環戊基 -3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、5-曱基-6-環己基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等5-CM烷基-6-C3-8環烷基-3,4-二氫-l，2，3-氧雜 蓬。秦—4-S同—2,2-二氧化物；6-乙烯基-3，4-二氫-l，2，3-氧雜噻口秦-4-酮-2,2-二氧化 物等6-C2-4烯基-3，4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-乙酰基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物等6-C2.6酰基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻 。秦_4—酮—2,2-二氧化物、以及這些化合物的鹽等。
特別優選上述式(2)中W為甲基的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻溱-4-酮-2，2-二 氧化物化合物(例如，6-曱基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等)， 因為部分其生理上可接受的鹽(例如，與Na、 K、 Ca等的鹽)作為食品工業中 的增甜劑使用。其中，與鉀的鹽以乙酰舒泛(乙酰舒泛鉀)特別有用。
實施例
以下通過實施例對本發明進行詳細說明，但本發明并不限于這些實施例。
實施例1
準備內徑3.4mm，長10cm，元件數為17的Kenics型靜態混合器作為 原料混合器(預混合器)，將內徑4mm,有效長度2m的不銹鋼管作為反應器 使用，進行反應。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨0.47mol溶解于二氯曱烷 1885g中，冷卻至-10。C。此外，將硫酸酐2.70mmo1溶解于二氯曱烷1784g 中，同樣冷卻至-10。C。向在-30。C致冷劑中浸漬了的上述反應器中以201g/min 的速度連續注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨溶液10分鐘，以200g/min的速
12度連續注入硫酸酐溶液IO分鐘。滯留時間為5.1秒。反應液連續從反應器中 取出，加入至2L可分離燒瓶中，同時以500rpm攪拌，同時向所述燒瓶中以 37g/min的速度供給水解用40重量％硫酸水溶液。在15~25°C下進行水解反 應，將反應液連續取出，靜置，分離二氯曱烷層和水層。水層中硫酸濃度為 52重量％。將二氯曱烷層在344nm進行吸光度分析時，吸光度為0.531。此 外，用HPLC對二氯曱烷層所含6-曱基-3,4-二氳-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二 氧化物進行定量，其收率(以乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨為基準)為70%。
實施例2
準備內徑3.4mm,長10cm,元件數為17的Kenics型靜態混合器作為原 料混合器(預混合器)，將內徑4mm，有效長度2m的不銹鋼管作為反應器使 用，進行反應。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨0.47mol溶解于1885g二氯曱 烷中，冷卻至-10。C。此外，將硫酸酐2.70mmol溶解于二氯曱烷1784g中， 同樣冷卻至-10。C。向在-30。C致冷劑中浸漬過的上述反應器中以201g/min的 速度連續注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨溶液10分鐘，以200g/min的速 度連續注入硫酸酐溶液IO分鐘。滯留時間為5.1秒。反應液連續從反應器中 取出，加入至2L可分離燒瓶中，同時以500rpm攪拌，同時向所述燒瓶中以 37g/min的速度供給水解用40重量％硫酸水溶液。在15 25。C進行水解反應， 將反應液連續取出，靜置，分離二氯曱烷層和水層。水層中硫酸濃度為52 重量％。向取出的二氯曱烷層中添加75重量％的硫酸水溶液，其添加比例為 每1重量份二氯曱烷層添加75重量％的硫酸水溶液0.05重量份，充分攪拌。 攪拌后靜置分液。將所得有機層(二氯曱烷層)在344nm進行吸光度分析時， 吸光度為0.261。此外，用HPLC對有機層(二氯曱烷層)中所含6-曱基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物進行定量，結果其收率(以乙酰乙酰胺 -N-磺酸三乙基銨為基準)為65%。
在洗滌步驟中，有時收率降低5% ，由于洗滌后的洗滌液(石危酸水溶液層) 可作為部分水解步驟中水解用硫酸水溶液使用，洗滌液中含有的6 -曱基-3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻噪-4-酮-2,2-二氧化物可全部回收。
