作為腺苷a2a受體激動劑的二腺苷化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3539269閱讀：350來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：作為腺苷a2a受體激動劑的二腺苷化合物的制作方法
            
專利說明作為腺苷A2A受體激動劑的二腺苷化合物   本發明涉及有機化合物、其制備方法以及其作為藥物的應用。
            
 本發明一方面提供了式(I)化合物或其立體異構體或可藥用鹽     
            
      其中   U1和U2獨立地選自CH2和O，條件是，當U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，當U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；   R1a和R1b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者   R1a和R1b獨立地選自-NR4R4、-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-環烷基羰基、-NR5SO2-C1-C8-烷基、-NR5-C7-C14-芳烷基羰基和任選地被R1c取代的-NR5C(＝O)-C(＝O)-NR5-C1-C8-烷基，或者   R1a和R1b獨立地選自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羥基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基和NR5CO2C2-C8-羥基烷基，或者   R1a和R1b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基；   R1c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12-元雜環任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代；   R2a和R2b獨立地是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團取代OH、鹵素、任選地被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者   R2a和R2b獨立地是任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團，或者   R2a和R2b獨立地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代；   X1和X2獨立地是鍵、C1-C8-烷基氨基羰基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的N-鍵合的3-至12-元雜環基團；   L選自-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-C(＝NR5)-NR5-、-NR5-Y-NR5-、NR4C(O)NR4-、NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4-和NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-；   W選自C3-C15-碳環基團、任選地被OH、O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-；   各Wa獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團和任選地被HO、鹵素取代的C6-C10-芳基；   Wb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO、鹵素、氧代、二烷基氨基取代的C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；   Y選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被鹵素和R9所取代、任選地被烷基取代的C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；   Z選自C6-C10-芳基；SO2和C6-C10-芳基-SO2-；   各R4獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；   各R5獨立地選自H、-CN、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；   各R6和各R7獨立地選自H、鹵素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；   R8選自任選地被鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基和NR4R4；   R9是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；并且   n是選自1-8的整數。
            
 根據式(I)，R1a和R1b獨立地適當地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的N-鍵合的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代。3-至12-元雜環基團優選是5-至6-元雜環基團(例如四唑基、吡唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、三唑基或乙內酰胺基)。R1a和R1b雜環基團在可能的情況下可以是N-鍵合的。該雜環基團優選被至少一個選自任選地被OH取代的C1-C8-烷基(例如乙基、羥基甲基或羥基乙基)所取代。在該雜環基團上的這些取代基在可能的情況下可以C-或N-鍵合到雜環基團上。
            
 根據式(I)，R1a和R1b還可以獨立地適當地是-NH-C1-C8-烷基羰基或-NH-C3-C8-環烷基羰基。-NH-C1-C8-烷基羰基優選是乙酰胺基團或丙酰胺基團。-NH-C3-C8-環烷基羰基優選是環丁烷羧酸酰胺基團。
            
 根據式(I)，R1a和R1b還可以獨立地適當地是C1-C8-羥基烷基或CH2-O-C1-C8-烷基。
            
 根據式(I)，R1a和R1b還可以獨立地適當地是NHC(O)C1-C8-羥基烷基。R1優選是NHC(O)C1-C2-羥基烷基(例如2-羥基-乙酰胺基團、2-羥基-丙酰胺基團或3-羥基-丙酰胺基團)。
            
 根據式(I)，R1a和R1b優選是相同的。
            
 根據式(I)，R2a和R2b獨立地適當地是H、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基，所述的C6-C10-芳基任選地被OH或O-C1-C8-烷基取代。當被取代時，適當地是C1-C8-烷基被OH、苯基、萘或優選被兩個苯基所取代。當C1-C8-烷基被兩個苯基取代時，任一個或兩個苯基優選是未取代的或被至少一個OCH3、一個OH或一個鹵素所取代。
            
 根據式(I)，R2a和R2b還可以獨立地適當地是被苯基取代的C1-C8-烷基。該苯基可進一步被苯基(其中該苯基又被CN、鹵素或C1-C8-烷基所取代)取代。
            
 根據式(I)，R2a和R2b還可以獨立地適當地是C3-C15-碳環基團(例如芴基)。
            
 根據式(I)，R2a和R2b優選是相同的。
            
 根據式(I)，X1和X2獨立地適當地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至10-元雜環基團。優選5-元雜環基團如吡咯烷、三唑、咪唑或吡唑。
            
 根據式(I)，X1和X2優選是相同的。
            
 根據式(I)，L適當地是-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-Y-NR5-、NR4C(O)NR4-、NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4-和NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-，其中W優選是C6-C10-芳基(例如苯基)、C3-C15-碳環基團(例如環己基)或-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-。各Wa獨立地適當地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團(例如吡咯烷)。Wb適當地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，或C3-C15-碳環基團或C6-C10-芳基。
            
 L還適當地是-NR5C(O)NR5-、-NR5C(＝NR5)NR5-，其中R5優選是H，-NR5C(＝NR5)NR5-中的(＝NR5)優選是(＝NH)或(＝N-CN)。
            
 根據式(I)，Y適當地是任選地被R9取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團和任選地被HO取代的C6-C10-芳基。Y優選是5-至6-元雜環基團。
            
 Y還適當地是C3-C15-碳環基團，例如  
            
      根據式(I)，Z適當地是C6-C10-芳基(例如苯基)、SO2和C6-C10-芳基-SO2-，優選苯基-SO2。
            
 本發明的另一個方面提供了式(Ia)化合物或其立體異構體或可藥用鹽     
            
      其中   U1和U2獨立地選自CH2和O，條件是，當U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，并且當U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；   R1a和R1b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或被任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者   R1a和R1b獨立地選自-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-環烷基羰基，   或者   R1a和R1b獨立地選自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羥基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基、NR5CO2C2-C8-羥基烷基，或者   R1a和R1b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基；   R1c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、   羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；   R2a和R2b獨立地選自氫；任選地被OH、O-C1-C8-烷基或任選地被OH、鹵素、SO2R8、CN、O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、任選地被C3-C8-環烷基取代的C3-C8-環烷基、O-C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷基或C2-C8-鏈烯基取代的C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；和C2-C8-炔基，或者   R2a和R2b獨立地是任選地被C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，所述C6-C10-芳基任選地被OH、鹵素或CN取代；   L選自-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-Y-NR5-、NR4C(O)NR4-、NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4-和NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-；   W選自任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-；   各Wa獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO取代的C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；   Wb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；   Y選自任選地被R9取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；   Z選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；   各R4獨立地選自H和C1-C8-烷基；   各R5獨立地選自H和C1-C8-烷基；   各R6和各R7獨立地選自H、鹵素、OH和C1-C8-烷基；   R8選自任選地被鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基和NR4R4；   R9是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被鹵素、氰基、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基所取代；并且   n是選自1-4的整數。
            
 本發明的另一個方面提供了式(Ia)化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中   U1和U2獨立地選自CH2和O，條件是，當U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，并且當U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；   R1a和R1b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被C1-C8-烷基取代，或者   R1a和R1b獨立地選自-NH-C1-C8-烷基羰基和-NH-C3-C8-環烷基羰基，或者   R1a和R1b獨立地選自NH-C1-C8-烷基、NHC(O)C1-C8-羥基烷基、NHCO2C1-C8-烷基和NHCO2C1-C8-羥基烷基，或者   R1a和R1b獨立地選自C1-C8-羥基烷基和CH2-O-C1-C8-烷基；   R2a和R2b獨立地選自氫、任選地被OH取代的C1-C8-烷基、C3-C15-碳環基團或任選地被OH、鹵素或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基；   R2a和R2b獨立地是任選地被OH、鹵素或CN取代的C7-C14-芳烷基；   L選自-NHC(O)-W-NHC(O)NH-、-NH-Y-NH-、NHC(O)NH-、NHC(O)NH-Z-NH-、NHC(O)-(CH2)n-C(O)NH-和NHC(O)NH-W-NHC(O)NH-；   W選自C3-C15-碳環基團、C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NH-Wb-NHC(O)-Wa-；   各Wa獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；   Wb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；   Y選自任選地被R9取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；   Z選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；并且   n是選自1-4的整數。
            
 本發明的另一個方面提供了式(Ia)化合物或其立體異構體或可藥用鹽，   其中   U1、U2、R1a、R1b、R2a、R2b如上文所定義；并且   L選自     
            
        
            
     
            
和     
            
      本發明的另一個方面提供了式(II)化合物或其立體異構體或可藥用鹽     
            
      其中   M1和M2獨立地選自CH2和O，條件是，當M1是O時，R11a不是N-鍵合的取代基，并且當M2是O時，R11b不是N-鍵合的取代基；   R11a和R11b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者   R11a和R11b獨立地選自-NR14R14、-NR15-C1-C8-烷基羰基、-NR15-C3-C8-環烷基羰基、-NR15SO2-C1-C8-烷基、-NR15-C7-C14-芳烷基羰基和任選地被R11c取代的-NR15C(＝O)-C(＝O)-NR15-C1-C8-烷基，或者   R11a和R11b獨立地選自NR14-C1-C8-烷基、NR15C(O)C1-C8-羥基烷基、NR15CO2C1-C8-烷基、NR15CO2C2-C8-羥基烷基，或者   R11a和R11b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR15R15和C(O)-NH-C1-C8-烷基；   R11c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被選自下列的基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；   R12a和R12b獨立地選自氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基和C1-C8-烷氧基羰基，或   R12a和R12b獨立地選自任選地被C3-C8-環烷基取代的氨基，所述的C3-C8-環烷基任選地被氨基、羥基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基取代；-NH-C(＝O)-NH-R12e；-NH-C(＝O)-R12e，或者   R12a和R12b獨立地選自被R12c、-R12c-C7-C14-芳烷基、任選地被R12c取代的C1-C8-烷基和任選地被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳環基團取代的氨基，或   R12a和R12b獨立地選自任選地被R12d取代的氨基羰基，或   R12a和R12b獨立地選自任選地被下列基團取代的C1-C8-烷基氨基OH、R12d、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R12e、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R12d、C5-C15-碳環基團和任選地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或   R12a和R12b獨立地選自任選地被下列基團取代的C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-環烷基氨基-羰基氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R12f，或者   R12a和R12b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R20所取代；   R12c和R12d彼此獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團，該基團任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；   R12e是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環基團，該基團任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環基團所取代；   R12e是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，所述的5-或6-元雜環任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代，所述的環還任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基所取代；   A選自-NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-、-NR15-G-NR15-、-NR15-(CR16R17)n-NR15-、-NR15-X3-G-X4-NR15-、-NR14C(O)NR14-、NR14C(O)NR14-J-NR15-、NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-和NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR14-；   E選自任選地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環基團、3-至12-元雜環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR4-Eb-NR4C(O)-Ea-；   各Ea獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基和鹵素取代的C6-C10-芳基；   Eb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基；   G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基；   J選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；   X3和X4獨立地選自任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；   各R14獨立地選自H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基；   各R15獨立地選自H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基；   各R16和各R17獨立地選自H、鹵素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；   R18是任選地被鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的C6-C10-芳基或NR14aR14b；   R19是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；   R20選自OH、任選地被OH、C1-C8-烷氧基、任選地被OH取代的C7-C14-芳烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的C6-C10-芳基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的O-C6-C10-芳基、NR20aR20b、NHC(O)R20c、NHS(O)2R20d、NHS(O)2R20e、NR20fC(O)NR20eR20h、NR20fC(O)NR20gR20h、NR20iC(O)OR20j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR20k、C(O)R41、NHC(O)R20q、NHC(＝NR20m)N(R20n)R20o和任選地被COOR20p取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團；   R20a、R20c、R20f、R20h和R20i獨立地是H或C1-C8-烷基；   R20b是H、C1-C8-烷基、任選地被0-3個R21取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，或C6-C10-芳基；   R20d、R20e和R20j獨立地是C1-C8-烷基或任選地被0-3個R21所取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團；   R20g是任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，所述雜環基團任選地被SO2R18、CN或0-3個R21所取代；或者   R20g是任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R18或-鹵素取代的C6-C10-芳基，或者   R20g是任選地被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基、SO2R18、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，或   R20g是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21所取代；   R20k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團，R20l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR16或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團；   R20m是CN或H；   R20n是H或C1-C8-烷基；   R20o是H、任選地被OH或被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，所述的3-至12-元雜環基團任選地被SO2R18、CN或0-3個R21所取代、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或-鹵素取代的C6-C10-芳基；   R20p是H、C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基；   R20q是任選地被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的C6-C10-芳基，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21或任選地被0-3個R21所取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團所取代；   R21選自OH、任選地被OH、CN、SO2R18或鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的C6-C10-芳基、任選地被OH、C1-C8-烷基取代的O-C6-C10-芳基、任選地被鹵素取代的O-C1-C8-烷基、NR21aR21b、NHC(O)R21c、NHS(O)2R21d、NHS(O)2R21e、NR21fC(O)NR21gR21h、NR21iC(O)OR21j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR21k、C(O)R21l、任選地被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、-鹵素或SO2R18取代的C(O)-C6-C10-芳基、C(O)NHR21m或任選地被0-3個R17所取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團；   R21a、R21b、R21c、R21f、R21h和R21i獨立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；   R21d、R21e、R21g、R21j和R21m獨立地是C1-C8-烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該雜環基團任選地被COOR24所取代；   R21k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團；   R21l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該雜環基團任選地被COOR25所取代；   R22是COOR22a或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該雜環基團任選地被COOR22b所取代；   R22a、R22b、R24和R25選自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基；并且n是選自1-8的整數，條件是，當A是  
            
