由3-芳基-香豆素或3-芳基-喹啉-2-酮衍生的抗增殖化合物及其用途的制作方法

專利名稱：：由3-芳基-香豆素或3-芳基-喹啉-2-酮衍生的抗增殖化合物及其用途的制作方法由3-芳基-香豆素或3-芳基-喹啉-2-酮衍生的抗增殖化合物及其用途癌癥是世界上最為普遍的疾病之一。雖然對患者的治療正在取得進步，但在很多情況下藥物的效果仍然較差，由于劇烈的副作用通常難以承受治療，且常常不能避免通過外科手術切除受腫瘤細胞侵襲的組織或器官。患者死亡仍然頻繁發生。實際上，盡管近期在癌癥的診斷和治療上取得了進步，腫瘤細胞的發展和轉移仍然構成了癌癥患者發病率和死亡率的主要原因。了解腫瘤形成、發展和轉移的分子和細胞機制是癌癥研究的主要挑戰，其是抑制腫瘤細胞增殖的需要。迄今為止可用的大多數抗癌藥物通過激活細胞自殺的內源性生化途徑(稱作程序性細胞死亡或細胞凋亡)殺死腫瘤細胞。細胞凋亡是遺傳上的程序性細胞死亡。細胞凋亡在控制細胞數量和作為正常發育一部分的增殖方面也是重要的。雖然一些化學治療劑不直接引起細胞凋亡，但該程序性細胞死亡通常是已被細胞毒性藥物通過各種途徑損傷的細胞的最后共同通路。然而，許多惡性細胞在控制細胞凋亡通路的基因的調控中出現了缺陷，因此使這些細胞對化學療法耐藥。對于腫瘤對傳統化學治療劑的作用的不敏感性已提出了許多機制，包括多藥耐藥基因的表達、化學治療劑的膜泵泵出、腫瘤缺氧、腫瘤血管發生降低和惡化的細胞周期動力學。抵抗細胞凋亡是另一種機制，腫瘤通過其可避免程序性衰老和死亡以及化學療法的影響。已有報道指出，細胞凋亡抵抗的發展可導致對傳統化學治療劑響應的降低。雖然細胞可通過多種途徑進入凋亡，但似乎大部分化學治療藥都通過作用于線粒體(細胞色素C活化胱天蛋白酶)誘導細胞凋亡，而非通過細胞^表面死亡受體如FasL。BCL-2蛋白家族是線粒體細胞凋亡穩態的主要調節劑。主要通過磷脂酰肌醇3(PI3)激酶系統介導的磷酸化事件之間的相互影響，以及促凋亡和抗凋亡BCL-2蛋白之間達到的平衡決定了細胞是否進入或避免程序性細胞死亡的過程。BCL-2原癌基因家族是細胞凋亡的關鍵調節劑，在人腫瘤(包括淋巴瘤)中它們的表達往往發生改變。由于Bcl-2牽涉于通常在B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)中發現的染色體易位，Bcl-2是該家族中第一個被確定的成員。BCL-2家族是大的蛋白家族，分為共有一些同源區域(稱為BCL-2同源(BH)區域)的兩個亞族，第一類是抗凋亡的，第二類是促凋亡的。認為其主要的作用機制是調節線粒體膜的通透性。BCL-2超家族的促凋亡成員增加線粒體膜的通透性，而該家族的抗凋亡成員發揮與這種增加相反的作用。BCL-2家族促凋亡的成員包括Bax、Bak、Bad、Bcl-Xs、Bid、Bik、Bim和Hrk，抗凋亡的成員包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Bfl畫l和Mcl-l。抗凋亡BCL-2成員通過阻斷細胞色素-c的釋放起到凋亡抑制劑的作用，而促凋亡成員起促進劑的作用。BCL-2家族可通過若干可能的機制調節線粒體膜的通透性。在許多癌癥、甚至是不存在染色體易位的癌癥中，BCL-2家族的抗凋亡成員過度表達。抗凋亡BCL-2成員表達的增加引起對化學治療藥和放射療法的耐受，而降低抗凋亡BCL-2成員的表達可促進響應于抗癌藥物的細胞凋亡。另外，Bcl-2(抗凋亡成員)的過度表達可導致細胞在細胞分裂周期的G。期累積并有助于化學抗性。關于BCL-2家族的抗凋亡成員Bcl-xL，先前已證明的是-Bcl-xL是一種主要的抗凋亡蛋白-發現Bcl-xL(及其他BCL-2樣蛋白)在許多癌癥中過度表達-Bcl-xL的基礎表達與對不同類型抗腫瘤分子的化學抗性密切相關。因此，預期Bcl-xL抗凋亡活性的小分子抑制劑單獨或與現存的細胞毒性劑組合可發揮廣語的抗腫瘤作用。因此，BCL-2蛋白家族、尤其Bcl-xL是藥物設計具有吸引力的靶點。作為凋亡性細胞死亡的關鍵調節劑，利用BCL-2的功能產生抗腫瘤作用是對癌癥治療所提出的分子靶點之一。而且，抗凋亡蛋白水平的提高實際上已在每種人類腫瘤中得到證明。最初的努力集中于破壞BCL-2同源(BH)家族中的蛋白-蛋白相互作用。采用分子模擬和藥物先導物在這項任務中取得了實質性進展。靶向BCL-2家族蛋白的不同分子目前處于臨床前或臨床試驗中，尤其包括-ABT-737(01tersdorf等，2005):分子革巴點Bcl-xL、Bcl畫2、Bcl-w。ABT-737誘導小細胞肺癌(SCLC)和淋巴樣細胞的細胞凋亡，且在小鼠模型中誘導SCLC腫瘤消退。-IPI-983L(http:〃www.ipi.com/sciencebio.html):分子革巴點Bcl-xL、Bcl-2。-Gossypol(MohammadRM等，1995):分子靶點BCL-2樣蛋白。已顯示該分子在體外抑制乳腺和前列腺腫瘤細胞系的生長。-GX15-070(ContractorR等和GalanPP等)分子靶點BCL-2樣蛋白(對Bcl-w和MCL-l的Kd0.5mM)。已顯示該分子抑制黑素瘤、乳腺、頸、前列腺、結腸腫瘤細胞的生長。但是它的MTD低(最大耐受劑量約16mg/kg)。本發明人現已得到了靶向Bcl-xL的新類型的有效的抗癌分子。該類型的分子衍生于3-芳基-香豆素或3-芳基-喹啉-2-酮。本發明涉及這些化合物及其治療用途，尤其是用于治療任何類型的癌癥的用途。在本發明的上下文中，根據以下定義來定義如下術語細胞凋亡定義為程序性細胞死亡，且包括細胞系統性分解。不同于壞死(由急性細胞損傷《1起的細胞死亡的形式)，細胞凋亡以有序的過程進行，它在有機體的生命周期中通常是有利的。細胞凋亡的主要功能是除去細胞而不引起對周圍細胞的損傷或應激。細胞凋亡包括細胞系統性分解為凋亡小體，其被吞噬細胞吞噬。這避免了與壞死相關的炎癥反應。可采用實驗部分的實施例7所述的試驗檢測細胞凋亡。抗細胞凋亡防止、降低或延緩細胞凋亡。促細胞凋亡活化或加速細胞凋亡。增殖數量增加。在生物學中，通過細胞分裂完成細胞增殖。抗增殖防止、降低或延緩細胞的增殖；因此用抗增殖的化合物處理后，細胞數目保持靜止或比不處理時增加變慢，或數目減少。抗增殖活性可能由于細月包抑制效應、細胞毒性效應或由于這兩種效應的組合而產生。才艮據本說明書實驗部分詳述的方案(參見實施例2C)可測試和測定化合物的抗增殖活性。根據本發明，如果在72小時期間，就用對照處理或未處理的樣品的細胞數量而言，用化合物處理的樣品的細胞數量(從統計學的觀點)顯著減小，則稱所述化合物具有抗增殖活性。細胞毒性對細胞產生致死作用。如果用化合物處理72小時后細胞的數量比最初接種的細胞數量(從統計學的觀點)顯著降低，則認為所述化合物有細胞毒性。本發明實施例2A詳述了用于測定化合物細胞毒性的可能方案。根據本發明，具有細胞毒性的化合物是抗增殖化合物的實例。細胞毒性可導致細胞死亡，尤其是通過壞死或細胞凋亡。細胞抑制抑制或阻抑細胞分裂。根據本發明，具有細胞抑制特性的化合物是抗增殖化合物的實例。癌癥任何特征為往往會侵襲周圍組織并向新的體位轉移的間變細胞的增殖的各種惡性腫瘤。抗癌或抗癌性治療癌癥有效的。腫瘤由細胞不受控制的遞增繁殖引起的組織異常生長，且其不起任何生理功能。抗腫瘤抵抗或防止惡性腫瘤的形成；抗癌。烷基代表直鏈或支鏈碳鏈，其包含1至12個、優選1至6個、最優選l至5個碳原子。低級烷基包含l至4個碳原子，因此它是d、C2、C3或Ct碳鏈。環烷基代表飽和的有支鏈或無支鏈的碳環，具有3至20個、優選3至7個、最優選5或6個碳原子；所述碳環任選被一個或多個以下取代基取代閨素、烷基、羥基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR(其中R是H或烷基)、-N02、C三N、OH、OCH3、CO-NH2、CO-OH、CO-OCH3或OCO-CH3;所述碳環優選被單或雙取代。環烷基優選具有200個以下的原子或100個以下的原子、更優選60個以下的原子或40個以下的原子。雜環烷基代表含有3至15個碳原子、優選4至6個碳原子的飽和的有支鏈或無支鏈的碳環，該碳環被1至3個選自-O-、-S-或-NR-(其中R可以是例如-C(0)N(H)2、-CH2C(0)N(H)2、-CHO、-C(O)-O-H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環烷基或雜芳基)的雜基間隔。優選地，雜環烷基是被1或2個雜基間隔的碳環。雜環烷基優選具有200個以下的原子或100個以下的原子、更優選60個以下的原子或40個以下的原子。優選的雜環烷基是呋喃、蓉吩、吡咯、遂唑、吡唑和"惡唑。芳基(包括芳基氧基和芳烷基的芳基部分)代表含有6至15個碳原子且具有至少一個芳環的碳環基，所述碳環基任選被一個或多個以下取代基取代卣素、烷基、雜環烷基(例如N-烷基-哌嗪、嗎啉.......)、羥基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR(其中R是H、烷基、芳基、雜芳基或環烷基)、N02、C三N、OH、OCH3、CONH2、CO-OH、CO-OCH3或0-CO-CH3;所述碳環基優選被單或雙取代。芳基優選具有200個以下的原子或100個以下的原子、更優選60個以下的原子或40個以下的原子。雜芳基代表任選取代的環基，其含有至少一個選自O、S或N的間隔碳環結構的雜原子，且具有足夠數量的離域7l電子以提供芳香性，該芳族雜環基優選含有2至14個碳原子。芳族雜環基任選被一個或多個在芳基的定義中提到的取代基取代。所述碳環優選被1或2個雜原子間隔。雜芳基優選具有200個以下的原子或100個以下的原子、更優選60個以下的原子或40個以下的原子。芳烷基(芳基烷基的簡寫形式)代表由芳基和烷基組成的基團。圖1:(1A和1B)體外細胞增殖的抑制。該圖表示在濃度增加的本發明的化合物(化合物Ol)存在時，14種不同種群的細胞的生長百分率。圖2:體內腫瘤生長的抑制。該圖表示在15天內接受不同治療的小鼠中移植的肺瘤大小的增長(通過參照最初的腫瘤大小)。菱形在腹膜內注射介質(沒有活性成分)(2QD)的小鼠中測定的腫瘤生長的進展。三角形在以18mg/kg的劑量(2QD)腹膜內注射化合物(01)的小鼠中測定的腫瘤生長的進展。圓形在以8mg/kg的劑量(Q3Dx5;dl;d4;d7;dlO;dl3)腹膜內注射紫杉醇的小鼠中測定的腫瘤生長的進展。叉在腹膜內注射劑量為18mg/kg2QD的化合物(01)和劑量為8mg/kgQ3Dx5的紫杉醇的組合的小鼠中測定的腫瘤生長的進展。圖3:Bcl-xL和BF8間相互作用的抑制，BF8是靶向BCL-2家族成員疏水溝槽的肽適體。該圖是蛋白質印跡分析，顯示了在存在或沒有本發明的肽，尤其是化合物(01)和(02)的條件下，存在或沒有由GST-BF8捕獲的融合蛋白6xHis-Bcl-xL。C-:對照肽適體(不與Bcl-xL相互作用)。C+:存在5%DMSO時，由GST-BF8捕獲的6xHis-Bcl-xL。(02):存在50nM化合物02(在5%DMSO中)時，由GST-BF8捕獲的6xHis-Bcl畫xL。(01):存在50nM化合物01(在5%DMSO中)時，由GST-BF8捕獲的6xHis-Bcl-xL。圖4:該圖表示在U937細胞中由0.5pM化合物01誘導的細胞效應的時程。X-軸*接觸化合物(01)的時間，以小時計。Y-軸陽性細月包的％。通過采用計算機虛擬篩選，本發明人確定了在虛擬篩選中能夠與三維結構已知的(Sattler等)Bcl-xL蛋白相互作用的分子。然后將該分子在體外和體內進^f亍測試，并證明其是有效的抗增殖劑。具體地講，指定為01的化合物在體外廣諳抑制人癌細胞的增殖。在小鼠體內異種移植模型中，化合物01也抑制非小細胞肺癌的生長。先導化合物的優化使得可以鑒定與化合物01結構相關、具有可比特性、可用于治療癌癥的一類分子。化合物01是(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(U3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺。為了提高化合物01有利的抗增殖特性并改進其作為藥物的適用性，本發明人現已測試了大量保持核心結構的衍生物。所有這些分子實質上具有以下結構核心oo因此，根據第一方面，本發明涉及具有以下通式之一的化合物，以及所述化合物的堿和酸加成鹽，其幾何異構體、對映異構體和非對映異構體-其中環(I)、(II)和(III)中可用碳原子的1、2、3或4個可任選被選自以下的基團取代Br、Cl、F、I、OH、OCH3、COOH和(CH2)m-R9，其中R9代表H、CH3、OH、OCH3、COOH、NH3、CO-NH2、NH-CO-苯基、烷基、雜芳基或雜環烷基，且111=1、2、3或4;-其中Y代表H、CH3或CO-CH3;-其中！