藥用化合物的制作方法

專利名稱：：藥用化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及嘌呤、嘌呤酮(purinone)及去氮嘌呤(deazapurine)和去氮嘌呤酮(deazapurinone)化合物的下列用途(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶的受試者或患者群；和/或(c)治療或預防其中需要調控(如抑制)蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(d)治療其中需要調控(如抑制)蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。本發明還涉及用于所述用途的所述化合物，涉及包含嘌呤、嘌呤酮及去氮嘌呤和去氮嘌呤酮化合物的各種藥用組合物。
背景技術：
：蛋白激酶蛋白激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程的結構相關酶的大家族(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinasesFactsBook.IandII，AcademicPress，SanDiego，CA)。通過它們磷酸化的底物(如蛋白酪氨酸、蛋白絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)可將激酶分成幾個家族。已經鑒定通常對應于各種這些激酶家族的序列模體(如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等，Science，253407-414(1991)；Hiles等，Cell，70419-429(1992)；Kunz等，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等，EMBOJ.，132352-2361(1994))。可通過蛋白激酶的調節機制將其表征。這些機制包括例如自身磷酸化、被其它激酶轉磷酸化、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂質相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。各蛋白激酶可由一種以上的機制調節。激酶通過將磷酸基加入靶蛋白內調節許多不同的細胞過程，包括但不限于增殖、分化、凋亡、遷移、轉錄、翻譯及其它信號過程。這些磷酸化事件充當可調控或調節靶蛋白生物功能的分子開/關。靶蛋白磷酸化是對多種細胞外信號(激素、神經遞質、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環境或營養應激等作出的反應。適當的蛋白激酶在信號途徑中發揮作用，激活或滅活(直接或間接)例如代謝酶、調控蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或者轉錄因子。由蛋白磷酸化控制缺陷所致不受控制的信號已經涉及多種疾病，包括例如炎癥、癌癥、變態反應/哮喘、免疫系統的疾病和病癥、中樞神經系統的疾病和病癥以及血管生成。凋亡或程序性細胞死亡是清除生物體不再需要的細胞的重要生理過程。該過程在早期胚胎生長和發育中很重要，允許細胞組分非壞死性控制分解、清除和修復。凋亡清除細胞對于維持生長細胞群染色體和基因組完整也很重要。在細胞生長周期內有幾個已知的檢查點，在此仔細地監控DNA損傷和基因組完整性。對在此類檢查點發現的異常的反應是停止此類細胞的生長，啟動修復過程。如果不能修復損傷或異常，則由損傷細胞啟動凋亡，以防止錯誤和誤差的傳播。癌細胞在其染色體DNA中始終包含大量突變、錯誤或重排。人們普遍認為其發生的部分原因是大多數腫瘤在負責啟動凋亡過程的一個或多個過程中具有缺陷。正常的控制機制不能殺死癌細胞，染色體或DNA編碼錯誤繼續傳播。因此，恢復這些前凋亡信號或抑制未調節的存活信號是治療癌癥的引人注意的方法。早已知道包含磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB等酶的信號轉導途徑可介導對許多細胞中凋亡或存活反應的抗性增加。實質上有大量數據表明該途徑是許多生長因子用于抑制凋亡的重要存活途徑。PI3K家族的酶由多種生長和存活因子如EGF、PDGF激活，通過產生磷脂酰肌醇，啟動下游信號事件(包括激酶PDK1和也稱為akt的蛋白激酶B(PKB)的活性)的激活。這在宿主組織如血管內皮細胞和瘤中也是如此。蛋白激酶p70S6K70kDa核糖體蛋白激酶p70S6K(也稱為SK6，p70/p85S6激酶，p70/p85核糖體S6激酶和pp70s6k)是蛋白激酶AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨酸-蘇氨酸激酶，是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT途徑的組分。p70S6K是PI3K的下游，在多個位點響應多種分裂素、激素和生長因子，通過磷酸化發生激活。這種反應可在mTOR的控制之下，因為雷帕霉素可抑制p70S6K活性和阻斷蛋白合成，特別是作為這些mRNA編碼核糖體蛋白翻譯下調的結果。p70S6K也由PI3K及其下游的靶AKT調節。渥曼青霉素和雷帕霉素在依賴PI3K途徑的位點造成p70S6K磷酸化減少。突變的p70S6K被渥曼青霉素抑制但不被雷帕霉素抑制，提示PI3K途徑可獨立于mTOR活性調節，對p70S6K產生作用。p70S6K酶通過S6核糖體蛋白磷酸化調控蛋白合成。S6磷酸化與編碼翻譯裝置組分的mRNA翻譯增加有關，所述組分包括核糖體蛋白和翻譯延長因子，其表達增加為細胞生長和增殖所必需。這些mRNA在其5′轉錄起始處(稱為5′TOP)包含寡嘧啶束(tract)，已顯示對于它們翻譯水平的調節是必需的。除了與翻譯有關之外，p70S6K激活還涉及細胞周期控制、神經元細胞分化、細胞遷移的調節以及對腫瘤轉移、免疫反應和組織修復很重要的細胞反應。抗p70S6K的抗體消除促有絲分裂反應驅動的大鼠成纖維細胞進入S期，提示p70S6K功能是細胞周期中G1期進展為S期所必需。而且，已經確定雷帕霉素抑制細胞周期G1至S期時細胞周期增殖是抑制高度磷酸化、激活形式的p70S6K產生的結果。腫瘤抑制子LKB1激活AMPK，使mTOR/p70S6K途徑中的TSC1/2復合物磷酸化，因此通過PKB獨立途徑進入p70S6K。LKB1突變導致Peutz-Jeghers綜合征(PJS)，PJS患者出現癌癥的可能性是普通人群的15倍。此外，1/3肺腺癌蘊含著鈍化的LKB1突變。根據p70S6K參與腫瘤組織生長因子受體信號轉導、過度表達和激活，證實其對腫瘤細胞增殖和防止細胞凋亡的作用。例如，Northern和Western分析揭示擴增PS6K基因分別伴隨mRNA和蛋白表達的相應增加(CancerRes.(1999)591408-11.LocalizationofPS6KtoChromosomalRegion17q23andDeterminationofItsAmplificationinBreastCancer(PS6K至染色體區17q23的定位及其在乳腺癌中擴增的測定))。在至多20％原發性乳腺腫瘤、87％含BRCA2突變的乳腺腫瘤和50％含BRCA1突變的腫瘤及其它癌癥類型如胰腺癌、膀胱癌和神經母細胞瘤中，染色體17q23擴增(參閱MBarlund，OMonni，JKononen，RCornelison，JTorhorst，GSauter，O-PKallioniemi和KallioniemiA，CancerRes.，2000，605340-5346)。已經顯示在乳腺癌中17q23擴增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(CancerRes.(2000)60，5371-5375頁)。已確定p70S6K基因是該區域擴增和過度表達的靶標，已觀察到擴增與預后不良之間的統計學上的顯著相關。在用上游激酶mTOR抑制劑CCI-779(雷帕霉素酯)治療的腎癌患者中可見p70S6K激活的臨床抑制。據報道，疾病進展與p70S6K活性抑制之間存在顯著線性相關。p70S6K涉及代謝性疾病和紊亂。據報道p70S6的缺乏防止出現年齡和飲食誘發的肥胖癥，同時提高胰島素敏感度。這些發現支持p70S6K在代謝性疾病和紊亂如肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖癥、高氨基酸血癥和高脂血癥中的作用。ROCK激酶ROCK激酶家族包含兩種已知成員ROCK1和ROCK2ROCK1.同義詞Rho相關性蛋白激酶1、p160ROCK、P160ROK、p160ROCK-1、Rho相關性含卷曲螺旋的蛋白激酶1、Rho激酶1、ROKβ。ROCK2.同義詞Rho相關性蛋白激酶2、p164ROCK、p164ROK、p164ROCK-2、Rho相關性含卷曲螺旋的蛋白激酶2、Rho激酶2、ROKα。轉移過程涉及細胞骨架重構以及允許細胞脫離腫瘤體的細胞-細胞和細胞-基質粘附，侵犯局部組織，并最終擴散至全身各處。這些對細胞形態學和粘附的作用由RhoGTPase家族的成員調節。激活的RhoA能夠與包括ROCK激酶ROCK1和ROCK2在內的幾種效應蛋白相互作用。ROCK1和ROCK2可通過物理締合被RhoA-GTP復合物激活。激活的ROCK使多種底物磷酸化，在中樞細胞功能中發揮重要作用。ROCK的底物包括肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶的肌球蛋白結合亞單位(MBS，也稱為MYPT1)、內收蛋白、膜突蛋白、肌球蛋白輕鏈(MLC)、LIM激酶和轉錄因子FHL。這些底物的磷酸化調控蛋白質的生物學活性，提供改變細胞對外部刺激反應的方式。RhoA和RhoC以及Rho效應蛋白ROCK1和ROCK2表達的提高常見于人類癌癥，包括睪丸生殖細胞腫瘤進展、具有轉移能力的小乳癌、膀胱癌的侵襲和轉移、卵巢癌的腫瘤進展。腫瘤發展為侵襲性和轉移形式，需要腫瘤細胞發生劇烈的形態改變，這是由RhoGTPases調節的過程。肌動球蛋白收縮是細胞對其環境產生的運動力的機制。小GTPaseRho的下游信號通過ROCK介導的肌球蛋白-II輕鏈(MLC2)磷酸化的調節增加收縮性。ROCK激酶被認為參與誘導焦點粘連和應力纖維，并通過增強肌球蛋白的調節輕鏈的磷酸化介導平滑肌收縮的鈣致敏。體內研究也已顯示ROCK抑制減小幾種腫瘤細胞系的侵襲力。在一些研究中ROCK抑制劑如Y-27632或WF-536已被用于證實這些特性。已經提出用ROCK抑制劑治療多種疾病。這些疾病包括心血管疾病如高血壓、慢性充血性心力衰竭、心肌肥厚、再狹窄、慢性腎功能衰竭和動脈粥樣硬化。而且，因為具有肌松特性，抑制劑還可適用于哮喘、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙和I型膀胱活動過度綜合征。已經顯示ROCK抑制劑具有抗炎特性。因此它們可用于治療神經炎性疾病如中風、多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化和炎性痛，以及其它炎性疾病如類風濕性關節炎、腸應激綜合征和炎性腸病。基于它們誘導軸突外生的作用，ROCK抑制劑可以是神經元再生的有用藥物，誘導CNS內新軸突生長和軸突再繞過損傷處。因此ROCK抑制劑可能有助于CNS疾病的再生治療，所述疾病如脊髓損傷、急性神經元損傷(中風、外傷性腦損傷)、帕金森病、阿爾茨海默病及其它神經退行性疾病。因為ROCK抑制劑減少細胞增殖和細胞遷移，所以它們可用于治療癌癥和腫瘤轉移。最終，有證據提示ROCK抑制劑抑制病毒侵襲所致的細胞骨架重排，因此它們還具有抗病毒和抗細菌應用的潛在治療價值。ROCK抑制劑還有助于治療胰島素抵抗和糖尿病。ROCK抑制劑Y-27632腫瘤細胞與宿主細胞層粘附然后跨細胞遷移是癌癥侵襲和轉移的中樞步驟。小的GTPaseRho通過重組肌動蛋白細胞骨架和調節肌動球蛋白收縮性，控制細胞粘附和遷移。培養的大鼠MM1肝癌細胞以血清依賴性、Rho介導的方式遷移，通過體外間皮細胞單層。在分離為假定Rho靶分子的幾種蛋白中，ROCK激酶被認為參與誘導培養細胞中的焦點粘連和應力纖維，并通過增強肌球蛋白調節輕鏈的磷酸化介導平滑肌收縮的鈣致敏作用。用編碼ROCK顯性活性突變體的cDNA轉染MM1細胞提供不依賴血清和Rho的侵襲活性。相反，顯性失活、激酶缺陷的ROCK突變體的表達明顯減弱侵襲表型。具體的ROCK抑制劑(Y-27632)既阻斷Rho介導的肌動球蛋白活化，也阻斷這些細胞的侵襲活性。而且，用滲透泵連續遞送這種抑制劑很大程度地減少植入同源大鼠腹腔內的MM1細胞的傳播。這些結果表明ROCK是腫瘤細胞侵襲的重要部分，證實其作為防止癌癥侵襲和轉移的治療靶標的潛能。VEGF誘導RhoA活化，使RhoA募集至人EC的細胞膜。RhoA活性的這種增加是F-肌動蛋白細胞骨架的VEGF誘導重組所必需的，如顯性失活RhoA的腺病毒轉染所示。Rho激酶介導RhoA的這種作用，如具體的Rho激酶抑制劑Y-27632的用途所示。Rho激酶的抑制防止響應機械創傷的VEGF增強的EC遷移，但對基礎EC遷移無作用。而且，在血管生成的體外模型中，RhoA或Rho激酶的抑制減弱EC在3維纖維蛋白基質中VEGF介導的向內生長。結論在EC中VEGF誘導的細胞骨架改變需要RhoA和Rho激酶，RhoA/Rho激酶信號的激活涉及VEGF誘導的體外EC遷移和血管生成。Y-27632可松弛平滑肌，增加血管血流。Y-27632是可進入細胞的小分子，在以30mg/kg口服給予大鼠10天后無毒性。使用這種化合物的有效劑量是大約30，uM。雖然它降低高血壓大鼠的血壓，但不影響正常大鼠的血壓。這已導致Rho信號拮抗劑在高血壓治療中的確定(Somlyo，1997Nature389908；Uehata等，1997Nature389990)。具體的ROCK抑制劑Y-27632(Uehata等，Nature，389，990994，1997，Davies等，BiochemicalJournal.，351，95-105，2000，和Ishizaki等，MolecularPharmacology.，57，976-983，2000)的用途，已經證實這種酶在多種組織中不依賴于Ca2+而調節收縮的作用，所述組織包括血管(Uehata等，Nature.，389，990-994，1997)、氣道(IIikuka等，EuropeanJournalof30Pharmacology.，406，273-279，2000)和生殖道(Chitaley等，NatureMedicine.，7(1)，119-122，2001)平滑肌。此外，Jezior等BritishJournalofPharmacology.，134，78-87，2001已經顯示Y-27632減弱分離的家兔泌尿35膀胱平滑肌中氨甲酰甲膽堿誘發的收縮。Rho激酶抑制劑Y-27632已試驗用于下列疾病應用·高血壓(Uehata等，1997IBID；Chitaley等，2001aIBID；Chrissobolisand15Sobey，2001C.Circ.Res88774)·哮喘(Iizuka等，2000Eur.J.Pharmacol406273；Nakahara等Eur.J.Pharmacol389103，2000)·肺血管收縮(Takamura等，2001Hepatology33577)·血管疾病(Miyata等，2000ThrombVaseBiol202351；Robertson等，2000Br.J.Pharmacol1315)·陰莖勃起功能障礙(Chitaley等，2001bNatureMedicine7119；Mills等，2001J.Appl.Physiol.911269；Rees等，Br.J.Pharmacol1334552001)·青光眼(Honjo等，2001方法Enzymol42137；Rao等，2001Invest.Opthalmol.Urs.Sci.421029)·細胞轉化(Sahai等，1999Curr.Biol.9136-5)·前列腺癌轉移(Somlyo等，2000BBRC269652)·肝細胞癌和轉移(Imamura等，2000；Takamura等，2001)·肝纖維化(Tada等，2001J.Hepatol34529；Wang等，2001Am.J.Respir.CellMoIBiol.25628)·腎纖維化(Ohlci等，J.HeartLungTransplant209562001)·心臟保護和同種異體移植物存活(Ohlci等，2001IBID)·腦血管痙攣(Sato等，2000Circ.Res87195)。ROCK激酶和心血管疾病越來越多證據表明ROCK(緊臨小的三磷酸鳥苷結合蛋白Rho的下游目標)可促成心血管疾病。ROCK在多種細胞功能如平滑肌收縮、應力纖維形成和細胞遷移和增殖中發揮中心作用。ROCK的過度活性可見于腦缺血、冠狀動脈痙攣、高血壓、血管炎癥、動脈硬化和動脈粥樣硬化。因此，ROCK可能是心血管疾病中重要和相對仍未利用的治療目標。近來用ROCK抑制劑如Y-27632和法舒地爾的實驗和臨床研究揭示ROCK在胚胎發育、炎癥和腫瘤生成中的關鍵作用。該綜述將集中于ROCK在細胞功能中的潛在作用，討論ROCK抑制劑作為心血管疾病新療法的前景。異常平滑肌收縮可能是疾病如高血壓的主要原因，調控該過程的平滑肌松弛劑將有助于治療。平滑肌收縮由細胞溶質Ca2+濃度和肌絲的Ca2+敏感度調節前者激活肌球蛋白輕鏈激酶，后者部分由肌球蛋白磷酸酶的抑制獲得。在與多種血管疾病(包括再狹窄損傷和動脈粥樣硬化)有關的病癥高血壓中，血管平滑肌細胞中的Rho信號途徑被高度激活。高血壓是以外周血管阻力和/或血管結構重塑增加為特征的心血管疾病。最近，來自高血壓動物模型的快速增長的證據提示，小GTPaseRho及其下游效應子Rho-激酶，在高血壓發病機理中發揮重要作用。Rho/Rho-激酶途徑的活化是高血壓中平滑肌收縮所必需的。RhoA表達增加和RhoA活性增強，見于高血壓大鼠的大動脈(如遺傳性自發性高血壓大鼠)和N(ω)-硝基-L-精氨酸甲酯-誘發的高血壓。ROCK激酶和神經性疾病Rho/ROCK途徑的異常活化見于中樞神經系統的各種病癥。對成年脊椎動物大腦和脊髓的損傷激活ROCK，從而抑制軸突生長和芽殖。抑制ROCK可促進再生，增強哺乳動物脊髓損傷后的功能修復，還證明抑制Rho/ROCK途徑對中風、炎癥和脫髓鞘疾病、阿爾茨海默病和神經性疼痛的動物模型是有效的。因此ROCK抑制劑具有防止神經退行性疾病和在各種神經疾病中刺激神經再生的潛能。神經元的發育需要一系列步驟，從由其出生處遷移并啟動外生過程開始，最終導致分化和形成讓其與適當目標溝通的聯接。在過去幾年內，已經清楚GTPase的Rho家族和相關分子在神經元發育的各個方面都發揮重要作用，包括軸突外生和分化、軸索尋徑和樹突棘形成和維持。軸突外生抑制和軸突排斥的一個共同點是生長錐內肌動蛋白重排。在神經元和非神經元細胞中肌動蛋白細胞骨架調節的中心是小GTPase的Rho家族。Rho家族成員在無活性的GDP結合形式與活性的GTP結合形式之間循環。幾方面證據都提示控制RhoGTPase的活性狀態可調控生長錐衰敗和軸突外生抑制。最近，表現上，Rho途徑的滅活可誘導行動的快速修復和前肢-后肢協調的進行性恢復。這些發現提供的證據，Rho信號途徑是脊髓損傷后治療干預的潛在靶標。WO93/13072(Italfarmaco)公開一類作為蛋白激酶抑制劑的雙-硫酰氨二胺。已公開嘌呤和嘌呤類似物和衍生物具有多種不同的生物學活性。例如，WO03/057696(Eisai)公開一類用于治療炎性或自身免疫或增殖性疾病的吲哚基-去氮嘌呤。WO99/65909(Pfizer)公開一類作為蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3抑制劑的吡咯[2，3-d]嘧啶化合物。描述該化合物具有多種治療用途。Semonsky等Czech.Chem.Comm.(1960)，25，1091-1099公開作為抗癌劑的6-羧基烷硫基嘌呤衍生物。Noell等，J.Org.Chem.，(1958)，23，1547-1550公開作為潛在的抗腫瘤劑的4-(取代的氨基)吡唑[3，4-d]嘧啶。Lettre等，Naturwissenschaften(1958)，45，364公開具有抗腫瘤細胞活性的幾種氨基烷基-氨基嘌呤衍生物。US2003/0139427(OSI)公開具有腺苷受體結合活性的吡咯烷-和哌啶-取代的嘌呤和嘌呤類似物。WO2004/043380(HarvardCollege等)公開含有二取代的哌啶金屬離子螯合配基的锝和錸標記的成像劑。WO97/38665(Merck)公開具有法尼基轉移酶抑制活性的偕-二取代的哌啶衍生物。EP1568699(Eisai)公開具有DPPIV抑制活性的1，3-二氫咪唑稠環化合物。所述化合物被描述為具有包括治療癌癥在內的多種潛在用途。US2003/0073708和US2003/045536(都為Castelhano等的專利)、WO02/057267(OSIPharmaceuticals)和WO99/62518(CadusPharmaceuticalCorporation)各自公開一類4-氨基去氮嘌呤，其中4-氨基可形成環胺如氮雜環丁烷、吡咯烷和哌啶的部分。所述化合物被描述為具有腺苷受體拮抗活性。US6162804(Merck)公開一類作為酪氨酸激酶抑制劑的苯并咪唑和咪唑并吡啶。發明簡述本發明(至少部分)基于發現具有本文限定式(I)的化合物的多種新的醫學用途。具體來講，本發明人現在已發現式(I)化合物具有下列用途(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。因此，第一方面，本發明提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上，且前提是當存在氧代基時，氧代基位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環狀基團，所述環狀基團選自咪唑基和具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。另一方面，本發明提供式(Ia)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上，且前提是當存在氧代基時，氧代基位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基，所述單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。在又一方面，本發明提供式(Ib)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上，且前提是當存在氧代基時，氧代基位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環狀基團，所述環狀基團選自咪唑基和具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc，前提是(a-i)當J1-J2是(R7)C＝C(R6)且E是通過氮原子與含有T的環連接的單環或雙環基時，則A不包含氧代取代基；(a-ii)E不是未被取代的或取代的吲哚基；(a-iii)當J1-J2是N＝CH時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN；(a-iv)當J1-J2是CH＝N時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n是2或3；和(a-v)當J1-J2是N＝CH時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2；其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。另一方面，本發明提供式(Ic)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環碳環或雜環基；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。又一方面，本發明提供·本文限定的式(I)化合物本身，其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。·本文限定的式(I)化合物，其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。·本文限定的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。·預防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文限定的式(I)化合物。·治療包括或源自哺乳動物中異常細胞生長或異常停止的細胞死亡的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予哺乳動物抑制ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K活性有效量的本文限定的式(I)化合物。·抑制ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的方法，所述方法包括使激酶與抑制激酶的本文限定的式(I)化合物接觸。·調控細胞過程(如細胞分裂)的方法，所述方法用本文限定的式(I)化合物抑制ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的活性。·本文限定的式(I)化合物，所述化合物用于預防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導的疾病或病癥。·本文限定的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導的疾病或病癥。·本文限定的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療源自由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導的異常細胞生長或異常停止的細胞死亡的疾病或病癥。·緩解或減小疾病或病癥發病率的方法，所述疾病或病癥包括或源自哺乳動物中由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導的異常細胞生長或異常停止的細胞死亡，所述方法包括給予哺乳動物抑制異常細胞生長有效量的本文限定的式(I)化合物。·本文限定的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療本文公開的任何一種疾病或病癥。·治療或預防本文公開的任何一種疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患者(如有需要的患者)(如治療有效量)本文限定的式(I)化合物。·緩解或減小本文公開的疾病或病癥發病率的方法，所述方法包括給予患者(如有需要的患者)(如治療有效量)本文限定的式(I)化合物。·診斷和治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者，以確定該患者所患或可能患有的疾病或病癥是否將對用具有抗ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感；和(ii)當提示該患者的疾病或病癥是敏感的，然后給予患者本文限定的式(I)化合物。·本文限定的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防已經過篩選和已被確定為患病或者有患病危險的患者的疾病或病癥，所述疾病或病癥將對用具有抗ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感。通用參考和定義用于本文時，術語“ROCK激酶”和“ROCK”是同義總稱，包括ROCK激酶家族所有成員，因此ROCK1和ROCK2都包括在該種屬內。特別提及ROCK激酶抑制劑，ROCK激酶調控和ROCK激酶活性時，也應作出相應的解釋。術語“Rho蛋白”是用于限定肌動蛋白組織調節涉及的GTP結合蛋白大家族的專業術語，包括RhoA和RhoC。用于本文時，術語“Rho信號途徑”定義為其中涉及Rho蛋白一種或多種成員的任何細胞信號途徑。特別與本發明有關的是其中ROCK激酶(如ROCK1和/或ROCK2)為一種或多種Rho蛋白的近端效應子(proximateeffector)(如結合伴侶)的Rho信號途徑，在本發明限定的實施方案中特別提到的Rho信號途徑優選此類Rho信號途徑。用于本文時，術語“調控”用于本文描述的ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K時，意欲定義為激酶生物學活性水平的改變。因此，調控包括造成激酶活性增加或下降的生理學改變。在后一種情況下，可將調控描述為“抑制”。調控可直接或間接發生，可通過任何機制在任何生理學水平介導，包括例如在基因表達水平(包括例如轉錄、翻譯和/或翻譯后修飾)、在編碼直接或間接作用于激酶活性水平的調節元件的基因的表達水平，或者在酶(如ROCK或p70S6K)活性的水平(如通過變構機制、競爭性抑制、活性位點滅活、干擾反饋抑制途徑等)。因此，調控可指激酶提高的/抑制的表達或者過度表達或表達不足(包括基因擴增(即多基因復本)和/或轉錄作用造成的表達增加或下降)，以及通過突變造成激酶(包括活化(滅活))活性過高(或過低)和活化(滅活)。由此解釋術語“調控的”和“調控”。用于本文時，術語“介導”結合本文描述的激酶(即ROCK和蛋白激酶p70S6K)使用(例如應用于各種生理學過程、疾病、狀態、病癥、療法、治療或干預)時，意欲限制性地使用，以便所述激酶在應用該術語的各種過程、疾病、狀態、病癥、治療和干預中發揮生物學作用。在該術語用于疾病、狀態或病癥的情況下，激酶發揮的作用可以是直接或間接的，可以是疾病、狀態或病癥癥狀表現(或其病因學或進展)所必需和/或足夠的。因此，激酶活性(特別是異常水平的激酶活性，如激酶過度表達)不一定是疾病、狀態或病癥的近因；而ROCK或蛋白激酶p70S6K介導的疾病、狀態或病癥包括其中只部分涉及激酶的具有多種病因和復雜進展的疾病、狀態或病癥。在該術語用于治療、預防或干預(如在本發明“ROCK介導的治療”、“ROCK介導的預防”“蛋白激酶p70S6K介導的治療”和“p70S6K介導的預防”中)的情況下，激酶發揮的作用可以是直接或間接的，可以是治療作用、預防或干預結果必需的和/或足夠的。本發明許多ROCK介導的生理學過程、疾病、狀態、病癥、療法、治療或干預涉及Rho信號途徑(如本文限定)，因此，可引申為“Rho介導的”生理學過程、疾病、狀態、病癥、療法、治療或干預。術語“需要......進行治療或預防”是本文使用的與疾病、病癥、受試者或患者群有關的專業術語，表示與所述疾病、病癥、受試者或患者群有關的特別干預的臨床需要或必要性。因此，本文提到“其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K”的疾病、病癥、受試者或患者群時，意欲定義為其中臨床需要或必須調控ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的那些疾病等。這可能是這種情況，例如，其中調控ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K將是姑息性、預防性或(至少部分)治療性的。術語“干預”是本文用于限定在任何水平造成生理學改變的任何處理的專業術語。