     
            
時，R12a和R12b不是  
            
     
            
R11a和R11b不是  
            
     
            
并且M1和M2不是O。
            
 根據式(II)，R11a和R11b獨立地適當地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的N-鍵合的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R11c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代。該3-至12-元雜環基團優選是5-至6-元雜環基團(例如四唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、三唑基或嗎啉基)。R11a和R11b雜環基團在可能的情況下可以是N-鍵合的。該雜環基團優選被至少一個選自任選地被OH取代的C1-C8-烷基(例如乙基、羥基甲基或羥基乙基)所取代。在該雜環基團上的這些取代基在可能的情況下可以N-鍵合到該雜環基團上。
            
 根據式(II)，R11a和R11b還可以獨立地適當地是-NH-C1-C8-烷基羰基或-NH-C3-C8-環烷基羰基。-NH-C1-C8-烷基羰基優選是乙酰胺基團或丙酰胺基團。-NH-C3-C8-環烷基羰基優選是環丁烷羧酸酰胺基團。
            
 根據式(II)，R11a和R11b還可以獨立地適當地是NHC(O)C1-C8羥基烷基。R11a和R11b獨立地優選是NHC(O)C1-C2-羥基烷基(例如2-羥基-乙酰胺基團、2-羥基-丙酰胺基團或3-羥基-丙酰胺基團)。
            
 根據式(II)，R11a和R11b優選是相同的。
            
 根據式(II)，R12a和R12b獨立地選自被下列基團取代的氨基R12c、-R12c-C7-C14-芳烷基、任選地被R12c取代的C1-C8-烷基和任選地被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳環基團。R12c適當地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團(例如吡咯烷或吡唑)，該基團任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基所取代。優選3-至12-元雜環基團被至少一個C1-C8-烷基所取代。
            
 根據式(II)，R12a和R12b還可以獨立地適當地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的N-鍵合的3-至12-元雜環基團。該雜環基團優選是吡咯烷、吡唑、三唑、四唑或咪唑。該雜環基團任選地被NR20fC(O)NR20gR20h、NR20aR20b、NHC(O)R20q所取代，其中R20a和R20b優選是H或C1-C8-烷基(例如甲基)，并且R4f和R4h優選是H。
            
 根據式(II)，A適當地是-NR15-G-NR15-，其中G適當地是5-至6-元碳環基團如環己基。
            
 根據式(II)，A還適當地是-NR15-(CR16R17)n-NR15-，其中(CR16R17)n適當地是任選地被OH或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基。優選當被取代時，C1-C8-烷基可被OH或苯基單取代，或者C1-C8-烷基可以被OH和苯基二取代。
            
 據式(II)，A還適當地是-NR15-X3-G-X4-NR15-，其中X3和X4適當地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團和C3-C15-碳環基團。G優選是NHC(O)、C(O)、C(O)NH、任選地被鹵素取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團。
            
 此外，X3和X4還可以適當地是C1-C8-烷基，G適當地是C6-C10-芳基。優選當G是苯基時，X3和X4都是乙基。
            
 根據式(II)，R20g適當地是任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，該3-至12-元雜環基團任選地被SO2R18、CN或0-3個R21所取代。R20g優選是被吡啶取代的亞甲基，其中吡啶任選地被一個CN取代。
            
 根據式(II)，R20g還適當地是任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R18或-鹵素取代的C6-C10-芳基，R20g優選是任選地被一個OH或一個SO2NH2取代的苯基。
            
 根據式(II)，R20g還適當地是任選地被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基、SO2R18、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基。R4g優選是任選地被一個OH或一個-C(＝NH)NH2取代的芐基。
            
 根據式(II)，R20g還適當地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21所取代；R20g優選是吡咯烷。
            
 根據式(II)，R20q適當地是被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的苯基。
            
 根據式(I)，R20q還適當地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被任選地被0-3個R21取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團所取代。優選R4q是被6-元雜環基團(例如嗎啉)取代的6-元雜環基團(例如吡啶)。
            
 本發明一方面提供了式(II)化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中   M1和M2獨立地選自CH2和O，條件是，當M1是O時，R11a不是N-鍵合的取代基，并且當M2是O時，R11b不是N-鍵合的取代基；   R11a和R11b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R11c或被任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者   R11a和R11b獨立地選自-NR15-C1-C8-烷基羰基、-NR15-C3-C8-環烷基羰基，或者   R11a和R11b獨立地選自NR14-C1-C8-烷基、NR15C(O)C1-C8-羥基烷基、NR15CO2C1-C8-烷基、NR15CO2C2-C8-羥基烷基，或者   R11a和R11b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR15R15和C(O)-NH-C1-C8-烷基；   R11c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環，所述的3-至12-元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；   R12a和R12b獨立地選自被R12c、-R12c-C7-C14-芳烷基、任選地被R12c取代的C1-C8-烷基和任選地被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳環基團取代的氨基；   R12c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，所述的3-至12-元雜環基團任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；或者   R12a和R12b獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的N-鍵合的3-或12-元雜環基團，它們任選地被NR20fC(O)NR20gR20h、NR20aR20b或NHC(O)R20q所取代；   A選自-NR15-G-NR15、-NR15-(CR16R17)n-NR15-和-NR15-X3-G-X4-NR15；   G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代C6-C10-芳基；   X3和X4獨立地選自任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；   各R14獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；   各R15獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；   R20a、R20f和R20h獨立地是H或C1-C8-烷基；   R20b是H、C1-C8-烷基、任選地被0-3個R21取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團或C6-C10-芳基；   R20g是任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，所述雜環基團任選地被SO2NH2、CN或0-3個R21所取代，或者   R20g是任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2NH2或-鹵素取代的C6-C10-芳基，或者   R20g是任選地被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基、SO2NH2、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，或   R20g是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21取代；   R20q是任選地被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，所述   的3-至12-元雜環基團任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團所取代；并且   R21是任選地被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、-鹵素或SO2NH2取代的C(O)-C6-C10-芳基。
            
 定義   本文中所用的術語具有如下的含義   “任選取代的”是指所提到的基團可以在一個或多個位置被其后所列的基團中的任何一個或任何組合所取代。
            
 本文所用的“鹵代”或“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘。優選鹵素是氯。
            
 本文所用的“羥基”是OH。
            
 本文所用的“C1-C8-烷基”是指具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優選C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
            
 本文所用的“C1-C8-烷氧基”是指具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(例如O-C1-C8-烷基)。優選C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
            
 本文所用的“C3-C8-環烷基”是指具有3至8個碳原子的環烷基，例如單環基團如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，它們中的任一個均可被一個或多個、通常是1或2個C1-C4-烷基所取代；或二環基團如二環庚基或二環辛基。
            
 本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”分別是指被一個或兩個上文所定義的相同或不同的C1-C8-烷基取代的氨基。
            
 本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分別是指通過碳原子連接到羰基上的上文所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
            
 本文所用的“C6-C10-芳基”是指含有6至10個碳原子的單價碳環芳族基團，它可以是例如單環基團如苯基；或二環基團如萘基。
            
 本文所用的“C7-C14-芳烷基”是指被上文所定義的C6-C10-芳基取代的上文所定義的烷基例如C1-C4-烷基。優選C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基如苯基-C1-C4-烷基。
            
 本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-環烷基氨基羰基”分別是指通過碳原子連接到羰基上的上文所定義的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-環烷基氨基。優選C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-環烷基-氨基羰基分別是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-環烷基氨基羰基。
            
 本文所用的“C3-C15-碳環基團＂是指具有3至15個環碳原子的碳環基團，例如芳香性或非芳香性的單環基團如環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基；或二環基團如二環辛基、二環壬基、二環癸基、茚滿基或茚基，它們中的任一個均可再次被一個或多個、通常是一個或兩個C1-C4-烷基所取代。優選C3-C15-碳環基團是C5-C10-碳環基團，特別是苯基、環己基或茚滿基。C5-C15-碳環基團可以是未取代的或取代的。在該雜環上的取代基包括鹵素、氰基、OH、羧基、氨基、氨基羰基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基和C3-C10-環烷基。
            
 本文所用的“含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環”可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。優選的雜環包括哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、咪唑、異三唑、吡唑、四唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑和氮雜環丁烷。3-至12-元雜環可以是未取代的或取代的。
            
 本文所用的“含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環基團”可以是例如飽和或不飽和的雜環基團如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、異三唑基、四唑基、噻二唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、三嗪基、噁嗪或噻唑基。優選的5-或6-元雜環基團包括吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基和哌啶基。5-或6-元雜環基團可以是未取代的或取代的。優選的取代基包括鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基(任選地被羥基取代)、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。特別優選的取代基包括氯、氰基、羧基、氨基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基和任選地被OH取代的C1-C4-烷基。
            
 在整個說明書和隨后的權利要求中，除非上下文另有要求，否則單詞“包括”或其改變形式例如“包含”在其含義中包含了所述的整數或步驟或一組整數或步驟，但并不排除任何其它的整數或步驟或整數或步驟的組。如本領域技術人員所理解的那樣，僅有化學上可能的取代基的組合是本發明的實施方案。
            
 特別優選的式(I)和(II)的具體化合物是在下文的實施例中描述的化合物。
            
 立體異構體是其中存在不對稱碳原子的化合物。該化合物可以以單獨的光學異構體的形式存在或以其混合物的形式存在，例如，以非對映異構體混合物的形式存在。本發明包括單獨的旋光活性的R和S異構體，以及它們的混合物。單獨的異構體可通過本領域技術人員已知的方法例如手性高效液相色譜(HPLC)分離得到。
            
 互變異構體是平衡存在的兩種或多種結構異構體中的一種，并且易于從一種異構形式轉化成另一種異構形式。
            
 本發明化合物可以非溶劑化物和溶劑化物形式存在。本文使用的術語“溶劑化物”是指包含本發明化合物和一種或多種可藥用溶劑分子例如乙醇的分子復合物。當所述的溶劑是水時，使用術語“水合物”。
            
 合成   本發明的另一個實施方案提供了制備游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物的方法，包括如下步驟   (i)將式(III)化合物     
            
      其中   R1等同于R1a和R1b；   R2等同于R2a和R2b；和   U等同于U1和U2，并且如權利要求1所定義；   V是H或保護基；并且   T是離去基團，   與式(IV)化合物反應     
            
     
            
  或    
            
      其中L和各R5如權利要求1所定義，并且各  
            
     
            
是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團；然后   (ii)除去任何保護基并回收所形成的游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物。
            
 式(III)化合物可通過以下反應制得將式(VI)化合物     
            
      其中   R1等同于R1a和R1b；   U等同于U1和U2；   V如權利要求1所定義；并且   Q代表離去基團或其保護的衍生物，   與2，6-二鹵代嘌呤、例如2，6-二氯嘌呤反應以得到式(VII)化合物     
            
      其中   R1等同于R1a和R1b；   U等同于U1和U2；   V如權利要求1所定義；并且   T和T2是鹵素。
            
 可將式(VII)化合物與R2NH2在常規條件下反應以得到式(III)化合物。
            
 本發明的另一個實施方案提供了制備游離或可藥用鹽形式的式(II)化合物的方法，包括如下步驟   (i)將式(VIII)化合物     
            
      其中   R11a、R11b、R12b、M1、M2和A如權利要求1所定義；   T是離去基團，與式(IX)化合物反應   H-R12a(IX)   其中   R12a如權利要求1所定義；然后   (ii)除去任何保護基并回收所形成的游離或可藥用鹽形式的式(II)化合物。
            
 式(VIII)化合物可通過以下方法制得   將式(X)化合物     
            
      其中   R11等同于R11a和R11b；   M等同于M1和M2；并且   V如權利要求1所定義；并且   Q代表離去基團或其保護的衍生物，   與2，6-二鹵代嘌呤、例如2，6-二氯嘌呤反應以得到式(XI)化合物     
            
      其中   R1等同于R1a和R1b；   M等同于M1和M2；   V如權利要求1所定義；并且   T和T2是鹵素。
            
 可將式(XI)化合物與A1-A-H在常規條件下反應以得到式(VIII)化合物，其中A1是；     
            
      另外，下面是能夠有效地制備不對稱的腺苷A2A受體配體的路徑通過不同保護的二連接基的序列反應。
            
   
            
        
            
      其中PG＝保護基芐基或叔丁基氧基羰基。
            
 或者，還可以不對稱地形成中心脲連接。
            
   
            
      或者中心連接可以是雜環。
            
   
            
      式(I)和(II)化合物可以用例如下文和實施例所述的反應和技術來制備。式(I)和(II)化合物可按照與本申請人的專利申請PCT/EP2005/011344、GB0500785.1和GB 0505219.6中所述的相類似的方法制得。反應可以在溶劑中進行，所述溶劑應適合所用的試劑和原料并且適合所要進行的轉化反應。有機合成領域的技術人員應理解，分子上存在的功能團應當與所要進行的轉化反應一致。這有時需要進行判斷來更改合成步驟的次序，或選擇一種有別于它的特定的工藝流程以獲得本發明所需的化合物。
            
