用作dp-2拮抗劑的取代的苯乙酸的制作方法

專利名稱：用作dp-2拮抗劑的取代的苯乙酸的制作方法
專利說明用作DP-2拮抗劑的取代的苯乙酸
背景技術：
前列腺素D2(PGD2)是之前敏化宿主接觸變應原后激活的肥大細胞大量分泌的主要促炎介導物。PGD2能夠引發與炎性疾病有關的大量病理生物學應答，包括氣道收縮、白細胞內流、血管通透性提高、水腫和黏液分泌。PGD2的生物學作用是由至少3種不同的G-蛋白偶聯受體介導的高親和力受體DP-1(以前稱為DP)和DP-2(以前稱為孤獨受體GPR44和＂Th2細胞中表達的化學引誘物受體同源物＂，CRTH2(參見Hirai，H.等，J.Exp.Med.2001，193(2)25561；Nagata，K.，J Biol.Regul.Homeost.Agents 2003，17(4)334-7)和PGD2以低親和力結合的血栓烷A2受體TP。
DP-2受體是PGD2的病理生理學作用的主要參與者。因此，靶向此受體的藥物可能對疾病，特別是具有變應性組分的炎性疾病如哮喘的宿主有治療益處(參見Huang，J.，J.Microbiol.Immunol.Infect 2005，38(3)158-63)。DP-2在人體嗜酸細胞、嗜堿細胞和高度極化的Th2細胞中選擇性表達。眾所周知，這些細胞類型是炎性疾病和其它病癥的參與者。化學引誘物受體DP-2的激活能在體外和體內刺激人Th2細胞、嗜酸細胞和嗜堿細胞的趨化作用，并可介導將相關細胞類型征集到患病部位并加重終端器官損傷。
DP-2激動劑能夠直接激活炎性細胞和DP-2-介導的活化，曾報道由嗜酸細胞和嗜堿細胞釋放介導物(參見Gervais，F.G.等，J Allergy Clin Immunol(2004)，108(6)982-8；Yoshimura-Uchiyama，C.等，Clin Exp Allergy 2004，34(8)1283-90)。而且，Th2效應物T淋巴細胞將響應DP-2刺激而加工(elaborate)炎性細胞因子IL4、IL5和IL-13(參見Xue，L等，J.Immunol.2005，175(10)6531-6)。進而，這些細胞因子用作炎癥反應的重要調節物，并支持Th2細胞分化，肥大細胞生長、分化和IgE合成，以及嗜酸細胞的分化、浸潤和存活。
這表明，PGD2/DP-2通路在與PGD2產生過多或調節異常有關的疾病中用作正反饋環，并能提高病理應答。因此，干擾此通路的藥物可用于治療各種變應性和炎性疾病和其它疾病。
采用雷馬曲

(貝納斯(Baynas)，BAY u3405)的臨床研究支持將PGD2拮抗劑用于治療炎性疾病。臨床研究證明，雷馬曲

對鼻炎癥狀以及鼻灌洗液中炎癥標記物的有益作用，提示它有消炎活性。最初將雷馬曲

描述為TP選擇性拮抗劑，相信它對鼻炎的臨床作用是TP介導的。然而，近年來發現，雷馬曲

具有雙特異性，能拮抗TP和DP-2受體(參見Sugimoto，H.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(1)347-52)。由于參與過敏性鼻炎的關鍵炎性細胞上存在DP-2以及PGD2和其它DP-2激動劑對這些細胞的刺激作用，合理地假定雷馬曲

在過敏性鼻炎中的臨床益處主要是由其拮抗DP2受體的活性所致。因此可推知，DP-2選擇性拮抗劑可用于治療過敏性鼻炎、其它炎性病癥、PGD2通路失調的其它病癥以及確定雷馬曲

有用的其它疾病。
Minami等已證明雷馬曲

在實驗性變應性結膜炎中對水腫的有效性(參見Minami，K.等，Int.Immunopharmacol.2004，4(12)15315)。已證明，DP-2在變應性疾病中起到重要作用，具體是慢性接觸性過敏中發生的IgE-介導的皮膚反應(參見Mitsumori，S.，Curr.Pharm.Des.，2004，10(28)3533-8)；Moroi，R.等，第30屆日本實驗皮膚病學學會年會(30th Annu.Meet.Jpn.Soc.Invest.Dermatol.)(2005年4月20日-4月22日，橫濱)，摘要48)。
已報道許多化合物是PGD2受體調節劑和/或可用于治療變應性和炎性疾病。WO 2006021418公開了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列氨磺酰-苯并咪唑-1-基-乙酸化合物。WO 2006021759公開了具有PGD2和DP-2調節活性的一系列聯苯氧基乙酸(biphenyloxyacetic acid)衍生物，據說可用于治療呼吸道疾病。WO 2005019171、WO 2004106302和WO 2005054232公開了一系列乙酸-吲哚、-吲唑和-苯并咪唑化合物，據說可用于治療呼吸道疾病。WO 2005105727公開了具有DP-2拮抗活性的苯氧基乙酸化合物。WO 2005018529公開了苯氧基乙酸化合物，據說可用于治療哮喘和鼻炎。WO 2005040114和WO2005040112公開了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列化合物，據說可用于治療變態反應、哮喘和特應性皮炎。WO 2004058164，美國專利公開號2005038070和WO 2005007094公開了據說可用于治療變態反應、哮喘、癌癥和炎癥的一系列化合物。WO 2004096777公開了一系列嘧啶衍生物，可用于治療DP-2介導的病癥，包括哮喘、結膜炎、皮炎，特應性鼻炎、變應性鼻竇炎。WO 2004078719公開了一系列吲哚化合物，據說可用于治療哮喘和過敏性鼻炎。美國專利公開號2004132772公開了用作DP-2拮抗劑的一系列四氫喹啉化合物，據說可用于治療變應性哮喘和過敏性鼻炎。WO 2003066046、WO2003066047、WO 2003101961、WO 2003101981、WO 2004007451公開了一系列吲哚-乙酸，據說可用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和其它病癥。WO 2003097598公開了據說具有PGD2受體拮抗性的一系列化合物。美國專利號4,656,192公開了一系列環庚三烯酚酮化合物，據說是有用的抗腫瘤劑。EP 1170594公開了鑒定用于治療孤獨受體DP-2配體--前列腺素D2介導的病癥的化合物的方法。GB 1356834公開了據說具有消炎、止痛和解熱活性的一系列化合物。
即便如此，市場上銷售的選擇性調節非胺能配體化(liganded)G-蛋白偶聯受體的藥物相對較少(參見Beaumont K等，BioorgMed Chem Lett.，2005，15(16)3658-64)。
發明概述 目前，令人驚訝地發現，某些苯乙酸是強效DP-2受體拮抗劑。在某些實施方式中，相對于其它PGD2受體，苯乙酸是DP-2受體的選擇性拮抗劑。預計本發明苯乙酸化合物在治療或預防響應DP-2拮抗的醫學病癥或疾病，或這類醫學病癥或疾病有關的癥狀，例如具有變應性或炎性組分的疾病中特別有用。下面提供可用本發明化合物和組合物治療或預防的病癥或疾病的例子。
在本發明的幾個方面中，本發明提供可用于治療或預防與炎性和/或變應性過程有關的病癥和疾病的化合物、藥物組合物和方法。具體說，本發明提供可用于治療或預防哮喘、變應性病癥、炎性病癥、癌癥和病毒感染的化合物、藥物組合物和方法。
本發明化合物具有以下通式結構(I)
A是與具有1-4個環雜原子的苯環B稠合或鍵合的5-14元雜環，所述雜原子各自獨立地選自氮、氧或硫，所述雜環為單環或多環、任選地被1-3個R8取代基取代。
Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。
R1、R2和R3各自獨立地選自H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基；其中芳基或雜芳基部分任選地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。
R4各自獨立地選自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10環烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基雜芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜環基、CN、氨基、NHCOR1、羥基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基雜芳基、-OC0-4烷基C3-10環烷基、OC0-4烷基C3-10雜環烷基、OC0-4烷基NR8、硝基、鹵素或鹵代C1-6烷基；或者結合在一起形成芳基或含有1-2個雜原子的雜環基環，所述雜原子選自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和雜環基部分各自任選地被1-3個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基或SOqR1。
R5選自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜芳基，各自任選地被1-3個R9取代基取代。
R8各自獨立地選自C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、氧代(oxo)、C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R9各自獨立地選自C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R各自獨立地選自H、C1-6烷基、C0-4烷基雜芳基、C0-4雜環基、C3-8環烷基或C0-4烷基芳基，或連接于同一個氮原子時可組合形成含有1-4個環雜原子的5-8元環，所述環雜原子各自獨立地選自氮、氧或硫。
下標n獨立地是0、1、2、3或4。
下標q各自獨立地是0、1或2。
本發明也提供結構I化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和前藥。前藥的例子是R1是C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基的化合物，其中芳基或雜芳基部分如上所述被任選取代。
本發明也提供包含式I化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發明也提供包括使DP-2受體接觸結構I化合物的拮抗DP-2受體的方法和相對于一種或多種PGD2受體選擇性激動DP-2受體的方法。
本發明也提供治療或預防對拮抗DP-2受體起反應的疾病或病癥的方法以及治療或預防與PGD2或其代謝物水平升高有關的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要的對象治療有效量的結構I化合物。
本發明還提供用本文提供的炎癥或變應性組分治療或預防炎性疾病或病癥的方法。
本發明還提供治療或預防DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體，如DP-1介導的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要的對象治療有效量的式I化合物。
本發明還提供在一種或多種其它PGD2受體，如DP-1存在下選擇性調節DP-2的方法，所述方法包括使細胞接觸結構I化合物。
通過以下說明書和權利要求書，本領域技術人員能明白本發明的其它目的、特征和優點。

具體實施例方式 縮寫和定義 本文所用的縮寫是慣用縮寫，除非另有定義。使用了以下縮寫EtOAc＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，NMP＝N-甲基吡咯烷，THF＝四氫呋喃，RT＝室溫，TFA＝三氟乙酸，LDA＝二異丙基氨基鋰，n-BuLi＝正丁基鋰，Na2CO3＝碳酸鈉，DME＝二甲醚，K2PO4＝磷酸鉀，CH2Cl2或DCM＝二氯甲烷，Et3N＝三乙胺，DIEA＝胡尼堿(Hunig′s base)或二異丙基乙胺，KOH＝氫氧化鉀，NaOH＝氫氧化鈉，TMS＝三甲基甲硅烷基，Tf＝三氟甲磺酰基，Boc＝叔丁基羰基，Bz-芐基，IPA＝異丙醇，NBS＝N-溴琥珀酰胺，AIBN＝偶氮二異丁腈(也稱為azobisisobutylonitrile)，Pin＝頻那醇(pinacolato)，Cs2CO3＝碳酸銫，HIV＝人體免疫缺陷病毒，RLV＝羅切白血病(Raucherleukemia)病毒，IgE＝免疫球蛋白E。
應注意到，本說明書和所附權利要求書所用的單數形式“一個”、“一種”和“這種”包括復數含義，除非另有明確說明。
除非另有說明，單獨或作為另一取代基一部分的術語＂烷基＂指含有所標碳原子數目(即C1-C8指1-8個碳)的直鏈或支鏈或者環狀烴基，或其組合，它們可以是完全飽和的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構體。
單獨或作為另一取代基一部分的術語＂烯基＂指含有所標碳原子數目(即C2-C8指2-8個碳)和一個或多個雙鍵的單不飽和或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀烴基，或其組合。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁間二烯基)、2、4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)以及它們的高級同系物和異構體。
單獨或作為另一取代基一部分的術語＂炔基＂指含有所標碳原子數目(即C2-C8指2-8個碳)和一個或多個三鍵的單不飽和或多不飽和的直鏈或支鏈烴基，或其組合。炔基的例子包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及它們的高級同系物和異構體。
單獨或作為另一取代基一部分的術語“亞烷基”指由烷基衍生的二價基團，如-CH2CH2CH2CH2-。烷基(或亞烷基)一般含有1-24個碳原子，本發明優選含有10個以下碳原子的基團。“低級烷基”或“低級亞烷基”是通常含有8個以下碳原子的短鏈烷基或亞烷基。
術語＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂和＂烷硫基＂(或硫代烷氧基)以其慣用含義使用，分別指通過氧原子、氨基或硫原子連接于該分子其余部分的烷基。相似地，術語“二烷基氨基”指連接有可能相同或不同的兩個烷基的氨基。
除非另有說明，單獨或與另一術語組合的術語“雜烷基”指穩定的直鏈或支鏈或者環狀烴基，或其組合，它由所標識數量的碳原子和1-3個雜原子組成，所述雜原子選自O、N、Si或S，其中所述氮原子和硫原子可任選被氧化，所述氮雜原子可任選被季銨化。雜原子O、N和S可位于雜烷基的任何內部位置上。雜原子Si可位于雜烷基的任何位置上，包括烷基與該分子其余部分連接的位置。例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2--CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多可以出現2個連續的雜原子，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。用前綴如(C2-C8)指代雜烷基時，碳數目(本例為2-8)也包括雜原子。例如，C2-雜烷基應包括，例如，-CH2OH(一個碳原子和一個代替碳原子的雜原子)和-CH2SH。單獨或作為另一取代基一部分的術語“雜亞烷基”指由雜烷基衍生的二價基團，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2--和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。在雜亞烷基中，雜原子也可占據一個或兩個鏈末端(如亞烷基氧、亞烷基二氧、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。另外，在亞烷基和雜亞烷基連接基團中，不限定連接基團的取向。
除非另有說明，單獨或與其它術語一起使用的術語“環烷基”、“雜環基”和“雜環”分別代表環狀的“烷基”和“雜烷基”。因此，術語＂環烷基＂和＂雜環＂的含義分別包括在術語＂烷基＂和＂雜烷基＂的含義范圍內。此外，在雜環中，雜原子可占據雜環與分子其余部分連接的位置。環烷基的例子包括環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環的例子包括吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、哌嗪-1-氧、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、氮雜

基、氧氮雜環庚烷(oxazepane)、硫氮雜環庚烷(thiazepane)、氮雜環辛四烷基(azocanyl)、氮雜環辛四烯基(吖辛因基(azocinyl))、吲哚基、氮雜吲哚、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫苯并氧氮雜