比豐交例1
準備內徑3.4mm，長10cm,元件數為17的Kenics型靜態混合器作為
13原料混合器(預混合器)，將內徑4mm，有效長度2m的不銹鋼管作為反應器 使用，進行反應。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨0.82mol溶解于3390g二氯 曱烷中，冷卻至-10。C。此外，將硫酸酐4.90mmol溶解于二氯曱烷3241g中， 同樣冷卻至-10。C。向在-30。C致冷劑中浸漬了的上述反應器中以362g/min的 速度連續注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨溶液10分鐘，以363g/min的速度 連續注入硫酸酐溶液IO分鐘。滯留時間為2.8秒。反應液連續從反應器中取 出，加入至2L可分離燒瓶中，同時以500rpm攪拌，同時向所述燒瓶中以 100g/min的速度供給水解用的水。在15 25。C下進行水解反應，將反應液連 續取出，靜置，分離二氯曱烷層和水層。水層中硫酸濃度為26重量％。將 二氯甲烷層在344nm進行吸光度分析時，吸光度為0.845。此外，用HPLC 對二氯曱烷層中所含6 -曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物進 行定量，結果其收率(以乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨為基準)為70%。
工業實用性
可以提供可大幅減輕了純化負荷的3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二 氧化物化合物或其鹽的制備方法，3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化 物化合物或其鹽作為食品工業的增甜劑或其原料、或精細化學品中間原料等 是很有用的。
權利要求
1. 制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法為將下述式(1)所示β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽溶解或分散于惰性溶劑中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散在惰性溶劑中而形成的混合液進行環化反應，然后進一步進行水解反應，制備下述式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法包括選自下述步驟(A)和(B)中的至少一個步驟，步驟(A)將環化反應所得反應產物與硫酸水溶液混合進行水解，從而使水解后水層硫酸濃度為30重量％以上，分離有機層和水層；步驟(B)用濃度30重量％以上的硫酸水溶液洗滌水解反應后的有機層，式(1)中，R1、R2相同或不同，表示氫原子或對反應呈惰性的有機基團，R3表示氫原子或對反應呈惰性的有機基團，X表示氫原子，式(2)中，R1、R2、R3與上述相同。
2. 權利要求1所述3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或 其鹽的制備方法，其中，步驟(A)中水解所用的硫酸水溶液是濃度為15~50 重量。/。的辟b酸水溶液。
3. 權利要求1所述3，4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或 其鹽的制備方法，其中，步驟(B)中所用硫酸水溶液是濃度為45~80重量％ 的硫酸水溶液。
4. 權利要求1或3所述3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻"秦-4-酮-2，2-二氧化物化合 物或其鹽的制備方法，其中，將步驟(B)中洗滌后所得洗滌液用作步驟(A)中 的水解用辟b酸水溶液。
全文摘要
本發明公開了簡便、高效地得到高質量3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法。本發明方法為使式(1)所示β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽(式(1)中，R¹、R²、R³表示氫原子或對反應呈惰性的有機基團，X表示氫原子)與惰性溶劑的混合液、和酸酐與惰性溶劑的混合液進行環化反應，然后進一步進行水解反應，制備式(2)所示化合物或其鹽，該方法至少包括下述步驟(A)或(B)步驟(A)將環化反應所得反應產物與硫酸水溶液混合進行水解，使水解后水層硫酸濃度為30重量％以上，分離有機層和水層；步驟(B)用濃度30重量％以上的硫酸水溶液洗滌水解反應后的有機層。
文檔編號C07D291/00GK101501010SQ20078002901
公開日2009年8月5日 申請日期2007年8月2日 優先權日2006年8月3日
發明者山本靖, 齋藤玲, 石黑裕規 申請人:大賽璐化學工業株式會社