專利名稱：作為11-β-羥基甾族化合物脫氫酶1的抑制劑的環己基咪唑內酰胺衍生物的制作方法
本申請要求2006年4月21日提交的美國臨時申請No.60/745,321的權益。
本發明涉及作為11-β-羥基甾族化合物脫氫酶1型(“11-β-HSD1”)的抑制劑的化合物，并涉及其藥物組合物，和這些化合物和組合物在人體或動物體治療中的用途，并涉及可用于制備該抑制劑的新型中間體。本化合物表現出11-β-HSD1的有力和選擇性抑制，并因此可用于治療響應11-β-HSD1的調節的失調癥，例如糖尿病、代謝綜合征、認知障礙等。
在肝、脂肪組織和肌肉中發揮作用的糖皮質激素是葡萄糖、脂質和蛋白質代謝的重要調節劑。慢性糖皮質激素過量與胰島素抵抗、內臟肥胖、高血壓和血脂異常相關，它們也代表了代謝綜合征的典型標志。11-β-HSD1催化無活性可的松向活性氫化可的松的轉化，并參與代謝綜合征的發展。嚙齒動物和人類體內的證據將11-β-HSD1與代謝綜合征聯系在一起。證據表明，在2型糖尿病患者體內特異性抑制11-β-HSD1的藥物可以通過降低肝糖原異生來降低血糖，降低中心肥胖，改進致動脈粥樣化的脂蛋白表型，降低血壓，并降低胰島素抵抗。肌肉內的胰島素效應增強，并且也可能增加來自胰島的β細胞的胰島素分泌。來自動物和人類研究的證據也表明，過量糖皮質激素損害認知功能。最近的結果表明，11-β-HSD1的失活在人和小鼠體內均增強記憶功能。11-β-HSD抑制劑生胃酮表明改善了健康中老年人的認知功能和2型糖尿病，且11-β-HSD1基因的失活預防小鼠體內的年齡誘發受損。用藥劑選擇性抑制11-β-HSD1最近表明改善了小鼠的記憶維持。
近年來出現了許多報道抑制11-β-HSD1的藥劑的出版物。參見國際申請WO2004/056744，其公開了作為11-β-HSD的抑制劑的金剛烷基乙酰胺；國際申請WO2005/108360，其公開了作為11-β-HSD的抑制劑的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物；和國際申請WO2005/108361，其公開了作為11-β-HSD的抑制劑的金剛烷基吡咯烷-2-酮衍生物。盡管涉及11-β-HSD1的疾病有許多療法，但現有療法具有一種或多種不足，包括差的或不完全的效力、不可接受的副作用、和對某些患者種群的禁忌征。因此，仍然需要使用抑制11-β-HSD1并治療可獲益于11-β-HSD1抑制的疾病的替代性的或改進的藥劑的改進療法。本發明基于下述發現對本領域作出這一貢獻，該發現是，一種新型類型的化合物對11-β-HSD1具有有力和選擇性抑制活性。本發明在特定結構及其活性方面是截然不同的。仍然需要治療糖尿病、代謝綜合征和認知障礙的新型方法，且本發明的目的是滿足這些和其它需要。
本發明提供了在結構上如式I所示的化合物
或其藥物上可接受的鹽，其中 R1是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)； R2是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)； R3是-H或-鹵素； R4是-OH、鹵素、氰基、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-(C1-C6)烷氧基(任選被1至3個鹵素取代)、-SCF3、-C(O)O(C1-C4)烷基、-(C3-C8)環烷基、-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2-苯基、-NHSO2-(C1-C4)烷基、 -NHSO2-苯基(R21)(R21)、 -(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)，
或
其中虛線代表與式I的R4位置的連接點； R5是-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點； 其中m是1、2或3； 其中n是0、1或2，且其中當n為0時，“(CH2)n”是一個鍵； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基、-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R10和R11各自獨立地為-H或-(C1-C4)烷基，或R10和R11和與它們相連的氮一起構成哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基； R20每次出現時獨立地為-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21每次出現時獨立地為-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22每次出現時獨立地為-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且 R23每次出現時獨立地為-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
本發明提供了可用作11-β-HSD1的有力和選擇性抑制的式I的化合物。本發明進一步提供了包含式I的化合物或其藥用鹽和藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。此外，本發明提供了代謝綜合征和相關失調癥的治療方法，其包括對有此需要的患者施用有效量的式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了如上文詳述的式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。盡管本發明的所有化合物都是可用的，但某些化合物特別有意義并且是優選的。下列名單列出優選化合物的一些組。
在另一實施方案中，本發明提供了在結構上如式Ia所示的化合物
或其藥物上可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線代表與式Ia中的R0位置的連接點； R1是-鹵素；R2是-鹵素；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線代表與式Ia中的R4位置的連接點； R5是-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點； 其中m是1、2或3； 其中n是0、1或2，且其中當n是0時，“(CH2)n”是一個鍵； R6是-H、-鹵素、-CN、或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基、-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20每次出現時獨立地為-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21每次出現時獨立地為-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22每次出現時獨立地為-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且 R23每次出現時獨立地為-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一實施方案中，本發明提供了在結構上如式Ia所示的化合物
或其藥物上可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線代表與式Ia中的R0位置的連接點； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線代表與式Ia中的R4位置的連接點； R5是-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點；其中m是1、2或3； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基，-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20每次出現時獨立地為-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21每次出現時獨立地為-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22每次出現時獨立地為-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且 R23每次出現時獨立地為-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一實施方案中，本發明提供了在結構上如式Ia所示的化合物；
或其藥物上可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線代表與式Ia中的R0位置的連接點； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線代表與式Ia中的R4位置的連接點； R5是-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點；其中m是1、2或3； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基、-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20每次出現時獨立地為-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21每次出現時獨立地為-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22每次出現時獨立地為-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且 R23每次出現時獨立地為-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一實施方案中，本發明提供了在結構上如式Ia所示的化合物；