基(tetrahydrobenzooxazepinyl)、二氫二苯并氧雜

(dihydrodibenzooxepin)等。
除非另有說明，單獨或作為另一取代基一部分的術語“鹵原子”或“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語如＂鹵代烷基＂應包括被相同或不同的鹵素原子取代的烷基，鹵原子數量為1至(2m′+1)個，m′是該烷基的碳原子總數。例如，術語＂鹵代C1-6烷基＂應包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，術語＂鹵代烷基＂包括單鹵代烷基(被一個鹵原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被數量為2至(2m′+1)個鹵原子取代的烷基)。除非另有說明，術語＂全鹵代烷基＂指被(2m′+1)個鹵原子取代的烷基，其中m′是該烷基中的碳原子總數。例如，術語＂全鹵代C1-6烷基＂應包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另有說明，術語＂芳基＂指多不飽和、一般是芳族的烴取代基，它可以是單環或者稠合或共價連接的多環(至多三個環)。術語“雜芳基”指含有1-4個選自N、O或S的雜原子的芳基(或環)，其中所述氮和硫原子任選被氧化，所述氮原子任選被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接于分子的其余部分。芳基和雜芳基的非限制例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基(pyrimidyl)、4-嘧啶基、2-嘧啶基(pyrimidinyl)、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。
在一些實施方式中，術語＂芳基＂指未取代或取代的苯基或萘基。在一些實施方式中，術語＂雜芳基＂指未取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。
簡言之，與其它術語聯用時(如芳氧基、芳硫氧基，芳基烷基)，術語＂芳基＂包括上述芳基和雜芳環。因此，術語＂芳基烷基＂應包括芳基連接于烷基的基團(如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括碳原子(如亞甲基)被(例如)氧原子取代的烷基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述術語(如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)各自包括所述基團的取代和未取代形式，除非另有說明。各種類型基團的優選取代基如下所述。
烷基和雜烷基(以及稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環基的基團)的取代基可以是選自下組的各種基團-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R＂、-SR′、鹵素、-SiR′R＂R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR′-C(O)NR＂R″′、-NR′-SO2NR＂R″′、-NR＂CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN和-NO2、取代基數量為0至3個，特別優選含有0、1或2個取代基的基團。R′、R＂和R″′各自獨立地指氫、未取代的C1-6烷基和雜烷基、未取代的芳基、一至三個鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或者芳基-C1-6烷基。R′和R＂連接于同一個氮原子時，它們可與該氮原子一起形成5-、6-或7-元環。例如，-NR′R＂包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。烷基或雜烷基一般含有0-3個取代基，本發明優選含有2個或更少取代基的基團。更優選地，烷基或雜烷基是未取代或單取代的。最優選地，烷基或雜烷基是未取代的。通過上述有關取代基的討論，本領域技術人員將理解，術語＂烷基＂應包括諸如三鹵代烷基(如-CF3和-CH2CF3)等基團。
在一些實施方式中，烷基和雜烷基的取代基選自-OR′、＝O、-NR′R＂、-SR′、鹵素、-SiR′R＂R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂CO2R′、-NR′-SO2NR＂R″′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN或-NO2，其中R′和R＂的定義如上所述。在一些實施方式中，取代基選自-OR′、＝O、-NR′R＂、鹵素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂CO2R′、-NR′-SO2NR＂R″′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN或-NO2。
相似地，芳基和雜芳基的取代基不同，選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R＂、-C(O)R′、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂C(O)2R′、-NR′-C(O)NR＂R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NNH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R＂、-N3、-CH(Ph)2、全氟C1-6烷氧基或全氟C1-6烷基，數量為0至芳環系統上開放價位的總數；其中R′、R＂和R″′獨立地選自氫、C1-6烷基或雜烷基、未取代的芳基或雜芳基、(未取代的芳基)-C1-6烷基或(未取代的芳基)氧-C1-6烷基。
可用通式為-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基任選取代芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基，其中T和U獨立地是-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，下標q是0、1或2。或者，可用通式為-A-(CH2)r-B-的取代基任選取代芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基，其中A和B獨立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，r是1、2或3。可用雙鍵任選地替代如此形成的新環的一個單鍵。或者，可用通式為-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基任選取代芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基，其中s和t獨立地是0-3的整數，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的C1-6烷基。在其它情況下，R′的定義如上所述。
本文所用術語“雜原子”旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術語＂藥學上可接受的鹽＂或＂藥學上可接受的載體＂應包括根據本文所述化合物上發現的具體取代基，用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當本發明化合物含有相對酸性的官能團時，可通過將該化合物的中性形式接觸足量所需堿來獲得堿加成鹽，所述堿可以是純堿形式或在合適惰性溶劑中的形式。藥學上可接受的堿加成鹽的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機氨基或鎂鹽，或類似鹽。本發明化合物含有相對堿性的官能團時，可通過將該化合物的中性形式接觸足量所需酸獲得酸加成鹽，所述酸可以是純酸形式或在合適惰性溶劑中的形式。藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括衍生自無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽，磷酸鹽、磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽或亞磷酸鹽等，以及衍生自相對無毒的有機酸的鹽，如乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。也包括氨基酸如精氨酸等的鹽，和有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見例如，Berge等，Journal of Pharmaceutical Science 661-19(1977))。本發明的某些特定化合物含有能夠使該化合物轉變為堿或酸加成鹽的堿性和酸性官能團。本發明適合使用本領域技術人員已知的其它藥學上可接受的載體。
可將該鹽與堿或酸接觸，并以常規方式分離母體化合物，從而再生該化合物的中性形式。該化合物的母體形式的某些物理特性(包括例如在極性溶劑中的溶解度)與各種鹽形式不同，但在本發明目的的其它方面該鹽等同于該化合物的母體形式。
除鹽形式以外，本發明還提供前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是在生理條件下容易通過化學改變而提供式I化合物的化合物，式I化合物是DP-2受體拮抗劑。此外，在離體環境下，前藥可通過化學或生化方法轉變為本發明化合物。例如，放置在含有合適酶或化學試劑的透皮貼片儲庫中時，前藥可緩慢轉變為本發明化合物。經常使用前藥，因為在某些情況下，它們比母體藥物更容易給藥。例如，口服給藥時它們可能被生物機體所利用，而母體藥物不能。與母體藥物相比，前藥也可能在藥物組合物中的溶解度較高。本領域已知各種前藥衍生物，例如依賴水解切割或氧化激活的前藥。前藥的例子(但不限于此)是以酯形式給予的本發明化合物(例如，其中R1是取代或未取代的C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基，＂前藥＂)，但隨后被代謝水解成羧酸(其中R1是H，＂活性實體＂)。其它例子包括本發明化合物的肽基衍生物。
本發明的某些化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式，包括水合形式存在。通常，溶劑合形式等同于非溶劑合形式，均應落入本發明范圍。本發明某些化合物可以多晶形式或無定形形式存在。通常，在本發明所考慮的應用中所有物理形式是等同的，這些物理形式均應落入本發明范圍。
本發明某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體和單個異構體均應落入本發明范圍。可用常規方法拆分或不對稱合成這些異構體，以使這些異構體為＂光學純＂異構體，即基本不含其它異構體。例如，如果需要本發明化合物的某種特定對映異構體，則可通過不對稱合成或者用手性助劑衍生進行制備，在后一種方法中分離得到的非對映異構體混合物并切去輔助基團，以提供所需的純對映異構體。或者，當分子含有堿性官能團如氨基，或酸性官能團如羧基時，用合適的光學活性酸或堿形成非對映異構體鹽，然后通過本領域熟知的分步結晶或色譜方式拆分如此形成的非對映異構體，接著回收純對映異構體。
本發明化合物在組成該化合物的一個或多個原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)對該化合物進行放射性標記。放射性標記的化合物可用作治療性或預防性藥劑，例如癌癥治療劑、研究試劑如DP-2測定試劑，和診斷試劑如體內成像劑。無論是否有放射性，本發明化合物的所有同位素變化都應落入本發明范圍。
＂拮抗劑＂或＂抑制劑＂指抑制或結合、部分或完全阻斷刺激或活性、降低、封閉、防止、延遲激活或酶活性、滅活、降低敏感性或下調本發明受體活性的物質或分子。本文所用＂拮抗劑＂也包括逆向或反向激動劑。
＂激動劑＂或＂激活物＂指結合于本發明受體的刺激、提高、打開、激活、促進、增強活化或酶活性，敏化或上調本發明受體的活性的物質或分子。
活性＂調節物＂指用體外和體內活性實驗鑒定的＂配體＂、＂拮抗劑＂和＂激動劑＂，以及它們的同系物和模擬物。調節物包括天然產生的和合成的配體、拮抗劑、激動劑、分子等。鑒定拮抗劑和激動劑的實驗包括例如，在存在或不存在本發明受體的條件下將推定的調節物化合物施加于細胞，然后測定對本發明受體活性的功能影響。將用潛在的激活物、抑制劑或調節物處理的包括本發明受體的樣品或實驗與沒有抑制劑、激活物或調節物的對照樣品作比較，以檢測影響程度。對照樣品(未用調節物處理)的相對活性值指定為100％。相對于對照，本發明受體的活性值約為80％，任選為50％或25-1％時，可實現抑制。相對于對照，本發明受體的活性值為110％，任選為150％，任選為200-500％，或1000-3000％或更高時，可實現激活。
本文所用術語“治療”或其語法變形包括部分或完全延遲、緩解、減輕或降低疾病或病癥的一種或多種伴隨癥狀的強度，和/或緩解、減輕或消除疾病或病癥的一種或多種病因。本發明治療可以是防護性、預防性、姑息性或治療性的。
本文所用術語“預防”、“預防性”和其語法變形指部分或完全延遲或避免疾病或病癥的發生或復發和/或一種或多種伴隨癥狀，或者使對象不會獲得或再次獲得疾病或病癥，或降低對象獲得或再次獲得疾病或病癥或一種或多種伴隨癥狀的風險的方法。
術語＂治療有效量＂或＂治療有效劑量＂指引發研究人員、獸醫、醫生或其它臨床工作人員期望的組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應的主題化合物用量。術語＂治療有效量＂包括給予時足以防止所治療病癥或疾病的一種或多種癥狀的發生，或在一定程度上緩解的化合物用量。“治療有效量”取決于化合物、疾病或病癥及其嚴重程度、所治療哺乳動物的年齡、體重等。
涉及結合受體時，術語＂選擇性＂或＂特異性＂指能在受體和其它生物物質的異質群體中確定是否存在受體的結合反應。因此，在指定條件下，該化合物與特定受體的結合至少為背景的兩倍，更一般是背景的10-100倍以上。在這些條件下化合物的特異性結合需要能選擇特定受體的特異性的化合物。例如，可篩選有機小分子，以便只獲得特異性或選擇性結合所選受體而非其它受體或蛋白質的化合物。可利用各種測定形式選擇能選擇特定受體的化合物。例如，通常使用高通量篩選實驗來選擇能選擇特定受體的化合物。
本文所用＂對象＂的定義包括動物如哺乳動物，包括但不限于靈長動物(如人)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優選實施方式中，對象是人。
本文所用術語＂DP-2＂指能夠在體外或體內介導PGD2的細胞應答的DP-2受體蛋白(RefSeq登錄號NP-007469)或其變體。DP-2變體包括與天然DP-2基本同源的蛋白質，即含有一個或多個天然或非天然產生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(如DP-2衍生物、同系物或片段)。DP-2變體的氨基酸序列與天然DP-2的相同性優選為至少約80％，更優選至少約90％，最優選至少約95％。
本文所用術語＂其它PGD2受體＂、＂另一PGD2受體＂等指除DP-2以外能夠在體外或體內介導對PGD2的細胞應答的前列腺素類受體蛋白或其變體。另一PGD2受體可能對PGD2有選擇性，如DP-1(RefSeq登錄號NP-000944)，或者也可能與一種或多種其它類前列腺素(如EP1、EP2、EP3和EP4、FP、IP和TP)相互作用。其它PGD2受體變體包括與除DP-2外的相應天然前列腺素類受體基本同源的蛋白質，即含有一個或多個天然或非天然產生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(如另一PGD2受體的衍生物、同系物或片段)。其它PGD2受體變體的氨基酸序列與相應的其它天然PGD2受體的相同性優選為至少約80％，更優選至少約90％，最優選至少約95％。另一PGD2受體優選為DP-1。
本文所用術語＂DP-1＂指能夠在體外或體內介導PGD2的細胞應答的DP-1受體蛋白(RefSeq登錄號NP-000944)或其變體。DP-1變體包括與天然DP-1基本同源的蛋白質，即含有一個或多個天然或非天然產生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(如DP-1衍生物、同系物或片段)。DP-1變體的氨基酸序列與天然DP-1的相同性優選為至少約80％，更優選至少約90％，最優選至少約95％。
本文所用術語＂TP＂指能在體外或體內介導對PGD2的細胞應答的TP蛋白(RefSeq登錄號NP-963998)或其變體。TP變體包括與天然TP基本同源的蛋白質，即含有一個或多個天然或非天然產生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(如TP衍生物、同系物或片段)。TP變體的氨基酸序列與天然TP的相同性優選為至少約80％，更優選至少約90％，最優選至少約95％。
術語＂調節＂等指化合物提高或降低DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體如DP-1的功能和/或表達的能力，其中這類功能可包括轉錄調節活性和/或蛋白質結合。調節可以在體外或體內進行。本文所用術語調節包括直接或間接抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激動或部分激動與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體相關的功能或特征，和/或直接或間接上調或下調DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的表達。在優選實施方式中，調節是直接調節。抑制劑或拮抗劑是，例如，結合、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、抑制、延遲激活、滅活、降低敏感性或下調信號轉導的化合物。激活物或激動劑是，例如，結合、刺激、增加、打開、激活、促進、提高活化、活化、敏化或上調信號轉導的化合物。可以用生化實驗如結合實驗，或細胞實驗如瞬時轉染實驗來證明化合物抑制DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體功能的能力。
本文所用術語＂對PGD2或PGD2受體調節起反應的病癥或疾病＂以及相關術語和短語指與不適當(如低于或高于正常值)的PGD2受體活性有關以及對PGD2受體調節發生至少部分反應或受其影響的病癥或疾病(如PGD2受體拮抗劑或激動劑導致至少一些患者中患者福利發生一些改善)。PGD2受體的不適當功能活性可能是由以下情況產生的在正常情況下不表達該受體的細胞中表達PGD2受體、大于PGD2的正常產量、或慢于PGD2或其活性代謝物的正常代謝滅活或消除、PGD2受體表達或胞內激活程度提高(導致，例如，炎癥或免疫相關性的疾病或病癥)或PGD2受體表達降低。PGD2受體相關性病癥或疾病可包括＂DP-2-介導的病癥或疾病＂。
本文所用術語＂對拮抗DP-2受體起反應的病癥或疾病＂以及相關術語和短語指特征是DP-2活性不合適，如大于正常值的病癥或疾病。DP-2功能活性不合適可能是由以下情況產生的在正常情況下不表達DP-2的細胞中表達DP-2，或DP-2表達或胞內激活程度提高(導致，例如，炎性或免疫相關性的疾病或病癥)。對拮抗DP-2受體起反應的病癥或疾病可能完全或部分由不合適的DP-2功能活性介導。然而，對拮抗DP-2受體起反應的病癥或疾病是調節DP-2對該病癥或疾病產生一些影響(如DP-2拮抗劑在至少一部分患者中導致患者福利發生一些改進)的病癥或疾病。
本發明實施方式 已發現拮抗DP-2的一類化合物。根據生物學環境(如細胞類型、宿主的病理狀況等)，這些化合物可拮抗DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體(如配體結合)。通過拮抗DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體，該化合物可用作能夠調節對調節DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體起反應和/或由DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體介導的疾病和病癥的治療劑。下文提供了這類病癥和疾病的例子。
雖然相信本發明化合物通過與DP-2的選擇性相互作用發揮其作用，但該化合物的作用機制不是本發明的限制性實施方式。例如，本發明化合物可與除DP-2以外的PGD2受體亞型相互作用。然而，如本文所述，本發明特別考慮了所公開化合物選擇性拮抗DP-2受體(相對于DP-1受體)的活性，和/或其它類前列腺素受體，如TP受體。
本發明考慮的化合物包括但不限于本文提供的示范性化合物。
本發明化合物 在一個實施方式中，本發明提供通式(I)的化合物
A是與具有1-4個環雜原子的苯環B稠合或鍵合的5-14元雜環，所述雜原子各自獨立地選自氮、氧或硫，所述雜環為單環或多環、任選地被1-3個R8取代基取代。
Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。
R1、R2和R3各自獨立地選自H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基；其中芳基或雜芳基部分任選地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。
R8各自獨立地選自C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、氧代、C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R4各自獨立地選自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10環烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基雜芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜環基、CN、氨基、NHCOR1、羥基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基雜芳基、-OC0-4烷基C3-10環烷基、OC0-4烷基C3-10雜環基、OC0-4烷基NR8、硝基、鹵素或鹵代C1-6烷基；或者結合在一起形成芳基或含有1-2個雜原子的雜環基環，所述雜原子選自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和雜環基部分各自任選地被1-3個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基或SOqR1。
R5選自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基或C0-4烷基雜芳基，各自任選地被1-3個R9取代基取代。
R9各自獨立地選自C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R各自獨立地選自H、C1-6烷基、C0-4烷基雜芳基、C0-4雜環基、C3-8環烷基或C0-4烷基芳基，或連接于同一個氮原子時可組合形成含有1-4個環雜原子的5-8元環，所述環雜原子各自獨立地選自氮、氧或硫。
下標n獨立地是0、1、2、3或4； 下標o獨立地是0或1； 下標q各自獨立地是0、1或2。
在另一實施方式中，本發明提供它的藥學上可接受的衍生物。
在另一實施方式中，A與苯環B稠合。在另一實施方式中，A與苯環B鍵合。
在另一實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、C1-6烷基或C0-6烷基芳基。在一個實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、CH3或苯基。在一個實施方式中，R1是H。在另一實施方式中，R2和R3是H。
在另一實施方式中，A具有結構(II)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環； 下標p獨立地是0、1或2； 各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵(normalized bond)；波浪線表示連接于Q1的連接點，虛線表示連接于苯環B的連接點。
在另一實施方式中，A具有結構(II)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環； 下標p獨立地是0、1或2； 各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵(normalized bond)； 虛線表示連接于Q1的連接點，波浪線表示連接于苯環B的連接點。
在另一實施方式中，A選自吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、哌嗪-1-氧、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、氮雜

基、氧氮雜環庚烷、硫氮雜環庚烷、氮雜環辛四烷基、吖辛因基、吲哚基、氮雜吲哚、四氫喹啉基或十氫喹啉基。
在另一實施方式中，A具有選自下組的結構式
m是0-3的整數；和 虛線表示連接于Q1的連接點，波浪線表示連接于苯環B的連接點。
在另一實施方式中，A具有選自下組的結構式


和
m是0-3的整數；和 波浪線表示連接于Q1的連接點，虛線表示連接于苯環B的連接點。
在另一實施方式中，Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。在另一實施方式中，Q1是鍵。在另一實施方式中，Q1是-C1-C4亞烷基-。在另一實施方式中，Q1是-C1-C4雜亞烷基-。在另一實施方式中，Q1是-CO-。在另一實施方式中，Q1是-NH-。在另一實施方式中，Q1是-O-。在另一實施方式中，Q1是-SOq-。在另一實施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一實施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一實施方式中，Q1是-CONH-。在另一實施方式中，Q1是-NHCO-。在另一實施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一實施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一實施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一實施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一實施方式中，該化合物具有結構(III)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環； 下標m獨立地是0、1、2或3； 下標p獨立地是0、1或2；和 各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實施方式中，A與苯環B稠合。在另一實施方式中，A與苯環B鍵合。
在另一實施方式中，Y是CH2且p是0。
在另一實施方式中，該化合物是2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸或2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸。
在另一實施方式中，該化合物具有結構(IV)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環； 下標m獨立地是0、1、2或3； 下標p獨立地是0、1或2；和 各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實施方式中，Y是CH2且p是0。
在另一實施方式中，該化合物具有通式結構(IVa)
在另一實施方式中，Q1是-CO-。
在另一實施方式中，該化合物是{3-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實施方式中，Q1是-SOq-。
在另一實施方式中，該化合物選自{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(芐基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-十氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；(2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-羥基-苯基}-乙酸；{3-芐氧基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-(4-氯-芐氧基)-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3，4-二氯-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[4-環己基-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-乙酰基氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-苯氧基-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸；2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(鄰-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(間-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯；或2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸。
在另一實施方式中，Y是鍵且p是0。
在另一實施方式中，該化合物選自2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]-苯基}-乙酸；[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；{3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；或{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實施方式中，Y選自N、O、NO或SOq； 在另一實施方式中，Q1是-CONH-。
在另一實施方式中，該化合物是{3-[1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實施方式中，該化合物具有結構(V)
式中 Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環； 下標m獨立地是0、1、2或3； 下標p獨立地是0、1或2；和 各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實施方式中，Q1是鍵。在另一實施方式中，Q1是-C1-C4亞烷基-。在另一實施方式中，Q1是-C1-C4雜亞烷基-。在另一實施方式中，Q1是-CO-。在另一實施方式中，Q1是-NH-。在另一實施方式中，Q1是-O-。在另一實施方式中，Q1是-SOq-。在另一實施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一實施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一實施方式中，Q1是-CONH-。在另一實施方式中，Q1是-NHCO-。在另一實施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一實施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一實施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一實施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一實施方式中，該化合物是{4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一實施方式中，該化合物具有結構(VI)
式中 Y1選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq； R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環； 下標m獨立地是0、1、2或3； 下標p獨立地是0、1或2；和 各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
在另一實施方式中，Q1是鍵。在另一實施方式中，Q1是-C1-C4亞烷基-。在另一實施方式中，Q1是-C1-C4雜亞烷基-。在另一實施方式中，Q1是-CO-。在另一實施方式中，Q1是-NH-。在另一實施方式中，Q1是-O-。在另一實施方式中，Q1是-SOq-。在另一實施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一實施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一實施方式中，Q1是-CONH-。在另一實施方式中，Q1是-NHCO-。在另一實施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一實施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一實施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一實施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一實施方式中，該化合物具有通式結構(VII)
(VII) 式中R1是H或C1-6烷基； R2各自獨立地選自被1-3個R7取代基任選取代的C1-4烷基、鹵素、芳基C1-4烷氧基； R5是被1-3個R9取代基任選取代的芳基；和 R9各自獨立地選自鹵素或C1-6烷基。
在另一實施方式中，該化合物是2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸。
在另一實施方式中，該化合物具有通式結構(VIII)
式中 Y2或Y3各自獨立地是CH2或NQ1R5； 下標n獨立地是0、1、2、3或4。
在另一實施方式中，該化合物具有通式結構(IX)
在另一實施方式中，該化合物選自2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯；2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸；2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯；或2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸。
在另一實施方式中，該化合物具有通式結構(X)
式中R1是H或C1-6烷基； R2各自獨立地選自被1-3個R7任選取代的C1-4烷基、鹵素、芳基C1-4烷氧基； R5是被1-3個R9取代基任選取代的芳基； R9各自獨立地選自鹵素或C1-6烷基；和 下標n獨立地是0或1。
在另一實施方式中，該化合物選自2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯；2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸；和2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。
其它實施方式可參見Dudler等于2006年6月9日提交的題為“用作DP-2拮抗劑的取代的苯乙酸(Substituted Phenyl Acetic Acids as DP-2Antagonists)”、律師案卷號為014233-003300US的美國專利申請(通過引用將全文納入本文)。
本發明包括新型化合物、新型藥物組合物和/或新型使用方法。雖然本文公開的一些化合物可購自商業來源，但所述藥物組合物或這些化合物的使用方法是新穎的。除非另有說明，應理解本發明包括具有新穎性的那些化合物，以及含有本發明新穎化合物和市售化合物的藥物組合物，各種方法(如，治療或預防DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體介導的某些病癥和疾病的方法)等。
化合物的制備 本文提供的化合物合成路徑還在方案A-D和實施例中有記載。本領域技術人員應理解，可改變合成路徑，以便用不同原料和/或其它試劑實現所需轉化。此外，本領域技術人員將認識到在制備某些化合物中可能需要保護基，他們應了解與所選保護基相容的條件。因此，本文所述的方法和試劑都以非限制性實施方式的形式表達。
方案A
在一些實施方式中，如方案A所示，可以在堿如LDA或nBuLi存在下，以-78℃至RT的溫度范圍，用無水溶劑如THF中的三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亞胺處理氧代雜環，從而獲得三氟甲磺酸酯A。然后，該三氟甲磺酸酯與購得的芳基硼酸酯在40-100℃的溫度下交叉偶聯1-6小時，交叉偶聯在溶劑體系如DME/水或無水條件如DME或DMF中的鈀(0)源和堿如Na2CO3存在的條件下，和任選在存在CsF時存在堿如碳酸鈉Na2CO3或K2PO4的條件下進行。用溶劑如己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷酯化羧酸B。在標準條件下，用(例如)溶劑如DCM中的TFA于室溫下處理1-6小時，以去除保護基。在溶劑如DCM中的堿性條件如Et3N或DIEA下，或用吡啶作為溶劑和堿，用化合物如鹵化物Q1R5X于室溫下烷基化或酰基化處理5-12小時，得到取代的雜環C。用溶劑體系如甲醇水中的堿如KOH或NaOH于35-65℃皂化1-6小時，然后在室溫、50psi氣壓下，在溶劑如甲醇中用催化劑如珀爾曼催化劑(Pearlman’s catalyst)或10％碳載鈀或氧化鉑溫和氫化，產生式D的羧酸。
方案B
在一些實施方式中，如方案B所示，可利用A-E反應(Arndt-Eistert reaction)將芳基苯甲酸E轉化為苯乙酸酯G。芳基鹵與雜環硼酸或錫烷的交叉偶聯在混合溶劑體系如DME/水中的鈀(0)源如四-三苯膦鈀，和堿如氟化銫存在下，在25-80℃進行1-6小時。任選地，可用氫化條件如氧化鉑，在溶劑如甲醇中，在室溫、10-50psi壓力下處理1-9小時，以還原雜環甲酯H；在方案A所述條件下用酰化劑或烷化劑如鹵化物Q1R5X處理，接著按照方案A所述皂化后，轉變成取代雜環I。