因此，干預可包括誘導或阻遏任何生理學過程、事件、生物化學途徑或細胞/生物化學事件。本發明的干預通常影響(或促成)疾病或病癥的治療、處理或預防。當還沒有應用時，下列任何一項或多項任選前提可以任何組合的方式應用于本文限定的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或任何亞類或其實施方案的任何一種或多種，用于上文和本文其它地方列出的本發明的任何一個或多個方面。(a-i)當J1-J2是(R7)C＝C(R6)且E是通過氮原子與含有T的環連接的單環或雙環基時，則A不包含氧代取代基。(a-ii)E不是未被取代的或取代的吲哚基。(a-iii)當J1-J2是N＝CH時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN。(a-iv)當J1-J2是CH＝N時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n是2或3。(a-v)當J1-J2是N＝CH時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2。(b-i)E不是未被取代的或取代的吲哚基，其中A與吲哚基的苯環連接。(b-ii)當E是通過氮原子與含有T的環連接的單環或雙環基，且R2和R3其中之一與它們連接的氮原子一起與來自A的一個或多個原子形成任選包含第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基時，則J1-J2不是(R7)C＝C(R6)。(b-iii)部分E-A(R1)-NR2R3不是氨基烷基氨基或烷基氨基烷基氨基。(b-iv)當R1是氫時，E不是非環基團X-G。(b-v)當E是哌啶或吡咯烷時，部分A(R1)-NR2R3不是吡咯烷基乙基或吡咯烷基甲基。除非上下文另外標明，否則下列通用參考和定義應當適用于各部分A、E、J1、J2、T和R1-R9和任何亞定義、亞類或其實施方案。除非上下文另外要求，否則本文關于式(I)的任何參考也用于式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和式(I)化合物的任何其它亞類，或其實施方案。在本說明書中，除非上下文另外標明，否則關于基團E連接點所用的“雙環基”指基團除非上下文另外標明，否則本文提到的“碳環”和“雜環”基團應當包括芳族和非芳族環系統。一般而言，此類基團可以是單環或雙環，可包含例如3-12個環成員，更通常為5-10個環成員。單環基的實例是包含3、4、5、6、7和8個環成員的基團，更通常是3-7、優選5或6個環成員的基團。雙環基的實例是包含8、9、10、11和12個環成員的基團，更通常是9或10個環成員的基團。碳環或雜環基可以是具有5-12個環成員、更通常是5-10個環成員的芳基或雜芳基。術語“芳基”用于本文指具有芳族特征的碳環基，術語“雜芳基”用于本文指具有芳族特征的雜環基。術語“芳基”和“雜芳基”包括其中一個或多個環是非芳環的多環(如雙環)環系統，前提是至少一個環是芳環。在此類多環系統中，基團可連接芳環或非芳環。芳基或雜芳基可以是單環或雙環基，可以未被取代或被一個或多個取代基例本文限定的一個或多個基團R10取代。術語非芳族基團包括無芳族特征的不飽和環系統、部分飽和和完全飽和的碳環和雜環環系統。術語“不飽和的”和“部分飽和的”指其中環結構包含共享一個以上價鍵的原子的環，即該環包含至少一個重鍵如C＝C、C≡C或N＝C鍵。術語“完全飽和的”指其中環原子之間沒有重鍵的環。飽和碳環基包括如下限定的環烷基。部分飽和的碳環基包括如下限定的環烯基，如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。雜芳基的實例是包含5-12個環成員、更通常是5-10個環成員的單環和雙環基。雜芳基可以是例如5元或6元單環或由稠合的5和6元環或2個稠合的6元環形成的雙環結構。各環可包含至多約4個通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常雜芳環將包含至多3個雜原子、更通常至多2個例如單個雜原子。在一個實施方案中，雜芳環包含至少一個環氮原子。雜芳環中的氮原子可以為堿性如在咪唑或吡啶的情況下，或者基本非堿性如在吲哚或吡咯氮的情況下。一般來講存在于雜芳基(包括環中任何氨基取代基)中的堿性氮原子數目將少于5。5元雜芳基的實例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。6元雜芳基的實例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。雙環雜芳基可以是例如選自下列的基團a)與包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的苯環；b)與包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的吡啶環；c)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的嘧啶環；d)與包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的吡咯環；e)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的吡唑環；f)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的吡嗪環；g)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的咪唑環；h)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的噁唑環；i)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的異噁唑環；j)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的噻唑環；k)與包含1或2個環雜原子的5-或6-元環稠合的異噻唑環；l)與包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的噻吩環；m)與包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的呋喃環；n)與包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的環己基環；和o)與包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環稠合的環戊基環。雙環雜芳基的具體實例包括與5元環稠合的6元環，包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、苯并二氧雜環戊烯和吡唑并吡啶基。雙環雜芳基的具體實例包括2個稠合的6元環，包括但不限于喹啉、異喹啉、色滿、硫色滿(thiochroman)、色烯、異色烯、色滿、異色滿、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基。多環芳基和雜芳基的實例包括芳環和非芳環，包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯并噻吩、二氫苯并呋喃、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯、4，5，6，7-四氫苯并呋喃、二氫吲哚和茚滿基。碳環芳基的實例包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。非芳族雜環基的實例包括未被取代或(被一個或多個基團R10)取代的雜環基，具有3-12個環成員、通常4-12個環成員，更通常是5-10個環成員。此類基團可以是單環或雙環，例如通常具有1-5個通常選自氮、氧和硫的雜原子環成員(更通常是1、2、3或4個雜原子環成員)。當硫存在時，在相鄰原子和基團性質允許的情況下，作為-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基可包含例如環醚部分(如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚部分(如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺部分(如在吡咯烷中)、環酰胺部分(如在吡咯烷酮中)、環脲部分(如在咪唑烷-2-酮)、環硫脲部分、環硫代酰胺、環硫代酯、環酯部分(如在丁內酯中)、環砜(如在環丁砜和環丁烯砜中)、環亞砜、環磺酰胺及其組合(如嗎啉和硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。單環非芳族雜環基的實例包括5-、6-和7-元單環雜環基。具體實例包括嗎啉、硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫代嗎啉)、哌啶(如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、N-烷基哌啶如N-甲基哌啶、哌啶酮、吡咯烷(如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮雜環丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪和N-異丙基哌嗪。一般來講，優選非芳族雜環基包括哌啶、吡咯烷、氮雜環丁烷、嗎啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。非芳族碳環基的實例包括環鏈烷基(如環己基和環戊基)、環烯基(如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基)，以及環己二烯基、環辛四烯基、四氫萘次甲基和十氫萘基。優選非芳族碳環基是單環，最優選飽和單環。典型實例是3、4、5和6元飽和碳環，如任選取代的環戊基和環己基環。非芳族碳環基的一種亞類包括未被取代或(被一個或多個基團R10)取代的單環基，特別是飽和單環基，如環烷基。此類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更通常是環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳族環狀基團的其它實例包括橋連環系統，如雙環鏈烷和氮雜雙環鏈烷，但通常較不優選此類橋連的環系統。用“橋連環系統”指其中2個環共享2個以上原子的環系統，參閱例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，131-133頁，1992。橋連環系統的實例包括雙環[2.2.1]庚烷、氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷和氮雜-雙環[3.2.1]辛烷。除非上下文另外標明，否則當本文提到碳環和雜環基時，碳環或雜環可以未被取代或被一個或多個取代基R10取代，取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，Rb選自氫、具有3-12個環成員的碳環和雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc。當取代基R10包含或包括碳環或雜環基時，所述碳環或雜環基可以未被取代或者本身被一個或多個其它取代基R10取代的。在本文限定的式(I)化合物的一種亞類中，此類其它取代基R10可包括碳環或雜環基，它們本身通常不被進一步取代。在本文限定的式(I)化合物的另一種亞類中，所述其它取代基不包括碳環或雜環基，而是另外選自上文R10定義中列出的基團。可選擇取代基R10以便它們包含不超過20個非氫原子，例如不超過15個非氫原子，如不超過12或者10、或9、或8、或7、或6、或5個非氫原子。取代基R10的一種亞類用R10a表示，由選自下列的取代基組成鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個環成員的碳環和雜環基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRC)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-7個環成員的碳環和雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc或NRcC(O)NRc任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基。取代基R10的另一種亞類用R10b表示，由選自下列的取代基組成鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、環丙基氨基、具有3-7個環成員的碳環和雜環基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-7個環成員的碳環和雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2或NRc任選置換；前提是當Rb是氫時Ra不是鍵；Rc選自氫和C1-4烷基。取代基R10的另一種亞類用R10c表示，由選自下列的取代基組成鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，氨基、單-或二-C1-4烴基氨基，環丙基氨基，具有3-7個環成員的單環碳環和雜環基，其中0、1或2個環成員選自O、N和S，其余是碳原子，其中單環碳環和雜環基被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基任選取代；基團Ra-Rb；Ra是鍵、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-7個環成員的單環碳環和雜環基，其中0、1或2個環成員選自O、N和S，其余是碳原子，其中單環碳環和雜環基被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基任選取代；Rb進一步選自被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-7個環成員的單環碳環和雜環基(其中0、1或2個環成員選自O、N和S，其余是碳原子，其中單環碳環和雜環基被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基任選取代)的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的1或2個碳原子可被O、S或NRc任選置換；前提是當Rb是氫時Ra不是鍵；且Rc選自氫和C1-4烷基。當碳環和雜環基在相鄰環原子上具有一對取代基時，兩個取代基可連接以形成環狀基團。例如，在環的相鄰碳原子上的一對相鄰取代基可通過一個或多個雜原子和任選取代的亞烷基連接，以形成氧雜-、二氧雜-、氮雜-、二氮雜-或氧雜-氮雜-環烷基。此類連接取代基的實例包括鹵素取代基實例包括氟、氯、溴和碘。特別優選氟和氯。在上文和下文使用的式(I)化合物定義中，除非另外說明，否則術語“烴基”是包括具有全碳主鏈且由碳和氫原子組成的脂族、脂環族和芳族基團的總稱。在某些情況下，如本文限定，組成碳主鏈的一個或多個碳原子可被特定原子或原子的基團置換。烴基實例包括烷基、環烷基、環烯基、碳環芳基、鏈烯基、炔基、環烷基烷基、環烯基烷基和碳環芳烷基、芳烯基和芳炔基。此類基團可以未被取代，或者在標明的情況下，可以被本文限定的一個或多個取代基取代。除非上下文另外標明，否則下文的實例和優選適用于在本文限定的式(I)化合物及其亞類的化合物的各種取代基定義中提到的各種烴基取代基或含烴基取代基。例如，除非上下文另外要求，否則烴基可具有至多8個碳原子。在具有1-8個碳原子的烴基亞類中，具體實例是C1-6烴基，如C1-4烴基(如C1-3烴基或C1-2烴基)，具體實例是選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基的任何個體或組合。術語“飽和烴基”無論單獨或者與后綴如“oxy”一起使用(如作為“烴基氧基”)，都指不包含重鍵如C＝C和C≡C的非芳族烴基。具體烴基是飽和烴基如本文限定的烷基和環烷基。術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。烷基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構體。在具有1-8個碳原子的烷基亞類中，具體實例是C1-6烷基，如C1-4烷基(如C1-3烷基或C1-2烷基)。環烷基的實例是來自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和環庚烷的環烷基。在環烷基亞類內，環烷基將具有3-8個碳原子，具體實例是C3-6環烷基。鏈烯基的實例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基亞類內，鏈烯基將具有2-8個碳原子，具體實例是C2-6鏈烯基，如C2-4鏈烯基。環烯基的實例包括但不限于環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基和環己烯基。在環烯基亞類內，環烯基具有3-8個碳原子，具體實例是C3-6環烯基。炔基的實例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8個碳原子的炔基亞類中，具體實例是C2-6炔基，如C2-4炔基。碳環芳基的實例包括取代的和未被取代的苯基、萘基、茚滿和茚基。環烷基烷基、環烯基烷基、碳環芳烷基、芳烯基和芳炔基的實例包括苯乙基、芐基、苯乙烯基、苯基乙炔基、環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基和環戊烯基甲基。當存在和提到烴基時，所述烴基可被一個或多個選自羥基、氧代、烷氧基、羧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3-12(通常是3-10、更通常是5-10)個環成員的單環或雙環碳環和雜環基的取代基任選取代。優選取代基包括鹵素如氟。因此，例如取代的烴基可以是部分氟化或全氟化的基團如二氟甲基或三氟甲基。在一個實施方案中，優選取代基包括具有3-7個環成員的單環碳環和雜環基。當提到烴基的一個或多個碳原子時，所述碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞基)任選置換，其中X1和X2如上限定，前提是保留烴基的至少一個碳原子。例如，烴基的1、2、3或4個碳原子可被一個所列原子或基團置換，置換的原子或基團可以相同或不同。一般來講，置換的直鏈或主鏈碳原子數將對應于置換它們的基團中的直鏈或主鏈原子數。其中烴基的一個或多個碳原子已被如上限定的置換原子或基團置換的基團實例包括醚和硫醚(C被O或S置換)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫代酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置換)、砜和亞砜(C被SO或SO2置換)、胺(C被NRc置換)。其它實例包括脲、碳酸酯、氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1置換)。當氨基具有2個烴基取代基時，它們可與它們連接的氮原子和任選另一個雜原子如氮、硫或氧一起形成4-7個環成員的環結構。術語“氮雜-環烷基”用于本文指其中1個碳環成員被氮原子置換的環烷基。因此氮雜-環烷基的實例包括哌啶和吡咯烷。術語“氧雜-環烷基”用于本文指其中1個碳環成員被氧原子置換的環烷基。因此氧雜-環烷基的實例包括四氫呋喃和四氫吡喃。類似地，術語“二氮雜-環烷基”、“二氧雜-環烷基”和“氮雜-氧雜-環烷基”分別指其中2個碳環成員被2個氮原子、2個氧原子或者1個氮原子和1個氧原子置換的環烷基。定義“Ra-Rb”用于本文時，無論是指存在于碳環或雜環部分上的取代基，或者指存在于本文限定的式(I)化合物上其它位置的其它取代基，都特別包括其中Ra選自鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2的化合物，其中Rc如上文限定。部分Rb可以是氫，或者可以是選自具有3-12(通常是3-10且更通常是5-10)個環成員的碳環和雜環基和如上限定任選取代的C1-8烴基。烴基、碳環和雜環基的實例如上文列舉。當Ra是O且Rb是C1-8烴基時，Ra和Rb一起形成烴氧基。優選烴氧基包括飽和烴氧基如烷氧基(如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)、環烷氧基(如C3-6環烷氧基如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基)和環烷基烷氧基(如C3-6環烷基-C1-2烷氧基如環丙基甲氧基)。烴氧基可被本文限定的各種取代基取代。例如，烷氧基可被鹵素(如如二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(如羥基乙氧基中)、C1-2烷氧基(如如甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(如羥基乙氧基乙氧基中)或環狀基團(如上文限定的環烷基或非芳族雜環基)取代。攜帶非芳族雜環基為取代基的烷氧基實例是其中雜環基是飽和環胺如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃且烷氧基是C1-4烷氧基、更通常是C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基或正丙氧基的基團。烷氧基可被例如單環基如吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪及其N-取代衍生物如N-芐基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧基羰基取代。具體實例包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。當Ra是鍵且Rb是C1-8烴基時，烴基Ra-Rb的實例如上限定。烴基可以是飽和基團如環烷基和烷基，此類基團的具體實例包括甲基、乙基和環丙基。烴基(如烷基)可被本文限定的各種基團和原子取代。取代烷基的實例包括被以下基團取代的烷基一個或多個鹵素原子如氟和氯(具體實例包括溴乙基、氯乙基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和全氟烷基如三氟甲基)、羥基(如羥基甲基和羥基乙基)、C1-8酰氧基(如乙酰氧基甲基和芐氧基甲基)、氨基和單-和二烷基氨基(如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(如C1-2烷氧基如甲氧基-如在甲氧基乙基中)和環狀基團(如上文限定的環烷基、芳基、雜芳基和非芳族雜環基)。被環狀基團取代的烷基的具體實例是其中環狀基團是飽和環胺如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃且烷基是C1-4烷基、更通常是C1-3烷基如甲基、乙基或正丙基的基團。被環狀基團取代的烷基的具體實例包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基及其本文限定的N-取代形式。被芳基和雜芳基取代的烷基的具體實例包括芐基、苯乙基和吡啶基甲基。當Ra是SO2NRc時，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基，或者碳環或雜環基。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的實例包括氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基，和用環狀氨基如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、或者任選N-取代的哌嗪如N-甲基哌嗪形成的磺酰胺。其中Ra是SO2的基團Ra-Rb的實例包括烷基磺酰基、雜芳基磺酰基和芳基磺酰基，特別是單環芳基和雜芳基磺酰基。具體實例包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。當Ra是NRc時，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基，或者碳環或雜環基。其中Ra是NRc的Ra-Rb的實例包括氨基、C1-4烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基)、二-C1-4烷基氨基(如二甲氨基和二乙基氨基)和環烷基氨基(如環丙基氨基、環戊基氨基和環己基氨基)。A、E、T、J1、J2和R1-R10的具體實施方案和優選在本文限定的式(I)中，T可以是氮，或者基團CR5和J1-J2可代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)和(R7)C＝C(R6)的基團。因此雙環基可采用例如下列形式·嘌呤(T是N，J1-J2是N＝C(R6))；·3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是N＝C(R6))；·7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T是N，J1-J2是(R7)C＝C(R6))；·1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是(R7)C＝C(R6))；·5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T是N，J1-J2是(R8)2C-C(O))；·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T是N，J1-J2是N＝N)；·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是N＝N)；·7，9-二氫-嘌呤-8-酮(T是N，J1-J2是(R8)N-C(O))；·1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T是N，J1-J2是(R7)C＝N)；或者·吡唑并[3，4-b]吡啶(T是CR5，J1-J2是(R7)C＝N)。R4選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R4更通常選自氫、氯、氟和甲基，優選R4是氫。R5選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。優選R5選自氫、氯、氟和甲基，更優選R5是氫。R6選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常，R6選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。更通常是R6選自氫、氯、氟和甲基，優選R6是氫。R7選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。R7更通常選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。優選R7選自氫、氯、氟和甲基，更優選R7是氫。R8選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。通常，R8選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R8更通常選自氫、氯、氟和甲基，優選R8是氫。R9是各自被如上限定任選取代的苯基或芐基。具體的基團R9是未被取代或被增溶基團如攜帶氨基、取代的氨基、羧酸基或磺酸基的烷基或烷氧基取代的苯基和芐基。增溶基團的具體實例包括氨基-C1-4-烷基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷氧基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、嗎啉基-C1-4-烷基、哌啶基-C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和嗎啉基-C1-4-烷氧基。A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長。在這些限制因素中，部分E與R1可在基團A上的任何位置連接。術語“最大鏈長”用于本文指直接位于所述兩部分之間的原子數，不考慮鏈的任何分支或可能存在的任何氫原子。例如，在以下顯示的結構A中R1與NR2R3之間鏈長是3個原子，而E與NR2R3之間鏈長是2個原子。一般來講目前優選連接基團在R1與NR2R3之間具有3個原子(更優選1或2個原子，最優選2個原子)的最大鏈長。優選連接基團在E與NR2R3之間具有4個原子、更通常是3個原子的最大鏈長。特別優選的化合物種類是連接基團在R1與NR2R3之間具有1、2或3個原子的鏈長，在E與NR2R3之間具有1、2或3個原子的鏈長。連接基團中的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換。當存在氧或氮原子時，優選直接連接基團E。當存在氧或氮原子時，優選氮或氧原子與NR2R3基團被至少2個插入的碳原子分隔開。在本文限定的式(I)化合物的一種具體類型中，直接連接基團E的連接原子是碳原子且連接基團A具有全碳骨架。連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上，而且前提是氧代基位于相對于NR2R3基團的α碳原子上。通常，如果存在羥基，則位于相對于NR2R3基團的β位。一般來講，將存在不超過1個羥基。當存在氟原子時，它們可存在于例如二氟亞甲基或三氟甲基中。應理解當氧代基存在于靠近NR2R3基團的碳原子時，式(I)化合物將是酰胺。在本發明的一個實施方案中，連接基團A內不存在氟原子。在本發明的另一個實施方案中，連接基團A內不存在羥基。在又一個實施方案中，連接基團A內不存在氧代基。在一類式(I)化合物，連接基團A內既沒有羥基也沒有氟原子，如連接基團A未被取代。優選當連接基團A中的碳原子被氮原子置換時，基團A攜帶不超過1個羥基取代基，更優選不攜帶羥基取代基。在用于本發明的另一類化合物中，連接基團A在連接NR2R3基團的碳原子上可具有分支構型。例如，連接NR2R3基團的碳原子可與一對偕-二甲基連接。在本文限定的一類具體式(I)化合物中，化合物的R1-A-NR2R3段由式R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中G是NH、NMe或O；X與基團E連接，選自(CH2)j-CH、(CH2)j-N、O-CH和(NH)j-CH；j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1，j、k、m、n和p的總數不超過4；R6和R7相同或不同，選自甲基和乙基，或者CR6R7形成環丙基。