還原7/9-硝基四環素衍生物的方法

專利名稱：還原7/9-硝基四環素衍生物的方法
技術領域：
本發明針對用于還原具有N02基團的四環素中間體的方 法。具體地說，7-或9-硝基四環素被還原成相應7-或9-氨基四環素衍生物。
背景技術：
替加環素(CAS 220620-09-7), (4S,4aS,5aR，12aS)-9-(2-(叔 丁氨基)乙酰氨基)-4,7-雙(二曱基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氳 -3,10,12,12&-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯羧酰胺，是所謂甘氨酰環素 的新一代四環素抗菌素的第一線藥物。替加環素比母體四環素和迄今 為止發現的它的類似物具有更寬范圍的生物活性，并且其可以較低頻率 和/或較低劑量給藥。
替加環素已經被Wyeth以商標名TYGACIL⑧引入和銷售， 且其尤其表現出抵抗由于攜帶四環素耐藥性決定子的生物體引起的急 性致命感染。TYGACII^以用于靜脈注射的凍干(leophilized)粉或餅被銷 售且藥物物質不包含賦形劑或防腐劑。 ^辦力口J不素具有以下結才勾
替加環素C29H39N508 MW: 585.65 g/mo1
替加環素被公開在美國專利號5,494,903中。制備甘氨酰環 素需要通過利用9-氨基四環素，其為用于造成這類抗生素的關鍵中間 體[Sum, P.E., Petersen, P. Bioorg. Med. Chem. Lett, (1999) 9(10), 1459]。
物獲得(J.二: Ch^rn. Soc., 1960, 82, 1253; J. Med. Chem.,196^, 5^), 538; 丄Med. Chem.， 1994, 37, 184; EP 0 535 346, US 5,248,797, US 5,401,863)。 硝基化學選擇性還原成相應氨基是得到充分研究的方法且各種反應劑 禾口方法可用于il:4爭變，例長口， 3口在March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure;第五版以及其中的參考文獻中所 公開。 在替加環素(Tigecyline)的制備中，9-硝基四環素，具有以 下結構的(4S,4aS，5aR,12aS)-9-硝基-4,7-雙(二曱基氨 基)畫l,4，4a,5,5a，6,ll,12a-八氫-3,l(U2,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯
羧酰胺 被轉化為相應9-氨基四環素，(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基
-4,7-雙(二曱基氨基)-1,4,4^5,5^6,11,12&-八氬誦3,10,12,12&-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯羧酰胺，具有以下結構
四環素，通常，并且具體地il替加環素，對各種因素包括 酸性，曝光，和暴露于可以引起相對快速的導致形成許多雜質例如氧化 和水解產物比如C4-差向異構體的降解的熱量是非常敏感的。大部分現有技術方法導致顯著量的4-差向異構體雜質且需
要利用醚這種不宜用于工業生產的溶劑。在使用酸性甲醇，乙醇，乙二
醇醚或其混合物中的催化氬化的改進方法中，產物包含減少量的4-差向
異構體雜質。然而，乙二醇醚是高毒性的且因此不適合用于在工業水平 應用。由此，在本領域中需要工業上合適的方式用于還原四環素
中間體的N02基團，具體地說7-或9-硝基四環素，成為相應7-或9-氨 基四環素。本發明方法提供所述方法。

發明內容
在一種實施方案中，本發明包括一種用于還原7-或9-硝基 四環素成為它的相應7-或9-氨基四環素的方法，包括a)提供硝基四環 素在極性溶劑中的混合物，該溶劑選自水，C2-6直鏈或支鏈脂族醇，其 可被取代或未被取代(取代的醇的實例包括二醇和其單醚，和聚乙二醇)， 和b)將甲酸或其鹽和催化劑與該混合物混合，獲得7-或9-氨基四環素。
在另一實施方案中，所獲得的7-或9-氨基四環素^t回收。