 在以下反應方案中所示的合成中間體和最終產品上的各種取代基可以以它們的最終形態存在，或者在需要時帶有本領域技術人員所知的合適的保護基團，或以前體形式存在，所述前體可依照本領域技術人員所知的工藝加工成最終形態。取代基可在合成流程的各個階段引入，或在合成步驟完成后引入。在許多情況下，可采用常規使用的功能團操作工藝將一種中間體轉化成另外一種中間體，或將一種式(I)化合物轉化成另外一種式(I)化合物或將一種式(II)化合物轉化成另一種式(II)化合物。所述操作的實例包括將酯或酮轉化成醇；將酯轉化成酮；酯、酸和酰胺的相互轉化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；和其它。取代基可使用常規反應引入，例如烷基化、酰化、鹵化或氧化。所述操作是本領域公知的，并且在很多參考文獻中總結了所述操作的工藝和方法。一些參考文獻提供了關于許多功能基操作的有機合成的基礎文獻的實例和參考，以及其它有機合成中常規使用的轉化工藝，所述文獻包括March’s Organic Chemistry，第五版，Wiley和Chichester，Eds.(2001)；Comprehensive Organic Transformations，Larock，Ed.，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，Katritzky等(叢書編輯)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(從書編輯)，Pergamon(1991)。還應該注意到，在計劃該領域中的合成路線時，另一個主要考慮的問題是適當地選擇用于保護本發明所述化合物中的反應性官能團的保護基。在相同的分子中可以選擇多種保護基，以便這些保護基中的每一個均可以被單獨地除去而不脫除同一分子中的其它保護基，或者利用相同的反應步驟除去多個保護基，這取決于所需的結果。對于技術人員來說，描述許多選擇方法的權威性解釋是T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，Wiley和Sons(1999)。本領域技術人員可以理解，僅有化學上可能的取代基的組合是本發明的實施方案。
            
 游離形式的式(I)和(II)化合物可按照常規方式轉化成鹽的形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以水合物或含有用于結晶的溶劑的溶劑化物的形式得到。式(I)化合物可從反應混合物中回收并按照常規方式純化。異構體諸如立體異構體可按照常規方式得到，例如通過分步結晶或從相應的不對稱取代的、例如旋光性原料的不對稱合成來得到。
            
 式(I)和(II)化合物及其可藥用鹽可用作藥物。尤其是，它們活化腺苷A2A受體，即，它們充當A2A受體激動劑。它們作為A2A激動劑的性質可用L.J.Murphree等人在Molecular Pharmacology 61、455-462(2002)中所述的方法來證明。
            
 下文實施例的化合物在上述功效試驗中的Ki值小于1.0μM。例如，實施例1、7、15和19的化合物的Ki值分別為0.01、0.01、0.07和0.06μM。
            
 考慮到其對腺苷A2A受體的活化，游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物(以下也被稱作“本發明的活性劑”)可用于治療對腺苷A2A受體的活化有響應的疾病、尤其是炎性或過敏性疾病。依照本發明，所述治療可以是對癥治療或預防性治療。
            
 因此，本發明的活性劑可用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而例如減輕組織損害、呼吸道炎癥、支氣管高反應性、重構或疾病發展。本發明適于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與之相關的呼吸困難、肺氣腫以及由于其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導致的呼吸道高反應性加劇。本發明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣管炎。此外，本發明適用于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反復吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
            
 本發明適于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各種類型或起因的哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發的哮喘、職業性哮喘和細菌感染后誘發的哮喘。哮喘的治療還應理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒(wheezy infants)”，這是一種已確立的醫學上十分關注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哮喘疾病稱作“喘鳴嬰兒綜合征”。)   哮喘治療中的預防功效可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮這類癥狀發作的頻率或嚴重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應性的改善而得到證實。這種功效可以進一步通過對其它對癥療法的需求的減少而得到證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發生時限制癥狀發作或使其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質類固醇)或支氣管擴張藥。預防哮喘的有益作用在傾向于“早間肺功能下降(morning dipping)”的個體中特別明顯。“早間肺功能下降”是一種公認的哮喘綜合征，在相當大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發作，即哮喘在通常離任何預先給予的對癥哮喘療法都相當遠的時間點發作。
            
 考慮到本發明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細胞活化有關的抗炎活性，本發明的活性劑還適用于治療與嗜酸性粒細胞有關的疾病，例如嗜酸性粒細胞增多，特別是與嗜酸性粒細胞有關的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒細胞對肺組織的病態浸潤)，包括影響呼吸道和/或肺的嗜酸細胞過多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結節性多動脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細胞肉芽腫的結果或與之同時發生的與嗜酸性粒細胞有關的呼吸道疾病和因藥物反應引起的侵害呼吸道的與嗜酸性粒細胞有關的疾病。
            
 本發明的活性劑還可用于治療炎癥或過敏性皮膚病，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風、變應性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解和其它炎癥或過敏性皮膚病。
            
 本發明的活性劑還可用于治療其它疾病或病癥，特別是涉及炎性成分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，如結膜炎、干燥性角膜結膜炎和春季結膜炎、包括過敏性鼻炎在內的影響鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反應或者具有自身免疫性組分或病原學的炎性疾病，包括自身免疫性血液學病癥(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血和自發性血小板減少癥)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬化病、韋格納肉芽腫、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、斯-瓊氏綜合征、自發性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、內分泌性眼病、甲狀腺機能亢進、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜結膜炎和春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、銀屑病關節炎和腎小球性腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征，例如包括特發性腎病綜合征或微小病變腎病)。
            
 此外，本發明的活性劑還可用于治療囊性纖維化、肺動脈高血壓、肺纖維化、炎性腸疾病、傷口愈合、如WO 05/107463所述用于治療糖尿病性腎病、如US 2005/182018所述用于減少移植組織中的炎性、如WO03/086408所述用于治療由病原性生物引起的炎性疾病和如WO 03/029264所述用于治療心血管疾病。
            
 此外，本發明的活性劑還可如WO 00/078774所述用于評價冠狀動脈狹窄的嚴重程度，并且用于與放射性顯像劑結合以反映冠狀活性，以及用于血管成形的輔助治療，如WO 00/78779所述。
            
 本發明的活性劑還可與用于預防器官的局部缺陷和再灌注損傷的蛋白酶抑制劑組合使用(如WO 05/003150所述)，以及與用于治療血小板凝集的整聯蛋白拮抗劑組合使用(如WO 03/090733所述)。
            
 本發明的活性劑還可用于促進支氣管上皮細胞的傷口愈合，如AJP-Lung 290849-855所述的那樣。
            
 可以用本發明的活性劑治療的其它疾病或病癥包括糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、局部缺血/再灌注損傷、視網膜病，如糖尿病性視網膜病或高壓氧誘導的視網膜病、和特征為眼內壓升高或眼房水分泌增多的病癥，如青光眼、局部缺血性組織/器官再灌注損傷、褥瘡，以及用作促進睡眠的藥物、用于治療脫髓鞘疾病例如多發性硬化的藥物和作為神經保護劑，例如用于腦出血性損傷和脊髓的局部缺血-再灌注損傷。
            
 本發明的活性劑抑制炎性病癥，例如氣管炎性疾病的效力可以在氣管炎癥或其它炎性病癥的動物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods vol.20249-57頁(1997)；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.vol.148932-939頁(1993)；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.Vol.962924-2931頁(1995)；Cernadas等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.Vol.201-8頁(1999)；和Fozard等人，Eur.J.Pharmacol.438183-188(2002)所述的模型來證明。
            
 本發明的活性劑還可用作用于與其它藥物如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥聯用的共同治療劑，特別是在治療諸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病時，例如作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為減少這類藥物的所需給藥量或潛在副作用的手段。可以將本發明的活性劑與其它藥物混合成固定的藥物組合物或可以在給予其它藥物的同時、之前或之后單獨給予。
            
 因此，本發明包括上文所述的本發明的活性劑與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥的組合，所說的本發明的活性劑和所說的藥物在相同或不同的藥物組合物中。
            
 適當的抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質激素如布地奈德、倍氯美松雙丙酸酯、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物質)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物；非甾族糖皮質激素受體激動劑，例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248中所述的物質；LTB4拮抗劑如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700中所述的物質；LTD4拮抗劑例如包括孟魯司特、盤魯司特(pranlukast)、扎魯司特、Accolate、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；PDE4抑制劑例如西洛司特(  
            
     
            
 GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)，V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所公開的物質；腺苷A2B受體拮抗劑，例如在WO 02/42298中所述的物質；和β-2腎上腺素受體激動劑如舒喘寧(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，并且尤其是福莫特羅、卡莫特羅以及其可藥用的鹽，和WO 00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文獻在這里被引入作為參考)，優選其實施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可藥用的鹽、     
            
      以及WO 04/16601中的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，以及EP1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO04/46083、WO 04/80964、EP 1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908中的化合物。
            
 適當的支氣管擴張藥包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨(tiotropium)鹽和CHF 4226(Chiesi)和格隆銨，但是也可以是EP424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361中所述的物質。
            
 適當的雙重抗炎性和支氣管擴張藥包括雙重的β-2腺苷受體激動劑/毒蕈堿拮抗劑如US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246和WO 04/74812中公開的物質。
            
 適宜的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和鹽酸非索那定、Activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴期汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和Tefenadine，以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公開的物質。
            
 本發明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合是那些與趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨氯化物(TAK-770)和US 6166037(尤其是權利要求18和19)、WO00/66558(尤其是權利要求8)、WO 00/66559(尤其是權利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗劑。
            
 根據前面的描述，本發明還提供了用于治療對腺苷A2A受體的活化有響應的病癥、例如炎性或過敏性病癥、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的方法，該方法包括向個體、尤其是需要該治療的人施用游離或可藥用鹽形式的式(I)或式(II)化合物。另一方面，本方面還提供了游離或可藥用鹽形式的式(I)或式(II)化合物在生產用于治療對腺苷A2A受體的活化有反應的病癥、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥物中的應用。
            
 本發明的活性劑可以通過任何適宜途徑進行給藥，例如可以口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式口服給藥；可以胃腸外給藥，例如靜脈內給藥；吸入給藥，例如用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻內給藥，例如用于治療過敏性鼻炎；局部給藥于皮膚，例如用于治療特應性皮炎；或直腸給藥，例如用于治療炎性腸疾病。
            
 另一方面，本發明還提供了一種包含游離或可藥用鹽形式的式(I)和(II)的化合物并任選地包含可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可包含共同治療劑，如上文所述的抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥。該類組合物可以用常規稀釋劑或賦形劑以及蓋侖制劑領域已知的技術來進行制備。因此，口服劑型可包括片劑和膠囊。用于局部給藥的制劑可以采取乳膏、軟膏、凝膠或經皮傳遞系統，例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可包括氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。
            
 當該組合物包括氣霧劑制劑時，其優選包含例如氫-氟-鏈烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或這些物質的混合物，并且可包含一種或多種現有技術中已知的助溶劑如乙醇(最高20％重量)、和/或一種或多種表面活性劑如油酸或脫水山梨醇三油酸酯、和/或一種或多種增量劑如乳糖。當該組合物包括干粉制劑時，其優選包含例如具有最大10微米粒徑的式(I)或式(II)的化合物，并任選地包含具有所需粒度分布的稀釋劑或載體，如乳糖和有助于保護產品不會由于水分而使產品性能變差的化合物，例如硬脂酸鎂。當該組合物包括霧化制劑時，其優選包含例如溶解或懸浮于包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩定劑(其可以是表面活性劑)的載體中的式(I)或式(II)的化合物。
            
 本發明包括   (a)可吸入形式，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入微粒，例如微粉化形式的式(I)或式(II)的化合物，   (b)包含可吸入形式的式(I)或式(II)的化合物的可吸入的藥物；   (c)包含可吸入形式的式(I)或式(II)的化合物和吸入裝置的藥物產品；和   (d)包含可吸入形式的式(I)或式(II)的化合物的吸入裝置。
            
 在本發明的實踐中所用的式(I)或式(II)的化合物的劑量當然將隨著例如被治療的特定病癥、所需的效果和給藥方式而變化。用于吸入給藥的適宜日劑量一般為0.005-10mg，用于口服給藥的適宜日劑量一般為0.05至100mg。
            
 本發明通過以下實施例進行解釋說明。
            
 實施例1-25   式(I)化合物     
            
      U是CH2，實施例10、13和20除外，其中U是O   如下表所示。制備該化合物的方法如下所述。該表還給出了質譜數據，MH+{ESMS}。所有實施例都是三氟乙酸鹽，實施例1(它是母體形式)和實施例20-23(它們是鹽酸鹽形式)除外。
            
   
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      中間體的制備   所用的縮寫詞如下   CDI   1，1’-羰基二咪唑   DCM   二氯甲烷   DEAD  偶氮二甲酸二乙酯   DIPEA 二異丙基乙基胺   DMF   二甲基甲酰胺   DMSO  二甲基亞砜   EDCI  1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺   EtOAc 乙酸乙酯   HPLC  高效液相色譜   HCl   鹽酸   LCMS  液相色譜-質譜   MeOH  甲醇   NMO   N-甲基嗎啉N-氧化物   NMP   N-甲基吡咯烷酮   RT室溫   TEA   三乙基胺   TFA   三氟乙酸   THF   四氫呋喃   下面的式(A)的中間體     
            
      如下表1所示，其制備方法如下所述。
            
 表1     
            
      中間體AAN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   步驟AA1(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯醇   將2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(1S，4R)-順式4-乙酰氧基-2-環戊烯-1-醇(10g，70.40mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.20g，3.50mmol)和聚合物負載的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)在氬氣氛下置于烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥脫氧的THF(80mL)并將反應混合物溫和攪拌5分鐘。加入TEA(20mL)并將反應混合物在50℃下攪拌。1小時后通過LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻，過濾并真空除去溶劑。通過快速柱色譜純化后得到標題化合物(硅膠，DCM:MeOH 25:1)。
            