或其藥物上可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線代表與式Ia中的R0位置的連接點； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線代表與式Ia中的R4位置的連接點； R5是
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基、-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20每次出現時獨立地為-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21每次出現時獨立地為-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22每次出現時獨立地為-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且 R23每次出現時獨立地為-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一實施方案中，本發明提供了在結構上如式Ia所示的化合物
或其藥物上可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線代表與式Ia中的R0位置的連接點； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線代表與式Ia中的R4位置的連接點； R5是 -SO2-(C1-C4)烷基、
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點；其中m是1、2或3； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且 R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基、-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。
在另一實施方案中，本發明提供了在結構上如式Ia所示的化合物
或其藥物上可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線代表與式Ia中的R0位置的連接點； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線代表與式Ia中的R4位置的連接點； R5是 -N(R8)(R8)、
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且 R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基、-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。
提供了本發明的其它實施方案，其中上文所述的各實施方案如下列優選情況中所述進一步縮窄。具體而言，下列各優選情況獨立地與上述各實施方案組合，且具體組合提供了另一實施方案，其中該優選情況中所示的變量根據該優選情況縮窄。
優選地，本發明的實施方案在結構上如下式所示
其中R0是
或
或其立體異構體；或其藥物上可接受的鹽。
優選地，R0是
優選地，R0是
優選地，R1是-鹵素。優選地，R1是-CH3。優選地，R1是-氯、-氟或-溴。優選地，R1是-氯。優選地，R1是-氟。優選地，R1是-溴。優選地，R2是-鹵素。優選地，R2是-CH3。優選地，R2是-氯、-氟或-溴。優選地，R2是-氯。優選地，R2是-氟。優選地，R2是-溴。優選地，R1是-氯且R2是-氯。優選地，R3是-H。優選地，R3是-鹵素。
優選地，R4是
或
優選地，R4是
或
優選地，R4是
優選地，R4是
且R6是氫。優選地，R4是
優選地，R4是
且R7是氫。優選地，R4是
或
優選地，R4是
或
優選地，R4是
或
優選地，R4是
或
優選地，R4是
或
。優選地，R5是-N(R8)(R8)、
或
優選地，R5是-SO2-(C1-C4)烷基、
或
優選地， R5是
或
優選地，R5是
或
且R8是-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。優選地，R5是鹵素。優選地，R5是氯。優選地，R5是氟。
優選地，R6是-H。優選地，R6是-鹵素。優選地，R6是-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。優選地，R7是-H。優選地，R7是-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。優選地，R7是-鹵素。優選地，R7是-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。優選地，R8每次出現時獨立地為-H。優選地，R8每次出現時獨立地為-(C1-C3)烷基。優選地，R8每次出現時獨立地為-CH3。優選地，R9是-H。優選地，R9是-鹵素。優選地，R7是-氟且R9是-氟。
在另一實施方案中，本發明提供了在結構上如式Ia所示的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線代表與式Ia中的R0位置的連接點；R1是-氯；R2是-氯；R3是-H； R4是
或
其中虛線代表與式Ia中的R4位置的連接點； R5是-H、-氯、-氟、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-O-C(CH3)2、-C(O)O-CH3、-N(-CH3)(-CH3)
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點；其中m是1、2或3； R6是-H、-氯、-氟、-溴、-CH3、CF3； R7是-H、-氯、-氟、-溴； R8每次出現時獨立地為-H或-CH3、-CH2-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2； R9是-H或-氯、-氟、-溴； R20每次出現時獨立地為-H、-CH3；且 R22每次出現時獨立地為-H。
本發明的優選實施方案是下式的化合物(R)-3-(3，5-二氯-4′-嗎啉-4-基-聯苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮、(R)-3-[2，6-二氯-4-(2-氟-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-芐基]-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮、和3-[R]-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮或3-(3，5-二氯-4′-氟-聯苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；或其立體異構體；或其藥物上可接受的鹽。本發明的另一實施方案是本文所述的可用于制備符合式I和本文所述的實施方案的11-β-HSD1抑制劑的新型中間體制品。
2型糖尿病患者經常產生“胰島素抵抗”，這造成異常葡萄糖體內平衡和高血糖，從而造成提高的發病率和過早死亡率。異常葡萄糖體內平衡與肥胖、高血壓、和脂質、脂蛋白和載脂蛋白代謝的變化相關。2型糖尿病是處于產生心血管并發癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病的增加的危險。因此，葡萄糖體內平衡、脂質代謝、肥胖和高血壓的治療性控制在糖尿病的管理和治療中是重要的。許多具有胰島素抵抗但尚未發展成2型糖尿病的患者也處于產生“X綜合征”或“代謝綜合征”的危險中。代謝綜合征以胰島素抵抗以及腹部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低HDL、高VLDL、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病和慢性腎衰竭為特征。這些患者處于更高的產生上列心血管并發癥的危險中，無論他們是否產生顯性糖尿病。
由于它們的11-β-HSD1抑制，本發明的化合物可用于治療獲益于11-β-HSD1抑制的多種狀況和失調癥。這些失調癥和狀況在本文中定義為“糖尿病失調”和“代謝綜合征失調”。本領域技術人員能夠通過11-β-HSD1活性在失調癥的病理生理學中或在對失調癥的體內平衡響應中的參與來識別“糖尿病失調”和“代謝綜合征失調”。因此，這些化合物可用于例如預防、治療或減輕“糖尿病失調”和“代謝綜合征失調”的疾病或狀況或相關狀況或后遺癥。
“糖尿病失調”和“代謝綜合征失調”包括，但不限于，糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、高胰島素血癥、β-細胞休息(rest)、通過修復第一階段響應而改善的β-細胞功能、膳食高血糖、預防細胞凋亡、空腹血糖受損(IFG)、代謝綜合征、低血糖癥、高鉀血/低鉀血、使胰高血糖素水平正常化、改善的LDL/HDL比率、減少零食(reducingsnacking)、進食失調、減重、多囊卵巢綜合征(PCOS)、糖尿病引起的肥胖、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、胰島炎、胰島移植、小兒糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病后發癥、微量/大量蛋白尿、腎病、視網膜病、神經病、糖尿病足潰瘍、胰高血糖素給藥引起的降低的腸運動性、短腸綜合征、止瀉、增加胃液分泌、血流降低、勃起功能障礙、青光眼、術后應力、改善由局部缺血后的血流再灌注引起的器官組織損傷、局部缺血性心臟病、心功能不全、充血心力衰竭、中風、心肌梗塞、心律失常、早亡、抗細胞凋亡、傷口愈合、糖耐量低減(IGT)、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、X綜合征、高脂血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血、高膽甾醇血癥、動脈硬化癥包括動脈粥樣硬化、胰升糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病、高血壓、心臟肥大、腸胃失調、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、糖尿病血脂異常等。因此，本發明還提供了“糖尿病失調”和“代謝綜合征失調”的治療方法，同時降低和或消除與現有療法相關的一種或多種不想要的副作用。
