專利名稱：制備hiv蛋白酶抑制劑的方法
相關申請的交叉參考
本申請要求2006年3月29日提交的美國臨時專利申請60/787,126號的優先權。
發明領域 本發明總體上涉及用于制備具有抗-HIV蛋白酶性質的抗病毒化合物的方法。本發明涉及用于制備氨基甲酸酯磺酰胺氨基膦酸酯和其中間體的方法。本發明還涉及通過這些方法制備的新型中間體。通過本發明方法制備的氨基甲酸酯磺酰胺氨基膦酸酯是HIV蛋白酶抑制劑，可用于治療人自身免疫缺陷綜合征(AIDS)。
背景技術：
AIDS是一種主要的全球性公共健康問題。盡管以HIV病毒為目標的藥物被廣泛使用并且顯示了效力，但是毒性和耐藥性病毒株的發展已經限制了它們的有效性。能夠確定HIV病毒的存在、不存在或量的分析方法在探索抑制劑以及診斷HIV的存在中是有實際用途的。
制備式I的HIV蛋白酶抑制劑(PI)
式I 的傳統方法是太長的，給出大約1％的低收率，可重復性差，要求很多色譜純化步驟，并且使用不希望的試劑如臭氧、氰基硼氫化鈉和氫化三丁基錫。式I的化合物是一種HIV蛋白酶抑制劑，其已經被制備和公開在WO2003/090690中。
用于制備在式I化合物的合成中使用的二呋喃醇中間體的方法已經被Pezechk(Pezechk，M.等人，Tetrahedron Letters，1986，27，3715)和Ghosh(Ghosh，A.K.等人，J.Med.Chem.，1994，37，2506；GhoshA.K.等人，J.Med.Chem.，1996，39，3278；Ghosh，A.K.等人，Tetrahedron Letters，1995，36，505)描述。
路線1顯示了Ghosh，A.K.等人，Tetrahedron Letters，1995，36，505描述的二呋喃醇合成 路線1
常規的方法要求多個步驟并使用有毒的試劑。在一種方法(Ghosh，A.K.等人，Tetrahedron Letters，1995，36，505)中，外消旋混合物的拆分通過暴露于固定化的酶并然后進行色譜分離來實現。
已經從二呋喃醇(1)和碳酸二吡啶基酯(Ghosh A.K.等人，J.Med.Chem.，1996，39，3278)和對硝基苯酚氯代甲酸酯(X.Chen等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1996，6，2847)制備了活性的碳酸酯。這些試劑與親核反應物偶聯，但不總是顯示合適的反應性和功效。
存在用于制備衍生自N-保護的氨基酸的手性鹵代醇的方法(Albeck，A.等人，Tetrahedron，1994，50，6333)。用于將這樣的氯代醇轉化為氨基甲酸酯磺酰胺衍生物的方法是已知的(Malik，A.等人，WO 01/46120A1)。鹵代醇也可以被轉化為環氧化物，并以類似方式轉化為氨基甲酸酯磺酰胺衍生物(WO 03/090690)。
氨基膦酸的氨基甲酸酯衍生物的制備和隨后轉化成膦酸單酯和二酯已經被描述在Yamauchi，K.等人，J.Org.Chem.，1984，49，1158；Yamauchi，K.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1986，765中。
氨基乙基膦酸二酯可以通過包括如下步驟的方法制備用酰鹵或氯代甲酸芐基酯(CBZC1)酰化氨基膦酸，以形成式VII的化合物
式VII。
式VII的化合物可以被活化和與苯酚縮合，以形成式VIII的化合物
式VIII。
式VIII的化合物可以被活化和與第二種醇或酚縮合，以形成IX
式IX。
式IX的化合物可以被脫酰基，以形成式X的氨基膦酸酯化合物
式X。
式X的化合物可以以有機或無機酸的鹽的形式被分離。
用于二呋喃醇的Ghosh方法(Ghosh，A.K.等人，J.Org.Chem.，1995，36，505)要求使用三丁基錫氫化物和臭氧。
式I化合物的游離堿是非結晶性的和吸濕的，在極性溶劑中具有有限的穩定性。
因此，需要開發更穩定形式的式I的PI的合成方法。還需要開發合成式I的PI的更有效的方法。
發明概述 本發明提供了合成二呋喃醇衍生物、氨基膦酸酯衍生物的改進方法，并提供了制備可用于治療人自身免疫缺陷綜合征(AIDS)的氨基甲酸酯磺酰胺氨基乙基膦酸二酯的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了制備式0的二呋喃醇的方法
式0 該方法包括 使2，3-二氫呋喃和乙醇醛或乙醇醛二聚體在鑭系或過渡金屬催化劑存在下反應，以形成式0的二呋喃醇。
示例性實施方案的詳細說明 定義 除非另外指明，下列術語和短語在本文中使用時意圖具有如下含義 當在本文中使用商標名時，申請人意圖獨立地包括所述商標名的產品和該商標名產品的活性藥物成分。
“保護基團”是指化合物的結構部分，其掩蔽或改變一種官能團的性質或者化合物整體的性質。化學保護基團和保護/去保護的策略是本領域公知的。參見例如Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保護基團經常被用于掩蔽某些官能團的反應性，以幫助希望的化學反應的效率，例如，以安排好的和計劃的方式產生和切斷化學鍵。化合物的官能團的保護除改變被保護的官能團的反應性外，還改變其它物理性質，例如極性，親脂性(親水性)和其它性質，這可以通過常見的分析工具測定。化學保護的中間體本身可以是生物活性的或非活性的。
術語“手性的”是指具有鏡像配偶體的不可疊加性質的分子，而術語“非手性的”是指可疊加在其鏡像配偶體上的分子。
術語“立體異構體”是指具有相同的化學構成但在原子或基團的空間排列方面不同的化合物。
“非對映異構體”是指具有兩個或更多個手性中心的立體異構體，并且其分子不是彼此的鏡像。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體的混合物可以在高分辯分析程序如電泳和色普法中分離。
“對映體”是指一種化合物的兩種立體異構體，它們是彼此不可疊加的鏡像。
“鑭系元素”是指下列元素和它們的離子La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu。
“過渡金屬”是指下列元素和它們的離子Sc，Ti，V，Cr，Mn，Fe，Co，Ni，Cu，Zn，Y，Zr，Nb，Mo，Tc，Ru，Rh，Pd，Ag，Cd，Hf，Ta，W，Re，Os，Ir，Pt，Au，Hg。
構成金屬催化劑的配位體可以是手性的、非手性的或外消旋的。
路線和實施例 這些示例性方法的一般方面被描述在下面和實施例中。下列方法的產物中的每一種在用于后面的工藝中之前任選被分離、離析和/或純化。
氧化和還原反應典型地在接近室溫(約20℃)的溫度下進行，但是對于金屬氫化物還原反應，溫度經常被降低到0℃至-100℃。對于還原反應，溶劑典型地是非質子的，并且對于氧化反應，溶劑可以是質子的或非質子的。反應時間被調整以實現希望的轉化率。
縮合反應典型地在接近室溫的溫度下進行，但是對于非平衡的、動力學控制的縮合反應，降低的溫度(0℃至-100℃)也是常見的。溶劑可以是質子的(在平衡反應中常用)或非質子的(在動力學控制的反應中常用)。
標準的合成技術如共沸去除反應副產物和無水反應條件(例如惰性氣體環境)的使用是本領域中常見的，并且在適用時將使用。