一具體CR6R7是C(CH3)2。優選X是(CH2)j-CH。具體結構是其中·k是0，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0；·k是0，m是0或1，n是0、1或2，p是1；·X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1、2或3，p是0；和·X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1或2，p是1。在另一個實施方案中，化合物的R1-A-NR2R3段由式R1-(CH2)x-X′-(CH2)y-NR2R3表示，其中x是0、1或2，y是0、1或2，前提是x和y的總數不超過4；X′與基團E連接，是基團C(Rx)，其中(i)Rx是氫或(ii)Rx與R2一起構成長度至多為3個碳原子的亞烷基連接鏈，以便部分X′-(CH2)y-NR2R3形成4-7元飽和雜環。在一類化合物中，R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代。在這類化合物中，R2和R3可獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基。通常烴基是烷基，更通常是C1、C2或C3烷基，例如甲基。在具體亞類的化合物中，R2和R3獨立選自氫和甲基，因此NR2R3可以是氨基、甲基氨基或二甲氨基。在一個實施方案中，NR2R3是氨基。在另一個具體實施方案中，NR2R3是甲基氨基。在另一類化合物中，R2和R3與它們連接的氮原子一起形成選自咪唑基和具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基的環狀基團。在這類化合物中，亞類是其中R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基。當NR2R3形成飽和單環基時，可被獨立選自本文限定的基團R10的一個或多個取代基取代。更具體來講單環雜環基可被一個或多個C1-4烷基取代。或者，單環雜環基可未被取代。飽和單環可以是氮雜環烷基如氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環庚環，此類環通常未被取代。或者，飽和單環可包含選自O和N的其它雜原子，此類基團的實例包括嗎啉和哌嗪。當環內存在其它N原子時，可形成NH基團或N-C1-4烷基如N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-異丙基的一部分。在又一類化合物中，R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和連接基團A的一個或多個原子一起形成具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基。此類化合物的實例包括其中NR2R3和A形成下式單元的化合物其中t和u各自是0、1、2或3，前提是t和u的總數在2-4范圍內。此類化合物的其它實例包括其中NR2R3和A形成下式基團的化合物其中v和w各自是0、1、2或3，前提是v和w的總數在2-5范圍內。此類化合物的具體實例是其中v和w都是2的化合物。連接基團A及其與基團R1、E和NR2R3連接點一起的具體實例如以下表1顯示。表1目前優選基團包括A1、A2、A3、A10和A11。特別優選基團包括A1和A11。在式(I)中，E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環狀基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是其中一個碳原子被O、S或NH任選置換的C1-4亞烷基鏈。當E是單環或雙環碳環或雜環基時，可選自以上通用優選和定義標題部分列出的基團。具體環狀基團E是單環和雙環芳基和雜芳基，具體來講，基團包含6元芳環或雜芳環如苯基、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶環，更具體來講是苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶環，更優選吡啶環或苯環。雙環基的實例包括苯并稠合和吡啶稠合基團，其中基團A和吡唑環都與苯并-或吡啶并-部分連接。在一個實施方案中，E是單環基。單環基的具體實例包括單環芳基和雜芳基，如苯基、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪和吡啶，目前優選苯基。非芳族單環基的實例包括環鏈烷如環己烷和環戊烷，和含氮環如哌啶、哌嗪和哌嗪酮(piperazone)。一種具體非芳族單環基是哌啶基，更特別是其中哌啶環的氮原子與雙環基連接的哌啶基。在一種具體亞類的化合物中，E選自苯基和哌啶基。優選基團A和雙環基以間位或對位的相對方向與基團E連接；即A和雙環基不與基團E的相鄰環成員連接。此類基團E的基團實例包括1，4-亞苯基、1，3-亞苯基、2，5-亞吡啶基和2，4-亞吡啶基、1，4-哌啶基、1，4-哌啶酮基(piperindonyl)、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基(piperazonyl)。基團E可以未被取代或者可具有至多4個可選自上文限定的基團R10的取代基R11。但是，取代基R11更通常選自羥基；CH2CN、氧代(當E是非芳族時)；鹵素(如氯和溴)；三氟甲基；氰基；被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基；和被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴基。通常，有0-3個取代基，更通常為0-2個取代基，例如0或1個取代基。在一個實施方案中，基團E未被取代。基團E可以是具有5或6個成員且包含至多3個選自O、N和S的雜原子的芳基或雜芳基，基團E由下式表示其中*表示與雙環基的連接點，＂a＂表示基團A的連接；r是0、1或2；U選自N和CR12a；和V選自N和CR12b；其中R12a和R12b相同或不同，各自是氫或包含至多10個選自C、N、O、F、Cl和S的原子的取代基，前提是R12a和R12b中非氫原子的總數不超過10；或者R12a和R12b與它們連接的碳原子一起形成包含至多2個選自O和N的雜原子的未被取代的5或6元飽和或不飽和環；和R10如上文限定。在一類具體化合物中，E是基團其中*表示與吡唑基的連接點，＂a＂表示基團A的連接；P、Q和M相同或不同，選自N、CH和NCR10，前提是基團A與碳原子連接；U、V和R10如上文限定。R12a和R12b實例包括氫和具有不超過10個非氫原子的如上限定的取代基R10。R12a和R12b的具體實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、CONH2、CO2Et、CO2H、乙酰氨基、氮雜環丁烷基、吡咯烷-1-基、哌啶、哌嗪-1-基、嗎啉代、甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酰氨基和三氟乙酰氨基。當U是CR12a和/或V是CR12b時，直接連接碳原子環成員C的R12a和R12b中的原子或基團優選選自H、O(如甲氧基中)、NH(如氨基和甲基氨基中)和CH2(如甲基和乙基中)。在用于本發明的另一類具體化合物中，E是基團其中X2是N或CH。基團E也可以是非環狀基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換。非環狀基團X-G的實例包括NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、NHCH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、OCH2CH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、SCH2CH2、SCH2CH2CH2和SCH2CH2CH2CH2。具體的非環狀基團X-G是NHCH2CH2和NHCH2CH2CH2。連接基團E及其與基團A(a)和雙環基(*)連接點的具體實例在以下表2顯示表2在表中，取代基R13選自甲基、氯、氟和三氟甲基。基團R1是氫或芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可選自上文通用優選和定義標題部分列出的此類基團。在一種亞類的化合物中，R1是氫。在另一種亞類的化合物中，R1是芳基或雜芳基。當R1是芳基或雜芳基時，可以是單環或雙環，在一個具體實施方案中是單環。單環芳基和雜芳基的具體實例是包含至多2個氮環成員的6元芳基和雜芳基，和包含至多3個選自O、S和N的雜原子環成員的5元雜芳基。此類基團的實例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶，目前優選苯基。芳基或雜芳基R1可以未被取代或者被至多5個取代基取代，取代基實例在上文基團R10(或R10a、R10b或R10c)列出。優選取代基包括羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基；C1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；包含1或2個選自N、O和S的雜原子的5和6元雜芳基，雜芳基被一個或多個C1-4烷基取代基任選取代；苯基；吡啶基；和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3個選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羥基任選取代的C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基任選取代。雖然可以存在至多5個取代基，但更通常有0、1、2、3或4個取代基，優選0、1、2或3，更優選0、1或2個取代基。在一個實施方案中，基團R1未被取代或被至多5個選自羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基以及各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基的取代基取代。在另一個實施方案中，基團R1可具有1或2個選自氟、氯、三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。當R1是苯基時，取代基組合的具體實例包括單-氯苯基和二氯苯基。當R1是6元芳基或雜芳基時，取代基可優選位于6元環的對位。當取代基位于對位時，其大小優選大于氟原子。在一個實施方案中，R1選自4-氟苯基、4-氯苯基和苯基。在式(I)中，R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R4的優選值包括氫和甲基。在式(I)中，R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。更優選R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。基團R9通常是未被取代的苯基或芐基，或者被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基或芐基鹵素；羥基；三氟甲基；氰基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；單-或二-C1-4烷基氨基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷氧基；苯基；包含至多3個選自O、N和S的雜原子的5和6元雜芳基；和包含至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和碳環和雜環基。部分R5的具體實例包括氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基乙基、甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a是被羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基(如烷氧基)和C1-4烴基(如烷基)任選取代的苯基或芐基。式(I)的具體和優選亞類在本文限定的式(I)的一個實施方案中，化合物可由通式(II)表示其中基團A與苯環的間位或對位連接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如本文關于式(I)及其亞類、實例和優選的限定；R11是如上限定的取代基。在式(II)中，q優選0、1或2，更優選0或1，最優選0。在式(II)中，化合物的R1-A-NR2R3段可由式R1-(CH2)x-X′-(CH2)y-NR2R3表示，其中x是0、1或2，y是0、1或2，前提是x和y的總數不超過4；X′與基團E連接，是基團C(Rx)，其中(i)Rx是氫或(ii)Rx與R2一起構成長度至多3個碳原子的亞烷基連接鏈，以便部分X′-(CH2)y-NR2R3形成4-7元飽和雜環。例如，一種式(II)化合物亞類可由式(IIa)表示在式(IIa)中，x優選0或1，y是0、1或2。在一個實施方案中，x和y都是1。在另一個實施方案中，x是0且y是1。另一種式(II)化合物亞類可由式(IIb)表示其中R4、J1-J2、T、x和y如上文限定，z是0、1或2，前提是y和z的總數不超過4。在一個具體實施方案中，y是2且z是1。在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其實施方案中，基團R1優選任選取代的芳基或雜芳基，通常是5或6個環成員單環芳基或雜芳基。具體芳基和雜芳基是苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，各自如本文限定被任選取代。特別優選被任選取代的苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的具體亞類中，包括此類化合物，其中R1是未被取代的苯基，或更優選攜帶1-3(更優選1或2)個選自下列的取代基的苯基羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烴氧基和C1-4烴基，其中C1-4烴氧基和C1-4烴基各自被一個或多個C1-2烷氧基、鹵素、羥基或任選取代的苯基或吡啶基任選取代；C1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；包含1或2個選自N、O和S的雜原子的5和6元雜芳基，雜芳基被一個或多個C1-4烷基取代基任選取代；任選取代的苯基；任選取代的吡啶基；和任選取代的苯氧基；其中苯基、吡啶基和苯氧基的任選取代基是1、2或3個選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基和C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基，其中C1-2烴氧基和C1-2烴基各自被甲氧基或羥基任選取代。在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物更具體的亞類中，包括此類化合物，其中R1是未被取代的苯基，或更優選攜帶1-3(更優選1或2)個獨立選自下列的取代基的苯基羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烷氧基和C1-4烷基，其中C1-4烷氧基和C1-4烷基各自被一個或多個氟原子或者被C1-2烷氧基、羥基或任選取代的苯基任選取代；C1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；任選取代的苯基；任選取代的吡啶基；和任選取代的苯氧基，其中任選取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3個選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羥基任選取代的C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基任選取代。雖然可存在至多5個取代基，但更通常有0、1、2、3或4個取代基，優選0、1、2或3，更優選0、1或2個取代基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)的一個實施方案中，R1是未被取代的苯基或者被1或2個獨立選自下列的取代基取代的苯基羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、芐氧基、氰基、各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基。更優選基團R1是攜帶1或2個獨立選自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基和芐氧基的取代基的取代的苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)的一種化合物亞類中，基團R1是苯基，所述苯基在對位具有選自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、芐氧基、甲基、叔丁基和甲氧基的取代基，任選在鄰位或間位具有選自氟、氯或甲基的第二個取代基。在該亞類中，苯基可被單取代。或者，苯基可被二取代。在各式(II)、(IIa)和(IIb)的一個實施方案中，R1選自4-氟苯基、4-氯苯基和苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的一種具體亞類中，基團R1是在對位具有氯取代基的單取代的苯基。在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其上述實施方案、亞類和實例中-T優選N；和/或-R4是氫；和/或-J1-J2代表選自N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、(Et)NC(O)和HC＝CH的基團。另一種式(I)化合物亞類具有通式(III)其中基團A與哌啶環的3-位或4-位連接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如本文關于式(I)及其亞類、實例和優選的限定；R11是如上限定的取代基。在式(III)中，q優選0、1或2，更優選0或1，最優選0。基團R1是氫或芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可選自上文通用優選和定義標題部分列出的此類基團。在一種亞類的化合物中，R1是氫。在另一種亞類的化合物中，R1是芳基或雜芳基。當R1是芳基或雜芳基時，可以是單環或雙環，在一個具體實施方案中是單環。單環芳基和雜芳基的具體實例是包含至多2個氮環成員的6元芳基和雜芳基，和包含至多3個選自O、S和N的雜原子環成員的5元雜芳基。此類基團的實例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶，目前優選苯基。芳基或雜芳基R1可以未被取代，或者被至多5個取代基取代，取代基實例在上文基團R10(或R10a或R10b或R10c)列出。優選取代基包括羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基；C1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；包含1或2個選自N、O和S的雜原子的5和6元雜芳基，所述雜芳基被一個或多個C1-4烷基取代基任選取代；苯基；吡啶基；和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3個選自選自C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羥基任選取代的C1-2烴氧基和C1-2烴基的取代基任選取代。雖然可存在至多5個取代基，但更通常有0、1、2、3或4個取代基，優選0、1、2或3個，更優選0、1或2個取代基。在一個實施方案中，基團R1未被取代或者被至多5個取代基取代，所述取代基選自羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基。在另一個實施方案中，基團R1可具有1或2個選自氟、氯、三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。當R1是苯基時，取代基組合的具體實例包括單-氯苯基和二氯苯基。當R1是6元芳基或雜芳基時，取代基可優選位于6元環上的對位。當取代基位于對位時，優選其大小大于氟原子。在式(I)中，R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。R4的優選值包括氫和甲基。在式(I)中，R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。更優選R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。基團R9通常是未被取代的苯基或芐基，或者被1、2或3個取代基取代的苯基或芐基，所述取代基選自鹵素；羥基；三氟甲基；氰基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；單-或二-C1-4烷基氨基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷基；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-4烷氧基；苯基；包含至多3個選自O、N和S的雜原子的5和6元雜芳基；和包含至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和碳環和雜環基。部分R5的具體實例包括氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基乙基、甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a是被羥基、C1-4酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基(如烷氧基)和C1-4烴基(如烷基)任選取代的苯基或芐基。在用于本發明的另一種亞類的化合物中，A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子；且R5選自氫、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9。為避免疑惑，應理解基團R1的各種通用和具體優選、實施方案和實例可與基團R2和/或R3和/或R4和/或R5和/或R9的各種通用和具體優選、實施方案和實例組合，所有此類組合都包括在本申請內。通常這樣選擇組成式(I)化合物的各種官能團和取代基，以便式(I)化合物的分子量不超過1000。化合物的分子量更通常將小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更優選分子量小于525，例如500或500以下。用于本發明的具體化合物在以下實施例中列出，包括N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙烷-1，3-二胺；6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮；1-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺；6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺；甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺；甲基-(3-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺；(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈；2-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺；2-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺；1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-羧酸酰胺；C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮；3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙胺；C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺；2-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙胺；6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮；6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤；4-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；C-(4-氯代-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺；4-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；C-(4-氯代-苯基)-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺；C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲胺；和C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；及其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物。鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體、N-氧化物、酯、前藥和同位素除非另外指定，否則提到具體化合物還包括其離子、鹽、溶劑合物和保護形式，如下討論。許多式(I)化合物可以鹽例如酸加成鹽，或在某些情況下以有機和無機堿的鹽形式存在，如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有此類鹽都在本發明的范圍內，提到式(I)化合物包括化合物的鹽形式。如本申請上述部分的描述，除非上下文另外標明，否則對式(I)的所有描述也涉及式(II)和(III)及其亞類。可選擇和制備鹽形式的方法描述于PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編輯)，CamilleG.Wermuth(編輯)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388頁，August2002。可用無機和有機酸的各種酸形成酸加成鹽。酸加成鹽的實例包括與酸形成的鹽，所述酸選自乙酸、2，2-氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸(如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(如對甲苯磺酸)、十一烯酸和正戊酸，以及酰化氨基酸和陽離子交換樹脂。例如，如果化合物是陰離子，或者具有可能是陰離子的官能團(如-COOH可以是-COO-)，則可與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子實例包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土陽離子如Ca2+和Mg2+，及其它陽離子如Al3+。合適的有機陽離子實例包括但不限于銨離子(如NH4+)和取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的取代銨離子實例衍生自乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和三羥甲基氨基甲烷、以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸。常用的季銨離子實例是N(CH3)4+。當式(I)化合物包含胺官能團時，則這些化合物可形成季銨鹽，例如用技術人員熟知的方法通過與烷化劑反應形成季銨鹽。此類季銨化合物在本文限定的式(I)范圍內。用于本發明的化合物的鹽形式通常是藥學上可接受的鹽，關于藥學上可接受的鹽的實例描述于Berge等，1977，＂PharmaceuticallyAcceptableSalts(藥學上可接受的鹽)，＂J.Pharm.Sci.，66卷，1-19頁。但是，也可將藥學上不可接受的鹽制備成中間形式，然后將其轉化為藥學上可接受的鹽。此類藥學上不可接受的鹽形式可用于例如純化或分離化合物，也適用于本發明。包含氨官能團的式(I)化合物也可形成N-氧化物。本文提到包含氨官能團的式(I)化合物時，也包括N-氧化物。當化合物包含幾個氨官能團時，1個或1個以上氮原子可氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體實例是叔胺或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑如過氧化氫或過酸(如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物，參閱例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，pages。更具體來講，可通過L.W.Deady的方法制備N-氧化物(Syn.Comm.1977，7，509-514)，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶劑如二氯甲烷中反應。式(I)化合物可以多種不同的幾何異構體和互變異構體形式存在，提到式(I)化合物時包括所有此類形式。為避免混淆，當化合物可作為幾種幾何異構或互變異構形式中的一種存在且只具體描述或顯示一種時，所有其它異構形式都包括在本文限定的式(I)內。例如，當J1-J2是N＝CR6時，雙環基可能是互變異構形式A和B。當J1-J2是N＝N時，雙環基可能是互變異構形式C和D。當J1-J2是HN-CO時，雙環基可能是互變異構形式E、F和G。所有此類互變異構體都包括在本文限定的式(I)內。互變異構形式的其它實例包括酮-、烯醇-和烯醇陰離子-形式，如下列互變異構對酮/烯醇(下文顯示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/異硝基。