^代表0、NI^6(其中R,6是H或具有1至4個碳原子的烷基)、或N-(CH2)p-R7(其中R7代表OH、CCOR16、CO-NHR16、NH2R16、0-CH2R16、CN、0-CO-CH2R16、CO-雜環烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其可能被一個或多個以下基團取代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、F、Cl、NH2、C三N、OH、CO-NH2、OCH3、CO-OH、CO-OCH3或0-CO-CH3，JLp=0、1、2、3、4、5或6，Rw是H或具有l、2、3或4個碳原子的烷基)；-其中R2代表H或具有4個以下碳原子的烷基，-其中R3在式(a)中代表S、O或NH，或在式(a，)中代表S-(CH2)q-Rn)或NH-(CH2)q-R1()，其中Rh)具有與R9相同的含義，且其中q^、1、2、3或4;-其中R4代表烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基或CH-CH-Ru,其中Rn具有與R4相同的含義，且R4的分子量在500Da以下，-并且，其中如果R3代表0，則R是N^Rs或0-R5,其中Rs具有與R4相同的含義，且1\*代表NH或N(CH3);如果R3代表NH、S-(CH2)q-R10或NH-(CH2)q-R10，則R是R6或N*-CO-R6，其中R6具有與Rt相同的含義，且N六代表NH或N(CH3);以及如果R3代表S，則'R是Nt(CH2VRu，其中Ru具有與R7相同的含義，n=0、1、2、3或4，且NV戈表NH或N(CH3)，或.R是l^-CO-R8，其中-Rs代表除叔丁基外的直鏈或支鏈烷基，或-Rs代表-(CH2)s-CjH30，其中s^、2、3或4，或R8代表對位被以下基團單取代的苯基烷基、-F、-Cl、-NH2、誦C三N、-OH、CONH2、-OCH3、-CO-OH、CO-OCH3或-0-CO-CH3,且N女代表NH或N(CH3)，或者.R是N、CO-Rn，其中-Rn代表烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基或CH=CH-R18，其中R,8具有與Rn相同的含義，且Rn的分子量在500Da以下，NM戈表NH或N(CH3),且R,不是O。相互獨立地選擇每種取代基。根據本發明的一個實施方案，該分子具有通式(a)。根據另一個實施方案，本發明的分子具有通式(a，)。根據另一個實施方案，本發明的分子具有通式(b)。化合物的整體分子量優選是在1000Da以下。優選地，分子量在800Da以下，優選在700、650或600Ba以下。實際上，化合物優選能夠(被動地)通過細胞膜。因此，化合物的分子量盡可能最小化。優選地，#^居本發明第一方面的化合物具有抗增殖特性，因此其可用作抗腫瘤劑。本發明的化合物優選具有主要靶向腫瘤細胞、癌細胞或無限增殖化細胞的抗增殖作用，即對腫瘤或癌細胞群的抗增殖(或細胞毒)作用比對正常細胞(非無限增殖化細胞)群至少強10%。例如，細胞群與本發明的化合物孵育后，腫瘤或癌細胞群的細胞增殖速度的降低比正常細胞群大10%。對腫瘤或癌細胞群和正常細胞群作用的差異優選至少20%、至少30%或至少50%或甚至更多。根據本說明書的實驗部分中詳述的方案(參見實施例2C)可測試和測定抗增殖活性。更優選地，所述化合物具有細胞毒活性或促細胞凋亡活性。優選地，該活性優先靶向腫瘤細胞。類似地，這意味著對肺瘤或癌細胞群的細胞毒或促細胞凋亡作用比對正常細胞群至少強10%。根據本說明書實驗部分中詳述的方案(實施例7)可測試和測定促細胞凋亡活性。優選地，如本發明該方面定義的化合物用于預防性或治療性處置的治療。所定義的化合物確實可用于消除癌細胞；因此它們在治療癌癥、白血病或任何類型的腫瘤方面是非常有效的。優選將本發明第一方面的化合物施用于患者，其為動物、優選哺乳動物、最優選人類。因此，優選避免可能使化合物對動物具有免疫原性、或可能產生繼發的毒性作用、或可能降低最大耐受劑量的取代基。此外，優選對取代基進行選擇，以改良化合物的溶解性、尤其是在動物體液中的溶解性。為確定式(a)、(a，)和(b)中優選的取代基，應用如下標準，各類重要性依次降低-使整個化合物的抗增殖活性提高；或--使整個化合物的抗增殖活性更準確地-耙向腫瘤細胞；或-使該化合物具有較低的免疫原性或毒性；或-使整個化合物具有較好的溶解性；或-給予該化合物代謝保護，因而增加生物利用度或半衰期；或-具有較小的分子量。在本發明上下文中優選不同的結構，即在任何式(a)、(a，)或(b)中R,優選氧原子或NH。獨立于R，部分的性質，R2在任何式(a)、(a，)或(b)中優選甲基。優選地，R!是O，且R2是CH3，或Ri是NH且R2是CH3。本發明該方面的化合物有利地具有被取代的環(I)和(II)中的至少一個。在本發明中尤其優選的適合的取代基是能夠增加該化合物的抗增殖活性的取代基，能夠提高該化合物的溶解性的取代基，能夠降低該化合物的抗原作用的取代基，以及更重要的是給予該化合物代謝保護的取代基。技術人員知道這些可能的取代基。優選地，環(I)單獨、環(II)單獨或環(I)和(II)一起被取代。環(III)也可被取代。優選地，除已存在于式(a)、(a')和(b)中的取代基外，環(I)、(II)和(III)每個僅具有一個另外的取代基。環(I)和(II)優選的取代基是氟(F)和(CH2)m-R9，其中m=l或2，且-尺9廣廠、，「^_、/一N\\0/-N、或這樣的取代基也可用于環(III)。根據本發明另一個優選的實施方案，在式(a)或(b)中Y代表氫原子。根據本發明另一個優選的實施方案，在任何式(a)、(a，)和(b)中R,是O和/或-R2是-CH3。根據另一個實施方案，R,是N-(CH2)p-CO-N-甲基派溱、優選N-CO-N-甲基哌嗪。根據另一個優選的實施方案，R"是H或CH3，最優選R"是H。根據另一個優選的實施方案，Rn是呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、吡唑或惡唑，R，在這種情況下不是O;優選Rn是呋喃。本發明優選的化合物相應于這些化合物，其中式(a)中Ri是O，-Rz是-CH3，R3是0，Y是H,R是NH-Rs,Rs是芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基烷基，優選Rs是苯基，或Rs是芐基，或-Rs是-C6H4-N(CH3)2。其他優選的本發明的化合物是這些化合物，其中式(a)中R!是O，-112是或廣0一、乂CH3，R3是NH,Y是H,且-[R是呋喃部分任選被含有1至4個碳原子的烷基、NH3、O、OH、CO-NH2、OCH3、CO-OH、CO-OCH3或OCO-CH3取代。或者，呋喃部分可被其他的如以上提到的任選取代的雜環烷基代替，例如瘞吩、吡咯、漆唑、吡哇或嗯哇。任選地，R]i可以是NH而非O。根據本發明第一方面的其他優選的化合物是這些化合物，其中在式(b)中R,是O，-R2是-CH3，Y是H，且-[R4J是:或、。根據本發明的其他優選的化合物是這些化合物，其中在式(a)中R！是O或NH,R2是-CH3，R3是NH，Y是H，-R是-NH-CO-C6Hs。本發明中優選的其他分子具有通式(a)，有以下特征R,是O,R2是H或CH3，R3是S，Y是H，R是NH-(CH2)n-Ru,11=0且-[1112]是Z、夕廣1，、z、l或1)任選地，以上式中R;j可以是O而非S。也具有相應于通式(a)的結構且在本發明中尤其優選的其他分子具有以下特征Ri是O,-112是-(:113，R3是S，Y是H，R是NH-(CH2)nR12,11=0且1^2是(:6115。任選地，R3可以是0而非S。其他類優選的化合物相應于式(a),其中R，是O,-R2;^-CH3，R3是S,Y是H，R是NH-CO-R8，且-Rs是-012-<:112-(:41130或^。y_、-[Rsl是LJ，其中R，3是Q至C6烷基。或者，本發明其他優選的化合物是這些化合物，其中式(a)中&是0，R2是-CH3，R3是S,R是NH-(CH2VR7，n=l且R7A-C6H5。對于具有通式(a，)的本發明的化合物，優選的取代基如下R,是O，-R2是-CH3，R3是S-CH3，且-[R是廣o，0、或o，呋喃部分任選纟皮含有1至4個碳原子的烷基、NH3、O、OH、CO-NH2、OCH3、CO-OH、CO畫OCH3或OCO-CH3取代。或者，呋喃部分可被其他的如以上提到的任選取代的雜環烷基代替，尤其是塞吩、吡咯、噻唑、p比哇或？悉喳。尤其優選的化合物實例是化合物03:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基I-3-苯基脲，化合物04:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基-3-苯基硫脲，化合物05:4-氟-N-(U3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基I氨基〉硫代碳酰)苯甲酰胺，化合物06:1-[4-(二曱基氨基)苯基1-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基j脲，化合物07:N-(亞氨基([3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基l氨基〉甲基)苯甲酰胺，化合物08:l-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基-3-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)硫脲，化合物09:5-({[3-甲氧基-4_(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基氨基}磺酰基)-l-曱基-111-吡咯-2-甲酸甲酯，化合物10:N-[^E)-S-p-呋喃基)丙-2-烯酰基-N，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基-^甲基亞氨基硫代氨基甲酸曱酯，化合物I2:C2E)J-(L呋喃基)-N-(亞氨基U3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基1氨基}甲基)丙烯酰胺，化合物13:N-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基]-2，5-二曱基呋喃-3-磺酰胺，化合物14:N-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基]-N，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基亞氨基硫代氨基甲酸曱酯，化合物15:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-U[3-甲氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)苯基氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺，化合物I6:N-(參氟苯甲酰基)-N，-[:5-甲氧基4-(r氧代-:2H-色烯J-基)苯基l-N-曱基亞氨基硫代氨基曱酸曱酯，化合物17:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(U3-甲氧基-4-(l-甲基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)苯基1氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺，化合物18:l-[3-(二曱基氨基)苯基-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基I脲，化合物19:N，-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-N-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-N-甲基-胍，化合物20:l-13-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基卜3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-硫脲，化合物21:l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-(4-[l-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-3-甲氧基-苯基}-硫脲，化合物22:N-苯甲酰基-N，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)-苯基]-胍，化合物23:2，5-二曱基-呋喃-3-磺酸乙酰基-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基卜酰胺，化合物24:1-((￡)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基I-l,2-二甲基-異硫脲，以及化合物25:l-H-氟-苯曱酰基)-3-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-l，2-二甲基-異硫脲。