當結合化學合成操作使用時，術語“處理的”，“處理(treating)”，“處理(treatment)”等是指接觸、混合、反應、允許反應、使接觸和用于指明一種或多種化學物質被以使其轉化為一種或多種其它化學物質的方式處理的其它本領域常見的術語。這意味著“用化合物2處理化合物1”與“允許化合物1與化合物2反應”，“使化合物1與化合物2接觸”，“使化合物1與化合物2反應”，和用于合理地指明化合物1被用化合物2“處理”，與化合物2“反應”，“允許與化合物2反應”等的其它有機合成領域常見表述是同義的。例如，處理預示了其中允許有機化學品反應的合理和常見的方式。除非另外指明，否則意圖采用正常的濃度(0.01M至10M，典型地0.1M至1M)，溫度(-100℃至250℃，典型地-78℃至150℃，更典型地-78℃至100℃，更更典型地0℃至100℃)，反應容器(典型地玻璃，塑料，金屬)，溶劑，壓力，氣氛(對于對氧和水不敏感的反應典型地是空氣，或者對于對氧和水敏感的反應典型地是氮氣或氬氣)等。有機合成領域已知的類似反應的知識被用于選擇用于給定方法中的“處理”的條件和裝置。特別地，基于本領域的知識，有機合成領域的普通技術人員能夠選擇合理預期可以成功進行所描述的方法的化學反應的條件和裝置。
在每個示例性的路線中，將反應產物彼此分離和/或與原料分離可能是有利的。每個步驟或一系列步驟的希望的產物被通過本領域常見的技術分離和/或純化(下面稱為分離)至希望的同質程度。典型地，這樣的分離包括多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、升華或色譜法。色譜法可以包括任意數目的方法，包括例如反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相色譜法和設備；小規模的分析色譜；模擬移動床(SMB)和制備薄或厚層色譜，以及小規模薄層和快速色譜的技術。
另一類制備方法涉及用試劑處理混合物，選擇所述試劑以與希望的產物、未反應的原料、反應副產物等結合或者使希望的產物、未反應的原料、反應副產物等可分離。這樣的試劑包括吸附劑或吸收劑，例如活性炭、分子篩、離子交換介質等。或者，試劑可以是酸(在堿性物質的情況下)、堿(在酸性物質的情況下)、結合試劑如抗體、結合蛋白、選擇性螯合劑如冠醚、液/液離子萃取試劑(LIX)等。
基本上不含其立體異構體的單一立體異構體，例如對映體，可以通過外消旋混合物的拆分來得到，所述拆分使用例如使用光學活性的拆分試劑形成非對映異構體的方法(Stereochemistry of CarbonCompounds，(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。本發明的手性化合物的外消旋混合物可以通過任何合適的方法分離和離析，所述方法包括(1)與手性化合物形成離子性的非對映異構體鹽，并通過分級結晶或其它方法分離；(2)與手性衍生化試劑形成非對映異構體化合物，分離非對映異構體，和轉化成純的立體異構體；和(3)直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構體。
示例性實施方案 在一個實施方案中，本發明提供了式C的化合物和其藥物學可接受的鹽
式C。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式M的化合物的方法，該方法包括 a)用胺如1-氨基-2-甲基丙烷處理式E的化合物
式E 以形成式F的化合物
式F b)用式G的化合物處理式F的化合物
式G 以形成式C的化合物
式C c)用還原劑處理式C的化合物，以形成式M的化合物
式M。
可用于將腈結構部分轉化為醛結構部分的典型的還原劑可以在Larock，Richard，C.“Comprehensive Organic Transformations 2ndEd.1999 John Wiley and Sons publisher，1271-1272頁中找到。
在另一個實施方案中，本發明提供了式M的化合物
式M。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式M的化合物的方法
式M 該方法包括 用還原劑處理式C的化合物，以形成式M的化合物
式C。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式M的化合物的方法，其中所述還原劑是氫化二異丁基鋁。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式0的化合物的方法，還包括 用二碳酸二琥珀酰亞胺基酯(disuccinimidyl dicarbonate)處理式0的二呋喃醇，以形成式L1的化合物
式L1。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式0的化合物的方法，該方法還包括 用碳酸二(對硝基苯基)酯或對硝基苯酚氯代甲酸酯處理式0的二呋喃醇，以形成式L2的化合物
式L2。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式0的化合物的方法，該方法還包括 用碳酸二吡啶基酯處理式0的二呋喃醇，以形成式L3的化合物
式L3。
在另一個實施方案中，本發明提供了式N的化合物和其藥物學可接受的鹽
式N。
在另一個實施方案中，本發明提供了式A的化合物和其藥物學可接受的鹽
式A。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備氨基甲酸酯磺酰胺氨基膦酸酯的方法，該方法包括 a)在Yb，Pr，Cu，Eu或Sc催化劑存在下向乙醇醛或乙醇醛二聚體中添加二氫呋喃，以形成式0的二呋喃醇
式0 b)用二碳酸二琥珀酰亞胺基酯，碳酸二(對硝基苯基)酯，對硝基苯酚氯代甲酸酯，或碳酸二吡啶基酯處理步驟(a)的反應產物，以分別形成式L1，式L2，式L2，或式L3的化合物，
式L1
式L2
式L3 c)用胺處理式E的化合物
式E 以形成式F的化合物
式F d)用式G的化合物處理式F的化合物
式G 以形成式C的化合物
式C e)用還原劑處理式C的化合物，以形成式M的化合物
式M f)用三氟乙酸，鹽酸，甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸，氫溴酸或在Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991中列出的另一種合適的酸將式M的化合物脫保護，以形成式N的化合物
式N g)用式L，L2，或L3的化合物處理式N的化合物，以形成式A的化合物
式A h)用式J的化合物處理式A的化合物
式J 以形成式I的化合物
式I i)用己二酸處理式I的化合物，以形成式IV的鹽
式IV。
在另一個實施方案中，本發明提供了式IV的鹽
式IV。
式IV的鹽已經被制備，并且具有118℃-121℃的熔點。式IV的鹽的游離堿是HIV蛋白酶抑制劑，其已經被制備和公開在WO2003/090690中，該文件通過引用結合在本文中。式IV的鹽也是HIV蛋白酶抑制劑，可用于治療被HIV感染的患者。
表1在二呋喃醇形成中的手性催化劑
DHF＝二氫呋喃，DCM＝二氯甲烷，MTBE＝甲基-叔丁基醚。
1GC分析通過將二呋喃醇用三氟乙酸酐在DCM中衍生化成三氟乙酸酯來進行。
表2鈧(III)催化劑和手性配體的使用以直接獲得(-)-1
TFT＝三氟甲苯，DME＝二甲氧基乙烷，DCM＝二氯甲烷，MTBE＝甲基-叔丁基醚，THF＝四氫呋喃。
1GC分析通過將二呋喃醇用三氟乙酸酐在DCM中衍生化成三氟乙酸酯來進行。
表3.催化劑和手性配體的使用以直接獲得(-)-1
1GC分析通過將二呋喃醇用三氟乙酸酐在DCM中衍生化成三氟乙酸酯來進行。
表4.用于(±)-二呋喃醇的對映體拆分的柱方法的使用
路線1用于由二呋喃醇制備二呋喃碳酸酯的方法，使用用于合成二呋喃醇的新方法
路線2氯代醇氨化成BOC(OBn)酪氨酸
路線3在路線2中得到的產物與如路線1中所述得到的二呋喃碳酸酯的反應
路線4.