此外，本發明提供了式I的化合物或其藥用鹽，或包含式I的化合物或其藥用鹽和藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物用于抑制11-β-HSD1活性；用于抑制11-β-HSD1活性介導的哺乳動物細胞響應；用于降低哺乳動物的血糖水平；用于治療由過度11-β-HSD1活性引起的疾病；用于治療哺乳動物的糖尿病和其它代謝綜合征失調；和用于治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖、高血糖、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風、神經病和傷口愈合。因此，本發明的方法包括式I的化合物的預防性和治療性給藥。
本發明進一步提供了式I的化合物或其藥用鹽用于制造抑制11-β-HSD1活性用的藥物；用于制造抑制11-β-HSD1活性介導的哺乳動物細胞響應用的藥物；用于制造降低哺乳動物的血糖水平用的藥物；用于制造治療由過度11-β-HSD1活性引起的疾病用的藥物；用于制造治療哺乳動物的糖尿病和其它代謝綜合征失調用的藥物；和用于制造預防或治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖、高血糖、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風、神經病和不適當傷口愈合用的藥物的用途。
本發明進一步提供了治療哺乳動物的由過度11-β-HSD1活性引起的狀況的方法；抑制哺乳動物的11-β-HSD1活性的方法；抑制11-β-HSD1活性介導的哺乳動物細胞響應的方法；降低哺乳動物的血糖水平的方法；治療哺乳動物的糖尿病和其它代謝綜合征失調的方法；預防或治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖、高血糖、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風、神經病和不適當傷口愈合的方法；所述方法包括對需要這類治療的哺乳動物施用11-β-HSD1活性抑制量的式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或包含式I的化合物或其藥用鹽和藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
此外，本發明提供了包含式I的化合物或其藥用鹽和藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物其適用于抑制11-β-HSD1活性；適用于抑制11-β-HSD1活性介導的細胞響應；適用于降低哺乳動物的血糖水平；適用于治療哺乳動物的糖尿病和其它代謝綜合征失調；和適用于預防或治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖、高血糖、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風、神經病和傷口愈合。
在本發明的又一方面中，本發明的化合物與一種或多種其它活性物質以任何合適的比率聯合給藥。這樣的其它活性物質可以例如選自抗糖尿病藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、用于治療由糖尿病引起的或與其相關的并發癥的藥劑、和用于治療由肥胖引起的或與其相關的并發癥和失調癥的藥劑。下列名單列出幾類組合。要理解的是，所提到的各藥劑可以與提到的其它藥劑聯合以產生附加組合。
由此，在本發明的另一實施方案中，本發明的化合物可以與一種或多種抗糖尿病藥聯合給藥。
合適的抗糖尿病藥包括胰島素、胰島素類似物和衍生物，如EP 792290(Novo Nordisk A/S)中公開的那些，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰島素；EP 214 826和EP 705 275(Novo Nordisk A/S)中公開的那些，例如AspB28人胰島素；US 5,504,188(Eli Lilly)中公開的那些，例如LysB28 ProB29人胰島素；EP 368 187(Aventis)中公開的那些，例如
、GLP-1和GLP-1衍生物，例如WO 98/08871(Novo NordiskA/S)中公開的那些，以及口服活性降血糖藥。
口服活性降血糖藥優選包含咪唑啉、磺酰脲、雙胍、格列奈類、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮、胰島素增敏劑、胰島素促分泌素例如格列美脲，α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β-細胞的依賴于ATP的鉀通道的藥劑，例如鉀通道開放劑，例如WO 97/26265、WO99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中公開的那些，或米格列奈，或鉀通道阻斷劑，例如BTS-67582、那格列奈、胰高血糖素拮抗劑，如WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.)中公開的那些，GLP-1拮抗劑、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制劑、參與糖原異生和/或糖原分解的激發的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、葡糖激酶(GK)活化劑，例如WO 00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707和WO 02/08209(Hoffman-La Roche)中公開的那些或WO 03/00262、WO 03/00267和WO 03/15774(AstraZeneca)中公開的那些，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑、改進脂質代謝的化合物，例如降血脂藥，如HMG CoA抑制劑(他汀類)、降低食物攝取的化合物、PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)配體，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亞型和RXR(維生素A類X受體)激動劑，如ALRT-268、LG-1268或LG-1069、 在另一實施方案中，本發明的化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰島素、AspB28人胰島素、LysB28 ProB29人胰島素、
或包含這些中的一種或多種的混合制劑聯合給藥。
在本發明的另一實施方案中，本發明的化合物與磺酰脲，如格列本脲、格列甲嗪、甲苯胺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲、格列齊特和優降糖聯合給藥。
在本發明的另一實施方案中，本發明的化合物與雙胍，例如二甲雙胍聯合給藥。
在本發明的再一實施方案中，本發明的化合物與格列奈類，例如瑞格列奈或那格列奈聯合給藥。
在本發明的又一實施方案中，本發明的化合物與噻唑烷二酮胰島素增敏劑，例如曲格列酮、環格列酮、吡格列酮、羅格列酮、isaglitazone、達格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或WO 97/41097、WO97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy’sResearch Foundation)中公開的化合物聯合給藥。
在本發明的再一實施方案中，本發明的化合物可以與胰島素增敏劑，例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193中公開的化合物，如ragaglitazar(NN 622或(-)DRF 2725)(Dr.Reddy’s Research Foundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO00/23416、WO 00/63153、WO 63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中公開的化合物聯合給藥。
在本發明的又一實施方案中，本發明的化合物與α-葡糖苷酶抑制劑，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖聯合給藥。
在本發明的另一實施方案中，本發明的化合物與作用于β-細胞的ATP-依賴的鉀通道的藥劑，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列甲嗪、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈聯合給藥。
在本發明的又一實施方案中，本發明的化合物可以與那格列奈聯合給藥。
在本發明的再一實施方案中，本發明的化合物與降血脂藥或抗高血脂藥，例如降膽敏、考來替泊、氯貝丁酯、吉非羅齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、普羅布考、右旋甲狀腺素、非諾貝特或阿托伐他汀聯合給藥。
在本發明的再一實施方案中，本發明的化合物與降低食物攝取的化合物聯合給藥。