當式(I)化合物包含一個或多個手性中心時，可存在兩種或多種旋光異構體形式，除非上下文另外要求，否則提到式(I)化合物時包括其所有旋光異構形式(如對映體、表異構體和非對映體)，作為個體旋光異構體，或者兩種或多種旋光異構體的混合物(如外消旋混合物)。旋光異構體可通過其旋光活性表征和鑒定(即作為+和-異構體，或者d和l異構體)，或者用“R”和“S”命名法根據其絕對立體化學表征，所述命名法由Cahn、Ingold和Prelog開發，參閱AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，109-114頁，還參閱Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.，1966，5，385-415。可用多種方法包括手性層析(在手性載體上層析)分離旋光異構體，此類方法為本領域技術人員熟知。當式(I)化合物作為兩種或多種旋光異構形式存在時，對映體對中的一種對映體可表現超過另一種對映體的優點，例如生物學活性的優點。因此，在某些情況下，可能只需要用對映體對中的一種或者多種非對映體中的一種作為治療劑。因此，本發明提供包含具有一個或多個手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55％(如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)式(I)化合物作為單種旋光異構體(如對映體或非對映體)存在。在一個通用實施方案中，式(I)化合物總量的99％或更多(如基本全部)可作為單種旋光異構體(如對映體或非對映體)存在。用于本發明的化合物包括具有一種或多種同位素取代的化合物，提到具體元素時其范圍包括該元素的所有同位素。例如，提到氫時其范圍包括1H、2H(D)和3H(T)。類似地，提到碳和氧時其范圍分別包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以是放射性或非放射性。在本發明的一個實施方案中，化合物不包含放射性同位素。此類化合物優選用于治療。但是，在另一個實施方案中，化合物可包含一種或多種放射性同位素。包含放射性同位素的化合物可用于診斷。攜帶羧酸基或羥基的式(I)化合物的酯如羧酸酯和酰氧基酯也包括在本文限定的式(I)范圍內。在本發明的一個實施方案中，式(I)的范圍包括攜帶羧酸基或羥基的式(I)化合物的酯。在本發明的另一個實施方案中，式(I)的范圍不包括攜帶羧酸基或羥基的式(I)化合物的酯。酯的實例是包含基團-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酯基的具體實例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)的實例由-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酰氧基的具體實例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)還包括化合物的任何多晶形、溶劑合物(如水合物)、化合物的絡合物(如與環糊精等化合物的包合絡合物或籠合物或與金屬的絡合物)和化合物前藥。用“前藥”指例如在體內轉化為本文限定的生物活性式(I)化合物的任何化合物。例如，一些前藥是活性化合物的酯(如生理學上可接受的容易代謝的酯)。在代謝時，酯基(-C(＝O)OR)裂解得到活性藥物。此類酯可通過例如酯化母體化合物中的任何羧酸基(-C(＝O)OH)形成，其中適當預先保護存在于母體化合物中的任何其它反應基團，然后根據需要脫保護。此類容易代謝的酯的實例包括式-C(＝O)OR的酯，其中R是C1-7烷基(如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰基氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環己基-羰基氧基甲基；1-環己基-羰基氧基乙基；環己基氧基-羰基氧基甲基；1-環己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。另外，一些前藥被酶活化得到活性化合物，或者經過進一步化學反應后得到活性化合物的化合物(例如在Antibody-directedEnzymeProdrugTherapy(抗體導向酶解前藥療法)(ADEPT)、Gene-directedEnzymeProdrugTherapy(基因導向酶解前藥療法)(GDEPT)、Polymer-directedEnzymeProdrugTherapy(聚合物導向酶解前藥療法)(PDEPT)、Ligand-directedEnzymeProdrugTherapy(配體導向酶解前藥療法)(LIDEPT)等)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷軛合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。式(I)化合物的制備方法在本部分，除非上下文另外要求，否則提到式(I)化合物時包括本文限定的式(II)和(III)及其各種亞類。在又一方面，本發明提供本文限定的式(I)化合物的制備方法。通過使式(X)化合物與式(XI)化合物反應，可制備其中E是芳基或雜芳基的式(I)化合物，其中(X)和(XI)可適當保護，其中A、E和R1-R5如上文限定，基團X和Y其中之一是氯、溴或碘或者三氟甲磺酸(三氟甲磺酸)基，基團X和Y中另一個基團是硼酸基殘基，如硼酸酯或硼酸殘基。反應可在常規Suzuki偶合條件下，在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀或palladacycle催化劑(如描述于R.B.Bedford&C.S.J.Cazin，Chem.Commun.，2001，1540-1541的palladocycle催化劑)和堿(如碳酸鹽如碳酸鉀)的存在下進行。反應可在極性溶劑如含水溶劑如含水乙醇，或醚如二甲氧基乙烷或二噁烷中進行，通常將反應混合物加熱，例如加熱至80℃或更高的溫度，如超過100℃的溫度。包括Suzuki偶合步驟的例示性合成途徑顯示于流程1。在流程1中，通過與烷基鋰如丁基鋰和硼酸酯(iPrO)3B反應，將其中E是芳基或雜芳基的溴代化合物(XII)轉化為硼酸(XIII)。反應通常在無水極性溶劑如四氫呋喃中在降低的溫度(如-78℃)下進行。然后在上述條件下，在四(三苯基膦)鈀的存在下，使所得硼酸(XIII)與N-保護的氯代化合物(XIV)反應。接著用酸如鹽酸處理脫除保護基團PG(例如可以是四氫吡喃基(THP))，得到本文限定的式(I)化合物。在流程1中，當R2和/或R3是氫時，通常用下文列出的合適保護基團保護氨基NR2R3。可在Suzuki偶合中使用的一種具體保護基團是叔丁氧基羰基，可在堿如三乙胺的存在下，使氨基與碳酸二叔丁酯反應引入叔丁氧基羰基。通常在脫除雙環基上保護基團PG的同時脫除該保護基團。流程1作為Suzuki偶合步驟中使用硼酸(化合物XIII)的替代，可使用硼酸酯。可在膦如三環己基膦和鈀(0)試劑如三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)的存在下，使式(XII)化合物與二硼酸酯如聯硼酸頻哪醇酯反應，制備硼酸酯(如頻哪醇硼酸酯(pinacolatoboronate))。硼酸酯的形成通常在無水極性非質子溶劑如二噁烷中進行，加熱至至多約100℃的溫度，如在約80℃。也可如流程2顯示用醛化合物(XVI)制備式(I)化合物。可在上述Suzuki偶合條件下，在鈀催化劑Pd(PPh3)4的存在下，使N-保護的雙環氯代化合物(XIV)與式(HO)2B-E-CHO的硼酸衍生物反應，制備醛化合物(XVI)。然后可用醛(XVI)制備本文限定的多種不同的式(I)化合物。因此，例如，在室溫下，二氯甲烷中，在合適的脫水劑如硫酸鎂和酸催化劑如對甲苯磺酸吡啶鎓的存在下，醛與叔丁基亞磺酰胺反應得到中間體叔丁基亞磺酰亞胺(未顯示)，接著與Grignard試劑R1-MgBr反應，其中R1是芳基或雜芳基(如在四氫呋喃中，室溫下或回流)，得到叔丁基亞磺酰基氨基衍生物(XVII)，然后將其在甲醇中用鹽酸水解和脫保護，得到胺(XVIII)。通常在降低的溫度下，在極性溶劑如乙醇或四氫呋喃(THF)中，用胺HNR2R3和還原劑如硼氫化物(如硼氫化鈉)或硼氫化物衍生物(如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)使醛(XVI)還原性胺化，得到對應的化合物(XIX)，其中A是CH且R1是氫。流程2形成其中ANR2R3是CHCH2CN或CHCH2CH2NR2R3的式(I)化合物，可通過在標準Knoevenagel縮合條件(參閱AdvancedOrganicChemistry，J.March，第4版，JohnWiley&Sons，1992，945-947頁及其中的參考文獻)下，在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者胺如二乙胺或三乙胺的存在下，使醛(XVI)與丙二腈或氰基乙酸乙酯反應，得到中間體氰基丙烯酸酯衍生物(未顯示)。然后氰基丙烯酸酯衍生物可與Grignard試劑R1-MgBr反應，使產物水解和脫羧，得到式(XX)化合物，其中R1是芳基或者雜芳基。或者，可用還原劑處理氰基丙烯酸酯衍生物，所述還原劑將選擇性還原氰基丙烯酸酯基的鏈烯雙鍵且不還原腈基，得到取代的乙腈衍生物(XIV)。硼氫化物如硼氫化鈉可用于這種目的。還原反應通常在溶劑如乙醇中進行，通常例如加熱至至多約65℃的溫度。然后使產物水解和脫羧，得到其中R1是氫的式(XX)化合物。然后可通過在乙醇中用合適的還原劑如Raney鎳和氨或肼處理，使取代的乙腈化合物(XX)還原為對應的胺(XXI)。可在堿的存在下使醛(XVI)與硝基甲烷縮合，然后還原所得硝基乙烯中間體(未顯示)，制備其中A是CHCH2且R1是氫的式(I)化合物。可通過流程3顯示的方法類型形成式(I)化合物，其中基團A包含直接連接E的雜原子，E是芳基或雜芳基。流程3在流程3中，使其中X2是O的溴代芳基或溴代雜芳基衍生物(XXII)與羥基烷基化合物(XXIII)進行Mitsunobu偶合反應，其中X3是OH，A′是基團A的殘基，PG是保護基團如叔丁氧基羰基。Mitsunobu偶合反應通常用偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦作為偶合劑在極性溶劑如THF中進行。其中X2是S或NH的式(XXIV)的溴代化合物也可通過使其中X2是S的式(XXII)化合物與其中X3是鹵素、特別是溴或氯的式(XXIII)化合物反應形成。通過用其中X3是醛基的式(XXIII)化合物使其中X2是NH的式(XXII)化合物還原性胺化，形成其中X2是NH的式(XXIV)化合物。然后使所得溴代化合物(XXIV)與二硼酸酯試劑(XXVII)在鈀催化劑的存在下反應，得到硼酸酯衍生物(XXV)，接著可在Suzuki條件下使其與氯代-雙環化合物(XIV)偶合，用酸脫保護后得到式(XXVI)化合物。在上文列出的制備過程中，在鈀催化劑和堿的存在下，使鹵代-嘌呤(或其氮雜類似物)或鹵代-芳基或雜芳基化合物與硼酸酯或硼酸反應，完成芳基或雜芳基E與雙環基的偶合。適用于制備用于本發明的化合物的許多硼酸酯市售獲得，例如購自BoronMolecularLimitedofNoblePark，Australia，或購自Combi-BlocksInc，ofSanDiego，USA。當購買不到硼酸酯時，可用本領域已知的方法制備，例如描述于N.Miyaura和A.Suzuki的綜述，Chem.Rev.1995，95，2457。因此，可通過使對應的溴代化合物與烷基鋰如丁基鋰反應、然后與硼酸酯反應，制備硼酸酯。可根據需要將所得硼酸酯衍生物水解，得到對應的硼酸。可用式(XXVIII)化合物或其保護形式，通過眾所周知的合成方法制備其中基團A包含連接基團E的氮原子的式(I)化合物。可通過式(XIV)化合物(參閱流程1)與式(HO)2B-E-NH2的化合物或其N-保護衍生物的Suzuki偶合反應，得到式(XXVIII)的化合物。可通過式(XXIX)化合物與胺化合物H2N-G或者式(XXX)化合物或其被保護衍生物反應制備其中E是非芳族環狀基團或非環基團且通過氮原子與雙環基連接的式(I)化合物，其中G如本文限定，環E代表包含親核NH基團作為環成員的環狀基團E。反應通常在極性溶劑如醇(如乙醇、丙醇或正丁醇)中在提高的溫度如90℃-160℃范圍的溫度下進行。反應可在密封管中進行，特別是當所需反應溫度超過溶劑的沸點時。當T是N時，反應通常在約100℃-130℃范圍的溫度下進行，但當T是CH時，可能需要更高溫度，例如至多約160℃，因此可使用更高沸點的溶劑如二甲基甲酰胺。一般來講，反應混合物中將使用過量親核胺和/或包括其它非反應的堿如三乙胺。通過普通工具或使用微波加熱器可加熱反應混合物。改變以上方法，式(XXIX)化合物可與式(XXXI，A＂是鍵或亞烷基如亞甲基)的酮反應，如流程4顯示。流程4酮(XXXI)與氯代雙環化合物(XXIX)的反應通常在醇溶劑如正丁醇中，在提高的溫度如在100℃范圍的溫度和在無干擾的堿如三乙胺的存在下進行。然后在極性溶劑如甲醇中，在還原劑如氰基硼氫化鈉的存在下，用乙酸銨使所得酮(XXXII)進行還原性胺化。式(XXIX)化合物可市售獲得，或者可用技術人員熟知的方法制備。例如，其中T是N且J1-J2是CH＝N的式(XXIX)化合物可用對應的羥基化合物通過與氯化劑如POCl3反應制備。其中J1-J2是HN-C(O)的式(XXIX)化合物可通過式(XXXIV)的鄰-二氨基化合物與羰二咪唑在無干擾的堿如三乙胺的存在下反應制備。其中T是CR5且J1-J2是(R7)H＝CH(R6)的式(XXIX)化合物可用對應的式(XXXV)的N-氧化物與三氯氧磷在提高的溫度如POCl3的回流溫度下反應制備。式(X)和(XII)的原料可用技術人員熟知的方法制備。例如，當E是芳基或雜芳基、X是鹵素如溴且基團R1-A-NR2R3是CH(CN)CH2R1時，式(I)化合物可用流程5顯示的方法制備。流程5所示合成途徑的原料是鹵素-取代的芳基-或雜芳基甲腈(XXXVI)，其中X是氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸基。腈(XXXVI)與醛R1CHO在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，在含水溶劑系統如含水乙醇中縮合。反應可在室溫下進行。然后用還原劑處理所得取代的丙烯腈衍生物(XXXVII)，還原劑將選擇性還原烯烴雙鍵且不還原腈基。硼氫化物如硼氫化鈉可用于該目的，得到取代的乙腈衍生物(XXXVIII)。還原反應通常在溶劑如乙醇中進行，通常加熱至例如至多約65℃的溫度。在上述Suzuki偶合條件下，與其中Y是硼酸酯或硼酸殘基的式(XI)硼酸酯化合物反應后，通過在乙醇中用合適的還原劑如Raney鎳和氨處理，可將腈基還原為對應的CH2NH2基團。或者，可在與硼酸酯偶合之前將腈基還原為氨基和引入胺保護基團。流程5流程5顯示的合成途徑得到式(X)和(XII)的氨基化合物，其中芳基或雜芳基基團E與相對于氨基的基團A的β-位連接。為了得到其中R1與相對于氨基的β-位連接的式(X)或(XII)氨基化合物，縮合步驟中兩種原料上的官能團可倒轉，以便其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸基的式X-E-CHO化合物與式R1-CH2-CN化合物縮合，得到取代的丙烯腈衍生物，然后使其還原為對應的乙腈衍生物，接著與硼酸酯(XI，Y＝硼酸酯殘基)偶合，使氰基還原為氨基。可通過流程6顯示的反應程序制備式(X)或(XII)化合物，其中R1與相對于氨基的α-位連接。在流程6中，原料是鹵素取代的芳基-或雜芳基甲基Grignard試劑(XXXIX)，X＝溴或氯)，與腈R1-CN在無水醚如乙醚中反應，得到中間體亞胺(未顯示)，用還原劑如氫化鋁鋰使其還原得到胺(XXXX)。胺(XXXX)可與硼酸酯或硼酸(XI)在上述Suzuki偶合條件下反應，得到本文限定的式(I)化合物。流程6可按照流程7顯示制備式(X)和(XII)化合物，其中R1和E連接相同的碳原子。流程7在流程7中，其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸基的醛化合物(XXXXI)與氰基乙酸乙酯在堿的存在下縮合，得到氰基丙烯酸酯中間體(XXXXII)。縮合通常在堿、優選非氫氧化物如哌啶的存在下，通過在DeanStark條件下加熱進行。然后氰基丙烯酸酯中間體(XXXXII)與Grignard試劑R1MgBr反應，所述試劑適合通過Michael加成將基團R1引入丙烯酸酯部分的碳-碳雙鍵。Grignard反應可在極性非質子溶劑如四氫呋喃中，在低溫如約0℃進行。Grignard反應的產物是氰基丙酸酯(XXXXIII)，將其水解和脫羧，得到丙酸衍生物(XXXXIV)。水解和脫羧步驟可在酸性介質如硫酸和乙酸混合物中加熱完成。通過使丙酸衍生物(XXXXIV)與胺HNR2R3在適合形成酰胺鍵的條件下反應，轉化為酰胺(XXXXV)。丙酸衍生物(XXXXIV)與胺HNR2R3之間的偶合反應優選在通常用于形成肽鍵的試劑的存在下進行。此類試劑實例包括1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(這里稱為EDC或EDAC)(Sheehan等，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、基于脲陽離子的偶合劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和基于鏻的偶合劑如1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro等，TetrahedronLetters，1990，31，205)。基于碳二亞胺的偶合劑優選與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc，1993，115，4397)或1-羥基苯并三唑(HOBt)(Konig等，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)組合使用。優選偶合劑包括與HOAt或HOBt組合的EDC(EDAC)和DCC。偶合反應通常在非水性、非質子溶劑如乙腈、二氧六環、二甲基亞砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，或在水性溶劑中，任選與一種或多種混溶性共溶劑一起進行。反應可在室溫下進行，或者當反應物活性較小時(如在攜帶吸電子基團如磺酰胺基的弱電子(electron-poor)苯胺的情況下)在適當提高的溫度下進行。反應可在無干擾的堿如叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下進行。當胺HNR2R3是氨時，可在加入氨之前用1，1′-羰二咪唑(CDI)激活羧酸進行酰胺偶合反應。或者，可使用羧酸的反應衍生物如酐或酰基氯。與反應衍生物如酐的反應通常在堿如吡啶的存在下，在室溫下通過攪拌胺和酐完成。可在上述Suzuki偶合條件下，使酰胺(XXXXV)與硼酸酯(XI)反應，將其轉化為式(I)化合物，其中A具有氧代取代基緊靠NR2R3基團。接著在氯化鋁的存在下，用氫化物還原劑如氫化鋁鋰還原所得式(I)酰胺，得到式(I)化合物，其中NR2R3是NH2，其中A是CH-CH2-CH2-。還原反應通常在醚溶劑如乙醚中加熱至溶劑的回流溫度進行。酰胺(XXXXV)不與硼酸酯或硼酸(XI)反應，取而代之的是，可將酰胺用氫化鋁鋰/氯化鋁還原，如在環境溫度下在醚溶劑中還原，得到對應的胺(XXXXVI)，可使其與硼酸酯或硼酸(XI)在上述Suzuki偶合條件下反應，得到本文限定的式(I)化合物。為了獲得包含較少亞甲基的胺的同系物，羧酸(XXXXIV)可通過標準方法轉化為疊氮化合物和進行Curtius重排(參閱AdvancedOrganicChemistry，第4版，JerryMarch，JohnWiley&sons，1992，1091-1092頁)。通過使式(XXXXVII)的醛化合物與式HNR2R3的胺在標準還原性胺化條件如在氰基硼氫化鈉的存在下，在醇溶劑如甲醇或乙醇中還原性胺化，可制備式(X)的中間體化合物，其中部分X是氯、溴或碘原子，A是基團CH-CH2-。用例如Dess-Martinperiodinane使對應的醇(XXXXVIII)氧化得到醛化合物(XXXXVII)(參閱Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Soc，1983，48，4155和OrganicSyntheses，77卷，141).可通過式(XI)的硼酸酯或硼酸化合物與式(XXXXIX)的螺旋環狀中間體或其N-保護衍生物的Suzuki偶合，形成其中A、N和R2一起形成螺旋環狀基團的式(I)化合物。可通過芳基化合物R1-H與式(L)化合物的FriedelCrafts烷化，形成式(L)的螺旋環狀中間體，其中R1是芳基如任選取代的苯基烷化通常在Lewis酸如氯化鋁的存在下在降低的溫度如低于5℃進行。在制備其中部分NR2R3與部分A的CH2基團連接的式(I)化合物的又一種方法中，可在上述還原性胺化條件下，使式(LI)的醛與式HNR2R3的胺偶合。在式(LI)和(LII)中，A′是基團A的殘基-即部分A′和CH2一起形成基團A。醛(LI)可用例如Dess-Martinperiodinane使對應的醇(LII)氧化形成。一旦形成，則可用標準官能團互換使許多式(I)化合物轉化為其它式(I)化合物。例如，可通過用溴化劑如N-溴琥珀酰亞胺(NBS)溴化J1-J2中的碳原子，接著用無機酸如鹽酸水解，將其中J1-J2是CH＝N的式(I)化合物或其被保護形式轉化為其中J1-J2是N-C(CO)的對應化合物。其它互換實例包括使其中NR2R3形成腈基一部分的式(I)化合物還原為對應的胺。可通過還原性烷化使其中NR2R3是NH2基團的化合物轉化為對應的烷基胺，或轉化為環狀基團。進行此類轉化的官能團互換和試劑和條件的實例可參閱例如，AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，119，WileyInterscience，NewYork，Fiesers′ReagentsforOrganicSynthesis，1-17卷，JohnWiley，MaryFieser編輯(ISBN0-471-58283-2)，和OrganicSyntheses，1-8卷，JohnWiley，JeremiahP.Freeman編輯(ISBNO-471-31192-8)。在上述許多反應中，可能需要保護一種或多種基團以防止在分子上不需要的位置發生反應。保護基團實例以及官能團保護和脫保護的方法可參閱ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)。可將羥基保護為例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，作為叔丁醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或者乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。可將醛或酮基保護，例如，分別作為縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中通過與例如伯醇反應，使羰基(>C＝O)轉化為二醚(>C(OR)2)。通過在酸的存在下用大量過剩的水水解很容易使醛或酮基再生。可將胺基保護為例如，作為酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如作為甲基酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；作為叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作為9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作為6-硝基藜蘆基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，作為2-三甲基甲硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)，作為2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作為烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，或作為2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。胺如環胺和雜環N-H基團的其它保護基團包括甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)和甲烷磺酰基(甲磺酰)和芐基如對甲氧基芐基(PMB)。可將羧酸基保護為酯例如作為C1-7烷酯(如甲酯、叔丁酯)；C1-7鹵代烷酯(如C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或者C5-20芳基-C1-7烷酯(如芐基酯、硝基芐基酯)；或作為酰胺，例如作為甲基酰胺。可將硫醇基保護為例如硫醚(-SR)，例如作為芐基硫醚、乙酰氨基甲醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。用于本發明的化合物的分離和純化可根據本領域技術人員熟知的標準方法分離和純化用于本發明的化合物。用于純化化合物的一種具體技術是制備液相層析，用質譜分析作為檢測產生于層析柱的純化化合物的方法。制備LC-MS是用于純化小的有機分子如本文所述化合物的標準和有效方法。可改變液相層析(LC)和質譜分析(MS)的方法以更好地分離粗制品，用MS更好地檢測樣品。優化制備梯度LC方法將包括改變柱、揮發性洗脫劑和改性劑，和梯度。本領域熟知優化制備LC-MS方法然后用它們純化化合物的方法。此類方法描述于RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9。藥用制劑雖然用于本發明的化合物可以單獨給藥，但優選作為藥用組合物(如制劑)存在，所述藥用組合物包含至少一種用于本發明的活性化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體、輔劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或本領域技術人員熟知的其它材料和任選其它治療或預防劑。因此，本發明還提供如上限定的藥用組合物，和制備藥用組合物的方法，所述方法包括使至少一種如上限定的活性化合物與本文描述的一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、輔劑、穩定劑或其它材料一起混合。術語“藥學上可接受的”用于本文指在合理醫學判斷范圍內，適合與受試者(如人)組織接觸使用的化合物、材料、組合物和/或劑型，不產生過度毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或并發癥，具有合理的效益/危險比率。各種載體、賦形劑等必須“可接受”是指可與制劑的其它配料相容。可根據已知方法配制包含式(I)化合物的藥用組合物，所述方法參閱例如Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，又一方面，本發明提供采用藥用組合物形式的本文限定的式(I)化合物及其亞類。藥用組合物可采用適合口服、胃腸外、局部、鼻內、眼部、耳部、直腸、陰道內或經皮給藥的任何形式。當組合物用于胃腸外給藥時，可將其配制用于通過注射、輸注或其它遞藥方式靜脈內、肌內、腹膜內、皮下給藥或用于直接遞送至靶器官或組織內。可通過快速輸注、短期輸注或更長期輸注遞藥，可通過被動遞藥或通過使用合適的輸注泵遞藥。適合胃腸外給藥的藥用制劑包括水和非水性無菌注射溶液，所述溶液可包含抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑、共溶劑、有機溶劑混合物、環糊精絡合劑、乳化劑(用于形成和穩定乳液制劑)、用于形成脂質體的脂質體組分、用于形成聚合物凝膠的可膠化聚合物、凍干保護劑以及特別是用于使活性配料穩定在溶解形式和使制劑與預期受者血液等滲的物質的組合。用于胃腸外給藥的藥用制劑還可采用水和非水性無菌混懸液形式，可包括懸浮劑和增稠劑(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations(口服和注射制劑中的增溶賦形劑)，PharmaceuticalResearch，21(2)卷，2004，201-230頁)。脂質體是閉合球形小囊泡，由外側脂質雙層膜和內側水性核組成，整體直徑<100μm。根據疏水性水平，如果疏水藥物被包裹或插入脂質體內，中等疏水的藥物可被脂質體增溶。如果藥物分子變成脂質雙層膜的完整部分，疏水藥物也可被脂質體增溶，在這種情況下，疏水藥物被溶于脂質雙層的脂質部分。制劑可采用單劑量或多劑量容器例如密封安瓿和瓶的形式，可貯存于冷凍干燥(凍干)條件下，只需要在使用前即時加入無菌液體載體例如注射用水。可通過凍干本文限定的式(I)化合物或其亞類制備藥用制劑。凍干指冷凍干燥組合物的過程。因此冷凍干燥和凍干在本文用作同義詞。可用無菌粉劑、粒劑和片劑制備臨時的注射溶液和混懸液。本發明用于胃腸外注射的藥用組合物還包括藥學上可接受的無菌水或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液，以及在臨使用前重新配制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉劑。合適的水和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其合適的混合物、植物油(如橄欖油)，和注射用有機酯如油酸乙酯。例如可通過用包衣材料如卵磷脂、在分散液的情況下維持所需顆粒大小和用表面活性劑，以維持適當流動性。本發明的組合物還可包含輔劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑劑。通過加入各種抗細菌劑和抗真菌劑如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可確保防止微生物的作用。還優選包括等滲劑如糖、氯化鈉等。通過加入延緩吸收的藥物如單硬脂酸鋁和明膠可延長注射藥物形式的吸收。在本發明的一個優選實施方案中，藥用組合物采用例如通過注射或輸注靜脈注射給藥的形式。靜脈內給藥時，可將溶液直接給藥或者在給藥前注入輸注袋(包含藥學上可接受的賦形劑如0.9％鹽水或5％右旋糖)。在另一個優選實施方案中，藥用組合物采用適合皮下(s.c.)給藥的形式。適合口服給藥的藥用劑型包括片劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液、散劑、粒劑、酏劑和混懸劑、舌下含片、干膠片或貼劑和口腔貼劑。因此，片劑組合物可包含單位劑量的活性化合物，以及惰性稀釋劑或載體如糖或糖醇，如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣，或者纖維素或其衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，和淀粉如玉米淀粉。