路線5.
路線6.
路線7.
現在通過以下非限制性實施例舉例說明本發明。
路線8.二呋喃乙酸酯的動力學的脂肪酶誘導的水解
實施例
(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(1)的制備 向一個反應容器中加入乙醇醛二聚體(4.45kg)，Yb(fod)3催化劑(0.29kg)和二氫呋喃(20.5kg)。攪拌內容物以進行混合，并加熱到50℃，維持～5小時。濃縮反應內容物成粗油，溶解在飽和NaHCO3水溶液(60kg)中，并用二氯甲烷(6kg)洗滌。將二氯甲烷(58kg)、KBr(0.89kg)和TEMPO(0.116kg)加入到水層中，并冷卻該混合物至0℃。向該混合物中緩慢添加次氯酸鈉(NaOCl，～11％Cl，55kg)。在反應完成后，允許水層和有機層分離。用二氯甲烷(29kg)洗滌水層。合并有機層并用水、含KI的10％HCl和10％硫代硫酸鈉洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，過濾掉固體物，并冷卻濾液到0℃以下。添加硼氫化鈉(0.36kg)在乙醇(7.1kg)中的溶液，同時維持反應內容物溫度低于0℃。在反應完成后，添加乙酸(1.4kg)和水(13.4kg)進行猝滅。通過真空蒸餾濃縮混合物。向得到的粗油/半固體混合物中添加乙酸乙酯(31kg)。有機層用硫酸鈉干燥，過濾掉固體，并通過真空蒸餾濃縮，以分離(±)-1，其為油狀物。
酶拆分。將乙二醇二甲醚(DME，14.7kg)和乙酸酐(4.6kg)加入到所述粗產物油中。使該溶液流動通過填充了脂肪酶PS-C“Amano I”(0.36kg)和砂(6kg)的柱。在該對映體拆分結束后，通過真空蒸餾濃縮該溶液。添加水(18kg)以溶解產物并用二氯甲烷(28kg)洗滌該溶液。通過真空蒸餾濃縮含有產物的水層。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(16kg)中，并用硫酸鈉干燥。通過用水反萃取二氯甲烷層數次，可以分離出附加的產物。通過真空蒸餾濃縮合并的水層。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯中，用硫酸鈉干燥，并過濾出固體。通過真空蒸餾濃縮合并的乙酸乙酯層，以給出產物(3R，3S，6R)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，即(-)-1，其為油狀物(1.6kg，97％ee，33％收率)，含有大約15wt％的相應的乙酸鹽。分析數據1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 5.52(dd，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.7-3.6(m，1H)，3.3(t，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.75-1.6(m，1H)。
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基4-硝基苯基碳酸酯的制備 向一個反應容器中加入碳酸二(4-硝基苯基)酯(2.85kg)和二氯甲烷(33.4kg)。向該溶液中添加溶解在二氯甲烷(6.7kg)中的(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，即(-)-1(1.2kg，98.5％ee，含有～36％乙酸鹽)。添加三乙胺(1.6kg)，并在20-25℃攪拌得到的反應內容物。在反應完成后，用水(16.8kg)洗滌該內容物。分離各層，并通過真空蒸餾濃縮二氯甲烷層。將含有產物的油狀物溶解在乙酸乙酯(21.2kg)中，并隨后用水、碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌。該乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，過濾出固體，并通過真空蒸餾濃縮。將該濃縮的產物混合物溶解在乙酸乙酯(9.3kg)中并加熱到45℃。緩慢添加己烷(6.7kg)，并緩慢冷卻該最終混合物至0℃。過濾得到的淤漿，以分離化合物12。用乙酸乙酯和己烷的溶液(1:1v/v，5.3kg)洗滌固體濾餅。干燥產物至恒重，給出1.5kg的12(55％)，其為灰白色固體。通過經真空蒸餾濃縮母液和重復結晶程序，可以得到附加的產物。分析數據1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.3(d，2H)，7.4(d，2H)，5.8(d，1H)，5.3-5.2(m，1H)，4.2-4.1(m，1H)，4.1-3.9(m，3H)，3.25-3.1(m，1H)，2.3-2.1(m，1H)，2.1-1.9(m，1H)；HPLC AN＝98.5％。
式12的{(2S，3R)-1-(4-芐氧基芐基)-2-羥基-3-[異丁基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-[3R，3aS，6aR]-氨基甲酸六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯的制備程序
式27式11 式12 向燒瓶中加入式27的化合物(1.3Kg)，然后添加式12的化合物(0.65Kg)和乙酸乙酯(7.2Kg)并攪拌，和添加三乙胺(0.65Kg)和二甲基氨基吡啶(24g)并在室溫下攪拌數小時。將反應混合物相繼用水(8Kg)、飽和NaHCO3水溶液(8L)、稀鹽酸(8L)和鹽水(8L)洗滌。向反應混合物中加入活性炭(0.13Kg)，攪拌數小時，過濾通過硅藻土并用乙酸乙酯漂洗。添加庚烷(6L)，將混合物攪拌數小時，并且產物通過過濾收集，用1:1EtOAc/庚烷漂洗。將產物干燥至恒重，給出1Kg式12的化合物(70％)，為灰白色固體，mp127.5℃，HPLC純度98.4。1H NMR(CDCl3)7.7-7.75(d，2H)，7.26-7.48(m，5H)，7.12-7.20(d，2H)，6.96-7.03(d，2H)，6.85-6.94(d，2H)，5.65(d，1H)，5.3(寬的d，1H)，5.01(s，2H)，4.96-5.06(寬峰，1H)，3.63-3.96(m，7H)，3.84(s，3H)，2.62-3.20(m，7H)，1.8-1.95(m，1H)，1.40-1.69(m，2H)，0.95(dd，6H)。