在本發明的另一實施方案中，本發明的化合物與多于一種的上述化合物聯合給藥，例如與二甲雙胍和磺酰脲，如優降糖；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲雙胍；瑞格列奈和二甲雙胍、阿卡波糖和二甲雙胍；磺酰脲、二甲雙胍和曲格列酮；胰島素和磺酰脲；胰島素和二甲雙胍；胰島素、二甲雙胍和磺酰脲；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀；等聯合給藥。
本文所述的化合物的描述中所用的一般術語具有其普通含義。
本文所用的術語“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”是指具有所示碳原子數的直鏈或支鏈飽和脂族基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。術語“(C1-C6)烷氧基”代表經由氧連接的C1-C6烷基并包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基之類的部分。術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。術語“(C3-C8)環烷基”是指具有3至8個碳原子，通常3至7個碳原子的飽和或部分飽和碳環。(C3-C8)環烷基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
本文所用的術語“任選取代的”或“任選取代基”意味著所述基團是未取代的或被一個或多個指定取代基取代。當所述基團被多于一個的取代基取代時，取代基可以相同或不同。此外，當使用術語“獨立地”、“獨立地為”和“獨立地選自”時，是指所述基團可以相同或不同。本文指定的某些術語可以在結構式中出現多于一次，并且在這樣出現時，各術語應該彼此獨立地定義。
要理解的是，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和靈長類動物，包括人，是在術語“患者”的含義范圍內的患者的實例。優選患者包括人。術語“患者”包括牲畜動物。牲畜動物是為生產食物而飼養的動物。反芻動物，例如奶牛、公牛、小母牛、閹牛、綿羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是牲畜的實例。牲畜的其它實例包括豬和鳥類(家禽)，如雞、鴨、火雞和鵝。要治療的患者優選為哺乳動物，特別是人類。
本文所用的術語“治療”包括它們的公認含義，即以預防、降低指定狀況或疾病的發病或發展危險、抑制、阻遏、減輕、改善、延緩、阻止、推遲或逆轉本文所述的疾病、失調癥或病理狀況的發展或嚴重性和控制和/或治療本文所述的疾病、失調癥或病理狀況的現有特性，包括減輕或緩解癥狀或并發癥，或以治愈或消除該疾病、失調癥或狀況為目的患者管理和護理。本方法視需要包括醫學治療和/或預防性治療。
本文所用的術語“治療有效量”是指能夠減輕本文所述各種病理狀況的癥狀的本發明的化合物的量。根據本發明給藥的化合物的具體劑量當然由具體情況決定，包括例如，要給藥的化合物、給藥途徑、患者狀況、和要治療的病理狀況。
“組合物”是指藥物組合物，并且意在包括包含活性成分(包括式I的化合物(一種或多種))和構成載體的惰性成分(一種或多種)的藥物產品。相應地，本發明的藥物組合物包括通過將本發明的化合物和藥物上可接受的載體混合而制成的任何組合物。
術語“基本純凈”是指包含多于大約90％所需晶型，優選多于大約95％所需晶型的化合物的純晶型。
術語“合適的溶劑”是指對正在進行的反應呈惰性的任何溶劑或溶劑混合物，它們充分溶解反應物以提供在其中實現所需反應的介質。
術語“單位劑型”是指適合作為單一劑量用于人類對象和其它非人類動物的物理上分離的單位，各單位含有經計算產生所需治療效果的預定量的活性材料，以及合適的藥物載體。
本發明的化合物可以具有一個或多個手性中心，并且可以以各種立體異構構型存在。由于這些手性中心，本發明的化合物可以作為外消旋物、作為單獨的對映體或對映體混合物以及非對映體和非對映體混合物存在。所有這樣的外消旋物、對映體、非對映體和混合物都在本發明的范圍內，無論是純凈的、部分提純的還是未提純的混合物。對于本文提供的實施例，當列出含有手性中心或具有已知構型的中心的分子時，其立體化學以分子的名稱和結構示意圖標明。如果立體化學是未知或未指定的，其立體化學不以分子的名稱或結構示意圖標明。本發明的實施方案包括本文提供的實施例，且盡管所提供的實施例可以是一種手性或構象形式或其鹽，但本發明的其它實施方案包括所述實施例的所有其它立體異構和或構象形式以及其藥物上可接受的鹽。這些實施方案包括這些結構的任何分離的對映體、非對映體和或構象異構體，以及含有多于一種形式的任何混合物。
此外，當在分子中存在雙鍵或完全或部分飽和的環體系或多于一個不對稱中心或具有受限旋轉性的鍵時，可能形成非對映體。分離出的任何非對映體，純凈或部分提純的非對映體或其混合物包括在本發明的范圍內。此外，本發明的一些化合物可以以不同的互變異構形式存在并且這些化合物能夠形成的任何互變異構體也在本發明的范圍內。
本文所用的術語“對映體富集”是指一種對映體的量與另一種相比提高。表達所實現的對映體富集的方便方法是對映體過量或“ee”的概念，其使用下列公式得出
其中E1是第一對映體的量，E2是第二對映體的量。因此，如果兩種對映體的初始比率為50:50，例如外消旋混合物中存在的那樣，并實現足以產生70:30最終比率的對映體富集，相對于第一對映體的ee為40％。但是，如果最終比率為90:10，相對于第一對映體的ee為80％。大于90％的ee是優選的，大于95％的ee最優選，且大于99％的ee尤其優選。本領域普通技術人員使用標準技術和程序，例如帶有手性柱的氣相或高效液相色譜法容易測定對映體富集。實現對映體對的分離所必須的適當手性柱、洗脫劑和條件的選擇完全在本領域普通技術人員的知識范圍內。此外，本領域普通技術人員采用公知的技術和方法，例如J.Jacques等人″Enantiomers，Racemates，和Resolutions″，John Wiley和Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，”Stereochemistry ofOrganic Compounds”，(Wiley-Interscience 1994)，和1998年4月29日公開的歐洲專利申請No.EP-A-838448中公開的那些可以制備式I的化合物的具體立體異構體和對映體。拆分的實例包括重結晶技術或手性色譜法。
本領域普通技術人員可以根據各種程序制備式I的化合物，其中一些程序顯示在下列程序和方案中。制造式I的化合物所需的步驟的特定次序取決于要合成的特定化合物、原料化合物和被取代部分的相對不穩定性。試劑或原材料是本領域技術人員易得的，并在不可購得的情況下，可以由本領域普通技術人員根據本領域中常用的標準程序以及下示各種程序和方案容易地合成。
提供下列方案、制品、實施例和程序以更好地闡明本發明的實踐，并且不應該以限制其范圍的任何方式解釋。本領域技術人員會認識到，可以在不背離本發明的精神和范圍的情況下作出各種修改。說明書中提到的所有出版物指示了本發明所屬領域技術人員的水平。
通過經由傳統色譜技術監測反應進程，可以測定用于實施這些方案、制品、實施例和程序的反應的最佳時間。此外，優選在惰性氣氛，例如氬氣、氮氣下進行本發明的反應。溶劑的選擇通常不是關鍵的，只要所用溶劑對正在進行的反應呈惰性并充分溶解反應物以實現所需反應。這些化合物優選在其用在后繼反應中之前分離和提純。一些化合物可以在其形成過程中從反應溶液中結晶出來，然后通過過濾收集，或反應溶劑可以通過萃取、蒸發或潷析來除去。如果需要，中間體和式I的最終產物可以通過常見技術，例如在固體載體，如硅膠或氧化鋁上的重結晶或色譜法進一步提純。
技術人員會認識到，并非所有取代基都與所有反應條件相容。這些化合物可以在合成中的方便時刻通過本領域中公知的方法保護或改性。
除非另行指明，本方案、制品、實施例和程序中所用的術語和縮寫具有其普通含義。例如， 本文所用的下列術語具有所示含義“psi”是指磅/平方英寸；“TLC”是指薄層色譜法；“HPLC”是指高效液相色譜法；“Rf”是指保留系數；“Rt”是指保留時間；“δ”是指距四甲基硅烷左移的ppm(part per million down-field from tetramethylsilane)；“MS”是指質譜法，觀察到的質量是指[M+H]，除非另行指明。“MS(APCi)”是指大氣壓化學電離質譜法，“UV”是指紫外線光譜法，“1H NMR”是指質子核磁共振譜。“LCMS”是指液相色譜-質譜法。“GC/MS”是指氣相色譜/質譜法。“IR”是指紅外光譜法，對于IR光譜所列的吸收最大值僅是有興趣的那些而非觀察到的所有最大值。“RT”是指室溫。
“THF”是指四氫呋喃，“LAH”是指氫化鋰鋁，“LDA”是指二異丙基氨化鋰，“DMSO”是指二甲亞砜，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Pd-C”是指碳載鈀，“DCM”是指二氯甲烷，“DMAP”是指二甲基氨基吡啶，“LiHMDS”是指六甲基二硅氧烷(silisane)鋰，“TFA”是指三氟乙酸，“EDAC”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，“HOBT”是指1-羥基苯并三唑，“Bn-9-BBN”是指芐基-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷，“Pd(dppf)Cl2”是指[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)，“EDCI”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，“DBU”是指1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-7，“TBSCl”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基氯，“NBS”是指N-溴代琥珀酰亞胺，“TsOH”是指對甲苯磺酸，“DCE”是指二氯乙烷，“DAST”是指(二乙基氨基)三氟化硫，“EA/H”是指乙酸乙酯/己烷混合物，“Pd2(dba)3”是指雙(二亞芐基丙酮)鈀，“BINAP”是指2，2’-雙(二苯基膦基-1，1’-聯萘)，“NMP”是指N-甲基吡咯烷，“TMSCN”是指三甲基甲硅烷基氰化物，“TBAF”是指四丁基氟化銨，“Tf2O”是指三氟甲烷磺酸酐，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基，“OTf”是指三氟甲烷磺酸酯，MeTi(Oi-Pr)3是指三異丙醇甲基鈦，“BBr3”是指三溴化硼，“PBr3”是指三溴化磷，“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)鈀(0)，“OAc”是指乙酸鹽，“DME”是指二甲基乙烷，“Et2O”是指二乙醚，“(Ph3P)4Pd”是指四(三苯基膦)鈀(0)，“DMFDMA”是指N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，“Et3N”是指三乙胺，“tBu”是指叔丁基，“DIPEA”是指二異丙基乙胺，“EDC”是指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，“HOAc”是指乙酸，“boc”是指叔丁氧基羰基。在結構中，“Ph”是指苯基，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Bn”是指芐基，“MeOH”是指甲醇，“OTf”是指三氟甲烷磺酸酯，“TIPSO”是指三異丙基甲硅烷氧基，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基。