根據第二方面，本發明涉及在治療中應用的具有以下通式的化合物式(c)-其中環(I)、(II)和(III)中可用碳原子的1、2、3或4個可任選被選自以下的基團取代Br、Cl、F、I、OH、OCH3、COOH和(CH;j)m畫R9，其中R9代表H、CH3、OH、OCH3、COOH、NH3、CO-NH2、NH畫CO-苯基、烷基、雜芳基或雜環烷基，且m4、2、3或4;-其中R,代表0、NR，6(其中R,6是H或具有l至4個碳原子的烷基)、或N-(CH2)p-R7(其中R7代表OH、CCOR16、CO-NHR16、NH2R16、0-CH2R16、CN、0-CO-CH2R16、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其可能被一個或多個以下基團取代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、F、Cl、NH2、C三N、OH、CO-NH2、OCH3、CO畫OH、CO-OCH3或O-CO-CH;j,iLp=0、1、2、3、4、5或6，R!6是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；-其中R2代表H或具有4個以下碳原子的烷基，-其中R"和R，5獨立地是分子量在400道爾頓以下的任何類型的取代基，條件是R"和R,5不同時是氧。本發明也涉及也用于治療的所述化合物的堿和酸加成鹽，其幾何異構體、對映異構體或非對映異構體。相互獨立地選擇每種取代基。如同對于第一方面的化合物，優選對取代基進行選擇以使整個化合物的抗增殖活性提高，或使整個化合物的抗增殖活性更準確地靶向腫瘤細胞,或使該化合物具有較低的免疫原性，或使整個化合物具有較好的溶解性(尤其是在動物體液中的溶解性)，或給予該化合物代謝保護，因而增加生物利用度或半衰期，或降低整個化合物的分子量。化合物的整體分子量優選在lOOODa以下。優選地，分子量在800Da以下，優選在700、650或600Da以下。實際上，化合物優選的是能夠0皮動地)通過細胞膜。因此，化合物的分子量盡可能最小化。這些化合物在治療上的應用可以是為預防和/或治療的目的。優選地，本發明第二方面的化合物具有抗增殖特性。這些化合物優選具有主要革巴向腫瘤細胞、癌細胞或無限增殖化細胞的抗增殖(或細胞抑制)作用。例如，細胞群與化合物接觸后，腫瘤或癌細胞群細胞數量的降低比正常細胞群大10%。對腫瘤或癌細胞群和正常細胞群作用的差異優選至少20%、至少30%或至少50%或甚至更多。更優選地，所述化合物具有細胞毒活性或促細胞凋亡活性。優選地，該活性優先靼向腫瘤細胞。同樣，這意味著對胂瘤或癌細胞群的細胞毒或促細胞凋亡作用比對正常細胞群至少強10%。決定優選的取代基的選則標準與本發明第一方面相同。所定義的化合物可用于消除癌細胞；因此它們在治療癌癥、白血病或任何類型的胂瘤方面是非常有效的。根據本發明第二方面的化合物可用于人或獸醫治療，將其施用于患者，患者為動物、優選哺乳動物、最優選人類。因此，優選避免可能使化合物對動物具有免疫原性、或可能產生繼發的毒性作用、或可能降低最大耐受劑量的取代基。優選的患者是哺乳動物、尤其是耕作動物和寵物，以及人(兒童或成人)。在本發明的第二方面優選的是不同的結構，即在式(c)中R，優選是氧原子或NH。獨立于Ri部分，R2優選是甲基。優選地，R!是O，且R2是CH3，或Ri是NH且R2是CH3。本發明該方面的化合物有利地具有被取代的環(I)和(II)中的至少一個。在本發明中尤其優選的適合的取代基是能夠增加該化合物的抗增殖活性的取代基，能夠提高該化合物的溶解性的取代基，能夠降低該化合物的抗原作用的取代基，以及更重要的是給予該化合物代謝保護的取代基。技術人員知道這些可能的取代基。優選地，環(I)單獨、環(II)單獨或環(I)和(II)一起被取代。環(III)也可被取代。優選地，除已存在于式(C)中的取代基外，環(I)、(II)和(III)每個僅具有一個另外的取代基。環(I)和(II)優選的取代基是氟(F)和(CH2)m-R9，其中m=l或2，且-Rq是芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基烷基，優選地，-[R9]是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>根據本發明另一個優選的實施方案，Y代表氫原子。根據本發明另一個優選的實施方案，R，是O和/或-R2是-CH3。在本發明優選的化合物中，R"、R15、NR"和NR,s中至少一個含有酰胺、磺酰胺、酮、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、吡唑、7惡唑、脲、硫脲、芐基、苯基、酰基或胍。優選Ru和R,5是不同的。根據本發明另一個優選的實施方案，R14和R15至少一個是H或CH3。要注意的是根據通式(c)，R"和R,5通過單鍵連接于氮原子。但是，如果Rw和R,s不同時是氧原子，也可以是雙鍵。優選Rw是H或CH3。根據另一個實施方案，&是N-(CH2)p-CO-N-甲基哌嗪，優選N-CO-N-甲基哌溱。笫二方面優選的化合物是根據本發明第一方面所列舉的那些化合物，即化合物03、04、05、06、07、08、09、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25。根據本發明第二方面的其他優選的化合物是化合物01:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(U3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺，和化合物02:N-(U3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基]氨基)硫代碳酰)苯甲酰胺。下文中，本發明的化合物是指根據本發明第一或第二方面的化合物。本發明也涉及本發明的化合物的鹽，例如鹽酸鹽、尤其是本發明化合物的可藥用鹽。此外，本發明也涉及本發明的化合物的代謝產物，尤其是在體內形成的代謝產物。而且，本方面也涉及本發明的化合物的前藥，其在體內轉化為所述化合物。重要的是，要注意"本發明的化合物"包括其任何立體異構和/或互變異構形式，以及這些不同形式的混合物。如以上提到的，本發明的化合物優選具有對腫瘤細胞的細胞毒或細胞抑制特性。優選的腫瘤細胞是肺、前列腺、乳腺、結腸、黑素瘤、淋巴瘤和/或骨髓腫瘤細胞。如以上提到的，本發明的化合物優選在水和不同的體液中是可溶的。關于在水中的溶解度，本發明的化合物優選可以以50xl(T6mol丄"以上、優選500x10-6mol丄1以上或更優選800x106mol丄1以上或1mmol丄1左右(即l(T3mol丄"左右)的摩爾濃度溶于水中。根據本發明優選的實施方案，以上所定義的化合物能夠直接或間接地與抗細胞凋亡蛋白Bcl-xL相互作用。優選的是本發明的化合物至少在體外結合Bd-xL蛋白，優選Kd在l^M以下、在100nM以下或更低，例如在20nM以下或在10nM以下。這些化合物是尤其優選的。在本申請的實一驗部分(參見實施例5)給出了用于定義分子和Bcl-xL蛋白之間相互作用的Kd的適合的方案。本發明也涉及包括本發明的化合物的藥物制劑，從而使化合物的生物利用度至少是20%、優選至少50%、更優選至少80%、90%或95%。本發明也涉及組合物，其包含如第一方面或第二方面所定義的化合物與至少一種其他活性成分的組合。所述的其他活性成分可以是任何類型的治療劑，例如抗炎劑或抵消本發明化合物的任何副作用的化合物(降低、消除或延緩所述可能的副作用)。有利的是，使用或提供本發明的化合物與至少一種其他的抗肺瘤劑或化學治療劑或放射療法的組合。本發明人確實已發現當與其他抗癌治療組合時，增強了本發明的化合物的抗癌作用。組合物可有利地包含本發明的化合物與至少兩種不同的其他化學治療劑或與至少三種或更多的組合。可與本發明的化合物組合的適合的抗腫瘤劑是例如紫杉醇、依托泊苷、多柔比星、順鉑、視黃酸、他莫昔芬、長春堿、長春新堿、環磷酰胺、拓樸替康、伊立替康、吉西他濱或雷帕霉素。然而所列出的并非窮舉，任何其他化學治療劑均可與本發明的化合物組合。優選地，該組合物包含本發明的化合物和也具有抗增殖特性，即對肺瘤細胞具有細胞抑制和/或細胞毒活性的其他化學治療劑。本發明也涉及以上提到的組合物用于制備施用于對象來治療癌癥或涉及由細胞不受控制的遞增繁殖或不需要的或病態的持續細胞增殖導致的組織異常生長的任何其他病狀的藥物的用途。對象可以是動物、尤其是哺乳動物，且優選人類患者。本發明也涉及作為組合制劑用于同時、分別或依次在治療中應用的產品，其包含本發明的化合物以及其他活性劑，優選抗腫瘤劑。本發明的化合物和其他抗腫瘤劑優選是該產品的活性成分。用于同時治療的組合制劑定義為包括同時施用本發明的化合物和其他活性劑、優選抗腫瘤劑的治療。所述化合物和活性劑可以包裝在一起或作為兩個用于同時給藥的獨立實體進行包裝。用于依次治療的組合制劑定義為包括施用單獨的本發明的化合物，繼之以施用單獨的其他活性劑、優選抗腫瘤劑的治療，或者以相反的順序施用。用于分別治療的組合制劑定義為包括施用本發明的化合物和施用另外的活性劑、優選抗肺瘤劑的治療，其中兩種治療是相伴的，但并不都是同時施用。本發明也涉及藥物組合物，其包含本發明的化合物(即根據本發明的第一和第二方面的化合物)以及可藥用載體。與活性成分不同，可藥用載體是賦形劑，其本身沒有治療活性。制藥領域的技術人員能夠依據所選擇的施用方式確定與本發明的化合物組合的可能的可藥用栽體。可以設想不同的載體，并一起混合至藥物組合物中。而且，本發明的化合物可與一種以上的可接受的載體組合，例如至少兩種或三種或更多種載體。可將其他成分加入本發明的藥物組合物中，例如矯味劑、染料，從治療的觀點看其是活性或非活性的。如以上提到的，優選的其他成分是其他抗癌劑、尤其是具有抗增殖活性的抗癌劑，例如至少一種本發明的其他化合物。根據本發明優選的實施方案，藥物組合物包含本發明的化合物、適合的載體和紫杉醇。每種成分各自的比例由本領域技術人員確定。計劃將本發明的藥物組合物通過病灶內、腹膜內、肌內或靜脈內注射施用；通過輸入施用；通過脂質體介導的遞送施用；通過局部、鼻、口、肛門、皮下、陰道、舌下、尿道、透皮、鞘內、眼或耳遞送施用。施用方式取決于待治療的病狀。實際上，設想不同的施用方式用于治療例如實體腫瘤或轉移。本發明也涉及用于制備施用于對象來治療癌癥或特征是由細胞不受控制的遞增繁殖或不需要的或病態的持續細胞增殖導致的組織異常生長的其他病狀的藥物的本發明的化合物。待治療的對象優選是哺乳動物、尤其是貓、狗、馬和人。尤其優選的患者是人。根據本發明的該實施方案，制備的藥物通過病灶內、腹膜內、肌內或靜脈內注射施用；通過輸入施用；通過脂質體介導的遞送施用；通過局部、鼻、口、肛門、皮下、陰道、舌下、尿道、透皮、鞘內、眼或耳遞送施用。但是，也可設想另外的實施方式。本發明也涉及本發明的化合物用于制備與至少一種其他活性劑、優選抗腫瘤劑或化學治療劑同時、分別或依次施用于對象來治療癌癥或特征是細胞異常增殖的其他病狀的藥物的用途。如以上提到的，本發明不限于添加僅一種其他抗腫瘤劑，且所定義的藥物組合物可包括幾種不同的活性劑。其他可能的抗腫瘤活性劑的實例是紫杉醇、依托泊苷、多柔比星、順鉑、視黃酸、他莫昔芬、長春堿、長春新堿、環磷酰胺、拓樸替康、伊立替康、吉西他濱或雷帕霉素。然而所列出的并非窮舉。本發明也涉及抑制細胞增殖的方法，包括使細胞與本發明第一或第二方面的化合物接觸。該方法可在體內或體外進行，但優選在體外進行。實施例實施例l:本發明的化合物的合成。l.A香豆素衍生物的合成以下反應路線中概述了主要步驟和應用的條件。!R和2R是如上文定義的式(a)、(a')、(b)和(c)中環(I)和(III)的可能的取代基。3R、6R和？R代表為得到如上文定義的式(a)、(a，)、(b)或(c)的化合物的可能的取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步驟l:2-(2-曱氧基-4-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯的制備在室溫，將丙二酸二乙酯(253mmol)緩慢地加入NaH(在油中60%,用環己坑洗涂)(275mmo1)在DMSO(140ml)的懸浮液中。攪拌該反應物20分鐘，然后加入2-氯-5-硝基茴香醚(105.5mmol)。在110。C攪拌5小時后，將該溶液傾至水(1.5L)中，然后通過加入濃HC1酸化至pH=l。再將該溶液攪拌20分鐘。過濾反應混合物，用水洗滌得到的固體，并干燥得到27.1g紅色固體。該殘余物在水冷的甲醇中研磨、過濾、用冷甲醇洗滌、干燥得到19.4g所需的產物。步驟2:(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酸的制備將(在步驟l中制備的)底物(62.3mmol)溶于曱醇(50ml)，并用冰浴冷卻。