 1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e 271(MH+)。
            
 步驟AA2碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基酯乙酯   將(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)在氬氣氛下置于烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥的THF(200mL)，然后加入干燥的吡啶(5.54g，70.1mmol)。緩慢加入氯甲酸乙酯(15.21g，140.2mmol)，以便溫度不會升至40℃以上，然后將反應混合物在室溫下攪拌。1小時后LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑并將殘余物在DCM(200mL)和水(200mL)之間進行分配。將有機層用水(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。用甲醇結晶后得到標題化合物。
            
 1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e 343(MH+)。
            
 步驟AA3二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺   將碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基酯乙酯(2.5g，7.29mmol)、亞氨基二甲酸二叔丁基酯(1.74g，8.02mmol)和三苯基膦(0.29g，1.09mmol)在氬氣氛下置于烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥脫氧的THF(30mL)，然后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.33g，0.36mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌。3小時后通過LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑，然后通過快速柱色譜純化后得到標題化合物(硅膠，EtOAc:異己烷4:1)。
            
 1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.15(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e 470(MH+)。
            
 步驟AA4(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇   將包含二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺(1.30g，2.77mmol)(1.49g，3.17mmol)、甲磺酰胺(0.30g，3.17mmol)和AD-mix-α(6.75g，1.5g/mmol)在叔丁醇/水(20mL 1:1混合物)中的混合物用三氧化鋨(1.5mL，4％ w/w的水溶液)處理。在室溫下劇烈攪拌過夜后，將反應混合物在EtOAc和水之間進行分配。分離出有機部分，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e504(MH+)。
            
 步驟AA5(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽   將(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(0.55g，1.09mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(2mL)處理并在室溫下攪拌。2小時后，真空除去溶劑得到標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即可用于下一步驟。MS(ES+)m/e 304(MH+)。
            
 步驟AA6N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺   將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(0.304g，1.0mmol)的THF(10mL)溶液用DIPEA(0.387g，3.0mmol)處理，然后用丙酰氯(0.093g，1.0mmol)處理。在室溫下攪拌2小時后，真空除去溶劑，通過反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)純化得到標題化合物。MS(ES+)m/e 360(MH+)。
            
 步驟AA7N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   將N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(160mg，0.44mmol)在氬氣氛下溶于THF(5mL)。加入DIPEA(69mg，0.53mmol)，然后加入2，2-二苯基乙基胺(96mg，0.49mmol)并將反應混合物在50℃下攪拌。2小時后通過LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑，通過反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)純化得到標題化合物。
            
 1H NMR(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
            
 中間體AA還可利用下面的方法制锝   步驟AAI1{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺   將(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(13.0g，27.66mmol)在氬氣氛下溶于THF(250mL)。加入DIPEA(4.28g，33.19mmol)，然后加入2，2-二苯基乙基胺(6.0g，30.43mmol)并將反應混合物在50℃下攪拌。18小時后通過LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑并將反應混合物在DCM(250mL)和0.1M HCl(250mL)之間進行分配。將有機層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑得到標題化合物。
            
 1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.05(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，6.00(m，1H)，5.70(m，2H)，5.60(m，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(s，18H)，MS(ES+)m/e 631(MH+)。
            
 步驟AAI2(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-   基]-5-(二-Boc-氨基)-環戊烷-1，2-二醇   該標題化合物按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇相類似的方法通過用{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺代替二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺制得。
            
 1H NMR(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，7.35-7.15(m，10H)，4.70-4.55(m，4H)，4.50(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，1.60(s，18H)。
            
 步驟AAI3(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽   將(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環戊烷-1，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶于DCM(50mL)。加入TFA(25mL)并將反應混合物在室溫下攪拌。2小時后通過LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑得到標題化合物。
            
 1H NMR(MeOD，400MHz)；7.90(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，4.65(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，2H)，3.50(m，1H)，2.75(m，1H)，2.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 465(MH+)。
            
 步驟AAI4N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(9.50g，16.42mmol)和DIPEA(6.36g，49.27mmol)溶液置于含有干燥THF(150mL)的燒瓶中。滴加丙酰氯(1.52g，16.42mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌。1小時后通過LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑并將殘余物在DCM(250mL)和水(250mL)之間進行分配。將有機層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將固體用1，2-二氨乙烷重結晶得到標題化合物。
            
 1H NMR(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，IH)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
            
 中間體ABN-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽   步驟AB1[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯   該標題化合物按照與二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺相類似的方法通過用丙酰基-氨基甲酸叔丁酯代替亞氨基二甲酸二叔丁酯制得。
            
 步驟AB2[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯   將包含[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(6.54g，15.8mmol)、甲磺酰胺(1.46g，15.3mmol)和AD-mix-α(23g，1.5g/mmol)的叔丁醇/水(80mL 1:1混合物)混合物用三氧化鋨(3.5mL，4％w/w的水溶液)處理。在室溫下劇烈攪拌72小時后，將反應混合物在EtOAc和水之間進行分配。分離出有機部分，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將形成的殘余物用MeOH研制得到標題化合物。MS(ES+)m/e 460(MH+)。
            
 步驟AB3N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽   將包含[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.1mmol)、DIPEA(0.227mL，1.3mmol)、1-萘甲基胺(0.175ml，1.2mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液在50℃下加熱過夜。將0.1M HCl(10mL)加入到反應混合物中，然后攪拌，分離出有機部分，并用TFA(1mL)處理。在室溫下靜置2小時后，真空除去溶劑得到標題化合物。
            
 中間體ACN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   步驟AC1{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊-2-烯基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯   將[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.64mmol)在氬氣氛下溶于THF(15mL)。加入3-戊胺(315mg，3.61mmol)并將反應混合物在50℃下攪拌。18小時后通過LCMS顯示反應完成。將反應混合物在DCM(50mL)和0.1M HCl(50mL)之間進行分配。將有機層用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑得到標題化合物。
            
 1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.10(s，1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，1H)，5.60(m，2H)，5.45(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.00(m，1H)，2.65(m，3H)，1.95(m，1H)，1.60(m，3H)，1.45(s，9H)，1.10(m，4H)，0.85(t，6H)，MS(ES+)m/e 477(MH+)。
            
 步驟AC2{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯   該標題化合物按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇相類似的方法通過用{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊-2-烯基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯代替二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺制得。通過反相柱色譜(IsoluteTMC18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)進行純化。
            
 1H NMR(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，1H)，2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.35(m，1H)，1.70(m，2H)，1.65(s，9H)，1.60(m，2H)，1.15(t，3H)，0.95(t，6H)。
            
 步驟AC3N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   將{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.59mmol)溶于DCM(5mL)。加入TFA(2mL)并將反應混合物在室溫下攪拌。1小時后通過LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑并將殘余物在DCM(50mL)和飽和NaHCO3(50mL)之間進行分配。將有機層用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑得到標題化合物。
            
 1H NMR(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(m，2H)，1.20(t，3H)，0.95(t，6H)，MS(ES+)m/e 411(MH+)。
            
 中間體AD-AH   這些化合物，即   N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AD)，   N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(9H-芴-9-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AE)，   N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AF)，   N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AG)，   N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(2’-氰基-聯苯-4-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AH)，   按照與中間體AB相類似的方法通過用適當的胺代替1-萘甲基胺制得。
            
 下面的式(B)的中間體     
            
      如下表2所示，其制備方法如下所述。
            
 表2     
            
      中間體BA(2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基-四氫-呋喃-3，4-二醇   該標題化合物通過Di Ayres，Barry Edward；Gregson，Michael；Ewan，George Blanch；Keeling，Suzanne Elaine；Bell，Richard.‘作為抗炎藥的氨基嘌呤-β-D-呋喃核糖酰胺衍生物的制備’(WO 96/02553)所述的方法制得。
            
 中間體BB(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-甲酸乙基酰胺三氟乙酸鹽   該標題化合物通過Gregson，Michael；Ayres，Barry Edward；Ewan，George Blanch；Ellis，Frank；Knight，John.‘作為抗炎藥的二氨基嘌呤基呋喃核糖酰胺衍生物的制備’(WO 94/17090)所述的方法制得。
            
 中間體BC(2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3，4-二醇   該標題化合物通過‘作為抗炎劑和腺苷受體激動劑的2-(嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3，4-二醇核苷的制備’Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen，David George；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs，Heather；Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.(GlaxoGroup Ltd.，UK).PCT國際申請(1998)，118pp.WO 98/28319A1所述的方法制得。
            
 中間體C 1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲   步驟C11，3-二-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲   將包含(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺(5.0g，28.4mmol)的DCM(10mL)溶液用CDI(2.3g，14.2mmol)處理并將反應混合物在室溫下攪拌48小時。真空除去溶劑并將形成的殘余物溶于EtOAc。將該部分用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到淺橙色固體狀標題化合物。
            
 步驟C21，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲   向1，3-二-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g，14.1mmol)的乙醇(80mL)溶液中在氬氣氛下加入氫氧化鈀/碳(1.07g)。將反應混合物用氬氣凈化，然后在氫氣氛下放置2天，將混合物過濾并將催化劑用乙醇洗滌。將有機部分合并，然后真空濃縮得到白色固體狀標題化合物。
            
 中間體D6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N，N′-二-(R)-吡咯烷-3-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸鹽   步驟D1中間體D1     
            
      向冷卻的(0℃)氰尿酰氯(0.1g，0.54mmol)的THF(1mL)和DIPEA(1mL)溶液中滴加(R)-3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷(0.202g，1.08mmol)的THF(1mL)溶液。在室溫下攪拌1小時后，真空除去溶劑，將產物在DCM和2MHCl之間進行分配。分離出有機部分，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到中間體D1，該標題化合物不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 步驟D2中間體D2     
            
      將包含中間體D1(0.1g，0.21mmol)、甲基哌嗪(0.104g，1.03mmol)、碘化鈉(0.031g，0.21mmol)的在NMP(0.25ml)和乙腈(0.25mL)中的反應混合物用微波照射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反應器中于160℃下加熱30分鐘。通過反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)純化后得到中間體D2。
            
 步驟D36-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N，N′-二-(R)-吡咯烷-3-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸鹽   將中間體D2(0.1g，0.18mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(1mL)處理并在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑得到標題產物。
            
 下面的式(E)的中間體     
            
      如下表3所示。
            
 表3     
            
      中間體EA(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇   步驟EA12，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤   該標題化合物按照與二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺(AA3)相類似的方法通過用5-乙基四唑代替亞氨基二甲酸二叔丁酯制得。MS(ES+)m/e 351.2(MH+)。
            
 步驟EA2{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺   該標題化合物按照與N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(AA7)相類似的方法通過用2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤(EA1)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(160mg，0.44mmol)制得。MS(ES+)m/e 512.2(MH+)   步驟EA3(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇   該標題化合物按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(AA4)相類似的方法通過用{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺代替二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺制得。MS(ES+)m/e546.2(MH+)   中間體EB(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[2，2-二-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇   該標題化合物按照與(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇(中間體EA)相類似的方法通過用4，4′-(2-氨基亞乙基)聯苯酚代替2，2-二苯基乙基胺制得。MS(ES+)m/e 578.34(MH+)。
            
 中間體EC(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環戊烷-1，2-二醇   該標題化合物按照與(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇(中間體EA)相類似的方法通過用4-乙基-1H-吡唑代替5-乙基四唑制得。MS(ES+)m/e 544.23(MH+)   中間體ED3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-環戊烷-1，2-二醇   步驟ED12，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤   將包含三苯基膦(0.299g，0.874mmol)和Pd2(dba)3(0.267g，0.291mmol)的干燥THF(5mL)混合物在惰性氬氣氛下在室溫下攪拌10分鐘。然后將該混合物加入到預先攪拌著的碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基酯乙酯(中間體AA2)(2.00g，5.83mmol)和4-乙基-2H-[1，2，3]三唑(0.594g，6.12mmol)的THF(15mL)混合物中。將形成的混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮。將粗產物通過硅膠色譜純化，用0-50％EtOAc的異己烷溶液洗脫得到白色固體狀標題化合物。(MH+350)。
            
 步驟ED23-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-環戊烷-1，2-二醇   將2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤(1.442g，4.12mmol)的EtOAc(15mL)和MeCN(15mL)溶液用三氯化釕(0.120g，0.58mmol)和高碘酸鈉(1.32g，6.18mmol)的水(5mL)溶液處理。將反應混合物劇烈攪拌6小時，然后用偏亞硫酸氫鈉(飽和水溶液，25   mL)處理，然后攪拌過夜。將形成的混合物在水和EtOAc之間進行分配，并將有機部分用EtOAc萃取。將合并的有機部分用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗產物通過硅膠色譜純化，用0-100％ EtOAc的異己烷溶液洗脫得到油狀橙色固體狀標題化合物。(MH+350)。
            
 中間體ED還可利用下面的方法制得   步驟ED1’2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4-乙基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤   該標題化合物按照與二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺(AA3)相類似的方法通過用4-乙基-2H-[1，2，3]三唑代替亞氨基二甲酸二叔丁酯制得。
            
 步驟ED2’(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇   該標題化合物按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(AA4)相類似的方法通過用2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4-乙基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤(步驟1)代替二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺制得。
            
 下面的式(F)的中間體     
            
      如下表4所示，其制備方法如下所述。
            
 表4     
            
      中間體FA乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基]-甲酯     
            
      該標題化合物按照與中間體AA相類似的方法通過用乙酰氧基乙酰氯代替步驟AA6中的丙酰基氯制得。
            
 中間體FB(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇     
            
      該標題化合物按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(步驟AA4)相類似的方法通過用5-乙基-2H-四唑代替亞氨基二甲酸二叔丁酯(步驟AA3)制得。
            
 中間體FC(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇     
            
      該標題化合物按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(步驟AA4)相類似的方法通過用(2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲醇代替亞氨基二甲酸二叔丁酯(步驟AA3)制得。
            