本文提供的實施例例示本文請求保護的本發明而不是要以任何方式限制請求保護的本發明的范圍。制品和實施例使用來自MDLInformation Systems，Inc.的ChemDraw Ultra中AutoNom 2.2或MDLISIS/Draw2.5版本SP1中AutoNom 2000命名或由Chemical AbstractsServices提供。
使用Varian INOVA 400 MHz光譜儀在所示溶劑中獲得1H NMR譜。使用配有質譜儀的Agilent HP1100儀器(Agilent MSD SL)獲得LCMS。使用Waters Xterra C18(2.1 X 50毫米，3.5微米)作為固定相，且標準方法是含有0.2％甲酸銨的5-100％乙腈/甲醇(50:50)梯度經過3.5分鐘，然后在100％B下在50℃柱溫度和1.0毫升/分鐘流速下保持0.5分鐘。另一標準方法是含有0.2％甲酸銨的5-100％乙腈/甲醇(50:50)梯度經過7.0分鐘，然后在100％B下在50℃柱溫度和1.0毫升/分鐘流速下保持1.0分鐘。經由Agilent MSD(環路機器)的另一MS分析是標準流注射分析(FIA)，不存在柱，且流速為0.5毫升/分鐘80％MeOH，6.5mM乙酸銨，30秒運行時間。
方案A
在方案A中，任選取代的酚(1)被保護(例如用TBSCl)以形成化合物2，然后將化合物2轉化成醛(3)。使化合物3與含有保護基團(Pg)和離去基團(Lg)的化合物反應以產生醚化合物4。Pg可以是-CH3或-CH2-苯基且Lg可以是甲磺酸基或鹵素基團。優選地，Lg-Pg化合物是I-CH3或Br-CH2-苯基。將醛還原形成醇(5)和然后轉化成化合物6。優選地，化合物5用PBr3鹵化產生2-溴-甲基化合物。
這些化合物保護和脫保護形成式I的化合物和其它化合物是技術人員公知的并描述在文獻中。(例如，參見Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley和Sons Inc.，1999)。
方案B
在方案B中，通過首先使化合物7與化合物6(方案A)反應形成化合物8，形成式I的化合物。然后，將二甲氧基化合物8轉化成醛(9)。使化合物9與四氫-苯并咪唑-5-基胺(10)反應形成外消旋內酰胺(11)，其隨后轉化成化合物13。將化合物13脫保護以形成酚(14)。通過與三氟甲烷磺酸酐反應，將化合物14轉化成這對異構體(15)。使用硼酸試劑(R4-B(OH)2)和催化劑，如四(三苯基磷雜環戊二烯)鈀(0)在15上實施偶聯反應。
方案C
方案C顯示了立體選擇性合成以形成中間體化合物18。通過用4-戊烯酰基氯將市售(R)-4-芐基-噁唑烷-2-酮酰化，形成化合物16。其隨后用任選取代的化合物6(見方案A)烷基化以產生17的化合物。使用臭氧和三苯基膦或四氧化鋨和氧化劑，如偏高碘酸鈉將化合物17氧化形成醛中間體化合物18。
方案D
在方案D中，將中間體(18)轉化成內酰胺化合物20，其是“R”構型的。進行脫保護以產生化合物21，然后將其三氟甲磺酸化(trfliated)(三氟甲烷磺酸酐)以形成異構體對(22)。使用硼酸試劑(R4-B(OH)2)和催化劑，如四(三苯基磷雜環戊二烯)鈀(0)在22上實施偶聯反應。
方案E
在方案E中，將硝基苯并咪唑(23)氫化以形成外消旋的4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基胺(24)。然后，通過使用聯苯甲酰-D-酒石酸酯的分餾結晶，拆分化合物25(Siegfried Schwarz和Walter Schunack；Arch.Pharm.第312卷，第933-939頁，1979年)。
方案F
在方案F中，使中間體(18)與拆分的化合物25(方案E)反應形成內酰胺化合物26，其是“R”構型的。進行脫保護以產生化合物27，其隨后三氟甲磺酸化(三氟甲烷磺酸酐)以形成異構體對(28)。使用硼酸試劑(R4-B(OH)2)和催化劑，如四(三苯基磷雜環戊二烯)鈀(0)在28上實施偶聯反應。
制品1 2，6-二氯-4-羥基-苯甲醛 將3，5二氯酚(1千克，6.13摩爾)溶解在3升二甲基甲酰胺(DMF)中并冷卻至0℃。加入咪唑(918.74克，6.75摩爾)，然后加入四丁基二甲基甲硅烷基氯(1017.13克，6.75摩爾)。將該混合物升至室溫并攪拌15分鐘。倒入水(6升)中并用醚(4升)萃取。將有機層用水洗滌2次，再用10％氯化鋰水溶液隨后鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并在真空下濃縮以獲得油狀的叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(1700克)。
將叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(425克，1.5摩爾)溶解在4升無水四氫呋喃中并冷卻至-68℃。在-68℃下緩慢加入1.1當量的仲丁基鋰(103.1克，1.61摩爾)(～1.75小時)。在添加完成后，將該反應在-70℃下攪拌30分鐘。加入二甲基甲酰胺(168.5克，2.3摩爾)并將該反應在-70℃下攪拌1小時。加入在水中的1M鹽酸(3.5升)并使該反應升溫至室溫。
將反應混合物倒入醚(5升)中，用水然后鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥并在真空下濃縮成橙色固體。用冷二氯甲烷研制并過濾回收250克(80％)淺黃色固體。
制品2 2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛 將2，6-二氯-4-羥基-苯甲醛(120克，628.24毫摩爾)和碳酸鉀(173.65克，1256.5毫摩爾)在900毫升二甲基甲酰胺中合并并用碘甲烷(107克，753.9毫摩爾)處理。將該反應在室溫下攪拌3小時。濾出固體并倒入6升水中。過濾固體，用水洗滌幾次，風干并溶解在乙酸乙酯中。用水然后鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并在真空下濃縮成～100毫升體積，此時固體開始墜落出來。過濾然后濃縮濾液以產生第二批。用己烷洗滌，合并所有固體并真空干燥以產生112.3克灰白色固體1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 10.41(s，1H)，6.90(s，2H)，3.87(s，3H)。
制品3 2，6-二氯-4-芐氧基-苯甲醛 在2升二甲基甲酰胺中用芐基溴(268.64克，1.57摩爾)處理2，6-二氯-4-羥基-苯甲醛(250克，1.3摩爾)和碳酸鉀(361.8克，2.62摩爾)的混合物。將反應在室溫下攪拌1小時。濾出固體并倒入12升水中。濾出固體，用水洗滌幾次，風干并溶解在乙酸乙酯中。在硫酸鎂上干燥，過濾并在真空下濃縮至～1.5升。使其靜置過夜，然后過濾。用極少量的己烷洗滌固體并真空干燥。在真空下濃縮濾液并用己烷研制以產生第二批產物，其在與第一批結合時產生245克白色晶體。重復以獲得第三批80克淺褐色粉末(88％總收率)1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.26(s，1H)，7.43(m，5H)，7.28(s，2H)，5.25(s，2H)。
制品4 (2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇 將2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛(112克，546毫摩爾)懸浮在1500毫升乙醇中并在冰浴中冷卻至7℃。逐份加入硼氫化鈉(20.67，546毫摩爾)以獲得溶液。移除冰浴并攪拌2小時。將反應混合物小心加入飽和氯化銨溶液(～4升)中并攪拌直至完全猝滅。用二氯甲烷(3 x 1升)萃取并將合并的有機萃取物在硫酸鈉上干燥。過濾并在真空下濃縮以產生113克淺褐色固體1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 6.86(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78(s，3H)，2.07(s，1H)。
制品5 (2，6-二氯-4-芐氧基-苯基)-甲醇 基本通過制品4的方法制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ 7.38(m，4H)，7.33(m，1H)，7.12(s，2H)，5.14(s，2H)，5.05(t，1H)，4.59(d，2H)。