式13的{[1S，2R}-2-羥基-1-(4-羥基-芐基)-3-[N-異丁基-(N-4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氫-[3R，3aS，6aR]-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯的制備程序
式12 式13 向燒瓶中加入式12的化合物(1Kg)，并用氮氣吹掃。添加濕的10wt％披鈀活性炭(0.2Kg)，將燒瓶用氮氣吹掃，并添加乙酸乙酯(10L)。將混合物加熱到50℃，并向反應混合物中通氫氣2.5h，直到反應完成。向混合物中通氮氣，然后在氮氣氣氛下通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯漂洗。將濾液濃縮至2.5L，并將庚烷(7.5L)添加到該溫溶液中。將得到的淤漿在冰浴中冷卻，收集，和用正庚烷洗滌并干燥至恒重，給出固態的式13的化合物0.82Kg，mp在98.2和133.8℃的兩個放熱峰，HPLC純度97.4％。1H NMR(CDCl3)7.61-7.75(d，2H)，7.01-7.10(m，2H)，6.91-6.99(d，2H)，6.63-6.79(d，2H)，5.62(d，2H)，5.51(寬的s，1H)，4.96-5.09(d，2H)，3.81(s，3H)，3.59-3.98(m，6H)，2.62-3.18(m，7H)，1.42-1.91(m，3H)，0.78-0.95(dd，6H)。
式14的三氟甲磺酸4-(2S，3R)-{2-([2R，3S]-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-(3R)-3-基氧基羰基氨基)-3-羥基-4-[N-異丁基-(N-4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-丁基}-苯基酯的制備程序
式13 式14 將式13的化合物(0.82Kg)和二氯甲烷(8Kg)加入到燒瓶中，并溫和加熱以溶解式13的化合物。向另一個燒瓶中加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(N-phenyltriflimide)(0.61Kg)和二氯甲烷(2.6Kg)，并溫和加熱以得到一種溶液。將所述三氟甲磺酰化試劑(triflatingagent)的溶液轉移到含式13化合物的溶液中，并添加碳酸銫(0.55Kg)，在室溫下繼續攪拌數小時，直到反應完成。添加水(4Kg)，分離各層，將水層用二氯甲烷反萃取，并且將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥。將該溶液過濾并濃縮至小的體積，隨后用甲基叔丁基醚(7L)和庚烷(16L)稀釋，并在室溫下攪拌以得到固體，將所述固體收集并干燥至恒重，給出固態的式14的化合物0.68Kg，mp 133.7℃，19F NMR(CDCl3)-73.5ppm，HPLC純度97.2％。1H NMR(CDCl3)7.70-7.78(d，2H)，7.29-7.38(d，2H)，7.16-7.23(d，2H)，6.96-7.06(d，2H)，5.67(d，1H)，4.95-5.04(m，2H)，3.87(s，3H)，3.64-4.01(m，7H)，2.78-3.21(m，7H)，1.51-1.90(m，3H)，0.87-0.97(dd，6H)。
式15的{(1S，2R)-[1-(4-甲酰基-芐基)]-(2R)-2-羥基-3-[N-異丁基-(N-4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸[3R，3aS，6aR]-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯的制備程序
式14 式15 向燒瓶中加入式14的化合物(0.15Kg)，接著加入Pd(OAc)2(0.06Kg)，dppp.(0.1Kg)，二甲基甲酰胺(1.9Kg)，并隨后抽真空和充氮氣數次，然后在氮氣氣氛下加熱至內部溫度為60至65℃，并添加氯化鋰(3g)。將該混合物在65-70℃加熱，并且向混合物中通一氧化碳30分鐘。向溶液中添加三乙胺(86g)，接著緩慢添加三乙基硅烷(0.05Kg)。將反應在CO氣氛下維持在65-70℃，直到反應完成。將反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(1.8Kg)稀釋和用水(4Kg)洗滌。將乙酸乙酯相用水(1Kg)反萃取，并將合并的水層用乙酸乙酯(0.5Kg)反萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用水洗滌數次，并將乙酸乙酯相過濾通過硅藻土，用乙腈(0.2Kg)稀釋。添加HF(48％，在水中，0.23Kg)和飽和NaHCO3(3Kg)，分離反應混合物并將水層丟棄。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液加熱到50-55℃的溫度，用三巰基三嗪(23g)處理數分鐘，添加活性炭(10g)，將混合物在50-55℃加熱至少30分鐘，冷卻到室溫并過濾通過硅藻土墊。將濾液用飽和NaHCO3(0.7Kg)洗滌，分離，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，并將殘余物通過硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脫。收集含有希望的式15化合物的級分并濃縮，給出一種白色固體，通過將該固體在升高的溫度下溶解在乙二醇二甲基醚中并緩慢添加庚烷，然后冷卻到室溫，來將該固體重結晶。通過過濾收集固體，用庚烷漂洗并干燥至恒重，提供了為白色固體的式15的化合物，72％，0.125Kg，mp 140.2℃，HPLC純度98.3％。1H NMR(CDCl3)9.98(s，1H)，7.80-7.85(d，2H)，7.67-7.76(d，2H)，7.39-7.45(d，2H)，6.95-7.04(d，2H)，5.65(d，1H)，4.96-5.12(m，2H)，3.85(s，3H)，3.64-4.02(m，7H)，2.75-3.21(m，7H)，1.72-1.89(m，1H)，1.42-1.70(m，2H)，0.84-0.98(dd，6H)。
式16的2-(N-芐氧基氨基甲酰基)-氨基乙基膦酸的制備程序
向燒瓶中加入去離子水(9Kg)，惰性化，攪拌，并分批添加氫氧化鈉(2.7Kg)以保持溫度低于35℃。
