專利名稱：：旋光拆分1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的方法
技術領域：
：本發明涉及作為制造索利那新的有用中間體的1-苯基-1，2,3,4-四氬異喹啉的旋光拆分方法。(3R)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-(1S)-l-苯基-3,4-二氫異喹啉-2-(lH)-羧酸酯[(lS)-l-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸3(R)-奎寧環基S旨]被稱作索利那新、YM-905(其游離堿形式)和YM-67905(其琥珀酸鹽形式)。索利那新的分子式為C23H2602,分子量362.4647,具有以下化學結構G23H26N2O2精確質量362.1"4分子t:362.4647m/e:362.1994(100.0%),363.2028(25.6%),364.2061(3,1%)C,76.21;H,7.23;N,7.73;O,8.8
背景技術：
：琥珀酸索利那新是一種尿道解痙藥，作為M(3)-受體的選擇性拮抗劑起作用。它被用來治療膀胱過動的癥狀，例如在過動膀胱綜合癥("OAB，，)患者中可能發生的尿急和尿頻增加，如Chilman-Blair,Kim等在DrugsofToday40(4):343-353(2004)中所評述的。它的晶體粉末是白到淺黃白色，在室溫下于水、冰乙酸、二甲基亞砜("DMSO，，)和甲醇中自由溶解。商品片劑以￥63化3化@的名稱上市。￥65比&^@已被FDA(食品和藥品管理局)批準用于每天一次治療OAB,并能以5mg和10mg的片劑形式得到。美國專利6,017,927("927專利，，)和6,174,896("896專利")公開了以下通式的化合物據才艮道它包括索利那新及其鹽。該927專利,皮列在FDA關于Vesicare的橙皮書中。PCT出版物WO2005/087231、WO2005/75474和WO2005/105795更具體地報道了用來以適合藥物使用的高純度制備索利那新及其鹽的方法。已經描述的兩種合成索利那新的方法使用以下物質作為關鍵的起始物(R)-(-)3-羥奎寧環和l-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉("IQL")。l-苯基-l,2，3，4-四氫異喹啉3-羥奎寧環反應物是市場上可買到的。Mealy,N等在DrugsoftheFuture24(8):871-874(1999)中報道的總合成路線示于方案1中方案l927專利報道了制備索利那新的另一種方法，其中3-奎寧環基氯曱酸酯單鹽酸鹽與1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉("(S)-IQL")混合，得到索利那新，如方案2中所示方案2因此，在許多合成索利那新的方法中，(S)-IQL是一個關鍵的中間體。在Monatsheftefurchemie，Vol.53-54:956-962(1929)中公開了這一中間體的旋光拆分。其步驟包括向該游離堿中加入(D)酒石酸的水溶液。進行水蒸餾，直到得到漿體并出現沉淀。將該晶體自水中重結晶4次。Naito等在J.Med.Chem.48(21):6597-6606(2005)中公開了一種在加入酒石酸和自水中重結晶時使用乙醇的類似方法。這些方法都涉及多步結曰曰曰》在本領域需要新的旋光拆分IQL的方法，它們耗時較少，因此適用于工業過程。發明簡述本發明提供了一種通過制備(S)-l-苯基-l，2,3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽("(S)-酒石酸IQL，，)旋光拆分IQL的方法。(S)-酒石酸IQL可以通過將IQL、(D)-酒石酸和選自IPA和EtOAc的一種有機溶劑混合的方法制備。(S)-酒石酸IQL也可以用包括以下步驟的方法制備(a)將1-苯基-l，2,3,4-四氫異喹啉草酸鹽("草酸IQL")、水、選自THF和EtOAc的一種有機溶劑，和一種無機堿混合，得到(S)-IQL;和(b)將步驟(a)中的(S)-IQL與(D)-酒石酸混合，得到(S)-酒石酸IQL。本發明提供制備對映異構體純度至少為約卯％,優選至少約95%,更優選至少約98。/。的(S)-酒石酸IQL的方法。本發明提供一種通過制備(S)-酒石酸IQL,并將(S)-酒石酸IQL轉化成琥珀酸索利那新，制備琥珀酸索利那新的方法。發明詳述本文中使用的術語"室溫，，或"RT，，是指典型實驗室的環境溫度，通常為約15。C至約30°C,常常為約18。C至約25°C。本文中使用的術語"回流溫度"指被加熱的混合物的沸點。