 中間體GA乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲酯   步驟GA1     
            
      將二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺(步驟AA3)(7.0g，14.9mmol)、2，2-二苯基乙基胺和DIPEA(2.3g，17.9mmol)溶于干燥的THF(100mL)并在50℃下攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮并將殘余物在DCM和(0.1M)HCl(水溶液)之間進行分配。將有機部分用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到標題化合物.   步驟GA2     
            
      將中間體GA1(8.9g，14mmol)和4-甲基嗎啉4-氧化物(3.3g，28mmol)置于含有THF(75mL)的燒瓶中。加入OsO4(4％的水溶液)(7.5mL)并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮并將殘余物在DCM和(0.1M)HCl(水溶液)之間進行分配。將有機部分用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。用MeOH沉淀得到標題化合物。
            
 步驟GA3(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽   將中間體GA2(6.8g，10mmol)溶于/懸浮在(4M)HCl的二惡烷(10mL)和MeOH(10mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑得到標題化合物。
            
 步驟GA4乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲酯   將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(中間體GA3)(3.0g，5.6mmol)溶于干燥的THF(100mL)和TEA(2.8g，28mmol)。將乙酰氧基乙酰氯(0.76g，5.6mmol)溶于干燥的THF(4mL)并將其滴加到反應混合物中。
            
 真空除去溶劑并將殘余物在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間進行分配。將有機部分用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，通過快速柱色譜純化后得到標題化合物(硅膠，DCM:MeOH 20:1)。
            
 中間體GB(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇   (1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇按照與N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺相類似的方法通過用(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇(中間體FC)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺制得。
            
 中間體GCN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺按照與N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺相類似的方法通過用乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基]-甲酯(中間體FA)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺并且用(4Z，6Z)-(S)-苯基alinol代替2，2-二苯基乙基胺制得。
            
 下面的式(H)的中間體     
            
      如下表5所示，其制備方法如下所述。
            
 表5     
            
        
            
      中間體HA乙酸(2S，3S，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2-乙基氨基甲酰基-四氫呋喃-3-基酯   該標題化合物通過Vittori，S.；Costanzi，S.；Lambertucci，C.；Volpini，R.；Cristalli，G.2，6-二取代的嘌呤與核糖修飾的糖的偶聯。Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids(2001)，20(4-7)，771-774所述的方法制得。
            
 中間體HB乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-   基)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3-基酯   該標題化合物通過Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen，DavidGeorge；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs，Heather；Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.作為抗炎劑和腺苷受體激動劑的2-(嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3，4-二醇核苷的制備。(WO 98/28319 A1)所述的方法制得。
            
 中間體HC乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3-基酯   該標題化合物通過Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen，DavidGeorge；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs，Heather；Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.作為抗炎劑和腺苷受體激動劑的2-(嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3，4-二醇的制備。(WO 98/28319 A1)所述的方法制得。
            
 中間體IAN，N′-二-(4-氨基-環己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺   步驟IA1中間體IA1     
            
      向冷卻的(0℃)氰尿酰氯(1當量)的THF和DIPEA溶液中滴加(4-氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(2當量)的THF溶液。在室溫下攪拌1小時后，真空除去溶劑并將產物在DCM和2M HCl之間進行分配。分離出有機部分，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到中間體IA1，該標題化合物不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 步驟IA2N，N′-二-(4-氨基-環己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸鹽   將中間體IA1的DCM溶液用TFA處理并在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑，然后將產物溶于最小體積的乙醇/飽和碳酸鈉水溶液至溶液的pH調節至pH 9(確保該化合物保留在溶液中)。將該溶液負載到IsoluteTMC18柱上，首先用水洗滌，然后用MeOH洗滌。將級分合并，真空濃縮得到標題產物。
            
 中間體IBN，N′-二-(4-氨基-環己基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺   向N，N′-二-(4-氨基-環己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸鹽(中間體IA)的乙醇溶液中在惰性氬氣氛下加入鈀碳催化劑。將反應混合物用氬氣凈化，然后置于氫氣氛下過夜，將混合物過濾并將催化劑用乙醇洗滌。將有機部分合并，然后真空濃縮得到標題化合物。
            
 N，N′-二-(4-氨基-環己基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中間體IB)還可利用下面的方法制得   N，N′-二-(4-氨基-環己基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺按照與N，N′-二-(4-氨基-環己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺相類似的方法通過用2，4-二氯-[1，3，5]三嗪代替氰尿酰氯制得。
            
 中間體IC1，3-二-(4-氨基-環己基)-脲   (1，3-二-(4-氨基-環己基)-脲按照與1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體C)相類似的方法通過用(4-氨基-環己基)-氨基甲酸芐基酯代替(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺制得。
            
 中間體IC還可利用下面的方法制得   步驟IC1     
            
      該標題化合物按照與中間體C相類似的方法通過用(4-氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺制得。
            
 步驟IC21，3-二-(4-氨基-環己基)-脲   該標題化合物按照與N，N′-二-(4-氨基-環己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸鹽(IA2)相類似的方法通過用中間體IC1代替中間體IA1制得。
            
 中間體ID二-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮   二-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮按照與1，3-二-(4-氨基-環己基)-脲(中間體IC)相類似的方法通過用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替4-氨基-環己基)氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體IE二-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮   二-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮按照與1，3-二-(4-氨基-環己基)-脲(中間體IC)相類似的方法通過用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體IF(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺   步驟IF1(4-叔丁氧基羰基氨基-環己基)-氨基甲酸苯酯   將氯甲酸苯酯(1當量)滴加吡啶的DCM溶液中。將反應混合物冷卻至0℃并滴加(4-氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(1當量)的DCM溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在(0.2M)HCl(水溶液)和DCM之間進行分配。將有機液用水(x2)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機液干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到標題化合物。
            
 步驟IF2[(R)-1-(4-叔丁氧基羰基氨基-環己基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯   將(4-叔丁氧基羰基氨基-環己基)-氨基甲酸苯酯(1當量)和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1當量)溶于NMP并在100℃下加熱1小時。
            
 步驟IF3(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺   (R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺按照與N，N′-二-(4-氨基-環己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中間體IA)相類似的方法通過用[(R)-1-(4-叔丁氧基羰基氨基-環己基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(IF2)代替中間體IA1制得。
            
 中間體IG4-氨基-哌啶-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺   4-氨基-哌啶-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺按照與(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺(中間體IF)相類似的方法通過用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體IH(4-氨基-哌啶-1-基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮   (4-氨基-哌啶-1-基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮按照與(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺(中間體IF)相類似的方法通過用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體II1-(4-氨基-環己基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲   1-(4-氨基-環己基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲按照與(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺(中間體IF)相類似的方法通過用(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體IJ(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺   (R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺按照與(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-環己基)-酰胺(中間體IF)相類似的方法通過用(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(4-氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體IK3，4-二-(4-氨基-環己基氨基)-環丁-3-烯-1，2-二酮   將(4-氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(2當量)和3，4-二甲氧基-3-環丁烯-1，2-二酮(1當量)溶于EtOH并在120℃下在微波中加熱1小時。真空除去溶劑。將形成的產物溶于DCM。加入TFA并將反應混合物在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑，將該產物溶于最小體積的乙醇/飽和碳酸鈉水溶液至溶液的pH調節至pH 9(確保該化合物在溶液中)。將該溶液負載到IsoluteTM C18柱上，首先用水洗滌，然后用MeOH洗滌。將級分合并，然后真空濃縮得到標題產物。
            
 中間體JA[4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-環己基]-氨基甲酸叔丁酯   步驟JA1{4-[3-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲基]-環己基}-氨基甲酸叔丁酯   將(4-叔丁氧基羰基氨基-環己基)-氨基甲酸苯酯(1當量)和(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺(1當量)溶于NMP并在100℃下加熱1小時。
            
 步驟JA2[4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-環己基]-氨基甲酸叔丁酯   向{4-[3-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲基]-環己基}-氨基甲酸叔丁酯的乙醇溶液中在惰性氬氣氛下加入氫氧化鈀/碳。將反應混合物用氬氣凈化，在氫氣氛下放置過夜。將混合物過濾并將催化劑用乙醇洗滌。將有機部分合并并真空濃縮得到標題化合物。
            
 中間體JB[(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯   步驟JB1(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-甲酸苯酯   將氯甲酸苯酯(1當量)滴加吡啶的DCM溶液中。將反應混合物冷卻至0℃并滴加(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1當量)的DCM溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在(0.2M)HCl(水溶液)和DCM之間進行分配。將有機液用水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機液干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到標題化合物。
            
 步驟JB2[(R)-1-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯   將(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-甲酸苯酯(1當量)和(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺(1當量)溶于NMP并在100℃下加熱1小時。
            
 步驟JB3[(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯   向[(R)-1-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的乙醇溶液中在惰性氬氣氛下加入氫氧化鈀/碳。將反應混合物用氬氣凈化，在氫氣氛下放置過夜。將混合物過濾并將催化劑用乙醇洗滌。將有機部分合并并真空濃縮得到標題化合物。
            
 中間體JC{4-[3-(4-氨基-環己基)-脲基]-環己基}-氨基甲酸叔丁酯   {4-[3-(4-氨基-環己基)-脲基]-環己基}-氨基甲酸叔丁酯按照與[4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-環己基]-氨基甲酸叔丁酯相類似的方法通過用(4-氨基-環己基)-氨基甲酸芐基酯代替(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺制得。
            
 中間體KN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   步驟K1{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯   將包含N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)(2.5g，4.80mmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的DMSO(8mL)反應混合物在100℃下加熱過夜。將產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到標題化合物。
            
 步驟K2N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽   將{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(約4.80mmol)溶于1.25M HCl的MeOH(60mL)溶液。在室溫下攪拌3天后，真空除去溶劑得到棕色固體狀標題化合物。其不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 步驟3N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽(約7.7mmol)溶于最小體積的乙醇/飽和碳酸鈉水溶液的混合物，至溶液的pH調節至pH 7(確保該化合物保留在溶液中)。將溶液負載到IsoluteTM C18柱上，首先用水洗滌，然后用MeOH洗滌。將級分合并并真空濃縮，然后通過重復以上方法進一步純化得到標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]571   中間體LA乙酸(2R，3R，4S，5S)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-乙基氨基甲酰基-四氫呋喃-3-基酯   該化合物通過Vittori，S.；Costanzi，S.；Lambertucci，C.；Volpini，R.；Cristalli，G.Dipartimento di Scienze Chimiche，University of Camerino，Camerino，Italy.Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids(2001)，20(4-7)，771-774所述的方法制得。
            
 中間體LB乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-甲氧基甲基-四氫呋喃-3-基酯   該化合物通過van Tilburg，Erica W.；van der Klein，Pieter A.M.；von Frijtag Drabbe Kuenzel，Jacobien K.；de Groote，Miriam；Stannek，Christina；Lorenzen，Anna；IJzerman，Ad P.Division of MedicinalChemistry，Leiden/Amsterdam Center for Drug Research，Leiden，Neth.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(18)，2966-2975所述的方法制得。
            
 中間體LC乙酸(2R，3R，4R，5S)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫呋喃-3-基酯   該化合物通過Chan，Chuen；Cousins，Richard Peter Charles；Cox，Brian.2-(嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3，4-二醇衍生物的制備和抗炎癥活性。(WO99/38877)所述的方法制得。
            
 中間體LD乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3-基酯   該化合物通過Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen，DavidGeorge；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs，Heather；Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.(Glaxo Group Ltd.，UK).(WO 98/28319)所述的方法制得。
            
 中間體LE乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-乙酰氧基甲基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3-基酯   該化合物通過Francom，Paula；Robins，Morris J.核酸相關化合物。118.氨基嘌呤衍生物的非水性重氮化。用酰基或甲硅烷基鹵化物得到6-鹵代-和2，6-二鹵代嘌呤核苷和2′-脫氧基核苷的方便方法。Journal ofOrganic Chemistry(2003)，68(2)，666-669所述的方法制得。
            
 中間體NA-NC   這些化合物，即   [(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-氨基甲酸甲酯，N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-2-羥基-乙酰胺，   環丁烷甲酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-酰胺，   可按照與N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(中間體AA6)相類似的方法通過用適當的酰氯和氯甲酸酯代替丙酰基氯制得。
            
 中間體ND-NE   這些化合物，即   (1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇和   (1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環戊烷-1，2-二醇，   可按照與中間體ED相類似的方法通過分別用5-乙基-2H-四唑和4-乙基-1H-吡唑代替4-乙基-2H-[1，2，3]三唑(步驟ED1’)制得。
            
 中間體MA 硝基丙二醛鈉   硝基丙二醛鈉可按照Fanta P.E.Org.Syntheses，Coll.Vol.4(1963)，pp 844-845所述的方法制得。
            
 中間體QA{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物通過將乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基-氨基甲酰基}-甲酯(中間體GA)溶于1.25M HCl的甲醇溶液、在室溫下攪拌至反應完成、然后減壓除去揮發成分來制得。
            
 中間體QBN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可通過將{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QA)溶于一水合肼、然后在室溫下攪拌72小時來制得。加入足夠的異丙醇，以在一水合肼中得到20％異丙醇的最終比率，然后減壓除去揮發物質得到膠狀固體。將該固體用水研制并攪拌12小時。將形成的懸浮液過濾，用水洗滌，干燥得到無色固體，其不經進一步純化即可使用。
            
 中間體QCN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-肼基-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體GC)按照關于{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QB)所述的方法制得。
            