歷經15分鐘向該溶液中加入6MNaOH(31ml)的溶液，在0°C再攪拌得到的混合物5分鐘。然后將反應混合物加熱至50。C，并在此溫度攪拌90分鐘。減壓除去曱醇。將殘余物冷卻至0。C，通過加入濃HCl酸化至pH4。過濾該反應混合物，用水洗滌固體。將乙酸乙酯加入濾液，對該兩相的溶液進行萃取。有機層經硫酸鎂干燥、過濾并減壓蒸發得到9.4g所需產物。步驟3:(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯的制備將(在步驟2中制備的)底物(39,3mmol)溶于甲醇(45ml)和2，2-二甲氧基丙烷(16ml)的混合物中。加入三甲基氯硅烷(0.5ml)，并將該溶液在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用NaHC03、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發得到8.4g橙色固體。步驟4:3-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-色烯-2-酮的制備在室溫將水楊醛(29mmol)加入(在步驟3中制備的)底物(19.5mmol)在哌啶(20ml)中的溶液中。將反應混合物在回流條件下攪拌4小時。在反應結束時，將溶液冷卻至0。C，并加入乙醇。過濾沉淀，用乙醇洗滌得到3.6g黃色粉末狀標題化合物。步驟5:3-(4畫氨基-2-甲氧基-苯基)-色烯-2-酮的制備向(在步驟4中制備的)底物(12.2mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入氯化錫(II)二水合物(61mmol)。將得到的反應混合物在回流條件下攪拌2,5小時。使該溶液冷卻至室溫，然后加入NaOHlM，攪拌1小時。經硅藻土過濾該混合物并用乙醇洗滌。減壓除去乙醇，得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機層，用NaOHlM、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機相經疏酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發得到2.8g黃色粉末。0y1.草酰氯，DCM,匿f/0V"^J^^^^""^0H2.丙酮，KNCSN\步驟6:(E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基異硫氰酸酯將3-(2-呋喃基)丙烯酸(購于Aldrich;72.4mmol)溶于DCM(50ml)中。向該溶液中依次加入草酰氯(145mmol)和DMF(0.5ml)。將該反應物在室溫攪拌l小時。減壓蒸發溶劑并與甲苯共沸。將殘余物溶于丙酮(50ml)中。向該溶液中加入疏氰酸鉀(145mmo1),并將該溶液再攪拌30分鐘。蒸發溶劑，經快速色譜純化(100。/。DCM)殘余物得到10.6g黃色的油。l.A.l:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(U3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基]氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺(化合物Ol)的制備。(其他名稱l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-硫脲)將(在步驟5中制備的)3-(4-氨基-2-曱氧基-苯基)-色烯-2-酮(6mmol)和(在步驟6中制備的)(E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基異硫氰酸酯(24mmol)溶于DCM(50ml)。將該反應物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑。將殘余物溶于乙醇，再將該溶液攪拌30分鐘。過濾溶液，洗滌固體，得到2.6g黃色粉末(mp227-230。C)。LCMS(M+H+=447，100%)，醒R(250MHz,匪SO):612.89(brs，1H)，11.72(brs，1H)，8.07(s，1H),7.93(s，1H),7.80-7.30(m，8H),7.01(d，J3.5，1H)，6.82(d，J15.5,1H)，6.70-6.67(m，1H)，3.78(s，3H)。1.A.2:1-(4-二曱基氨基-苯基)-3-3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基l-脲鹽酸鹽(化合物06鹽酸鹽)的制備。將(在步驟5中制備的)3-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-色烯-2-酮(12.8mmol)和4-(二甲基氨基)苯基異氰酸酯(15.4mmol)溶于DCM(35ml)。將該反應物在室溫攪拌6天。減壓蒸發溶劑。將殘余物在乙醚中研磨，過濾，用乙醚洗滌固體，得到5.6g固體。將該固體溶于甲醇。加入氯化氫的甲醇溶液，將得到的混合物攪拌20分鐘。在真空下蒸發溶劑。用乙醚洗滌得到的殘余物，得到了5.7g淺褐色粉末。LCMS(M+H+-430，100%),NMR(250MHz，DMSO):39.43-9.30(m，2H)，8.00(s，1H)，7.73(d,J7.8，1H)，7.65-7.30(m，8H)，7.25(d，J8，0,1H),7.01(dd，J8.2，1.7，1H)，3.74(s，3H),3.16(s，6H)。NH,1.A.3:N畫3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基卜2，5-二曱基呋喃-3-磺酰胺(化合物13)的制備。(其他名稱2，5畫二甲基-呋喃誦3-磺酸3-[3-曱氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3國基)-苯基j-酰胺)將(在步驟5中制備的)3-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-色烯-2-酮(5.6mmol)和2，5-二曱基-呋喃-3-磺酰氯(購于Maybridge;6.2mmol)溶于吡啶(10ml)。將該反應混合物在室溫攪拌12小時。將該溶液傾至HC11M溶液，用DCM萃取，用HC11M溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓蒸發溶劑。將殘余物在乙醚中研磨，過濾，用乙醚洗滌，得到1.7g淺褐色粉末。LCMS(M+H+=426，100%),醒R(250MHz,DMSO):310.41(brs，1H)，7.98(brs，IH)，7.71(dd，J7.7，1.2，IH)，7.61(td，J8.2，1.5，IH)，7.45-7.25(m，2H)，7.23(d,J8.2，IH)，6.85(d，J1.7，IH)，6.75(dd，J8.2,2，IH)，6.26(s，IH)，3.68(s，3H)，2.41(s，3H),2.21(s，3H)。l.B氧代喹啉衍生物的合成'R和"R是如上文定義的式(a)、(a')、(b)和(c)中環(I)、(II)和(III)的可能的取代基。SR代表為得到根據如上文定義的式(a)、(a，)、(b)或(c)的化合物的可能的取代基。以下反應路線中概述了主要步驟和應用的條件<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>更具體地<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>歩驟l:3-(2-曱氧基-4-硝基-苯基)-lH-喹啉酮的制備在室溫，將鄰氨基苯曱醛(根據Org.Synth"coll.第3巻，56所述的方法制備)(17mmol)加入(在實施例1A步驟3中制備的)(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(15mmol)在哌啶(15ml)中的溶液。將反應混合物在回流條件下攪拌2小時。在反應結束時，使該溶液冷卻至室溫，加入乙醇(50ml)。將該混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0。C。過濾沉淀得到2.2g標題化合物，黃色固體。步驟2:3-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1-甲基-lH-喹啉-2-酮的制備在0°C,將(在步驟1中制備的)底物(7.4mmol)緩慢加入NaH(在油中60%,用環己烷洗滌)(14.8mmol)在DMF(20ml)中的懸浮液中。將該反應物在0。C攪拌5分鐘，然后加入碘甲烷(ll.lmmol)。在0。C攪拌1小時后，將該溶液傾至水(150ml)中，并過濾。將殘余物溶于EtOAc中，經無水石危酸^l美干燥。減壓除去溶劑得到2.1g所需的產物，為黃色固體。步驟3:3-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-喹啉-2-酮的制備向(在步驟2中制備的)底物(6.8mmol)在乙醇(100ml)中的溶液加入氯化錫(II)二水合物(33.8mmol)。將得到的反應混合物在回流條件下攪拌2小時。減壓除去溶劑，將得到的殘余物溶于乙酸乙酯，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發得到1.9g黃色固體。lB.l:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(n3-甲氧基-4-(l-甲基-2-氧代-l,2-二氫會啉-S-基)苯基氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺(化合物l"的制備(其他名稱1-((丑)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基-2_氧代-1，2-二氫*啉-3-基)-苯基-硫脲)將(在步驟3中制備的)3-(4-氨基-2-曱氧基-苯基)-l-甲基-lH-奮啉-:2-酮(6.8mmol)和(在實施例1A步驟6中制備的)(E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基異硫氰酸酯(13.7mmol)溶于DCM(5ml)。將反應物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑。將殘余物溶于乙醇中，過濾該溶液得到2.2g黃色固體。LCMS(M+H+=460，99%),醒R(250MHz，DMSO):S12.88(brs，1H)，11.71(brs，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.74(d，J7.7，1H)，7.70-7.50(m，4H)，7.28-7.20(m3H)，7.01(d，J3.5，1H)，6.82(d，J15.5，1H)，6.70-6.68(m，1H)，3.73(s，3H),3,68(s，3H)。l.C:甲基化條件通過將實施例l.A.l中形成的化合物(化合物01)與K2C03(2eq.)、Mel(1.5eq.)在丙酮中反應形成化合物14。將反應物加熱回流4小時。l.D以下報道了根據實施例l.A、l.B和l.C的方法及其適當的變體得到的本發明的代表性化合物的特征。以下詳述了LC—MS(液相色語質譜)條件進樣體積iopl的自動進樣針柱THERMOHYPERSILHYPERPREPRPC18,8nm，150x4.6mmUV檢測器安捷倫G1315A二極管陣列檢測器[190-40011111ELSD(蒸發光散射檢測)檢測器PolymerlabsELS2100，T。霧化器=50°C,T。蒸發器-90。C，氣體流速1.6SLM溶劑條件時間(分鐘)0/o沐+0.05。/oTFA)%(ACN+0.05%TFA)流速(ml/min)08020180100110010011301001柱再生時間7min39化合物02:N-(([3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基]氨基》硫代碳酰)苯甲酰胺(其他名稱1-苯曱酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基l-硫脲)醒R(250MHz,匪SO):S12.75(s，1H)，11.65(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.80-7.35(m，IOH)，3.78(s，3H)LCMS98%(431,M+l)化合物03:l-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基]-3-苯基-脲淺黃色固體。