本文中4吏用的術語"真空，，指約2-100mmHg的壓力。本文中使用的術語"(S)-IQL"指1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉，術語"(R)-IQL"指1(R)-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉，術語"IQL，，指1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉或是(S)-IQL與(R)-IQL的具有低旋光純度的混合物(例如外消旋物)，術語"(S)-酒石酸IQL"指1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽，術語"酒石酸IQL"指l-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽，術語"草酸IQL"指l-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉草酸鹽。本文使用的術語"對映異構體純度"，指一種對映體相對于另一對映體的純度。本文使用的術語"DMSO"指二甲基亞砜，術語"IPA"指異丙醇，術語"EtOAc"指乙酸乙酯，術語"THF"指四氬呋喃，術語"EtOH"指乙醇。本發明優選地包括IQL的旋光拆分方法。這些方法可能適合工業生產。該方法優選地不涉及蒸餾操作或費時的結晶步驟。本發明包括一種通過制備(S)-酒石酸IQL將IQL旋光拆分的方法。(S)-酒石酸IQL可以用包括混合IQL、(D)-酒石酸和選自IPA和EtOAc的一種有機溶劑的方法制備。可以〗壬選地加入水。在一項實施方案中，該方法包括(a)將l-苯基-l,2,3，4-四氳異喹啉和有機溶劑及水混合，形成第一混合物；和(b)將(D)-酒石酸與步驟(a)的第一混合物混合，形成第二混合物。任選地，該方法可進一步在加入(D)酒石酸之前和/或之后包括一個加熱步驟。優選該加熱是達到約4(TC至約回流溫度，更優選達到約40。C至約65°C。優選第一混合物的加熱在足夠的溫度下進行足夠的時間，以得到溶液。優選笫二混合物在足夠的溫度下保持足夠的時間，以得到(S)-酒石酸IQL。本領域普通才支術人員容易監測該反應，以確定在任何給定的溫度下所經過的時間已經足夠的時刻。任選地，本發明還可包括將第二混合物冷卻。優選冷卻到約4(TC至約0。C,更優選約35。C至約4"或約室溫，最優選約18t:至約4°C。有機溶劑與水之體積比優選為約4:1至約1:1,最好是從約3.5:1至約2.3:1。(D)-酒石酸的數量優選為IQL數量的至少約1摩爾當量。任選地，(D)-酒石酸之量為IQL之量的約l摩爾當量。任選地，該方法還可包括從混合物中回收(S)-酒石酸IQL，例如利用將(S)-IQL沉淀。任選地，該沉淀步驟包括加入(S)-酒石酸IQL的晶種。優選在任選的冷卻步驟中加入晶種。任選地，該方法可進一步包括過濾、干燥和/或洗滌沉淀的(S)-酒石酸IQL。洗滌時優選用含IPA的洗滌液。干燥優選在約40-60。C的溫度下進行。最好是在小于1大氣壓下或在真空下進行干燥。本發明還提供一種制備(S)-酒石酸IQL的方法，包括(a)將草酸IQL、水、選自THF和EtOAc的一種有才幾溶劑和一種無機堿混合，得到(S)-IQL;和(b)將步驟(a)中的(S)-IQL與(D)-酒石酸結合，得到(S)-酒石酸IQL。任選地，可以分開地或者作為石成水溶液的一部分加入水。任選地，可以在加入堿之前先將草酸IQL和有機溶劑混合。任選地，可以在加堿之前加水。最好是將含草酸IQL和有機溶劑的混合物攪拌，優選地在室溫下攪拌。優選加入石成以達到從約10到約14的pH值，更優選pH為約8-14。堿最好是選自KOH、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03—NaOH。任選i也，石咸可以以水溶液形式加入。<壬選;也，可以逐滴加入石咸。任選地，在加入》咸之后，除去產生的鹽，優選用過濾的方法除鹽。任選地，可以用有才幾溶劑洗鹽。優選將洗滌后的有機溶劑與濾液混合。任選地，步驟(a)產生一個多相體系，其中包括一個含(S)-酒石酸IQL的有機相。任選地，向該有機相中加入選自d-C4醇及其混合物的有機溶劑。優選該有沖幾相含有THF。該CrC4醇優選是乙醇。優選該加入步驟在大約室溫下進行，更優選在約17-25。C下進行。任選地，在加入(D)-酒石酸之后得到一個漿體。任選地攪拌該漿體。優選攪拌約0.5-24小時，更優選約1-8小時。任選地，該方法包括回收得到的(S)-酒石酸IQL。回收步驟優選包括過濾、干燥和洗滌(S)-酒石酸IQL。優選該干燥步驟在約4(TC至約0°C的溫度下進行。