片劑還可包含標準配料如粘合和粒化劑如聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(如可吞咽的交聯聚合物如交聯羧甲基纖維素)、潤滑劑(如硬脂酸酯)、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(如BHT)、緩沖劑(如磷酸鹽或枸櫞酸鹽緩沖劑)和泡騰劑如枸櫞酸鹽/碳酸氫鹽混合物。此類賦形劑眾所周知，不需要在這里詳細討論。膠囊制劑可以是硬膠囊或軟膠囊，可包含固體、半固體或液體形式的活性成分。明膠膠囊可用動物明膠或其合成或植物衍生的等同物形成。固體劑型(如片劑、膠囊劑等)可以包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保護性薄膜包衣(如蠟或漆膜)或者控制釋放包衣。可將包衣(如EudragitTM型聚合物)設計成在胃腸道內所需位置釋放活性成分。因此，可如此選擇包衣，以便在胃腸道內某一pH條件下降解，從而將化合物選擇性釋放在胃或者在回腸或十二指腸內。取代包衣或者除包衣之外，藥物可存在于包含控制釋放劑的固體骨架中，所述控制釋放劑如可適合在胃腸道內各種酸性或堿性條件下選擇性釋放化合物的延緩釋放劑。或者，骨架材料或延遲釋放包衣可采用可侵蝕性聚合物(如馬來酸酐聚合物)的形式，當劑型穿過胃腸道時所述聚合物基本被連續地侵蝕。作為又一個備選，可將活性化合物配制于滲透性地控制化合物的釋放的遞藥系統。可根據本領域技術人員熟知的方法制備滲透釋放及其它延緩釋放或持續釋放制劑。藥用組合物包含約1％-約95％、優選約20％-約90％活性配料。本發明的藥用組合物可采用例如單位劑型，如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣片、片劑或膠囊劑。通過合并活性配料和固體載體(如果需要則粒化所得混合物)，(如果希望或必須)在加入合適賦形劑后，將混合物加工成片劑、糖衣丸核或膠囊劑，可獲得用于口服給藥的藥用組合物。還可以將它們加入允許活性配料擴散或以定量釋放的塑料載體內。還可將用于本發明的化合物配制成固體分散體。固體分散體是兩種或多種固體的均勻的非常精細的分散相。固體溶液(分子分散系統)，一種固體分散體類型，廣泛用于醫藥技術方面(參閱(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))，可用于增加溶解速率和增加難溶于水的藥物的生物利用度。本發明還提供包含上述固體溶液的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊劑和咀嚼片。可將已知的賦形劑與固體溶液摻合以得到所需劑型。例如，膠囊劑可包含與(a)崩解劑和潤滑劑或者(b)崩解劑、潤滑劑和表面活性劑摻合的固體溶液。片劑可包含與至少一種崩解劑、潤滑劑、表面活性劑和助流劑摻合的固體溶液。咀嚼片可包含與膨脹劑、潤滑劑，如果需要還有附加甜味劑(如人造甜味劑)和合適的調味劑摻合的固體溶液。可將藥用制劑以“患者包裝”的方式提供給患者，該包裝將整個治療過程包含在單個包裝內，通常是泡罩包裝。患者包裝具有優于傳統處方的優點(傳統處方是，藥劑師由大量散裝供應藥物分成患者的藥物供應)，該優點在于患者總能得到包含在患者包裝內的包裝說明書，這在患者處方中通常被遺漏。業已顯示加入包裝說明書可改善患者對醫生指令的依從性。局部使用的組合物包括軟膏劑、霜劑、噴霧劑、貼劑、凝膠劑、液體滴劑和插入物(如眼內插入物)。可根據已知方法配制此類組合物。直腸或陰道內給藥的制劑實例包括陰道栓劑和可以例如用包含活性化合物的成形可塑或蠟狀材料形成的栓劑。吸入給藥的組合物可采用可吸入式粉劑組合物或液體或粉劑噴霧劑的形式，可用粉劑吸入器裝置或氣霧劑分配裝置以標準形式給藥。該裝置是公知的。吸入給藥時，粉狀制劑通常包含與惰性固體粉狀稀釋劑如乳糖一起的活性化合物。通常將式(I)化合物以單位劑型提供，因此將通常包含足夠化合物以提供所需水平的生物學活性。例如，制劑可包含1納克-2克活性成分，如1納克-2毫克活性成分。在該范圍內，化合物的具體亞范圍是0.1毫克-2克活性成分(更通常是10毫克-1克，如50毫克-500毫克)，或者1毫克-20毫克(如1毫克-10毫克，如0.1毫克-2毫克活性成分)。對于口服組合物，單位劑型可包含1毫克-2克，更通常是10毫克-1克，如50毫克-1克，如100毫克-1克活性化合物。可將足以獲得所需治療效應的量的活性化合物給予有需要的患者(如人或動物患者)。治療用途式(I)化合物調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的活性。因此化合物的用途在于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群；和/或(c)治療或預防其中需要調控(如抑制)Rho信號途徑的疾病或病癥；和/或(d)治療其中需要調控(如抑制)Rho信號途徑的受試者或患者群。與ROCK激酶調控有關的適用疾病和病癥因此本發明適用于選自下列的疾病和病癥(a)腫瘤轉移；(b)腫瘤侵襲；(c)腫瘤進展；(d)腫瘤粘附(如腫瘤細胞粘附)；(e)放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉移、侵襲或進展；(f)細胞轉化；(g)ROCK介導的腫瘤轉移、侵襲、進展或粘附；(h)ROCK介導的放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉移、侵襲或進展；(i)ROCK介導的細胞轉化。因此本發明還適用于癌癥(如ROCK介導的癌癥)，特別是其中癌癥(如ROCK介導的癌癥)選自(a)睪丸生殖細胞瘤；(b)具有轉移能力的小乳腺癌；(c)膀胱癌；(d)卵巢癌；(e)前列腺癌；和(f)肝細胞癌。其它適用疾病和病癥包括本文限定的任何癌癥的侵襲、轉移和腫瘤進展。本發明還適用于心血管疾病或病癥，特別是選自(a)高血壓；(b)心功能不全(如慢性充血性心力衰竭)；(c)心肌肥厚；(d)再狹窄；(e)腎功能不全(如慢性腎功能衰竭)；(f)動脈粥樣硬化(動脈硬化)；(g)心肌保護；(h)異體移植物存活；(i)腦缺血；(j)冠狀動脈痙攣；和(k)血管炎癥。其它適用疾病和病癥包括肌肉(如平滑肌)功能障礙，如選自(a)哮喘；(b)陰莖勃起功能障礙；(c)女性性功能障礙；(d)I型膀胱過度活動綜合征；和(e)異常平滑肌(如與高血壓有關的異常平滑肌)。其它適用疾病和病癥包括炎癥，其中例如炎癥包括或表現為下列疾病(a)類風濕性關節炎；(b)腸應激綜合征；(c)炎性腸病；(d)血管炎癥，和(e)神經炎性疾病或病癥。在與神經炎性疾病或病癥有關的實施方案中，可選自(a)中風；(b)多發性硬化；(c)阿爾茨海默病；(d)帕金森病；(e)肌萎縮性側索硬化；和(f)炎性痛。其它適用疾病和病癥包括CNS疾病或病癥，包括選自(a)脊髓損傷或創傷；(b)腦損傷或創傷；(c)急性神經元損傷(如中風或外傷性腦損傷)；(d)帕金森病；(e)阿爾茨海默病；(f)神經退行性病癥或疾病；(g)中風(如與高血壓有關的中風)；(h)腦血管痙攣；(i)軸突生長和芽殖的抑制；(j)被抑制的軸突再生；(k)創傷后功能恢復缺陷；(1)脫髓鞘疾病或紊亂；(m)炎性CNS疾病或紊亂；(n)神經性疼痛；和(o)神經退行性疾病。其它適用的CNS疾病或病癥包括選自下列的疾病或病癥唐氏綜合征和β-淀粉樣蛋白血管病，例如但不限于腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血；與認知缺損有關的疾病，例如但不限于MCI(＂輕度認知缺陷＂)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病有關的注意力缺陷癥狀，與疾病如阿爾茨海默病或癡呆有關的神經退行性疾病，包括混合性血管和變性引起的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病有關的癡呆、進行性核上性麻痹或皮質基底節變性、帕金森病、額顳葉癡呆帕金森型、Guam氏帕金森癡呆合征、HIV癡呆、與神經原纖維糾結病變有關的疾病、拳擊員癡呆、肌萎縮性側索硬化、皮質延髓退行性變、唐氏綜合征、亨廷頓氏舞蹈病、腦炎后帕金森綜合征、進行性核上性麻痹、匹克病、尼曼-匹克病、中風、頭部創傷及其它慢性神經退行性疾病、雙極性障礙、情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、認知障礙、脫發、使用避孕藥、癡呆前狀態、年齡相關性記憶缺陷、年齡相關性認知減退、無癡呆型認知缺損、輕度認知減退、輕度神經認知缺陷、老年健忘、記憶缺陷和認知缺損、血管癡呆、Lewy小體癡呆、額顳葉癡呆和雄激素性脫發。還有其它適用的疾病和病癥包括(a)胰島素抵抗；(b)移植物保護(如心血管或炎性移植物保護)；(c)糖尿病；(d)哮喘；(e)肺血管收縮；(f)青光眼；和(g)纖維化(如肝纖維化和腎纖維化)。其它適用的疾病和病癥包括感染性疾病或病癥，包括后生動物、原生動物、真菌、朊病毒、病毒或細菌侵襲、疾病或感染。在此類實施方案中，感染性疾病或病癥克包含病原體介導的細胞骨架重排。增殖性疾病(包括癌癥)本發明還適用于作為預防瘤變生長或者誘導瘤變凋亡的工具。因此本發明將有助于治療或預防增殖性疾病如癌癥。此類異常的實例包括但不限于一種或多種Rho信號途徑成員的過度表達，或者所述成員的突變，導致ROCK激酶或Rho信號途徑的基本活性增加(可以例如與生長因子受體的向上調節或過度表達或突變活化有關，例如選自表皮生長因子受體(EGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族的生長因子)。本發明將用于治療由增殖或存活疾病如病毒感染引起的其它病癥，可用于治療例如神經退行性疾病。因此本發明廣泛適用于治療其中有增殖、凋亡或分化障礙的疾病。可抑制的癌癥實例包括但不限于癌，如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌(如結腸直腸癌如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌如外分泌胰腺癌、胃癌、宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌，或者皮膚癌如磷狀細胞癌；造血細胞惡性腫瘤如急性髓細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病及其它B細胞淋巴組織增生性疾病、骨髓增生異常綜合征、包括來自自然殺傷細胞在內的T細胞淋巴組織增生性疾病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病；Bortezomib敏感性和難治性多發性骨髓瘤；無論是惡變前或是穩定的異常細胞增殖的造血細胞疾病，例如骨髓組織增殖性疾病包括真性紅細胞增多癥、特發性血小板增多癥和原發性骨髓纖維化；毛細胞淋巴瘤或Burkett′s淋巴瘤；髓系造血細胞腫瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、前髓細胞性白血病；甲狀腺濾泡癌；間質細胞的腫瘤，例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞或周圍神經系統的腫瘤，例如星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；xenoderomapigmentosum；keratoctanthoma；甲狀腺濾泡癌；或卡波氏肉瘤。具體亞類的癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、食管癌、鱗癌和非小細胞肺癌。又一亞類癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內膜癌和神經膠質瘤。免疫紊亂本發明可發揮有益作用的免疫紊亂包括但不限于自身免疫性疾病和慢性炎性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、自身免疫介導的腎小球腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病、炎性腸病和自身免疫糖尿病、濕疹超敏反應、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。其它治療用途ROCK介導的生理學過程在凋亡、增殖、分化中發揮作用，因此本發明還可用于治療下列除了癌癥之外的疾病，這些疾病與以下有關免疫功能障礙；病毒感染，如皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；防止HIV感染的個體出現AIDS；心血管疾病如心肌肥厚、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、AIDS-相關性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮癥和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征，缺血損傷相關性心肌梗死，中風和再灌注損傷，肌骨骼系統的退行性疾病，例如，骨質疏松癥和關節炎，阿司匹林敏感性鼻竇炎，囊性纖維化，多發性硬化，腎疾病。本發明還可用于胰島素抵抗和不敏感、葡萄糖分解、能量和脂肪貯存導致的疾病，如代謝性疾病和肥胖癥。與蛋白激酶p70S6K調控有關的適用疾病和病癥因此本發明適用于選自下列的病癥(a)癌癥(如p70S6K介導的癌癥)；(b)腫瘤轉移；(c)免疫功能障礙；(d)組織損傷(如炎癥引起的組織損傷)；(e)染色體17q23擴增(或者其引起或有關的病癥)；(f)Peutz-Jeghers綜合征(或者其引起或有關的病癥)；(g)LKB1突變(或者其引起或有關的病癥)；(h)BRCA1突變(或者其引起或有關的病癥)；(i)BRCA2突變(或者其引起或有關的病癥)；(j)功能障礙的凋亡程序；(k)腫瘤組織中生長因子受體信號轉導、過度表達和活化；(1)代謝疾病或紊亂；(m)與異常細胞增殖和/或代謝有關的疾病；和(n)神經元疾病。在此類實施方案中，由染色體17q23擴增引起或與其有關的疾病或病癥可選自(a)原發性乳腺腫瘤；(b)包含BRCA2突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(c)包含BRCA1突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(d)胰腺腫瘤；(e)膀胱腫瘤；和(f)神經母細胞瘤。由LKB1突變引起或與其有關的疾病或病癥可以是包含LKB1突變(如鈍化LKB1突變)的肺腺癌。由BRCA1/2突變引起或與其有關的疾病或病癥可以是乳腺癌。代謝疾病或紊亂可選自(a)肥胖癥(如年齡誘發的肥胖癥或飲食誘發的肥胖癥)；(b)糖尿病；(c)代謝綜合征；(d)胰島素抵抗；(e)高血糖癥；(f)高氨基酸血癥；和(g)高脂血癥。增殖性疾病(包括癌癥)本發明還適合用作預防瘤變生長或誘導瘤變凋亡的工具。因此本發明將有助于治療或預防增殖性疾病如癌癥。此類異常的實例包括但不限于p70S6K過度表達(或本文描述的其它綜合征)。本發明將有助于治療由增殖或存活疾病如病毒感染引起的其它病癥，可用于治療例如神經退行性疾病。因此本發明將廣泛適用于治療其中有增殖、凋亡或分化障礙的疾病。可抑制的癌癥實例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌(如結腸直腸癌如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌如外分泌胰腺癌、胃癌、宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌，或者皮膚癌如磷狀細胞癌；淋巴系造血細胞腫瘤如白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或Burkett′s淋巴瘤；髓系造血細胞腫瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征或前髓細胞性白血病；甲狀腺濾泡癌；間質細胞的腫瘤，例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞或周圍神經系統的腫瘤，例如星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；xenoderomapigmentosum；keratoctanthoma；甲狀腺濾泡癌；或卡波氏肉瘤。具體亞類的癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、食管癌、鱗癌和非小細胞肺癌。又一亞類癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內膜癌和神經膠質瘤。免疫紊亂本發明可發揮有益作用的免疫紊亂包括但不限于自身免疫性疾病和慢性炎性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、自身免疫介導的腎小球腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病、炎性腸病和自身免疫糖尿病、濕疹超敏反應、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。其它治療用途p70S6K介導的生理學過程在凋亡、增殖、分化中發揮作用，因此本發明還可用于治療下列除了癌癥之外的疾病，這些疾病與以下有關免疫功能障礙；病毒感染，如皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；防止HIV感染的個體出現AIDS；心血管疾病如心肌肥厚、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、AIDS-相關性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮癥和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征，缺血損傷相關性心肌梗死，中風和再灌注損傷，肌骨骼系統的退行性疾病，例如，骨質疏松癥和關節炎，阿司匹林敏感性鼻竇炎，囊性纖維化，多發性硬化，腎疾病。本發明還可用于由胰島素抵抗和不敏感、葡萄糖分解、能量和脂肪貯存導致的疾病，例如代謝疾病和肥胖癥。與ROCK激酶調控有關的適用干預、治療和預防方法本發明涉及ROCK介導的任何干預、治療或預防類型。因此，本發明適用的治療或預防包括(a)調控(如抑制)ROCK激酶；或者(b)在ROCK激酶的活性水平干預；或者(c)在Rho信號途徑的水平(如RhoA和或RhoC的水平)干預。其它適用方法包括產生下列作用的干預(a)肌肉(如平滑肌)松弛；(b)血管肌肉松弛(如增加血流)；(c)神經細胞調控；(d)減少細胞增殖；(e)減少細胞遷移；(f)抑制病原體侵襲或感染引起的細胞骨架重排；(g)加速組織再生；和(h)增強創傷后功能恢復。在此類實施方案中，神經細胞調控可包括(a)神經元再生；(b)誘導新軸突生長；(c)使軸突再次通過CNS內的損傷處；(d)神經突外生；(e)神經突分化；(f)軸突尋徑；(g)樹突棘形成；(h)樹突棘保養；(i)調控神經突生長錐萎陷；和(j)調控神經突外生抑制。其它適用的治療包括移植療法(如包括移植物保護)。還有其它適用的方法包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對用具有抗ROCK激酶活性的化合物的治療敏感；和(ii)當表明患者的疾病或病癥敏感時，則給予患者本發明的化合物。與p70S6K調控有關的適用干預、治療和預防方法本發明涉及蛋白激酶p70S6K介導的任何干預、治療或預防類型。因此，本發明適用的治療或預防包括(a)調控(如抑制)蛋白激酶p70S6K；(b)在蛋白激酶p70S6K的活性水平干預；(b)抑制體內細胞周期G1-S期的進展；(c)在細胞周期的G1-S期抑制細胞周期增殖；(d)用式(I)化合物作為雷帕霉素代替物；(e)用式(I)化合物作為渥曼青霉素代替物；(f)重建合適的凋亡程序；(g)抑制腫瘤組織中的生長因子受體信號轉導、過度表達和活化；(h)調控神經元細胞分化；(i)調控細胞活力；(j)調控細胞反應；和(k)增強胰島素敏感性。治療或預防還可包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對用具有抗蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感；和(ii)當表明患者的疾病或病癥敏感時，則給予患者本文限定的式(I)化合物。ROCK激酶調控的目標受試者或患者群受試者或患者群可選自(a)ROCK激酶功能障礙(例如過度活性)的群體；和(b)已進行ROCK功能障礙(如ROCK過度活性)診斷測試的群體；(c)Rho信號途徑功能障礙的群體；和(d)已進行Rho信號途徑功能障礙診斷測試的群體。p70S6K調控的目標受試者或患者群受試者或患者群可選自(a)蛋白激酶p70S6K功能障礙(例如過度活性)的群體；(b)已進行p70S6K功能障礙(如p70S6K過度活性)診斷測試的群體；(c)染色體17q23擴增的群體；和(d)已進行染色體17q23擴增的診斷測試的群體；(e)存在BRCA1突變的群體；(f)已進行BRCA1突變診斷測試的群體；(g)存在BRCA2突變的群體；(h)已進行BRCA2突變診斷測試的群體；(i)存在LKB1突變的群體；(j)已進行LKB1突變診斷測試的群體；和(k)已經按照本文限定篩選的群體。治療方法和劑量學本文限定的式(I)化合物和亞類將用于預防或治療由ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K介導的各種疾病或病癥。此類疾病和病癥的實例在本文列出。通常將式(I)化合物給予需要這樣給藥的受試者，例如人或動物患者，優選人。通常給予有效治療或預防且通常非毒性的量的化合物。但是，在某些情況下(如在威脅生命的疾病的情況下)，給予式(I)化合物的優點可能超過任何毒性作用或副作用的缺點，在這種情況下考慮需要給予具有一定毒性程度的量的化合物。可在延長的時間段給予化合物以維持有益的治療作用，或者可以只是短期給藥。或者可按照脈沖或連續的方式給藥。式(I)化合物的代表性日劑量可在每公斤體重100皮克-100毫克范圍，更通常是每公斤體重5納克-25毫克，更通常是每公斤體重10納克-15毫克(如10納克-10毫克，更通常是每公斤1微克-每公斤20毫克，如每公斤1微克-10毫克)，但可根據需要給予更高或更低劑量。式(I)化合物可以每天給藥，或者以重復的方式例如每2，或3，或4，或5，或6，或7，或10或14，或21，或28天給藥。用于本發明的化合物可以口服給藥的劑量范圍是例如1-1500mg、2-800mg或5-500mg，如2-200mg或10-1000mg，劑量的具體實例包括10、20、50和80mg。化合物可以每天給藥1次或1次以上。化合物可以連續給藥(即在治療方案持續期間不間斷地每天給藥)。或者，化合物可以間斷給藥，即在整個治療方案持續期間連續給藥一段指定的時間如1周，然后中斷一段時間如1周，然后連續給藥另一段時間如1周，等等。涉及間斷給藥的治療方案實例包括如下方案其中給藥周期是進行1周，停止1周；或者進行2周，停止1周；或者進行3周，停止1周；或者進行2周，停止2周；或者進行4周，停止2周；或者進行1周停止3周-持續一個或多個周期，如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多個周期。在一個具體給藥方案中，患者將每天輸注式(I)化合物1小時至多10天，特別是1周至多5天，以所需間隔如2-4周、特別是每3周重復治療。更具體來講，患者可每天輸注式(I)化合物1小時共5天，每3周重復治療。在另一個具體給藥方案中，患者輸注30分鐘-1小時，接著保持輸注不同的持續時間如1-5小時，如3小時。在又一個具體給藥方案中，患者連續輸注12小時-5天，特別是連續輸注24小時-72小時。但是，化合物的給藥量和所用組合物類型將與疾病性質或待治療的生理學狀態相稱，由醫生判定。本文限定的化合物可作為單一治療劑給藥，或者可與一種或多種其它化合物聯合給藥，所述其它化合物用于治療具體疾病例如腫瘤性疾病如本文限定的癌癥。可與式(I)化合物一起(無論是同時或以不同的時間間隔)給藥的其它治療劑或療法實例包括但不限于·拓撲異構酶I抑制劑·抗代謝物·微管蛋白靶向劑·DNA結合劑和拓撲異構酶II抑制劑·烷化劑·單克隆抗體·抗激素·信號轉導抑制劑·蛋白酶體抑制劑·DNA甲基轉移酶·細胞因子和類視黃醇·染色質靶向療法·放療，和·其它治療或預防劑；如減輕或緩解與化療有關的一些副作用的藥物。此類藥物的具體實例包括止吐藥，和預防或縮短化療相關性中性粒細胞減少癥持續時間和預防由紅細胞或白細胞水平減少引起的并發癥的藥物，如促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。還包括抑制骨再吸收的藥物如二膦酸鹽藥物如唑來膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸鹽，抑制炎性反應的藥物如地塞米松、潑尼松和潑尼松龍，和用于減少肢端肥大癥患者的生長激素和IGF-I血中水平的藥物如合成形式的腦激素生長抑素，包括具有模擬天然激素生長抑素的藥理學性質的長效八肽乙酸奧曲肽。還包括例如用作降低葉酸水平的藥物的解毒劑的亞葉酸或者亞葉酸本身的藥物，和例如可用于治療包括水腫和血栓栓塞在內的副作用的甲地孕酮的藥物。在組合中的各種化合物可按照各自不同的劑量方案和通過不同途徑給藥。當式(I)化合物與1、2、3、4或多種其它治療劑(優選1或2種，更優選1種)聯合給藥治療時，可以同時或按順序給予化合物。當按順序給藥時，它們可以相近的時間間隔(如5-10分鐘)或更長間隔(如隔開1、2、3、4或多個小時，或者根據需要隔開甚至更長時間段)給藥，精確的劑量方案與治療劑的性質相稱。用于本發明的化合物還可與非化療療法如放療、光動力學療法、基因療法、手術和控制飲食等結合給藥。為了用于與另一種化療劑的聯合治療，可將式(I)化合物與1、2、3、4或多種其它治療劑例如一起配制在包含2、3、4或多種治療劑的劑型中。或者，可單獨配制各治療劑，以藥盒形式(任選與其使用說明書)一起提供。本領域技術人員將通過他或她的常識清楚將使用的給藥方案和聯合療法。診斷方法在給予本文限定的式(I)化合物之前，可篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否將對治療敏感。例如，可篩選患者的ROCK活性功能障礙(如提高或上調的ROCK表達、ROCK基因的突變或ROCK基因調節元件)或Rho信號功能障礙(如本文限定)。術語上調包括表達提高或過度表達，包括基因擴增(即多基因復制)和轉錄作用引起的表達增加，和過度活性和活化(包括突變引起的活化)。術語診斷包括篩選。關于標記物，包括基因標記物，包括例如測定DNA組成以鑒定突變。術語標記物還包括表征上調特征包括酶活性、酶水平、酶狀態(如是否磷酸化)和mRNA水平的標記物。以上診斷測試和篩選通常在生物學樣品上進行，所述樣品選自腫瘤活檢樣品、血樣(分離和富集脫落的腫瘤細胞)、糞便活檢、痰液、染色體分析、胸水、腹水和尿液。確定攜帶突變的個體可意味著該患者將特別適合本發明的治療。可優選在治療前通過檢測具體突變/等位基因的存在，篩選腫瘤。篩選過程將通常包括直接測序、寡核苷酸微陣列分析或突變體特異性抗體。本領域技術人員已知鑒定和分析突變和蛋白質上調的方法。篩選方法可包括但不限于標準方法如逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)或原位雜交。用RT-PCR篩選時，通過產生mRNA的cDNA副本，然后用PCR擴增cDNA評估腫瘤中的mRNA水平。本領域技術人員已知PCR擴增、選擇引物和擴增條件的方法。用標準方法進行核酸處理和PCR，所述方法如描述于Ausubel，F.M.等，eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或者Innis，M.A.等，eds.PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications，1990，AcademicPress，SanDiego。涉及核酸技術的反應和處理還描述于Sambrook等，2001，3rdEd，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress。或者可使用市售獲得的RT-PCR試劑盒(如RocheMolecularBiochemicals)，所述方法列于美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529，通過引用結合到本文中。評估mRNA表達的原位雜交技術的實例是熒光原位雜交(FISH)(參閱Angerer，1987Meth.Enzymol.，152649)。一般來講，原位雜交包括下列主要步驟(1)固定組織用于分析；(2)將樣品預雜交處理以增加靶核酸可及性，減少非特異性結合；(3)使核酸混合物與生物結構或組織中的核酸雜交；(4)雜交后洗滌以除去雜交時未結合的核酸片段，和(5)測定雜交的核酸片段。通常標記用于此類用途的探針，例如用放射性同位素或熒光指示物標記。優選探針足夠長，例如約50、100或200個核苷酸-約1000或更多個核苷酸，使能夠在嚴格的條件下與靶核酸特異性雜交。進行FISH的標準方法描述于Ausubel，F.M.等，eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&Sonslnc和FluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；March2004，077-088頁；SeriesMethodsinMolecularMedicine。或者，可通過腫瘤樣品免疫組化、用微滴定板進行固相免疫測定、Western印跡、2-維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞術及本領域已知檢測特定蛋白質的其他方法測定mRNA表達的蛋白質產物。檢測方法包括使用位點特異性抗體。技術人員將理解所有此類眾所周知的技術都可用于本文的情況。關于LKB1的具體者慮DNA測序是在診斷性實驗室中對LKB1突變進行基因測試的有效方法(參閱如JMedGenet(1999)36365-368)。該文章描述篩選一組12Peutz-Jeghers患者中LKB1的種系突變，報道該篩選的結果。此類實驗設計適用于本發明。合適的實驗設計的更多細節可參閱如Shaw等(2004)CancerCell691-99(描述LKB1腫瘤抑制子如何負調節mTOR信號)和Jimenez等(2003)CancerRes.631382-1388。ROCK激酶的擴增和檢測可在mRNA或蛋白質水平檢測ROCK。已經測定臨床樣品中Rho和ROCK水平的具體方法實例包括·AmericanJournalofPathology.2002；160579-584.該文章描述在甲醛水固定的組織上進行免疫組化以表征人乳腺組織中的RhoC表達。·ClinicalCancerResearch9卷，2632-2641，July2003。該文章描述用Westem印跡將來自107位連續的日本膀胱癌患者的配對腫瘤和非腫瘤手術樣品中的Rho和ROCK蛋白質表達定量。·Pancreas.24(3)251-257，April2002。該文章描述通過免疫印跡和免疫組化測定人胰腺組織中ROCK-1的表達。