將氨基乙基膦酸(AEP，3Kg)分批添加到燒瓶中。分數份添加氯代甲酸芐酯(5.6Kg)，控制溫度在大約40℃之間。允許該混合物在室溫下反應數小時，直到反應完成。將混合物用乙酸乙酯(每次16Kg)萃取兩次。水層用濃鹽酸酸化至pH1.3并陳化數小時。收集固體并用乙腈(2.3Kg)洗滌。然后將該固體和甲醇(9.6Kg)加入到燒瓶中，并用預先用水和甲醇洗滌過的Dowex樹脂(8.7Kg)處理。將混合物在環境溫度下攪拌1h，過濾，并用甲醇(3Kg)漂洗。將濾液濃縮至粘稠的油狀物，用乙腈稀釋，并重復地用乙腈共沸蒸餾，直到殘余甲醇被除去。然后將該溶液用乙腈稀釋，加熱以得到溶液，過濾，并允許其逐漸冷卻至冰浴溫度。收集固體并干燥至恒重，給出式16的化合物(CBZ-AEP)4.8Kg，77％，mp 107℃，31P NMR(D2O)26.6ppm。1H NMR(D2O)7.2-7.36(寬的s，5H)，4.95(寬的s，2H)，3.16-3.30(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)。
式17的2-(N-芐氧基氨基甲酰基)-氨基乙基膦酸苯酯的制備程序
將CBZ-AEP(2.5Kg)和乙腈(3.1Kg)攪拌并加熱至60-65℃。在另一個燒瓶中，溫熱苯酚(4.5Kg)和乙腈(3.5Kg)以給出一種溶液，并將該溶液加入到所述CBZ-AEP混合物中和攪拌，直到得到溶液。向該溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.4Kg)在乙腈(3.1Kg)中的淤漿。向另一個燒瓶中添加乙腈(0.8Kg)，并添加二環己基碳二亞胺(3Kg)。將該DCC溶液加入到所述溫的AEP溶液中。一旦完成添加，將反應混合物回流數小時，直到反應完成。將反應混合物冷卻到室溫，過濾，將濾液濃縮并用水(20L)和NaOH水溶液稀釋。將該溶液用乙酸乙酯(13.5L)萃取兩次。通過添加6M HCl，將水相酸化至pH1.0，收集產生的固體并重新在水(19L)中形成淤漿，并再次收集，干燥至恒重，給出式17的化合物2.47Kg，為白色固體，mp124℃，HPLC純度99.2％，31P NMR(CDCl3)29.8ppm(～90％)和28.6ppm(～10％)(由于氨基甲酸酯官能團的旋轉異構體)。1H NMR(CDCl3)7.05-7.40(m，10H)，5.10(寬的s，2H)，3.41-3.59(m，2H)，2.01-2.20(m，2H)。
式18的(乙基(S)-2-丙酰基)-2-(N-芐氧基氨基甲酰基)-氨基乙基膦酸苯酯的制備程序
式17式18在磷上非對映異構體的混合物 將式17的化合物(4.8kg)與甲苯(24kg)和DMF(4g)一起加入到反應器中。將該混合物溫熱到70℃。用一定時間添加SOCl2，同時維持67-72℃的內容物溫度，并將反應在75℃下攪拌，直到反應完成。將溶液冷卻到45℃，并在真空下濃縮至大約一半體積。在另一個反應器中，制備(S)-乳酸乙酯(1.9kg)、甲苯(15kg)和吡啶(1.5kg)的干燥溶液并冷卻到-1℃。緩慢添加所述氯化物溶液，同時維持內部溫度為-3至3℃，然后將得到的溶液溫熱到20℃并攪拌，直到反應完成。將反應物加入到10％的檸檬酸水溶液(10kg)中，分離各層，并將有機層用10％NaH2PO4水溶液(10kg)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉(5kg)干燥，濃縮，并從乙酸乙酯(4kg)中蒸發至粘稠的油狀物，通過使該油狀物通過硅膠柱(9.2kg)來純化該油狀物，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脫。合并含有式17化合物的級分并濃縮，給出一種油狀物。通過與乙腈(2x3kg)一起蒸發兩次來交換溶劑，給出一種稠的液體(4.7kg，80％)，HPLC純度為98％，為兩種非對映異構體的混合物(對氯化芐修正的)。
將所述異構體的混合物在Chromasil硅膠上分離，使用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脫。希望的異構體式20化合物顯示了如下物理數據油狀物，31P NMR(CDCl3)26.1(～90％)和25.4(～10％)(因氨基甲酸酯官能團的旋光異構體)；1H NMR(CDCl3)7.24-7.4(m，8H)，7.14-7.21(m，2H)，5.65(寬的s，1H)，5.1(s，2H)，5.02-5.06(m，1H)，4.12-4.17(q，2H)，3.52-3.70(m，2H)，2.15-2.36(m，2H)，1.57(d，3H)，1.22(t，3H)。
式19的(乙基(S)-2-丙酰基)-2-氨基乙基膦酸苯酯乙酸鹽的制備程序
向燒瓶中加入濕的10wt％披鈀活性炭(0.28Kg)、乙酸(0.15L)、式20的化合物(0.56Kg)和乙醇(5.6L)，并向燒瓶中通氮氣大約30分鐘。向反應混合物中通氫氣數小時，直到起始原料消耗完。向反應混合物中通氮氣60分鐘，并將反應混合物過濾通過硅藻土和用乙醇(2L)洗滌。將濾液在室溫下濃縮至小的體積，用乙腈(5.6L)稀釋，濃縮至一半體積，并用活性炭(0.3Kg)處理，過濾通過硅藻土，和用乙腈(2.5L)洗滌。將濾液在室溫下蒸發，并用乙腈稀釋和蒸發。將這種操作重復數次，以除去所有乙醇和水，并且最后將溶液濃縮至小的體積和在5℃保存。等分試樣的蒸發提供了收率。油狀物，90％，0.49Kg，31P NMR(CDCl3)25.2。所述材料不用進一步純化而直接用于下一步。
式21的2-[(2S，3R)-4-[((4-甲氧基苯)磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-3-(羥基)丁基]-[[[[(苯氧基)(2-(2R)-丙酸乙酯)氧基]氧膦基]乙基氨基]芐基]-[氨基甲酸-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯]己二酸鹽(1:1)的制備程序