醒R(250MHz，DMSO):88.88(s，1H),8.74(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73(d，J7.7，1H)，7.61(t，J8.5，1H),7.52-7.40(m,8H)，7.15-6.85(m，2H)，3.75(s，3H)LC-MS純度100%化合物04:1-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-3-苯基-硫脲白色固體。醒R(250MHz，腿SO):39.94(brs，2H)，8.02(s，1H)，7.74(dd,J6.2，1.2，1H)，7.62(td，J7.0，1.2，1H),7.50(d，J6.2，2H)，7.45-7.25(m，6H)，7.20-7.10(m，2H)，3.74(s,3H)LC-MS純度100%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化合物05:4-氟-N-((3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基)疏代碳酰)苯甲酰胺(其他名稱l-(4-氟-苯甲酰基)-3-[3-曱氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基-硫脲)白色固體。醒R(250MHz，DMSO):S12.66(brs，1H)，11,70(brs，1H),8.15-8.05(m，3H)，7.75(d，J8.2，1H),7.70-7.60(m,2H)，7.50-7.35(m，6H)，3.77(s，3H)LC-MS純度100%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化合物06:1-(4-二曱基氨基-苯基)-3-3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基-脲HCl:淺黃色固體。醒R(250MHz，DMSO):S9.43-9.30(m，2H)，8.00(s，1H)，7.73(d，J7.8,1H),7.65-7.30(m，8H)，7.25(d，J8.0,1H)，7.01(dd，J8.2，1.7，1H)，3.74(s，3H)，3.16(s，6H)LC-MS純度98%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化合物08:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基I-3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-硫脲黃色固體。醒R(250MHz,DMSO):39.87(s，1H),9.62(s，1H)，8.10(d，J2.7，1H)8.01(s，1H)，7.75(dd，J8.2，0.7，1H)，7.70-7.55(m，2H)，7.45-7.25(m，4H)7.12(dd，J8.0，1.5，1H)，6.83(d，J8.7，1H)，3.80-3.65(m，7H)，3.45-3.35(m4H)LC-MS純度92%化合物09:5-({[3-曱氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基]氨基}磺酰基)-1-曱基-lH-吡咯-2-曱酸甲酯(其他名稱5-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基氨磺酰基1-1-甲基-lH-吡咯-:2-曱酸甲酯)黃色固體。醒R(250MHz，匪SO):310.30(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.78(d，J2.0，1H)，7.70(dd，J8.0，1.5，1H)，7.60(td，J8.2，1.5，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7,21(d,J8.2，1H)，7.03(d，J2.0，1H)，6.86(d，J2.0，1H)，6.77(dd，J8.2，2.0，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)LC-MS純度96%化合物13:N-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基l-2，S-二甲基呋喃-3-磺酰胺(其他名稱2,5-二曱基-呋喃-3-磺酸[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯基)-苯基]-酰胺)灰白色固體。醒R(250MHz,DMSO):510.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71(d，J7.5，1H)7.61(t，J8.0，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.23(d,J8.0，1H)，6.84(s，1H)，6.75(dJ8.2，1H)，6.26(s，1H),3.68(s，3H),2.41(s,3H)，2.21(s，3H)LC-MS純度97%化合物14:^[(2￡)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基-1\，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基]亞氨基硫代氨基曱酸曱酯(其他名稱1-((￡)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基l-2-甲基-異硫脲)黃色固體。NMR(250MHz,CDC13):S7.79(s，1H)，7.70-7.25(m，7H)，7.05-6,85(m，2H)，6.75-6.45(m,3H)，3.83(s，3H)，2.57(brs，3H)LC-MS純度96%化合物25:l-(4-氟-苯甲酰基)-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-l，2-二甲基-異硫脲白色固體。NMR(250MHz,DMSO):S8.20-8,05(m，3H)，7.85-7.60(m,2H)，7.55-7.20(m，6H)，7.15-7.05(m，1H),3.78(s，3H),3.45(s，3H)，2.19(s，3H)LC-MS純度97%化合物18:l-(3-二甲基氨基-苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-脲HCl:灰白色固體。醒R(250MHz,DMSO):S8.85(brs,1H)，8.65(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.74(dd,J7.5，0.75，1H)，7.61(td，J7.9，1.5，1H)，7.45-6.95(m，7H)，6.90-6.75(m,1H)，6.50-6.35(m，1H)，3.75(s，3H)，2.91(s，6H)LC-MS純度99%化合物15:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(U3-曱氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)苯基1氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺(其他名稱l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-曱氧基-4-(2-氧代-l,2-二氫喹啉-3-基)-苯基I-硫脲)黃色固體。醒R(250MHz,DMSO):612.87(s，1H)，11.84(s，1H)，11.70(s,1H)，8.00-7.85(m，2H)，7.75-7.22(m，7H)，7.18(t，J7.5，1H)，7.01(d，J3.2，1H)，6.81(d，J15.5，1H)，6.70-6.66(m，1H),3.74(s,3H)LC-MS純度92%H化合物17:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(U3-甲氧基-4-(l-甲基-2-氧代-l,2-二氫唾啉-3-基)苯基1氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺(其他名稱1-((￡)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-苯基-硫脲)黃色固體。醒R(250MHz，畫SO):S12.88(brs，1H)，11.71(brs，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.74(d，J7.7，1H)，7.70-7.50(m，4H)，7.28-7.20(m，3H)，7.01(d,J3.5，1H)，6.82(d，J15.5，1H)，6.70-6.68(m，1H)，3.73(s，3H)，3.68(s，3H)LC-MS純度93%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>化合物19:N，-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-N-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基I-N-甲基-胍灰白色固體。NMR(250MHz,CDC13):68.06(brs，1H),7.85-6.95(m，9H)，6.80-6.75(m，1H)，6.60-6.55(m，1H)，6.31(d,J15.5,1H)，3.79(brs，3H)，3.56(brs，3H)LC-MS純度99%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>化合物20:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-3-(4-嗎啉"4-基-苯基)-硫脲黃色固體。醒R(250MHz，DMSO):39.70(brs，2H)，7.99(s，1H)，7.73(d，J7.7，1H)，7.61(t，J7.2，1H),7.45-7.20(m，6H)，7.10(dd，J8.5，1.7，1H)，6.91(d，J8.7，2H)，3.75-3.65(m，7H)，3.10-3.05(m,4H)LC-MS純度93%化合物21:l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-H-[l-(2-羥基-乙基)-2-氧代-l,2畫二氫喹啉-3-基卜3-甲氧基-苯基卜硫脲淺黃色固體。醒R(250MHz，匪SO):S12.87(brs，1H)，11.70(brs，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.90-7.55(m，5H)，7.20-7.10(m,3H)，7.01(d，J3.5，1H)，6.82(d，J15.7，1H)，6.70-6.60(m，1H)，4.95(t，J5.2,1H)，4.37(t，J6.5，2H)，3.80-3.60(m，5H)LC畫MS純度97%化合物22:N-苯甲酰基-N，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)-苯基]-胍白色固體。醒R(250MHz，匪SO):511.82(s,1H)，9.40(brs，1H),8.17-8.12(m,2H)，7.87(s，1H),7.66(d,J8.0,1H)，7.60-7.25(m，8H),7.20(t，J7.5，1H)，7.02(d,J6.7,1H)，3.77(s，3H)LC-MS純度93%化合物23:2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸乙酰基-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基]-酰胺白色泡沫。NMR(250MHz,CDC13):37.83(s，IH)，7.65-7.45(m，3H)，7.45-7.20(m2H)，6.95-6.70(m，2H)，6.26(s，1H)，3.85(s，3H)，2.57(s，3H)，2.29(s，3H)2.01(s，3H)LC-MS純度86%化合物24:l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基H，2-二甲基-異硫脲黃色泡沫。