·WorldJGastroenterol2003September；9(9)1950-1953。該文章描述通過逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測肝細胞癌(HCC)中RhoC基因的mRNA表達水平。上述出版物包含的與Rho和/或ROCK活性或表達水平定量有關的相關方法公開通過引用結合到本文中。蛋白激酶p70S6K的擴增和檢測可在mRNA或蛋白質水平檢測p70S6K。例示性方法描述于例如JNaltlCancerInst(2000)92，1252-9頁(描述通過互補DNA和組織微陣列分析檢測核糖體蛋白S6激酶的活化，用比較的基因組雜交(CGH)和cDNA和組織微陣列分析以鑒定擴增和過度表達的基因)。過度表達的p70S6K的檢測描述于IntJOncol(2004)24(4)，893-900頁。該文章描述用免疫組化對常見的人腫瘤中PI3K/PTEN-Akt-mTOR途徑進行藥物基因組測定，將高p70S6K、AKT表達與腫瘤敏感度對比。實驗現在將參考下列方法和實施例描述的具體實施方案(但非限制性)解釋本發明。除非另外指定，否則下文描述的各種方法的原料可市售獲得，或者很容易用市售獲得的材料制備。將質子磁共振(1HMR)譜記錄在BrukerAV400儀器上，在27℃下以400.13MHz在Me-d3-OD中操作，除非另外說明，否則如下報告化學位移δ/ppm(質子數，多重性，其中s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，br＝寬峰)。用殘留的質子溶劑MeOH(δH＝3.31ppm)作為內標物。在實施例中，用下文列出的系統和操作條件通過液相層析和質譜分析表征制備的化合物。當存在氯時，列出的化合物質量是對35Cl而言。所用操作條件如下描述。FractionLynx系統系統WatersFractionLynx(雙重分析/制備)HPLC泵Waters2525注射器-自動采樣器Waters2767質譜檢測器Waters-MicromassZQPDA檢測器Waters2996PDA酸性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫劑B經過5分鐘流速2.0ml/min柱PhenomenexSynergi4μMax-RP80A，50×4.6mmMS條件毛細管電壓3.5kV錐電壓(conevoltage)25V源溫度120℃掃描范圍125-800amu電離模式正離子電噴霧或正和負離子電噴霧平臺系統HPLC系統Waters2795質譜檢測器MicromassPlatformLCPDA檢測器Waters2996PDA極性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫劑B經過3分鐘流速1.5ml/min柱PhenomenexSynergi4μHydro80A，50×4.6mmMS條件毛細管電壓3.5kV錐電壓30V源溫度120℃掃描范圍165-700amu電離模式負離子、正離子或者正和負離子電噴霧酸性分析條件洗脫劑AH2O(0.1％甲酸)洗脫劑BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫劑B經過3.5分鐘流速0.8ml/min柱PhenomenexSynergi4μMax-RP80A，50×2.0mmLCT系統1HPLC系統WatersAlliance2795SeparationsModule質譜檢測器Waters/MicromassLCTUV檢測器Waters2487雙重λ吸光度檢測器極性分析條件洗脫劑A甲醇洗脫劑B0.1％甲酸在水中梯度時間(mins)AB010900.510906.5901010901010.51090151090流速1.0ml/min柱SupelcoDISCOVERYC185cm×4.6mmi.d.，5μmMS條件毛細管電壓3500v(+veESI)，3000v(-veESI)錐電壓40v(+veESI)，50v(-veESI)源溫度100℃掃描范圍50-1000amu分離模式+ve/-ve電噴霧ESI(LocksprayTM)LCT系統2HPLC系統WatersAlliance2795SeparationsModule質譜檢測器Waters/MicromassLCTUV檢測器Waters2487雙重λ吸光度檢測器分析條件洗脫劑A甲醇洗脫劑B0.1％甲酸在水中梯度時間(mins)AB010900.610901.020807.59010990109.51090101090流速1ml/min柱SupelcoDISCOVERYC185cm×4.6mmi.d.，5μmMS條件毛細管電壓3500v(+veESI)，3000v(-veESI)錐電壓40v(+veESI)，50v(-veESI)源溫度100℃掃描范圍50-1000amu電離模式+ve/-ve電噴霧ESI(LocksprayTM)Agilent系統HPLC系統Agilent1100系列質譜檢測器AgilentLC/MSDVL多波長檢測器Agilent1100系列MWD軟件HPChemstation手性分析條件洗脫劑MeOH+0.1％NH4/AcOH在室溫下流速1.0ml/min總時間60.0min注射體積20uL樣品濃度2mg/ml柱Astec，ChirobioticV；250×4.6mm手性制備條件1洗脫劑MeOH+0.1％NH4/TFA在室溫下流速6.0ml/min總時間50min注射體積50uL樣品濃度20mg/ml柱Astec，ChirobioticV；250×10mm在下列實施例中，用以下關鍵詞確定所用LCMS條件PS-P平臺系統-極性分析條件PS-A平臺系統-酸性分析條件FL-AFractionLynx系統-酸性分析條件LCT1LCT系統1-極性分析條件LCT2LCT系統2-極性分析條件AS-CAAgilent系統-手性分析條件實施例1N-甲基-N′-(9H-嘌吟-6-基)-丙烷-1，3-二胺在CEMADiscover微波中，邊攪拌邊在密封微波管內將6-氯嘌呤(0.3g，1.94mmol)和N-甲基-1，3-丙二胺(0.61ml，5.82mmol)在乙醇(5ml)中的溶液在120℃(100W)加熱15分鐘。減壓除去溶劑，將殘留物用快速硅膠層析純化，用甲醇/二氯甲烷(2:8)洗脫，得到白色固體標題化合物(0.197g，49％收率)。LC/MS(FL-A)Rt0.36[M+H]+207.22.1HNMR(DMSO)□1.92-2.03(2H，m)，2.52(2H，t)，2.81(2H，t)，8.14(1H，s)，8.20(1H，s).實施例26-(3-甲基氨基-丙基氨基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮2A.N-(8-溴代-9H-嘌呤-6-基)-N′-甲基-丙烷-1，3-二胺將N-溴琥珀酰亞胺(0.86g，4.84mmol)加入N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙烷-1，3-二胺(0.2g，0.97mmol)在乙腈中的溶液內，將反應混合物在室溫下攪拌64小時。減壓除去溶劑，將殘留物用快速硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90:18:3:2)洗脫，得到標題化合物(0.044g，16％收率)。LC/MS(PS-P)Rt1.72[M+H]+284.93，286.93。2B.甲基-[3-(8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將N-(8-溴代-9H-嘌呤-6-基)-N′-甲基-丙烷-1，3-二胺(0.04g，0.14mmo1)在濃鹽酸(1ml)中的溶液在100℃加熱16小時。將反應混合物轉移至冰水內，用2N氫氧化鈉中和，加入四氫呋喃(1.5ml)中的碳酸二叔丁酯(0.03g，0.17mmol)和氫氧化鈉(0.01g，0.14mmol)。將反應混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。用快速硅膠層析純化，用甲醇/二氯甲烷(5:95)洗脫，得到白色固體標題化合物(0.042g，93％收率)。LC/MS(PS-P)Rt2.56[M+H]+323.08。2C.6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮用4MHCl/二噁烷處理甲基-[3-(8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.042g，0.13mmol)。將反應混合物攪拌2小時，減壓除去溶劑，得到白色固體標題化合物(0.01g，35％收率)。LC/MS(PS-P)Rt1.55[M+H]+223.05.1HNMR(Me-d3-OD)□2.04-2.13(2H，m)，3.03(2H，t)，3.45(3H，s)，3.87(2H，t)，8.32(1H，s).按照類似方法制備下列化合物實施例31-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺3A.[1-(4-氟苯基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯用2倍過量的胺和5當量三乙胺，在實施例1A描述的條件下，使6-氯嘌呤與[3-氨基-1-(4-氟代-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(Pharmacore，Inc，NC，USA)反應，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt5.87[M+H]+387。3B.1-(4-氟苯基-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺用實施例2C描述的方法除去Boc保護基團，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt2.52[M-NH2]+270。實施例46-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮4A.[3-(8-溴代-9H-嘌吟-6-基氨基)-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯根據實施例2A的方法，用N-溴琥珀酰亞胺溴化實施例3A的產物，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt6.64[M+H]+465。4B.6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮用實施例2B的方法，使實施例4A的溴代化合物在鹽酸中水解，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt3.05[M-NH2]+286。實施例51-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺5A.[1-(4-氯苯基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯根據實施例1描述的方法，使6-氯嘌呤與[3-氨基-1-(4-氯代-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(PharmacoreInc，NC，USA)反應，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt6.49[M+H]+403。5B.1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙烷-1，3-二胺用實施例2C的方法使實施例5A的產物脫保護，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt3.02[M-NH2]+286。實施例6甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺6A.4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醛使9-(四氫吡喃-2-基)-6-氯嘌呤(J.Am.Chem.Soc.1961，2574)(0.13g，0.55mmol)、4-甲酰硼酸(0.11g，0.75mmol)、2MK2CO3aq.(0.70ml，1.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.03g，5mol％)在1，2-二甲氧基乙烷(DME)(5ml)中的混合物脫氣，用氬氣沖洗。在氬氣下將黃色溶液在85℃攪拌24小時，然后冷卻，用過濾，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，用快速硅膠柱層析純化，用50％EtOAc-己烷洗脫，得到灰白色固體(0.354g，64％)。LC/MS(LCT1)Rt6.15[M+H-THP]+2256B.甲基-(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)芐基)胺將實施例6A的醛(0.25g，0.812mmol)和甲胺(33％在EtOH中，25ml)的溶液在室溫下攪拌2小時，接著蒸發溶劑和過量胺。使白色固體溶于MeOH(25ml)中，加入NaBH4(0.05g，1.32mmol)。30分鐘后將溶液用水(200ml)稀釋，用CH2Cl2(100ml)提取。將提取物干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，得到無色樹膠狀的胺(0.231g，88％)。LC/MS(LCT1)Rt3.94[M+H]+325。6C.甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)芐基)胺在室溫下將實施例6B的胺在EtOH(15ml)和1MHCl(10ml)中的溶液攪拌16小時，然后蒸發至干。在SCX-II酸性樹脂上進行固相提取，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫。得到奶油色固體的脫保護的胺(0.142g，83％)。LC/MS(LCT1)Rt2.43[M+H]+240.實施例7甲基-(3-(9H-嘌吟-6-基)芐基)胺按照實施例6列出的方法，用6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤和3-甲酰基硼酸得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt2.77[M+H]+240實施例8(4-(9H-嘌吟-6-基)苯基)乙腈8A.(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈將N-保護的氯嘌呤(0.27g，1.12mmol)、4-氰基甲基苯基硼酸(0.22g，1.37mmol)、2MK2CO3aq.(1.4ml，2.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.03g，2.5mol％)在DME(4ml)中的溶液在微波反應器中150℃照射25分鐘。使有機層吸收在硅膠上，用快速柱層析純化，用50％EtOAc-己烷洗脫，得到黃色固體(0.25g，70％)。LC/MS(LCT1)Rt5.84[M+H-THP]+236。8B.(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈將實施例8A的被保護嘌呤產物(0.026g，0.081mmol)和1MHCl(1ml)在EtOH(1.5ml)中的混合物在80℃攪拌6小時，然后蒸發至干。用SCX-II酸性樹脂過濾，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到奶油色固體標題化合物(0.015g，79％)。LC/MS(LCT1)Rt4.37[M+H]+236。實施例92-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺9A2-(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺將Raney鎳在水(0.25ml)中的混懸液加入(4-(9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈(0.021g，(0.066mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的溶液內。在80℃劇烈攪拌混懸液，小心地加入肼水合物(0.5ml)。30分鐘后，使溶液冷卻，用SCX-II酸性樹脂過濾，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到無色油狀標題化合物(0.021g，98％)。LC/MS(LCT1)Rt4.22[M+H-THP]+240。9B.2-(4-(9H-嘌吟-6-基)苯基)乙胺將實施例9A的被保護嘌呤(0.021g，0.065mmol)和1MHCl(2ml)和EtOH(2ml)的溶液在室溫下攪拌16小時，然后蒸發至干。用SCX-II酸性樹脂過濾，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到灰白色固體(0.011g，71％)。LC/MS(LCT1)Rt2.82[M+H]+240。按照類似方法制備下列化合物實施例102-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙胺根據實施例8A的方法使6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤與4-氰基甲基苯基硼酸反應，按照實施例9A和9B列出的還原和脫保護步驟，制備標題化合物LC/MS(LCT1)Rt3.02[M+H]+240。實施例111-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-羧酸酰胺將6-氯嘌呤(0.500g，3.24mmol)、六氫異煙酰胺(isonipecotamide)(0.829g，6.47mmol)和三乙胺(2.25ml，16.2mmol)在正丁醇(32ml)中的溶液在1000C攪拌40分鐘。濃縮混懸液，使殘留物與甲醇(20ml)攪拌1小時。將不溶性白色固體收集，真空干燥，得到產物(0.775g，96％).LC/MS(LCT1)Rt2.04[M+H]+247。實施例12C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺12A.[1-(9H-嘌吟-6-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲酸叔丁酯LC/MS(LCT1)Rt5.42[M+H]+332。12B.C-[1-(9H-嘌吟-6-基)哌啶-4-基]甲胺LC/MS(LCT1)Rt1.18[M+H]+233。實施例136-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮13A.5，6-二氨基-4-氯嘧啶邊劇烈攪拌邊將4，6-氯-5-氨基嘧啶(AldrichChemicalCo.)(2.0g，12.2mmol)和濃氨水(20ml)的混合物在密封玻璃管內加熱至100℃18小時。向冷卻的管內再裝入濃氨水(8ml)，凝聚物散開，將混合物在100℃再加熱28小時。使混合物蒸發至干，將固體用水(20ml)洗滌和干燥，得到黃色晶體產物(1.71g，97％)。LC/MS(LCT1)Rt1.59[M+H]+147，145。13B.6-氯代-79-二氫嘌吟-8-酮在氬氣下使實施例13A的5，6-二氨基-4-氯嘧啶(1.0g，6.92mmol)和N，N′-羰二咪唑(2.13g，13.2mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的混合物回流48小時。將溶液濃縮成褐色油狀物，將其用二氯甲烷研磨和洗滌，得到灰白色固體(1.02g，86％)。LC/MS(LCT1)Rt2.45[M+H]+173，171。13C6-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮向實施例13B的6-氯代-7，9-二氫嘌呤-8-酮(0.100g，0.586mmol)和(0.265g，1.172mmol)在正丁醇(5.8ml)中的混合物內加入三乙胺(0.408ml，2.930mmol)。在1000C加熱24小時后，除去溶劑，用甲醇(10ml)研磨所得固體。過濾得到白色固體標題產物(0.121g，64％)。LC/MS(LCT1)Rt5.70[M+H]+324。13D.6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7,9-二氫嘌呤-8-酮向實施例13C的嘌呤酮(0.060g，0.186mmol)在甲醇(2ml)中的溶液內加入乙酸銨(172mg，2.227mmol)和氰基硼氫化鈉(47mg，0.742mmol)。回流2天后，冷卻溶液，然后在SCX-II酸性樹脂上進行固相提取純化，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到白色固體的標題胺(0.055g，92％)。LC/MS(LCT1)Rt3.90[M+H]+325實施例146-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮14A6-(4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮通過實施例13C的方法使6-氯代-7，9-二氫嘌呤-8-酮與4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶反應，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt6.42[M+H]+358。14B.6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮使6-(4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮進行實施例13D的還原性胺化方法，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt4.43[M+H]+359。實施例156-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌呤-8-酮15A.[1-(8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲酸叔丁酯按照實施例13C的方法，但用哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯作胺得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt5.70[M+H]+349。15B.6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氫嘌吟-8-酮按照實施例2C的方法使實施例15A的產物脫保護，得到標題化合物LC/MS(LCT1)Rt1.59[M+H]+249。實施例163-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙胺16A.[3-(3-溴代-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯向3-溴苯酚(4.75g，27.2mmol)在THF(40ml)中的溶液內加入THF(30ml)和三苯基膦(10.9g，41mmol)中的3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(5.75g，32.8mmol)。冷卻(冰浴)溶液，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(7ml，35.5mmol)。將溶液在室溫下攪拌48小時，然后加入己烷(100ml)。將溶液用1MNaOH溶液(7×50ml)洗滌，然后干燥、濃縮，用快速柱層析(硅膠，4:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到產物(3.28g，35％)。1HNMR(250MHz，d6-丙酮)1.42(9H，s)，1.99(2H，m)，3.28(2H，q)，4.09(2H，t)，6.10-6.20(1H，brs)，6.95(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.25(1H，t)16B.{3-[3-(4455-四甲基-[132]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯向三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)(100mg，0.11mmol)和三環己膦(76mg，0.27mmol)內加入二噁烷(30ml)。使溶液脫氣，在室溫下攪拌30分鐘。加入聯硼酸頻那醇酯(1.44g，5.67mmol)、[3-(3-溴代-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.80g，5.45mmol)和乙酸鉀(0.86g，8.76mmol)，將溶液在80℃加熱16小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入乙酸乙酯(150ml)內，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層干燥、濃縮，用快速柱層析(硅膠，4:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到產物(0.844g，43％收率)。1HNMR(250MHz，CDCl3)1.29(9H，s)，1.37(6H，s)，1.47(6H，s)，1.99(2H，ddt，J6.2，6.2，6.2Hz)，3.30-3.40(2H，m)，3.98-4.07(2H，m)，6.80-7.40(4H，m)16C.(3-{3-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯向{3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.252mg，0.68mmol)在DME(7ml)中的溶液內加入碳酸鉀(1ml，2M水溶液，2mmo])、6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(157mg，0.65mmol)和Pd(PPh3)4(90mg，0.08mmol)。使溶液回流加熱8小時，然后冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯(75ml)內。將溶液用飽和NaHCO3(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，然后干燥、濃縮，用快速柱層析(SiO2，1:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產物。1HNMR(250MHz，CDCl3)1.48(9H，s)，1.60-2.30(7H，m)，3.39(2H，m)，3.84(1H，dt，J2.8，11.0Hz)，4.16-4.30(3H，m)，5.00(1H，brs)，5.88(1H，dd，J2.9，9.8Hz)，7.10(1H，ddd，J1.0，2.6，8.2Hz)，7.48(1H，m)，8.30-8.40(2H，m)，8，45(1H，m)，9.03(1H，s)16D.3-[3-(9H-嘌吟-6-基)-苯氧基]-丙胺向(3-{3-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(77.5mg，0.17mmol)在乙醇(1ml)中的溶液內加入HCl(1ml，4M二噁烷溶液，4mmol)。將溶液攪拌16小時，然后真空濃縮。使殘留物溶于甲醇中，加至酸性樹脂SCX-2柱上，用甲醇(2×10ml)洗滌。用1MNH3/甲醇洗脫得到產物(44mg，96％收率)。LC/MS(LCT1)Rt3.37[M+H]+270實施例17C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺向4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6407-6413)(51mg，0.33mmol)在乙醇(2ml)中的溶液內加入三乙胺(100μl，0.72mmol)和4-(N-Boc-氨基甲基)哌啶(87mg，0.41mmol)。將溶液在80℃加熱3小時，然后冷卻至室溫。將溶液蒸發至干，使殘留物重結晶純化(異丙醇)，得到中間體NH-BOC保護的產物(33mg，30％收率)。向中間體NH-BOC保護的產物(32mg，0.096mmol)內加入HCl(1ml，4M二噁烷溶液，4mmol)。將混懸液在室溫下攪拌1小時，然后用乙醚(4ml)稀釋。棄去醚層，將固體用另一部分乙醚(2ml)洗滌。再次棄去醚層，將所得固體高真空干燥。使該物質溶于甲醇中析出游離堿，加至酸性樹脂SCX-2柱上，用氨/甲醇從柱中洗脫，得到標題化合物(21mg，定量)。LC/MSRt0.86[M+H]+233實施例18C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺18A.6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-巰基-嘧啶-4-醇向乙醇(200ml)內分批加入鈉(2.05g，89mmol)。攪拌溶液直至鈉金屬完全溶解。然后加入2-氰基-4，4-二乙氧基-丁酸乙酯(J.Chem.Soc，1960，131-138)(9.292g，40.5mmol)在乙醇(50ml)中的溶液，接著加入硫脲(3.08g，40.4mmol)。將溶液在85℃加熱18小時，然后冷卻至室溫。將溶液濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(150ml)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后過濾收集固體，用水(20ml)洗滌，得到產物(3.376g，36％)。18B.6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-嘧啶-4-醇向6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-巰基-嘧啶-4-醇(1.19g，4.6mmol)在水(50ml)中的混懸液內加入Raney鎳(AldrichRaney2800鎳，4.8ml)。使混合物回流加熱1小時，然后將熱溶液用過濾。將鎳殘留物用更多水(100ml)洗滌，用Celite過濾洗滌物。