用于治療淀粉樣蛋白相關性疾病的嘧啶衍生物的制作方法

            文檔序號:3539316閱讀:685來源:國知局

            專利名稱::用于治療淀粉樣蛋白相關性疾病的嘧啶衍生物的制作方法用于治療淀粉樣蛋白相關性疾病的嘧啶衍生物本發明涉及新的雜環化合物,它們可以用于預防和治療神經退行性疾病,例如阿爾茨海默病、帕金森氏病和亨廷頓氏病以及II型糖尿病。許多無法治愈的、與年齡有關的或退行性疾病都與被稱為"淀粉樣變性病"的蛋白或肽的錯誤折疊和聚集的一般性和基礎性致病過程有關。它們包括阿爾茨海默病、帕金森氏病和亨廷頓氏病以及n型糖尿病。在這些疾病中存在的淀粉樣物沉淀由特殊的肽類構成,它們是所有這些疾病的特性,但是無論其序列為何,淀粉樣纖維具有典型的p-片層(P-sheet)結構并且都有共同的聚集途徑。在每一種疾病中,特殊的蛋白或肽錯誤折疊、通過(3-片層結構并低聚化(oligomerizes)形成可溶性聚合中間體,在此過程中形成纖維,最終形成不溶性淀粉樣纖維、斑塊或包涵物。這些不溶性聚集的蛋白或肽通過P-鏈的分子間聯接形成P-片層。最近的報道顯示,可溶性淀粉樣低聚物可能是神經毒性的主要原因。淀粉樣變性病被定義為其中正常可溶性蛋白在各個組織中聚集形成富含p-片層結構的纖維不溶性沉積的疾病,其特征在于染料結合特性(Gleimer,1980a,1980b)。盡管這些特殊的含有沉積物的聚合肽類對于每一種淀粉樣變性病是不同的,但是這些疾病具有共同的幾個關鍵特征。其中最主要的特征是在生物體液中高度可溶的蛋白逐漸轉化為富含P-片層構象的不溶性纖維聚合物的能力。另外,它們往往通過相似的分子機制形成(通過P-鏈的分子間聯接形成延長的P-片層),所以它們往往具有相似的分子結構,具有與某些染料例如剛果紅(CongoRed)和硫磺素T結合的能力(Selkoe2003;Stefani2004)。這些疾病和病癥在本文中總稱為"淀粉樣蛋白相關性疾病",它們包括兩個大類影響腦和中樞神經系統其它部位的疾病以及影響腦部以外的機體其它器官和組織的疾病。包含在這兩類疾病中的淀粉樣蛋白相關性疾病的實例在下面兩個部分中列出,然而罕見的遺傳性淀粉樣蛋白相關性疾病的許多其它實例也是已知的,沒有包含在內,而且將來還有可能發現更多種類的淀粉樣蛋白相關性疾病。與淀粉樣變性病相關的神經退行性疾病許多不同的神經退行性疾病都與特殊的蛋白或肽的錯誤折疊和聚集有關,特別是在腦內特殊部位或中樞神經系統的其它部位的蛋白或肽,這取決于特定的疾病(LeVine2004;Caughey和Lansbury2003;Dev等2003;Taylor等2002;Wood等2003;Masino2004;Ross和Poirier2004;Soto和Castilla2004;Forman等2004)。例如各種類型的阿爾茨海默病疾病(AD/FAD)以及唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性病(HCHWA,荷蘭型)、淀粉樣腦血管病,可能還包括輕度認知損傷以及其它類型的癡呆,都與40/42-末端肽(稱為P-淀粉樣物、A(3(l-40)或AP(l-42))的聚集有關,它在大腦皮層、海馬或大腦的其它部位形成不溶性淀粉樣纖維,這取決于特定的疾病;阿爾茨海默病疾病也與被稱為T的超砩酸化蛋白(hyperphosphorylatedprotein)的聚集而形成的神經纖維纏結有關,該聚集也存在于額顳葉性癡呆(皮克式疾病)中;帕金森氏病(PD)、路易體癡呆(DLB)和多發性系統性萎縮癥(MSA)與被稱為a-共核蛋白的蛋白的聚集有關,該聚集導致被稱為"路易體"的不溶性包涵物的形成;亨廷頓氏病(HD)、脊髓和延髓肌萎縮癥(SBMA,也稱為肯尼迪氏病)、齒狀紅核蒼白萎縮癥(DRPLA)、不同種類的脊髓小腦性共濟失調(SCA,1、2、3、6和7型),可能還包括其它遺傳性神經退行性疾病,它們均與各種包含異常擴大的谷氨酰胺重疊(聚谷氨酰胺的延長束(tractsofpolyglutamine))的蛋白和肽的聚集有關;克雅氏病(CJD)、牛海綿狀腦病(BSE)、綿羊瘋癢病、克魯病、格-斯綜合征(GSS)、致死性家族性失眠癥,可能還包括所有的其它類型的傳染性腦病,都與朊病毒蛋白的自-傳播錯誤折疊和聚集有關;肌萎縮側索硬化癥(ALS),可能還包括其它類型的運動神經元病(MND),與被稱為過氧化物歧化酶的蛋白的聚集有關;家族性英國型癡呆(FBD)和家族性丹麥型癡呆(FDD)分別與源自BRI蛋白的ABri和ADan肽序列的聚集有關;并且遺傳性腦出血伴淀粉樣變性病(HCHWA,冰島型)與被稱為胱抑素C的蛋白的聚集有關。與淀粉tt"變性病相關的系統性疾病除了上述神經退行性疾病外,多種系統性老年性或退行性疾病也與腦以外的機體各種其它組織中的特定的蛋白或肽的錯誤折疊和聚集有關(Gejyo等1985;Jaikaran和Clark2001;Buxbaum2004)。例如II型糖尿病(也稱為成年發作性糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病)與被稱為胰島淀粉樣多肽(IAPP或"糊精")的37-末端肽的聚集有關,該聚集形成不溶性沉積物,該沉積物與胰腺的胰島中產生胰島素的(3細胞進行性破壞有關;透析相關性淀粉樣變性病(DRA)和前列腺淀粉樣蛋白與被稱為|32-微球蛋白的蛋白的聚集有關,該蛋白存在于發生DRA的骨、關節和肌腱中,所述聚集在長期的血液透透析過程中逐漸形成,或者在有前列腺淀粉樣蛋白產生的前列腺中形成;原發性系統性淀粉樣變性、系統性AL淀粉樣變性病和骨髓瘤相關性淀粉樣變性病與免疫球蛋白輕鏈(或者在某些情況下為免疫球蛋白重鏈)聚集形成不溶性淀粉樣沉積物有關,所述沉積物在多種重要器官中逐漸積聚,例如肝、腎、心和胃腸(GI)道;反應性系統性AA淀粉樣變性病、繼發性系統性淀粉樣變性病、家族性地中海熱和慢性炎性疾病與血清淀粉樣A蛋白的聚集有關,它形成不溶性沉積物,在主要器官中積聚,例如肝、腎和脾;老年性系統性淀粉樣變性病(SSA)、家族性淀粉樣多發性神經病(FAP)和家族性淀粉樣心肌病(FAC)與不同突變型轉蛋白(TTR)的錯誤折疊和聚集有關,它在各種器官和組織中形成不溶性包涵物,例如心臟(特別是FAC)、外周神經(特別是FAP)和胃腸(GI)道;其它類型的家族性淀粉樣多發性神經病(FAP,II型)與外周神經中的阿9樸脂蛋白AI的聚集有關;家族性內臟淀粉樣變性病和遺傳性非神經性系統性淀粉樣變性病與各種突變型溶解酵素的錯誤折疊和聚集有關,它在主要器官中形成不溶性沉積物,例如肝、腎和脾;芬蘭型遺傳性系統性淀粉樣變性病與被稱為膠溶蛋白的蛋白的聚集有關,該聚集發生在眼睛(特別是角膜)中;血纖維蛋白原a-鏈淀粉樣變性病與血纖維蛋白原Aa-鏈的聚集有關,它在各種器官中形成淀粉樣不溶性沉積物,例如肝和腎;胰島素相關性淀粉樣變性病由于在糖尿病患者的注射部位的胰島素的聚集而發生;甲狀腺髓樣癌與周圍組織中降血鈣素的聚集有關;淀粉樣變心肌病與心房鈉尿肽(ANP)在心臟中的聚集有關;并且各種類型的白內障與y-晶狀體球蛋白在眼睛透鏡中的聚集有關。淀粉樣蛋白相關性疾病的致病機制盡管所有的這些淀粉樣蛋白相關性疾病都與淀粉樣變性病的致病過程有關,但是精確的分子機制尚不清楚,蛋白/肽的錯誤折疊和聚集的通用過程正是通過這種機制與受影響的組織的進行性變性聯系起來。在某些情況下,包括多種系統性淀粉樣蛋白相關性疾病在內,人們認為不溶性蛋白或肽的絕對量完全控制了受影響的組織,最終導致急性器官衰竭。在另外的情況下,包括上述大多數神經退行性疾病在內,疾病癥狀的g僅僅與非常少量的聚集的出現有關,這就顯示這些不溶性沉積物具有天然的毒性,可以以某些方式導致細胞的進行性破壞,例如通過引起炎癥和氧化應激,或者通過直接干擾細胞膜或其他細胞成分或過程。然而,最近有凈艮道顯示,與至少某些所述淀粉樣蛋白相關性疾病相關的特定的蛋白和肽在其聚集過程中形成了多種可溶性低聚物,所述低聚物為二聚物和三聚物,還包括較大的聚合物,包含十或者甚至成百上千個蛋白或肽的單體。而且,在不存在不溶性聚集時,低聚物在體外對細胞具有天然毒性,他們具有共同的結構特征,因為它們都可以被相同的抗體識別,盡管它們可能是由具有非常不同的氨基酸序列組成的蛋白或肽形成的(Kayed等2003;Glabe2004;Walsh等2002;Walsh和Selkoe2004)。這些毒性可溶性低聚物的分子結構還不知道,它們殺死細胞的精確機制也不清楚,但是已經提出了幾個理論。根據其中被稱為"通道假設,,("channelhypothesis,,)的理論,例如,所述低聚物能夠在離子通道中形成不同種類的小孔或使其泄漏,它使得離子能夠自由地通過細胞膜,從而破壞細胞的完整性,最終導致細胞死亡(Kagan等,2002)。或者,另外,所述^f氐聚物能夠形成原細纖維,它們能夠通過相似或完全不同的機制殺死細胞。盡管精確的致病機制不清,然而,已經積累的絕對性的證據顯示,蛋白/肽聚集的基本過程是所有這些以及可能包括的其它不同的淀粉樣蛋白相關性疾病的主要原因。本發明涉及作為淀粉樣物毒性抑制劑的化合物和組合物,因此可以用于治療淀粉樣蛋白相關性疾病和病癥。WO03045923(以Sankyo的名義申請)描述了有限種類的二-苯胺基雜環,它們能夠抑制淀粉樣物的毒性。申請人出乎意料地發現苯胺連接基可以被多種可選擇的基團代替,它們能夠提供與上述化合物具有截然不同活性模式的分子。另夕卜,申請人還發現,在中央雜環核心環上的兩個取代基(式I的X和Y取代基)不是必須要連接到所述雜環的相鄰的環氮原子上。因此,在第一方面,本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥(I)其中X和Y獨立為NR5或O;W和Z獨立為鍵或(CH2)mCH(R7)(CH2)n;m-0-l且n-0-2;R,和R2獨立為氫、卣素、CF3、OR8、OR9、NR9R10、NI^COR11,NR9S02R11、S02NR9Rll)、S02R"或任選并獨立被一個或多個羥基、烷氧基、離素或NR9R1G取代的d-6烷基;r3為氫、卣素、CF3、OR8、COOR9、CONR9r"或S02R";R4為氫、卣素、CF3、OR9、NR9R10、NR9C0R11、NI^SC^R11、S02NR9R10或任選被羥基、d-6烷氧基或NI^R"取代的d—6烷基;或者當R"和R"位于鄰位時,則一起形成-0(CH2)nO-,其中n為1-3;R5為氫或任選被羥基、d_6烷氧基或NR9R1G取代的Cw烷基;R6為氫、C^烷基、d.6烷氧基或NR9R1<};W為氫、Cw烷基、苯基或d-3烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代卣素、Cw烷基、CF3、OCF3或OR9;R8為氫或任選被OR9或NR9R1Q取代的d—6烷基;W為氫、Q-6烷基或Q-3烷基苯基,其中所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、Cw烷基、CF3、OR8、NR9R"或OCF3;R"為氫、Cw烷基、d-6鏈烯基、苯基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代卣素、Cl6坑基、CF3、OR8或OCF3;或者當基團R9和R1G與氮原子連接時可以一起形成5-或6-元環,該環任選含有一個另外選自NR9、S和O的雜原子;并且R11為d-6烷基或苯基,所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C,-6烷基、CF3、OCF3或OR8。優選R1和R2獨立為CHOHCF3.本文中所使用的"鄰位"是指R3和R4位于相鄰的碳原子上。它們可以一起形成-0(CH2)nO-,其中n為l-3。n優選為l、2或3。此類基團的實例包括-00120-、-OCH2CH204-OCH2CH2CH20-。這些基團與它們所連接的碳原子一起形成5-、6-或7-元環。在優選的實施方案中,本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥(I)其中X和Y獨立為NR5或O;W和Z獨立為鍵或(CH2)mCH(R7)(CH2)n;m二O-l,且n-0-2jR'和R2獨立為氫、囟素、CF3、OR8、NR9R10、NR9COR"、NR9S02R"或任選被羥基、C^烷氧基或NI^R"取代的C^烷基;R3為氫、卣素、CF3、OR8、COOR9、CONR9R"或S02R";R4為氫、卣素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR"、nr9s02r"或任選被羥基、d—6烷氧基或NR9R"取代的d-6烷基;R5為氫或任選被羥基、d-6烷氧基或NR9R1G取代的d_6烷基;R6為氫、d—6烷基、d-6烷氧基或NR9R1、W為氫、Cw烷基、苯基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選凈皮選自下列的一個或多個取代基所取代鹵素、d—6烷基、CF3、OCF3或OR9;RS為氫或任選被NI^R"取代的Cw烷基;W為氫、Cw烷基或d.3烷基苯基,其中所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代囟素、d—6烷基、CF3、OR8、NR9R"或OCF3;R"為氫、d,6烷基、Cw鏈烯基、苯基或d—3烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代卣素、C^烷基、CF3、OR8或OCF3;或者當基團議9和R1Q與氮原子連接時,可以一起形成5-或6-元環,該環任選含有一個另外選自NR9、s和O的雜原子;并且R11為烷基或苯基,該苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、Cw烷基、CF3、OCF3或OR8。