優選該干燥步驟在小于大氣壓的壓力下進行，更優選在真空下進行。任選地，利用本發明的方法得到的(S)-酒石酸IQL具有至少約90%、更優選至少約95%的對映異構體純度。4壬選地，當使用水和IPA時，得到的(S)-酒石酸IQL具有至少約98%的對映異構體純度。本發明還提供了一種通過將用上述方法制得的(S)-酒石酸IQL轉化成琥珀酸索利那新，制備琥珀酸索利那新的方法。這一轉化進行時可以回收或不回收(S)-酒石酸IQL。(S)-酒石酸IQL可以通過加入堿轉化成(S)-IQL,例如按照美國專利申請60/859,952或Naito等在J.Med.Chem.48(21):6597-6606(2005)中公開的方法，上述文獻被并入本文作為參考。(S)-IQL可以通過與烷基氨基甲酸酯反應，轉化成(S)-IQL烷基氨基曱酸酯，例如，按照美國專利申請11/645,021中公開的方法，該申請被并入本文作為參考。(S)-IQL烷基氨基甲酸酯可以通過與3(R)-3-羥奎寧環在堿存在下按照例如在美國專利申請60/930,391和美國專利申請11/645,021中/>開的方法反應，轉4匕成索那利新。索那利新可以通過與琥珀酸反應，按照例如美國專利申請60/930,391和美國專利申請11/645,021中7>開的方法，轉化成琥珀酸索那利新。在參照具體的優選實施方案和:沈明性實施例描述了本發明之后，本領域技術人員能夠理解對所述的和所說明的本發明的修改，而不偏離本說明書中公開的發明的精神和范圍。敘述了實施例以幫助理解本發明，但不是打算，也不應該認為是，以任何方式限制本發明的范圍。實施例實施例1圓底燒瓶中裝有IQL(50g)、IPA(350ml)和水(150ml)。將混合物加熱至60。C以便溶解。然后加入D-酒石酸(36g),將溶液冷卻至25。C。2.5小時后抽氣過濾分離出產物，用IPA(2x50ml)洗，在真空烘箱中于50。C干燥整個周末，得到(S)-酒石酸IQL(33.5g,產率80%，對映異構體純度100%)。實施例2圓底燒瓶中裝有IQL(10g)、IPA和水。將混合物加熱至60。C以便溶解。然后加入D-酒石酸，將溶液冷卻和攪拌。在可行時于冷卻步驟期間加入晶種，抽氣過濾分離出產物，用水和IPA的混合物洗，在真空烘箱中于5(TC干燥整個周末，得到(S)-酒石酸IQL。實驗和結果總結在表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>圓底燒瓶中裝有IQL(50g)、EtOAc(350ml)和水(150ml)。將混合物加熱至6(TC以^f更溶解。然后加入D-酒石酸(36g),將溶液冷卻至25。C。1.5小時后抽氣過濾分離出產物，用EtoAc(2x50ml)洗，在50。C的真空烘箱中干燥過夜，得到(S)-酒石酸IQL(37.25g，產率89%,對映異構體純度94.95%)。實施例4草酸IQL(100g)、THF(500ml)和水的混合物在室溫下攪拌。逐滴加入NaOH溶液(47%,50ml)(pH=14)，過濾除去鹽，用THF(100ml)洗。將合并的濾液層分離。在室溫下向該有才幾相中加入EtOH(500ml),然后加入D-酒石酸(50g)。在5分鐘內得到漿體，室溫下攪拌3.75小時。將產物抽氣過濾分離，用EtOH(2x100ml)洗，在真空烘箱中于50。C干燥過夜，得到(S)-酒石酸IQL(50.05g,產率83.4%,對映異構體純度98.3%)。實施例5一只500ml圓底燒瓶中裝有草酸IQL(lOg)和EtOAc(100ml),在室溫下攪拌。逐滴加入NaOH溶液(2M,250ml)(pH=14),過濾除去鹽。分離出濾液層，向該有機相中加入D-酒石酸(5g)。5分鐘內得到漿體，在室溫下攪拌1小時。抽氣過濾分離產物，用EtOH(2xl0ml)洗，得到(S)-酒石酸IQL(5.44g,產率90.6%,對映異構體純度93.4%)。權利要求1.一種制備1(S)-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉酒石酸鹽的方法，包括將1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉、D-酒石酸和選自IPA和EtOAc的一種有機溶劑混合。2.權利要求1的方法，其中(a)l-苯基-l，2,3,4-四氬異喹啉和有機溶劑與水混合，形成第一混合物；和(b)將(D)-酒石酸與步驟(a)中的第一混合物混合，形成含l(S)-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽的第二混合物。3.權利要求2的方法，其中有機溶劑和水的體積比為約4:1至約1:1。4.