制品6 2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯 將(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇(113克，545.76毫摩爾)溶解在1200毫升無水THF中并在氮氣下冷卻至0℃。在氮氣下加入PBr3(59.1克，218.3毫摩爾)并在0℃下攪拌30分鐘。倒入飽和含水NaHCO3并用EtOAc萃取。干燥并在真空下濃縮以獲得129.4克灰白色固體產物。NMR(CDCl3)δ 6.88(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)。
制品7 2-溴甲基-1，3-二氯-5-芐氧基-苯 基本通過制品6的方法以89％收率制備標題化合物。ES MS(m/z)347(M+1)。
制品8 4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基胺二鹽酸鹽 將5％Rh/C(5.215克)添加到500毫升玻璃Parr瓶中。將該瓶子用氮氣吹掃并用3N HCl(50毫升)潤濕5％Rh/C。然后向吹掃過的瓶子中加入6-硝基-1H-苯并咪唑(10.354克，0.0635摩爾)和3N HCl(100毫升)。密封該Parr瓶并用氮氣(3X)和用氫氣(3X)吹掃反應器。然后將反應混合物用氫氣(60 psig)加壓，密封該容器但按需要加入氫以保持60 psig，攪拌該反應并加熱至80℃。繼續反應24小時，然后停止加熱，并使反應混合物冷卻至環境溫度。從容器中排出過量氫，用氮氣(3X)吹掃該容器并過濾反應混合物以除去5％Rh/C催化劑。將濾液在旋轉蒸發器上然后在高真空下濃縮至干。將固體殘留物溶解在20毫升甲醇中，加熱至大約60℃，并加入附加甲醇(大約至多10毫升或按需要)以完全溶解殘留物。將該溶液冷卻至室溫并加入醚(40毫升)。分離白色固體，過濾并在高真空下干燥以產生產物(8克)。1HNMR(D2O)δ 1.80-2.11(1H)，2.09-2.22(1H)，2.60-2.79(4H)，3.01-3.15(1H)，3.61-3.75(1H)，8.41(1H)。
制品9 2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯 將2-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯(4.5克，16.3毫摩爾)在50毫升THF中冷卻至-78℃并逐滴加入六甲基硅烷氨化鋰(1M，17毫升)。在15分鐘后，加入在10毫升THF中的5-芐氧基-2-溴甲基-1，3-二氯-苯(17.9毫摩爾，6.2克)。將該混合物升溫至環境溫度，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機物并通過正相柱色譜法提純以產生白色固體狀的標題化合物(7.0克，80％)。
制品10 2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-(2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯 向2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯(10.0克，18.5毫摩爾)(制品9)在95毫升丙酮中的溶液中加入10毫升甲酸。在24小時后，將反應濃縮成2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-(2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯作為黃色油產物(6.7克，80％)。
制品11 3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯 將氰基硼氫化鈉(3.6克，57.4毫摩爾)逐份添加到2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-(2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯(6.7克，14.4mmol)(制品10)和4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基胺二鹽酸鹽(6.0克，28.7毫摩爾)(制品1)在70毫升甲醇中的溶液中。在3小時后，加入4毫升乙酸并升溫至60℃ 16小時。經由旋轉蒸發除去多數甲醇。將所得混合物用飽和碳酸氫鹽猝滅并用乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上干燥萃取物，濃縮并通過正相柱色譜法(0-10％甲醇在乙酸乙酯中)提純以提供白色固體狀的3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(3克)。
制品12 3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮 將3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(3克，5.5毫摩爾)(制品11)溶解在10毫升甲醇中然后加入10毫升2N NaOH。將該混合物攪拌16小時，濃縮，然后加入二氧雜環己烷和乙酸以獲得未分離的3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸。將該混合物回流過夜，用水猝滅，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用飽和碳酸氫鹽洗滌并濃縮成3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮產物(2.6克)。MSm/z(M+1)＝470. 制品13 3-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮 向氮氣吹掃過的3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(4.3克，9.2毫摩爾)(制品12)在50毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇中的溶液中加入氫氧化鈀。加入大約22psi加壓氮氣并攪拌16小時。過濾該混合物并濃縮以提供3-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮作為固體產物(2克)。MSm/z(M+1)＝380。
制品14 三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯
將3-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(0.5克)(制品13)溶解在DCM(2毫升)和吡啶(2毫升)中。將該溶液在冰浴中冷卻至0℃，并在攪拌下逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.5毫升)。然后使反應混合物在冷凍器中在-30℃下靜置過夜。用乙酸乙酯(50毫升)稀釋反應混合物。用1M HCl水溶液(2 x 50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌。在硫酸鈉上干燥乙酸乙酯層并在旋轉蒸發器上濃縮。在高真空下干燥殘留物，產生黃色泡沫固體狀的三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯的混合物(650毫克)。不經提純進入下一步驟。MSm/z(M+1)＝643。
制品15 (R)-4-芐基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮 用氮氣吹掃配有機械攪拌器、內部溫度探針/N2入口和1升加料漏斗的12升三頸圓底燒瓶20分鐘，然后加入(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮(250克，1.41摩爾)。用四氫呋喃(THF)(1.8升)稀釋并在干冰/丙酮浴中冷卻直至內部溫度為-74℃。將正丁基鋰的1.6M己烷溶液(970毫升1.552摩爾)經由套管添加到加料漏斗中，并以使內部溫度不會達到高于-65℃的速率添加到噁唑烷酮溶液中。在加料完成后，使反應在冷卻浴中攪拌30分鐘。將4-戊酰基氯(175毫升，1.585摩爾)轉移到加料漏斗中并經由25分鐘逐滴添加到陰離子溶液中。將該反應在冷卻浴中攪拌45分鐘。移除冷卻浴并將反應攪拌18小時，此時其緩慢達到室溫。用1N鹽酸水溶液(1.5升)和二乙醚(1升)稀釋該混合物。分離層并用水(2X 1升)然后鹽水(1升)洗滌有機相。用醚(1升)萃取合并的含水洗液。將合并的有機相在無水硫酸鎂上干燥，過濾，并濃縮成390克淺褐色油。使用己烷:乙酸乙酯通過硅膠色譜法提純該材料以獲得345克(94.5％)清澈的黃色油。
制品16 (R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮 在帶有內部溫度探針/氮氣入口和加料漏斗的12升三頸圓底燒瓶中在氮氣氛下攪拌(R)-4-芐基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮(345克，1.33摩爾)和THF(1.8L)的混合物并冷卻至-75℃。將1M LiHMDS(1.6升)轉移到加料漏斗中并以使內部溫度不會達到高于-60℃的速率添加。在加料完成后，使反應在-25℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至大約-60℃。此時經過5分鐘逐份加入固體2-溴甲基-1，3-二氯-5-芐氧基-苯。在加料完成后，將反應器轉移到-10℃丙酮浴中并保持低于10℃的內部反應溫度1小時。將該混合物冷卻至0℃，然后用2升1N鹽酸水溶液猝滅。將該混合物轉移到22升分離漏斗中并用2.5升水和2升醚稀釋。分離層并用醚萃取水層。在無水硫酸鎂上干燥合并的有機相，過濾并濃縮成800克粘稠油。使用己烷:乙酸乙酯通過硅膠色譜法提純以獲得597克，(86％)無色油。