在一些實施方式中，如方案C所示，用溶劑如四氯化碳中的NBS和AIBN處理，然后加入溶劑如CH3CN中的三甲胺N-氧化物，在室溫至80℃的溫度范圍內處理15小時，獲得醛J。用溶劑如丙酮中的瓊斯試劑氧化K，然后由A-E反應產生H。然后用方案A-B所述的化學方法將H轉變為其它產物。
方案D
在一些實施方式中，如方案D，用混合溶劑體系如THF/叔丁醇(tBuOH)中的二碳酸二叔丁酯酯化芳基溴E，然后用聯硼酸頻那醇酯(bis-pinacolatodiboran)在鈀(0)源和弱堿如乙酸鉀存在下、在二噁烷中于室溫至80℃的溫度下處理，得到硼酸酯M。在弱堿如K2CO3或Cs2CO3存在下，用烷基鹵在溶劑體系中連續處理胺N 3-12小時以獲得三烷基化胺O，所述溶劑體系包括例如AcCN(此時在室溫下處理)，或用丙酮(此時在回流條件下處理)。硼酸酯M和烯基溴O之間的標準交叉偶聯產生胺P，該交叉偶聯在溶劑體系如DME中的鈀(0)源如四-三苯膦鈀、堿如碳酸鈉的水溶液存在下，在25-90℃的溫度范圍內進行2-13小時。在溶劑如DCM中，通過格魯布斯第二代催化劑(Grubb’ssecond generation catalyst)促進的環化產生七元環，該反應在25-60℃的溫度下進行1-6小時，所述格魯布斯第二代催化劑包括例如亞芐基[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基]二(氯(三環己基膦)釕(benzylidene[1，3-bis(2，4，6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene]di(chloro(tricyclohexylphosphine)ruthenium)。在酸性條件、接近回流的溫度下，用二噁烷中的鹽酸皂化2-10小時，產生雜環Q。
化合物的分析 在另一方面，本發明包括評價DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的推定特異性激動劑或拮抗劑的方法。因此，本發明涉及這些化合物在調節DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體功能的化合物的制備和篩選實驗中的應用。例如，本發明化合物可用于DP-2突變體和/或一種或多種其它PGD2受體突變體，它們是強效化合物的出色篩選工具。而且，本發明化合物可用于通過(例如)競爭性抑制建立或確定其它化合物與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的結合位點。本發明化合物也可用于評估相對于一種或多種其它PGD2受體，DP-2的推定特異性調節劑。本領域技術人員應理解，缺少對這些受體具有高結合親和力的特異性非肽基(代謝抗性)化合物阻礙了對PGD2受體特異性拮抗劑的充分評價。本文提供的化合物在這方面特別有用。
設計本文描述的上述和其它測定，使其適應高通量形式，以檢測或定量測定單獨或文庫形式的具體化合物是否存在、存在量或其它特性，所述文庫含有大量潛在治療性化合物(潛在調節劑化合物)。任何測定步驟均可自動化，可向測定提供任何方便來源的化合物。測定一般平行運行(如在機器人測定中微量滴定板上的微量滴定形式)。優選的測定能檢測DP-2、DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體功能的提高或抑制。
高通量篩選系統可從市場上購得(參見例如，馬薩諸塞州霍普金盾的賽瑪公司(Zymark Corp.，Hopkinton Mass.)；俄亥俄州門托的空氣技術工業公司(AirTechnical Industries，Mentor Ohio)；加州富勒敦的貝克曼儀器公司(BeckmanInstruments，Inc.，Fullerton Calif.)；馬薩諸塞州納替克的普萊斯系統公司(Precision Systems，Inc.，Natick Mass.)；等)。這些系統一般能實現全部步驟的自動化，包括所有樣品和試劑的吸移、液體分配、定時培育和最后在適合該測定的檢測器上進行微量滴定板讀數。這些可配置系統提供了高通量和快速啟動，以及高度靈活性和用戶定制化。這些系統的制造商提供各種高通量系統的詳細方案。因此，例如，賽瑪公司提供有關檢測基因轉錄調節、配體結合等的篩選系統的技術信息。
使用方法 本發明涉及苯乙酸衍生物的鑒定和其作為DP-2受體功能性拮抗劑治療PGD2介導的病癥或疾病的應用，以及含有這些衍生物的藥物組合物及其制備方法。
具體說，通式I的化合物和衍生物具有DP-2受體活性調節劑活性，因此可用于治療PGD2和其代謝物的表達過多、不平衡或失調引起的病癥或疾病。這類病癥和疾病的非限制性例子包括 1)呼吸系統病癥或疾病，例如阻塞性氣道疾病，如哮喘，如間歇性和持續性哮喘、外因性(過敏性)哮喘、內因性(非過敏性)哮喘、內因-外因混合型哮喘、鍛煉誘導的哮喘、夜間哮喘、支氣管哮喘、季節性哮喘、職業性哮喘、咳嗽變異型哮喘、慢性嚴重性皮質類固醇-依賴性哮喘、類固醇-抗性哮喘、過敏性支氣管肺曲霉病、哮喘三聯征(包括哮喘、鼻息肉和阿司匹林敏感)和過敏性氣道綜合征；支氣管炎，如急性和慢性支氣管炎、過敏性鼻支氣管炎、嗜酸性細胞性支氣管炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；鼻炎，包括急性和慢性鼻炎、萎縮性鼻炎、過敏性和非過敏性鼻炎、季節性(如神經性鼻炎、花粉熱和血管舒縮性鼻炎)、常年性和血管舒縮性鼻炎、鼻息肉病、鼻充血、藥物性鼻炎；結節病；農民肺和相關疾病；纖維性肺；囊性纖維化病；特發性間質性纖維化；炎癥相關性慢性咳嗽；和鼻竇炎，如過敏性、急性、亞急性和慢性鼻竇炎； 2)皮膚和眼部的病癥或疾病，例如皮炎，如過敏性接觸性皮炎、特應性皮炎(濕疹)、接觸性(和刺激性接觸性)皮炎、水腫性皮炎(excematous dermatitis)、神經性皮炎、口周皮炎、脂溢性皮炎、停滯性皮炎、尿布皮炎、出汗障礙性皮炎(汗皰疹)、錢幣形皮炎、自體致敏性皮炎、單純慢性苔癬和蕁麻疹；結膜炎，如病毒性、過敏性、細菌性和化學/毒性結膜炎；牛皮癬；蕁麻疹；紅斑；皮膚嗜酸細胞增多癥；和慢性皮膚潰瘍； 3)腸胃系統病癥或疾病，如食物誘導的變態反應(如遠離腹部的反應，如偏頭痛、鼻炎和濕疹)；嗜酸性細胞性腸胃炎；肥大細胞病；潰瘍性結腸炎；克羅恩氏病；腸易激綜合征；乳糜瀉； 4)中樞神經系統病癥或疾病，如炎性痛、神經性疼痛； 5)與其它系統有關的病癥或疾病如，嗜酸性細胞性筋膜炎；高IgE綜合征；全身性肥大細胞病；特發性血小板減少性紫癜；動脈粥樣硬化；紅斑狼瘡；系統性紅斑狼瘡；敗血癥；再灌注損傷；腎小球腎炎；過敏性腎炎；腎炎綜合征；嗜酸性細胞相關性疾病如丘-施二氏綜合征；嗜堿性白細胞增多癥和嗜堿性細胞性白血病和獲得性免疫缺陷綜合征； 6)與骨骼和關節系統有關的病癥或疾病，例如，關節炎和與其相關的病癥，如骨關節炎(OA)、骨壞死、牛皮癬關節炎、萊特爾綜合征(反應性關節炎)、腱炎、滑囊炎、關節套炎癥、強直性脊柱炎、貝切特病、兒童關節炎、彌漫性特發性骨骼肥厚(DISH)、埃勒斯-當洛斯綜合征、類風濕性關節炎、費耳提綜合征、纖維肌痛、痛風、假痛風、感染性關節炎、狼瘡、混合型結締組織病、骨關節炎、佩吉特病、風濕性多肌痛、結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、牛皮癬關節炎、雷氏現象(Raynoud’s phenomenon)和斯提耳病； 7)自身免疫性病癥或疾病，如系統性紅斑狼瘡、抗-磷脂綜合征、類風濕性關節炎、斯耶格倫綜合征、硬皮病、全身性血管炎、如巨細胞(暫時性)動脈炎、高安動脈炎、結節性多動脈炎、川崎病、韋氏肉芽腫病、丘-施二氏綜合征、顯微鏡性多脈管炎、亨-舍二氏紫癜、原發性冷球蛋白血癥性血管炎、皮膚白細胞破裂性脈管炎、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性嗜中性白血球減少癥、糖尿病、橋本病、格拉夫斯病、自身免疫性多腺體綜合征、多發性硬化、重癥肌無力、貝切特綜合征、惡性貧血、原發性膽道硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、肺出血腎炎綜合征、腎小球腎炎和腎小管間質性腎炎；和 8)與PGD2或其代謝物水平升高有關的其它病癥或疾病。
另一方面，本發明提供治療或預防與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體有關的疾病或病癥的方法，該方法包括給予患有這種病癥或疾病的對象治療有效量的本發明化合物或組合物。在一組實施方式中，可利用DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的調節劑或拮抗劑治療疾病和病癥，包括人或其它物種的慢性病癥和疾病。這些疾病和病癥包括(1)炎性或過敏性疾病，如全身過敏反應和超敏疾病、特應性皮炎、蕁麻疹、藥物變態反應、昆蟲叮咬變態反應、食物變態反應(包括乳糜瀉等)和肥大細胞病，(2)炎性腸病，如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、回腸炎和腸炎，(3)血管炎、貝切特綜合征，(4)牛皮癬和炎性皮膚病，如皮炎、濕疹、特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒皮膚病，如由人乳頭瘤病毒、HIV或RLV感染產生的皮膚病，細菌、真菌和其它寄生蟲皮膚病，以及皮膚紅斑狼瘡，(5)哮喘和呼吸道過敏性疾病，如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、超敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫病，如關節炎(包括類風濕性和牛皮癬性)、系統性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重癥肌無力、多發性硬化、格拉夫斯病、腎小球腎炎、硬皮病，包括例如系統性硬皮病，筋膜炎，包括例如嗜酸性細胞過多性筋膜炎(舒爾曼綜合征(Schulman’s syndrome))，斯耶格倫綜合征、高IgE綜合征、軟組織病和炎性肌病等，(7)移植物排斥(包括例如，同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病)，如皮膚移植物排斥、固體器官移植排斥、骨髓移植排斥，(8)發熱，(9)心血管病，如急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、冠心病、再狹窄、血栓形成和血管狹窄，(10)腦血管病，如外傷性腦損傷、中風、缺血再灌注損傷和動脈瘤，(11)癌癥，如乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌和胃腸道癌(如食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、甲狀腺癌、血液和淋巴系統癌癥，(12)纖維化，結締組織病和結節病，(13)生殖系統病癥，如勃起功能障礙，(14)胃腸道疾病，如胃炎、潰瘍、惡心、胰腺炎和嘔吐；(15)神經病，如阿耳茨海默病，(16)睡眠疾病，如失眠、發作性睡病、睡眠呼吸暫停綜合征和皮克威克綜合征，(17)疼痛，(18)腎病，(19)眼病，如青光眼，(20)傳染病，病毒感染如HIV和細菌感染如敗血癥，(21)炎癥，(22)臉紅和(23)鼻充血。
另一方面，本發明提供治療或預防Th2細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、血小板、朗格汗斯細胞、樹突細胞或肥大細胞介導、調節或影響的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有所述病癥或疾病的對象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發明提供治療或預防PGD2和其代謝物，如13，14-二氫-15-酮-PGD2和15-脫氧-Δ12，14PGJ2介導、調節或影響的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有所述病癥或疾病的對象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發明提供治療或預防對調節DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體起反應的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有這種病癥或疾病的對象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發明提供治療或預防DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體介導的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患有這種病癥或疾病的對象治療有效量的一種或多種主題化合物或組合物。
另一方面，本發明提供調節DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體的方法，所述方法包括使細胞接觸一種或多種主題化合物或組合物。
根據所治療疾病和對象的條件，可通過口服、胃腸道外(如肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、陰道、直腸、舌下或外用(如透皮、局部)給藥途徑給予本發明化合物，本發明化合物可單獨或一起配制在合適的劑量單位制劑中，所述制劑含有常規的藥學上可接受的、適合各給藥途徑的無毒載體、輔料和運載體。本發明也考慮用長效制劑給予本發明化合物，其中活性成分在確定的時間內釋放。
在按照本發明治療或預防與DP-2和/或一種或多種其它PGD2受體有關的各種病癥和疾病時，合適的劑量水平通常為約0.001-100毫克/千克患者體重/天，可以在一次或多次劑量中給予。劑量水平優選為約0.01-25毫克/千克/天；更優選為約0.05-10毫克/千克/天。合適的劑量水平可以是約0.01-25毫克/千克/天，約0.05-10毫克/千克/天，或約0.1-5毫克/千克/天。在這一范圍內，劑量可以是0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0毫克/千克/天。在口服給藥中，優選以片劑形式提供該組合物，其中含有1.0-1000毫克活性成分，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根據癥狀調節接受治療的患者的劑量。可以1-4次/天的方案給予該化合物，優選每天給予一次或兩次。
然而應理解，任何具體患者的特定劑量水平和給藥頻率可能不同，這取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用長度，患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食，給藥方式和時間、排泄速率、聯合用藥、具體病癥的嚴重程度和正在治療的宿主。
組合物 在另一方面，本發明提供適合藥用的藥物組合物，其包含一種或多種本發明化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本文所用術語＂組合物＂應包括含有特定成分(如果指出，含有特定含量)的產物，以及特定含量的特定成分組合而直接或間接產生的產物。＂藥學上可接受的＂指載體或賦形劑與制劑中的其它成分相容，且對接受者沒有毒害作用。
制劑可改善本發明化合物(在本文中稱為活性成分)的一種或多種藥動學特性(如口服生物利用度、膜滲透性)。
給予本發明化合物的藥物組合物可方便地制備成單位劑型，可由本領域熟知的任何方法制備。所有方法均包括使活性成分與構成一種或多種附加成分的載體結合的步驟。通常，使活性成分與液體載體或細粉固體載體或二者均一且密切地結合以制備藥物組合物，然后，如果需要，將該產物成型，得到所需制劑。在藥物組合物中，活性對象化合物的含量足以對過程、病癥或疾病產生所需的影響。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散粉末劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或者糖漿劑或酏劑。準備口服使用的組合物可按照藥物組合物生產領域的任何已知方法制備。這類組合物可含有選自甜味劑、調味劑、著色劑或防腐劑的一種或多種物質，以提供藥學上精良的和可口的制劑。片劑含有活性成分和其它藥學上可接受的無毒賦形劑的混合物，所述賦形劑是適合制備片劑的賦形劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是不包衣的片劑，也可用已知技術包衣，以延遲崩解和胃腸道的吸收，從而在較長時間內提供持續作用。例如，可采用延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可用美國專利4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技術來包衣，以形成控制釋放的等滲治療片劑。
口服使用的制劑也可制備成其中混有活性成分與惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的硬明膠膠囊，或其中混有活性成分與水或油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油的軟明膠膠囊。
水性混懸劑含有活性物質與適合制備水性混懸劑的賦形劑的混合物。這類賦形劑是助懸劑，如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃芪樹膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂，如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，如十七-氧乙烯十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或者環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯。水性混懸劑也可含有一種或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
將活性成分懸浮于植物油，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中，以制備油性混懸劑。油性混懸劑可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上所述的甜味劑和調味劑，以提供可口的口服制劑。可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸保存這些組合物。
適合通過加水制備水懸液的可分散粉末劑和粒劑提供活性成分與分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或濕潤劑和助懸劑的例子參見上文。也可存在其它賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，或者是礦物油，如液體石蠟，或者是它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然產生的樹膠，如阿拉伯膠或黃芪樹膠；天然產生的磷脂，如大豆卵磷脂；和脂肪酸和己糖醇酐產生的酯或偏酯，例如山梨聚糖單油酸酯；以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調味劑。
糖漿劑和酏劑中可配有甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調味劑和著色劑。
藥物組合物可以是水性或油性的無菌懸液注射液的形式。可按照本領域已知方法，用合適的分散劑或濕潤劑和助懸劑(如上所述)配制該懸液。無菌注射劑也可以是胃腸道外可接受的無毒稀釋劑或溶劑配制的無菌注射溶液或懸液，例如是1，3-丁二醇配制的溶液。可以使用的可接受的運載體和溶劑是水、林格氏溶液和等張氯化鈉溶液。此外，通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質。出于此種目的，可采用任何刺激性小的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
也可以直腸給藥栓劑的形式給予該藥物組合物。這種組合物可通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，這些賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，從而在直腸中融化并釋放藥物。這類材料是可可油和聚乙二醇。
就外用而言，可采用含有本發明化合物的乳膏劑、油膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。本文所用的外用應包括嗽口水和漱口劑的應用。
經肺給藥 可吸入粉末劑 在一些實施方式中，通過吸入將藥劑直接給予肺。因此，本發明使用的藥劑可配制成與合適的生理可接受賦形劑混合的可吸入粉末劑(通過吸入給藥的合適方法參見，美國專利公開號20060034776，通過引用納入本文)。
在人或其它靈長動物和哺乳動物的氣霧劑遞送中，遞送該氣霧劑的醫用噴霧器系統產生氣溶膠，哺乳動物宿主可通過咬口、面罩等將該氣溶膠吸入肺中。本領域已知各種噴霧器，它們可用于本發明方法。噴霧器系統的選擇取決于到底需要肺泡遞送，或是氣道遞送(即氣管，一級、二級或三級支氣管等)。配制該組合物，使其在所需劑量下刺激性不會太高。
用于氣道遞送的噴霧器包括一般用于治療哮喘的噴霧器。這種噴霧器也可從市場上購得。藥劑的治療量是將該組合物給予宿主哺乳動物肺，特別是肺泡或支氣管肺和細支氣管肺的平滑肌和上皮細胞，即氣管、支氣管、小支氣管、細支氣管和肺泡的平滑肌和上皮細胞后，足以預防、治療或減輕哮喘的用量。因此，氣霧化的本發明化合物的有效量是足以治療，即緩解或減輕癥狀，抑制癥狀惡化，防止癥狀發生等的劑量。構成有效量的本發明組合物的劑量可由本領域普通技術人員根據本文內容用適當對照進行常規試驗來確定。合適治療組與對照的比較表明，具體劑量是否能有效防止或減輕某特定癥狀。
遞送給哺乳動物宿主的化合物的總量取決于許多因素，包括氣霧化總量、噴霧器類型、粒度、哺乳動物宿主的呼吸方式、肺病嚴重程度、氣霧化溶液中該化合物組合物的濃度和吸入治療的長度。
盡管上述因素之間有相互作用，但本領域普通技術人員不難設計出有效方案，特別是如果氣霧劑的粒度被優化。根據對噴霧器效率的估計，遞送的有效劑量通常在約每次治療1毫克至每次治療500毫克的范圍內，但具體多少才有效取決于對象、藥劑、給藥方案和所需結果。治療較嚴重的病癥時，通常需要給予較高的劑量。如果重復治療，可監測哺乳動物宿主以保證未對該治療產生不良反應。治療頻率取決于許多因素，例如每劑量給予的藥劑量，以及對象的健康狀況和病史。
氣體推進劑驅動的吸入氣霧劑 按照本發明，含有氣體推進劑的吸入氣霧劑可含有溶解于氣體推進劑或分散形式的本發明所用藥劑。可用于制備本發明吸入氣霧劑的氣體推進劑是本領域已知的。合適的氣體推進劑選自烴類，如正丙烷、正丁烷或異丁烷，或鹵代烴，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。上述氣體推進劑可單獨或混合使用。特別優選的氣體推進劑是鹵化的烷烴衍生物，選自TG134a、TG227或其混合物。推進劑驅動的本發明吸入氣霧劑也可含有其它成分，如共溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑、防腐劑和pH調節劑。所有這些成分都是本領域已知的。例如，分散形式時，可配制該藥劑使其平均粒度最高為10微米，或優選0.1-5微米，或1-5微米。
可用本領域已知的吸入器，如定量藥物吸入器給予上述推進劑驅動的本發明吸入氣霧劑。因此，在另一方面，本發明涉及上文所述的含氣體推進劑的氣霧劑形式的藥物組合物，以及一種或多種適合給予這些氣霧劑的吸入器。
C.不含推進劑的可吸入溶液劑或混懸劑 考慮了本發明所用藥劑的不含推進劑的可吸入溶液劑或混懸劑。所用溶劑可以是水溶液或醇溶液，優選乙醇溶液。溶劑可以是單獨的水或水和乙醇的混合物。乙醇與水的相對比例不受限制，但乙醇比例最高為70體積％，更優選最高為60體積％，最優選最高為30體積％。其余體積由水構成。
聯合治療 本發明的藥物組合物和方法還可包括如本文所述的用于治療哮喘、過敏性疾病、炎癥和癌癥，以及與其有關的疾病(如心血管病)的其它治療活性化合物，或其它輔料。在許多情況下，含有本發明化合物和另一種藥劑的組合物給藥時具有相加或協同作用。
本發明化合物可與其它藥劑聯合或聯用，以治療、預防、抑制或改善本發明化合物針對的疾病或病癥，包括炎癥、免疫疾病、哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應性皮炎、發熱、敗血癥、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、動脈粥樣硬化、移植物排斥、炎性腸病、癌癥、病毒感染、血栓形成、纖維化、臉紅、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結膜炎、鼻充血、蕁麻疹和上述疾病。
這類其它藥劑或藥物可通過通常所用的途徑和劑量、與本發明化合物同時或相繼給藥。本發明化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選除本發明化合物外還含有這類其它藥物的藥物組合物。因此，本發明藥物組合物包括除本發明化合物外，還含有一種或多種其它活性成分或治療劑的組合物。
可與本發明化合物聯用的單獨給藥或在同一藥物組合物中給藥的其它治療劑的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，(b)皮質類固醇，如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍(prenisolone)、曲安西龍、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和氫化可的松，和皮質類固醇類似物如布地奈德；(c)免疫抑制劑如環孢霉素(環孢霉素A、


)、他克莫司(FK-506、普樂可復

)、雷帕霉素(西羅莫司、

和其它FK-506型免疫抑制劑，和麥考酚酸酯，如麥考酚酸嗎乙酯

；(d)抗組胺劑(H1-組胺拮抗劑)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地洛他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非類固醇抗-哮喘藥如 β2-激動劑(如特布他林、間羥異丙腎上腺素、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅、比托特羅和吡布特羅)和β2-激動劑-皮質類固醇聯合用藥(如沙美特羅-氟替卡松

福莫特羅-布地奈德

茶堿、色甘酸、色甘酸鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托銨(ipratropium)、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(如扎魯司特、孟魯司特、孟魯司特鈉

、普侖司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非類固醇消炎藥(NSAID)如丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、奧品納(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(如伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(如乙酰基水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮類(如阿扎丙宗、倍皮派龍(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和苯基保泰松)；(g)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來考昔

和羅非考昔

(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)其它PGD2受體拮抗劑，特別是DP-1拮抗劑；(j)阿片類鎮痛藥如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和鎮痛新；(k)降膽固醇藥，如HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀類)、膽酸螯合劑(如消膽胺和考來替泊)、維生素B3(也稱為煙酸)、維生素B6(pyridoxine)、維生素B12(cyanocobalamin)、貝酸衍生物(如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)、普羅布考、硝基甘油和膽固醇吸收抑制劑(如β-谷固醇和酰基CoA-膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制劑，如甲亞油酰胺)、HMG-CoA合酶抑制劑、鯊烯環氧酶抑制劑和鯊烯合成酶抑制劑；(1)抗血栓藥，如血栓溶解藥(如鏈激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和華法林衍生物，O-阻斷劑(如阿替洛爾)、O-腎上腺素能激動劑(如異丙基腎上腺素)、ACE抑制劑和血管擴張藥(如硝普鈉、鹽酸尼卡地平、硝酸甘油和依那普利拉(enaloprilat))；(m)抗-糖尿病藥，如胰島素和胰島素模擬物、磺酰脲(如格列本脲、麥格林納(meglinatide))、雙胍如二甲雙胍