優選!^和R2獨立為氫、卣素、CF3、OR8或NR9r";R3為氫、F或OR8;R4為氫、卣素、CF3、OR9或NR9r,R5為氫或任選被羥基、烷氧基或NR9R1Q取代的d-6烷基;R6為氫、d—6烷基、CL6烷氧基或NR9R";R7為氫、Q-6烷基;R8為氫或任選被OR9或NR9Rle取代的d-6烷基;W為氫、Q-6烷基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選4皮選自下列的一個或多個取代基所取代鹵素、d—6烷基、CF3、OR8、NR9r"或OCF3;R"為氫、Q-6烷基、C"鏈烯基、苯基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代卣素、d—6烷基、CF3、OR8或OCF3;或者當基團W和R1G與氮原子連接時,可以一起形成5-或6-元環,該環任選含有一個另外選自NR9、S和O的雜原子;并且R11為d.6烷基或苯基,該苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C,-6烷基、CF3、OCF3或OR8。M=0JLn=0-l。優選的化合物為2,5-二-(3-羥基苯基M)嘧啶;2-(3-羥基苯基#^)-5-[苯基(甲基)氨基]嘧啶;2-(3-羥基苯基>1^)-5-(4-氟苯氧基)嘧啶;2-(3-羥基苯基M)-5-[4-氟苯基(甲基)氨基l嘧啶;5-[4-氟苯基(甲基)氨基I2-(苯基M)-嘧啶;2-(3-氟苯基氨基)5-[4-氟苯基(曱基)M嘧啶;2-(3-羥基苯基#^)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶;2-(3-羥基苯基M)-5-(3-二甲基氨基苯氧基)嘧咬;2-(3-羥基苯基氨基)-5-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基嘧啶;2-(3-羥基苯基M)-5-[3-(吡咯烷-l-基)苯氧基l嘧啶;5-(4畫氟苯氧基)畫2-(苯基^tJ^)嘧啶;5-(3-二甲基氨基苯氧基)-2-(苯基M)嘧啶;5-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基-2-(苯基絲)嘧啶;5-(4-氟苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基M)嘧咬;5-(3-二甲基絲苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶;5-(2,3-二氫苯并[l,4二氧雜環己烯-6-基)氧基-2-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶;5-(4-氟苯氧基)-2-(3-氟苯基M)嘧啶;5-(3-二曱基氨基苯氧基)-2-(3-氟苯基M)嘧啶;5-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基-2-(3-氟苯基^J0嘧啶。本文中所使用的術語"烷基",無論是其自身還是作為較大基團(例如"烷氧基"或"烷基苯基")的一部分,包括直鏈和支鏈基團,包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基和叔-丁基。術語烷基也包括那些其中一個或多個氫原子被氟代替的基團,例如CF3。本文中所使用的術語"鏈烯基"和"炔基"包括直鏈和支鏈基團。本文中所使用的術語"卣素"包括氟、氯和溴。在第一方面,化合物可以以鹽的形式提供,優選式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。這些化合物的藥學上可接受的鹽的實例包括衍生自下列酸的鹽有機酸,例如乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸;無機酸,例如鹽酸和硫酸等,從而分別得到甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲拿璜酸鹽、鹽酸鹽和疏酸鹽等,或者藥學上可接受的鹽也可以衍生自堿,例如有積"威和無積減。用于形成本發明化合物的鹽的適當的無機堿的實例包括氨、鋰、鈉、鈣、鉀、鋁、鐵、鎂、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氬鹽。也可以與適當的有機喊形成鹽。用于與本發明化合物形成藥學上可接受的堿性加成鹽的適當的堿包括非毒性并具有形成鹽的足夠堿性的有機喊類。此類有機喊在本領域中是已知的,可以包括氨基酸類,例如精氨酸和賴氨酸;單-、二-或三羥基烷基胺類,例如單-、二-和三乙醇胺;膽堿;單-、二-和三烷基胺類,例如甲基胺、二甲基胺和三甲基胺;胍類;N-甲基葡糖胺;N-甲基旅噢;嗎啉;乙二胺;N-芐基苯乙基胺;三(羥基甲基)絲甲烷等。可以采用本領域中已知的方法根據常規方法制備鹽。所逸喊性化合物的酸加成鹽可以如下制備將本發明第一方面所述的游離堿化合物溶于含有需要的酸的水或水醇溶液或其它適當的溶劑中。如果本發明化合物含有酸性官能團,則所述化合物的堿性鹽可以通過使得所述化合物與適當的堿反應而制備。酸性或堿性鹽可以直接分離,或者可以通過將溶液濃縮(例如通過蒸發)而獲得。式(I)化合物的藥學上可接受的前藥可以根據本領域技術人員所孰知的方法制備。前藥通常被描述為活性成分或藥物的非活性或被保護的衍生物,它可以在體內轉化為活性成分或藥物。前藥的實例包括藥學上可接受的酯(包括CrC6烷基酯)和藥學上可接受的酰胺(包括C廣C3仲酰胺)。本發明化合物也可以以光學異構體的形式存在,例如非對映異構體和各種比例的異構體的混合物,例如外消旋混合物。本發明特別包括異構體形式(R或S)。不同的異構體形式可以通過常規方法自另一個分離或者拆分,或任何指定的異構體可以通過常規合成方法獲得,或者通過立體定向合成或不對稱合成獲得。如果化合物含有晞烴基團,則該烯烴可以以順式或反式異構體或其混合物的形式存在。當本發明化合物的異構體形式基本上不含另一種異構體時,則它優選含有少于5V。w/w、更優選少于2y。w/w、特別是少于l%w/w的另一種異構體。因為本發明化合物最好在藥用組合物中使用,所以可以理解,它們每一種均優選以基本純的形式提供,例如至少60%純度,更適當地為至少75%純度,優選至少85%,特別是至少98%純度(%是指重量百分比)。化合物的不純制品可以用于制備藥用組合物中使用的更純的形式;化合物的這些不純制品應該含有至少1%、更適當地為至少5%(例如10-59%)的式(I)化合物。式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定義,X-Y-NR5,Z=W=^^)可以制備如下在適當的催化劑例如三(二亞千基丙酮)-鈀(O)、膦配體例如4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基卩占噸和堿例如碳酸銫存在下,在溶劑例如1,4-二氧六環中,在加熱條件下,使下式(II)化合物與適當的苯胺反應:(II)其中R1、!^和RS如式(I)所定義。式(II)化合物(其中R1、112和115如式(1)所定義)可以制備如下在適當的溶劑例如醇中,在密封的試管中,在微波照射條件下,采用1當量的適當的苯胺處理2-氯代-5-溴嘧啶。式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定義,X=0,Y=NR5并且Z=W=#)可以如下制備在適當的催化劑例如三(二亞爺基丙酮)-鈀(O)、膦配體例如4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基卩占噸和堿例如碳酸銫存在下,在溶劑例如1,4-二氧六環中,在加熱^f下,采用適當的苯胺處理式(III)化合物R2(III)其中R1、W如式(I)所定義。式(III)化合物(其中R1、W如式(I)所定義)可以如下制備在適當的溶劑例如DMF中,在適當的堿例如碳酸銫存在下,采用加熱條件,采用1當量的適當的苯酚處理2-氯代-5-溴嘧啶。式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如(I)所定義,X=NR5,Y-O,Z二W二鍵)可以如下制備在堿存在下,在適當的溶劑例如DMSO中,在加熱條件下,采用雙(頻那醇)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)、[l,l,-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)處理式(II)化合物(其中R1、112和116如式(1)所定義)。將得到的硼酸酯在適當的共溶劑例如甲醇中采用過氧化氫的水溶液處理,然后,在適當的溶劑例如二氯甲烷中,在三乙胺和4A分子篩粉末存在下,于室溫或加熱條件下,采用銅催化劑例如乙酸銅(II),將得到的羥基化合物通過芳基硼酸偶合。式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定義,X-NR5或0,W為(CH2)mCH(R7)(CH2)n,Y=NR5,Z-鍵)可以如下制備在適當的催化劑例如三(二亞節基丙酮)-把(O)、膦配體例如4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基口占噸和堿例如碳酸銫存在下,在溶劑例如1,4-二氧六環中,在加熱條件下,采用適當的苯胺處理式(IV)化合物(其中R1、R2、R7、X、m和n如式(I)所定義)。式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定義,X-NR5或0,W為(CH;j)mCH(R7)(CH2)n,Y-O和Z-鍵)可以如下制備在堿存在下,在適當的溶劑例如DMSO中,在加熱條件下,采用雙(頻那醇)二硼烷、[l,l,-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)處理式(IV)化合物(其中R1、R2、R7、X、m和n如式(I)所定義)。將得到的硼酸酯在適當的共溶劑例如甲醇中采用過氧化氫的水溶液處理,然后,在適當的溶劑例如二氯甲烷中,在三乙胺和4A分子篩粉末存在下,于室溫或加熱條件下,采用銅催化劑例如乙酸銅(II),將得到的羥基化合物通過芳基硼酸偶合。R7-(CH2)mCH(CH2)nX,、N一R2(IV)式(IV)化合物(其中R1、R2、R7、X、m和n如式(I)所定義)可以如下制備在適當的溶劑例如DMF中,任選在堿例如氫化鈉存在下,在加熱條件下,采用1當量的適當的胺(V)或醇(VI)處理2-氯代-5-溴嘧啶。R7I_(CH2)mCH(CH2)nNH——Rs(V)-<CH2)mCH(CH2)nOHR2(VI)式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如(I)所定義,X-NR5或0,W為鍵,Y-NR5和Z—CH2)mCH(R7)(CH2)n)可以如下制備在還原胺化條件下,例如在質子溶劑例如甲醇中,在弱酸性pH例如4-5的條件下,采用氰基硼氫化鈉,用式(VIII)化合物(式(I)中的m=l時)或者用式(IX)化合物(式(I)中的m=O時)處理(VII)化合物(其中R1、RS和X如式(I)所定義)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(IX)式(VII)化合物(其中R1、RZ如式(I)所定義,X-NR勺可以制備如下在適當的溶劑例如醇中,在密封的試管中,在微波照射加熱條件下,采用1當量的適當的苯胺處理2-氯代-5-硝基嘧啶。為完成式(VII)化合物的制備,硝基基團可以通過標準方法還原。