醒R(250MHz，匿SO):68.02(brs,1H)，7.85(brs，1H)，7.72(d，J8.2，1H)，7.61(t,J7.5，1H),7.45-7.20(m，4H)，6.92(brs,1H)，6.70-6.35(m，4H)，3.55(brs,3H),3.05(brs,3H)，2.55(brs，3H)LC-MS純度98%化合物07:N-(亞氨基([3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基j氨基〉甲基)苯甲酰胺(其他名稱N-苯甲酰基-1\，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-胍)白色固體。NMR(250MHz,CDC13):58.17-8.12(m,2H)，7.74(s，1H)，7.60-7.20(m，8H)，6.85-6.75(m，2H)，3.73(s，3H)LC-MS純度100%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>化合物I2:(2￡)-3-(2-呋喃基)-]^(亞氨基{[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基氨基}甲基)丙烯酰胺(其他名稱]\-((￡)-3-呋喃-2-基-丙埽酰基)-]\，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基-胍)白色固體。醒R(250MHz，DMSO):S11.82(brs，1H)，10.93(brs，1H)，9.13(brs，1H)，8.03(s，1H),7.96(s，1H)，7.79(d，J7.7，1H),7.70-7.60(m，2H)，7.55-7.35(m，3H)，7.19(d，J1.0,1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.80-6.60(m，2H)，3.79(brs，3H)LC-MS純度95%實施例2:體外增殖/存活和確定細胞周期的測試。2A.碘化丙錠染色(用于細胞毒作用的試驗)碘化丙錠(PI)不能正常通過細胞膜；因此它被排除在活細胞之外，但能進入細胞膜已損傷的瀕死或已死的細胞，嵌入其中的雙鏈核酸，在488nm激發時發出熒光。為了確定化合物的細胞毒作用，將2xl05個細胞與待測化合物孵育數小時至數天，然后收集細胞，如果細胞懸浮生長則通過吸管吸出，對于貼壁細胞則采用溫和的胰蛋白酶消化后收集細胞。通過溫和離心1200rpm/5min/4。C沉淀細胞，然后除去上清液并用lmL新鮮培養基代替。將一百微升碘化丙錠(40ng/mL)加入FACS管中的400fiL細胞懸液中，通過流式細胞計量術測定生存力，測定結果表示為在FL-3通道記錄的熒光在0至2之間的細胞的百分比。2B.細胞周期分才斤為了確定化合物抑制細胞的作用，將2xl()S個細胞與待測化合物賻育數小時到數天，然后收集細胞，如果細胞懸浮生長則通過吸管吸出，對于貼壁細胞則采用溫和的胰蛋白酶消化后收集細胞。通過溫和離心1200rpm/5min/4。C沉淀細胞，然后除去上清液，用ImLPBS/乙醇70%在-20。C固定細胞過夜。然后將管在1200rpm離心5分鐘，除去上清液。將該沉淀在450fiLPBS中重懸，然后加入50fiLRNAse(lmg/mL)和5pL碘化丙錠(2mg/mL)。每管在37°C保持30分鐘，孵育后立即通過流式細胞計量術進行分析。繪制代表FL3峰對FL3整體的雙參數散點圖，對位于對角線上的細胞設門，并在直方圖上進行分析，其代表作為FL3峰的函數的細胞數目。要確定限定細胞在細胞周期的亞Gl、Gl、S或G2期的相對比例的指針的相對位置，首先定義G1和G2峰Gl峰定義為未處理時的主要峰(通常X=200);G2峰集中在Gl峰的數值兩倍的數值處(通常X=400)。亞Gl期的細胞繪制在直方圖中Gl峰前的部分(通常X<200)，S期的細胞在Gl和G2峰之間的區域。因此，在該圖中可定義細胞周期的亞G1、Gl、S和G2/M期。2C.增殖測試ViaLigMHS高靈敏度細胞毒性和細胞增殖生物測定試劑盒該方案可以測定待測試的化合物對培養的哺乳動物細胞的細胞抑制和細胞毒活性，并基本上根據廠商說明書進行操作。細胞懸浮于15mL其各自的培養基中并計數。然后將其在各自培養基中稀釋以得到-對于MRC5細胞每孔90jiL2500個細胞對于其他細胞系每孔90nL5000個細胞。然后將細胞接種于96孔板，并在孵育箱中于37。C、5%C02條件下孵育至少4小時。將待測分子在含有DMSO的DMEM中稀釋以獲得以下稀釋度-稀釋到250jiM/1%DMSO-稀釋到50|nM/1%DMSO畫稀釋到10nM/1%DMSO-稀釋到2pM/1%DMSO_稀釋到400nM/1%DMSO-稀釋到80nM/1%DMSO向含90nL細胞懸液的各孔中加入6個不同濃度的待測化合物溶液lOpL。然后將板孵育72小時。對照板與沒有待測化合物的lOfiLDMEM1%DMSO接觸。向對照板的各孔加入50nL裂解緩沖液(測試vialight⑧裂解緩沖液)并將板加蓋孵育10分鐘。然后向各孔中加入lOOpL測試緩沖液(測試vialight⑧測試緩沖液)，并將對照板賻育2分鐘。測讀每孔的熒光。各類細胞的平均熒光稱為T0。孵育72h后，為確定存活力，向各孔中加入50jiL裂解緩沖液(測試vialight⑧裂解緩沖液)，并將該板加蓋孵育10分鐘。然后向各孔中加入lOO^L測試緩沖液(測試vialight⑧測試緩沖液)，并將該板孵育2分鐘。測讀每孔的熒光。對于各類細胞，孔中不含化合物的平均熒光稱為C72，孔中含給定濃度的待測化合物的熒光稱為T72。對于各稀釋度(待測化合物的濃度)，比較T0和T72值。如果T72高于或等于T0，則應用下式確定生長率Y=生長率(％)=(T72—TO)/(C72—TO)x100如果T72低于T0，則應用下式確定致死率Y=LC(%)=(T72—TO)/TOx100對不同濃度的化合物作圖，且-確定GI50(50%生長抑制)，它是產生50%細胞生長的劑量(交叉于Y=50);-在該圖中確定TGI(全部生長抑制)，它是產生對細胞生長全部抑制的劑量(交叉于Y-O);以及-確定LC50(50%致死濃度)，它是產生50%的細胞死亡的劑量(交叉于Y二50)。實施例3:化合物(01)體外抑制細胞增殖。用不同的細胞測試了本發明的化合物(化合物(01):(2E)-3-(2^夫喃基)-]\-({[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基1氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺)在不同濃度下對細胞增殖的影響，即MRC5(正常非轉化肺成纖維細胞)、H146(小細胞肺癌)、H69(小細胞肺癌)、H69AR(小細胞肺癌，阿霉素耐藥)、UW7(組織細胞性淋巴瘤)、BL"(伯基特淋巴瘤)、Val(淋巴瘤)、RS4-11(急性淋巴細胞白血病)、H460(非小細胞肺癌)、PC3(前列腺癌)、MDA231(乳腺上皮細胞癌)、MCF7(乳腺上皮細胞癌)、Lovo(結腸直腸腺癌)和A375(黑素瘤)。在實施例2C中詳述了方案。結果如圖1A和1B所示。除了細胞抑制作用外，細胞生長的負的百分比意味著細胞毒作用。總之，可以看出化合物(01)抑制肺、前列腺、乳腺、結腸、黑素瘤和骨髓腫瘤細胞的生長，1C50的范圍在50nM至lfiM。用化合物(01)在500nM測試的生存力和細胞周期分布:<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>總之，可以看出化合物(Ol)((2E)-3-(2-呋喃基)-N-(([3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基1氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺)對淋巴瘤和骨髓腫瘤細胞具有細胞毒作用，具有細胞凋亡的細胞周期分布，且通過阻止細胞周期進入有絲分裂對前列腺和肺腫瘤細胞具有細胞抑制作用。還發現了該試驗中與分子(01)接觸的對照非轉化細胞(MRC5)未受影響。實施例4:體外抑制腫瘤生長。在本試驗中，對瑞士棵鼠皮下異種移植5xl(^人肺癌NCI-H460細胞(NSCLC)。對接受4種不同治療的小鼠(每個治療組12只)在15天內用腫瘤生長的大小比開始治療時腫瘤大小的百分比進4亍作圖。第一種治療相應于對照。腹膜內給予小鼠溶媒，2QD。溶媒組成10%DMSO;10%PEG-400;30%(EtOH/聚氧乙烯醚(l/2));50%無菌水。第二種治療相應于以18mg/kg2QD的劑量施用本發明的化合物，即化合物(Ol)。第三種治療相應于以8mg/kgQ3Dx5;dl;d4;d7;dlO;d13的劑量施用紫杉醇。第四種治療相應于施用劑量為18mg/kg2QD的化合物(01)和劑量為8mg/kgQ3Dx5的紫杉醇的組合。結果如圖2所示。可以確定，化合物(Ol)((2￡)-3-(2-呋喃基)-^({3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺)抑制侵襲性肺腫瘤異種移植模型的生長。也發現當與其他抗腫瘤藥、尤其是紫杉醇組合時化合物(01)降低胂瘤細胞生長的效應增強。還發現該抑制呈現劑量依賴模式。實施例5:通過釆用熒光干預確定化合物(01)對Bcl-xL的直接結合。通過使用激發和發射i普帶寬度分別是2和4nm的SLM-Aminco8000C熒光分光光度計進行本試驗。將0.5jtM純化的6xHis-Bcl-xL稀釋在1.2mL在25。C預平衡的以下緩沖液(IOmMTris-HCl，pH=7.4;100mMNaCl;1mMJ5-巰基乙醇和10%甘油)中。用在100%DMSO中的(從IOOnM至7.5fiM)濃度遞增的分子(01)進行熒光測定。通過掃描在295nm激發的在310-390nm范圍內的發射光測定Bcl-xL的色氨酸固有的熒光。通過隨化合物(01)濃度的增加而增加的熒光監測化合物(01)的結合。通過NATA(N-乙酰基色氨酰胺)確定內濾效應的校正和DMSO稀釋度。所有圖譜對緩沖液作用和稀釋度做了校正。采用Grafit(Erithacus軟件)擬合曲線，對于增加的熒光用以下二次方程F=Fmin+((Fmax-Fmin)[(Et+L+Kd)-((Et+L+Kd)2-4EtL)l/2)/2Et其中F-相對熒光強度Fmii^滴定開始時的熒光強度Fmax-在化合物(Ol)的飽和濃度下的熒光強度(配體-L)Et=6xHis-Bcl-xL的總濃度Kd=6xHis-Bcl-xL/化合物(01)復合物的表觀解離常數實施例6:小分子的沉降(pulldown)試驗已選擇肽適體(稱為BF8)對抗BCL-2家族成員抗細胞凋亡蛋白BfU。顯示BF8也與BCL-2家族的其他成員相互作用，其中有Bcl-xL。兩條證據表明BF8結合于抗細胞凋亡的BCL-2樣蛋白的疏水性溝槽。第一，其可變區氨基酸序列與BCL-2家族的促細胞凋亡成員(如Bak或Bax)的BH3結構域的序列具有相似性，已知通過該疏水性溝槽來結合抗細胞凋亡蛋白。第二，BF8不再結合于在所述疏水性溝槽中有氨基酸取代的Bfl-l突變體。進行體外Bcl-xL/BF8相互作用試驗來研究本發明化合物通過與該肽適體竟爭來破壞這種相互作用的能力。在大腸桿菌中表達6xHis-Bcl-xL和GST-BF8重組融合蛋白，并采用親和色鐠純化。將GST-BF8融合蛋白(或GST-對照適體融合蛋白)偶聯于谷胱甘肽-瓊脂糖固相，在不同的分子存在下向其中加入可溶的6xHis-Bcl-xL。通過蛋白質印跡試驗采用抗6xHis抗體顯示^皮該固相捕獲的6xHis-Bcl-xL分子。以下詳述本方案1.將25jiL預清洗的谷胱甘肽-瓊脂糖珠與沉降緩沖液(50mMTris誦HCl，pH=8.0;lOOmMNaCl;lmMDTT和0.01%Tween20)和10jiG純化的GST-BF8融合蛋白混合。將該混合物在室溫孵育半小時。2.通過離心并在1mL沉降緩沖液中稀釋洗滌這些珠。然后通過離心收集珠并棄去上清液。3.加入在4。C與分子(50nM)在補充5%DMSO的沉降緩沖液中預孵育2小時的0.5nG純化的6xHis-Bcl-xL融合蛋白。該混合物在恒定震蕩下孵育2小時。4.然后在1mL沉降緩沖液中用三種系列濃度/稀釋度洗滌這些珠。5.回收這些珠，棄去上清液，并將這些珠在用于SDS-PAGE的lxLaemli緩沖液(0.25MTris-HCl，pH=6.8;5%SDS;0.025%溴酚藍;0.6Mp-巰基乙醇和10%甘油)中重懸。在SDS-PAGE前將該混合物在100。C加熱10分4中。6.使用抗His標記抗體進行蛋白質印跡分析。從圖3顯示的結果可以推斷化合物(01)((2E)-3-(2-呋喃基)-N-(([3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基l氨基)硫代碳酰)丙烯酰胺)和(02)(N-({[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基}硫代碳酰)苯甲酰胺)在體外抑制6xHis-Bc1-xL和GST-BF8間的相互作用。