α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、噻唑烷酮化合物如羅格列酮

曲格列酮(Rezulino)、環格列酮、吡格列酮

和恩格列酮；(n)干擾素β制劑(干擾素β-1α、干擾素β-1β)；(O)金化合物如金諾芬和金硫葡萄糖，(p)TNF抑制劑，如依那西普

，抗體治療劑如奧索克隆(orthoclone)(OKT3)、達珠單抗

、巴利昔單抗

、英夫利昔單抗

和D2E6　TNF抗體，(q)潤滑劑或潤膚劑(emollient)，如礦脂和羊毛脂、角質層分離劑、維生素D3衍生物(如卡泊三烯和卡泊三醇

PUVA、地蒽酚

阿維A酯

和異維甲酸；(r)多發性硬化治療劑如干擾素β-1β

干擾素β-1α

、硫唑嘌呤(


)、乙酸格拉默

糖皮質激素(如潑尼松龍)和環磷酰胺；(s)其它化合物如5-氨基水楊酸和其前藥；(t)DNA-烷化劑(如環磷酰胺、異環磷酰胺)、抗代謝劑(如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸拮抗劑和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑)、微管破壞劑(如長春新堿、長春堿、紫杉醇、秋水仙素、諾考達唑和長春瑞濱)、DNA嵌入劑(如多柔比星、道諾霉素和順鉑)、DNA合成抑制劑如羥基脲、DNA交聯劑如絲裂霉素C、激素治療劑(如他莫昔芬和氟他胺)、細胞生長抑制劑如伊馬替尼(ST1571、格列

)和利妥昔單抗(利妥

)、5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑和PLA2抑制劑。本發明化合物與第二種活性成分的重量比可以改變，這取決于各組分的有效劑量。通常，使用各組分的有效劑量。因此，例如，將本發明化合物與NSAID聯用時，本發明化合物與NSAID的重量比的范圍通常是約1000:1至1:1000，優選約200:1至1:200。本發明化合物和其它活性成分的聯合用藥通常也在上述范圍內，但在各種情況下，應采用各活性成分的有效劑量。
哮喘的診斷 診斷哮喘和呼吸道的其它炎性和阻塞性疾病或病癥的方法是本領域技術人員熟知的。例如，可采用肺活量測定法評價肺功能。具體說，可部分根據喘鳴、咳嗽或呼吸急促的嚴重和突然發作或復發的家族史或個人病史來診斷哮喘，這些癥狀可能與接觸過敏原有關或由中等鍛煉惡化或促進。一般通過體檢檢測疾病或病癥。
可使用鼻鏡檢查鼻腔中發生過敏性疾病或病癥的跡象，如鼻腔分泌物增多、腫脹或出現息肉，它們可能引發哮喘。可采用聽診器聽肺在呼吸過程中產生的聲音。喘鳴音是與哮喘相關的氣道阻塞的主要標志之一。此外，過敏性病癥如濕疹或蕁麻疹常常與哮喘相關聯。
在確定呼吸道疾病或病癥的診斷時，肺功能檢測特別有用。這些檢測包括肺活量測定，用來確定肺活量、你能夠吸入和呼出的最大空氣量；最高呼氣流速，也稱為最高流速，它是你在用力呼氣時可以產生的最大流速；和用力呼氣量，它是你在一秒中可以呼出的最大空氣量。
如果測定結果在你所在年齡組的正常值以下，則可給予用于治療哮喘的支氣管擴張藥以打開阻塞的氣道，并再次進行肺活量測定。如果測定值明顯提高，則可能是哮喘。
此外，可通過鍛煉，或吸入收縮氣道性化學物質或吸幾口冷空氣刺激個體，以診斷哮喘。用產生癥狀的物質或活動刺激后，再次進行肺活量測定。如果肺活量測定值明顯下降，則表明是哮喘。
以下實施例僅為說明，而不應限制本發明范圍。本領域技術人員不難了解，可改變各種非關鍵參數而獲得基本相似的結果。
實施例 總方法 下面通過非限制性實施例的方式描述本發明。用劍橋軟件公司(CambridgeSoft Inc.)的ChemDraw Ultra(7.0版)為實施例和方法中的標題和子標題化合物命名。快速柱色譜指正相二氧化硅色譜。所用的試劑和溶劑可從商業來源購得，如美國威斯康星州密爾沃基的奧德里奇化學品公司(AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wis.，USA)。用MgSO4或Na2SO4干燥溶劑。用真空旋轉蒸發進行蒸發，過濾去除殘留固體如干燥劑后，進行檢查(work-up)步驟。除非另有說明，操作在18-25℃的室溫和惰性氣體如氬氣或氮氣氣氛下進行。給出的產率僅為了說明，不一定是最大可獲得值。通過核(通常是質子)磁共振PMR和質譜技術確認結構(1)的最終產物的結構。在VarianTM400MHzNMR波譜儀上記錄1H-NMR譜圖。在δ標度上測量質子磁共振化學位移值，其單位是百萬分之一(ppm)。以下述順序對明顯峰制表峰裂數(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰)，偶合常數(赫茲，Hz)和質子數。通常，不必對中間體進行完全鑒定，通過薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(BPLC)、質譜(MS)、紅外光譜(IR)或NMR分析評價純度。通過以下三種液相色譜/質譜(LC/MS)方法之一記錄質譜 方法A 在安捷倫(Agilent)1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米內徑(id)的柱以0.300毫升/分的流速運行。35℃梯度洗脫該柱，所述梯度由下表所述的遞增的AcCN(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)組成。在214nm和254nm處監測分析物。分析物在加載80V電壓的安捷倫電噴霧源中汽化，通過單個四極后檢測。
梯度 方法B 在安捷倫1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米內徑的柱以0.300毫升/分的流速運行。35℃梯度洗脫該柱，所述梯度由下表所述的遞增的AcCN(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)組成。在214nm和254nm處監測分析物。分析物在加載80V電壓的安捷倫多模源中以電噴霧模式汽化，通過單個四極后檢測。
梯度 方法C 在安捷倫1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米內徑的柱以0.300毫升/分的流速運行。35℃梯度洗脫該柱，所述梯度由下表所述的遞增的甲醇(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)組成。在214nm和254nm處監測分析物。分析物在加載80V電壓的安捷倫多模源中以大氣壓化學電離模式汽化，通過單個四極后檢測。
梯度 實施例1-3 合成苯基哌啶系列化合物的總方法如下(方案1)。
方案1
實施例1 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物1G)
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1B)
將4-吡啶硼酸(325mg，2.64mmol)和四-三苯膦鈀(palladium tetrakis)(140mg，0.12mmol)加入不斷攪拌的用二甲氧基乙烷和2M Na2CO3(2:1混合物，12mL)配制的2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(550mg，2.4mmol)溶液中。使得到的懸液回流3小時，冷卻，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(10mL)稀釋。用H2O(20mL)洗滌該混合物，用Na2SO4干燥有機層，濃縮得到黃色油狀物(630mg)。快速色譜(3:1己烷/EtOAc)產生澄清油狀純乙酸酯2(221mg，41％)ES/MS，C14H14NO2的計算值為228.1，測定值為228.1(M+H)。
2-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1D)
將PtO2(12mg，0.053mmol)和濃鹽酸(2滴)加入2(120mg，0.53mmol)的MeOH(5mL)溶液中。將得到的混合物轉移到帕爾搖瓶中，加壓至40psi(H2)，振蕩1小時。反應完成后，通過硅藻土過濾該懸液，用MeOH洗滌濾餅。濃縮合并的有機層，得到澄清油狀哌啶1D粗產物(76mg)。該粗制混合物無需進一步純化即可用于下一步驟ES/MS，C14H20NO2的計算值為234.1，測定值為234.1(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1E)。