式(VII)化合物(其中R1、W如式(I)所定義,X-O)可以如下制備在適當的溶劑例如DMF中,在適當的堿例如碳酸銫存在下,采用加熱條件,采用1當量的適當的苯酚處理2-氯代-5-硝基嘧啶。本領域技術人員可以理解,通過采用上述方法的各種組合應用,可以合成通式(I)所包含的其它衍生物。可以理解,用于合成通式(I)化合物的苯胺、酚、醇、醛和酮構建模塊可以獲自商業,或者可以根據本領域中已知的方法合成。在式(I)化合物(包括下述的那些式(IA)化合物)的合成中,中間體化合物中的不穩定官能團,例如羥基、氣基和氨基基團,可以被保護。保護基團可以在式(I)化合物合成的任何階段除去,或者也可以存在于最終的式(I)化合物中。各種不穩定基團的保護以及將被保護的衍生物裂解的方法的充分論述可以參考例如《有機化學中的保護基團》(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),T.W.Greene和P.G.M.Wuts(Wiley畫Interscience,紐約,第2版,1991)。另一方面,本發明提供了在合成式(I)化合物中的式(IA)中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R1、R2、W、X和R6如上所定義,Y為C1、Br、I或OH。Y優選為Br。優選的中間體選自2-(3-三氟甲基苯基氨基)-5-溴嘧啶;2-(3,4-二氯代苯基^J+5-溴嘧啶;2-(3-芐基氧基苯基-N-叔-丁基氧基I^M)-5-溴嘧啶;2-(3-節基氧基苯基-N-叔-丁基氧基羰基氨基)-5-羥基嘧啶;5-渙-2-(N-叔-丁基氧基羰基苯基4J0嘧啶;5-溴-2-(苯基氨基)嘧啶;2-(苯基^J0-5-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶;5-羥基-2-(笨基氨基)嘧啶;1-[4-(5-溴嘧咬-2-基^J^)苯基l-2,2,2-三氟乙酮;或者l-[4-(5-溴嘧吱-2-基^J0苯基-2,2,2-三氟乙醇。藥學上有效的式(I)化合物可以以常規劑型給藥,該劑型可以根據本領域中已知的常規方法通過將式(I)化合物("活性成分")與標準藥用載體或賦形劑混合而制備。所述方法可以包括適當地將各個成分混合、制粒和壓制或者溶解,得到需要的制劑。因此,笫三方面,本發明提供了藥用組合物,它含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。活性成分或藥用組合物可以與其它對于待治療淀粉樣蛋白相關性疾病的適當的治療同時、分別或按順序給藥。活性成分或藥用組合物可以通過任何用于藥物給藥的常規途徑給藥于患者,例如它們可以適用于通過口服(包括口腔、舌下)、局部(包括透皮)、鼻腔(包括吸入)、直腸、陰道或腸胃夕卜(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮層內)給藥于哺乳動物包括人類。在任何特定的情況下,最適當的給藥途徑取決于特定的化合物或藥用組合物、宿主、疾病的性質、組成和嚴重程度以及患者的身體狀況。此類組合物可以根據藥學領域中已知的任何方法制備,例如通過將活性成分與栽體或賦形劑結合而制備。適用于口服給藥的藥用組合物可以為獨立單位的形式,例如膠嚢或片20劑;粉末或顆粒劑;水性或非水性液體中的溶液或混懸液;可食用泡沫或甜食(whips);或水包油液體乳劑或者油包水液體乳劑。用于口服給藥的片劑和膠嚢可以為單位劑型,并且可以含有常規賦形劑,例如粘合劑,如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷;填充劑,如乳糖、蔗糖、玉米-淀粉、磷酸釣、山梨醇或甘氨酸;壓片潤滑劑,如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或硅膠;崩解劑,如馬鈴薯淀粉;或者可接受的潤滑劑,如十二烷基一琉酸鈉。片劑可以根據藥學工業中已知的方法包衣。口服液體制劑可以為例如水性或油性混懸液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的形式,或者可以為在使用前用水或其它適當的載體重構的干產品。此類液體制劑可以含有常規添加劑,例如,混懸劑,如山梨醇、曱基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪;乳化劑,例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯、阿拉伯膠;非水性載體(可以包括可食用油),例如杏仁油;油性酯類,例如甘油、丙二醇或乙酸乙酯;防腐劑,例如甲基或丙基對-羥基苯曱酸酯或山梨酸,并且,如果需要的話,還包括常規矯味劑或著色劑。適用于局部給藥的藥用組合物可以制成軟膏、霜劑、懸浮液、洗劑、粉末劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑,可以含有常規添加劑,例如防腐劑、有助于藥物穿透的溶劑以及軟膏和霜劑中的潤膚劑。此類制劑的應用包括用于眼睛或其他外部組織,例如口和皮膚,所述組合物優選以局部軟膏或霜劑應用。當制成軟膏時,活性成分可以與石蠟或水易混M膏基質一起應用。或者,活性成分可以與水包油霜劑基質或油包水基質一起制成霜劑。所述組合物也可以含有可相容的常規載體,例如霜劑或軟膏基質以及用于洗劑的乙醇或油醇。適用于局部眼睛給藥的藥用組合物包括滴眼劑,其中活性成分溶于或懸浮于適當的載體中,特別是水性溶劑。適用于局部口腔給藥的藥用組合物包括糖錠劑、錠劑和口腔洗劑。適用于透皮給藥的藥用組合物可以為不連續的貼劑,它應該與接受者的外皮保持緊密接觸較長時間。例如,活性成分可以通過離子電滲透自貼劑傳遞,這種方法描述于PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)。適用于控釋或緩釋的藥用組合物可以通過注射給藥,例如通過皮下途徑給藥。其中載體為固體的適用于鼻腔給藥的藥用組合物包括粒子大小例如在20-500微米之間的疏松的粉末,它可以自接近鼻的盛裝粉末的容器中通過鼻腔快速吸入給藥。其中栽體為液體的用作鼻腔噴霧劑或滴鼻劑的適當的組合物包括活性成分的水性或油性溶液。適用于通過吸入給藥的藥用組合物包括微粉化的粉末或噴霧,它可以通過各種類型的計量加壓氣溶膠、噴霧器或吹藥器產生。適用于直腸給藥的藥用組合物可以為栓劑或灌腸劑。栓劑含有常規栓劑1^質,例如可可油或其它甘油酯。適用于陰道給藥的藥用組合物可以為陰道栓劑、棉塞(tampons)、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑組合物。適用于胃腸外給藥的藥用組合物包括水性和非水性無菌注射溶液,它可以含有抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與接受者的血液等滲的溶質;還包括水性和非水性注射混懸液,它可以含有混懸劑和增稠劑。組合物可以為單劑量或多劑量的包裝,例如密封的小瓶和安瓿,可以在凍干(冷凍干燥)的條件下儲存,只是需要在使用之前加入無菌液體載體,例如注射用水。即席溶液和混懸液可以采用無菌粉末、顆粒劑和片劑制備。對于腸胃外給藥而言,液體單位劑型可以采用活性成分和無菌載體制備,載體優選水。根據所使用的載體和濃度,活性成分可以懸浮于或者溶解于載體中。在制備溶液時,活性成分可以溶于注射用水,然后再灌裝到適當的小瓶或安瓿并密封之前進行無菌過濾。如果方便的話,可以將各個成分例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為了增加穩定性,在灌入小瓶后可以將組合物冷凍,真空除去水。然后將干燥的凍干粉末密封在小瓶中,可以附加一個注射用水小瓶,在使用之前用于重構液體。腸胃外的混懸液可以采用基本相同的方法制備,但是將活性成分懸浮于栽體中而非溶解,滅菌不能采用過濾進行。在懸浮于無菌載體之前,活性成分可以通過暴露于環氧乙烷而滅菌。如果方便的話,組合物中可以包含表面活性劑或潤濕劑以促進活性成分的均勻分布。本發明的藥用組合物優選采用口服給藥。應該理解,除了上述特別提及的成分外,根據制劑類型的需要,組合物也可以包含本領域中其它常規成分,例如適用于口服給藥的劑型也可以包含矯味劑。它們也可以含有除了本發明化合物之外的治療活性成分。此類載體可以占制劑的約1%至約98%。它們更通常占制劑的至多約80%。根據給藥方法的不同,組合物可以含有0.1%(重量比)的活性成分,優選為10-60%(重量比)。藥用組合物可以為單位劑型,每個劑量單位含有預定量的活性成分。根據待治療的癥狀、給藥的途徑、患者的年齡、體重和身體狀況不同,此類單位含有例如0.1mg/kg至750mg/kg,更優選0.1mg/kg至10mg/kg。優選的單位劑量組合物為那些含有活性成分的上述日劑量或亞劑量或其適當的部分的組合物。本領域技術人員可以理解,本發明第一方面和第二方面中的化合物的單獨劑量的最佳量和給藥間隔時間取決于待治療疾病的性質和程度、給藥的途徑和部位以及特定的待治療的患者,該最佳量和間隔可以通過常規技術手段確定。本領域技術人員也可以理解,治療的最佳療程(即在指定的日期內每天給予上述化合物的劑量的次數)可以由本領域技術人員采用常規療程測定實驗來確定。根據給藥的途徑,可能需要對化合物或組合物進行包衣以保護其免受可能使其失活的酶、酸及其它自然條件的作用。為了通過非胃腸外給藥途徑給予化合物或組合物,可以將其包衣,或者與能夠防止其失活的物質一起給藥。例如,它可以在輔助劑中與酶抑制劑一起給藥,或者在脂質體中給藥。廣義上使用的輔助劑包括任何免疫刺激化合物,例如干擾素。本文中所定義的輔助劑包括間苯二酚、非離子表面活性劑(例如聚氧乙烯油醇醚和正十六基聚乙烯醚。脂質體包括水包油再包水CGF乳劑以及常規脂質體。活性化合物或組合物也可以通過腸胃外或腹膜內給藥。M劑也可以在甘油、聚乙二醇及其混合物和油中制備。在常規儲存和使用條件下,這些制品可以含有防腐劑以防止孩史生物生長。23適合于注射4吏用的藥用組合物或制劑包括無菌水溶液(當為水溶性時)或者分散液以及可以采用無菌溶液或分歉液即席制備的無菌粉末。在所有的情況下,該制劑必須是無菌的并且必須是有足夠的流動性從而4吏其易于注射。在生產和儲存條件下它必須是穩定的,必須要進行防腐以對抗微生物例如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)的分散介質或其適當的混合物以及植物油。通過例如采用包衣(如采用卵磷脂包衣)、在分散液的情況下保持需要的粒子大小、通過采用表面活性劑(superfactants),可以保持適當的流動性。通過采用各種抗菌劑和抗真菌劑可以防止微生物的作用,例如苯甲酸酯類、氯代丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞(thirmerosal)等。在多種情況下,優選包含等滲劑,例如蔗糖或氯化鈉。可以在組合物中使用延緩吸收的成分延長注射組合物的吸收,所述成分例如單硬脂酸鋁和明膠。無菌注射溶液可以通過將在適當的溶劑中的需要量的化合物或組合物與上述各種其它成分混合而制備,如果需要,隨后可以進行過濾除菌。通常,分散液可以通過將除菌的活性成分灌入無菌載體中而制備,所述載體含有必要的分散介質和必需的上述其它成分。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下,優選的制備方法為真空干燥和冷凍干燥技術,自預先經無菌過濾的溶液獲得活性成分以及其它需要的成分的粉末。當化合物或組合物經過如上述的適當的保護時,它可以與例如惰性稀釋劑或與可消化可食用的載體一起口服給藥,或者它可以包封在硬或軟明膠膠嚢中,或者它可以壓制為片劑,或者它可以直接與通常所吃的食物混合。對于口服治療給藥而言,活性化合物可以與賦形劑混合,以口服片、含片、錠劑、膠嚢、酏劑、混懸液、糖漿劑、威化餅干等的形式給藥。在此類用于治療的組合物中的活性化合物的量是可以獲得的適當的劑量。片劑、錠劑、丸劑、膠嚢等也可以含有下列成分粘合劑,例如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠;賦形劑,例如磷酸二鈣;崩解劑,例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等;潤滑劑,例如硬脂酸鎂;甜味劑,例如蔗糖、乳糖或糖精;或矯味劑,例如薄荷油、冬青油或櫻桃矯味劑。當單位劑量形式為膠嚢時,除了上述各類成分外,它可以含有液體載體。各種其它材料可以用于包衣,或者用于另外修飾單位劑型的物理外觀。例如,片劑、丸劑或膠嚢可以采用蟲漆、蔗糖或者它們兩者一起包衣。糖漿或酏劑可以含有活性化合物,作為甜味劑的蔗糖,作為防腐劑的苯甲酸甲酯和乙酯,染料和矯味劑例如櫻桃或橙矯味劑。當然,用于制備任何單位劑型的任何材料均應當為可藥用純度并且在使用量的情況下基本無毒。另外,活性化合物可以制備為緩釋制劑和制品。