 中間體QDN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   途徑A   該標題化合物可通過將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QB)溶于乙醇、加入1.2當量硝基丙二醛鈉(中間體MA)并將形成的溶液攪拌回流3小時來制得。將該溶液減壓濃縮，用己烷稀釋得到懸浮液，過濾得到無色固體狀產物。
            
 途徑B   該標題化合物可通過將{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QA)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮、然后加入碳酸鉀(5當量)和4-硝基吡唑(10當量)來制得。將混合物通過微波照射在150℃下加熱2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用水(x2)和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾，減壓除去揮發物，通過快速柱色譜/結晶純化得到所需產物。
            
 中間體QEN-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-肼基-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QC)按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(途徑A & B)(中間體QD)所述的方法制得。
            
 中間體QFN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可通過如下方式制得將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QD)溶于甲醇、加入質量比為2:1的活性炭和氯化鐵(III)的混合物(40mol％，相對于底物)，然后加入大大過量(100倍，相對于底物)的一水合肼。將形成的混合物在65℃下攪拌3小時，然后過濾，減壓濃縮。將殘余物用石油醚研制，隨后過濾得到無色固體狀所需產物。
            
 中間體QGN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QE)按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QF)所述的方法制得。
            
 中間體QH{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QF)通過懸浮在足量的DCM中并在冰的冷卻下加入氯甲酸苯酯(1.1當量)的2:1吡啶-二氯甲烷溶液中以達到吡啶與DCM的最終比率為1:1來合成。1小時后，減壓除去揮發成分；向殘余物中加入EtOAc并用0.1M HCl(x2)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到所需產物。
            
 中間體QI{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QG)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體RAN-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺   向N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(中間體AA6)(2.6g，7.22mmol)的干燥THF(26mL)溶液中加入二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(3.5g，14.44mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時，然后冷卻并減壓除去溶劑。向殘余物中加入氯仿并依次用1.5N HCl、水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥并濃縮得到粗標題化合物。通過硅膠(60-120目)快速柱色譜純化，用2％ MeOH的氯仿溶液作為洗脫劑，得到純標題化合物(2.2g，54％)。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)567(M+)。
            
 中間體RB乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基]-甲酯   該標題化合物可按照與N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(中間體RA)相類似的方法通過用乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基]-甲酯(中間體FA)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(中間體AA6)來合成。
            
 中間體RC(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇   該標題化合物可按照與N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(中間體RA)相類似的方法通過用(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇(中間體FC)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基]-丙酰胺(中間體AA6)來合成。
            
 中間體SAN-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體GC)和4-硝基-咪唑按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QD)所述的方法制得。
            
 中間體SBN-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體GC)和3-硝基-1，2，4-三唑按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QD)所述的方法制得。
            
 中間體SCN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SA)按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QF)所述的方法制得。
            
 中間體SDN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SB)按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QF)所述的方法制得。
            
 中間體SEN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   該標題化合物可從乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基]-甲酯(中間體RB)和3-硝基-1，2，4-三唑按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QD)所述的方法制得。
            
 中間體SF{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SC)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體SG{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SD)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體SH(1-{6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SE)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體TA(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇   步驟TA1{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)   {2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)按照與{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(步驟AAI1)相類似的方法通過用(S)-苯基alinol代替2，2-二苯基乙基胺制得。
            
 步驟TA2(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環戊烷-1，2-二醇   (1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環戊烷-1，2-二醇按照與(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環戊烷-1，2-二醇(步驟AAI2)相類似的方法通過用{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)(步驟TA1)代替{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(步驟AAI1)制得。
            
 步驟TA3(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇   (1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇按照與(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(步驟AAI3)相類似的方法通過用(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環戊烷-1，2-二醇(步驟TA2)代替(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環戊烷-1，2-二醇(步驟AAI2)制得。
            
 中間體UA({1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸芐基酯   將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(步驟AAI3)溶于THF。加入Z-甘氨酸-N-琥珀酰亞氨基酯并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮得到標題化合物。
            
 中間體UB({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸芐基酯   ({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸芐基酯按照與({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸芐基酯(中間體UA)相類似的方法通過用(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇(中間體TA)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(步驟AAI3)制得。
            
 這些化合物，即   ({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲基)-乙基-氨基甲酸芐基酯(中間體UC)，   ((S)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-2-羥基-乙基)-氨基甲酸芐基酯(中間體UD)，   ((R)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-2-羥基-乙基)-氨基甲酸芐基酯(中間體UE)，   可按照與({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸芐基酯(中間體UB)相類似的方法通過用適當的琥珀酰亞氨基酯代替Z-甘氨酸-N-琥珀酰亞氨基酯制得。
            
 中間體VA3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮   將({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸芐基酯(中間體UA)溶于EtOH并用氬氣凈化，然后加入Pd/C。將反應混合物在室溫下在H2(g)的正壓(0.35巴)下放置過夜。將反應混合物通過硅藻土過濾并真空濃縮。通過反相柱色譜純化后得到中間體VA(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)。
            
 這些化合物，即   3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VB)，   3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VC)，   (S)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-5-羥基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VD)，   (R)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-5-羥基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VE)，   可按照與中間體VA相類似的方法通過用適當的U中間體代替中間體UA制得。
            
 中間體VF3-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮   從3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VB)和4-硝基-咪唑按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QD)所述的方法制得。
            
 中間體VG3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮   該標題化合物可從3-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VF)按照關于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QF)所述的方法制得。
            
 中間體WA9-((1R，4S)-4-羥基-環戊-2-烯基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯   將6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(1.05當量)懸浮在THF(脫氧的并且是干燥的)。在5分鐘內加入NaH(1.05當量)并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸(1S，3R)-3-羥基-環戊基酯(1當量)、三苯基膦(0.15當量)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)的THF(脫氧的并且是干燥的)溶液加入到反應液中。將反應混合物回流6小時。將反應混合物減壓濃縮并經色譜柱處理得到標題化合物。
            
 中間體WB9-((1R，4S)-4-乙氧基羰基氧基-環戊-2-烯基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯   將9-((1R，4S)-4-羥基-環戊-2-烯基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中間體WA)溶于THF(干燥的)。加入吡啶并將反應混合物冷卻至0℃。滴加氯甲酸乙酯，將溫度保持在10℃以下。將反應混合物加熱至室溫并攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，在EtOAc和(1M)HCl(水溶液)之間進行分配。將有機液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將形成的殘余物經過色譜柱處理得到標題化合物。
            
 中間體WC9-((1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯   將9-((1R，4S)-4-乙氧基羰基氧基-環戊-2-烯基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中間體WB)(1當量)、亞氨基二甲酸二叔丁酯(1.1當量)、三苯基膦(0.15當量)和TEA溶于THF(脫氧的并且是干燥的)。加入(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.05當量)并將反應混合物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，通過柱色譜純化得到標題化合物。
            
 中間體WD9-((1R，2S，3R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-2，3-二羥基-環戊基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯   該標題化合物可按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(步驟AA4)相類似的方法通過用9-((1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環戊-2-烯基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中間體WC)代替二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊-2-烯基]-胺(步驟AA3)制得。
            
 中間體WE9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環戊基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯   該標題化合物可按照與(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(步驟AA5)相類似的方法通過用9-((1R，2S，3R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-2，3-二羥基-環戊基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中間體WD)代替(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇制得。
            
 中間體WF9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-2，3-二羥基-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯   該標題化合物可按照與N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(步驟AAI4)相類似的方法通過用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環戊基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中間體WE)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽并且用乙酰氧基乙酰氯代替丙酰氯制得。
            
 中間體WG9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺   將9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-2，3-二羥基-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中間體WF)溶于乙二胺(>10當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻并真空濃縮。通過柱色譜純化得到標題化合物。
            
 中間體XA{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯   將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體GC)(1當量)、丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(10當量)、CuI(0.25當量)、二(三苯基膦)-氯化鈀(II)(0.25當量)和三苯基膦(0.5當量)溶于二乙胺和DMF。將反應混合物在微波中在120℃下加熱1小時。通過柱色譜純化得到標題化合物。
            
 中間體XB4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯   該標題化合物可按照與{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(中間體XA)相類似的方法通過用4-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體XC((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯   該標題化合物可按照與{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(中間體XA)相類似的方法通過用((R)-1-丁-2-炔基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯代替丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯制得。
            
 中間體YAN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1-炔基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   將{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(中間體XA)溶于1.25M HCl的MeOH溶液。在室溫下攪拌3天后，真空除去溶劑得到標題化合物。其不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 中間體YBN-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   將4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體XB)溶于1.25M HCl的MeOH溶液。在室溫下攪拌3天后，真空除去溶劑得到標題化合物。其不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 中間體YCN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[3-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺   將((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中間體XC)溶于1.25M HCl的MeOH溶液。在室溫下攪拌3天后，真空除去溶劑得到標題化合物。其不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 中間體ZA(2-{[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(中間體WG)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體ZB{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1-炔基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體YA)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體ZC4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體YB)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體ZD((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[3-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體YC)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體ZE{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，3-二羥基-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯   該標題化合物可從3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VG)按照關于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)所述的方法制得。
            
 中間體ZFN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺三氟乙酸鹽   步驟12-芐氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-乙酰胺   該標題化合物按照與N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)相類似的方法通過用芐氧基-乙酰氯代替環丙烷甲酸丙酰氯制得。
            
 步驟2N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-芐氧基-乙酰胺三氟乙酸鹽   將2-芐氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-乙酰胺(80mg，0.13m mol)的NMP:MeCN(1mL1:1混合物)溶液用碘化鈉(6mg，0.04mmol)處理，然后用(3R)-3-氨基吡咯烷(34mg，0.4mmol)處理。將反應混合物利用微波照射在PersonalChemistry EmrysTM Optimizer微波反應器中在200℃下加熱。30分鐘后通過LCMS顯示反應完成。通過反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到標題化合物。
            
 步驟3N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺三氟乙酸鹽   將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-芐氧基-乙酰胺三氟乙酸鹽(0.022g，0.03mmol)的乙醇(2mL)溶液在氬氣氛下用氫氧化鈀/碳(0.05g，20％w/w碳)處理。將反應混合物置于氫氣氛下并在室溫下攪拌30小時，然后通過CeliteTM過濾。將濾液真空濃縮，將粗產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到標題產物。
            
 具體實施例的制備   實施例1     
            
      將含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)(0.25g，0.48mmol)和1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體C)(0.105g，0.53mmol)的DMSO(0.4mL)溶液在110℃下加熱3小時。將產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到實施例1和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺。
            
 實施例2     
            
      實施例2按照與實施例1相類似的方法通過用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AG)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例3     
            
      實施例3按照與實施例1相類似的方法通過用6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N，N′-二-(R)-吡咯烷-3-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸鹽(中間體D)代替1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體C)制得。
            
 實施例4     
            
      將含有N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AD)(50mg，0.08mmol)、1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體C)(16mg，0.08mmol)、碳酸氫鈉(7mg，0.08mmol)的DMSO(0.1mL)反應混合物在100℃下加熱過夜。將產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％TFA溶液)得到實施例4。
            
 實施例5-10   這些化合物     
            
     
            
(實施例5)，     
            
     
            
(實施例6)，     
            
     
            
(實施例7)，     
            
     
            
(實施例8)，     
            
     
            
(實施例9)，     
            
     
            
(實施例10)，   可按照與實施例4相類似的方法通過用本文描述了其制備方法的適當中間體代替N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AD)制得。
            
 實施例11     
            
      將含有N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺(10mg，14.5μmol)的NMP(0.3mL)溶液用1，3-亞苯基二異氰酸酯(1.2mg，7.3μmol)的NMP(0.2mL)溶液處理。在室溫下1小時后，將產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到實施例11。
            
 實施例12     
            
      實施例12可按照與實施例11相類似的方法通過用反式-1，4-亞環己基二異氰酸酯代替1，3-亞苯基二異氰酸酯制得。
            
 實施例13     
            
      向攪拌中的(2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基-四氫呋喃-3，4-二醇(中間體BA)(0.05g，0.1mmol)和碘化鈉(0.016g，0.1mmol)的乙腈NMP(1.0mL 1:1溶液)溶液中加入1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體C)(0.041g，0.2mmol)和DIPEA(0.05ml，0.26mmol)。將反應混合物在微波中在160℃下加熱30分鐘。通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到實施例13和1-{(R)-1-[9-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-羥基甲基-四氫呋喃-2-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲三氟乙酸鹽。
            
 實施例14     
            
      步驟1{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯   將含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)(2.5g，4.80mmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的DMSO(8mL)反應混合物在100℃下加熱過夜。將產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到標題化合物。
            
 步驟2N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽   將{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(約4.80mmol)溶于1.25M HCl的MeOH(60mL)溶液。在室溫下攪拌3天后，真空除去溶劑得到棕色固體狀標題化合物。其不經進一步純化即可用于下一步驟。
            
 步驟3N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺   將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽(約7.7mmol)溶于最小體積的乙醇/飽和碳酸鈉水溶液的混合物，至溶液的pH調節至pH 7(確保該化合物保留在溶液中)。將該溶液負載到IsoluteTM C18柱上，首先用水洗滌，然后用MeOH洗滌。將級分合并并真空濃縮，然后通過重復以上方法進一步純化得到標題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+]571   步驟4     
            
      將含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(10mg，17.5μmol)的干燥THF(0.3mL)溶液用1，3-二異氰酸基苯(1.4mg，8.8μmol)處理并在室溫下攪拌3天。將產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到實施例14。
            