在室溫下，將胡尼堿(Hünig’s base)(0.515mL，2.96mmol)和4-氟苯磺酰氯(210mg，1.08mmol)加入攪拌的4(230mg，0.986mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。15小時后用NaHCO3飽和溶液(20mL)猝滅得到的懸液，用EtOAc萃取水層(3 X 20mL)。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油狀物(337mg)。經色譜處理(1:1己烷/EtOAc)得到澄清油狀物6a(155mg)ES/MS，C20H22FNO4S的計算值為391.1，測定值為391.1(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物1G)
在室溫下，將氫氧化鋰(160mg，3.83mmol)加入不斷攪拌的IE(150mg，0.383mmol)的THF/MeOH/H2O(3:1:1，5mL)溶液中。16小時后，濃縮得到的懸液，然后重新用H2O(10mL)稀釋。用醚洗滌水相，然后用濃鹽酸酸化(pH>1)。過濾白色沉淀(143mg)，用HPLC純化得到IG(29mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.28(1H，bs)7.86(2H，m)7.52(2H，t，J＝8.4Hz)7.22(1H，t，J＝8.4Hz)7.08(3H，m)3.77(2H，d，J＝9.9Hz)3.15(2H，s)2.52.33(2H，t，J＝9.9Hz)1.81(2H，d，J＝11.0Hz)1.65(2H，m)；ES/MS，C19H21FNO4S的計算值為378.1，測定值為378.1(M+H)。
實施例2 2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物2A)和 2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物2B)
按照與2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物IG)相同的方案，使用對甲基苯磺酰氯制備化合物；化合物2B 1HNMR(400MHz，CD3CN)δ 7.63(2H，d，J＝8.2Hz)7.40(2H，d，J＝9.3Hz)7.18(4H，m)3.80-5.65(4H，m)2.94(1H，m)2.43(3H，s)2.30(3H，m)1.78(2H，m)1.65(1H，m)1.42(1H，m)；ES/MS，m/z 374.1(M+H)。
實施例3 2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物3A)和 2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物3B)
按照與2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物I)相同的方案，用2-(2-溴苯基)乙酸甲酯制備化合物；化合物3B 1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.68(2H，d，J＝8.2Hz)7.44(2H，dd，J＝0.7，8.6Hz)7.25(2H，m)7.15(2H，m)3.83(2H，m)3.61(2H，s)2.61(1H，m)2.45(3H，s)2.30(2H，m)2.16(1H，brs)1.74(4H，m)；ES/MS，C20H23NO4S的計算值為374.1，測定值為374.0(M+H)。
實施例4 2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物4A)和 2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物4B) 方案2
步驟A 2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物4A) 向100mg(0.429mmol，1.0當量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A2)的AcCN(5ml)溶液中加入1.1當量4-氟苯甲酰氯(0.47mmol，0.0565ml)和3.0當量(177.7mg)K2CO3。用300W微波將該反應加熱至150℃5分鐘。用水洗滌反應混合物3次。用EtOAc萃取合并的有機相。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥，在RotorVap上濃縮至干燥，得到2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯粗產物。MS(m/z)356(M+H) 步驟B 2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物4B) 將來自步驟A的2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯粗產物溶解于THF(3ml)，加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。攪拌反應4小時。用1.0N鹽酸將該反應酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。粗產量＝150mg(0.439mmol，>100％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化最終產物。最終產量＝70.37mg(0.206mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.204分鐘。MS(m/z)342(M+H) 實施例5 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)乙酸(化合物5G)
步驟A 5-氧代-5-間-甲苯基戊基氨基甲酸叔丁酯(化合物5A)
向-78℃的3mL THF中的N-Boc戊內酰胺(0.250g，1.25mmol)中加入3-甲苯基溴化鎂(1.0M，1.5mmol)。攪拌該反應約2小時，緩慢升溫至室溫。用NH4Cl飽和溶液(5mL)猝滅該反應，萃取到DCM 3X中。用Na2SO4干燥合并的萃取物。過濾該反應，干燥，在二氧化硅上通過，用20％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。LC/MS(方法A)Rt＝4.70分鐘。MS292 m/z(M+H)。
步驟B 6-間-甲苯基-2，3，4，5-四氫吡啶(化合物5B)
將TFA(0.5mL)加入5-氧代-5-間-甲苯基戊基氨基甲酸叔丁酯(化合物5A)(0.30g，1.03mmol)的DCM(2mL)溶液中。4小時后，通過LC/MS判斷該反應已進行完全。干燥該混合物，無需進一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝0.99分鐘。MS174m/z(M+H)。
步驟C 2-間-甲苯基哌啶(化合物5C)
將硼氫化鈉(0.0055g，0.145mmol)加入化合物8(0.050g，0.29mmol)的甲醇溶液(化合物5B)(1mL)中。90分鐘后，通過LC/MS判斷該反應已進行完全，用水猝滅。將該混合物提取到DCM 3X中，合并有機層并干燥。該材料無需進一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝1.37分鐘。MS176 m/z(M+H)。
步驟D 1-(4-氟苯磺酰基)-2-間-甲苯基哌啶(化合物5D)
將4-氟苯磺酰氯(0.019g，0.10mmol)加入用0.5mL DCM和DIEA(0.014g，0.10mmol)配制的2-間-甲苯基哌啶(化合物5C)(0.017g，0.097mmol)中。1小時后判斷該反應進行完全，干燥。在二氧化硅上用25％ EtOAc的己烷溶液洗脫，以純化得到的油狀物。LC/MS(方法A)Rt＝4.30分鐘。MS334 m/z(M+H)。
步驟E 2-(3-(溴甲基)苯基)-1-(4-氟苯磺酰基)哌啶(化合物5E)
將AIBN(0.004g，0.027mmol)和NBS(0.058g，0.32mmol)加入用2mL CCl4配制的1-(4-氟苯磺酰基)-2-間-甲苯基哌啶(化合物5C)(0.090g，0.27mmol)中。在密封管中80℃攪拌該混合物。在接下來的48小時中，再加入兩等份NBS。這段時間結束時，在二氧化硅上用50％ EtOAc的己烷溶液洗脫，以檢查該反應。該材料作為α-溴和甲苯基苯基哌啶的混合物使用。LC/MS(方法A)Rt＝4.28分鐘。MS410m/z(M+H)。
步驟F 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)AcCN(化合物5F)
將K2CO3(0.023g，0.168mmol)和NaCN(0.005g，0.10mmol)加入用2mLAcCN配制的2-(3-(溴甲基)苯基)-1-(4-氟苯磺酰基)哌啶(0.035g，0.084mmol)中。80℃攪拌該混合物16小時，然后冷卻至室溫。通過HPLC用AcCN和水洗脫純化標題化合物，所用AcCN和水均是用0.05％甲酸改性的。LC/MS(方法A)Rt＝3.86分鐘。MS359 m/z(M+H)。
步驟G 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)乙酸(化合物5G)
向0.25mL甲醇配制的2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)AcCN(化合物5F)(0.005g，0.014mmol)中加入0.5mL 3N NaOH。40℃攪拌該反應48小時，然后真空濃縮。用1N HCl將該堿性溶液酸化至pH1。將水相提取至DCM 3X中。該干燥材料無需進一步純化即可使用。
LC/MS(方法A)Rt＝3.56分鐘。MS378 m/z(376m/z M-H)。
實施例6 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物6)
方案3
步驟A5-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物A3A)和3-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物A3B)
根據(Vicart，N.等，Tetrahedron 1996，52(27)9101-10)報道的方法，略作改動，以合成三氟甲磺酸酯A3A和A3B向-78℃的LDA(購自奧德里奇公司(Aldrich)的2M溶液，14.3ml)的THF(50ml)溶液中逐滴加入N-Boc-3-哌啶酮(4g，20mmol)的THF(10ml)溶液。15分鐘后，加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(8.6g，24mmol)的THF(20ml)溶液。反應混合物緩慢溫熱至室溫，并在室溫下攪拌過夜。加入0℃的NH4Cl飽和溶液(15ml)后，用水(100ml)稀釋該混合物，用CH2Cl2萃取(3 x 100ml)。干燥萃取物(Na2SO4)，蒸發，在硅膠上用20％ EtOAc/己烷進行快速色譜。進一步在硅膠(5％，10％和20％ EtOAc/己烷)上純化得到黃色油狀三氟甲磺酸酯A3A(2.6g，44％)和A3B(2.1g，35.6％)。三氟甲磺酸酯A3A1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(1H，bs)，3.45(2H，m)，2.40(2H，t，J＝5Hz)，1.86(2H，m)，1.44(9H，s)。三氟甲磺酸酯A3B1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ.6.12(1H，m)，4.0(2H，b)，3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，2.26(2H，m)，1.41(9H，s)。
步驟A 2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物B3)
將Pd(PPh3)4(20mg)加入用2M Na2CO3(1.1ml水溶液)和DME(1.7ml)配制的三氟甲磺酸酯A3B(100mg，0.34mmol)、2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸(2-(3-(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetic acid)(135mg，0.51mmol)的脫氣混合物中。在80℃、N2下攪拌該反應混合物1.5小時，用H2O(10ml)稀釋，用10％ KHSO4在0℃酸化，然后用EtOAc萃取(3 x 10ml)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，蒸發，在硅膠上用5％ MeOH/CH2Cl2進行色譜處理，得到黑色殘留物形式的所需產物(60mg，56％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(1H，bs)，7.28(3H，m)，7.17(1H，m)，6.25(1H，m)，4.19(2H，b)，3.57(2H，s)，3.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.25(2H，m)，1.42(9H，s)。
步驟B 3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物C3B)
向2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(60mg，0.19mmol)的MeOH(0.42ml)和C6H6(1.5ml)溶液中加入TMSCHN2(2M己烷溶液，0.12ml，0.24mmol)。室溫下攪拌該反應混合物0.5小時。真空去除揮發性物質，得到的殘留物與MeOH共蒸發，得到所需產物(60mg，100％)，其無需進一步純化即可用于下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30(3H，m)，7.18(1H，m)，6.26(1H，m)，4.19(2H，b)，3.70(2H，s)，3.62(3H，s)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，2.25(2H，m)，1.43(9H，s)。
步驟C2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物D3A)
向3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.19mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。室溫下攪拌該反應混合物0.5小時。真空去除揮發性物質，得到的殘留物與CHCl3共蒸發兩次。向此胺的TFA鹽的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入Et3N(0.066ml，0.47mmol)，然后加入對-氟苯磺酰氯(0.044g，0.23mmol)。室溫下攪拌過夜后，通過加入NaHCO3飽和溶液(15ml)猝滅該反應混合物。用催化量的DMAP室溫攪拌1小時后，用EtOAc萃取該混合物(3 x 15ml)。用1N HCl(15ml)、NaHCO3飽和溶液(15ml)和NaCl飽和溶液(15ml)洗滌合并的有機層，然后干燥(MgSO4)，蒸發至干燥，得到橙色殘留物形式的所需產物(63mg，85％)。MS(m/z)390.1(M+H)/Rt＝3.91分鐘。
步驟D2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物D3B)
向2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.063g，0.16mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1N NaOH(1ml)，室溫下攪拌該反應混合物4小時，用0℃的1N HCl酸化，蒸發至干燥。用HPLC純化得到的殘留物(柱Phenomenex，250 X 10mm，10微米，Luna10μ；梯度在16分鐘由90％:10％:0.05％ H2O/CH3CN/TFA改變至5％/95％/0.05％ H2O/CH3CN/TFA)，得到白色固態標題化合物36.7mg(61％)MS(m/z)376.1(M+H)/Rt＝3.43分鐘。
實施例7 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物7)
方案4
步驟A和B5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-3，4-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物7B)
向2M Na2CO3(1.1ml)和DME(1.7ml)配制的三氟甲磺酸酯A3A(100mg，0.34mmol)、硼酸(135mg，0.51mmol)的脫氣混合物中加入Pd(PPh3)4(20mg)。在80℃、N2下攪拌該反應混合物1.5小時，用H2O(10ml)稀釋，用10％ KHSO4在0℃酸化，然后用EtOAc萃取(3 x 10ml)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，蒸發得到黑色殘留物(100mg)。向所得殘留物的MeOH(0.75ml)和C6H6(2.6ml)溶液中加入TMSCHN2(2M己烷溶液，0.88ml)。室溫下攪拌該反應混合物0.5小時。真空去除揮發性物質。將所得殘留物與MeOH共蒸發，在硅膠上用15％EtOAc/己烷進行色譜處理，得到無色殘留物形式的所需產物(44mg，39％)。MS(m/z)232.1(M+-Boc+H)/Rt＝4.25分鐘。
步驟C2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物7C)
向3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(44mg，0.133mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入TFA(0.75ml)。室溫下攪拌該反應混合物0.5小時。真空去除揮發性物質，得到的殘留物與CHCl3共蒸發兩次。向此胺的TFA鹽的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入Et3N(0.047ml，0.34mmol)，然后加入對氟苯磺酰氯(0.031g，0.16mmol)。室溫下攪拌過夜后，通過加入NaHCO3飽和溶液(10ml)猝滅該反應混合物。用催化量的DMAP室溫攪拌1小時后，用EtOAc萃取該混合物(3 x 10ml)。用1N HCl(10ml)、NaHCO3飽和溶液(10ml)和NaCl飽和溶液(10ml)洗滌合并的有機層，然后干燥(MgSO4)，蒸發至干燥，得到殘留物(44mg)。向所得殘留物的MeOH(1ml)溶液中加入1N NaOH(0.25ml)。室溫下攪拌該反應混合物過夜，用0℃的1N HCl酸化，蒸發至干燥。用HPLC純化得到的殘留物(柱Phenomenex，250 X 10mm，10微米，Luna10μ；梯度在16分鐘內由90％:10％:0.05％ H2O/CH3CN/TFA改變至5％/95％/0.05％H2O/CH3CN/TFA)，得到白色固態標題產物12.9mg(25.9％)MS(m/z)376.1(M++H)/Rt＝3.53分鐘。
實施例8 2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物8)
方案5.
步驟A2-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物8A) 向2-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸(400mg，1.878mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.205ml，2.817mmol)，使該溶液回流5小時。濃縮后得到產物(0.426mg，100％)。LC/MS Rt＝2.126分鐘(方法A)；MS(m/z)228(M+H)。
步驟B2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物8B) 向該甲酯(280mg，1.234mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的PtO2。清洗該懸液3次，在1個大氣壓的H2下攪拌過夜。通過硅藻土濾除催化劑。濃縮該混合物以去除溶劑，獲得產物2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(中間體1，287mg，100％)。Rt＝1.624分鐘(方法A)；MS(m/z)234(M+H)。
步驟C和D2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物8D)
向中間體1(84.8mg，0.364mmol)的DCM(2ml)溶液中加入DIEA(0.095ml，0.546mmol)，然后加入苯磺酰氯(0.056ml，0.437mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。用EtOAC/己烷進行快速柱色譜處理后得到該甲酯(63.6mg，47％)。然后將產物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。該混合物攪拌過夜。用EtAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得所需物質(55.4mg，93％)。LC/MS Rt＝3.486分鐘(方法A)；MS(m/z)360(M+H)。
實施例9 2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物9A)和2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物9B)
通過與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的試驗方案，用4-甲基-苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物9B Rt＝3.639分鐘(方法A)；MS(m/z)374(M+H) 實施例10 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物10A)和 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物10B)
通過與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的試驗方案，用4-氟-苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物10B Rt＝3.562分鐘(方法A)；MS(m/z)378(M+H)。
實施例11 2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物11A)和 2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物11B)
通過與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的試驗方案，用甲基磺酰氯獲得標題化合物。Rt＝2.895分鐘(方法A)；MS(m/z)298(M+H)。
實施例12 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物12A)和2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物12B)
方案6
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(F6) 步驟A 在0℃下，向乙酸4-羥基苯基甲酯(6.0g，36mmol)的DCM(30ml)溶液中加入Br2(2.22ml，43.2mmol)。30分鐘后，將該混合物溫熱至室溫，在該溫度下攪拌2小時。用80ml DCM稀釋該混合物，用H2O洗滌(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥，得到乙酸3-溴-4-羥基苯基甲酯(8.86g，100％)。
步驟B 向乙酸3-溴-4-羥基苯基甲酯(1.56g，6.341mmol)和吡啶-3-基硼酸的混合物的DME(15ml)溶液中加入四-三苯膦鈀(366mg，0.317mmol)，接著加入CsF(2.89g，19.0mmol)的水(5ml)溶液。在85℃加熱該混合物過夜。用EtAc(100ml)稀釋該反應混合物，用Na2CO3飽和溶液洗滌(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥。在硅膠上進行柱色譜處理后得到產物(0.818g，55％)。
步驟C 向乙酸4-羥基-3-(吡啶-3-基)苯基甲酯(300mg，1.234mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1ml用Et2O配制的1N HCl，攪拌5分鐘后，抽去溶劑。將殘留物溶解于MeOH(5ml)，加入催化量的PtO2。清洗該懸液3次，在1個大氣壓的H2下攪拌3小時。通過硅藻土濾除催化劑。濃縮去除溶劑，獲得產物胺，溶解于DCM(4ml)。將DIEA(0.644ml，3.70mmol)和Boc酐(404mg，1.852mmol)加入該溶液中。室溫下攪拌該混合物過夜。在硅膠上進行快速柱色譜處理后得到產物(223mg，50％)。
步驟D 向前一步驟產物(223mg，0.640mmol)的CH3CN(3ml)溶液中加入K2CO3和氯代芐基氯(124mg，0.768mmol)。在80℃加熱該反應混合物過夜。經過快速柱色譜處理后得到所需產物(217mg，72％)，用4ml DCM配制的TFA(0.35ml)處理。室溫下攪拌1小時后，SM消失，中間體2無需進一步純化即可使用。Rt＝2.553分鐘(方法A)；MS(m/z)374(M++H)。
步驟E 向中間體F6(56.9mg，0.152mmol)的DCM(2ml)溶液中加入DIEA(0.133ml，0.763mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(35.6mg，0.183mmol)。室溫下攪拌該混合物3小時。在硅膠上進行快速柱色譜處理后得到產物(80mg，99％)。然后將產物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。該混合物攪拌過夜。用EtOAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得最終產物(73.5mg，95％)。Rt＝4.209分鐘(方法A)；MS(m/z)518(M+H)。
實施例13 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物13A)和 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物13B)
通過與2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸中所述相同的方案，用苯磺酰氯獲得所需物質。化合物13B LC/MS Rt＝4.156分鐘(方法A)；MS(m/z)501(M+H) 實施例14 2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物14A)和2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物14B)
通過與2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸中所述相同的方案，用甲基磺酰氯獲得所需物質。化合物14B LC/MS Rt＝3.699分鐘(方法A)；MS(m/z)438(M+H) 實施例15-20 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15)和類似物 按照方案7制備其取代類似物。用A-E方案(Amdt-Eistert protocol)確認苯甲酸。然后，將該酯偶聯于硼酸，然后還原并磺酰化。最后，使該酯皂化形成游離酸。
方案7
實施例15 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15F)
步驟A1-(3-溴-4-氯苯基)-2-重氮乙酮(化合物15A)
將1.5g3-溴-4-氯苯甲酸(6.4mmol，1.0Eq)溶解于25mL無水CH2Cl2中，冷卻至-5℃(冰/鹽水)。然后逐滴加入831μL草酰氯(9.6mmol，1.5當量)，以及4滴無水DMF。將該反應溫熱至25℃過夜，濃縮至干燥。將得到的油狀物溶解于50mL無水THF，冷卻至-5℃(冰/鹽水)，通過注射器加入7.2mL TMS-重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，2.25當量)。將該反應溫熱至25℃過夜，濃縮至干燥。然后，對得到的黃色油狀物進行二氧化硅快速色譜處理(90:10己烷EtOAc)，以提供930mg嫩黃色固體。(兩步產率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.95(s，1H)，7.35(m，1H)，7.60(m，1H)，8.05(m，1H)。
步驟B2-(3-溴-4-氯苯基)乙酸甲酯(化合物15B)
將930mg重氮酮(3.58mmol，1.0當量)溶解于35mL無水甲醇；在另一圓底燒瓶中，將492mg苯甲酸銀(2.15mmol，0.6當量)溶解于8mL無水三乙胺。然后，在室溫下通過注射器將此溶液逐滴加入重氮酮溶液中。得到的黑色溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，將殘留物溶解于EtOAc，用NH.Cl飽和水溶液(x3)和鹽水(x2)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮得到790mg黃色油狀物。(83％產率)。1H NMP(400MHz，CDCl3)δ 3.45(s，2H)，3.70(s，3H)，7.17(近似(app)d，1H)，7.4(m，1H)，7.55(m，1H)。
步驟C2-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15C)
向100mL密封的反應燒瓶中加入390mg 2-(3-溴-4-氯苯基)乙酸甲酯(1.48mmol，1.0當量)、279mg 3-吡啶硼酸(1.9mmol，1.3當量)、790mg CsF(5.2mmol，3.5當量)、119mg Pd(PPh3)4(0.12mmol，0.07當量)和4mL二甲氧基乙烷、2mL異丙醇和2mL蒸餾水。密封該反應，加熱至115℃(油浴)過夜。冷卻該反應，在EtOAc和鹽水之間分配，用鹽水洗滌(x2)。用MgSO4干燥和濃縮后，對得到的油狀物進行二氧化硅快速色譜處理(1:1 己烷:EtOAc)，得到278mg黃色油狀物。(72％產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，7.27(m，2H)，7.4-7.55(m，2H)，7.85(m，1H)，8.65(m，1H)，8.78(m，1H)。
步驟D 2-(4-氯-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15D)
將278mg 2-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(1.06mmol，1.0當量)溶解于7mL無水甲醇。加入約10mg PtO2，以及4滴濃鹽酸。連接氫氣球，抽空圓底燒瓶，回充H2(x3)，室溫攪拌7小時。蒸發甲醇，用EtOAc稀釋殘留物，用NaHCO3飽和水溶液(x2)和鹽水(x2)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮得到265mg澄清油狀物。(93％產率)。LC/MS(標準方法B)。Rt＝1.42分鐘，MS269.1(M+H)。
步驟E 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15E)
將100mg 2-(4-氯-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸酯(0.37mmol，1.0當量)溶解于7mL無水CH2Cl2。加入77μL三乙胺(0.56mmol，1.5當量)，將該反應冷卻至0℃，加入92mg對-氟苯磺酰氯(0.47mmol，1.25當量)，使該反應溫熱至25℃過夜。濃縮該反應，通過二氧化硅快速色譜(90:10 己烷:EtOAc)純化得到112mg澄清油狀物。(71％產率)。LC/MS(方法A)。Rt＝3.99分鐘，MS＝426.1(M+H)。
步驟F 2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15F)
將100mg該甲酯(0.24mmol，1.0當量)懸浮于5mL 1:1THF/H2O中，加入17mg LiOH(0.72mmol，3.0當量)，25℃攪拌該反應過夜。然后蒸發THF，酸化該反應(0℃，濃鹽酸)，用EtOAc萃取(x3)。合并有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，通過反相HPLC純化，凍干得到17mg白色無定形粉末。LC/MS(方法B)。Rt＝3.59分鐘，MS＝412.1(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.56-1.85(m，4H)，2.07(s，1H)，2.23-2.40(m，2H)，3.54(s，2H)，3.73(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.39(d，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)。
實施例16 2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物16A)和2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物16B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方法從5-氯-3-溴苯甲酸開始獲得標題物質。化合物16B LC/MS(方法B)。Rt＝3.52分鐘，MS 412.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.55(m，2.H)，1.79(m，2H)，2.82(m，1H)，3.56(s，2H)，3.65(m，2H)，7.13(s，1H)，7.21(s，1H)，7.25(s，1H)，7.47(近似t，2H)，7.83(近似dd，2H)。
實施例17 2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物17A)和2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物17B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案從6-氯-3-溴苯甲酸開始獲得標題物質。LC/MS(方法B)。化合物17B Rt＝3.47分鐘，MS 412.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，2.28(m，2H)，2.80(m，1H)，3.62(m，2H)，3.66(s，2H)，7.20(近似dd，1H)，7.31(m，1H)，7.36(d，1H)，7.48(近似t，2H)，7.82(m，2H)。
實施例18 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸甲酯(化合物18A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物18B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用2-甲基-3-溴苯甲酸獲得標題物質。LC/MS(方法B)。化合物18B Rt＝3.54分鐘，MS 392.3m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(m，1H)，1.72(m，2H)，1.85(1H)，2.22(s，3H)，2.30(m，1H)，2.35(t，1H)，3.05(t，1H)，3.62(m，1H)，3.64(s，2H)，3.75(m，1H)，7.06(近似s，3H)，7.46(m，2H)，7.83(m，2H)。
實施例19 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸甲酯(化合物19A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸(化合物19B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用4-甲基-3-溴苯甲酸獲得標題物質。LC/MS(方法B)。化合物19B Rt＝33.40分鐘，MS 392.3m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.48-1.1.88(m，4H)，2.25(s，3H)，2.35(m，1H)，2.97(m，1H)，3.48(s，2H)，3.62(m，1H)，3.66(m，1H)，7.02(m，2H)，7.15(m，1H)，7.47(近似t，1H)，7.83(m，1H)。
實施例20 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合物20A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸(化合物20B)
采用與2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用5-甲氧基-3-溴苯甲酸獲得標題物質。LC/MS(方法B)。化合物20B Rt＝3.51分鐘，MS 408.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.55(br m，2H)，1.76(m，2H)，2.30(近似t，2H)，2.75(m，1H)，3.49(s，2H)，3.68(br m，2H)，3.73(s，3H)，6.70(m，3H)，7.45(m，2H)，7.82(m，2H)。
實施例21 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸甲酯(化合物21A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸(化合物21B)
在CH2Cl2中，用3.0當量BBr3于0℃處理2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯。水相反應后，獲得白色泡沫狀游離酚，產率92％。如2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟F所述皂化該物質，得到標題化合物。化合物21B LC/MS(方法B)。Rt＝3.20分鐘，MS 394.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(br m，2H)，1.79(m，2H)，2.22(m，2H)，2.65(m，1H)，3.30(v寬s，Ar-OH)，3.40(s，2H)，3.62(m，1H)，6.50(m，3H)，7.46(m2H)，7.82(m，2H)。
實施例22 2-(3-(芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物22A)和2-(3-(芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物22B)
在DMF中，K2CO3(2.0當量)存在下，用芐基溴室溫處理2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸甲酯過夜。加入EtOAC，用鹽水洗滌有機層(x3)，用MgSO4干燥。過濾和減壓蒸發溶劑后，用NaOH(1.0當量)的THF水溶液水解粗產物。室溫下攪拌該反應4小時，進行酸/堿處理。用EtOAc萃取后，獲得泡沫狀所需物質。化合物22B LC/MS(標準方法B)。Rt＝3.91分鐘，MS 484.2m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.42(m，1H)，1.85(m，2H)，1.88(m，2H)，2.26(m，2H)，2.88(m，1H)，3.61(s，2H)，3.78(m，1H)，5.15(s，2H)，6.41(m，1H)，6.82(m，1H)，7.20(m，1H)，7.31-7.85(m，8H)，7.76(m，1H)。
實施例23 2-(3-(4-氯芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物23A)和2-(3-(4-氯芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物23B)
采用合成2-(3-(芐氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的方法，用4-氯芐基溴獲得所需物質。化合物23B LC/MS(標準方法B)。Rt＝4.2分鐘，MS 516.0m/z(M-H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.51(m，1H)，1.82(m，2H)，1.88(m，2H)，2.26(m，2H)，2.78(m，1H)，3.61(s，2H)，3.78(m，1H)，5.05(s，2H)，6.77(m，3H)，7.43(m，6H)，7.81(m，2H)。
實施例24 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物24A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物24B)
使用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的方法，從3-溴-5-硝基苯甲酸開始合成這些化合物，然后用催化量的PtO2在MeOH中、減壓條件下氫化。用硅藻土過濾后，分離該物質。LC/MS(標準方法B)。化合物24BRt＝3.43分鐘，MS 393.10m/z(M-H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.55(m，2H)，1.79(m，2H)，2.22(m，2H)，2.65(m，1H)，3.52(s，2H)，3.62(m，2H)，6.92(近似t，3H)，7.43(近似t，2H)，7.77(m，2H)。
實施例25 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸(化合物25B)
步驟A 3-溴-5-甲基苯甲酸(化合物25A) 將2.0g 2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(8.7mmol，1.0當量)溶解于45mL甲苯和15mL試劑級乙醇。將該反應冷卻至0℃，逐滴加入1.5mL濃H2SO4。分批加入1.32g NaNO2，然后在相同溫度下攪拌35分鐘，最后回流1.5小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc和鹽水稀釋，用EtOAc萃取(x3)。合并有機相后，用1M HCl(x3)、鹽水(x3)洗滌，用MgSO4干燥。過濾和濃縮后，獲得910mg黃色固體。(49％產率)。LC/MS(方法B)。Rt＝3.24分鐘，MS 215.2m/z(M+H)。
步驟B 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸(化合物25B)
用-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法，由3-溴-5-甲基苯甲酸獲得標題物質。LC/MS(方法B)。Rt＝3.82分鐘，MS 392.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.42-1.68(m，2H)，1.8(m，2H)，2.24(s，3H)，2.32(m，2H)，2.73(m，1H)，3.49(s，2H)，3.66(m，2H)，6.85(m，3H)，7.47(近似t，2H)，7.85(m，2H)。
實施例26 2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物26B)
步驟A5-溴-2-甲基苯甲酸 將3.75g 5-溴-2-甲基芐腈(19.0mmol，1.0當量)溶解于175mL乙醇，加熱至40℃。然后加入70mL1N NaOH水溶液，接著加入70mL 10％ H2O2，繼續加熱35分鐘。冷卻后，蒸發掉一半乙醇，將該反應在EtOAc和鹽水之間分配。標準處理(workup)和干燥后，獲得3.4g橙黃色固體。然后，將該物質在30mL濃H2SO4和60mL H2O中加熱到110℃過夜。冷卻后，用水稀釋該物質，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌并用MgSO4干燥后，獲得2.02g米色晶體。(兩步產率49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.53(s，3H)，7.33(m，1H)，7.51(m，1H)，7.8(m，1H)。13C NMR((100MHz，CDCl3)δ 20.57，129.54，130.25，131.41，132.25，133.46，138.00，167.41。
步驟B2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物26B) 采用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法由5-溴-2-甲基苯甲酸獲得標題物質。LC/MS(方法B)Rt＝3.46分鐘，MS 392.2m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.52(m，1H)，1.61(m，1H)，1.80(m，2H)，2.17(s，3H)，2.34(m，2H)，3.55(s，2H)，3.66(m，2H)，7.05(m，3H)，7.46(m，2H)，7.81(m，2H)。
實施例27 2-(2-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物27B)
步驟A3-氨基-2-氯苯甲酸(化合物27A) 將2.0g 3-氨基-2-氯苯甲酸(11.7mmol，1.0當量)溶解于0℃的35mL H2O和9mL濃HCl。向其中逐滴加入3mL H2O中溶解的849mg NaNO2(12.3mmol，1.05當量)的溶液；0℃攪拌該溶液20分鐘。在另一圓底燒瓶中，將1.8g CuBr(12.9mmol，1.1當量)混入10mL H2O中形成漿液，加熱至95℃。然后通過吸移管將重氮鹽溶液逐滴加入CuBr漿液中。完成添加后，繼續加熱30分鐘，反應冷卻至室溫時，萃取至EtOAc中，用鹽水洗滌，干燥濃縮物，得到2.25g粘稠褐色膠質物。LC/MS(方法B，負模式)。Rt＝2.96分鐘，MS 234.3m/z(M-H)。
步驟B2-(2-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物27B) 用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法，由3-氨基-2-氯苯甲酸獲得標題物質。LC/MS(方法B)。Rt＝3.56分鐘，MS 412.0m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.56-1.85(m，4H)，2.07(s，1H)，2.23-2.40(m，2H)，3.54(s，2H)，3.73(m，2H)，7.24(m，3H)，7.42(近似t，2H)，7.83(m，2H)。
實施例28 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-苯氧基苯基)乙酸(化合物28A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-苯氧基苯基)乙酸(化合物28B)
將2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸甲酯(400mg，0.97mmol，1.0當量)溶解于10mL無水CH2Cl2。向其中加入236mg PhB(OH)2(1.94mmol，2.0當量)、176mg無水Cu(OAc)2(0.97mmol，1.0當量)、338μL二異丙胺(1.94mmol，2.0當量)和一抹刀尖的4