將水性濾液蒸發至干，得到產物(0.747g，71％)。18C.7H-吡咯并[23-d]嘧啶-4-醇通過描述于J.Chem.Soc，1960，131-138頁的方法用6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-嘧啶-4-醇制備7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇。18D.4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶向7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(0.425g，3.14mmol)內加入三氯氧磷(4ml)。使混合物回流加熱90分鐘，然后冷卻至室溫。將溶液倒在碎冰上，用氯仿(3×50ml)和乙酸乙酯(100ml)提取。然后將提取物干燥和濃縮，用熱乙酸乙酯(200ml)研磨所得殘留物，得到所需產物(0.204g，42％)。18E.[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯向4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(67mg，0.44mmol)在乙醇(1ml)中的溶液內加入三乙胺(200μl，1.43mmol)和4-N-Boc-氨基甲基-哌啶(103mg，0.48mmol)。將溶液在80℃加熱4小時，然后冷卻至室溫。將沉淀物過濾收集，從乙醇-水(1:3)中重結晶，然后真空干燥，得到產物(41mg，28％)。LC/MS(LCT1)Rt4.68[M+H]+33218F.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺用實施例17的方法使實施例18E的產物脫保護，得到標題化合物。LC/MS(LCT1)R40.85[M+H]+232實施例19C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺19A.2-甲基-丙烷-2-亞磺酸4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-亞芐基酰胺向外消旋的叔丁基亞磺酰胺(105mg，0.87mmol)在無水二氯甲烷(3.4ml)中的溶液內加入對甲苯磺酸吡啶鎓(6mg，0.025mmol)和無水硫酸鎂(140mg，1.16mmol)，接著加入實施例6A的醛(200mg，0.67mmol)。在室溫和氮氣下將混合物攪拌48小時(J.Am.Chem.Soa，1997，119，9913)。然后將反應混合物用墊過濾，用二氯甲烷洗滌，真空蒸發溶劑。將粗產物用快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(6:4)洗脫得到白色固體的所需化合物(124mg，0.30mmol，45％)。LC/MS(LCT1)Rt7.24[M+H]+412。19B.2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(苯基-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-酰胺向亞磺酰胺(37mg，0.09mmol)在無水二氯甲烷(1ml)中的溶液內滴加苯基溴化鎂在乙醚中的3M溶液(0.06ml，0.18mmol)，同時在-60℃攪拌。在-60℃攪拌1小時后，使溫度緩慢上升至0℃。3小時后TLC分析顯示原料已經耗盡。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(1ml)猝滅，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，真空濃縮。將粗材料用快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(8:2)洗脫得到所需化合物(17mg，0.034mmol，38％)。LC/MS(LCT1)Rt7.14[M+H]+490。19C.C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲胺在室溫下將2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(苯基-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-酰胺(16mg，0.033mmol)、乙醇(1.3ml)和1MHCl水溶液(1ml)的溶液攪拌過夜。真空蒸發溶劑，使粗材料通過堿性樹脂NH2柱(2g，15ml)，用甲醇洗脫得到所需化合物(5.3mg，0.017mmol，53％)。LC/MS(LCT1)Rt4.9[M+H]+302。實施例202-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙胺20A.2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(2-苯基-1-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-乙基)-酰胺向實施例19A的亞磺酰胺(38mg，0.09mmol)在無水四氫呋喃(3ml)中的溶液內滴加芐基氯化鎂的2M四氫呋喃溶液(0.14ml，0.28mmol)，在室溫下攪拌。使溶液在氮氣下回流3小時。將反應混合物冷卻，用飽和氯化銨水溶液(1ml)猝滅，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，真空濃縮。將粗材料用快速硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(8:2)洗脫得到所需化合物(13mg，0.034mmol，29％)。LC/MS(LCT1)Rt7.34[M+H]+504。20B.2-苯基-1-[4-(9H-嘌吟-6-基)-苯基]-乙胺在室溫下將實施例20A的產物(2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(2-苯基-1-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-乙基)-酰胺(13mg，0.026mmol)、甲醇(0.5ml)和4MHCl/二噁烷溶液(0.04ml)的溶液攪拌過夜。真空蒸發溶劑，使粗材料通過堿性樹脂NH2柱(2g，15ml)，用甲醇洗脫得到所需化合物(3.5mg，0.011mmol，43％)。LC/MS(LCT1)Rt4.37[M+H]+316。實施例2]6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氫嘌呤-8-酮21A4-(1-羥基-2-苯基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃向醇(0.503g，2.336mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)(356mg，3.037mmol)和分子篩(4.0g)在二氯甲烷(23ml)中的混合物內加入四丙基過釕酸銨(TPAP)(41mg，0.117mmol)。在室溫下攪拌2小時后，將混合物用硅膠墊過濾，用乙醚洗滌，濃縮，得到粗醛(未顯示)。在0℃向粗醛在乙醚(20ml)中的溶液內加入芐基溴化鎂溶液(用芐基溴(695ml，5.840mmol)和鎂(153mg，6.307mmol)在乙醚(12ml)中制備)。在室溫下攪拌15小時后，加入飽和氯化銨水溶液(150ml)，分離各相，用乙醚(50ml)提取水相。將有機相合并，干燥(硫酸鎂)和濃縮，將所得粗產物用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到透明油狀物的標題醇(256mg，36％)。LC/MS(LCT1)Rt7.11[M+Na]+328。21B.4-苯基乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃向實施例21A的醇(0.241g，0.789mmol)、NMO(129mg，1.105mmol)和分子篩(1.5g)在二氯甲烷(8ml)中的混合物內加入TPAP(14mg，0.039mmol)。在室溫下攪拌15小時后，將混合物用硅膠墊過濾，用乙醚洗滌，濃縮。將粗材料用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到透明油狀物的標題酮(101mg，42％)。LC/MS(LCT1)Rt6.93[M+Na]+326。21C.6-(4-苯基乙酰基哌啶-1-基)-79-二氫嘌呤-8-酮向實施例21B的酮(101mg，0.33mmol)在乙醚(3ml)中的溶液內加入1MHCl/乙醚(3ml，3mmol)。3小時后，加入甲醇(2ml)。2天后濃縮混懸液。在SCX-II酸性樹脂上進行固相提取，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到脫保護的哌啶(54mg，0.266mmol)。向脫保護哌啶(54mg，0.266mmol)和6-氯代-7，9-二氫嘌呤-8-酮(45mg，0.266mmol)在正丁醇(2.7ml)中的溶液內加入三乙胺(185ml，1.328mmol)。回流24小時后，將溶液冷卻和濃縮，用甲醇(5ml)研磨所得固體，得到白色固體的標題酮(18mg，20％)。LC/MS(LCT1)Rt5.84[M+H]+338。21D.6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-79-二氫嘌呤-8-酮向實施例21C的嘌呤酮(0.015g，0.0445mmol)在甲醇(1ml)中的溶液內加入乙酸銨(41mg，0.5335mmol)和氰基硼氫化鈉(11mg，0.1778mmol)。回流2天后，冷卻混懸液，然后在SCX-II酸性樹脂上進行固相提取純化，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到標題胺，為與原料的9:1混合物。重復以上反應程序，得到白色固體的標題胺(15mg，100％)。LC/MS(LCT1)Rt4.15[M+H]+339。實施例226-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤22A.4-(4-溴代-苯基)-4-(4-氯代-苯基)-哌啶在0℃將4-(4-溴代-苯基)-哌啶-4-醇(4.02g，15.7mmol)在氯苯(30ml)中的混懸液滴加入氯化鋁(7.32g，54.9mmol)在氯苯(10ml)中的混懸液內。在0℃將反應混合物攪拌2小時，加入冰猝滅，然后加入甲基叔丁醚。攪拌1小時后，將沉淀物過濾收集，用水、甲基叔丁醚和水洗滌，得到標題化合物(5.59g，92％收率)。LC/MS(PS-B3)Rt3.57[M+H]+350.352。22B.4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下將實施例22A的4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶鹽酸鹽(1.02g，2.64mmol)、三乙胺(2.8ml，20mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.60g，2.75mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液攪拌24小時。將溶液用1M枸櫞酸(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，得到白色固體(1.15g，97％)。1HNMR(250mHz，CDCl3)□1.47(9H，s)，2.31-2.35(4H，m)，3.46-3.52(4H，m)，7.10-7.20(4H，m)，7.28(2H，d，J＝6Hz)，7.44(2H，d，J＝6Hz).22C.4-(4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基硼酸在-78℃和氮氣下攪拌實施例22B的4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.11mmol)和硼酸三異丙酯(0.31ml，1.33mmol)在無水THF(6ml)中的溶液。滴加正丁鋰溶液(2M在戊烷中，0.67ml，1.33mmol)。在-78℃將深紅色溶液攪拌30分鐘，變為淺黃色，然后溫熱至室溫，用1MHCl(aq)(2ml)猝滅。將混合物攪拌5分鐘，然后用H2O(25ml)稀釋，用EtOAc(25ml)提取。將提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到黃色粘性泡沫狀物。用乙腈結晶得到白色固體(0.188g，41％)。22D.6-(4-(4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤使實施例22C的硼酸(0.083g，0.2mmol)、6-氯代-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.050g，0.21mmol)、2MK2CO3(aq)(0.20ml，0.40mmol)和Pd(PPh3)4(0.02g，7mol％)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的溶液脫氣，用氮氣沖洗。將溶液在85℃攪拌16小時。使溶液分配在EtOAc(15ml)與H2O(15ml)之間。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。制備t.l.c，用50％EtOAc/50％己烷洗脫，得到標題產物(0.030g，26％)。LC/MS(LCT1)Rt8.34[M+H-THP-tBu]+434，436。22E.6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基]-9H-嘌呤在室溫下將實施例22D的被保護嘌呤在EtOH(4ml)和1MHCl(aq)(2ml)中的溶液攪拌24小時。加入濃HCl(3滴)，在室溫下將混合物攪拌24小時，然后在80℃攪拌5小時。使溶液吸收在5gSCX-II酸性樹脂柱上，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫。濃縮堿性洗脫液。用乙醚研磨和沖洗得到灰白色固體產物(0.014g，69％)。LC/MS(LCT1)Rt5.00[M+H]+390，392。實施例234-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶通過類似于實施例22列出的方法，制備標題化合物。LC/MS(LCT1)Rt4.48(ESI)m/z389[M+H]+實施例24C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺24A.4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羧酸芐酯在0℃向(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮鹽酸鹽(0.752g，2.890mmol)和三乙胺(1.21ml，8.670mmol)在DCM(20ml)中的混合物內加入氯甲酸芐酯(0.495ml，3.468mmol)。在室溫下18小時后，將混合物先后用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥和濃縮。將粗材料用硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到油狀的酮(0.934g，100％)。LC/MS(LCT1)Rt7.47[M+H]+357。24B.4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯在室溫下向4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羧酸芐酯(0.630g，1.948mmol)和乙酸銨(1.802g，23.377mmol)在甲醇(19.5ml)中的混合物內加入氰基硼氫化鈉(0.490g，7.792mmol)。回流20小時后，將混合物冷卻、濃縮，與1M氫氧化鈉(50ml)攪拌。用乙醚(3×50ml)提取水相。將有機層合并，用硫酸鈉干燥和濃縮，得到油狀的胺(0.611g，97％)。LC/MS(LCT1)Rt10.67[M+H]+358。24C.4-[叔丁氧基羰基氨基(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯在室溫下向4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯(0.611g，1.883mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.493g，2.260mmol)在乙腈(19ml)中的溶液內加入三乙胺(0.788ml，5.650mmol)。24小時后，將混合物濃縮，再溶于乙酸乙酯(50ml)中，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機相。將有機相用硫酸鎂干燥和濃縮，將所得粗產物用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到油狀的被保護胺(0.600g，69％)。LC/MS(LCT1)Rt7.79[M+H]+458。24D.苯基哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯在室溫和1個大氣壓氫氣壓力下，將4-[叔丁氧基羰基氨基(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸芐酯(0.217g，0.473mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在5％鈀/碳(40mg)上攪拌1小時。將反應混合物用硅藻土墊過濾，濃縮濾液，得到油狀物(0.136g，100％)。LC/MS(LCT1)Rt4.15[M+H]+290。24E.{苯基-[1-(7H-吡咯并[23-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯將苯基哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.070g，0.216mmol)、4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.033g，0.216mmol)和三乙胺(0.15ml，1.078mmol)在正丁醇(2ml)中的溶液在100℃加熱2天。將粗混合物濃縮，用硅膠柱層析(10％甲醇/DCM)純化，得到油狀物(52mg，59％)。1HNMR(MeOD)□1.20-1.60(2H，m)，1.43(9H，s)，1.85-2.15(2H，m)，2.98-3.16(2H，m)，4.32-4.36(1H，m)，4.67-4.88(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.11-7.13(1H，m)，8.12(1H，s).24F.C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺在室溫下向{苯基-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.123mmol)在甲醇(3ml)中的溶液內加入2M鹽酸(3ml)。13小時后混合物蒸發至干。在SCX-II酸性樹脂上進行固相提取，先后用MeOH和1MNH3/MeOH洗脫，得到白色固體的脫保護的胺(0.035g，92％)。LC/MS(LCT1)Rt2.70[M+H]+307。實施例25C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺25A.4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下向(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮鹽酸鹽(0.996g，3.828mmol)和三乙胺(2.7ml，19.142mmol)在乙腈(15ml)中的混合物內加入二碳酸二叔丁酯(1.003g，4.594mmol)。在室溫下16小時后，將混合物蒸發至干，然后分配在乙酸乙酯(50ml)與1M鹽酸(20ml)之間。分離有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，濃縮至干。將粗材料用硅膠柱層析(60％乙醚/己烷)純化，得到油狀的酮(1.116g，90％)。LC/MS(LCT1)Rt7.42[M+H]+323。25B.4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下向4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.116g，3.446mmol)和乙酸銨(3.188g，41.358mmol)在甲醇(34ml)中的混合物內加入氰基硼氫化鈉(0.866g，13.786mmol)。回流20小時后，將混合物冷卻、濃縮，與1M氫氧化鈉(100ml)攪拌。用乙醚(3×75ml)提取水相，將有機層合并，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。將粗材料用硅膠柱層析(15％甲醇/DCM)純化，得到油狀的胺(0.913g，82％)。LC/MS(LCT1)Rt5.56[M-Boc-NH2]+208。25C.C-(4-氯苯基)-C-哌啶-4-基甲胺鹽酸鹽在室溫下向4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.192g，0.591mmol)在甲醇(6ml)中的溶液內加入2M鹽酸(6ml)。攪拌16小時后，溶液蒸發至干，得到白色泡沫狀胺鹽(0.174g，99％)。1HNMR(MeOD)□1.40-1.82(2H，m)，2.22-2.50(2H，m)，2.90-3.17(2H，m)，3.35-3.61(2H，m)，4.22(1H，d，9.5Hz)，7.53-7.61(4H，m).25D.C-(4-氯苯基)-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺將C-(4-氯苯基)-C-哌啶-4-基甲胺鹽酸鹽(0.050g，0.168mmol)、4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.026g，0.168mmol)和三乙胺(0.117ml，0.840mmol)在正丁醇(1.7ml)中的溶液在100℃加熱2天。將粗混合物濃縮，穿過-NH2分離柱(2g)，再次濃縮，用硅膠柱層析(15％甲醇/DCM)純化，得到灰白色固體(30mg，52％)。LC/MS(LCT1)Rt3.35[M+H]+341。實施例26C-(4-氯代-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺用描述于實施例25D的方法，在100℃通過C-(4-氯代-苯基)-C-哌啶-4-基-甲胺(實施例25C)和6-氯嘌呤在正丁醇中反應制備標題化合物。LC/MS(LCT1)Rt4.13[M+H]+342。實施例274-{4-[4-(4-氯代-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶通過類似于實施例22列出的方法，制備標題化合物。LC/MS(LCT1)Rt4.34[M+H]+388。實施例28C-(4-氯代-苯基)-C-[4-(9H-嘌吟-6-基)-苯基]-甲胺28A.(4-溴代-苯基)-4-氯代-苯基)-甲醇向4-溴苯甲醛(6.90g，37mmol)在THF(20ml)中的冷卻(冰浴)溶液內滴加4-氯苯基溴化鎂(40ml，1M乙醚溶液，40mmol)。將溶液攪拌50分鐘，然后加入飽和氯化銨(200ml)，接著加入乙酸乙酯(250ml)。分離各層，將有機流分用水(100ml)洗滌，然后干燥、濃縮，用快速柱層析(6:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產物(4.47g，41％收率)。1HNMR(250MHz，d6-dmso)3.50(1H，brs)，5.71(1H，s)，7.33(4H，d，J8.44Hz)，7.38(2H，s)，7.51(2H，d，J8.46Hz)28B.2-[(4-溴代-苯基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-異吲哚-1，3-二酮向(4-溴代-苯基)-(4-氯代-苯基)-甲醇(2.30g，7.73mmol)、三苯基膦(3.42g，13.03mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(1.91g，12.98mmol)在THF(60ml)中的溶液內滴加偶氮二羧酸二異丙酯(2.40ml，12.19mmol)。將溶液攪拌18小時，然后倒入乙醚(250ml)內。將溶液用飽和碳酸氫鈉(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。然后將有機流分干燥、濃縮，用快速柱層析(6:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產物(0.698g，21％收率)。LC/MS(LCT1)Rt8.21[M+H]+426。28C.2-{(4-氯代-苯基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-甲基}-異吲哚-1，3-二酮向Pd2dba3(13mg，0.014mmol)和三環己基膦(20mg，0.07mmol)內加入二噁烷(6ml)。使溶液脫氣，在室溫下攪拌30分鐘。然后加入聯硼酸頻那醇酯(0.256g，1mmol)、2-[(4-溴代-苯基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-異吲哚-1，3-二酮(0.424g，1mmol)和乙酸鉀(0.164g，1.67mmol)，將溶液在80℃加熱16小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入乙酸乙酯(10ml)內，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層干燥、濃縮，用快速柱層析(SiO2，6:1己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產物(0.142g，30％收率)。LC/MS(LCT1)Rt8.55[M+Na]+497。28D.2-((4-氯代-苯基)-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-異吲哚-1，3-二酮向6-氯代-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.105g，0.44mmol)和2-{(4-氯代-苯基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-甲基}-異吲哚-1，3-二酮(0.211mg，0.44mmol)在DME(2ml)中的溶液內加入PdCl2(PPh3)2。然后加入1MK2CO3(1ml)，將溶液在80℃加熱18小時。將混合物倒入氯仿/水(100ml/50ml)中，分離各層。將產物用氯仿(100ml)提取，將合并的有機提取物干燥(Na2SO4)、濃縮，然后快速柱層析(1:1己烷:乙酸乙酯→1:3己烷:乙酸乙酯)純化，得到所需產物(0.101g，42％收率)。1HNMR(250MHz，CDCl3)1.60-2.30(6H，m)，3.82(1H，dt，J2.76，10.99Hz)，4.15-4.26(1H，m)，5.85(1H，dd，J3.1，9.8Hz)，6.77(1H，s)，7.30-7.41(4H，m)，7.55(2H，d，J8.38Hz)，7.74(2H，dd，J3.04，5，37Hz)，7.86(2H，dd，J3.1，5.61Hz)，8.33(1H，s)，8，76(2H，d，J8.46Hz)，9.01(1H，s)28E.C-(4-氯代-苯基)-C-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌吟-6-基]-苯基}-甲胺向2-((4-氯代-苯基)-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲基)-異吲哚-1，3-二酮(0.099g，0.18mmol)在乙醇(6ml)中的溶液內加入水合肼(1ml)。將溶液攪拌48小時，然后過濾除去沉淀物，濃縮濾液。使所得殘留物溶于甲醇中，加至SCX-2柱(2g)上，用甲醇(3×5ml)洗滌，然后用2M氨/甲醇(3×5ml)洗脫。所得產物不再純化繼續使用。28F.C-(4-氯代-苯基)-C-[4-(9H-嘌吟-6-基)-苯基]-甲胺的制備向C-(4-氯代-苯基)-C-{4-[9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-苯基}-甲胺(來自上一步)在甲醇(2ml)中的溶液內加入4MHCl/二噁烷(2ml)。將混合物攪拌18小時，然后濃縮。使殘留物溶于甲醇中，加至SCX-2柱(2g)上，用甲醇(3×5ml)洗滌，將產物用2M氨/甲醇(3×5ml)洗脫。濃縮溶液，得到所需產物(0.044g，2步，73％)。LC/MS(LCT1)Rt4.48[M+H]+336。實施例29C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺用描述于實施例25的方法制備標題化合物。LC-MS(LCT1)m/z340[M+H+]，Rt2.88min。實施例30{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺30A.{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在室溫下將乙酸鉀(218mg，2.2mmol)加入[2-(4-溴代-苯基)-2-(4-氯代-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.30mmol)和聯硼酸頻那醇酯(338mg，1.32mmol)在無水二噁烷(8ml)中的脫氣溶液內。使該溶液再脫氣，用氮氣沖洗(2個循環)。將三環己基膦(28mg，0.098mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(17.6mg，0.019mmol)加入反應混合物內。使混懸液再脫氣，在80℃和氮氣下攪拌19小時。冷卻至室溫后，使反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與水(50ml)之間。