本文中所使用的"藥學上可接受的載體和/或稀釋劑"包括任何和所有的溶劑、*介質、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。此類介質和成分對于藥學活性物質的用途在本領域中是眾所周知的。除了與活性成分不相容的任何常規介質或成分外,它們在治療組合物中的用途也在考慮范圍內。輔助活性成分也包含在組合物中。最好將腸胃外的組合物制成單位劑量形式,從而方便給藥和使得劑量均勻。本文中所^使用的單位劑量形式是指物理學上不連續的單位,適合作為待治療哺乳動物患者的單次劑量;每一個單位含有預期產生需要的治療作用的預定量的活性物質以及需要的藥用載體。本發明的新的單位劑量形式的規^^取決于和直接依賴于(a)活性物質的特性和預期獲得的特定的治療作用,和(b)例如活性物質制劑^^支術的固有的限制,所述活性物質用于治療處于其中才幾體健康受損的疾病狀態的患者的疾病。主要的活性成分以有效量可以與適當的可藥用載體一起混合為單位劑型,從而方便和有效地給藥。在含有輔助活性成分的組合物的情況下,通過所述成分的常規給藥劑量和方法確定劑量。另一方面,本發明提供了1.本發明化合物在生產用于治療淀粉樣蛋白相關性疾病的藥物中的用途。特別是用于治療下列疾病的藥物a)任何類型的阿爾茨海默病(AD或FAD);b)任何類型的輕度認知損害(MCI)或老年癡呆;c)唐氏綜合征;d)淀粉樣腦血管病、包涵體肌炎、遺傳性腦出血伴淀粉樣變(HCHWA,荷蘭型)或老年黃斑變性(ARMD);e)額顳癡呆;f)任何類型的帕金森氏病(PD)或路易體癡呆;g)亨廷頓氏病(HD)、狀紅核蒼白萎縮癥(DRPLA)、髓小腦性共濟失調(SCA,1、2、3、6和7型)、髓和延髓肌萎縮癥(SBMA,肯尼迪氏病(Kennedy,sdisease))或任何其它聚谷氨酰胺疾病;h)克雅氏病(CJD)、牛海綿狀腦病(BSE)、綿羊瘋癢病、克魯病、格-斯綜合征疾病(GSS)、致死性家族性失眠癥或任何與朊病毒蛋白聚集有關的傳染性腦病;i)肌萎縮側索硬化癥(ALS)或任何其它類型的運動神經元病;j)家族性英國型癡呆(FBD)或家族性丹麥型癡呆(FDD);k)遺傳性腦出血伴淀粉樣變(HCHWA,冰島型);1)II型糖尿病(成年發病型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病,IDDM);m)透析相關性淀粉樣變性病(DRA)或前列腺淀粉樣蛋白;n)原發性系統性淀粉樣變性病、系統性AL淀粉樣變性病或結節性AL淀粉纟羊變性病;0)骨髓瘤相關性淀粉才豐變性病;p)系統性(反應性)AA淀粉樣變性病、繼發性系統性淀粉樣變性病、慢性炎性疾病或家族性地中海熱;q)老年性系統性淀粉樣變性病、家族性淀粉樣多發性神經病或家族性心臟淀粉樣蛋白;r)家族性內臟淀粉樣變性病、遺傳性非神經性系統性淀粉樣變性病或任何其它溶解酵素相關性淀粉樣變性病;s)芬蘭型遺傳性系統性淀粉樣變性病;t)血纖維蛋白原a-鏈淀粉樣變性病;u)胰島素相關性淀粉樣變性病;v)曱狀腺髓樣癌;w)淀粉樣變心肌病(isolatedatrialamyloidosis);x)任何類型的白內障;或者y)任何其它與淀粉樣蛋白相關性疾病,所述疾病與特殊的耙淀粉樣物質形成蛋白或肽4普誤折疊或聚集形成下列物質有關毒性可溶性低聚物、原細纖維、離子通道、不溶性淀粉樣纖維、斑塊或包涵物。2.治療淀粉樣蛋白相關性疾病的方法,它包括給予患者有效量的本發明化合物或藥用組合物。實施例下列實施例僅用于說明并非以任何方式限定本發明的范圍。通用所有的試劑和溶劑均為商業級,可以直接使用無需進一步純化。石油醚是指在40和6(TC之間的餾分。柱色i普在Matrex珪膠60(35-70微米)上進行。&NMR語在BrukerDPX400上于400MHz記錄。NMR語的化學位移以百萬分之份數給出,采用四甲基硅烷(O.OOppm)或殘留溶劑峰作為內標。裂解模式指定如下s為單峰;d為雙峰;t為三峰;m為多峰;br為寬峰。LCMS采用配備大氣壓化學電離(APCI)或離子噴霧電離(ESI)的MicromassZQ或PlatformLC設備,在WatersXterraMS反相柱(5pC18,100x4.6mm)上進行,采用含有7mM氨的乙腈/水以2ml/min的速度梯度洗脫。純度以相對于在210-400nm范圍內的積分值測定(Waters或HPDAD)。實施例12,5-二-(3-千基氧基苯基^J0嘧啶將2-氯代-5-溴嘧啶(300mg,1.55mol)、3-爺基氧基苯胺(680mg,3.41mmol)、三(二亞節基丙酮)鈀(0)(56mg,61.1pmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基卩占噸(71mg,122.7nmol)和碳酸銫(1.21g,3.72mmol)在脫氣的1,4曙二氧六環(7mL)中的懸浮液于80。C加熱4天。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,采用水、0.5M鹽酸和鹽水洗滌。有樹目干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到粘稠的橙-褐色油狀物。粗品產物經柱珪膠色譜純化,采用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到目標化合物,為灰白色固體(203mg,28%)。SH(d6-DMSO,400MHz):5.08(2H,s),5.10(2H,s),6.42-6.50(3H,m)6.58(1H,d),7.11(1H,t),7.20(1H,t),7.30-7.50(11H,m),7.62(1H,s)7.91(1H,s),8.38(2H,s)和9.53(1H,s)。LCMS(ES+):475(MH+,100%)。實施例22,5-二-(3-羥基苯基^J0嘧啶將1,4-環己二烯(0.20mL,2.11mmol)加至2,5-二-(3-節基氧基苯基#^)嘧啶(48mg,0.10mmol)和起催化作用的氫氧化鈀(II)(潮濕的,20%在碳上)的DMF(2mL)和乙醇(2mL)懸浮液中。將該懸浮液在密封的試管中在250W的微波照射下于120°C加熱30min。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有機相千燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到目標化合物,為褐色固體(20mg,68%)。SH(d6-DMSO,400MHz):6.19(1H,d),6.32(3H,m),6,98(1H,t),7.04(1H,t),7.14(1H,d),7.35(1H,m),7.77(1H,s),8.36(2H,s),9.19(2H,m),9.37(1H,s)。LCMS(ES+):295(MH+,100%)。實施例32-(3-爺基氧基苯基氨基)-5-溴嘧啶將2-氯代-5-溴嘧咬(557mg,2.88mmol)和3-千基氧基苯胺(600mg,3.01mmol)的異-丙醇(2mL)溶液在密封的試管中在微波照射下于140°C加熱lh。冷卻至室溫后,減壓除去溶劑,粗品產物經柱硅膠色譜純化,采用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到目標化合物,為灰白色固體(510mg,50%)。SH(d6-DMSO,400MHz):5.06(2H,s),6.65(1H,d),7.16(1H,t),7.24(1H,d),7.33(1H,t),7.40(2H,t),7.44(2H,d),7.51(1H,s),8.59(2H,s)和10.04(1H,s)。LCMS(ES+):358,356(MH+,100%)。28實施例42-(3-羥基苯基^J0-5-3-(三氟曱基)苯基M-嘧啶將2-(3-節基氧基苯基氨基)-5-溴嘧啶(82mg,0.23mol)、3-(三氟甲基)苯胺(148mg,0.92mmo1)、三(二亞節基丙酮)-鈀(O)(lOmg,10.9|nmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二曱基卩占噸(12mg,20.7inmol)和碳酸銫(90mg,0.28mmol)在脫氣的1,4-二氧六環(2mL)中的懸浮液于85。C加熱3天。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有機相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑得到褐色油狀物。粗品產物經柱硅膠色鐠純化,采用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到中間體2-(3-節基氧基苯基氨基)-5-[3-(三氟甲基苯基)氨基嘧啶。將1,4-環己二烯(500.52mmol)加至2-(3-千基氧基苯基氨基)-5-[3-(三氟甲基苯基)氨基嘧啶(91.5pmol)和起催化作用的氫氧化鈀(II)(潮濕,20%在碳上)甲醇(2mL)懸浮液中。將該懸浮液在密封的試管中在250W的微波照射下于100。C加熱30min。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有才幾相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到褐色油狀物。該粗品產物經柱珪膠色譜純化,采用乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到目標化合物。SH(d6-DMSO,400MHz):6.31(1H,d),6.97-7.03(2H,m),7.05(1H,d),7.10(1H,d),7.30(1H,m),7.35(1H,t),8.20(1H,s),8.38(2H,s),9.20(1H,s)9.44(1H,s)。LCMS(ES+):347(MH+,100%)。實施例52-(3-羥基苯基M)-5-[3,4-二氯代苯基M]-嘧啶將2-(3-爺基氧基苯基氨基)-5-溴嘧啶(82mg,0.23mol)、3,4-二氯代苯胺(148mg,0.92mmol)、三(二亞節基丙酮)-鈀(0)(10mg,10.9^imo1)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9誦二甲基咕p屯(12mg,20.7pmol)和碳酸銫(90mg,0.28mmol)在脫氣的1,4-二氧六環(2mL)中的懸浮液于85。C加熱3天。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有機相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到褐色油狀物。粗品產物經柱珪膠色鐠純化,采用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到中間體2-(3-節基氧基苯基^J0-5-(3,4-二氯代苯基氨基)嘧咬。將1,4-環己二烯(50|LiL,0.52mmol)加至2-(3-千基氧基苯基氨基)-5-(3,4-二氯代苯基氨基)嘧啶(91.5nmol)和起催化作用的氫氧化鈀(II)(潮濕的,20%在碳上)的甲醇(2mL)懸浮液中。將該懸浮液在密封的試管中在250W的微波照射下于100。C加熱30min。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有才M目干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到褐色油狀物。該粗品產物經柱硅膠色譜純化,采用乙酸乙酯/石油醚洗脫得到目標化合物。SH(d6-DMSO,400MHz):6.35(1H,d),6.80(1H,d),6.97(1H,d),7.03(1H,t),7.13(1H,d),7.33(1H,m),7.37(1H,d),8.19(1H,s),8.38(2H,s),9.24(1H,bs),9.48(1H,s)。LCMS(ES+):347(MH+,100%)。實施例62-(3-三氟甲基苯基氨基)-5-溴嘧啶將2-氯代-5-溴嘧啶(0.50g,2.58mmol)和3-(三氟-曱基)苯胺(0.38mL,3.10mmol)的正-丁醇(10mL)溶液在密封的試管中于120。C加熱18h。冷卻至室溫后,加入清除劑(scavenger)樹脂(4-千基氧基-苯曱醛,聚合物結合的)以除去過量的苯胺,將懸浮液攪拌過夜。濾除樹脂,減壓過濾除去溶劑,得到目標化合物,為褐色油狀物(0.78g,95%)。5H(d6-DMSO,400MHz):7.34(1H,d),7.56(1H,t),8.00(1H,d),8.20(1H,s),8.71(2H,s)和10.23(1H,s)。