優選地9-氨基四環素可以隨后轉〗t為替加環素。
優選地，通過本發明方法獲得的替加環素包含小于約10%, 更優選小于約8。/。，甚至更優選地小于6%,并且最優選小于約3%的4-差向異構體。
在一種實施方案中，本發明包括一種用于還原7-或9-硝基 四環素成為它的相應7-或9-氨基四環素的方法，包括a)提供硝基四環 素在極性溶劑中的混合物，該溶劑選自水，C2-6直鏈或支鏈脂族醇，其 可被取代或未被取代(取代的醇的實例包括二醇和其單醚，和聚乙二醇)， 和b)將曱酸或其鹽和催化劑與該混合物混合，獲得7-或9-氨基四環素。在另一實施方案中，所獲得的7-或9-氨基四環素被回收。 本發明的氨基四環素的回收可以是本領域技術人員已知的任何方式，包 括沉淀，萃取，和色譜法。 在優選實施方案中，硝基四環素是7-或9-硝基山環素 (nitrosancycline)和相應氨基四環素是7-或 9畫氨基山環素 (aminosancycline)。更優選的實施方案中，硝基四環素是9-硝基米諾環素
(nitrominocycline)和相應氨基四環素是 9-氨基米諾環素 (aminominocycline)。 7-或9-硝基四環素混合物可以是懸浮液或溶液，優選地溶 液。醇可以包括二醇，單或二乙二醇，和一元醇醚。極性溶劑優選水或甲醇。優選地，極性溶劑與7-或9-硝基 四環素的體積/重量比為約2-約20,優選地體積/重量比為約3-約10。合適的催化劑包括阮內鎳和貴金屬催化劑，比如鈿和鈀。 優選地，貴金屬催化劑是鈀。貴金屬催化劑可以提供在惰性載體比如碳，活性碳，氧化 鋁，或惰性無機鹽上。優選地，貴金屬催化劑是披鈀碳("Pd/C，，)。優 選地，貴金屬催化劑的量為約0.2%-約20%,相對于7-或9-硝基四環素 的量，更優選其量為約1%-約10%,然而更優選其量為約2%-約5%, 并且最優選其量為約5%的活性物質。最優選，披鈀碳的量為約5%,相 對于7-或9-硝基四環素(nitotetracycline)的所述量。催化劑可以通過任何 合適的方法，包括過濾來除去。 優選地，還原在惰性氣氛，比如氮氣中進4亍，以防止可能 的氧化和由此改進產物的質量。另外，在初始pH和產品雜質分布之間存在相關性，由此， 本領域技術人員可以因此增減pH,取決于使用的基質，用于最優的反
7應條件。例如，當9-硝基米諾環素(nitrominocycline)用作基質時，還原 優選約中性條件下進行。術語"曱酸"是指甲酸和其鹽。甲酸優選甲酸銨，甲酸鈉， 和曱酸鉀，更優選甲酸為曱酸銨。優選在添加催化劑之前添加曱酸，雖 然先添加催化劑也可接受。優選地，還原進行至完成，同時被周期TLC或HPLC分析 監控以測定反應終點，即原材料的消失。 優選地，9-氨基四環素可以隨后通過本領域已知的任何方 式轉化為替加環素，比如公開在美國專利No. 5,675,030中。優選地，所得的替加環素包含小于約10%,更優選小于約 8%,甚至更優選地小于約6%,并且最優選小于約3%的4-差向異構體。已經由此參考特別的優選實施方案和示例性的例子描述本 發明，本領域技術人員將理解到對所述和舉例說明的本發明進行不會背 離說明書中公開的本發明精神和范圍的改變。闡述實施例以幫助理解本 發明但是不打算，并且不得視為以任何方式限制它的范圍。實施例不包 括常規方法的詳細說明。這樣的方法為本領域技術人員公知并且描述于 許多的出版物中。本文中提及的所有參考文獻以其全文引入。 實施例
儀器
HPLC方法
柱固定相和尺寸Discovery RP Amide C16 250x4.6mm 流動相洗脫液A和洗脫液B的梯度 洗脫液"A" : 0.1%TFA(aq)pH2.5,通過NH40H 洗脫液"B" : 0.1%TFAv/v,在乙腈中
時間% "A"% "B"
0955
159010
353070波長244 nm 流量1 m!Vmin 運行時間35 min
樣品制備溶于水的lmg/mL的樣品。實施例1