 實施例15和16   這些化合物     
            
      (實施例15)和     
            
      (實施例16)，   可按照與實施例14相類似的方法通過用適當的酰氯/異氰酸酯代替1，3-二異氰酸基苯制得。
            
 實施例17     
            
      向{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(10mg，17.5μmol)和TEA(7mg，0.07mmol)的干燥THF(0.3mL)溶液中加入丁二酰氯(1.93μL，0.018mmol)并將反應混合物在室溫下靜置18小時。真空除去溶劑，將粗產物通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到實施例17。
            
 實施例18和19   這些化合物     
            
     
            
(實施例18)   和     
            
     
            
(實施例19)，   可按照與實施例17相類似的方法通過用適當的磺酰氯異氰酸酯代替丁二酰氯制得。
            
 實施例20和23   這些化合物     
            
     
            
(實施例20)，     
            
     
            
(實施例21)，     
            
     
            
(實施例22)和     
            
     
            
(實施例23)，   可按照與實施例1相類似的方法通過用本文描述了其制備方法的適當中間體代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體A)制得。
            
 實施例24     
            
      步驟1   將3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-環戊烷-1，2-二醇(中間體BD)(0.612g，1.59mmol)和二氨基(反式-1，4)環己烷(0.091g，0.796mmol)的異丙醇(6mL)溶液用DIPEA(0.694mL，3.98mmol)處理并將形成的混合物在83℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，真空除去溶劑，將形成的固體通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％TFA溶液)。將級分合并，用飽和碳酸氫鈉溶液處理(至pH 8)，再次通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％ MeOH的水溶液)得到標題產物。
            
 步驟2   將含有步驟1的產物(0.05g，0.0617mmol)、(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.078ml，0.617mmol)和碳酸鉀(43mg，0.309mmol)的NMP(0.5mL)混合物利用微波照射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反應器中在170℃下加熱30分鐘。通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-30％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到產物。
            
 實施例25     
            
      該標題化合物按照與實施例24相類似的方法通過用2-(4-嗎啉基)乙基胺代替(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(步驟2)制得。
            
 實施例26     
            
      該標題化合物按照與實施例24相類似的方法通過用4-乙基-2H-[1，2，3]三唑代替(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(步驟2)制得。
            
 實施例27-55   式(X)化合物如下表所示。制備該化合物的方法如下所述。
            
   
            
      M是CH2，實施例27至36除外，其中M是O     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例51-90   式(X1)化合物如下表所示。制備該化合物的方法如下所述。
            
   
            
      M是CH2，實施例51至66除外，其中M是O     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例91-163   式(X2)化合物如下表所示。制備該化合物的方法如下所述。
            
   
            
      M是CH2，實施例91至115除外，其中M是O     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例164-180   其它的式(X)化合物如下表所示。制備該化合物的方法如下所述。
            
   
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例181-188   式(X3)化合物如下表所示。制備該化合物的方法如下所述。
            
   
            
        
            
        
            
      實施例的制備   實施例27-36的制備如下     
            
      步驟1   中間體OA-OE可從中間體LA-LE利用WO 05/116037(階段2和3)所述的方法制得。
            
 步驟2   實施例27-36可從中間體OA-OE利用實施例1和13所述的加熱或微波方法利用適當的胺制得。
            
 實施例37-44和47-50的制備如下     
            
      步驟1   中間體PA-PG可從中間體NA-NE或中間體ED或中間體AA6利用WO 05116037(階段2和3)所述的方法制得。
            
 步驟2   實施例37-44和47-50可從中間體PA-PG利用實施例1、13和24所述的加熱或微波方法利用適當的胺制得。
            
 例如   實施例43     
            
      該標題化合物按照與實施例24相類似的方法通過用2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺代替(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(步驟2)制得。[M/2]H]+494。
            
 實施例45   步驟1     
            
      將(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環戊烷-1，2-二醇(步驟AA4)(0.5g，0.992mmol)的IPA(5mL)溶液用二胺(反式-1，4)環己烷(56.6mg，0.446mmol)和DIPEA(0.432mL，2.48mmol)處理。將該懸浮液在83℃下加熱過夜，冷卻至室溫后真空除去溶劑。將形成的固體用水/MeOH研制得到米色固體狀產物。[MH+1049/1052]。
            
 步驟2     
            
      將步驟1的產物(0.2932g，0.279mmol)溶于MeOH(5mL)并用4MHCl的二惡烷(3mL)溶液處理。將形成的橙色混合物在室溫下放置2小時，然后真空濃縮得到二鹽酸鹽形式的所需產物。[MH+651]。
            
 步驟3     
            
      將步驟2的產物(0.1g，0.119mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液用TEA(0.25mL，1.78mmol)處理并在室溫下攪拌1小時。然后加入乙酰氧基氯(0.0.384mL，0.714mmol)并繼續攪拌14天。真空除去溶劑并將形成的殘余物用MeOH和碳酸鉀(20mg)的水(0.5mL)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后通過反相柱色譜進行純化(IsoluteTM C18，100％水和100％ MeOH)得到所需產物。[MH+765/767]。
            
 步驟4     
            
      該化合物從步驟3的產物按照與實施例24，步驟2相類似的方法制得。[M/2]H+472。
            
 實施例46     
            
      該標題化合物按照與實施例45相類似的方法用適當的胺制得。
            
 實施例51-66和91-115的制備如下     
            
      步驟1   實施例51-66可從本文所述的中間體利用WO 05/116037(階段2和3)所述的方法制得。
            
 步驟2   實施例91-115可從實施例51-66利用實施例1和13所述的加熱或微波方法利用適當的胺制得。
            
 實施例67-90和116-163的制備如下     
            
      步驟1   實施例67-90可從中間體AA、FA-FC利用WO 05/116037(階段2和3)所述的方法制得。
            
 步驟2   實施例116-163可從實施例67-90利用實施例1和13所述的加熱或微波方法利用適當的胺制得。
            
 實施例164-180可按照與實施例27-50相類似的方法在步驟2中利用適當的胺制得。
            
 實施例181     
            
      將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺三氟乙酸鹽(中間體ZF)(150mg，0.26mmol)的NMP(3mL)溶液用TEA(139μL，1mmol)處理，然后用氯甲酸苯酯(45mg，0.29mmol)處理。將形成的混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺三氟乙酸鹽(中間體ZF)(150mg，0.26mmol)處理。在100℃下加熱過夜，然后將混合物用EtOH(10mL)處理并將形成的沉淀物通過過濾收集。將該固體通過反相柱色譜純化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.3％ NH3溶液)得到固體狀所需產物。[M/2]H+586.43   實施例181-188可按照與實施例4相類似的方法通過用本文描述了其制備方法的適當中間體代替N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AD)制得。
            
 例如   實施例182     
            
      該標題化合物按照與實施例4相類似的方法通過用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體GC)代替N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(中間體AD)制得。[M/2]H+540.49   實施例189-211   式(X4)化合物如下表所示。制備該化合物的方法如下所述。
            
   
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例1891，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲   該標題化合物可通過將{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QH)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QF)在1，4-二惡烷中相混合、然后通過微波照射在100℃下加熱15分鐘來合成。
            
 實施例1901，3-二-{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲   該標題化合物可通過將{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體QI)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體QG)在1，4-二惡烷中相混合、然后通過微波照射在100℃下加熱15分鐘來合成。
            
 實施例1911，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氨基}-9-(2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物可按照與實施例1相類似的方法通過用(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇(中間體RA)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例1921，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氨基}-9-(2，3-二羥基-4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物可按照與實施例1相類似的方法通過用乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環戊基氨基甲酰基]-甲酯(中間體RB)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例1931，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氨基}-9-(2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物可按照與實施例1相類似的方法通過用(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊烷-1，2-二醇(中間體RC)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例1941，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲(Paper)   該標題化合物可通過將實施例191的化合物1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氨基}-9-(2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲溶于DCM、在冰/水中冷卻至0℃、然后在攪拌下加入三氟乙酸至33％濃度來制得。一旦反應完成，就減壓除去揮發性組分并將粗產物純化。
            
 實施例1951，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羥基-4-(2-羥基乙酰氨基)-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物可按照與實施例194 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲相類似的方法制得。
            
 實施例1961，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物可按照與實施例194 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲相類似的方法制得。
            
 實施例1971，3-二{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-咪唑-4-基}-脲   該標題化合物可通過將{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體SF)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SC)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例1981，3-二{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-脲   該標題化合物可通過將{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-氨基甲酸苯酯(中間體SG)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SD)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例199   該標題化合物可通過將(1-{6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(中間體SH)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體SE)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例200   該標題化合物可按照與實施例194 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羥基-4-丙酰氨基-環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲相類似的方法制得。
            
 實施例201   該標題化合物可按照與實施例1相類似的方法通過用3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VA)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例2021，3-二-{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，3-二羥基-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物按照與實施例1相類似的方法通過用3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VC)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例2031，3-二-{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-((S)-4-羥基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物按照與實施例1相類似的方法通過用(S)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-5-羥基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VD)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例2041，3-二-{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-((R)-4-羥基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲   該標題化合物按照與實施例1相類似的方法通過用(R)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-5-羥基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VE)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-丙酰胺(中間體AA)制得。
            
 實施例205   該標題化合物可通過將{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，3-二羥基-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中間體ZE)和3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中間體VB)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例206   該標題化合物可通過將(2-{[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸苯酯(中間體ZA)和9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(中間體WG)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例207   該標題化合物可通過將{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸苯酯(中間體ZB)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1-炔基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體YA)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例208   該標題化合物可通過將4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸苯酯(中間體ZC)和N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體YB)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例209   該標題化合物可通過將((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苯酯(中間體ZD)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[3-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體YC)按照關于實施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羥基乙酰氨基)-2，3-二羥基環戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合來合成。
            
 實施例210   將含有9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)-環戊基]-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(中間體WG)(2當量)的干燥THF溶液用1，4-二異氰酸基-環己烷(1當量)處理并在室溫下攪拌3天。通過柱色譜純化得到標題化合物。
            
 實施例211   將含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1-炔基)-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體YA)(2當量)的干燥THF溶液用1，3-二異氰酸基-苯(1當量)處理并在室溫下攪拌3天。通過柱色譜純化得到標題化合物。
            
權利要求
            
1、式(I)化合物或其立體異構體或可藥用鹽，
            
其中
            
U1和U2獨立地選自CH2和O，條件是，當U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，當U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；
            
R1a和R1b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
            
R1a和R1b獨立地選自-NR4R4、-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-環烷基羰基、-NR5SO2-C1-C8-烷基、-NR5-C7-C14-芳烷基羰基和任選地被R1c取代的-NR5C(＝O)-C(＝O)-NR5-C1-C8-烷基，或者
            
R1a和R1b獨立地選自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羥基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基和NR5CO2C2-C8-羥基烷基，或者
            
R1a和R1b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
            
R1c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12-元雜環任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代；
            
R2a和R2b獨立地是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團取代OH、鹵素、任選地被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者
            
R2a和R2b獨立地是任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團，或者
            
R2a和R2b獨立地是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代；
            
X1和X2獨立地是鍵、C1-C8-烷基氨基羰基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的N-鍵合的3-至12-元雜環基團；
            
L選自-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-C(＝NR5)-NR5-、-NR5-Y-NR5-、NR4C(O)NR4-、NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4-和NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-；
            
W選自C3-C15-碳環基團、任選地被OH、O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-；
            
各Wa獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團和任選地被HO、鹵素取代的C6-C10-芳基；
            
Wb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO、鹵素、氧代、二烷基氨基取代的C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；
            
Y選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被鹵素和R9所取代、任選地被烷基取代的C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；
            
Z選自C6-C10-芳基；SO2和C6-C10-芳基-SO2-；
            
各R4獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
各R5獨立地選自H、-CN、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
各R6和各R7獨立地選自H、鹵素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
R8選自任選地被鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基和NR4R4；
            
R9是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；并且
            
n是選自1-8的整數。
            
2、權利要求1所述的化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中該化合物是式(Ia)化合物
            
其中
            
U1和U2獨立地選自CH2和O，條件是，當U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，并且當U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；
            
R1a和R1b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或被任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
            
R1a和R1b獨立地選自-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-環烷基羰基，或者
            
R1a和R1b獨立地選自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羥基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基、NR5CO2C2-C8-羥基烷基，或者
            
R1a和R1b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
            
R1c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；
            
R2a和R2b獨立地選自氫；任選地被OH、O-C1-C8-烷基或任選地被OH、鹵素、SO2R8、CN、O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環基團、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、任選地被C3-C8-環烷基取代的C3-C8-環烷基、O-C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷基或C2-C8-鏈烯基取代的C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；和C2-C8-炔基，或者
            
R2a和R2b獨立地是任選地被C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，所述C6-C10-芳基任選地被OH、鹵素或CN取代；
            
L選自-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-Y-NR5-、NR4C(O)NR4-、NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4-和NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-；
            
W選自任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-；
            
各Wa獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO取代的C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；
            
Wb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；
            
Y選自任選地被R9取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；
            
Z選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；
            
各R4獨立地選自H和C1-C8-烷基；
            
各R5獨立地選自H和C1-C8-烷基；
            
各R6和各R7獨立地選自H、鹵素、OH和C1-C8-烷基；
            
R8選自任選地被鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基和NR4R4；
            
R9是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被鹵素、氰基、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基所取代；并且
            
n是選自1-4的整數。
            
3、權利要求2所述的化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中U1和U2獨立地選自CH2和O，條件是，當U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，并且當U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；
            
R1a和R1b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被C1-C8-烷基取代，或者
            
R1a和R1b獨立地選自-NH-C1-C8-烷基羰基和-NH-C3-C8-環烷基羰基，或者
            
R1a和R1b獨立地選自NH-C1-C8-烷基、NHC(O)C1-C8-羥基烷基、NHCO2C1-C8-烷基和NHCO2C1-C8-羥基烷基，或者
            
R1a和R1b獨立地選自C1-C8-羥基烷基和CH2-O-C1-C8-烷基；
            
R2a和R2b獨立地選自氫、任選地被OH取代的C1-C8-烷基、C3-C15-碳環基團或任選地被OH、鹵素或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基；
            