式15 式21 向燒瓶中加入式15的化合物(0.5Kg)，乙腈(1.6L)，和式19的化合物(0.46Kg)在乙腈(1L)中的溶液，接著加入乙腈(2.4L)。將該混合物在室溫下攪拌數小時。在室溫下用一定時間分批添加NaBH(OAc)3(0.27Kg)，以維持在室溫。將反應混合物攪拌數小時，直到反應完成。添加硅藻土(0.24Kg)，并將反應混合物過濾，并用乙腈和乙酸異丙酯洗滌。將濾液濃縮至小的體積，并用乙酸異丙酯(12.5L)稀釋，隨后用飽和NaHCO3洗滌3-4次(每次7.5L)，用鹽水(3.8L)洗滌，有機溶液用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至小的體積，用乙酸異丙酯稀釋，并共沸蒸餾除去殘余水。將溶液用乙腈稀釋，溫熱，并添加己二酸(0.13Kg)。將溶液逐漸冷卻，并收集固體和用乙酸異丙酯漂洗，提供了固態的式21的化合物，0.69Kg，79％，mp 119℃，HPLC純度95.3％。光譜數據與文獻標準物的數據一致31P NMR(丙酮-d6)27.6；13C NMR(丙酮-d6)ppm 173.4，170，162.6，155.0，150.4，137.9，137.4，130.7，129.3，129.2，129.1，127.6，124.5，120.4，113.9，108.9，72.7，72.6，70.4，70.4，68.6，60.7，57.8，55.6，54.9，52.8，52.3，45.1，42.1，34.9，32.6，26.5，26.5，25.4，24.0，19.2，18.6，13.1；1H NMR(丙酮d-6)ppm 7.80(d，2H)，7.38(t，2H)，7.29(d，2H)，7.28(d，2H)，7.26(d，2H)，7.21(t，1H)，7.12(d，2H)，5.53(d，1H)，5.04(dq，1H)，4.95(ddd，1H)，4.14(q，2H)，3.92(s，3H)，3.89(m，1H)，3.88(dd，1H)，3.84(m，1H)，3.78(寬的s，2H)，3.76(dd，1H)，3.63(dd，1H)，3.60(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.97(dt，2H)，2.91(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.70(dd，1H)，2.33(m，2H)，2.24(m，2H)，2.04(m，1H)，1.67(m，2H)，1.51(m，2H)，1.51(d，3H)，1.21(t，3H)，0.93(d，3H)，0.89(d，3H)；IR(KBr)cm-13354，3424，3300-2400(寬峰)，2959，1755，1703，1599，1497，1308，1343，1152，991，950。
式21b的2-[(2S，3R)-4-[((4-甲氧基苯)磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-3-(羥基)丁基]-[[[[(苯氧基)(2-(2R)-丙酸乙酯)氧基]氧膦基]乙基氨基]芐基]-[氨基甲酸-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯]丁二酸鹽(1:1)的制備程序 制備如下通過在熱的乙酸異丙酯(～200mL)中攪拌而將7.8g游離堿形式的式29化合物溶解，添加琥珀酸(1當量)，并且在得到溶液后，將該溶液逐漸冷卻到室溫，然后在冰浴中冷卻數分鐘，收集產物并用乙酸異丙酯漂洗和干燥至恒重，提供了式21b的琥珀酸鹽，7.7g，86％，HPLC純度98.6％，mp 106.5℃。13C NMR(CDCl3)129.8，129.4，129.2，124.9，120.3，114.1，109.0，70.9，72.7，71.4，70.33，70.28，69.34，69.30，61.3，56.51，56.47，55.3，54.95，52.24，52.22，51.74，51.72，44.93，42.42，30.65，24.84，24.79，26.48，25.42，19.7，19.6，19.24，13.7。1H NMR(CDCl3)7.75-7.79(d，2H)，7.38-7.43(d，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.24-7.29(d，2H)，7.15-7.20(t，1H)，6.98-7.05(4H)，5.63(d，1H)，5.00-5.08(m，1H)，5.84-4.92(m，1H)，4.09-4.18(m，3H)，3.93-3.98(m，1H)，3.91(s，3H)，3.79-3.92(m，4H)，3.66-3.74(m，1H)，3.22-3.56(m，4H)，2.96-3.02(m，2H)，2.51-2.83(m，10H)，1.74-1.82(m，2H)，1.6(d，3H)，1.46-2.01(3H)，1.21(t，3H)，1.83(d，3H)，1.63(d，3H)。
式22的制備程序
式10 式22 向燒瓶中加入14.8g碳酸二琥珀酰亞胺基酯，CH2Cl2(25mL)，5.0g式10化合物(以在CH2Cl2(20mL)中的溶液的形式)，和吡啶(7.8mL)。將該溶液在溫和回流條件下加熱數小時，直到反應完成。撤掉加熱，并添加水(35mL)，將混合物攪拌數分鐘，分離各層。將有機相相繼用水(35mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物在加熱下重新溶解在二氯甲烷CH2Cl2(13mL)中，并將庚烷(10mL)添加到該溫的溶液中。將混合物逐漸冷卻到大約10℃，過濾出固體，用庚烷漂洗并干燥至恒重，提供了～8.9g，87.5％。
向燒瓶中加入粗的式22的化合物(106g)、活性炭(23g)和甲苯(5.7Kg)。在攪拌2h后，將混合物過濾通過硅藻土，并將濾液蒸發，以給出100g(94.3％回收率)的式22化合物，為灰白色固體。
向燒瓶中加入式22的化合物(12g)和丙酮(24g)，并加熱至52℃，得到一種溶液。將庚烷(60g)在攪拌下添加到該溫的溶液中。將混合物用2小時冷卻到大約10℃，收集固體，用3:1丙酮:庚烷洗滌，并干燥至恒重，提供了式22的化合物，11.4g，95％回收率，為白色固體。1H NMR(CDCl3)5.75(d，1H)，5.21-5.30(dd，1H)，3.90-4.16(m，4H)，3.07-3.18(m，1H)，2.85(s，4H)，2.10-2.22(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)。
式24的制備