分子篩。然后，在氬氣下，室溫攪拌該反應48小時。過濾后，用鹽水洗滌，干燥和濃縮，對得到的黑色殘留物施以普通皂化條件，產生標題化合物28B。LC/MS(方法B)。Rt＝3.99分鐘，MS 470.10m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.52(br s，2H)，1.79(m，2H)，2.31(m，2H)，2.77(s，1H)，3.52(s，2H)，3.65(m，2H)，6.75(m，1H)，6.83(m，1H)，6.93(m，1H)，6.99(m，1H)，7.13(m，1H)，7.38(m，2H)，7.47(m，2H)，7.82(m，2H)。
實施例29 (S)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29C)和(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29D) 方案8
步驟A2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸(化合物29A) 向干燥的三頸反應燒瓶中加入3-溴苯乙酸(1.10g，46.6mmol)、溴化四丁銨(TBAB，1.3g，4.01mmol)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(6.83g，46.4mmol)和甲苯(60mL)。攪拌得到的懸液15分鐘，然后加入K2CO3(19.12g，138.4mmol)的H2O(60mL)溶液。最后，加入四(三苯膦)鈀(0)(0.36g，0.31mmol)在甲苯(5mL)中的漿液，在油浴上將該懸液加熱到84℃，回流16小時。冷卻該反應混合物，轉移到分離漏斗中。分離有機層(20mL)，用CH2Cl2(2 x 100mL)洗滌水層，酸化，用CH2Cl2(2 x 100mL)洗滌，真空濃縮得到鹽糊。完全干燥，濃縮后用甲醇萃取得到9.83g產物。MS 214.1m/z(M+H)。
步驟B(S)-2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物29B)
將粗產物2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸收集到MeOH(80mL)中，鼓泡通入氯化氫氣體，直到氣體吸收停止-淡黃色溶液變成褐色。MS 228.09 m/z(M+H)。過濾該酯產物，去除殘留鹽。將該溶液轉移到PARR氫化瓶中，加入氧化鉑(IV)催化劑(300mg)，以10psi(H2)帕爾(Parr)振蕩12小時。通過硅藻土墊過濾該懸液，濃縮得到粗制的油狀產物(8.04g)。將其收集到CH2Cl2(300mL)中，加入1.0MNaOH(150mL)以獲得堿性pH。分離有機層，用無水Na2SO4干燥，然后真空濃縮得到5.7g琥珀色油狀產物。
將L-酒石酸(1.2g，8.02mmol)的MeOH(7mL)溶液加入上述產物(1.7g，7.29mmol)的MeOH(3mL)溶液中，加熱到70℃。攪拌20分鐘，通過加入H2O(4.5mL)形成澄清溶液。通過攪拌緩慢冷卻。14小時后，過濾晶體得到白色粉末(1.2g)。從18mL MeOH-H2O中重結晶，得到純產物(411mg)。將500mg這種產物游離堿化，得到222mg產物3(在手性LC柱上分析得到純度為98.6％ee)。將母液游離堿化，類似地用D-酒石酸處理得到相應的對映異構體，純度為99.6％ee。
步驟C(S)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29C)
將(S)-2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(3，222mg，0.95mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.85mmol)收集到CH2Cl2(3mL)中，在冰浴上冷卻至0℃。向其中加入4-氟苯磺酰氯(203.7mg，1.05mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。溫熱至室溫。2小時后，用EtOAc(60mL)稀釋該反應，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮成油狀產物(366mg)。用熱MeOH重結晶，形成針狀物(熔點100.57℃)。LC/MS(方法A)MS 393.2 m/z(M+H)，(Rt＝4.023分鐘)。
將結晶酯(160mg，0.409mmol)和氫氧化鋰(50mg，過量)懸浮于THF-H2O混合物(1:2)中，攪拌4小時。然后用EtOAc(60mL)稀釋該混合物，用1.0M HCl中和至pH<7，用鹽水洗滌。然后干燥該溶液，濃縮得到結晶產物(109.7mg)。LC/MS(方法A)MS m/z 378.1(M+H)，Rt＝3.47分鐘)。
(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29D)
按照S-對映異構體(4)所述的方法，但在手性鹽形成步驟中用D-酒石酸替代S-酒石酸，以制備(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(5)。LC/MS(方法A)MS m/z 378.1(M+H)，(Rt＝3.426分鐘)。
實施例30 2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物30A)和2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物30B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用4-氰基苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物30B LC/MS(方法A)Rt＝3.467分鐘，MS(m/z)385(M+H)。
實施例31 2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物31A)和2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物31B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用4-叔丁基苯磺酰氯獲得標題化合物。LC/MS(方法A)Rt＝4.110分鐘，MS(m/z)416(M+H)。
實施例32 2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物32A)和2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物32B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用2，4-二氯苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物32B LC/MS(方法A)Rt＝3.921分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實施例33 2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物33A)和2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物33B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用4-甲氧基苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物33B LC/MS(方法A)Rt＝3.518分鐘，MS(m/z)390(M+H)。
實施例34 2-(3-(1-(鄰-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物34A)和2-(3-(1-(鄰-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物34B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用2-甲基苯磺酰氯獲得標題化合物。LC/MS(方法A)化合物34B Rt＝3.614分鐘，MS(m/z)374(M+H)。
實施例35 2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物35A)和2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物35B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用2-氯苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物35B LC/MS(方法A)Rt＝3.659分鐘，MS(m/z)394(M+H)。
實施例36 2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物36A)和2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物36B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用4-乙基苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物36B LC/MS(方法A)Rt＝3.849分鐘，MS(m/z)388(M+H)。
實施例37 2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物37A)和2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物37B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用苯乙基磺酰氯獲得標題化合物。化合物37B LC/MS(方法A)Rt＝3.628分鐘，MS(m/z)388(M+H)。
實施例38 2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物38A)和2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物38B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用2-氯-4-氟苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物38B LC/MS(方法A)Rt＝3.696分鐘，MS(m/z)412(M+H)。
實施例39 2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物39A)和2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物39B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用4-丁基磺酰氯獲得標題化合物。化合物39B LC/MS(方法A)Rt＝3.454分鐘，MS(m/z)340(M+H)。
實施例40 2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物40A)和2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物40B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用(甲基磺酰基)苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物40B LC/MS(方法A)Rt＝3.293分鐘，MS(m/z)438(M+H)。
實施例41 2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物41A)和2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物41B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用3，4-二氯苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物41B LC/MS(方法A)Rt＝3.928分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實施例42 2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物42A)和2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物42B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用2-甲基-4-氟苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物42B LC/MS(方法A)Rt＝3.686分鐘，MS(m/z)392(M+H)。
實施例43 2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物43A)和2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物43B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用3-氯苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物43B LC/MS(方法A)Rt＝3.706分鐘，MS(m/z)394(M+H)。
實施例44 2-(3-(1-(間-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物44A)和2-(3-(1-(間-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物44B)
利用與2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，用3-甲基苯磺酰氯獲得標題化合物。化合物44B LC/MS(方法A)Rt＝3.654分鐘，MS(m/z)374(M+H)。
實施例45 2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物45B)
方案9
步驟A2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物45A) 向100mg(0.429mmol，1.0當量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A9)的EtOAc(5ml)溶液中加入1.2當量1-氟-4-異氰酸基苯(0.514mmol，70.5mg)和2.0當量(0.120ml)三乙胺。用300W微波將該反應加熱至150℃ 10分鐘。用水洗滌反應混合物3次。用EtOAc萃取合并的水相。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥，在RotorVap上濃縮至干燥。產量＝160mg粗制的2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈橙色油狀。MS(m/z)371(M+H) 步驟B2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物45B) 將來自步驟A的粗制的2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯溶解于THF(3ml)，加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。攪拌該反應4小時。用1.0N鹽酸將該反應酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。粗產量＝185mg(0.52mmol，>100％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化最終產物。最終產量＝29.35mg(0.08mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.274分鐘。MS(m/z)357(M+H) 實施例46 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物46D)
步驟A2-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46A)
向用0.5mL DME和0.25mL水配制的3苯基乙酸硼酸酯(0.15g，0.57mmol)中加入4-甲基3-溴吡啶(0.119g，0.69mmol)、碳酸鈉(0.121g，1.14mmol)和四-三苯膦鈀(0.032g，0.028mmol)，90℃攪拌3小時。過濾除去堿，真空去除溶劑。將得到的物質重新懸浮于MeOH(5mL)中，鼓泡通入HCl(g)。蒸發去除溶劑，將物質收集到水中，用DCM萃取兩次。將pH提高到14，用DCM萃取水相3次。干燥合并的堿性萃取物，得到的物質無需進一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝1.97分鐘，MS242m/z.(M+H) 步驟B2-(3-(4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46B)
向2-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.060g，0.25mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入催化量的PtO2。對該混合物抽氣三次，用H2沖洗。在氣球壓力下攪拌該混合物16小時，通過LC/MS判斷此時反應進行完全(也觀察到少量過度還原)。過濾除去催化劑，真空去除溶劑。標題化合物無需進一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt 2.01分鐘，MS248 m/z.(M+H)。
步驟C2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46C)
向1mL DCM中的2-(3-(4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.036g，0.14mmol)中加入DIEA(0.036g，0.28mmol)和4-氟苯磺酰氯(0.029g，0.15mmol)。攪拌該反應16小時，然后進行干燥和HPLC純化，HPLC純化中用0.05％甲酸改性的AcCN/水洗脫。LC/MS(方法A)Rt4.11分鐘，MS406 m/z(M+H)。
步驟D 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物46D)
向2mL MeOH中的2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.008g，0.02mmol)中加入1mL 3N NaOH。攪拌該反應16小時。用1N HCl酸化至pH1，然后干燥。將標題化合物萃取至DCM中，無需進一步純化即可使用。LC/MS(方法A)Rt 3.69分鐘，MS391 m/z(390m/z負離子)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.8-7.85(2H，m)；7.1-7.3(6H，m)；3.65(3H，s)；3.2-3.35(2H，m)；3.1-3.18(2H，m)；2.95-3.05(1H，m)；1.95-2.05(1H，m)；2.8-2.9(1H，m)；2.6-2.7(1H，m)；0.7(0.3H，dJ＝15Hz)；0.6(2.7H，dJ＝15Hz)。
實施例47 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物47A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物47B)
使用2-甲基-3-溴吡啶，采用相同的方案(步驟A-D)制備2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸。LC/MS(方法A)Rt 3.64分鐘；MS391m/z(390m/z負離子)。
實施例48 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物48A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物48B)
使用6-甲基-3-溴吡啶，采用與制備46D相同的方法制備2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(步驟A-D)。LC/MS(方法A)Rt 3.64分鐘；MS391 m/z(390m/z負離子)。
實施例49 方案5.
步驟A的總步驟 向100mg(0.429mmol，1.0當量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A5)的DCM(4ml)溶液中加入1.2當量磺酰氯和2.5-10當量(150-三乙胺。室溫下攪拌該反應12-18小時。在RotorVap上將該反應混合物濃縮至干燥。將殘留物提取到EtOAc中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。收集粗產物，直接進行下一步驟。
步驟B的總步驟 將步驟A的中間體溶解于THF(2-3ml)，并加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。攪拌該反應30分鐘至12小時，直到水解完全。用1.0N鹽酸將該反應酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。用HPLC純化最終產物。
實施例49 2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物49A)和2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物49B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用4-氯苯磺酰氯以獲得標題化合物。粗產量＝81mg(0.206mmol，兩步產率48％)。粗產物化合物49B用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產量＝26.1mg(0.066mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.792分鐘，MS(m/z)394(M+H)。
實施例50 2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物50A)和2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物50B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用3，5-二氯苯磺酰氯，以獲得標題化合物。化合物50B粗產量＝150mg(0.35mmol，兩步產率81.6％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產量＝15mg(0.035mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.993分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實施例51 2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物51A)和2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物51B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用3，5-二氯苯磺酰氯，以獲得標題化合物。化合物51B粗產量＝180mg(0.42mmol，兩步產率97％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產量＝75mg(0.175mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.870分鐘，MS(m/z)429(M+H)。
實施例52 2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物52A)和2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物52B)
利用步驟A和步驟B的總方法，但使用噻吩-2-基磺酰氯制備該化合物。化合物52B粗產量＝101mg(0.276mmol，兩步產率64.4％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化粗產物。最終產量＝49mg(0.134mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.426分鐘，MS(m/z)366(M+H)。
實施例53 2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物53A)和2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物53B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但從133mg中間體A5(0.57mmol)和噻吩-3-基磺酰氯開始，以獲得標題化合物。據此按比例增加所有其它試劑。化合物53B粗產量＝185.6mg(0.35mmol，兩步產率61.4％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產量＝80.5mg(0.22mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.374分鐘，MS(m/z)366(M+H)。
實施例54 2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物54A)和2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物54B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用5-氯噻吩-2-基磺酰氯以獲得標題化合物。化合物54B粗產量＝111mg(0.277mmol，兩步產率65％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產量＝32mg(0.08mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.798分鐘，MS(m/z)400(M+H)。
實施例55 2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物55A)和2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物55B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用5-溴噻吩-2-基磺酰氯以獲得標題化合物。化合物55B粗產量＝124mg(0.279mmol，兩步產率65％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產量＝50mg(0.113mmol)。MS(m/z)446(M+2)。
實施例56 2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物56A)和2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物56B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用4-硝基苯基磺酰氯，以獲得標題化合物。化合物56B粗產量＝160mg(0.396mmol，兩步產率92％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產量＝7mg(0.017mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.591分鐘，MS(m/z)405(M+H)。
實施例57 2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物57A)和2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物57B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用苯并呋喃-2-基磺酰氯以獲得標題化合物。化合物57B粗產量＝66mg(0.165mmol，兩步產率38.5％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產量＝25mg(0.0625mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.759分鐘，MS(m/z)400(M+H)。
實施例58 2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物58A)和2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物58B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用吡啶-3-基磺酰氯以獲得標題化合物。化合物58B粗產量＝108.5mg(0.30mmol，兩步產率70.2％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產量＝23mg(0.064mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.080分鐘，MS(m/z)361(M+H)。
實施例59 2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物59A)和2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物59B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用萘-1-基磺酰氯以獲得標題化合物。粗產量＝105mg(0.257mmol，兩步產率59.8％)。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化粗產物。最終產量＝60mg(0.147mmol)。未獲得MS數據。1H NMR(300MHz，CDCl3)

；8.76(d，1H，芳族)；8.22(dd，1H，芳族)；8.07(d，1H，芳族)；7.95(d，1H，芳族)；7.7-7.51(m，3H，芳族)；7.32-7.23(m，1H)；7.16(d，1H，芳族)；7.07(d，2H，芳族)；3.97(m，2H)；3.62(s，2H)；2.87-2.72(tt，1H)；2.68-2.53(m，2H)；1.95(d，1H)；1.88-1.59(m，2H)1.56-1.38(qd，1H)。
實施例60 {3-[1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯(化合物60A)和{3-[1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸(化合物60B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用萘-1-基磺酰氯以獲得標題化合物。MS m/z 410(M+H)。
實施例61 2-(3-(1-(芐基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物61A)和2-(3-(1-(芐基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物61B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，以獲得標題化合物。粗產量＝200mg(0.42mmol，兩步產率>100％)。粗產物用HPLC純化，其中使用0.05％ TFA改性劑。最終產量＝mg(0.175mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.423分鐘，MS(m/z)374(M+H)。
實施例62 (E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物62A)和(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物62B)
利用制備2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步驟A和步驟B的總實驗方案，但使用苯乙烯基磺酰氯，以獲得標題化合物。步驟A后的產物用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產物也用HPLC純化，其中使用0.05％TFA改性劑。最終產量＝42mg(0.109mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.663分鐘，MS(m/z)386(M+H)。
實施例63 2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63C)和2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸(化合物63D) 方案10
步驟A2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63A) 在微波反應器中，將200mg(1.0當量，0.87mmol)2-(3-溴苯基)乙酸甲酯、180mg(1.2當量，1.04mmol)喹啉-3-基硼酸、2ml(4.5當量)2M碳酸鈉水溶液和48mg(5mol％，0.043mmol)四-三苯膦鈀溶解于2ml DME，催化劑最后加入。用300W微波將該反應加熱至180℃ 7分鐘。用水猝滅反應，用EtOAc萃取，在RotorVap上濃縮至干燥。產量＝413mg(1.49mmol，>100％)粗制2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈稀薄黃色油狀。MS(m/z)278(M+H)。
步驟B2-(3-(十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63B) 將步驟A的粗制2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯溶解于10ml甲醇中。向此溶液中加入催化量的濃鹽酸和水合氧化鉑(IV)。在Parr氫化器上向該容器施加10psi，振蕩5小時。通過硅藻土墊過濾該反應，將該濾液濃縮至干燥。產量＝145mg(0.5mmol)粗制2-(3-(十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈黃色油狀。MS(m/z)288(M+H)。
步驟C2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63C) 將步驟B的粗制的2-(3-(十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(145mg，1.0當量，0.5mmol)溶解于10ml DCM。向該溶液中加入105.8mg(0.55mmol，1.1當量)4-甲基苯-1-磺酰氯和0.176ml(1.26mmol，2.5當量)三乙胺。室溫下攪拌該反應18小時。用水猝滅該反應，用EtOAc萃取3次。用硫酸鈉干燥合并的有機相，濃縮至干燥。產量＝171mg(0.38mmol)粗制的2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈黃色油狀。MS(m/z)442(M+H)。
步驟D2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸(化合物63D) 將來自步驟3的粗制的2-(3-(1-甲苯磺酰基十氫喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(171mg)溶解于3ml THF中，加入3ml1N KOH水溶液。室溫下攪拌該反應18小時。用1.0N鹽酸將該反應酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。通過HPLC用0.05％甲酸改性劑純化最終產物。最終產量＝9.27mg(0.021mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝4.048分鐘，MS(m/z)428(M+H)。
實施例64 2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物6C)和2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物64D) 方案11
步驟A1-溴-2，3-二氯-5-甲基苯(化合物64A)
在0℃下，向市售2-氯-4-甲基苯胺(25.2g，177.8mmol)的MeOH(80mL)-HOAc(26mL)溶液中逐滴加入用HOAc(80mL)配制的溴(9.1mL，177.8mmol)。攪拌該混合物3小時，然后加入NaOH(10％，100mL)和水。用EtOAc萃取該混合物(pH5)，用Na2SO4干燥。去除溶劑，得到黑褐色固體。在65℃，用25分鐘將上述固體(7.81g，35.4mmol)的CH3CN(50mL)溶液逐滴加入CuCl2(5.71g，42.5mmol)和亞硝酸叔丁酯(t-BuONO)(6.32mL，53.1mmol)的溶液中。觀察到氣體逸出。添加完成后，氣體停止逸出，使該混合物冷卻至室溫，攪拌15小時。去除溶劑，在硅膠上純化殘留物，得到白色針狀物(6.35g，75％)。MS(方法B)Rt＝4.47分鐘。
步驟B2-(3-溴-4，5-二氯苯基)乙酸(化合物64B)
向1-溴-2，3-二氯-5-甲基苯(2.81g，11.7mmol)中加入NBS(2.29g，12.8mmol)、AIBN(192mg，1.17mmol)和CCl4(50mL)。室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后再在80℃攪拌17小時。去除溶劑，在硅膠上純化殘留物，得到3.32g(89％)白色固體。在0℃，向上述固體(674mg，2.1mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入三甲胺N-氧化物(317mg，4.2mmol)。將該混合物溫熱至室溫，攪拌30分鐘，然后用硅膠色譜純化，得到白色固態的3-溴-4，5-二氯苯甲醛(219mg)。將丙酮(6mL)和瓊斯試劑(Jone’s reagent)(1.35mL，～0.7M)加入如此獲得的醛(219mg，0.86mmol)中攪拌40分鐘，然后加入MeOH(6mL)，再攪拌該混合物5分鐘。加入CH2Cl2和水，用CH2Cl2萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機層。去除溶劑后得到白色固體(226mg，0.837mmol)，產率為97％。MS(方法B)Rt＝3.86分鐘，(m/z)268.9(M-H)。
步驟C2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物64C)
將上述酸溶解于CH2Cl2(8mL)，加入草酰氯(95μL，1.09mmol)，然后加入一滴DMF。16小時后，去除溶劑，真空處理殘留物20分鐘，溶解于THF(8mL)，冷卻至0℃。然后加入DIEA(291μL，1.67mmol)，再加入TMSCHN2(1mL，2.09mmol)。2小時后，去除溶劑，在硅膠上純化殘留物得到97mg(兩步產率39％)灰白色固體。向此種固體(97mg，0.33mmol)的MeOH(4.6mL)溶液中逐滴加入AgOBz(45mg，0.198mmol)的Et3N(0.9mL)溶液。3天后，去除溶劑，在硅膠上純化殘留物得到無色油狀的2-(3-溴-4，5-二氯苯基)乙酸甲酯(34.5mg)。向如此獲得的甲酯(34.5mg，0.13mmol)中加入吡啶-3-基硼酸(32mg，0.26mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.0091mmol)、PPh3(7mg，0.027mmol)、CsF(69mg，0.455mmol)、DME(1mL)、異丙醇(0.5mL)和水(0.5mL)。將該反應瓶加熱至95℃20小時。在硅膠上直接純化該混合物，得到無色油狀的2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(11.5mg，兩步產率30％)。MS(方法B)Rt＝3.27分鐘，(m/z)296(M+)。
步驟D2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物64D)
向2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(11.5mg，0.0388mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入濃鹽酸(200μL)和Pt2O(催化性(cat.))。在H2(1個大氣壓)下攪拌該混合物1小時，然后通過硅藻