制品17 (R)-4-((R)-4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-4-氧代-丁醛 將(R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(100克，190.68毫摩爾)和二氯甲烷(800毫升)的混合物冷卻至-74℃。將以75％的比率經由A-113臭氧發生器產生的臭氧以5CFM的速率經由載氣鼓過反應直至溶液呈藍色(大約3小時)。作為在200毫升二氯甲烷中的溶液加入三苯基膦(60克，228.8毫摩爾)，并使該反應攪拌，同時達到室溫過夜。將該溶液在真空下濃縮并通過硅膠色譜法使用在己烷中的20-50％乙酸乙酯梯度提純以獲得82.1克(82％)白色泡沫狀的產物MS(m/z)526(M+)。
制造(R)-4-((R)-4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-4-氧代-丁醛的另一程序 用在叔丁醇中的2.5％四氧化鋨(46毫克，0.18毫摩爾)處理(R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(0.96克，1.8毫摩爾)、THF(21毫升)和水(7毫升)的混合物。加入高碘酸鈉(1.17克，5.5毫摩爾)并將該反應在室溫下攪拌4小時。用水猝滅該反應并用乙酸乙酯萃取。用含水1N硫代硫酸鈉然后鹽水洗滌有機相。在硫酸鎂上干燥有機層，過濾并在真空下濃縮。通過使用己烷乙酸乙酯的硅膠色譜法提純粗產物以洗脫純凈產物。在真空下濃縮含產物的級分以提供0.46克(48％)所需產物。MS(m/z)526(M+)。
制品18 3-[R]-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮 將制品10(5.25克)添加到咪唑環己基-3-胺鹽酸鹽(2克)(制品8)在甲醇(30毫升)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入氰基硼氫化鈉(1克)并將該混合物攪拌2小時。將反應混合物在50℃下加熱2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀釋并將混合物用水(50毫升)洗滌。在硫酸鈉上干燥乙酸乙酯層并在旋轉蒸發器上濃縮以產生粗產物。用在DCM中的0-5％甲醇梯度洗脫的二氧化硅快速色譜法提純粗產物以產生作為非對映體混合物的產物，3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮(4.5克)。MSm/z＝470(M+1)。
制品19 3-[R]-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮 在壓力瓶中將3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮(2.5克)(制品18)溶解在甲醇(50毫升)和乙酸乙酯(30毫升)中。加入氫氧化鈀催化劑(500毫克)并將反應混合物在氫氣氛(30psi)下在40℃下攪拌過夜。在硅藻土上過濾反應混合物。濃縮濾液以產生混合物形式的白色固體狀的產物，3-[R]-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-[R/S]-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(1.6克)。MSm/z＝379(M+1)。
制品20 三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基酯(13)
將3-[R]-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(1.6克)(制品19)溶解在DCM(20毫升)和吡啶(5毫升)中。將溶液冷卻至-78℃，并在攪拌下逐滴加入三氟磺酸酐(3毫升)。然后將反應混合物在冷凍器中靜置48小時。用乙酸乙酯(150毫升)稀釋反應混合物。用1M HCl水溶液(2 x 50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌。在硫酸鈉上干燥乙酸乙酯層并在旋轉蒸發器上濃縮。在高真空下干燥殘留物以產生三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫固體的混合物(2.01克)。該混合物不經提純即進入下一步驟。MSm/z(M+1)＝643。
制品21和22 3-[R]-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮的手性提純 在用60:40:0.23A乙醇/庚烷/DMEA(流速＝0.6毫升/分鐘)洗脫的Chiralpak AD-H(0.46 x 15厘米)柱上提純3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮的非對映體混合物(2克)(制品18)以產生 異構體1(制品21)，保留時間5.4分鐘，922毫克)和 異構體2(制品22)，保留時間7.1分鐘，866毫克 對于制品23，使用異構體2。
制品23 4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基胺二苯甲酰基-D-酒石酸 (Siegfried Schwarz和Walter Schunack；Arch.Pharm.第312卷，第933-939頁，1979年)。將4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基胺二鹽酸鹽(42克，200毫摩爾)(制品8)溶解到350毫升H2O中。向該溶液中逐份加入碳酸氫鈉(50克，600毫摩爾)直至起泡停止。為了完全猝滅鹽，可能需要加熱至60℃。最終pH值為10。將該含水混合物濃縮并在真空泵上干燥過夜。加入溫乙醇(400毫升)并攪拌以分解鹽固體，并過濾。再重復萃取。可能需要機械攪拌或攪拌過夜以充分分解所有固體。將乙醇萃取物濃縮至800毫升，并加入400毫升H2O和二芐基-D-酒石酸(75克，210毫摩爾)。在10-15分鐘內形成固體。使該混合物攪拌過夜。過濾固體以產生4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基胺二苯甲酰基-D-酒石酸酯，通過在錐形燒瓶中在50-60℃下連續攪拌加熱來使該材料溶解在甲醇(350毫升)中，由此將其重結晶。按需要加入附加的甲醇以溶解所有材料。在混合物熱的同時，加入水(20毫升)。將混合物攪拌冷卻至室溫，這造成白色固體懸浮液分離。過濾固體并干燥以產生富集的氨基環己基咪唑二芐基-D-酒石酸鹽。再重復重結晶程序3次以產生富集材料。收率＝25.4克，ee～92％。
制品24 3-[R]-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮 將制品17(4.87克)添加到4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基胺二苯甲酰基-D-酒石酸(制品23)在甲醇(20毫升)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.75克)并將該混合物攪拌2小時。將反應混合物在50℃下加熱2小時。將反應混合物用DCM(200毫升)稀釋并將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(2 x100毫升)然后用水(100毫升)洗滌。將DCM層在硫酸鈉上干燥并在旋轉蒸發器上濃縮以產生粗產物。將粗產物通過用在DCM中的0-5％甲醇梯度洗脫的二氧化硅快速色譜法提純以產生標題化合物(3.35克)。MSm/z(M+1)＝470。
制品25 3-[R]-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮 在壓力瓶中，將3-[R]-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮(3.35克)(制品24)溶解在甲醇(30毫升)和乙酸乙酯(20毫升)中。加入氫氧化鈀催化劑(500毫克)并將反應混合物在氫氣氛(30psi)下在40℃下攪拌4小時，然后在室溫下攪拌過夜。在硅藻土上過濾反應混合物。濃縮濾液以產生白色固體狀的標題化合物(2.69克)。MSm/z＝379(M+1)。
制品26 三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基酯
將3-[R]-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(制品25)(2.5克)溶解在DCM(10毫升)和吡啶(10毫升)中。將該溶液冷卻至-78℃，并在攪拌下逐滴加入三氟磺酸酐(4毫升)。然后將反應混合物靜置過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀釋。用1M HCl水溶液(2 x 100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌。將乙酸乙酯層在硫酸鈉上干燥并在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物在高真空下干燥，產生黃色泡沫固體狀的標題化合物混合物(3.4克)。
制品27 2-(4-溴-2-氯芐基)-4-氧丁酸乙酯 將高碘酸鈉(41克，190毫摩爾)添加到2-(4-溴-2-氯芐基)戊-4-烯酸乙酯(21克，63毫摩爾)、2.5wt％OsO4(64克，6.3毫摩爾)在THF(400毫升)和水(160毫升)中的溶液中并攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，將有機層用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。用硅膠柱提純殘留物以提供無色油狀的標題化合物(15.9克，75％)。