實施例7:細胞凋亡為了證明本發明化合物的細胞毒活性是通過誘導細胞凋亡引起的(正如能從靶向BCL-2樣蛋白所預期的)，對用化合物(01)經24h處理的U937細胞進行特定地檢測細胞凋亡的三個不同的試驗。根據所包括的方案，通過流式細胞計量術確定顯示活化的胱天蛋白酶3和暴露在質膜外面的磷酯酰絲氨酸的細胞的百分比。試驗均能檢測細胞凋亡的早期標記物。顯示亞Gl期DNA含量的細胞的百分比也通過流式細胞計量術確定。該DNA含量用作經典的細胞凋亡的標記物。在圖4所示的試驗中，也確定了顯示G2/M期DNA含量的細胞的百分比。最后，在同樣的試驗中，通過加入碘化丙錠確定死細胞的百分比。以下是該方案的詳細過程細胞培養和化合物(01)處理從歐洲細胞培養物保藏中心獲得U937人組織細胞性淋巴瘤(ECACC85011440)，將其懸浮于補充了10%熱去補體的胎牛血清、100UI/ml青霉素、100pg/ml鏈霉素和2mMGlutamaxI的RPMI1640培養基中。加入化合物(01)的12小時前，將U937細胞以5xl()S個細胞/900pl溶媒的密度接種于12孔板。用100jil5pM化合物(Ol)/l%DMSO(終濃度0.5nM/0.1。/oDMSO)處理細胞，其接觸藥物的時間不同，范圍從4小時至24小時，或者(對照1和對照2分別)單獨用DMSO處理達10和24小時。相應于孵育4、6、8、10小時和對照1的孔在第一天分析。相應于孵育12、14、16、20、24小時和對照2的孔在第二天分析。膜聯蛋白-V結合分析和碘化丙錠染色(PI)根據廠商說明書，采用膜聯蛋白-VFITC試劑盒(IM3546.;美國貝克曼庫爾特有限公司；Villepinte)通過流式細胞計量術進行膜聯蛋白-V結合分析和多典化丙錠染色(PI)。簡言之,將5xl05個細月包通過1600rpm/4。C離心沉淀，在含有1nl膜聯蛋白V-FITC溶液和5piPI(250ng/ml)的100jd冰冷的lx膜聯蛋白-V結合緩沖液中重懸。在黑暗中在冰上孵育15分鐘后，加入WOjillx結合緩沖液，通過流式細胞計量術分析細胞制品。胱天蛋白酶-3，7活性分析根據廠商的說明書，釆用CaspglowTM試劑盒(K-183/Biovision;MountainView)通過流式細胞計量術進行胱天蛋白酶-3，7活性分析。簡言之，將5xl()5個細胞通過1600rpm/4。C離心沉淀，重懸于300jd細胞培養基中。將一微升FITC-DEVD-FMK加入每管，在孵育箱中于37。C、5%(:02條件下保持30分鐘。將細胞離心兩次(3000rpm/5分鐘)，用0.5ml洗滌緩沖液洗滌，然后在300pi洗滌緩沖液中重懸，保持在水中，直至通過流式細胞計量術分析。流式細力包計量術所有試驗在裝備488nm氣冷氬離子激光器的Cytomics流式細胞計量儀500(美國貝克曼庫爾特有限公司)上進行。采用CXP軟件(美國貝克曼庫爾特有限y〉司)進行所有分析。對每個數據點，最少分析20,000個細胞。采用FL-1通道定量測定胱天蛋白酶-3，7的活性和膜聯蛋白-V的結合，采用FL-4通道定量測定PI染色。如上文所述進行細胞周期分析。從此處和圖4所示的結果，可以推斷化合物(Ol)((2E)-3-(2-呋喃基)_^({[3_甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基1氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺)對U937細胞具有細胞抑制作用(如通過在細胞周期G2/M期的細胞群的早期增加所示)，并誘導細胞凋亡(如通過顯示活化的胱天蛋白酶3、磷酯酰絲氨酸的膜暴露、亞GlDNA含量的細胞百分比的逐漸增加所示)。實施例8:增殖測試根據實施例2C所述的方案，測試了本發明的不同化合物對培養的哺乳動物細胞(尤其是U937細胞)的細胞抑制和細胞毒活性。已確定了以下所有的化合物的GI50(50%生長抑制)，即產生50%細胞生長抑制的劑量。下表給出了得到的結果。其中以范圍形式給出GBO的，是指進行了多次試驗，其結果在所示的范圍內。否則，給出的是單次試驗的結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>參考文獻ContractorR，KonoplevaM，SamudioI等，通過小分子BH3抑制劑GX15-070抑制Bcl-2信號傳導作為AML中新的治療策略。Blood.2005;106:942a，摘要#3372。GalanPP,RoueG,BillamorN等，小分子Bcl-2抑制劑GX15-070在體外誘導套細胞淋巴瘤(MCL)細胞凋亡，與蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Velcade⑧)組合顯示協同效應。Blood.2005;106:429a，摘要#1490。MohammadRM,WangS，AboukamedA，ChenB，WuX，ChenJ，AI-KatibA，抗彌漫性大細胞淋巴瘤的Bcl-2和Bcl-X(L)的非肽小分子抑制劑(-)-棉酚的臨床前研究。MolCancerTher.2005年1月;4(1):13-21。OItersdorfT等，Bcl-2家族蛋白的抑制劑誘導實體腫瘤消退。Nature.2005;435(7042):677-81。SattlerM等，Bcl-xL-Bak肽復合物的結構在細胞凋亡調節劑中識別。Sicence.1997;275(5302):983-986。權利要求1.具有以下通式之一的有抗增殖特性的化合物，所述化合物的堿或酸加成鹽，或其幾何異構體、對映異構體或非對映異構體式(a)式(a’)或式(b)-其中環(I)、(II)和(III)中可用碳原子的1、2、3或4個可任選被選自以下的基團取代Br、Cl、F、I、OH、O-CH3、COOH和(CH2)m-R9，其中R9代表H、CH3、OH、O-CH3、COOH、NH3、CO-NH2、NH-CO-苯基、烷基、雜芳基或雜環烷基，且m＝1、2、3或4；-其中Y代表H、CH3或CO-CH3；-其中R1代表O；NR16，其中R16是H或具有1至4個碳原子的烷基；或N-(CH2)p-R7，其中R7代表OH、COOR16、CO-NHR16、NHR16、O-CH2R16、CN、O-CO-CH2R16、CO-雜環烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其可能被一個或多個以下基團取代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、F、Cl、NH2、C≡N、OH、CO-NH2、O-CH3、CO-OH、CO-OCH3或O-CO-CH3，且p＝0、1、2、3、4、5或6，R16是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；-其中R2代表H或具有4個以下碳原子的烷基，-其中R3在式(a)中代表S、O或NH，或在式(a’)中代表S-(CH2)q-R10或NH-(CH2)q-R10，其中R10具有與R9相同的含義，且其中q＝0、1、2、3或4；-其中R4代表烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基或CH＝CH-R11，其中R11具有與R4相同的含義，且R4的分子量在500Da以下，-并且，其中如果R3代表O，則R是N＊-R5或O-R5，其中R5具有與R4相同的含義，且N＊代表NH或N(CH3)；如果R3代表NH、S-(CH2)q-R10或NH-(CH2)q-R10，則R是R6或N＊-CO-R6，其中R6具有與R4相同的含義，且N＊代表NH或N(CH3)；以及如果R3代表S，則·R是N＊-(CH2)n-R12，其中R12具有與R7相同的含義，n＝0、1、2、3或4，且N＊代表NH或N(CH3)，或·R是N＊-CO-R8，其中-R8代表除叔丁基外的直鏈或支鏈烷基，或-R8代表-(CH2)s-C4H3O，其中s＝1、2、3或4，或R8代表對位被以下基團單取代的苯基烷基、-F、-Cl、-NH2、-C≡N、-OH、-CO-NH2、-O-CH3、-CO-OH、-CO-OCH3或-O-CO-CH3，且N＊代表NH或N(CH3)，或者·R是N＊-CO-R17，其中-R17代表烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基或CH＝CH-R18，其中R18具有與R17相同的含義，且R17的分子量在500Da以下，N＊代表NH或N(CH3)，且R1不是O。2.根據權利要求1的化合物，其中R,是氧原子。3.根據權利要求1的化合物，其中R2是甲基。4.根據權利要求1的化合物，其中環(I)和(II)中至少一個被F或(CH2)m-R9取代，其中111=1或2，且-[IM是5.根據權利要求1的化合物，其中式(a)中R是O,-R2是-CH3，R3是O，Y是H，R是NH-R5，且R5是苯基，或R5是千基，或-Rs是-C6H4-N(CH3)2。6.根據權利要求1的化合物，其中式(a)中R!是O或NH，-R2是-CH3，R3是亂Y是H，-[RI是'呋喃部分任選被其他的雜環烷基代替，例如噻吩、吡咯、噻唑、吡唑或嗜、唑部分，所述部分任選被含有1至4個碳原子的烷基、NH3、0、OH、CO-NH2、0-CH3、CO-OH、CO-OCH3或OCO-CH3取代。7.根據權利要求1的化合物，其中式(b)中R，是O,-1^2是-<:113,Y是H，且-R4是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.根據權利要求1的化合物，其中式(a)中R,是O或NH，-R2是-CH3，R3是NH，Y是H，R是-NH-CO-C6H5。9.根據權利要求1的化合物，其中式(a)中R,是O，R2是H或CH3，R3是S或0，Y是H，R是NH-(CH2)n-Ru，n=0且-[Rd是廣、廣、廣、廣、V一o,乂匕,0、夕、、乂、，、、z」或'」10.根據權利要求l的化合物，其中式(a)中R,是O，-112是《113,R3是S，Y是H,R是NH-(CH2VRu，n=0且1112是C6H5。11.根據權利要求l的化合物，其中式(a)中R,是O,-R2是-CH3，R:是S，Y是H,R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>，且-Rg是-<:112畫(:112-<:41130或12.根據權利要求l的化合物，其中式(a)中R,是O，-1^2是-13,R:是S，RANH-(CH2)n-R7，n=l且R7是國C6Hs。13.根據權利要求1的化合物，其中式(a，)中R,是O,-112是-(:113,R3是S-CH3，且-[R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>例如漆吩、吡咯、蓉唑、吡唑或巧惡唑部分，所述部分任選被含有1至4個碳原子的烷基、NH3、O、OH、CO-NH2、OCH3、CO-OH、CO-OCH3或O-CO-CKb取代。14.根據權利要求l的化合物，具有下式之一化合物03:l-3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基I-3-苯基脲，化合物04:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基卜3-苯基硫脲，化合物05:4-氟-N-(([3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基)硫代碳酰)苯甲酰胺，化合物06:1-4-(二甲基氨基)苯基1-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基I脲，化合物07:N-(亞氨基(13-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺，化合物08:H3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基-3-(6-嗎啉-4-基p比咬-3-基)硫脲，化合物09:5-((3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基}磺酰基)-l-曱基-lH-吡咯-2-甲酸曱酯，化合物10:N-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基卜N，-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基-N-曱基亞氨基硫代氨基甲酸甲酯，化合物12:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(亞氨基([3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯_3_基)苯基1氨基}甲基)丙烯酰胺，化合物13:N-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色蟑-3-基)苯基-2，5-二曱基呋喃-3-磺酰胺，化合物14:N-