LCMS(ES+):320,318(MH+,100%)。實施例72-(3-三氟曱基苯基氨基)-5-(3-芐基氧基苯基M)-嘧啶將2-(3-三氟甲基苯基氨基)-5-溴嘧咬(200mg,0.63mmol)、3-千基氧基苯胺(280mg,1.38mmol)、三(二亞爺基丙酮)鈀(0)(23mg,25.0nmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基阽噸(29mg,50.3nmol)和碳酸銫(530mg,1.50mmol)在脫氣的1,4-二氧六環(5mL)中的懸浮液于100。C加熱24h。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有機相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物經柱硅膠色鐠純化,采用1:6乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到目標化合物,為黃色固體(71mg,25。/。)。5H(d6-DMSO,400MHz):5.09(2H,s),6.47(1H,dd),6.53(2H,m),7.13(1H,t),7.26(1H,d),7.36(1H,m),7.40-7.47(4H,t),7,53(1H,t),8.01(1H,s),8.04(1H,d),8.24(1H,s),8.42(2H,s)和8.90(1H,s)。LCMS(AP":437(MH+,100%)。實施例82-(3-三氟甲基苯基氨基)-5-(3-羥基苯基M)-嘧啶將1,4-環己二烯(1201.28mmol)加至2-(3-三氟甲基苯基#^)-5-(3-千基氧基苯基氨基)-嘧啶(58mg,0.128mmol)和起催化作用的氫氧化鈀(n)(潮濕的,20%在碳上)的乙酸乙酯(2mL)懸浮液中。將該懸浮液在密封的試管中在250W的微波照射下于110。C加熱35min。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,過濾。減壓除去溶劑得到目標化合物,為褐色固體(40mg,90%)。5H(d6-DMSO,400MHz):6.22(1H,d),6.38(2H,d),7.01(1H,t),7.25(1H,d),7.52(1H,t),7.91(1H,s),8.03(1H,d),8.24(1H,s),8.43(2H,s),9.22(1H,brs)和9.89(1H,s)。LCMS(ES、347(MH+,100%)。實施例92-(3,4-二氯代苯基氨基)-5-溴嘧啶根據實施例6的相同方法制備,采用2-氯代-5-溴-嘧啶(0.50g,2.58mmol)和3,4-二氯代苯胺(0.50g,3.10mmol)得到目標化合物,為褐色油狀物(0.57g,72%)。5H(d6-DMSO,400MHz):7.57(1H,d),7.69(1H,dd),8.14(1H,d),8.71(2H,s)和10.22(1H,s)。LCMS(AP+):320(MH+,100%)。實施例102-(3,4-二氯代苯基#^)-5-(3-甲氧基苯基M)-嘧啶根據實施例7的相同方法制備,采用2-(3,4-二氯代苯基-^J:)-5-溴嘧啶(200mg,0.63mmol)和3-甲氧基苯胺(160mg,1.38mmol)得到目標化合物,為褐色固體(42mg,19y。)。5H(d6-DMSO,400MHz):3.74(3H,s),6.38(1H,d),6.44(1H,d),6.52(1H,d),7.13(1H,t),7.52(1H,d),7.70(1H,d),8.03(1H,s),8.19(1H,d),8.46(2H,s)和9.89(1H,s)。LCMS(ES+):361(MH+,100%)。實施例112-(3-羥基苯基氨基)-5-[苯基(甲基)M]嘧啶將2-(3-節基氧基苯基氨基)-5-溴嘧啶(50mg,0.14mmol)、N-甲基苯胺(20pg,0.168mmol)、三(二亞節基丙酮)把(0)(2.6mg,2.8nmol)、2-二環己基膦基-2',4,,6'-三異丙基聯苯(XPhos,5.3mg,11.2pmol)和叔丁醇鈉(20mg.0.19mmol)在脫氣的甲苯(1mL)懸浮液中于100。C加熱24h。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有機相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物經柱珪膠色鐠純化,采用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到中間體節基醚,為褐色油狀物(27mg,50。/。)。將1,4-環己二烯(70nL,0.70mmol)加至中間體千基醚(27mg,70(imol)和起催化作用的氫氧化鈀(II)(潮濕的,20。/。在碳上)的乙酸乙酯(1mL)懸浮液中。將該懸浮液在密封的試管中在250W的微波照射下于110。C加熱20min。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,過濾。減壓除去溶劑,粗品產物經硅膠柱色鐠純化,采用乙酸乙酯/石油醚洗脫得到目標化合物,為黃色油狀物(IOmg,48%)。SH(d6-DMSO,400MHz):3.27(3H,s),6.37(1H,dd),6.82(4H,m),7.06(1H,t),7.17(1H,d),7.24(1H,t),7.35(1H,d),8.40(2H,s),9.28(1H,s)和9.61(1H,s)。LCMS(ES+):293(MH+,100%)。實施例122-(3-節基氧基苯基-N-叔-丁基氧基羰基氨基)-5-溴嘧啶將二碳酸二-叔-丁基酯(0.56g,2.59mmol)加至2-(3-節基氧基苯基氨基)-5-溴嘧啶(0.77g,2.16mmol)、p比咬(0.35mL,4.34mmol)和DMAP(26mg,0.21mmol)的THF(IOmL)溶液中,將混合物于60。C加熱18h。冷卻至室溫后,將混合物用乙醚稀釋,用鹽酸水溶液(0.5M)和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。殘留的固體用己烷洗滌并干燥,得到目標化合物,為淺褐色固體(0.74g,75%)。5H(CDC13,400MHz):1.44(9H,s),5.04(2H,s),6.79-6.83(2H,m),6.93(1H,dd),7.28-7.42(6H,m)和8.64(2H,s)。LCMS(ES+):458,456([M畫Boc+,10%),358,356(MH+,100)。實施例132-(3-羥基苯基氨基)-5-[3-三氟甲基苯基(甲基)-氨基l嘧啶根據實施例7所使用的相同方法,在2-(3-千基氧基苯基-N-叔-丁基氧基羰基^J+5-溴嘧啶(130mg,0.28mmol)和N-甲基-3-三氟曱基苯胺(100mg,0.57mmol)之間進行反應,獲得偶合的產物,為無色油狀物(59mg,44%)。將三氟乙酸(2mL)加至偶合產物(60mg,0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。將溶液于室溫下攪拌70min并減壓除去溶劑。將殘留的油狀物再溶于乙醚,溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌,干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到中間體芐基醚,為淺褐色油狀物(52mg)。將l,4-環己二烯(110pL,1.16mmol)加至中間體節基酸(52mg,0.115mmol)和起催化作用的氫氧化鈀(II)(潮濕的,20%在碳上)的甲醇(2mL)懸浮液中。將該懸浮液在密封的試管中在250W的微波照射下于ll(TC加熱50min。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,過濾。減壓除去溶劑,33粗品產物經硅膠柱色鐠純化,采用1:2乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到目標化合物,為淺褐色固體(24mg,自偶合產物開始計算收率為58%)。5H(d6-DMSO,400MHz):3.33(3H,s),6.40(1H,dd),6.98(1H,s),7.01(1H,d),7.08(2H,t),7.18(1H,dd),7.36(1H,d),7.42(1H,t),8.47(2H,s),9.28(1H,s)和9.68(1H,s)。LCMS(ES+):361(MH+,100%)。實施例142-(3-節基氧基苯基-N-叔-丁基氧基羰基氨基)-5-羥基嘧啶將2-(3-節基氧基苯基-N-叔-丁基氧基羰基^J0-5-溴-嘧啶(2.70g,5.92mmol)、雙(頻那醇)二硼烷(2.25g,8.86mmol)、[l,l,-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化釔(11)(0.24g,0.29mmol)和乙酸鉀(1.74g,17.7mol)在脫氣的DMSO(75mL)中的懸浮液于80。C氮氣環境下加熱2h。將混合物冷卻至室溫,用乙酸乙酯/乙醚稀釋。懸浮液用水(x2)和鹽水洗滌,干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物用乙醚研磨,過濾以除去不溶性的二芳基雜質。自濾液中除去溶劑,殘留物用二異丙基醚研磨,得到中間體硼酸酯,為淺黃色固體(1.41g,47%)。將中間體硼酸酯(0.80g,1.59mmol)懸浮于甲醇(12mL)中,加入過氧化氫水溶液(27%,0.65mL,5.13mmol)。將混合物于室溫下攪拌1h。將得到的溶液減壓濃縮,殘留物再溶于乙醚。將溶液用水(x2)和鹽水洗滌,干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到目標化合物,為淺褐色油狀物(0.58g,92%)。SH(CDC13,400MHz):1.44(9H,s),5.01(2H,s),6.83-6.87(3H,m),7.23(1H,t),7.32-7.40(5H,m),7.56(1H,brs)和8.16(2H,s)。LCMS(ES+):394([M畫Boc+,100%)。實施例152-(3-千基氧基苯基^J0-5-(4-氟苯氧基)嘧啶將2-(3-芐基氧基苯基-N-叔-丁基氧基羰基氨基)-5-羥基嘧啶(110mg,0.28mmol)、4-氟苯基硼酸(58mg,0.41mmol)、乙酸銅(11)(51mg,0.28mmol)、三乙胺(195(iL,1.40mmol)和微粉化的4A分子篩在二氯甲烷(3mL)中的混合物在空氣中攪拌3天。懸浮液用乙酸乙酯稀釋,過濾,用水和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物經珪膠柱色鐠純化,采用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脫,得到中間體Boc-保護的胺,為黃色油狀物(30mg,22%)。將中間體(30mg)溶于二氯甲烷(5mL),加入三氟乙酸(2mL)。將溶液于室溫下攪拌lh,然后用二氯甲烷稀釋,用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物經硅膠柱色i普純化,采用1:5乙酸乙酯/石油醚得到目標化合物,為黃色油狀物(15mg,63。/0)。5H(CDC13,400MHz):5.10(2H,s),6.62(1H,dd),7.10-7.14(2H,m),7.17-7.26(3H,m),7.30(1H,dd),7.37(1H,d),7.42(2H,t),7.48(2H,m),7.61(1H,t),8.44(2H,s)和9.74(1H,s)。LCMS(AP+):388(MH+,100%)。實施例162-(3-羥基苯基#^)-5-(4-氟苯氧基)嘧啶將1,4-環己二烯(150]LiL,1.58mmol)加至2-(3-千基氧基苯基^J0-5-(4-氟苯氧基)嘧啶(41mg,0.106mmol)和起催化作用的氫氧化鈀(II)(潮濕的,20%在碳上,10mg)的乙酸乙酯(2mL)懸浮液中。將該懸浮液在密封的試管中在250W的^t波照射下于110。C加熱1h。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,過濾。減壓除去溶劑得到目標化合物,為褐色泡沫狀物(30mg,94%)。5H(d6-DMSO,400MHz):6.38(1H,dd),7.06(1H,t),7.10-7.17(3H,m),7.21-7.26(2H,m),7.33(1H,d),8.42(2H,s),9.26(1H,s)和9.62(1H,s)。