向燒瓶中加入式24的化合物(10g)，飲用水(7.5g，13.5當量)和異丁基胺(22.08g，9.8當量)，將該稠的混合物加熱到～60℃，并在該溫度下攪拌，直到反應完成。用～30分鐘向反應混合物中添加100mL飲用水，同時維持內部溫度>55℃。將混合物用1.5小時冷卻到5℃，并在該溫度下再維持30分鐘。將淤漿過濾，用20mL飲用水洗滌，并干燥至恒重，給出式23的化合物10.94g；98.4％，HPLC純度97.9％。1H NMR(CDCl3)7.55-7.62(d，2H)，7.32-7.38(d，2H)，4.62-4.72(寬的s，1H)，3.78-3.90(寬的m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.08-3.16(dd，1H)，2.63-2.90(m，3H)，2.42(d，2H)，1.65-1.81(m，1H)，1.35(s，9H)，0.93(d，6H)。
式25的制備
式23 式25 向燒瓶中加入式23的化合物(10.5g)，二氯甲烷(63mL)和三乙胺(3.1g，1.05當量)，并用～10分鐘的時間添加4-甲氧基苯磺酰氯(6.1g，1.02當量)在二氯甲烷(18mL)中的溶液，在添加過程中維持內部溫度<25℃。在反應結束后(在室溫～2h)，添加1M鹽酸(5mL)，攪拌5min，并分離各層。將1M NaHCO3水溶液(5mL)添加到有機相中，并將混合物攪拌5min，分離各層，并且有機相濃縮至泡沫體。將粗產物在65℃溶解在200mL EtOH中，用～45分鐘時間添加水(120mL)，同時維持內部溫度>57℃，并且將混合物d，2H)，7.36-7.43(d，2H)，6.96-7.04(d，2H)，4.63-4.72(寬的s，1H)，3.88(s，3H)，3.72-3.90(m，2H)，3.04-3.18(m，3H)，2.79-3.01(m，3H)，1.78-1.92(m，1H)，1.62(寬的s，1H)，用大約4.5小時逐漸冷卻到10℃。將淤漿過濾和用50mL 30％ EtOH水溶液洗滌，產物干燥至恒重，給出14.5g，94％，HPLC純度99.86％。1H NMR(CDCl3)7.70-7.76(d，2H)，7.55-7.64(1.35(s，9H)，0.85-0.95(dd，6H)。
式26的制備程序
式25 式26 向燒瓶中加入式25的化合物(35g)，甲苯(525mL)，惰性化，并冷卻到20℃。逐漸添加1.5M DIBAL-H在甲苯中的溶液(154mL，1.5M，3.5當量)，保持溫度低于10℃。將反應在該溫度下攪拌數小時，直至完成。逐漸添加甲醇(9.3mL，3.5當量)，然后添加THF(88mL)，并將混合物溫熱到0℃以上。用5分鐘添加檸檬酸水溶液(用130ml水稀釋的220ml40％(w/w)的檸檬酸，7當量)，然后將混合物溫熱到～60℃，維持大約1小時。將混合物冷卻到室溫，分離各層，并且將有機層添加到175ml 1M HCl和35ml水中。用105ml THF漂洗分液漏斗。將得到的混合物在室溫下攪拌大約1小時，用THF(35mL)稀釋，分離，將有機層與35ml 1M NaHCO3合并并攪拌30分鐘。分離各層，過濾通過無水硫酸鎂層(大約2g)，并用甲苯(35mL)漂洗。將該溶液濃縮，并用甲苯共沸蒸餾三次，以減少殘余的THF。將最終體積調節到大約275mL，并且將淤漿加熱到～65℃以得到溶液。逐漸添加庚烷(132mL)，然后將混合物用4小時逐漸冷卻到室溫。將產物過濾，用2:1甲苯:庚烷洗滌，并干燥至恒重，提供了式26的化合物，31g，88％，mp 120.5℃，HPLC純度99.6％。1H NMR(CDCl3)10.0s，1H)，7.80-7.85(m，4H)，7.27-7.50(d，2H)，7.09-7.10(d，2H)，5.99-6.07(寬的d，1H)，3.91(s，3H)，3.78-3.93(m，3H)，3.41-3.51(dd，1H)，3.24-3.34(dd，1H)，2.79-3.05(m，5H)，1.29(s，9H)，0.87-0.93(dd，6H)。
式15的{(1S，2R)-[1-(4-甲酰基-芐基)]-(2R)-2-羥基-3-[N-異丁基-(N-4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸[3R，3aS，6aR]-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯的制備程序
式26 式15 向燒瓶中加入式26的化合物(2.0g)和20mLTHF。向溶液中滴加甲磺酸。將該溶液溫熱至40℃，直到脫保護反應完成。將該溶液冷卻到20℃，并向反應器中添加N-甲基咪唑(2.39g)。然后添加式22的化合物(1.52g)，并將反應溫熱至50℃，直到反應完成。添加乙酸乙酯(150mL)，并且將溶液相繼用0.5M檸檬酸水溶液(20g)，10％NaH2PO4水溶液(20g)，飽和NaHCO3水溶液(20g)，和10％NaH2PO4水溶液(20g)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉(2g)干燥，過濾，并濃縮至粘稠的油狀物，將該油狀物通過硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脫。合并含希望的式15化合物的級分并濃縮，給出一種白色固體，95％，2.13g，HPLC純度97％。
提及了本發明的某些實施方案，結合說明、結構和式子舉例說明了所述實施方案的實例。盡管已經結合列舉的實施方案描述了本發明，應該明白，它們并不是意圖將本發明限制到這些實施方案。相反，本發明意圖涵蓋可以被包括在由權利要求定義的本發明的范圍內的所有可選擇的方案、修改和等價物。
權利要求
1.一種制備式0的二呋喃醇的方法
(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇
式0，
該方法包括使2，3-二氫呋喃與乙醇醛或乙醇醛二聚體在鑭系或過渡金屬催化劑存在下反應，以形成式0的二呋喃醇。
2.權利要求1的方法，其中所述催化劑包含與選自下組中的配體絡合的Yb，Pr，Cu，Eu或Sc
3.權利要求2的方法，其中所述催化劑是Yb(hfc)3(+)，Yb(hfc)3(-)，Eu(hfc)3(+)，Eu(hfc)3(-)，Yb(fod)3(+)和S-聯萘酚，Yb(tfc)3(+)，Sc(OTf)3和(S)-pybox，和Pr(tfc)3(+)
其中
和
其中，M表示Yb，Pr，Cu，Eu或Sc。
4.權利要求1的方法，其中所述反應在約0℃至約100℃范圍內的溫度下進行。
5.權利要求1的方法，其中所述反應是在包含與手性配體絡合的鑭系元素或過渡金屬的催化劑存在下進行的。
6.權利要求5的方法，其中所述手性配體是
或
其中Ph是苯基。
7.權利要求1的方法，該方法在溶劑存在下進行。
8.權利要求7的方法，其中所述溶劑是極性非質子溶劑。