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基]-N，-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基亞氨基硫代氨基甲酸曱酯，化合物15:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(U3-曱氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)苯基1#^}硫代碳酖)丙烯酰胺，化合物16:N-(4-氟苯甲酰基)-N，-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基j-N-甲基亞氨基硫代氨基甲酸甲酯，化合物17:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(([3-曱氧基-4-(l-甲基-2-氧代-l，2-二氫壹啉-3-基)苯基氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺，化合物18:l-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基脲，化合物19:N，-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-N-3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基卜N-甲基-胍，化合物20:1-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基l-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-疏脲，化合物21:l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-{4-[1-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基1-3-曱氧基-苯基}-硫脲，化合物22:N-苯甲酰基-N，-l3-甲氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)-苯基]-胍，化合物23:2，5-二曱基-呋喃-3-磺酸乙酰基-3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基]-酰胺，化合物24:l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基]-l，2-二曱基-異硫脲，以及6化合物25:1-(4-氟-苯甲酰基)-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基l-l，2-二甲基-異硫脲。15.在治療中應用的具有以下通式的有抗增殖特性的化合物，所述化合物的堿或酸加成鹽，或其幾何異構體、對映異構體或非對映異構體-其中環(I)、(II)和(III)中可用碳原子的1、2、3或4個可任選被選自以下的基團取代Br、Cl、F、I、OH、OCH3、COOH和(CH2)m-R9，其中R9代表H、CH3、OH、OCH3、COOH、NH3、CONH2、NH-CO-苯基、烷基、雜芳基或雜環烷基，且m-l、2、3或4;-其中R,代表0;NRi6,其中R,6是H或具有1至4個碳原子的烷基；或N-(CH2)P-R7，其中R7代表OH、COOR,6、CO-NHR16、NHR16、0-CH2R6、CN、0-CO-CH2R16、CO-雜環烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其可能被一個或多個以下基團取代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、F、Cl、NH2、C三N、OH、CO-NH2、OCH3、CO-OH、CO-OCH3或0-CO-CH3，JLp=0、1、2、3、4、5或6，Rw是H或具有l、2、3或4個碳原子的烷基；-其中R2代表H或具有4個以下碳原子的烷基，_其中Rw和R^獨立地是分子量在400道爾頓以下的任何類型的取代基，條件是R"和R,5不同時是氧。16.根據權利要求15的化合物，其中R14、R15、NR"和NR,5中至少一個含有酰胺、磺酰胺、酮、呋喃、脲、硫脲、千基、苯基、酰基或胍。17.根據權利要求15的化合物，其中環(I)和(II)中至少一個被F或(CH》m-R9取代，其中111=1或2，且-[R9是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>18.根據權利要求15的化合物，其中Rm和R,s是不同的。19.根據權利要求15或18的化合物，其中R，4和Ris中至少一個是H或CH3。20.根據權利要求15的化合物，具有下式之一化合物01:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(([3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基l氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺，化合物02:N-({[3-曱氧基-4-(2_氧代-211-色烯-3-基)苯基1氨基}硫代碳酰)苯甲酰胺，化合物03:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基卜3-苯基脲，化合物04:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基j-3-苯基疏脲，化合物05:4-氟-N-(U3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基]氨基〉硫代碳酰)苯曱酰胺，化合物06:l-[4-(二曱基氨基)苯基-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3畫基)苯基脲，化合物07:]\-(亞氨基{[3-曱氧基-4_(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基]氨基}甲基)苯甲酰胺，化合物08:l-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基j-3-(6-嗎啉-4-基p比口定-3-基)硫脲，化合物09:5-({[3-曱氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基氨基}磺酰基)_1_甲基-lH-吡咯-2.曱酸甲酯，化合物10:N-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基]-N，-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基-1\-甲基亞氨基硫代氨基甲酸甲酯，化合物12:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(亞氨基U3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基氨基}甲基)丙烯酰胺，化合物13:N-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基l-2，5-二曱基呋喃-3-磺酰胺，化合物14:N-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基]-N，-P-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基]亞氨基硫代氨基曱酸甲酯，化合物15:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(([3-甲氧基-4-(2-氧代-l,2-二氬會啉-3-基)苯基氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺，化合物I6:N-(^氟苯甲酰基)-N，-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)苯基l-N-甲基亞氨1^克代氨基甲酸甲酯，化合物17:(2E)-3-(2-呋喃基)-N-(([3-甲氧基-4-(l-甲基-2-氧代-l,2-二氪喹啉-3-基)苯基]氨基}硫代碳酰)丙烯酰胺，化合物18:1-[3-(二甲基氨基)苯基1-3-[3-曱氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)苯基脲，化合物19:N，-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯—3一基)-苯基I一N—甲基_胍，化合物20:1-[3-曱氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-硫脲，化合物21:l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-{4-[1-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-3-甲氧基-苯基}-硫脲，化合物22:N-苯曱酰基-N，-3-曱氧基-4-(2-氧代-l，2-二氫喹啉-3-基)-苯基l-胍，化合物23:2,5-二甲基-呋喃-3-磺酸乙酰基-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基I-酰胺，化合物24:l-((E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰基)-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-211-色烯-3-基)-苯基-l，2-二甲基-異硫脲，以及化合物25:1-(4-氟-苯甲酰基)-3-[3-甲氧基-4-(2_氧代-211-色烯-3-基)-苯基I-l，2-二甲基-異硫脲。21.根據權利要求1至20的任意一項的化合物，其對腫瘤細胞具有細胞毒性。22.根據權利要求1至20的任意一項的化合物，其對腫瘤細胞具有細胞抑制特性。23.根據權利要求21或22的化合物，其中所述腫瘤細胞是肺、前列腺、乳腺、結腸、黑素瘤、淋巴瘤或骨髓腫瘤細胞。24.根據權利要求1至20的任意一項的化合物，其以50xl(T6moLL"以上、優選500x10-6mol丄"以上的摩爾濃度溶于水中。25.根據權利要求1至24的任意一項的化合物，其結合于Bcl-xL蛋白，其Kd在lnM以下、優選在100nM以下。26.組合物，包含根據權利要求1至25的任意一項的化合物與至少一種治療劑的組合，所述治療劑優選一種其他抗腫瘤劑。27.根據權利要求26的組合物，其中所述抗腫瘤劑是紫杉醇、依托泊苷、多柔比星、順鉑、視黃酸、他莫昔芬、長春堿、長春新堿、環磷酰胺、拓樸替康、伊立替康、吉西他濱或雷帕霉素。28.作為組合制劑用于同時、分別或依次在治療中應用的產品，其包含根據權利要求1至25的任意一項的化合物和其他抗腫瘤劑。29.藥物組合物，包含根據權利要求1至25的任意一項的化合物和可藥用載體。30.根據權利要求29的藥物組合物，其通過病灶內、腹膜內、肌內或靜脈內注射施用；通過輸入施用；通過脂質體介導的遞送施用；通過局部、鼻、口、肛門、皮下、陰道、舌下、尿道、透皮、鞘內、眼或耳遞送施用。31.根據權利要求1至25的任意一項的化合物的用途，用于制備施用于對象來治療癌癥的藥物。32.根據權利要求31的用途，其中所述藥物是通過病灶內、腹膜內、肌內靜脈內注射施用；通過輸入施用；通過脂質體介導的遞送施用；通過局部、鼻、口、肛門、皮下、陰道、舌下、尿道、透皮、鞘內、眼或耳遞送施用。33.根據權利要求26或27的組合物的用途，用于制備施用于對象來治療癌癥的藥物。34.根據權利要求1至25的任意一項的化合物的用途，用于制備與至少一種其他抗腫瘤劑同時、分別或依次施用于對象來治療癌癥的藥物35.體外抑制細胞增殖的方法，包括在體外使細胞與根據權利要求1至25的任意一項的化合物接觸。全文摘要本發明涉及由3-芳基-香豆素或3-芳基-喹啉-2-酮衍生的、具有很強的抗增殖和/或細胞毒活性、尤其是抗腫瘤細胞的活性的分子。本發明也涉及這些分子在治療應用中用于治療不同的癌癥的用途。本發明也公開了所述化合物用于制備治療癌癥的藥物的用途。本發明還涉及用于抑制細胞增殖的方法，包括使所述細胞與本發明的化合物接觸。文檔編號C07D309/38GK101448811SQ200780018454公開日2009年6月3日申請日期2007年5月22日優先權日2006年5月22日發明者A·巴爾特萊克斯,C·拉米熱恩,M·古特曼,M·沙皮拉,N·雨果,P·科拉申請人:Eos(倫理腫瘤學)公司