LCMS(ES):298(MH+,100%)。實施例172-(3-羥基苯基M)-5-[4-氟苯基(甲基)M]嘧啶根據實施例14相同的方法制備,在把催化的反應中采用4-氟-N-甲基苯胺得到目標化合物,為黃色固體。5H(d6-DMSO,400MHz)3.26(3H,s),6.38(1H,m),6.87(2H,m),7.01-7.18(3H,m),7.32(1H,s),8.43(2H,s),9.22(1H,br.s)和9.52(1H,s)。LCMS(ES+):311(MH+,100%)。實施例185-溴-2-(N-叔-丁基氧基羰基苯基^J0嘧啶根據實施例6進行該氯化物置換反應,采用2-氯代-5-溴嘧咬(2.00g,10.3mmol)和苯胺(0.95mL,10.4mmol)為原料。根據實施例13進行Boc-保護反應,得到目標化合物,為黃色油狀物(120mg,36。/。)。實施例195-[4-氟苯基(甲基)M]-2-(苯基氨基)-嘧啶根據實施例7的方法,在2-(N-叔-丁基氧基羰基苯基氨基)-5-溴嘧啶(120mg,0.34mmol)和N-曱基-3-三氟甲基苯胺(72pL,0.60mmol)之間進行鈀催化的反應,獲得偶合產物,將其再溶于二氯甲烷(lmL)和三氟乙酸(0.5mL)中。將溶液于室溫下攪拌過夜,減壓除去溶劑。將殘留的油狀物再溶于乙醚,溶液用飽和的碳酸氬鈉水溶液洗滌,干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到目標化合物,為灰白色固體(25mg,25。/。)。SH(d6-DMSO,400MHz)3.26(3H,s),6.38(1H,m),6.85(2H,m),6.95(1H,t),7.07(2H,t),7.28(2H,t),7.78(2H,d),8.45(2H,s)和9.64(1H,s)。LCMS(ES+):295(MH+,100%)。實施例205-4-氟苯基(甲基)絲-2-(3-甲氧基笨基^J^)嘧啶根據5-[4-氟苯基(曱基)氨基卜2-(苯基氨基)-嘧啶所使用的相同的方法制備,采用2-氯代-5-溴嘧啶和間-氨基苯曱醚得到目標化合物,為褐色膠狀物(17mg,25%總收率)。5H(d6-DMSO,400MHz)3.26(3H,s),3.76(3H,s),6.52(1H,m),6.89(2Hm),7.09(2H,t),7.14(1H,t),7.32(1H,d),7.50(1H,d),8.47(2H,s),和9.62(1H,s)。LCMS(AP+):325(MH+,100%)。實施例212-(3-氟苯基氨基)-5-[4-氟苯基(甲基)#^嘧啶根據5-[4-氟苯基(甲基)氨基-2-(苯基氨基)-嘧啶所使用的相同的方法制備,采用2-氯代-5-溴嘧啶和3-氟苯胺為原料,得到目標化合物,為褐色膠狀物(78mg,69%總收率)。SH(d6-DMSO,400MHz)3.27(3H,s),6.72(1H,m),6.91(2H,m),7.09(2H,t),7.38(1H,q),7.48(1H,d),7.81(1H,d),8.39(2H,s),和9.89(1H,s)。LCMS(AP):313(MH+,100%)。根據2-(3-羥基苯基氨基)-5-(4-氟苯氧基)嘧啶所述的相同方法,采用2-(3-千基氧基-苯基-N-叔-丁基氧基羰基氨基)-5-羥基嘧咬和適當的芳基硼酸為原料,制備下列化合物實施例22:2-(3-羥基苯基>1^)-5-(3-曱氧基苯氧基)嘧啶SH(d6-DMSO,400MHz)3.78(3H,s),6.38(1H,m),6.56(1H,m),6.62(1H,m),6.72(1H,m),7.03(1H,t),7.13(1H,m),7.26(1H,t),7.33(1H,m),8.41(2H,s),9.26(1H,br.s)和9.63(1H,s)。LCMS(AP+):310(MH+,100%)。實施例232-(3-羥基苯基氨基)-5-(4-甲基磺酰基苯氧基)嘧啶SH(d6-DMSO,400MHz)3.21(3H,s),6.38(1H,m),7.03(1H,t),7.13(1H,m),7.25(2H,d),7.33(1H,m),7.99(2H,d),8.51(2H,s),9.29(1H,br.s)和9.73(1H,s)。LCMS(AP,:358(MH+,100%)。實施例242-(3-羥基苯基#^)-5-(4-甲基氨基磺酰基苯氧基)嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)2.44(3H,d),6.38(1H,m),7.03(1H,t),7.13(1Hm),7.21(2H,d),7.31(1H,m),7.40(1H,q),7.78(2H,d),8.52(2H,s),9.28(1H,br.s)和9.72(1H,s)。LCMS(ES+):373(MH+,100%)。實施例252-(3-羥基苯基M)-5-(3-二甲基氨基苯氧基)嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)2.92(6H,s),6.22(1H,m),6.38(2H,m),6.50(1H,m),7.03(1H,t),7.13(2H,m),7.34(1H,m),8.38(2H,s),9.25(1H,br.s)和9.58(1H,s)。LCMS(AP):323(MH+,100%)。實施例262-(3-羥基苯基氨基)-5-(2,3-二氫苯并[l,4二氧雜環己烯畫6-基)氧基嘧咬SH(d6-DMSO,400MHz)4.26(4H,m),6.38(1H,m),6.54(1H,m),6.61(1H,m),6.87(1H,d),7.05(1H,t),7.13(1H,m),7.32(1H,m),8.36(2H,s),9.25(1H,br.s)和9.57(1H,s)。LCMS(AP):338(MH+,100%)。實施例272-(3-羥基苯基^J^-5-[3-(吡咯烷-l-基)苯氧基嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)1.97(4H,m),3.22(4H,m),6.17(2H,m),6.32(1H,m),6.37(1H,m),7.03(1H,t),7.13(2H,m),7.34(1H,m),8.38(2H,s),9.25(1H,br.s)和9.58(1H,s)。LCMS(AP):349(MH+,100%)。實施例285-(3-爺基氧基苯氧基)-2-(3-羥基苯基絲)嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)5.13(2H,s),6.38(1H,m),6.58(1H,m),6.70(1H,m),6.78(1H,m),7.03(1H,t),7.13(1H,m),7.27-7.47(7H,m),8.42(2H,s),9.29(1H,br.s)和9.66(1H,s)。LCMS(ES):386(MH+,100%),實施例295-溴-2-(苯基M)嘧啶將2-氯代-5-溴嘧啶(2.00g,10.3mmol)和苯胺(0.95mL,10.4mmol)在正-丁醇(lOmL)中的溶液在密封的試管中于110。C加熱18h。減壓除去溶劑得到5-溴-2-(苯基M)嘧啶,為褐色固體(2.95g)。實施例302-(苯基氨基)-5-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧咬將5-溴-2-(苯基^J0嘧啶(2.00g,~8.0mmol)、雙(頻那醇)二硼烷(2.40g,9.44mmol)、[1,1,-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(11)(0.32g,0.39mmol)和乙酸鉀(2.35g,23.9mmol)在脫氣的DMSO(20mL)至的混合物于80。C氮氣環境下加熱2h。將混合物冷卻至室溫,用乙酸乙酯/乙醚稀釋。將懸浮液用水(x2)和鹽水洗滌,干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到粗品硼酸酯,為褐色固體(2.84g)。實施例315-羥基-2-(苯基M)嘧啶將2-(苯基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(2.84g)懸浮于甲醇(50mL)中,加入過氧化氫(27%,3mL,24mmol)。將混合物于室溫下攪拌lh。將得到的溶液減壓濃縮,將其在乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液(0.7M)之間分配。將堿性水性萃取液酸化至pH為5(0.5MHC1),用乙酸乙酯再萃取。萃取液用鹽水洗滌,干燥(MgS04)并減壓除去溶劑,得到5-羥基-2-(苯基M)嘧啶,為褐色油狀物(0.3(^),它可以直接用于下一步反應。實施例325-(4-氟苯氧基)-2-(苯基M)嘧啶將5-羥基-2-(苯基^i^)嘧咬(100mg,0.53mmol)、4-氟苯基硼酸(150mg,1.07mmol)、乙酸銅(11)(115mg,0.63mmol)、三乙胺(370|iiL,2.66mmol)和孩i粉化4A分子篩在二氯甲烷(5mL)中的混合物在空氣中攪拌3天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋,過濾,用水和鹽水洗滌。將溶液千燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物將硅膠柱色鐠純化(1:6乙酸乙酯/己烷),隨后采用MP-TsOH柱除去非堿性雜質,得到目標化合物,為褐色固體(9mg)。5H(d6-DMSO,400MHz)6.96(1H,t),7.10(2H,m),7.24(2H,t),7.28(2H,t),7.74(2H,d),8.41(2H,s)和9.71(1H,s)。LCMS(ES):282(MH+,100%)。根據5-(4-氟苯氧基)-2-(苯基^)嘧啶所述的相同方法,采用2-氯代-5-溴嘧啶和適當的苯胺以及硼酸制備下列化合物。實施例335-(3-二甲基氨基苯氧基)-2-(苯基M)嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)2.92(6H,s),6.21(1H,m),6.38(1H,m),6.50(1H,m),6.96(1H,t),7.16(1H,t),7.29(2H,t),7.77(2H,d),8.41(2H,s)和9.71(1H,s)。LCMS(AP+):307(MH+,100%)。實施例345-(2,3-二氫苯并l,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基-2-(苯基氨基)嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)4.24(4H,m),6.56(1H,m),6.62(1H,m),6.87(1.30(2H,t),7.76(2H,d),8.38(2H,s)和9.68(1H,s)。LCMS(ES+):322(MH+,100%)。實施例355-(4-氟苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基M)嘧咬5H(d6-DMSO,400MHz)3.77(3H,s),6.56(1H,m),7.12(2H,m),7.22(3H,m),7.33(1H,m),7.49(1H,m),8.44(2H,s)和9.72(1H,s)。LCMS(ES+):312(MH+,100%)。實施例365-(3-二甲基氨基苯lLiO-2-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)2.92(6H,s),3.77(3H,s),6.23(1H,m),6.40(1Hm),6.53(2H,m),7.18(2H,m),7.34(1H,m),7.48(1H,m),8.40(2H,s)和9.68(1H,s)。LCMS(ES):337(MH+,100%)。實施例375-(2,3-二氫苯并[l,41二氧雜環己烯-6-基)氧基-2-(3-甲氧基苯基^JO嘧啶5H(d6-DMSO,400MHz)3.76(3H,s),4.24(4H,m),6.55(2H,m),6.63(1H,m),6.87(1H,d),7.19(1H,t),7.32(1H,m),7.48(1H,s),8.38(2H,s)和9.68(1H,s)。LCMS(ES+):352(MH+,100%)。實施例385-(4-氟苯氧基)-2-(3-氟苯基氨基)嘧啶SH(d6-DMSO,400MHz)6.76(1H,m),7.13(2H,m),7.22(2H,m),7.32(1H,q),7.50(1H,m),7.83(1H,m),8.49(2H,s)和10.02(1H,s)。