9.權利要求8的方法，其中所述溶劑是甲基-叔丁基-醚，二氯甲烷或它們的混合物。
10.權利要求1的方法，該方法在作為溶劑的過量的2，3-二氫呋喃存在下進行。
11.權利要求1的方法，其中所述催化劑包含Sc。
12.權利要求1的方法，其中所述催化劑包含Yb。
13.權利要求1的方法，該方法還包括
(i)將所述式0的二呋喃醇與二碳酸二琥珀酰亞胺基酯混合，以形成式L1的化合物
式L1；
(ii)將所述式0的二呋喃醇與碳酸二(對硝基)苯基酯或對硝基苯酚氯代甲酸酯混合，以形成式L2的化合物
式L2；
或者
(iii)將所述式0的二呋喃醇與碳酸二吡啶基酯混合，以形成式L3的化合物
式L3。
14.權利要求13的方法，還包括將所述式L1，L2或L3的化合物與式N的化合物混合，
式N，
以形成式A的化合物，
式A，
其中Me是甲基。
15.權利要求14的方法，還包括將所述式A的化合物與式J的化合物混合，
式J，
以形成式I的化合物，
式I，
其中，
Me是甲基；
Et是乙基；和
Ph是苯基。
16.權利要求15的方法，還包括將所述式I的化合物與己二酸混合，以形成式IV的鹽，
式IV，
其中Me、Et和Ph各自獨立地與權利要求15中的定義相同。
17.權利要求14的方法，其中所述式N的化合物通過將式M的化合物去保護來制備
式M。
18.權利要求17的方法，其中所述去保護通過將所述式M的化合物與去保護劑混合來實現，所述去保護劑選自三氟乙酸，鹽酸，甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸或氫溴酸。
19.權利要求17的方法，其中所述式M的化合物通過還原式C的化合物來制備
式C。
20.權利要求19的方法，其中所述還原通過使所述式C的化合物與還原劑接觸來完成，所述還原劑是氫化鋁鋰，硼氫化鈉，硼氫化鋰，三乙酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三異丙氧基硼氫化鉀或氫化二異丁基鋁。
21.權利要求19的方法，其中所述式C的化合物通過將式F的化合物與式G的化合物混合來制備
式F 式G。
22.權利要求21的方法，其中所述式F的化合物通過將式E的化合物與一種胺混合來制備
式E。
23.權利要求22的方法，其中所述胺是
24.式C的化合物
式C，
或其藥物學可接受的鹽。
25.式M的化合物
式M，
或其藥物學可接受的鹽。
26.式N的化合物
式N，
或其藥物學可接受的鹽。
27.式IV的鹽
式IV。
28.包含權利要求27的鹽和賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
29.用于治療或預防患者逆轉錄病毒感染的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求27的鹽。
30.權利要求29的方法，其中所述逆轉錄病毒是人免疫缺陷病毒(HIV).
31.權利要求29的方法，其中所述治療有效量是約10mg至約2000mg。
32.權利要求29的方法，其中所述鹽被在藥物組合物中給藥。
33.權利要求32的方法，其中所述藥物組合物是片劑的單位劑量形式。
34.權利要求29的方法，其中所述鹽被口服給藥。
35.一種裝備盒，其包含(1)權利要求28的藥物組合物；(2)處方信息；和(3)容器。
36.權利要求35的裝備盒，其中所述藥物組合物呈片劑的單位劑量形式。
37.這里所公開的化合物、組合物或方法。
38.權利要求27的鹽在制備用于抑制患者體內逆轉錄病毒蛋白酶活性的藥物中的用途，包括給予所述患者治療有效量的所述鹽。
39.權利要求27的鹽在制備用于治療或預防患者體內逆轉錄病毒感染的藥物中的用途，包括給予所述患者治療有效量的所述鹽。
40.權利要求38或39的用途，其中所述逆轉錄病毒是人免疫缺陷病毒(HIV)。
41.權利要求38或39的鹽的用途，其中所述鹽作為單一組合物給予所述患者。
42.權利要求38或39的鹽的用途，其中所述鹽通過口服給予所述患者。
43.權利要求42的用途，其中所述口服給藥每天一次。
44.權利要求38或39的用途，其中所述患者還服用選自下組中的一種或多種治療劑司他夫定(stavudine)，emtricitabine，替諾福韋(tenofovir)，emtricitabine，阿巴卡韋(abacavir)，拉米夫定(lamivudine)，齊多夫啶(zidovudine)，去羥肌苷(didanosine)，扎西他濱(zalcitabine)，phosphazide，依法韋侖(efavirenz)，奈韋拉平(nevirapine)，地拉韋啶(delavirdine)，替拉那韋(tipranavir)，沙奎那韋(saquinavir)，茚地那韋(indinavir)，atazanavir，奈非那韋(nelfinavir)，氨普奈韋(amprenavir)，samprenavir，洛匹那韋(lopinavir)，利托那韋(ritonavir)，enfuvirtide，福齊夫定替酯(Fozivudine tidoxil)，Alovudine，Dexelvucitabine，Apricitabine，Amdoxovir，Elvucitabine(ACH126443)，Racivir(外消旋的FTC，PSI-5004)，MIV-210，KP-1461，fosalvudine tidoxil(HDP 99.0003)，AVX756，Dioxolane Thymine(DOT)，TMC-254072，INK-20，4′-Ed4T，TMC-125(etravirine)，Capravirine，TMC-278(rilpivirine)，GW-695634，Calanolide A，BILR 355 BS，和VRX 840773，以及它們的藥物學可接受的鹽。
45.權利要求38或39的用途，其中所述治療有效量是約10mg至約2000mg。
46.權利要求38或39的用途，其中所述鹽被在藥物組合物中給藥。
47.權利要求46的用途，其中所述藥物組合物是片劑的單位劑量形式。
48.權利要求47的用途，其中所述鹽被口服給藥。
全文摘要
本文公開了用于合成可用于制備抗病毒HIV蛋白酶抑制劑化合物的式(0)的二呋喃中間體的方法。還公開了式(IV)的HIV蛋白酶抑制劑以及其各種中間體。
文檔編號C07D493/04GK101448838SQ200780017888
公開日2009年6月3日 申請日期2007年3月29日 優先權日2006年3月29日
發明者K·R·克勞福德, E·D·道迪, A·古蒂雷斯, R·P·波爾尼亞杰克, R·H·C·于 申請人:吉里德科學公司