將有機層用水(2×30ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Mg2SO4)，過濾和濃縮。用硅膠快速柱層析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.28mmol，21％)。LC-MS(LCT2)m/z494[M+Na+]，Rt9.59min。30B.{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯在100℃和氮氣下，將{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、4-氯代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(45mg，0.29mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.38ml，0.74mmol)、二噁烷(4ml)和Bedford′spalladacycle催化劑(Bedford等，Chem.Commun.2001，1540-1541)(13.5mg，0.016mmol)的脫氣混合物加熱17小時。使溶液冷卻，分配在二氯甲烷(40ml)與水(40ml)之間。用二氯甲烷(40ml)再提取水層。將合并的有機層干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。快速硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.11mmol，51％)。LC-MS(LCT2)m/z462[M+H+]，Rt8.65min。30C.{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺將三氟乙酸(3.5ml)滴加至{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.11mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的溶液內，用冰浴冷卻。在室溫下將反應物攪拌90分鐘。然后濃縮溶劑。在SCX-II酸樹脂上純化，先后用甲醇和2M氨/甲醇洗脫，得到{2-(4-氯代-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(33mg，0.09mmol，83％)。LC-MS(LCT2)m/z362[M+H+]，Rt4.19min。實施例31C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲胺用實施例18描述的方法制備標題化合物。LC-MS(LCT2)m/z232[M+H+]，Rt0.72min。實施例32C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺用上文列出的Agilent手性制備條件通過手性HPLC分離實施例29的對映體產物制備標題化合物。用Agilent手性分析條件AS-CA獲得的保留時間是33.7。接著用PS-A條件進行LC/MS，得到保留時間為1.69，[M+H]+值為341。生物學活性實施例33抗增殖活性通過測定化合物抑制多種細胞系中細胞生長的能力確定本發明化合物的抗增殖活性。用AlamarBlue測定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)測定細胞生長的抑制。該方法以活細胞將刃天青還原為其熒光產物試鹵靈的能力為基礎。每次增殖測定都將細胞置于96孔板上，允許恢復16小時，然后加入抑制劑化合物72小時。在培養期結束時，加入10％(v/v)AlamarBlue，培養6小時，然后在535nMex/590nMem測定熒光產物。在非增殖細胞測定的情況下，使細胞保持融合96小時，然后加入抑制劑化合物72小時。用AlamarBlue測定法如上確定活細胞數。所有細胞系得自ECACC(EuropeanCollectionofCellCultures)或ATCC。具體來講，用來自人前列腺腺癌的PC3細胞系(ATCCReferenceCRL-1435)測試本發明化合物。優選的本發明化合物在本測定中具有小于30μM的IC50值。藥用制劑實施例34(i)片劑通過使50mg化合物與作為稀釋劑的197mg乳糖(BP)和作為潤滑劑的3mg硬脂酸鎂混合，用已知的方法壓縮以形成片劑，制備包含式(I)化合物的片劑組合物。(ii)膠囊劑通過使100mg式(I)化合物與100mg乳糖混合，將所得混合物填入標準不透明的硬明膠膠囊內，制備膠囊制劑。(iii)注射制劑I通過使式(I)化合物(如鹽形式)溶于包含10％丙二醇的水中，使活性化合物的濃度為1.5％重量，可制備注射給藥的胃腸外組合物。然后使溶液過濾滅菌，填入安瓿內并密封。(iv)注射制劑II通過使式(I)化合物(如鹽形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶于水中，無菌過濾溶液，填入可密封的1ml瓶或安瓿內，制備注射用胃腸外組合物。v)注射制劑III通過使式(I)化合物(如鹽形式)以20mg/ml溶于水中，可制備注射或輸注i.v.遞藥的制劑。然后將瓶密封，高壓滅菌消毒。vi)注射制劑IV通過使式(I)化合物(如鹽形式)以20mg/ml溶于包含緩沖液(如0.2M乙酸鹽pH4.6)的水中，可制備注射或輸注i.v.遞藥的制劑。然后將瓶密封，高壓滅菌消毒。(vii)皮下注射制劑通過使式(I)化合物與藥物級玉米油混合，得到5mg/ml的濃度，制備皮下給藥的組合物。將組合物滅菌，填入合適容器內。viii)凍干制劑將等份配制的式(I)化合物置入50ml瓶內并凍干。在凍干時，在(-45℃)用一步冷凍方案冷凍組合物。使溫度上升至-10℃退火，然后降低至-45℃冷凍，接著在+25℃初步干燥約3400分鐘，然后以增加的步驟二次干燥，達50℃。在初步干燥和二次干燥期間的壓力設定為80毫托(millitor)。實施例35ROCK-II(h)測定方案以25μl終反應體積，使ROCK-II(h)(5-10mU)與50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、30μMKEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mM乙酸鎂(MgAcetate)和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，所需濃度)一起培養。加入MgATPmix啟動反應。在室溫下培養40分鐘后，加入5μl3％磷酸溶液終止反應。然后將10μl反應物點在P30filtermat上，在75mM磷酸中洗滌5分鐘3次，在甲醇中洗滌1次，然后干燥和閃爍計數。實施例36抗-ROCK-II活性測試實施例29化合物的抗-ROCK-II活性(如上描述測定)因此，測試的化合物表現抗ROCK-II的抑制活性。實施例37P70s6放射測定概述P70S6酶購自Upstate，以2nM用于測定。所用底物S6合劑(cocktail)(AKRRRLSSLRA)為25μM(未檢測Km)。在磷酰基轉移反應中，將ATP的33P-γ磷酸基(phosphate)轉移至絲氨酸殘基。將反應混合物轉移至磷酸纖維素濾板，在此，肽結合，洗去未使用的ATP。洗滌后，加入閃爍劑，用閃爍計數測量結合的活性。試劑活性P70S6激酶(T412E)購自Upstate(#14-486)S6激酶底物合劑購自Upstate(#20-122)測定緩沖劑10mMMOPSpH7.00.1mg/mlBSA0.001％Brij-350.5％甘油0.2mMEDTA10mMMgCl20.01％β-巰基乙醇制備為10×原液，以2ml等份貯存于20℃15μMATPATP(10mM原液)由濃縮原液新鮮添加。ATP將隨時間分解，盡可能地保持在冰上，使用小等份以確保原液新鮮。γ33P-ATPAPBiotech(BF1000)12.5％正磷酸0.5％正磷酸Microscint20(Packard)測定制劑酶混合物(每1ml-100個測定點)743.75μlH2O250μl10×測定緩沖液3.75μl10mMATP2.5μl酶底物混合物(每1ml-100個測定點)250μlS6合劑底物750μlH2O3.5μl33P-ATP(BF1000購自APBiotech)加入的33P-ATP的量是假定在其指示日期加入。需要根據時間調節確切的量。化合物-制備在聚丙烯96孔板中在DMSO中的稀釋曲線，40×終測定濃度(終DMSO2.5％)。1:8稀釋在水中(將5μl化合物加入35μl水中足夠)。測定方案在聚丙烯96孔板中，按順序加入5μl化合物10μl底物混合物10μl酶混合物。終ATP濃度接近15μM。計算ATP的KM為47uM(放射性)。對照是“無化合物”(只有DMSO)和“無酶”(在加入酶前用10μl酶混合物)的。用板封(plateseal)(TopSealA-Packard)或濾板的塑料蓋(適度放射阻隔)覆蓋。輕微震蕩混合。在室溫下培養50分鐘。加入20μl2％正磷酸終止反應。過濾步驟用50μl0.5％正磷酸洗滌緩沖液使MilliporeMAPHNOB板的孔預濕潤。用Millipore真空過濾設備過濾液體。將終止的反應物全部轉移至孔內。過濾。用20.0μl0.5％正磷酸洗滌緩沖液洗滌2次。真空至近干。除去板托，允許濾器在紙巾上進一步干燥。將板夾(snap)入PackardTopCount接頭內。加入20μlMicroscint20閃爍劑，用一片TopsealA密封，用TopCount計數30秒。等同物提出上述實施例的目的是解釋本發明，不應視為對本發明范圍的任何限制。很容易明白在不脫離本發明原則的情況下，可對上文描述和實施例列出的本發明的具體實施方案進行多種修飾和變更。所有此類修飾和變更都意欲包括在本申請內。權利要求1.一種式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝　C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上，且前提是當存在氧代基時，氧代基位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環狀基團，所述環狀基團選自咪唑基和具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。2.一種式(Ia)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上，且前提是當存在氧代基時，氧代基位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基，所述單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc；其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。3.一種式(Ib)化合物或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氧代、氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上，且前提是當存在氧代基時，氧代基位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環基團X-G，其中X選自CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成環狀基團，所述環狀基團選自咪唑基和具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc，前提是(a-i)當J1-J2是(R7)C＝C(R6)且E是通過氮原子與含有T的環連接的單環或雙環基時，則A不包含氧代取代基；(a-ii)E不是未被取代的或取代的吲哚基；(a-iii)當J1-J2是N＝CH時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN；(a-iv)當J1-J2是CH＝N時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n是2或3；和(a-v)當J1-J2是N＝CH時，則E-A(R1)-NR2R3不是基團-NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2；其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中E是單環基。5.權利要求4的化合物，所述化合物具有式(Ic)或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或基團CR5；J1-J2代表選自N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)的基團；A是包含1-7個碳原子的飽和烴連接基團，所述連接基團在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長，在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長，其中連接基團內的一個碳原子可被氧或氮原子任選置換；其中連接基團A的碳原子可任選攜帶一個或多個選自氟和羥基的取代基，前提是當存在羥基時，羥基不位于相對于NR2R3基團的α碳原子上；E是單環碳環或雜環基；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員的飽和單環雜環基；或者R2和R3其中之一與它們連接的氮原子和一個或多個來自連接基團A的原子一起形成飽和單環雜環基，所述單環雜環基具有4-7個環成員且任選包含選自O和N的第二個雜原子環成員，單環雜環基被一個或多個C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與它連接的連接基團A的碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫；鹵素；被鹵素、羥基或C1-2烷氧基任選取代的C1-6烴基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9；R9是各自被一個或多個選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基的取代基任選取代的苯基或芐基；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3-12個環成員的雜環基，和被一個或多個選自羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3-12個環成員的碳環和雜環基的取代基任選取代的C1-8烴基，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任選置換；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc。6.權利要求4或權利要求5的化合物，其中單環基選自芳基和雜芳基如苯基、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪和吡啶，優選苯基。7.權利要求4或權利要求5的化合物，其中單環基選自環鏈烷如環己烷和環戊烷，和含氮環如哌啶、哌嗪和哌嗪。8.權利要求4或權利要求5的化合物，其中E選自苯基和哌啶基。9.權利要求4-8中任一項的化合物，其中E未被取代或具有至多4個取代基R11，所述取代基選自羥基；CH2CN、氧代基(當E是非芳族時)；鹵素(如氯和溴)；三氟甲基；氰基；被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基；和被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴基。10.權利要求9的化合物，其中E未被取代。11.上述權利要求中任一項的化合物，其中E選自本文表2列出的基團。12.上述權利要求中任一項的化合物，其中R4選自氫、氯、氟和甲基，優選氫。13.上述權利要求中任一項的化合物，其中T是N。14.權利要求1-12中任一項的化合物，其中T是CR5。15.權利要求14的化合物，其中R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3，優選R5選自氫、氯、氟和甲基，更優選R5是氫。16.上述權利要求中任一項的化合物，其中R6選自氫、氯、氟和甲基，優選R6是氫。17.上述權利要求中任一項的化合物，其中R7選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3，優選R7選自氫、氯、氟和甲基，更優選R7是氫。18.上述權利要求中任一項的化合物，其中R8選自氫、氯、氟和甲基，優選R8是氫。19.上述權利要求中任一項的化合物，其中R9選自苯基和芐基，所述苯基和芐基未被取代，或者被增溶基團如攜帶氨基、取代的氨基、羧酸基或磺酸基的烷基或烷氧基取代，例如其中增溶基團選自氨基-C1-4-烷基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷氧基、單-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、嗎啉基-C1-4-烷基、哌啶基-C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和嗎啉基-C1-4-烷氧基。20.上述權利要求中任一項的化合物，其中連接基團A在R1與NR2R3之間具有3個原子(更優選1或2個原子，最優選2個原子)的最大鏈長。21.上述權利要求中任一項的化合物，其中連接基團A在E與NR2R3之間具有4個原子、更通常是3個原子的最大鏈長。22.上述權利要求中任一項的化合物，其中連接基團A在R1與NR2R3之間具有1、2或3個原子的鏈長且在E與NR2R3之間具有1、2或3個原子的鏈長。23.上述權利要求中任一項的化合物，其中連接基團A具有全碳骨架。24.上述權利要求中任一項的化合物，其中連接基團A選自本文表1列出的基團。25.上述權利要求中任一項的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，如單環芳基或雜芳基。26.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R1選自未被取代或取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基和吡啶基。27.權利要求26的化合物，其中R1未被取代或被至多5個取代基取代，所述取代基選自羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羥基任選取代的C1-4烴氧基和C1-4烴基。28.上述權利要求中任一項的化合物，其中R2和R3獨立選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基，其中烴基和酰基被一個或多個選自氟、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和單環或雙環芳基或雜芳基的取代基任選取代。29.權利要求28的化合物，其中R2和R3獨立選自氫、未被取代的C1-4烴基和未被取代的C1-4酰基。30.權利要求29的化合物，其中R2和R3獨立選自氫和甲基，例如其中NR2R3是氨基、甲氨基或二甲氨基。31.權利要求30的化合物，其中NR2R3是氨基或甲氨基。32.上述權利要求中任一項的化合物，其中J1-J2選自N＝CH、HC＝N、HN-C(O)和CH＝CH。33.一種式(II)化合物其中基團A與苯環的間位或對位連接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如上述權利要求中任一項的限定，R11是本文限定的取代基，其中化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。34.一種式(III)化合物其中基團A與哌啶環的3-位或4-位連接，q是0-4；T、J1-J2、A、R1、R2、R3和R4如上述權利要求中任一項的限定，R11是本文限定的取代基，其中化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。35.上述權利要求中任一項限定的化合物，所述化合物為鹽、溶劑合物或N-氧化物形式。36.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥選自(a)腫瘤轉移；(b)腫瘤侵襲；(c)腫瘤進展；(d)腫瘤粘附(如腫瘤細胞粘附)；(e)放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉移、侵襲或進展；(f)細胞轉化；(g)ROCK介導的腫瘤轉移、侵襲、進展或粘附；(h)ROCK介導的放線菌素收縮力依賴性腫瘤轉移、侵襲或進展；(i)ROCK介導的細胞轉化。37.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥是癌癥(如ROCK介導的癌癥)。38.權利要求37的化合物，其中癌癥(如ROCK介導的癌癥)選自(a)睪丸生殖細胞腫瘤；(b)具有轉移能力的小乳腺癌；(c)膀胱癌；(d)卵巢癌；(e)前列腺癌；和(f)肝細胞癌。39.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥是本文限定(如權利要求38限定)的任何癌癥的侵襲、轉移和腫瘤進展。40.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥是心血管疾病或病癥。41.權利要求40的化合物，其中心血管疾病或病癥選自(a)高血壓；(b)心功能不全(如慢性充血性心力衰竭)；(c)心肌肥厚；(d)再狹窄；(e)腎功能障礙(如慢性腎功能衰竭)；(f)動脈粥樣硬化(動脈硬化)；(g)心肌保護；(h)異體移植物存活；(i)腦缺血；(j)冠狀動脈痙攣；和(k)血管炎癥.。42.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥包含肌肉(如平滑肌)功能障礙。43.權利要求42的化合物，其中包含肌肉(如平滑肌)功能障礙的疾病或病癥選自(a)哮喘；(b)陰莖勃起功能障礙；(c)女性性功能障礙；(d)I型膀胱過度活動綜合征；和(e)異常平滑肌(如伴隨高血壓)。44.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥包含炎癥。45.權利要求44的化合物，其中炎癥包括或表現為(a)類風濕性關節炎；(b)腸應激綜合征；(c)炎性腸病；(d)血管炎癥，和(e)神經炎性疾病或病癥。46.權利要求45(e)的化合物，其中神經炎性疾病或病癥選自(a)中風；(b)多發性硬化；(c)阿爾茨海默病；(d)帕金森病；(e)肌萎縮性側索硬化；和(f)炎性痛。47.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥是CNS疾病或病癥。48.權利要求47的化合物，其中CNS疾病或病癥選自(a)脊髓損傷或創傷；(b)腦損傷或創傷；(c)急性神經元損傷(如中風或外傷性腦損傷)；(d)帕金森病；(e)阿爾茨海默病；(f)神經退行性病癥或疾病；(g)中風(如伴隨高血壓)；(h)腦血管痙攣；(i)軸突生長和芽殖的抑制；j)被抑制的軸突再生；(k)創傷后功能恢復缺陷；(1)脫髓鞘疾病或紊亂；(m)炎性CNS疾病或紊亂；(n)神經性疼痛；和(o)神經退行性疾病。49.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥選自(a)胰島素抵抗；(b)移植物保護(如心血管或炎性移植物保護)；(c)糖尿病；(d)哮喘；(e)肺血管收縮；(f)青光眼；和(g)纖維化(如肝纖維化和腎纖維化)。50.權利要求1-35中任一項的化合物，其中疾病或病癥是感染性疾病或病癥。51.權利要求50的化合物，其中感染性疾病或病癥是后生動物、原生動物、真菌、朊病毒、病毒或細菌疾病、感染或侵襲。52.權利要求50或權利要求51的化合物，其中感染性疾病或病癥包含病原體介導的細胞骨架重排。53.上述權利要求中任一項的化合物，其中治療或預防包括(a)調控(如抑制)ROCK激酶；或(b)在ROCK激酶的活性水平干預。54.上述權利要求中任一項的化合物，其中治療或預防包括完成下列作用的干預(a)肌肉(如平滑肌)松弛；(b)血管肌肉松弛(如增加血管血流)；(c)移植療法(如包括移植物保護)；(d)神經細胞調控；(e)減少細胞增殖；(f)減少細胞遷移；(g)抑制病原體侵襲或感染引起的細胞骨架重排；(g)促進組織再生；和(h)增強創傷后功能恢復。55.權利要求54的化合物，其中(d)神經細胞調控包括(a)神經元再生；(b)誘導新軸突生長；(c)使軸突再次通過CNS內的損傷處；(d)神經突外生；(e)神經突分化；(f)軸突尋徑；(g)樹突棘形成；(h)樹突棘保養；(i)調控神經突生長錐萎陷；和(j)調控神經突外生抑制。56.上述權利要求中任一項的化合物，其中治療或預防包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對用具有抗ROCK激酶活性的化合物的治療敏感；和(ii)當表明患者的疾病或病癥敏感時，則給予患者權利要求1-35中任一項的化合物。57.上述權利要求中任一項的化合物，其中受試者或患者群選自(a)ROCK激酶功能障礙(例如過度活性)的群體；和(b)已進行ROCK功能障礙(如ROCK過度活性)診斷測試的群體；(c)Rho信號途徑功能障礙的群體；和(d)已進行Rho信號途徑功能障礙診斷測試的群體。58.權利要求1-35中任一項限定的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于(a)治療或預防本文限定的疾病或病癥；和/或(b)治療本文限定的受試者或患者群。59.一種方法，所述方法用于(a)治療或預防本文限定的疾病或病癥；和/或(b)治療本文限定的受試者或患者群，所述方法包括給予有需要的受試者權利要求1-35中任一項限定的化合物。60.上述權利要求中任一項的發明，其中ROCK激酶是ROCK1和/或ROCK2。61.權利要求1-35中任一項限定的化合物，其中疾病或病癥選自(a)癌癥(如p70S6K介導的癌癥)；(b)腫瘤轉移；(c)免疫功能障礙；(d)組織損傷(如炎癥引起的組織損傷)；(e)染色體17q23擴增(或者其引起或有關的病癥)；(f)Peutz-Jeghers綜合征(或者其引起或有關的病癥)；(g)LKB1突變(或者其引起或有關的病癥)；(h)BRCA1突變(或者其引起或有關的病癥)；(i)BRCA2突變(或者其引起或有關的病癥)；(j)功能障礙的凋亡程序；(k)腫瘤組織中生長因子受體信號轉導、過度表達和活化；(1)代謝疾病或紊亂；(m)與異常細胞增殖和/或代謝有關的疾病；和(n)神經元疾病。62.權利要求61的化合物，其中(e)由染色體17q23擴增引起或與其相關的疾病或病癥選自(a)原發性乳腺腫瘤；(b)包含BRCA2突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(c)包含BRCA1突變的腫瘤(如乳腺腫瘤)；(d)胰腺腫瘤；(e)膀胱腫瘤；和(f)神經母細胞瘤。63.權利要求61的化合物，其中(g)由LKB1突變引起或與其相關的疾病或病癥是包含LKB1突變(如鈍化的LKB1突變)的肺腺癌。64.權利要求61的化合物，其中(h)或(i)由BRCA1/2突變引起或與其相關的疾病或病癥是乳腺癌。65.權利要求61的化合物，其中(1)代謝疾病或紊亂選自(a)肥胖癥(如年齡誘發的肥胖癥或飲食誘發的肥胖癥)；(b)糖尿病；(c)代謝綜合征；(d)胰島素抵抗；(e)高血糖癥；(f)高氨基酸血癥；和(g)高脂血癥。66.權利要求1-35和61-65中任一項的化合物，其中治療或預防包括(a)調控(如抑制)蛋白激酶p70S6K；(b)在蛋白激酶p70S6K的活性水平干預；(b)抑制體內細胞周期G1-S期的進展；(c)在細胞周期G1-S期抑制細胞周期增殖；(d)用作雷帕霉素代替物；(e)用作渥曼青霉素代替物；(f)重建合適的凋亡程序；(g)抑制腫瘤組織中的生長因子受體信號轉導、過度表達和活化；(h)調控神經元細胞分化；(i)調控細胞活動力；(j)調控細胞反應；和(k)增強胰島素敏感性。67.權利要求1-35和61-66中任一項的化合物，其中治療或預防包括診斷和治療疾病或病癥的方法，所述方法包括(i)篩選患者以確定患者所患或可能患的疾病或病癥是否對用具有抗蛋白激酶p70S6K活性的化合物的治療敏感；和(ii)當表明患者的疾病或病癥敏感時，則給予患者權利要求1-35中任一項的化合物。68.權利要求1-35和61-67中任一項的化合物，其中受試者或患者群選自(a)蛋白激酶p70S6K功能障礙(例如過度活性)的群體；(b)已進行p70S6K功能障礙(如p70S6K過度活性)診斷測試的群體；(c)染色體17q23擴增的群體；和(d)已進行染色體17q23擴增的診斷測試的群體；(e)存在BRCA1突變的群體；(f)已進行BRCA1突變診斷測試的群體；(g)存在BRCA2突變的群體；(h)已進行BRCA2突變診斷測試的群體；(i)存在LKB1突變的群體；(j)已進行LKB1突變診斷測試的群體；和(k)已經按照權利要求67(i)所述進行篩選的群體。全文摘要本發明提供具有式(I)的化合物，或其鹽、溶劑合物、互變異構體或N-氧化物，其中T是N或CR5；J1-J2是N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)、N＝N或(R7)C＝C(R6)；A是在R1與NR2R3之間具有5個原子的最大鏈長且在E與NR2R3之間具有4個原子的最大鏈長的任選取代的飽和C1-7烴連接基團，連接基團內的一個碳原子被氧或氮任選置換；E是單環或雙環碳環或雜環基或者非環基團X-G，其中X是CH2、O、S和NH，G是C1-4亞烷基鏈，其中一個碳原子被O、S或NH任選置換；R1是氫或芳基或雜芳基；R2和R3各自是氫、任選取代的C1-4烴基或任選取代的C1-4酰基；或者NR2R3形成咪唑基或具有4-7個環成員的飽和單環雜環基；或者NR2R3與A一起形成具有4-7個環成員的飽和單環雜環基，所述單環雜環基被C1-4烷基任選取代；或者NR2R3與連接基團A的相鄰碳原子一起形成氰基；或者R1、A和NR2R3一起形成氰基；和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自氫和權利要求中限定的各種取代基，其中所述化合物用于(a)治療或預防其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的疾病或病癥；和/或(b)治療其中需要調控(如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的受試者或患者群。文檔編號C07D471/00GK101479263SQ200780023464公開日2009年7月8日申請日期2007年4月25日優先權日2006年4月25日發明者T·G·達維斯,M·D·加雷特,R·G·博伊爾,I·科林斯申請人:阿斯特克斯治療有限公司,癌癥研究所皇家癌癥醫院,癌癥研究科技有限公司