R2a和R2b獨立地是任選地被OH、鹵素或CN取代的C7-C14-芳烷基；
            
L選自-NHC(O)-W-NHC(O)NH-、-NH-Y-NH-、NHC(O)NH-、NHC(O)NH-Z-NH-、NHC(O)-(CH2)n-C(O)NH-和NHC(O)NH-W-NHC(O)NH-；
            
W選自C3-C15-碳環基團、C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NH-Wb-NHC(O)-Wa-；各Wa獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；
            
Wb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；
            
Y選自任選地被R9取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被OH取代的C3-C15-碳環基團和任選地被OH取代的C6-C10-芳基；
            
Z選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；并且
            
n是選自1-4的整數。
            
4、權利要求3所述的化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中U1和U2獨立地選自CH2和O，條件是，當U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，并且當U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；
            
R1a和R1b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被C1-C8-烷基取代，或者
            
R1a和R1b獨立地選自-NH-C1-C8-烷基羰基和-NH-C3-C8-環烷基羰基，或者
            
R1a和R1b獨立地選自NH-C1-C8-烷基、NHC(O)C1-C8-羥基烷基、NHCO2C1-C8-烷基和NHCO2C1-C8-羥基烷基；
            
R1a和R1b獨立地選自C1-C8-羥基烷基和CH2-O-C1-C8-烷基；
            
R2a和R2b獨立地選自氫、任選地被OH取代的C1-C8-烷基、C3-C15-碳環基團或任選地被OH、鹵素或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基；
            
R2a和R2b獨立地是任選地被OH、鹵素或CN取代的C7-C14-芳烷基；并且
            
L選自
            
和
            
5、式(II)化合物或其立體異構體或可藥用鹽
            
其中
            
M1和M2獨立地選自CH2和O，條件是，當M1是O時，R11a不是N-鍵合的取代基，并且當M2是O時，R11b不是N-鍵合的取代基，并且當M1是CH2時，R11a不是C-鍵合的取代基，并且當M2是CH2時，R1b不是C-鍵合的取代基；
            
R11a和R11b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
            
R11a和R11b獨立地選自-NR14R14、-NR15-C1-C8-烷基羰基、-NR15-C3-C8-環烷基羰基、-NR15SO2-C1-C8-烷基、-NR15-C7-C14-芳烷基羰基和任選地被R11c取代的-NR15C(＝O)-C(＝O)-NR15-C1-C8-烷基，或者
            
R11a和R11b獨立地選自NR14-C1-C8-烷基、NR15C(O)C1-C8-羥基烷基、NR15CO2C1-C8-烷基、NR15CO2C2-C8-羥基烷基，或者
            
R11a和R11b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR15R15和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
            
R11c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被選自下列的基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；
            
R12a和R12b獨立地選自氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基和C1-C8-烷氧基羰基，或
            
R12a和R12b獨立地選自任選地被C3-C8-環烷基取代的氨基，所述的C3-C8-環烷基任選地被氨基、羥基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基取代；-NH-C(＝O)-NH-R12e；-NH-C(＝O)-R12e，或者
            
R12a和R12b獨立地選自被R12c、-R12c-C7-C14-芳烷基、任選地被R12c取代的C1-C8-烷基和任選地被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳環基團取代的氨基，或
            
R12a和R12b獨立地選自任選地被R12d取代的氨基羰基，或
            
R12a和R12b獨立地選自任選地被下列基團取代的C1-C8-烷基氨基OH、R12d、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R12e、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R12d、C5-C15-碳環基團和任選地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或
            
R12a和R12b獨立地選自任選地被下列基團取代的C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-環烷基氨基-羰基氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R12f，或者
            
R12a和R12b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R20所取代；
            
R12c和R12d彼此獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團，該基團任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
            
R12e是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環基團，該基團任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環基團所取代；
            
R12e是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，所述的5-或6-元雜環任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代，所述的環還任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基所取代；
            
A選自-NR14C(O)-E-NR14c(O)NR14-、-NR15-G-NR15-、-NR15-(CR16R17)n-NR15-、-NR15-X3-G-X4-NR15-、-NR14C(O)NR14-、NR14C(O)NR14-J-NR15-、NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-和NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR14-；
            
E選自任選地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環基團、3-至12-元雜環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR4-Eb-NR4C(O)-Ea-；
            
各Ea獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基和鹵素取代的C6-C10-芳基；
            
Eb選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基；
            
G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基；
            
J選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；
            
X3和X4獨立地選自任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；
            
各R14獨立地選自H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基；
            
各R15獨立地選自H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基；
            
各R16和各R17獨立地選自H、鹵素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
R18是任選地被鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的C6-C10-芳基或NR14aR14b；
            
R19是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環，所述的3-或12元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；
            
R20選自OH、任選地被OH、C1-C8-烷氧基、任選地被OH取代的C7-C14-芳烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的C6-C10-芳基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的O-C6-C10-芳基、NR20aR20b、NHC(O)R20c、NHS(O)2R20d、NHS(O)2R20e、NR20fC(O)NR20eR20h、NR20fC(O)NR20gR20h、NR20iC(O)OR20j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR20k、C(O)R41、NHC(O)R20q、NHC(＝NR20m)N(R20n)R20o和任選地被COOR20p取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團；
            
R20a、R20c、R20f、R20h和R20i獨立地是H或C1-C8-烷基；
            
R20b是H、C1-C8-烷基、任選地被0-3個R21取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，或C6-C10-芳基；
            
R20d、R20e和R20j獨立地是C1-C8-烷基或任選地被0-3個R21所取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團；
            
R20g是任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，所述雜環基團任選地被SO2R18、CN或0-3個R21所取代；或者
            
R20g是任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R18或-鹵素取代的C6-C10-芳基，或者
            
R20g是任選地被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基、SO2R18、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，或
            
R20g是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21所取代；
            
R20k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團，
            
R20l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR16或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團；
            
R20m是CN或H；
            
R20n是H或C1-C8-烷基；
            
R20o是H、任選地被OH或被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，所述的3-至12-元雜環基團任選地被SO2R18、CN或0-3個R21所取代、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或-鹵素取代的C6-C10-芳基；
            
R20p是H、C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基；
            
R20q是任選地被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的C6-C10-芳基，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21或任選地被0-3個R21所取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團所取代；
            
R21選自OH、任選地被OH、CN、SO2R18或鹵素取代的C1-C8-烷基、任選地被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷氧基、任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代的C6-C10-芳基、任選地被OH、C1-C8-烷基取代的O-C6-C10-芳基、任選地被鹵素取代的O-C1-C8-烷基、NR21aR21b、NHC(O)R21c、NHS(O)2R21d、NHS(O)2R21e、NR21fC(O)NR21gR21h、NR21iC(O)OR21j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR21k、C(O)R21l、任選地被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、-鹵素或SO2R18取代的C(O)-C6-C10-芳基、C(O)NHR21m或任選地被0-3個R17所取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團；
            
R21a、R21b、R21c、R21f、R21h和R21i獨立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；
            
R21d、R21e、R21g、R21j和R21m獨立地是C1-C8-烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該雜環基團任選地被COOR24所取代；
            
R21k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-或12-元雜環基團；
            
R211是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該雜環基團任選地被COOR25所取代；
            
R22是COOR22a或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該雜環基團任選地被COOR22b所取代；
            
R22a、R22b、R24和R25選自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基；并且n是選自1-8的整數，條件是，當A是
            
時，R12a和R12b不是
            
R11a和R11b不是
            
并且M1和M2不是O。
            
6、權利要求5所述的化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中M1和M2獨立地選自CH2和O，條件是，當M1是O時，R11a不是N-鍵合的取代基，并且當M2是O時，R11b不是N-鍵合的取代基；
            
R11a和R11b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R11c或被任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
            
R11a和R11b獨立地選自-NR15-C1-C8-烷基羰基、-NR15-C3-C8-環烷基羰基，或者
            
R11a和R11b獨立地選自NR14-C1-C8-烷基、NR15C(O)C1-C8-羥基烷基、NR15CO2C1-C8-烷基、NR15CO2C2-C8-羥基烷基，或者
            
R11a和R11b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR15R15和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
            
R11c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環，所述的3-至12-元雜環任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；
            
R12a和R12b獨立地選自被R12c、-R12c-C7-C14-芳烷基、任選地被R12c取代的C1-C8-烷基和任選地被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳環基團取代的氨基，或者
            
R12a和R12b獨立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的N-鍵合的3-或12-元雜環基團，它們任選地被NR20fC(O)NR20gR20h、NR20aR20b或NHC(O)R20q所取代；
            
R12c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，所述的3-至12-元雜環基團任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
            
A選自-NR15-G-NR15、-NR15-(CR16R17)n-NR15-和-NR15-X3-G-X4-NR15；
            
G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環基團和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代C6-C10-芳基；
            
X3和X4獨立地選自任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R19取代的含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；
            
各R14獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
各R15獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
R20a、R20f和R20h獨立地是H或C1-C8-烷基；
            
R20b是H、C1-C8-烷基、任選地被0-3個R21取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團或C6-C10-芳基；
            
R20g是任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，所述雜環基團任選地被SO2NH2、CN或0-3個R21所取代，或者
            
R20g是任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2NH2或-鹵素取代的C6-C10-芳基，或者
            
R20g是任選地被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基、SO2NH2、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，或
            
R20g是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21取代；
            
R20q是任選地被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，所述的3-至12-元雜環基團任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團所取代；并且
            
R21是任選地被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、-鹵素或SO2NH2取代的C(O)-C6-C10-芳基。
            
7、權利要求5所述的化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中
            
M1和M2獨立地選自CH2和O，條件是，當M1是O時，R11a不是N-鍵合的取代基，并且當M2是O時，R11b不是N-鍵合的取代基；
            
R11a和R11b獨立地選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或被任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
            
R11a和R11b獨立地選自-NR15-C1-C8-烷基羰基、-NR15-C3-C8-環烷基羰基，或者
            
R11a和R11b獨立地選自NR14-C1-C8-烷基、NR15C(O)C1-C8-羥基烷基、NR15CO2C1-C8-烷基、NR15CO2C1-C8-羥基烷基；
            
R11a和R11b獨立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR15R15和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
            
R12a和R12b獨立地選自被任選地被R12c取代的C1-C8-烷基取代的氨基，和含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的N-鍵合的3-至12-元雜環基團；所述雜環基團任選地被NR20fC(O)NR20gR20h、NR20aR20b、NHC(O)R20q所取代；
            
R12c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被下列基團所取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
            
A是-NR15-G-NR15；
            
G選自含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團、C3-C15-碳環基團和C6-C10-芳基；
            
各R14獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
各R15獨立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
            
R20a、R20f和R20h獨立地是H或C1-C8-烷基；
            
R20b是H、C1-C8-烷基、任選地被0-3個R21所取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團或C6-C10-芳基；
            
R20g是任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團取代的C1-C8-烷基，所述雜環基團任選地被SO2NH2、CN或0-3個R21所取代，或者
            
R20g是含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，該基團任選地被0-3個R21所取代；
            
R20q是任選地被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團，所述的3-至12-元雜環基團任選地被含有至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的3-至12-元雜環基團所取代；并且
            
R21是任選地被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、-鹵素或SO2NH2取代的C(O)-C6-C10-芳基。
            
8、權利要求1所述的化合物，其中所述的化合物選自
            

            

            
和
            
9、用作藥物的前述權利要求中的任一項所述的化合物。
            
10、與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥相組合的權利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中所述的化合物和所述的藥物在相同或不同的藥物組合物中。
            
11、包含作為活性成分的權利要求1-8中的任一項所述的化合物和任選的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
            
12、權利要求1-8中的任一項所述的化合物在生產用于治療腺苷A2A受體的活化所介導的病癥的藥物中的應用。
            
13、權利要求1-8中的任一項所述的化合物在制備用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥物中的應用。
            
14、制備權利要求1所定義的式(I)化合物或其立體異構體或可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟
            
(i)將式(III)化合物
            
其中
            
R1等同于R1a和R1b；
            
R2等同于R2a和R2b；并且
            
U等同于U1和U2，并且如權利要求1所定義；
            
V是H或保護基；并且
            
T是離去基團，
            
與式(IV)化合物反應
            
或
            
其中L和各R5如權利要求1所定義；并且
            
各
            
是含有1至4個環氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3-至12-元雜環基團；然后
            
(ii)除去任何保護基并回收所形成的游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物。
            
15、制備權利要求5所述的式(II)化合物或其立體異構體或可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟
            
(i)將式(VIII)化合物
            
其中
            
R11a、R11b、R12b、M1、M2和A如權利要求1所定義；并且
            
T是離去基團，
            
與式(IX)化合物反應
            
H-R12a(IX)
            
其中R12a如權利要求1所定義；然后
            
(ii)除去任何保護基并回收所形成的游離或可藥用鹽形式的式(II)化合物。
            
全文摘要
            
式(I)化合物或其立體異構體或可藥用鹽，其中R1a、R1b、R2a、R2b、U1、U2、X1、X2和L如本文所定義。
            
文檔編號C07D519/00GK101437829SQ200780014417 
            
公開日2009年5月20日 申請日期2007年4月19日 優先權日2006年4月21日
            
發明者R·A·費爾赫斯特, R·J·泰勒 申請人:諾瓦提斯公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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