權利要求2至3中任一項的方法，其中還包括先將步驟(a)的第一混合物加熱，然后再加入(D)-酒石酸并將步驟(b)的第二混合物加熱。5.權利要求4的方法，其中將第二混合物加熱至約40。C至約回流溫度。6.權利要求5的方法，其中將第二混合物加熱至約40-65°C。7.權利要求2-6中任一項的方法，其中將第二混合物在足夠的溫度下保持足夠的時間，以得到1(S)-苯基-l,2,3,4-四氳異喹啉酒石酸鹽。8.權利要求4至7中任一項的方法，其中還包括將第二混合物冷卻。9.權利要求8的方法，其中冷卻到約40。C至約0。C的溫度。10.權利要求9的方法，其中冷卻到約35。C至約4。C的溫度。11.權利要求10的方法，其中冷卻到約15。C至約5"C的溫度。12.權利要求1至11中任一項的方法，其中還包括回收(lS)-苯基-1,2,3,4-四氳異會啉酒石酸鹽。13.權利要求12的方法，其中回收包括沉淀出1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異p查，林酒石酸鹽，濾出沉淀，洗滌沉淀，和干燥沉淀。14.權利要求13的方法，其中的洗滌是用含IPA的洗滌液進行。15.—種通過制備1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異壹啉酒石酸鹽實現1-苯基-l,2,3,4-四羥基異喹啉的旋光拆分的方法，包括(a)將l-苯基-l,2，3,4-四羥基異喹啉草酸鹽、水、選自THF和EtoAc的一種有機溶劑和一種無機堿混合，以得到1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異喹淋j和(b)將步驟(a)的1(S)-苯基-l,2,3，4-四羥基異喹啉和(D)-酒石酸混合，得到1(S)-苯基-l，2,3,4-四氪異喹啉酒石酸鹽。16.權利要求15的方法，其中加入足夠數量的堿，以達到約10至約14的pH值。17.權利要求16的方法，其中加入足夠數量的堿，以達到約8至約14的pH值。18.權利要求15-17中任一項的方法，其中的石咸選自KOH、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2CCNaOH。19.權利要求18的方法，其中堿是NaOH。20.權利要求15-19中任一項的方法，其中步驟(a)形成一個多相體系，包含一個含1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉的有機相，并且向該有機相中加入d-C4醇。21.權利要求20的方法，其中d-C4醇是乙醇。22.權利要求20至21中任一項的方法，其中醇是在室溫下加入。23.權利要求15-22中任一項的方法，其中在加入(D)-酒石酸之后得到漿體。24.權利要求23的方法，其中攪拌該漿體。25.權利要求24的方法，其中攪拌約0.5-24小時。26.權利要求25的方法，其中攪拌約l-8小時。27.權利要求15-26中任一項的方法，其中還包括回收l(S)-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽。28.權利要求1-27中任一項的方法，其中的1(S)-苯基-l,2，3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽的對映異構體純度至少為約90%。29.權利要求28的方法，其中的1(S)-苯基-l,2，3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽的對映異構體純度至少為約95%。30.權利要求29的方法，其中的(lS)-苯基-l，2,3,4-四氳異喹啉酒石酸鹽的對映異構體純度至少為約98%,使用的有機溶劑是IPA。31.—種制備索利那新或琥珀酸索利那新的方法，包括將按照權利要求1-27中任一項制備的1(S)-苯基-l,2,3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽轉化成索利那新或琥珀酸索利那新。32.權利要求1至27中任一項的方法在制造索利那新或琥珀酸索利那新中的應用。全文摘要制備了旋光純的1(S)-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉酒石酸鹽。該1(S)-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉酒石酸鹽特別適用于制備琥珀酸索利那新。文檔編號C07D217/00GK101501001SQ200780028845公開日2009年8月5日申請日期2007年8月3日優先權日2006年8月3日發明者N·佩爾曼,T·尼達姆申請人:特瓦制藥工業有限公司