LCMS(AP+):300(MH+,100%)。實施例395-(3-二甲基M苯氧基)-2-(3-氟苯基^J0嘧啶415H(d6-DMSO,400MHz)2.92(6H,s),6.23(1H,m),6.40(1H,m),6.51(1H,m),6.75(1H,m),7.17(1H,t),7.31(1H,q),7.48(1H,m),7.82(1H,m),8.45(2H,s)和9.98(1H,s)。LCMS(AP+):325(MH+,100%)。實施例405-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基-2-(3-氟苯基^J^)嘧啶SH(d6-DMSO,400MHz)4.26(4H,m),6.56(1H,m),6.63(1H,m),6.75(1H,m),6.88(1H,d),7.31(1H,q),7.49(1H,s),7.82(1H,m),8.43(2H,s)和9.97(1H,s)。LCMS(AP+):340(MH+,100%)。實施例41l-[4-(5-溴嘧咬-2-基^J^)苯基-2,2,2-三氟乙酮將2-氯代-5-溴嘧啶(300mg,1.58mmol)、(4-#^苯基)-2,2,2-三氟乙酮(300mg,1.58mmol)和氯化銨(85mg)的正-丁醇(4mL)溶液在密封的試管中于110。C加熱18h。減壓除去溶劑,殘留物用甲醇洗滌。將甲醇洗滌液濃縮,得到的粗品產物經珪膠柱色語純化(1:4乙酸乙酯/汽油),得到目標化合物,為淺黃色固體(245mg,45。/。)。實施例42l-[4-(5-溴嘧啶-2-基^J^苯基]-2,2,2-三氟乙醇H將硼氫化鈉(52mg,1.37mmol)加至l-[4-(5-溴嘧啶-2-基氨基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(95mg,0.27mmol)的曱醇(5mL)溶液中。將溶液于室溫下攪拌3天,然后用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有才^目干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物經柱硅膠色語純化(1:4乙酸乙酯/己烷),得到目標化合物,為白色固體(46mg,48%)。實施例432-[4-(l-羥基-2,2,2-三氟乙基)苯基l氨基-5-[4-氟苯基(曱將1-[4-(5-溴嘧咬-2-基氨基)苯基-2,2,2-三氟乙醇(46mg,0.13mmol)、4-氟-N-甲基苯胺(24|LiL,0.20mmol)、2-二環己基膦基-聯苯(3mg,85pmol)、三(二亞節基丙酮)鈀(0)(6mg,6.5iiunol)和LiHMDS(lM的THF溶液,0.40mL,0.4mmol)在無水THF(1.5mL)中的溶液于65。C加熱2天。冷卻至室溫后,混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌。有才A4目干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。粗品產物經柱硅膠色i普純化(l:4乙酸乙酯/己烷),得到目標化合物,為褐色固體(9mg,18。/。)。SH(d6-DMSO,400MHz)3.26(3H,s),5.06(1H,m),6.70(1H,d),6.90(2H,d),7.09(2H,t),7.40(2H,d),7.79(2H,d),8.39(2H,s)和9.74(1H,s)。LCMS(ES):393(MH+,100%)。實施例44用于生物學測定的儲備液的制備Ab(l-42)制備采用簡單超聲和渦旋,將AP(1-42)HC1鹽溶于六氟異丙醇(HFIP)中,制備AP(l-42),用于淀粉樣聚集和毒性分析。將該A卩(l-42)肽的HFIP溶液于4。C以2mM的濃度儲存。如果需要,將該儲備液的等分樣品冷凍千燥,以最終測定所需的濃度的200倍溶于DMSO中(例如最終濃度為10|iM時為2mM)。化合物制備在DMSO中制備每一個實驗化合物的20mM儲備液,這些溶液的等分樣品可以用于在DMSO中進一步制M—個實驗化合物的其它儲備液,其濃度范圍為3iiM至10mM之間。制備這些儲備液以備使用,于-20。C儲存(最多3次凍結-融化循環)。20mM的母液在-20。C冷凍儲存。實施例45采用MTT還原法進行淀粉樣物毒性的細胞生存能力測定釆用MTT還原的抑制,測定細胞的生存能力,評價化合物在保護SHSY5Y細胞免于10|iMA(3(l-42)的毒性損害中的活性。將實驗化合物(各種濃度)在DMSO中的等分試樣(3inl)中加至294pl的Opti-Mem(含有2%FBS,1%Pen/Strep,1%L-Gln)(子板(daughterplate)}中。將各孔混合均勻。然后向子板的各孔中加入AI3(l-42)[2mM等分試樣(3ial),再次混合均勻。然后吸出50jli1,將其加到含有50pl介質+SHSY5Y細胞(細胞也涂布于Opti-Mem中,~30,000個細胞/孑U50pi)的各孔中。細胞中化合物的終濃度的范圍在[50pMl至卜15nM之間,A卩(l-42)的終濃度為[10jiM。將細胞板培養24h,然后進行MTT分析(Shearman,1999)。簡而言之,向每個孔中加入15pl的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-四唑溴化物)染料(獲自Promega),將板在5%C02中于37。C培養4小時。向每一個孔中加入100fil終止/溶解溶液(獲自Promega),將板于室溫下在潮濕箱中放置過夜。將板震搖,于570nm和650nm測定吸收度。為了扣除非特異性背景吸收,用570nm處的吸收度減去650nm處的吸收度,計算AA值。將得自相同實驗的AA值平均,細胞存活%計算如下細胞存活%=『叢(樣品)-AA(死細胞對照)lx100%[AA(存活細胞對照)-AA(死細胞對照)]存活細胞對照^Opti-Mem+含有l%DMSO死細胞對照向細胞中加入0.1。/oTritonX-100將子板用銀封密封,于37。C培養24和48小時,進行石;Mt素T分析(LeVine和Scholten1999)。實施例46硫磺素T分析采用硫磺素-T熒光分析測定化合物在抑制lOpMA卩(l-42)聚集中的活性。在每一個時間點上,從子板的每一個孔中取出50或100|Lil的等分試樣,將其加至黑色96孑L板中。向每一個孔中加入等體積(50或lOOpl)的硫磺素T[40jaM](在甘氨酸緩沖液[50mM-NaOHpH8.5中)。將板震搖,采用頂端讀板4義裝置(10x1msec),分別以440(±15)和485(±10)nm的激發和發射濾光器,記錄熒光。將相同實驗的熒光讀數平均,淀粉樣物形成%計算如下淀粉樣物形成。/^『F(樣品)-F(空白)1x100%[F(僅淀粉樣物)-F(空白)實施例47采用辟u磺素-T熒光分析測定化合物在抑制10|nMAP(l-42)聚集中的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例48采用MTT還原抑制,測定細胞的生存能力,測定化合物在保護SHSY5Y細胞免于lO^MA(3(l-42)的毒性損害中的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>參考文獻Buxbauin,丄N.(2004)。"系統性淀粉才羊變性病"(Thesystemicamyloidoses)CurrOpinRheumatol16(1):67-75.Caughey,B.和P.T.Lansbury(2003)。"原細纖維、小孔、原纖維和神經變性自無辜林連分離與^"關的蛋白聚集"(Protofibrils,pores,fibrils,andneuro隱degeneration:separatingtheresponsibleproteinaggregatesfromtheinnocentbystanders)AnnuRevNeurosci26:267-98.Dev,K.K.,K.Hofele,S,Barbieri,V.L.Buchman和H.vanderPutten(2003)。"第II部分a-共核蛋白及其在神經退行性疾病中的分子病理生理學作用"(PartII:alpha-synucleinanditsmolecularpathophysiologicalroleinneurodegenerativedisease)Neuropharmacology45(1):14-44.Forman,M.S.,J.Q.Trojanowski和V.M.Lee(2004)。"神經退行性疾病十年的發現為治療突石皮奠定了^i^出"(Neurodegenerativediseases:adecadeofdiscoveriespavesthewayfortherapeuticbreakthroughs)NatMed10(10):1055-63.Gejyo,F.,T.Yamada,S.Odani,Y.Nakagawa,M.Arakawa,T.Kunitomo,H.Kataoka,M.Suzuki,Y.Hirasawa,T.Shirahama和等(1985)。"與長期血液透析有關的一種新型淀粉樣蛋白被鑒定為P2-微球蛋白,,(Anewformofamyloidproteinassociatedwithchronichemodialysiswasidentifiedasbeta2-microglobulin)BiochemBiophysResCommun129(3):701-6.Glabe,C.G.(2004)。"靼向蛋白錯誤折疊疾病的構象-依賴性抗體"(Conformation-dependentantibodiestargetdiseasesofproteinmisfolding)TrendsBiochemSci29(10):542-7.Glenner,G.G.(1980a)。"淀粉樣沉積物和淀粉樣變性病P-小纖維"(Amyloiddepositsandamyloidosis:thebeta-fibrilloses)NEnglJMed302(23):1283-92.Glenner,G.G.(1980b)。"淀粉樣沉積物和淀粉樣變性病(3-小纖維"(Amyloiddepositsandamyloidosis:thebeta-fibrilloses)NEnglJMed302(24):1333-43.Jaikaran,E.T.和A.Clark(2001)。"胰島淀粉樣物和II型糖尿病從分子錯誤折疊到胰島病理生理學"(Isletamyloidandtype2diabetes:frommolecularmisfoldingtoisletpathophysiology)BiochimBiophysActa1537(3):179-203.Kagan,B.L.,Y.Hirakura,R.Azimov,R.Azimova和M.C.Lin(2002)。"阿爾茨海默病的通道假設理論現狀"(ThechannelhypothesisofAlzheimer'sdisease:currentstatus)Peptides23(7):1311-5.Kayed,R.,E.Head,J.LThompson,T.M.Mclntire,S.C.Milton,C.W.Cotman和C.G.Glabe(2003)。"可溶性淀粉樣低聚物的共有結構暗示了相同的發病機制"(Commonstructureofsolubleamyloidoligomersimpliescommonmechanismofpathogenesis)Science300(5618):486-9.LeVine,H.,3rd(2004)。"阿爾茨海默病的P-肽的淀粉樣物假設、清除以及降解"(TheAmyloidHypothesisandtheclearanceanddegradationofAlzheimer'sbeta-peptide)JAlzheimersDis6(3):303-14.LeVine,H.,3rd和J.D.Scholten(1999)。"淀粉樣原纖維形成的藥理學抑制劑的篩選"(Screeningforpharmacologicinhibitorsofamyloidfibrilformation)MethodsEnzymol309:467-76.Masino,L(2004)。"聚谷氨酰胺和神經變性結構方面"(Polyglutamineandneurodegeneration:structuralaspects)ProteinPeptLettll(3):239-48.Ross,C.A.和M.A.Poirier(2004)。"蛋白聚集和神經退行性疾病"(Proteinaggregationandneurodegenerativedisease)NatMed10Suppl:S10-7.Selkoe,D.