5g的粗制品9-硝基米諾環素(根據J. Med. Chem., 1994, 37, 184制備) 在環境溫度溶解于20ml的水。2g的Pd/C 5%被引入暗褐色溶液。1.25g 的曱酸銨然后被添加并且混合物攪拌1.5h(在這期間原材料的消失通過 HPLC方法監控)。反應混合物過濾并且濾t并用10ml的水洗滌。合并的 濾液被逐滴引入250ml的異丙醇并且所得的懸浮液在環境溫度被攪拌過 夜。該濾液用20ml的異丙醇洗滌并且最后在真空烘箱中在40。C干燥過 夜，得到粗制的9-氨基米諾環素(73%面積的色語純度，7.2%面積的4-差向異構體)。盡管在此已經參考特別的實施方案描述本發明，應將理解 的是這些實施方案^U叉示例原理和本發明的應用。因此應當理解到可以 對示例性的實施方案作出很多改變，且可以設計其它不背離所附權利要 求限定的本發明精神和范圍的方案。
權利要求
1. 一種用于還原7-或9-硝基四環素成為它的相應7-或9-氨基四環素的方法，包括a)提供硝基四環素在極性溶劑中的混合物，該溶劑選自水，C2-6直鏈或支鏈脂族醇和其混合物；和b)將甲酸和催化劑與所述混合物混合。
2. 權利要求l的方法，其中所述醇選自二醇，取代的醇，單醚，一 甘醇，和二甘醇。
3. 前述權利要求任一項的方法，進一步包括回收所述7-或9-氨基 四環素的步驟。
4. 權利要求3的方法，其中所述回收選自沉淀，萃取，和色譜法。
5. 前述權利要求任一項的方法，其中所述硝基四環素是7-或9-硝 基山環素并且所述相應氨基四環素是7-或9-氨基山環素。
6. 前述權利要求任一項的方法，其中所述硝基四環素是9-硝基米諾 環素并且相應氨基四環素是9-氨基米諾環素。
7. 前述權利要求任一項的方法，其中所述混合物為懸浮液或溶液形式。
8. 權利要求7的方法，其中所述混合物為溶液形式。
9. 前述權利要求任一項的方法，其中所述極性溶劑選自水和甲醇。
10. 前述權利要求任一項的方法，其中所述極性溶劑對所述7-或9-硝基四環素的體積/重量比為約2-約20。
11. 權利要求10的方法，其中所述極性溶劑對所述7-或9-硝基四 環素的體積/重量比為約3-約10。
12. 前述權利要求任一項的方法，其中所述催化劑選自阮內鎳和貴 金屬催化劑。
13. 權利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑是鈀。
14. 權利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑是鈿。
15. 權利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑提供在惰性載體上。
16. 權利要求15的方法，其中所述惰性載體選自碳，活性碳，鋁， 和惰性有機鹽。
17. 權利要求16的方法，其中所述貴金屬催化劑是披鈀碳。
18. 權利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑的含量為約0.2% 至約20%,相對于7-或9-硝基四環素的量。
19. 權利要求18的方法，其中所述貴金屬催化劑的含量為約1%-約10%，相對于7-或9-硝基四環素的所述量。
20. 權利要求19的方法，其中所述貴金屬催化劑的含量為約2%-約5%，相對于7-或9-硝基四環素的所述量。
21. 權利要求17的方法，其中所述披鈀碳的量為約5%,相對于7-或9-硝基四環素的量。
22. 前述權利要求任一項的方法，其中所述方法在惰性氣氛中進行。
23. 權利要求22的方法，其中所述惰性氣氛是氮氣。
24. 前述權利要求任一項的方法，其中所述曱酸在所述催化劑的所 ii^力口-^旨:^力口 。
25. 前述權利要求任一項的方法，其中所述甲酸選自甲酸銨，甲酸 鈉，和曱酸鐘。
26. 權利要求25的方法，其中所述曱酸是甲酸銨。
27. 前述權利要求任一項的方法，進一步包括轉化所述9-氨基四環 素成為替加環素。
28. 權利要求27的方法，其中所述轉化的替加環素包含小于約10% 的4-差向異構體。
29. 權利要求28的方法，其中所述轉化的替加環素包含小于約8% 的所述4-差向異構體。
全文摘要
本發明針對用于還原具有NO₂基團的四環素中間體的方法。
文檔編號C07C231/02GK101437788SQ200780016587
公開日2009年5月20日 申請日期2007年5月10日 優先權日2006年5月10日
發明者E·齊佩曼, S·于爾科夫斯基, S·戈羅霍夫斯基-羅森伯格, S·法恩 申請人:特瓦制藥工業有限公司