塞用EtOAc-MeOH過濾。去除溶劑，得到無色油狀物(18.5mg)。將粗產物溶解于CH2Cl2(3mL)，加入Et3N(43μL，0.31mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(15mg，0.0776mmol)。攪拌該混合物17小時，然后用CH2Cl2和水稀釋，用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有機層。去除溶劑，將粗產物溶解于THF-水(2mL-0.5mL)中。加入LiOH·H2O(13mg，0.31mmol)。16小時后，用1N HCl酸化該混合物，用EtOAc萃取。在反相HPLC上純化產生白色固態標題化合物。MS(方法B)Rt＝3.87分鐘，(m/z)445(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)ppm 12.4(s，1H)，7.83(m，2H)，7.5(m，3H)，7.2(s，1H)，3.7(m，2H)，3.56(s，2H)，3.2(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)。
實施例65 {5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-聯苯-3-基}-乙酸(化合物65)
在反相HPLC上純化產生白色固態標題化合物。MS m/z 454(M+H)。
實施例66 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-苯基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物66) 方案12
步驟A3-溴-4-苯基吡啶(B12) 于-95℃，向3-溴吡啶(2ml，20mmol)的THF(25ml)溶液中緩慢注射LDA的THF溶液(12ml，24mmol)。-95℃攪拌所得溶液30分鐘。此時，在此溫度下逐滴加入無水ZnCl2(24ml，24mmol)的Et2O溶液，使該溶液溫熱至室溫，以提供3-溴-4-吡啶基氯化鋅。將碘代苯(2.2ml，20mmol)加入此溶液，然后加入Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)的無水THF(5ml)溶液，加熱至回流4小時。水相反應后，在硅膠上進行快速色譜處理后得到產物。LC/MS Rt＝3.578分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)234.00(M++H)。
步驟B2-(3-(4-苯基吡啶-3-基)苯基)乙腈(C12) 向3-溴-4-苯基吡啶(610mg，2.62mmol)和3-(氰基甲基)苯基硼酸(533mg，3.31mmol)的混合物的DME(10ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(150mg，0.131mmol)，然后加入Na2CO3(555mg，5.24mmol)的水(3ml)溶液。85℃加熱該混合物過夜。用EtOAc(100ml)稀釋該反應混合物，用Na2CO3飽和溶液洗滌(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥。在硅膠上進行快速色譜處理后得到產物。RT＝2.969分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)271.1(M++H)。
步驟C 2-(3-(1-芐基-4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙腈(D12) 向中間體C12(245.8mg，0.91mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入芐基溴(0.13ml，1.09mmol)，使該溶液回流2小時。減壓去除溶劑。
然后，將鹽(150mg，0.418mmol)溶解于THF(2ml)，在0℃加入NaBH4(32mg，0.836mmol)。1小時后，用H2O(0.5ml)猝滅該反應。用EtOAc(15ml)稀釋，用H2O洗滌(3 X 3ml)，用Na2SO4干燥，去除溶劑后獲得所需產物。Rt＝2.564分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)365.2(M++H)。
步驟D2-(3-(1-芐基-4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(E12) 向中間體D12(152mg，0.418mmol)的MeOH(5ml)溶液中鼓泡通入HCl氣體。使該溶液回流過夜。去除溶劑后獲得所需物質。Rt＝2.564分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)398.2(M++H)。
向該產物的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的10％Pd(OH)2/C。用H2清洗3次后，在H2氣球下進行該反應12小時。減壓濃縮該溶液，然后將殘留物溶解于DCM(5ml)。加入DIEA(0.29ml，1.67mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(122mg，0.627mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。在硅膠上進行快速柱色譜處理后得到產物(73mg)。Rt＝4.297分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)468.1(M++H)。
步驟E2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-苯基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物66) 向溶解于THF(1ml)的中間體4(73mg，0.156mmol)中加入1ml 1N NaOH水溶液。將該混合物攪拌過夜。用EtOAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得最終產物(72.2mg)。Rt＝3.886分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)454.1(M++H)。
實施例67 2-(3-(4-環己基-1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67D)
方案13
步驟A2-(3-(4-環己基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A13) 向中間體2(135mg，0.50mmol)的MeOH(5ml)溶液中鼓泡通入HCl氣體。使該溶液回流過夜。利用LC/MS監測該反應。將催化量的PtO2加入該溶液。用H2清洗3次后，在H2氣球下進行該反應12小時。通過硅藻土過濾該催化劑，去除溶劑后獲得該產物。Rt＝2.898分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)310.2(M++H)。
步驟B2-(3-(1-芐基-4-環己基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(B13) 實驗方案與2-(3-(1-芐基-4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙腈相同。LC/MS Rt＝2.849分鐘(方法A)；MS(m/z)404.2(M++H)。
步驟C2-(3-(4-環己基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(C13)和2-(3-(4-環己基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(D13) 向中間體B13(157mg，0.388mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的10％Pd(OH)2/C。用H2清洗3次后，在H2氣球下進行該反應12小時。減壓濃縮該溶液，得到中間體C13。LC/MS(方法A)Rt＝2.522分鐘；MS(m/z)314.2(M++H)和中間體D13。LC/MS(方法A)Rt＝2.688分鐘；MS(m/z)316.2(M++H)。
步驟D2-(3-(4-環己基-1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67D) 將中間體C13溶解于DCM(5ml)。加入胡尼堿(0.20ml，1.165mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(91mg，0.466mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。快速柱色譜處理后獲得產物。向產物的THF(1ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(1ml)。攪拌該混合物過夜。用EtAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，獲得最終產物(40mg)。Rt＝4.283分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)458.2(M++H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(m，2H)，7.31(m，1H)，7.22(m，3H)，7.02(m，2H)，3.67(s，4H)，3.27(t，2H)，2.30(t，2H)，2.11(m，1H)，1.68-1.52(m，3H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)，1.06(m，3H)。
2-(3-(4-環己基-1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67E)
按照與2-(3-(4-環己基-1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸相同的實驗方案，從2-(3-(4-環己基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯開始合成。Rt＝4.378分鐘，LC/MS(方法A)；MS(m/z)460.2(M++H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(m，2H)，7.58(d，1H)，7.40(s，1H)，7.31(m，2H)，7.22(m，2H)，4.02(d，1H)，3.92(d，1H)，3.67(s，2H)，3.09(s，1H)，2.58(dd，1H)，2.25(m，1H)，1.90(m，1H)，1.68-0.20(m，13H)。
實施例68 2-(3-(1-(甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物68)
向2mL二甲氧基乙烷和1mL水配制的3-溴苯乙酸(0.215g，1.0mmol)中加入N-甲苯磺酰基吲哚3-硼酸(0.315g，1.0mmol)、四-三苯膦鈀(0.058g，0.05mmol)和碳酸鈉(0.211g，2.0mmol)。將該混合物加熱至65℃，攪拌18小時，此時通過LC/MS認定反應已進行完全。用水稀釋該反應混合物，用EtOAc萃取兩次。將水相酸化至pH1，用EtOAc萃取三次。用HPLC純化干燥物質，得到標題化合物。MS m/z406(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝4.01分鐘。
實施例69 2-(3-羥基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯乙酸(化合物69C)
步驟A3-羥基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯乙酸甲酯(化合物69A)
在0℃，向3，5二羥基苯乙酸甲酯(5.0g，27.0mmol)的100mL DCM溶液中逐滴加入DIEA(4.71mL，27.0mmol)和三氟甲磺酸酐(11.4mL，67.5mmol)。使該反應緩慢溫熱至室溫，室溫下攪拌三天，此時通過LC/MS認定反應已進行完全。它無需進一步純化即可使用。MS m/z 315.0(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.50分鐘。
步驟B2-(3-羥基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物69B)
采用2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從3-羥基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯乙酸甲酯開始合成標題化合物。MS m/z 422.0(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.94分鐘。
步驟C2-(3-羥基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯乙酸(化合物69C)
將0.5mL 3N NaOH加入之前的酯(0.016g，0.038mmol)的1mL甲醇溶液中。室溫下攪拌該反應18小時。將已完成的反應酸化至pH1，用DCM萃取三次。將合并的有機層干燥得到標題化合物，無需進一步純化即可使用。MS m/z 408.0(M+H)，LC/MS(方法A)Rt＝3.54分鐘。
實施例70-74 方案14
實施例70 2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物70A)和2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物70B). 步驟A2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物70A)。

將1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸(620mg，2.07mmol)和Pd(PPh3)4(109mg，0.0939mmol)加入不斷攪拌的2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(430mg，1.88mmol)在二甲氧基乙烷/2M Na2CO3(2:1，12mL)中的溶液。將得到的溶液回流3小時，冷卻至RT，然后用EtOAc(10mL)稀釋。用H2O(10mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，濃縮得到綠色油狀粗產物(1.13g)。通過硅膠柱色譜(3:1，己烷/EtOAc)得到淡綠松石色油狀的純物質(760mg，99％)。
步驟B2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物70B).
在室溫下將固體LiOH(227mg，5.43mmol)加入不斷攪拌的2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(220mg，0.543mmol)在THF/MeOH/H2O(5mL，3:1:1)中的溶液中。攪拌過夜后，用1N HCl(<pH1)猝滅得到的混合物。用EtOAc萃取水層(3 X 20mL)，用Na2SO4干燥，濃縮得到淡褐色油狀的粗制酸(260mg)。HPLC純化得到純化合物ES/MS 392.1(M+H)；LC/MS(方法B)Rt＝3.849分鐘。
實施例71 2-(3-(1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物71A)和2-(3-(1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物71B)
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸開始獲得標題物質。化合物71BES/MS，m/z測定值330.1(M+H)；LC/MS(方法B)Rt＝3.285分鐘。
實施例72 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物72A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物72B)
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸開始獲得標題物質，1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸是采用Garg.，N.K.等，J.Am.Chem.Soc.，2002，1241317984所述的方案合成的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.36(1H，brs)8.18(2H，m)8.10(1H，s)8.04(1H，m)7.86(1H，m)7.65～7.60(2H，m)7.48～7.42(4H，m)7.36(1H，m)7.29(1H，m)3.68(2H，s)；ES/MS，m/z419.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.909分鐘。
實施例73 2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物73A)和2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物73B)
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸開始獲得標題物質，1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸是采用Garg.，N.K.等，J.Am.Chem.Soc.，2002，1241317984所述的方案合成的。化合物73BES/MS，m/z 422.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.878分鐘。
實施例74 2-(3-氯-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物74A)和2-(3-氯-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物74B)
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，從1-(4-苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸和2-(3-溴-5-氯苯基)乙酸甲酯開始獲得標題物質。化合物74BES/MS，m/z 426.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.97分鐘。
實施例75 (Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸(化合物75G) 方案15
步驟A2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(化合物75A)
向2-(3-溴苯基)乙酸(10.0g，0.046mol)、tBuOH(34.0g，0.46mol)、二碳酸二叔丁酯(20.4g0.094mol)的混合物的THF(50mL)溶液中逐份加入DMAP(1.7g，0.014mol)，為防止泡騰要緩慢加入。攪拌該反應24小時，然后真空濃縮。使殘留物通過二氧化硅塞(9:1 己烷/EtOAc)，濃縮組分，對殘留物進行真空蒸餾，得到無色油狀的2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(9.9g，0.036，78％)0.05mmHg時沸點122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.45-7.37(m，2H)，7.22-7.17(m.，2H)，3.49(s，2H)，1.4(s，9H)。
步驟B2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75B)
用氬氣清洗2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(9.5g，0.035mol)、聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboroane)(10.6g，0.042mol)和乙酸鉀(10.6g，0.11mol)的混合物的二噁烷(270mL)溶液30分鐘。向該混合物中加入二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)DCM加合物(1.2g，1.7mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.94g，1.7mmol)，然后在80℃劇烈攪拌4小時。冷卻該溶液，真空濃縮，向其中加入5g活性碳和150mL己烷。使該混合物通過硅藻土塞，真空濃縮濾液。用庫格爾若蒸餾法去除揮發性雜質(135℃，0.02mmHg)，使得到的殘留物通過二氧化硅塞(9:1 EtOAc/己烷)，得到無色固態的2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(9.1g，0.028mol，82％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75-7.65(m，2H)，7.41-7.30(m.，2H)，3.51(s，2H)，1.42(s，9H)，1.35(s，12H)。
步驟C4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(化合物75C)
將4-氟苯磺酰胺(5g，0.03mol)、5-溴戊烯(3.5mL，0.03mol)和K2CO3(4.27g，0.031mol)的混合物的丙酮(75mL)溶液加熱至回流14小時。冷卻得到的懸液，通過硅藻土塞，真空濃縮。經柱色譜處理(硅膠，0→60％ 己烷/EtOAc)得到無色油狀4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.7g，6.95mmol，23％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.8(m，2H)，7.25-7.1(m，2H)，5.8-5.6(m，1H)，5.0-4.9(m，2H)，4.6-4.5(m，1H)，2.95(q，2H)，2.05(m，2H)，1.6-1.5(m，2H)。
步驟DN-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(化合物75D)
室溫下攪拌4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.7g，0.0069mol)、2，3-二溴丙-1-烯(1.99g，0.01mol)和Cs2CO3(4.55g，0.014mol)的混合物的CH3CN(20mL)溶液12小時。通過硅藻土塞過濾該混合物，真空濃縮。經柱色譜處理(硅膠，0→30％己烷/EtOAc)得到無色油狀N-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(2.1g，0.0058mol，84％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.8(m，2H)，7.20-7.1(m.，2H)，5.9(s，1H)，5.8-5.6(m，1H)，5.6(d，1H)，5.0(m，2H)，4.05(s，2H)，3.2-3.1(m，2H)，2.05(m，2H)，1.7-1.5(m，2H)。
步驟E2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亞磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75E)
向N-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.6g，4.4mmol)和2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(2.1g，6.6mmol)的混合物中加入脫氣Na2CO3(15mL，2M)、脫氣DME(30mL)和四(三苯基膦)鈀(0)(254mg，0.22mmol)。90℃劇烈攪拌該溶液4小時。冷卻該混合物，用EtOAc(30mL)稀釋，分離有機層，用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。經柱色譜處理(硅膠，0→60％己烷/EtOAc)得到無色油狀2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亞磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.63g，3.4mmol，78％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.8-7.7(m，2H)，7.30-7.1(m.，6H)，5.7-5.6(m，1H)，5.49(s，1H)，5.2(s，1H)，5.0-4.9(m，2H)，4.2(s，2H)，3.5(s，2H)，3.05(m，2H)，2.0-1.85(m，2H)，1.6-1.4(m，11H)，1.4-1.3(m，2H)。
步驟F(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75F)
向2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亞磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.5g，0.032mol)的CH2Cl2(330mL)溶液中加入亞芐基[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基]二氯(三環己基膦)釕(537mg，0.63mmol)。將該溶液加熱至回流4小時，然后冷卻并進行真空濃縮。經柱色譜處理(硅膠，0→50％己烷/EtOAc)得到無色油狀的(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.25g，0.028mol，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.7(m，2H)，7.40-7.1(m，6H)，5.9(t，1H)，4.4(s，2H)，3.55-3.34(m，4H)，2.3-2.2(m，2H)，1.9-1.8(m，2H)，1.45(s，9H)。
步驟G(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸(化合物75G)
將(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.25g，0.028mol)、AcOH(4mL)、二噁烷(40mL)和HCl(15mL，2M)的混合物加熱至80℃4小時，冷卻，然后真空濃縮。經柱色譜處理(硅膠，0→10％CH2Cl2/甲醇)得到無色固態的(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)苯基)乙酸(0.9g，0.023mol，82％)；LC/MS(方法A)Rt＝3.681分鐘，MS m/z 390(M+H)。
實施例76 2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸(化合物76A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸(化合物76B)
方案16
步驟A2-(3-(1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸甲酯(B16) 向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(400mg，1.747mmol)和1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基硼酸(467mg，1.747mmol)的混合物的DME(4ml)溶液中加入四-三苯膦鈀(100mg，0.087mmol)，然后加入CsF(796mg，5.24mmol)的水(1ml)溶液。90℃加熱該混合物4小時。用EtAc(30ml)稀釋該反應混合物，用飽和的H2O洗滌(3 X 10ml)，用Na2SO4干燥。硅膠柱色譜處理后得到產物--中間體3(0.232g，64％)。
步驟B2-(3-(1H-吡咯烷-3-基)苯基)乙酸甲酯(C16) 向中間體B16(92.7mg，0.431mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1ml1N HCl的Et2O溶液，攪拌5分鐘后，泵除溶劑。將殘留物溶解于MeOH(5ml)，加入催化量的PtO2。清洗懸液三次，在1大氣壓H2下攪拌3小時。通過硅藻

濾除催化劑。濃縮去除溶劑，獲得中間體4(94.2mg，100％)。Rt＝0.545分鐘(方法A)；MS(m/z)220(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸(化合物76A)
向中間體C16(66.4mg，0.302mmol)的DCM(2ml)溶液中加入胡尼堿(0.21ml，1.207mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(117mg，0.604mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。在硅膠上進行快速柱色譜處理后得到產物。然后將產物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。攪拌該混合物過夜。用EtAc(15ml)稀釋，用1N HCl洗滌(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，HPLC處理后獲得最終產物(18.5mg)。Rt＝3.358分鐘(方法A)；MS(m/z)364(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸(化合物76B)
向中間體B16(42.5mg，0.198mmol)的DCM(2ml)溶液中加入NaOH(40mg，0.989mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(46mg，0.604mmol)。室溫下攪拌該混合物2天。將0.5ml H2O加入該混合物，HPLC處理后獲得產物(3.2mg)。MS(m/z)360(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(m，2H)，7.42(m，3H)，7.35(m，1H)，7.20(m，4H)，6.63(s，1H)，3.68(s，2H)。
實施例77 2-(4-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物77)
采用與制備2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方法(步驟A-D)，用甲基-4-溴苯乙酸酯制備2-(4-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸。LC/MS(方法A)Rt＝3.54分鐘；MS378 m/z(376m/z負離子)。
實施例78 2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物78) 方案17
步驟A.異喹啉-5-基甲醇(化合物78A)的制備
在0℃，向市售異喹啉-5-甲醛(isoquinoline-5-carbaldehyde)(808mg，5.1mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaBH4(194mg，5.1mmol)。0℃攪拌該混合物2.5小時，然后加入10％ NaOH溶液。再攪拌18小時。減壓去除溶劑，用CH2Cl2萃取該混合物。用硅膠色譜純化粗混合物，得到淺黃色油狀物(690mg，4.3mmol)。MS(m/z)160.1(M++H)。
步驟B.5-(氯甲基)異喹啉(化合物78B)的制備
向異喹啉-5-基甲醇中加入如此獲得的油狀物，再加入CH2Cl2(10mL)、SOCl2(2.52mL，34.6mmol)和吡啶(1.4mL，17.3mmol)。攪拌該混合物20小時，然后冷卻至0℃，用H2O猝滅。用10％ NaOH堿化該混合物，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。用硅膠色譜純化該粗制氯化物，得到灰白色固體(464mg，2.61mmol)。MS(m/z)178.6(M++H)。
步驟C2-(異喹啉-5-基)乙腈(化合物78C)的制備
向5-(氯甲基)異喹啉(174mg，0.98mmol)中加入如此獲得的氯化物(174mg，0.98mmol)，再加入NaCN(98mg，2mmol)和DMF(6mL)。70℃加熱該混合物1.5小時，用硅膠色譜直接純化，得到灰白色固體(194mg，1.15mmol)。MS(m/z)169.2(M++H)。
步驟D.鹽酸2-(異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78D)的制備
將2-(異喹啉-5-基)乙腈溶解于MeOH(5mL)，鼓泡通入HCl(g)5分鐘(放熱)。攪拌得到的澄清溶液3小時。去除溶劑，將該粗制鹽酸鹽按現狀用于下一個步驟。MS(m/z)202.2(M++H)。
步驟E鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78E)的制備
向鹽酸2-(異喹啉-5-基)乙酸甲酯(125mg，0.618mmol)中加入Pt2O(cat.)和MeOH(4mL)，在H2氣球下氫化19小時。通過硅藻土塞過濾該混合物，用MeOH沖洗。去除溶劑得到灰白色固態的鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(125mg，0.51mmol)。MS(m/z)206.2(M++H)。
步驟F2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78F)的制備
將鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(59mg，0.24mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。然后加入TEA(134μL，0.96mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(71mg，0.36mmol)。攪拌該混合物19小時，然后用CH2Cl2和H2O稀釋。用CH2Cl2萃取水層，用硅膠色譜純化粗制混合物，得到白色固體(48mg，0.13mmol)。MS(m/z)364.4(M++H)。
步驟G.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物78G)的制備
向2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(2mL-0.5mL)和LiOH·H2O(45mg，1.06mmol)。攪拌16小時，然后去除THF，用1N HCl酸化該混合物。用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。去除溶劑得到46mg(100％)白色固態的標題化合物，即2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸。LC/MS(m/z)350.00(M++H)；Rt＝3.13分鐘。
實施例79 2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物79G) 方案18
步驟A.2-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物79A)的制備
向以前獲得的鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(66mg，0.272mmol)中加入Boc-甘氨酸(95mg，0.544mmol)、CH3CN(4mL)、DIEA(237μL，1.36mmol)和HATU(207mg，0.544mmol)。攪拌該混合物18小時，然后去除溶劑，用EtOAc稀釋該混合物，用NaHCO3(飽和)和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥合并的有機層。去除溶劑得到油狀物。將其按現狀用于下一個步驟。MS(m/z)363.4(M++H)。
步驟B.2-(2-(2-氨基乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯的TFA鹽(化合物79B)的制備
向上述粗制的2-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯中加入CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)，攪拌2.5小時。去除溶劑，得到油狀的TFA胺鹽。將其按現狀用于下一個步驟。MS(m/z)263.3(M++H)。
步驟C.2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物79C)的制備
向此種粗制的2-(2-(2-氨基乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯TFA鹽中加入CH2Cl2(4mL)。然后加入TEA(335μL，2.4mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(84mg，0.43mmol)。攪拌該混合物16小時，然后用CH2Cl2和H2O稀釋。用Na2SO4干燥有機層。去除溶劑得到褐色油狀磺酰胺。它無需進一步純化即可用于下一步驟。MS(m/z)421.4(M++H)。
步驟D.2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸(化合物79D)的制備
在THF-H2O(2mL-0.5mL)和LiOH·H2O(114mg，2.72mmol)中進行后續水解。攪拌3天，然后用1N HCl猝滅，用EtOAc萃取。反相HPLC純化得到白色固態標題化合物，即2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸。MS(m/z)407.20(M++H)；Rt＝2.73分鐘。
實施例80 2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物80)的制備 方案19
步驟A.2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸酯(化合物80A)
向560mg(2.45mmol)市售的鹽酸1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸甲酯中加入CH2Cl2(20mL)。然后加入TEA(1.36mL，9.8mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(718mg，3.7mmol)。攪拌該混合物17小時，然后用硅膠色譜直接純化，得到798mg(93％)白色固態磺酰胺。MS(m/z)350.3(M++H)。
步驟B.2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸(化合物80B)
向2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸甲酯中加入THF-H2O(8mL-2mL)和LiOH·H2O(765mg，18.2mmol)。室溫攪拌1天，然后60℃加熱4小時，通過鼓入N2氣流小心去除THF。用1N HCl酸化該混合物，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有機層。去除溶劑得到760mg(99％)白色固態的標題化合物，即2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸。MS(m/z)334.10(M-H)；Rt＝3.07分鐘。
步驟C.(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)甲醇(化合物80C)
在0℃，向以前獲得的2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸(463mg，1.38mmol)的THF溶液中加入BH3·THF(4.14mL，4.14mmol)。0℃攪拌該混合物2.5小時，然后在室溫下攪拌4小時，然后用MeOH猝滅。去除溶劑，加入1N HCl和EtOAc，攪拌該漿液過夜。用10％ NaOH堿化水層至pH＝9，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。去除溶劑得到320mg白色固體(72％)。MS(m/z)322.3(M++H)。
步驟D.7-(氯甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物80D)
向(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)甲醇中加入CH2Cl2(4mL)、SOCl2(1mL)和吡啶(2mL)。攪拌該混合物18小時，然后去除溶劑。用10％NaOH堿化該混合物，用CH2Cl2萃取，用硅膠色譜純化得到60mg白色固體(18％)。MS(m/z)340.8(M++H)。
步驟E.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙腈(化合物80E)
向7-(氯甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉中加入NaCN(18mg，0.36mmol)和DMF(2mL)。70℃加熱該混合物2小時，用硅膠色譜直接純化，得到37mg白色固體(65％)。MS(m/z)331.3(M++H)。
步驟F.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸酯(化合物80F)
將2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙腈溶解于MeOH(4mL)和EtOAc(3mL)中。鼓泡通入HCl(g)1分鐘(放熱)。攪拌得到的澄清溶液35分鐘。去除溶劑，以現狀使用粗產物。MS(m/z)364.4(M++H)。
步驟G.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物80G)
向2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(2.5mL-0.5mL)和LiOH·H2O(149mg，3.56mmol)。攪拌18小時，然后用1N HCl酸化。用EtOAc萃取。反相HPLC純化得到白色固態標題化合物，即2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。MS(m/z)350.05(M++H)；Rt＝3.08分鐘。
實施例81 2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物81) 方案20
步驟A.2-叔丁基7-甲基3，4-二氫異喹啉-2，7(1H)-二羧酸酯(化合物81A)
向616mg(2.7mmol)市售的鹽酸1，2，3，4-四氫異喹啉-7-羧酸甲酯中加入THF-H2O(16mL-4mL)、NaHCO3(1.36g)和Boc2O(1.18g)。攪拌該混合物17小時，用EtOAc萃取。硅膠色譜處理得到無色油狀物(100％)。MS(m/z)293.3(M++H)。
步驟B.7-(羥甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物81B)
將2-叔丁基7-甲基-3，4-二氫異喹啉-2，7-(1H)-二羧酸酯溶解于THF(30mL)，冷卻至0℃。加入DIBAL-H(8.1mL，8.1mmol，1M的THF溶液)。室溫下攪拌該混合物16小時，然后加入酒石酸Na-K的溶液，攪拌該混合物5小時。用EtOAc萃取該混合物，硅膠色譜純化得到294mg所需醇(41％)以及回收的起始酯(320mg，41％)。MS(m/z)265.3(M++H)。
步驟C.7-(碘代甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物81C)
在0℃，向7-(羥甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的THF(10mL)溶液中加入PPh3(441mg，1.68mmol)、咪唑(190mg，2.8mmol)和I2(426mg，1.68mmol)。0℃攪拌該混合物30分鐘，然后在室溫下再攪拌3小時。去除溶劑，硅膠色譜純化殘留物，得到65mg所需的碘化物(16％)以及回收的起始醇(116mg，40％)。MS(m/z)375.2(M++H)。
步驟D.7-(氰基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯(化合物81D)
向7-(碘代甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯中加入NaCN(17mg，0.34mmol)和DMF(2mL)。在室溫下加熱該混合物30分鐘，然后用硅膠色譜直接純化得到41mg無色油狀物(89％)。MS(m/z)274.3(M++H)。
步驟E.鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(化合物80E)
將7-(氰基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解于MeOH(3mL)，鼓泡通入HCl(g)20秒(放熱)。攪拌得到的澄清溶液16小時。去除溶劑，以現狀使用粗產物。MS(m/z)206.2(M++H)。
步驟F.2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸(化合物81F)
向鹽酸2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯中加入Ts-甘氨酸(15mg，0.065mmol)、CH3CN(2mL)、DIEA(45μL，0.26mmol)和HATU(33mg，0.0868mmol)。攪拌該混合物3天，然后加入THF-H2O(2mL-0.5mL)，再加入LiOH·H2O(40mg，0.95mmol)。攪拌3天，然后用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。反相HPLC純化得到白色固態的標題化合物，即2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。MS(m/z)403.10(M++H)；Rt＝2.80分鐘。
實施例82 2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸(化合物82) 方案21
步驟A.2-(4-羥基-3-((2-羥乙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物82A)
向7.82g(47mmol)市售2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯中加入乙醇胺(2.8mL，47mmol)、多聚甲醛(1.55g，52mmol)和異丙醇(100mL)。將該漿液在95℃下回流19小時。去除溶劑，硅膠色譜純化得到1.4g無色油狀物(12％)。MS(m/z)240.2(M++H)。
步驟B.2-(3-((叔丁氧基羰基(2-羥乙基)氨基)甲基)-4-羥基苯基)乙酸甲酯(化合物82B)
向252mg 2-(4-羥基-3-((2-羥乙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(8mL-2mL)、NaHCO3(441mg)和Boc2O(345mg)。攪拌該混合物18小時，用EtOAc萃取。硅膠色譜處理得到214mg白色固態的N-Boc衍生物(60％)。MS(m/z)340.3(M++H)。
步驟C.7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，3-二氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-4(5H)-羧酸叔丁酯(化合物82C)
向115mg 2-(3-((叔丁氧基羰基(2-羥乙基)氨基)甲基)-4-羥基苯基)乙酸甲酯的THF(3.5mL)溶液中加入PPh3(267mg，1.02mmol)和DIAD(197μL，1.02mmol，用14分鐘緩慢添加)。攪拌該混合物30分鐘，用NaHCO3(飽和)猝滅，用EtOAc萃取。硅膠色譜處理得到44mg無色油狀環化產物(40％)。MS(m/z)322.3(M++H)。
步驟D.2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸(化合物82D)
向上述油狀物中加入CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)。攪拌該混合物2小時，然后去除溶劑。向此鹽酸鹽中加入Ts-甘氨酸(47mg，0.2mmol)、CH3CN(4mL)、DIEA(120μL，0.685mmol)和HATU(104mg，0.27mmol)。攪拌該混合物6小時，然后去除溶劑，加入THF-H2O(4mL-0.8mL)，接著加入LiOH·H2O(86mg，2.06mmol)。攪拌20小時，然后通過N2氣流小心吹掉THF。用1N HCl酸化該混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。去除溶劑得到37mg白色固態標題化合物，即2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜

-7-基)乙酸(64％)。MS(m/z)419.10(M++H)；Rt＝2.69分鐘。
藥理學數據 受體相互作用實驗 細胞培養 用DP-2、DP-1或TP受體轉染的人Jurkat細胞在37℃的濕環境(5％ CO2)中，用RPMI 1640培養基(吉布科

美國英杰公司(Invitrogen，USA))培養，培養基中含有10％胎牛血清(海克隆(Hyclone)，美國猶他州洛根市(Logan，UT，USA))和青霉素-鏈霉素(吉布

)、L-谷氨酰胺(吉布

)、丙酮酸鈉和100ug/ml G418。在T225培養瓶(康寧

)中培養細胞，通過離心收獲細胞。由約200ml細胞懸液收集離心沉淀的細胞，儲存于-20℃，直到加工成膜。
細胞膜的制備 表達DP-2、DP-1或TP的凍存Jurkat細胞沉淀在冰上解凍。將各細胞沉淀懸浮于加入

蛋白酶抑制劑混合物藥片(德國曼海姆的羅氏公司(Roche Mannheim Germany))的膜緩沖液(25mM

pH7.2，6mM MgCl2，1mM EDTA)中。用杜恩斯勻漿器將細胞沉淀勻漿，用臺式離心機(貝克曼科特阿利雷

6R)以1900RPM離心10分鐘。收集上清液，將細胞沉淀重懸于10ml膜緩沖液，再次用杜恩斯勻漿器勻漿，如上所述離心。收集上清液，采用裝有JA20轉頭的貝克曼(Beckman)J2-21M離心機以20,000RPM 4℃離心1.5小時。棄去上清液，將膜沉淀懸浮于膜緩沖液并匯集起來。測定蛋白質濃度，通過調整使膜濃度約為1.5mgs/ml。
DP-2結合實驗 通過競爭性放射性配體結合實驗，用由DP-2表達細胞制備的膜(制備方法如上所述)和用作放射性示蹤劑的3[H]PGD2(166Ci/mmol)測定化合物與DP-2受體的相互作用。在最終體積為150μl的實驗緩沖液(10mM

10mMMnCl2，1mM EDTA和1％ DMSO)中進行實驗。在96孔聚丙烯平板中，將實驗緩沖液連續稀釋的檢測樣品與1nM放射性示蹤劑和10μg/孔DP-2表達細胞制備的膜一起室溫培育1小時。然后，將反應混合物轉移到馬薩諸塞州貝德福德的密理博公司(Millipore，Bedford，MA)的

FC MAFCNOB玻璃纖維濾板上。真空吸除該平板中的液體，用200μl結合緩沖液洗滌兩次，兩次洗滌之間用真空吸除液體。使該平板干燥，向各孔中加入50μl Optiphase‘Super Mix’(芬蘭土爾庫的華萊克市(Wallac Oy Turku，Finland))閃爍混合物。在WallacTM(芬蘭土爾庫的華萊克市)1450 micro β液體閃爍計數器上對該平板計數。
DP-2趨化性實驗 在趨化性實驗中，用DP-2轉染的Jurkat細胞測定本發明化合物拮抗DP-2受體功能的能力。將化合物連續稀釋至含有1nM PGD2作為化學引誘物的完全培養基中，將600μl此種混合物轉移到Costar

平板(8μm孔徑)的下孔中。收獲DP-2轉染的Jurkat細胞，以7.5 x 106/ml重懸于完全培養基，將100μL此種細胞懸液加入小孔濾芯中。所有組分在細胞培養箱中平衡至37℃ 15分鐘后，將濾芯轉移到下孔之上，啟動趨化作用。在37℃培養箱中培育2小時后，取出濾芯，從下孔中收集含有細胞的培養基，轉移到FACS試管中。然后，用CellQuest軟件在FACScan上測定各樣品中的細胞數。
選擇性實驗 DP-1結合實驗 以基本與DP-2結合實驗相同的方式進行DP-1結合實驗，但其中使用轉染DP-1的細胞膜。
人TP結合實驗 在競爭結合實驗中，利用TP受體轉染細胞的膜(如上所述制備)和用作TP選擇性示蹤劑的3[H]SQ29,548(48.2uCi/mmol)來評估TP受體相互作用。在最終體積為150μl的結合緩沖液(

，10mM MnCl2，1mM EDTA和1％DMSO)中進行實驗。利用10μg/孔TP膜，在3nM3[H]SQ 29,548存在下，培育連續稀釋的測試化合物的一式兩份的樣品。室溫下培育1小時后，將該反應混合物轉移到密理博

(馬薩諸塞州貝德福德(Bedford，MA))

FC MAFCNOB玻璃纖維濾板上。真空吸除該混合物中的液體，用200μl結合緩沖液洗滌兩次，兩次洗滌之間用真空吸除液體。空氣干燥后，將50μl Optiphase Super MixTM(芬蘭土爾庫的華萊克市)閃爍混合物加入各孔中，在WallacTM(芬蘭土爾庫的華萊克市)1450 micro β液體閃爍計數器上定量測定放射性。
經實驗測定，所有實施例中的酸化合物的IC50值均小于10μM，例如，實施例2、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、69、70、71、72、73、76的酸化合物。在一些實施方式中，本發明化合物的IC50值小于1μM。在一些實施方式中，本發明化合物的IC50值小于0.1μM。
經上述配體結合實驗測定，所有實施例中的酸化合物針對DP-2的平均IC50值比針對DP-1或TP的平均IC50值低至少2倍，例如實施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、50、52、53、54、55、57、58、59、61、63、64、69和76的酸化合物。在一些實施方式中，本發明酸化合物針對DP-2的平均IC50值比針對DP-1或TP的平均IC50值低至少10倍，例如實施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、52、53、54、55、57、59、63、64、69和76的酸化合物。在一些實施方式中，本發明酸化合物針對DP-2的平均IC50值比針對DP-1或TP的平均IC50值低至少50倍，例如實施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、21、22、29、33、34、44、46、47、49、59、64、69和76的化合物。
本說明書引用的所有發表物和專利申請通過引用納入本文，就好像各發表物或專利申請特別和單獨地通過引用納入本文那樣。雖然出于闡明目的已經通過說明和舉例的方式詳細描述了本發明，但本領域普通技術人員根據本發明的教導不難了解，可以在不背離所附權利要求書的構思和范圍的情況下作出某些改變和修改。
權利要求
1.一種具有結構(I)的化合物和其藥學上可接受的衍生物
式中
A是與具有1-4個環雜原子的苯環B稠合或鍵合的5-14元雜環，所述雜原子各自獨立地選自氮、氧或硫，所述雜環為單環或多環、任選地被1-3個R8取代基取代；
Q1選自鍵、-C1-C4亞烷基-、-C1-C4雜亞烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq；
R1、R2和R3各自獨立地選自H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基；其中芳基或雜芳基部分任選地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代；
R8各自獨立地選自C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、氧代、C1-6烷基、CN、OR、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；
R4各自獨立地選自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10環烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基雜芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基雜環基、CN、氨基、NHCOR1、羥基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基雜芳基、-OC0-4烷基C3-10環烷基、OC0-4烷基C3-10雜環基、OC0-4烷基NR8、硝基、鹵素或鹵代C1-6烷基；或者組合在一起形成芳基或含有1-2個雜原子的雜環基環，所述雜原子選自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和雜環基部分各自任選地被1-3個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基或SOqR1；
R5選自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基或C0-4烷基雜芳基，各自任選地被1-3個R9取代基取代；
R9各自獨立地選自C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、NR2、NO2、鹵素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；
R各自獨立地選自H、C1-6烷基、C0-4烷基雜芳基、C0-4雜環基、C3-8環烷基或C0-4烷基芳基，或連接于同一個氮原子時可組合形成含有1-4個環雜原子的5-8元環，所述環雜原子各自獨立地選自氮、氧或硫；
下標n獨立地是0、1、2、3或4；
下標o獨立地是0或1；
下標q各自獨立地是0、1或2。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有結構(II)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環；
下標p獨立地是0、1或2；
各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵；
波浪線表示連接于Q1的連接點，虛線表示連接于苯環B的連接點。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有結構(II)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環；
下標p獨立地是0、1或2；
各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵；
波浪線表示連接于苯環B的連接點，虛線表示連接于Q1的連接點。
4.如權利要求1所述的化合物，其具有結構(III)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環；
下標m獨立地是0、1、2或3；
下標p獨立地是0、1或2；和
各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
5.如權利要求4所述的化合物，該化合物選自2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸；或2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸。
6.如權利要求1所述的化合物，其具有結構(IV)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環；
下標m獨立地是0、1、2或3；
下標p獨立地是0、1或2；和
各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
7.如權利要求6所述的化合物，其具有通式結構(IVa)
8.如權利要求7所述的化合物，該化合物選自
{3-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基)-苯基)}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(芐基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-十氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
(2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氫吡啶-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(4-(4-氯芐氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；或
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-羥基-苯基}-乙酸；
{3-芐氧基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-(4-氯-芐氧基)-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3，4-二氯-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[4-環己基-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[4-芐基-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙酰基氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-苯氧基-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羥基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(鄰-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(間-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]-苯基}-乙酸；
[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；
[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；
{3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；或
{3-[1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
9.如權利要求1所述的化合物，其具有結構(V)
式中
Y選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環；
下標m獨立地是0、1、2或3；
下標p獨立地是0、1或2；和
各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
10.如權利要求9所述的化合物，其具有以下結構{4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
11.如權利要求1所述的化合物，其具有結構(VI)
式中
Y1選自鍵、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或結合在一起形成芳基、雜芳基或環烷基環；
下標m獨立地是0、1、2或3；
下標p獨立地是0、1或2；和
各個虛線環鍵獨立地表示存在單鍵、雙鍵或歸一化鍵。
12.如權利要求11所述的化合物，其具有以下結構
2-(4-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氫苯并[f][1，4]氧氮雜
-7-基)乙酸；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸；
2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-乙酸甲酯；
2-(2-(2-(4-氟苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙酸；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸；或
2-(2-(2-(4-甲基苯基亞磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酸。
13.一種藥物組合物，其包含權利要求1-11中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或遞送系統。
14.一種拮抗DP-2受體的方法，所述方法包括使DP-2受體與權利要求1-11中任一項所述的化合物相接觸。
15.如權利要求1-11中任一項所述的化合物在治療或預防對調節PGD2或PGD2受體起反應的疾病或病癥中的應用。
16.如權利要求1-11中任一項所述的化合物在治療或預防對拮抗DP-2受體起反應的疾病或病癥中的應用。
17.如權利要求1-11中任一項所述的化合物在治療或預防與PGD2或其代謝物水平升高有關的疾病或病癥中的應用。
18.如權利要求15-17中任一項所述的應用，其特征在于，所述疾病或病癥選自阻塞性氣道疾病；支氣管炎，慢性阻塞性肺病；鼻炎；纖維性肺；囊性纖維化病；特發性間質性纖維化；炎癥相關性慢性咳嗽；鼻竇炎；皮炎；結膜炎；牛皮癬；蕁麻疹；紅斑；皮膚嗜酸細胞增多癥；慢性皮膚潰瘍；食物誘導的變態反應；嗜酸性腸胃炎；肥大細胞病；潰瘍性結腸炎；克羅恩氏病；腸易激綜合征；乳糜瀉；炎性痛，神經性疼痛；嗜酸性細胞性筋膜炎；高IgE綜合征；全身性肥大細胞病；特發性血小板減少性紫癜；動脈粥樣硬化；紅斑狼瘡；系統性紅斑狼瘡；敗血癥；再灌注損傷；腎小球腎炎；過敏性腎炎；腎炎綜合征；嗜酸性細胞相關性疾病如丘-施二氏綜合征；嗜堿性白細胞增多癥或嗜堿性細胞性白血病；獲得性免疫缺陷綜合征；關節炎和相關性病癥，或者與PGD2或其代謝物水平升高相關的其它病癥或疾病。
19.如權利要求15-17中任一項所述的應用，其特征在于，所述化合物與第二種治療劑聯合用藥。
20.如權利要求19所述的應用，其特征在于，所述第二種治療劑可用于預防或治療選自下組的疾病或病癥哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、結節病、農民肺、纖維性肺、慢性咳嗽、結膜炎、特應性皮炎、阿耳茨海默病、肌萎縮側索硬化、AIDS癡呆綜合征、亨廷頓病、額顳性癡呆、劉易小體性癡呆、血管性癡呆、格-巴二氏綜合征、慢性脫髓鞘多神經根性神經病、多源性運動神經病、叢病、多發性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性、CNS外傷、偏頭痛、中風、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、貝切特病、滑囊炎、腕管綜合征、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、皮肌炎、埃勒斯-當洛斯綜合征(EDS)、纖維肌痛、疼痛、骨關節炎(OA)、骨壞死、牛皮癬關節炎、萊特爾綜合征(反應性關節炎)、結節病、硬皮病、斯耶格倫綜合征、軟組織病、斯提耳病、腱炎、結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、痛風、動脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、全身性糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和慢性腎衰竭、嗜酸性細胞性筋膜炎、高IgE綜合征、敗血癥、感染性休克、缺血性再灌注損傷、移植物排斥、移植物抗宿主病、濕疹、牛皮癬、發熱、癌癥、病毒感染、血栓形成、纖維化、臉紅、炎癥、鼻充血、蕁麻疹、接觸性超敏(包括接觸性皮炎)、食物變態反應、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、痤瘡、潰瘍性結腸炎、搔癢癥、血管性水腫、水腫性皮炎、紅斑、皮膚嗜酸細胞增多癥、慢性皮膚潰瘍、乳糜瀉、全身性肥大細胞病；特發性血小板減少性紫癜、丘-施二氏綜合征、嗜堿性白細胞增多癥、嗜堿性細胞性白血病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
21.如權利要求19所述的應用，其特征在于，所述第二種治療劑選自皮質類固醇、皮質類固醇類似物、抗組胺劑、β2-激動劑、色甘酸鈉、白三烯拮抗劑、抗-IgE抗體治療、抗感染藥、抗真菌藥物、免疫抑制劑、PGD2或DP拮抗劑、PDE4抑制劑、細胞因子調節劑、PPAR-γ激動劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、FLAP抑制劑或PLA2抑制劑。
全文摘要
本發明提供式I的取代的苯乙酸化合物、藥物組合物、其制備方法和用于治療和預防對DP-2受體調節起反應的疾病或病癥的方法，這些疾病或病癥具體是炎癥和免疫相關性的疾病和病癥，如哮喘、過敏性鼻炎和特應性皮炎。
文檔編號C07D209/18GK101490001SQ200780026283
公開日2009年7月22日 申請日期2007年6月8日 優先權日2006年6月9日
發明者T·達德爾, F·法魯, K·弗勒, N·霍索恩, D·黃, J·博安, M·金, A·洛夫, J·奧金格, A·奧立弗, M·里德, F·阮, E·索爾特 申請人:Icos股份有限公司