丄(2003)。"致命形式的折疊蛋白"(Foldingproteinsinfatalways)Nature426(6968):卯0國4.Shearman,M.S.(1999)。"PC12細胞中蛋白聚集的毒性3-(4,5-二甲基漆唑-2曙基)-2,5-二苯基四唑溴化物分才斤,,(ToxicityofproteinaggregatesinPC12cells:3-(4,5-dimethyIthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromideassay)MethodsEnzymol309:716-23.Soto,C.和J.Castilla(2004)。"Thecontroversialprotein-onlyhypothesisofprionpropagation."NatMed10Suppl:S63-7.Stefani,M.(2004)。"蛋白的錯誤折疊和聚集蛋白質世界的陰暗面在醫學和生物學中的新的例證"(Proteinmisfoldingandaggregation:newexamplesinmedicineandbiologyofthedarksideoftheproteinworld)BiochimBiophysActa1739(1):5-25.Taylor,J.P.,丄Hardy和K.H.Fischbeck(2002)。"神經變性疾病中的毒性蛋白"(Toxicproteinsinneuro-degenerativedisease)Science296(5575):1991-5.Walsh,D.M.,I.Klyubin,J.V.Fadeeva,W.K.Cullen,R.Anwyl,M.S.Wolfe,M.J.Rowan和D.J.Selkoe(2002)。"天然分泌的淀粉樣(3蛋白低聚物在體內抑制海馬的長期增強(potentiation)"(Naturallysecretedoligomersofamyloidbetaproteinpotentlyinhibithippocampallong-termpotentiationinvivo)Nature416(6880》535-9.Walsh,D.M.和D.J.Selkoe(2004)。"腦內低聚物可溶性蛋白聚集在神經變性中的突出作用"(Oligomersonthebrain:theemergingroleofsolubleproteinaggregatesinneurodegeneration)ProteinPeptLett11(3):213-28.Wood,J.D.,T.P.Beaujeux和P.J.Shaw(2003)。"運動神經元疾病中的蛋白聚集,,(Proteinaggregationinmotorneuronedisorders)NeuropatholApplNeurobiol29(6):529-45.權利要求1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥其中X和Y獨立為NR5或O;W和Z獨立為鍵或(CH2)mCH(R7)(CH2)n;m=0-1且n=0-2;R1和R2獨立為氫、鹵素、CF3、OR8、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11、SO2NR9R10、SO2R11或任選并獨立被一個或多個羥基、C1-6烷氧基、鹵素或NR9R10取代的C1-6烷基;R3為氫、鹵素、CF3、OR8、COOR9、CONR9R10或SO2R11;R4為氫、鹵素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11、SO2NR9R10或任選被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基;或者當R3和R4位于鄰位時,則一起形成-O(CH2)nO-,其中n為1-3;R5為氫或任選被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基;R6為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或NR9R10;R7為氫、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9;R8為氫或任選被OR9或NR9R10取代的C1-6烷基;R9為氫、C1-6烷基或C1-3烷基苯基,其中所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3;R10為氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或C1-3烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3;或者當基團R9和R10與氮原子連接時,可以一起形成5-或6-元環,該環任選含有一個另外選自NR9、S和O的雜原子;并且R11為C1-6烷基或苯基,所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。2.權利要求1所要求保護的化合物,其中R1和W獨立為CHOHCF3。3.權利要求l所要求保護的化合物,其中X和Y獨立為NRS或O;W和Z獨立為鍵或(CH2)mCH(R7)(CH;j)n;m=0-l且n-0-2;R和R2獨立為氬、卣素、CF3、OR8、NR9R10、NR9COR"、NR9S02R"或任選被羥基、d—6烷氧基或NR&w取代的d—6烷基;R3為氫、卣素、CF3、OR8、COOR9、CONR9r"或S02R";R4為氬、閨素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR"、nr9s02r"或任選被羥基、烷氧基或NR9R1G取代的d-6烷基;R5為氫或任選被羥基、d.6烷氧基或NR9R1()取代的d-6烷基;R6為氫、d—6烷基、d—6烷氧基或NR9R1^R"為氫、d—6烷基、苯基或d-3烷基苯基,其中所述苯基任選i皮選自下列的一個或多個取代基所取代鹵素、Cw烷基、CF3、OCF3或OR9;R8為氫或任選被OR9或NR9R1G取代的烷基;W為氫、CL6烷基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、Cw烷基、CF3、OR8、NR9R"或OCF3;R"為氫、Cw烷基、C^6鏈烯基、苯基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代囟素、d—6烷基、CF3、OR8或OCF3;或者當W和R"與氮原子連接時,可以一起形成5-或6-元環,上述環任選含有一個另外選自NR9、S和O的雜原子;并且R11為d—6烷基或苯基,所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、d,6烷基、CF3、OCF3或OR8。4.權利要求1-3中任一項所要求保護的化合物,其中R和R2獨立為氫、卣素、CF3、ORS或NR9r";R3為氬、F或OR8;R4為氫、鹵素、CF3、OR9或NR9r1^R5為氫或任選被羥基、d.6烷氧基或NR9R1G取代的Cw烷基;R6為氫、Cw烷基、d-6烷氧基或NR9R1、R7為氫、Cw烷基;RS為氫或任選被NI^R"取代的d-6烷基;W為氫、d—6烷基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代囟素、Ch6烷基、CF3、OR8、NR9RW或OCF3;R"為氫、d,6烷基、d—6鏈烯基、苯基或Cw烷基苯基,其中所述苯基任選被選自下列的一個或多個取代基所取代鹵素、C^6烷基、CF3、OR8或OCF3;或者當W和R"與氮原子連接時,可以一起形成5-或6-元環,上述環任選含有一個另外選自NR9、S和O的雜原子;并且R11為d—6烷基或苯基,所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、Cw烷基、CF3、OCF3或OR8;m-0且n-0-l。5.選自下列的化合物2,5-二-(3-羥基苯基M)嘧啶;2-(3-羥基苯基絲)-5-[3-(三氟曱基)苯基氨基嘧啶;2-(3-羥基苯基M)-5-[3,4-二氯代苯基^J^嘧啶;2-(3-三氟甲基苯基M)-5-(3-羥基苯基氨基)嘧啶;2-(3-羥基苯基#^)-5-[苯基(曱基)氨基]嘧啶;2-(3-羥基苯基#^)-5-[3-三氟曱基苯基(甲基)M]嘧啶;2-(3-羥基苯基#^)-5-(4-氟苯氧基)嘧啶。6.藥用組合物,該藥用組合物含有權利要求1-5中任一項所要求保護的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。7.權利要求1-5中任一項所要求保護的化合物在生產用于治療淀粉樣蛋白相關性疾病的藥物中的用途。8.權利要求7所要求保護的用途,其中所述藥物用于治療下列疾病a)任何類型的阿爾茨海默病(AD或FAD);b)任何類型的輕度認知損害(MCI)或老年癡呆;c)唐氏綜合征;d)淀粉樣腦血管病、包涵體肌炎、遺傳性腦出血伴淀粉樣變(HCHWA,荷蘭型)或老年黃斑變性(ARMD);e)額顳癡呆;f)任何類型的帕金森氏病(PD)或路易體癡呆;g)亨廷頓氏病(HD)、狀紅核蒼白萎縮癥(DRPLA)、髓小腦性共濟失調(SCA,1、2、3、6和7型)、髓和延髓肌萎縮癥(SBMA,肯尼迪氏病)或任何其它聚谷氨酰胺疾病;h)克雅氏病(CJD)、牛海綿狀腦病(BSE)、綿羊瘋癢病、克魯病、格-斯綜合征疾病(GSS)、致死性家族性失眠癥或任何與朊病毒蛋白聚集有關的傳染性腦病;i)肌萎縮側索硬化癥(ALS)或任何其它類型的運動神經元病;j)家族性英國型癡呆(FBD)或家族性丹麥型癡呆(FDD);k)遺傳性腦出血伴淀粉樣變(HCHWA,冰島型);1)II型糖尿病(成年發病型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病,IDDM);m)透析相關性淀粉樣變性病(DRA)或前列腺淀粉樣蛋白;n)原發性系統性淀粉樣變性病、系統性AL淀粉樣變性病或結節性AL淀粉樣變性病;o)骨髓瘤相關性淀粉樣變性病;p)系統性(反應性)AA淀粉樣變性病、繼發性系統性淀粉樣變性病、慢性炎性疾病或家族性地中海熱;q)老年性系統性淀粉樣變性病、家族性淀粉樣多發性神經病或家族性心臟淀粉樣蛋白;r)家族性內臟淀粉樣變性病、遺傳性非神經性系統性淀粉樣變性病或任何其它溶解酵素相關性淀粉樣變性病;s)芬蘭型遺傳性系統性淀粉樣變性病;t)血纖維蛋白原a-鏈淀粉樣變性病;u)胰島素相關性淀粉樣變性病;v)甲狀腺髓樣癌;w)淀粉樣變心肌病;x)任何類型的白內障;或者y)任何其它與淀粉樣蛋白相關性疾病,所述疾病與特殊的靶淀粉樣物質形成蛋白或肽錯誤折疊或聚集形成下列物質有關毒性可溶性低聚物、原細纖維、離子通道、不溶性淀粉樣纖維、斑塊或包涵物。9.治療淀粉樣蛋白相關性疾病的方法,該方法包括給予患者有效量的權利要求1-5中任一項所要求保護的化合物或權利要求4所要求保護的藥用組合物。10.權利要求9所要求保護的方法,其中所述淀粉樣蛋白相關性疾病為權利要求8中所定義的那些疾病的任何一種。11.式(IA)的合成權利要求1的化合物的中間體r《(IA)其中RpR2、W、X和R6如權利要求1所定義,Y為C1、Br、I或OH。12.權利要求11所要求保護的中間體,其中Y為Br。13.合成權利要求1的化合物的中間體,所述中間體選自下列化合物2-(3-三氟甲基苯基M)-5-溴嘧啶;2-(3,4-二氯代苯基^J0-5-溴嘧啶;2-(3-節基氧基苯基-N-叔-丁基氧基l^i^J0-5-溴嘧啶;2-(3-芐基氧基苯基-N-叔-丁基氧基羰基^J0-5-羥基嘧啶;5-溴-2-(N-叔-丁基氧基羰基苯基絲)嘧啶;5-溴-2-(苯基^J0嘧啶;2-(苯基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶;5-羥基-2-(苯基^J-)嘧啶;l-[4-(5-溴嘧咬-2-基^J0苯基]-2,2,2-三氟乙酮;或l-[4-(5-溴嘧咬-2-基^J0苯基-2,2,2-三氟乙醇。全文摘要本發明提供式(I)化合物。這些化合物用于預防和治療神經退行性疾病,例如阿爾茨海默病、帕金森氏病和亨廷頓氏病以及II型糖尿病。文檔編號C07D239/46GK101448794SQ200780016417公開日2009年6月3日申請日期2007年4月27日優先權日2006年4月27日發明者D·C·霍韋爾,D·I·C·斯科普斯申請人:塞內希斯有限公司
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