制品28 (4R，5S)-(順式)-3-戊-4-烯酰基-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮 將(4R，5S)-(+)-順式-4，5-二苯基-2-噁唑烷酮(2.06克，8.62毫摩爾)溶解在THF(100毫升)中并冷卻至-78℃。加入n-BuLi(5.66毫升，9.05毫摩爾，1.6M在己烷中)并攪拌30分鐘。然后加入戊-4-烯酰基氯(1.53克，12.93毫摩爾)并將該溶液連續攪拌1小時。加入水(100毫升)并將水層用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有機層并用Na2SO4干燥，過濾，濃縮并通過快速柱色譜法(硅膠，20-40％EtOAc-己烷)提純以產生1.42克(51％)白色固體狀的標題化合物。
制品29 3-芐基-1-環己基-吡咯烷-2-酮 將1-環己基-吡咯烷-2-酮(400毫克，2.4毫摩爾)置于THF(30毫升)中并冷卻至-78℃。緩慢加入LDA(2.0M，2.4毫升，4.8毫摩爾)并攪拌15分鐘。加入芐基溴(1.23克，7.2毫摩爾)并攪拌3小時。用氯化銨猝滅并用二氯甲烷萃取。在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。通過硅膠(20-50％乙酸乙酯，在己烷中)提純以產生432毫克(70％)標題化合物。質譜(apci)m/z＝258.2(M+H)。
制品30 (4R，5S)-(順式)-3-[2-(S)-(2-氯-6-氟-芐基)-戊-4-烯酰基]-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮 使用合成制品29的程序，用2-溴甲基-1-氯-3-氟-苯將(4R，5S)-(順式)-3-戊-4-烯酰基-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮(1.48克，6.61毫摩爾)烷基化，產生1.28克(62％)白色固體狀的標題化合物。
制品31 (4R，5S)-(順式)-3-(2-(R)-氯-6-氟-芐基)-4-氧代-4-(2-氧代-4，5-二苯基-噁唑烷-3-基)-丁醛 將(4R，5S)-(順式)-3-[2-(S)-(2-氯-6-氟-芐基)-戊-4-烯酰基]-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮(1.28克，2.75毫摩爾)溶解在二氯甲烷(100毫升)中并冷卻至0℃。在攪拌下將臭氧鼓入溶液直至該溶液變藍。繼續攪拌溶液1小時，然后將氮氣鼓過混合物直至藍色消失。加入Me2S(0.85克，13.75毫摩爾)并將該溶液攪拌6小時。在減壓下除去溶劑并用柱色譜法(硅膠，20-40％EtOAc-己烷)提純殘留物以產生0.45克(35％)無色油狀的標題化合物。
制品32 3-(R)-(2-氯-6-氟-芐基)-1-環己基-吡咯烷-2-酮 將(4R，5S)-(cis)-3-(2-(R)-氯-6-氟-芐基)-4-氧代-4-(2-氧代-4，5-二苯基-噁唑烷-3-基)-丁醛(0.45克，0.97毫摩爾)溶解在THF(50毫升)中。在室溫下在氮氣下加入環己基胺(0.19克，1.94毫摩爾)和乙酸(0.12克，1.94毫摩爾)。將該溶液攪拌1小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.82克，3.88毫摩爾)。將反應混合物攪拌過夜，然后加入水(50毫升)。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取水層。合并有機層并用Na2SO4干燥，過濾，濃縮和通過快速柱色譜法(硅膠，20-50％EtOAc-己烷)提純以產生0.26克(88％)無色油狀的標題化合物。質譜(離子噴霧)m/z＝310.1，312.2(M+1)。
實施例1 1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-3-(3，5，4′-三氯-聯苯基-4-基甲基)-吡咯烷-2-酮
將三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯(制品14)(0.15克，0.23毫摩爾)溶解在2毫升二氧雜環己烷中，并向該溶液中加入4-氯苯基硼酸(45毫克，0.28毫摩爾)和0.5毫升2M碳酸鈉。用氮氣吹掃該混合物1分鐘并加入四(三苯基磷雜環戊二烯)鈀(0)(27毫克，0.02毫摩爾)。將該反應加蓋并使用微波介導的加熱法在90℃下加熱45分鐘。將反應物施加到SCX柱中并用甲醇(兩倍柱體積)洗滌。然后用2倍柱體積的在甲醇中的2N NH3洗滌以獲得半純產品。使用HPLC或正相色譜法進一步提純以產生白色固體狀的1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-3-(3，5，4′-三氯-聯苯基-4-基甲基)-吡咯烷-2-酮(60.0毫克，44％)。MSm/z(M+1)＝476。
表1基本如實施例1中所述制備表1中的實施例，只是將4-氯苯基硼酸替換成如第3列中所示的試劑。使用反相HPLC色譜法提純化合物產生該化合物的三氟乙酸鹽
實施例18 3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-聯苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
將三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯(制品14)(0.15克，0.23毫摩爾)溶解在2毫升二氧雜環己烷(0.15克，0.23毫摩爾)中。向該溶液中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮硼酸(69毫克，0.28毫摩爾)和0.5毫升2M碳酸鈉。用氮氣吹掃該混合物1分鐘并加入四(三苯基膦)鈀(0)(27毫克，0.02毫摩爾)。將該反應加蓋并使用微波介導的加熱法在90℃下加熱45分鐘。將反應物施加到SCX柱中并用甲醇(兩倍柱體積)洗滌。然后用2倍柱體積的在甲醇中的2N NH3洗滌以獲得半純產品。使用HPLC或正相色譜法進一步提純以產生3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-聯苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(110毫克)。MSm/z(M+1)＝566。
表2基本如實施例18中所述制備表2中的實施例，只是將4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮硼酸替換成如第3列中所示的試劑。使用反相HPLC色譜法提純化合物產生該化合物的三氟乙酸鹽
實施例22和23 3-[R]-[4-(4-氟苯基-2，6-二氯-芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮
在小瓶中在90℃下加熱三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯(850毫克)(制品20)、4-氟苯基硼酸(221毫克)、四-三苯基膦鈀(16毫克)和飽和碳酸氫鈉(1毫升)在10毫升DME中的混合物。經含乙酸乙酯(10毫升)的SCX柱(10克，Varion)過濾反應物。用在甲醇中的1M氨洗脫產物并在旋轉蒸發器上濃縮至干以產生粗產物(400毫克)。通過在用60:40:0.23A乙醇/庚烷/DMEA(流速＝0.6毫升/分鐘)洗脫的ChiralpakAD-H(4.6 x 150毫米)柱上的手性提純來提純該材料，從而產生 實施例22(異構體1，MSm/z(M+1)＝458，Rt.5.8min，ee>99％，187mg)。
實施例23(異構體2，MSm/z(M+1)＝458，Rt.9.7min，ee>99％，164mg)。
實施例24和25 (R)-3-[3，5-二氯-4′-(嗎啉-4-羰基)-聯苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽
可以基本如實施例22和23的程序中所述制備實施例24和25，只是將4-氟苯基硼酸替換成4-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸。手性提純產生 實施例24(異構體1，MSm/z(M+1)＝553，Rt.7.3min。
實施例25(異構體2，MSm/z(M+1)＝553，Rt.16.6min。
實施例26 1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-3-[R]-[2，6-二氯-4(4-N，N-二甲基磺酰基苯基)-苯基-吡咯烷-2-酮
將制品26(0.15克，0.23毫摩爾)溶解在2毫升二氧雜環己烷中。向該溶液中加入4-N，N-二甲基磺酰基苯基硼酸(45毫克，0.28毫摩爾)和0.5毫升2M碳酸鈉。用氮氣吹掃該混合物1分鐘并加入四(三苯基膦)鈀(0)(27毫克，0.02毫摩爾)。將該反應加蓋并使用微波介導的加熱法在90℃下加熱45分鐘。將反應物施加到SCX柱中并用甲醇(兩倍柱體積)洗滌。然后用2倍柱體積的在甲醇中的2N NH3洗滌以獲得半純產品。使用HPLC或正相色譜法進一步提純以產生白色固體狀的1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-3-[R]-[2，6-二氯-4(4-N，N-二甲基磺酰基苯基)-苯基-吡咯烷-2-酮(毫克，44％)。MSm/z＝547(M+1)。
表3基本如實施例26中所述制備表3中的實施例，只是將4-N，N-二甲基磺酰基苯基硼酸替換成如第3列中所示的試劑
實施例42 3-[R]-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
將制品26(0.10克，0.16毫摩爾)溶解在2毫升二氧雜環己烷中。向該溶液中加入(4-氯羰基苯基)硼酸酐(52毫克，0.31毫摩爾)、4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽(76毫克，0.40毫摩爾)和0.5毫升2M碳酸鈉。用氮氣吹掃該混合物1分鐘并加入四(三苯基磷雜環戊二烯)鈀(0)(23毫克，0.02毫摩爾)。將該反應加蓋并使用微波介導的加熱法在110℃下加熱30分鐘。將反應物施加到SCX柱中并用甲醇(兩倍柱體積)洗滌。然后用2倍柱體積的在甲醇中的2N NH3洗滌以獲得半純產品。使用HPLC或正相色譜法進一步提純以產生3-(3，5-二氯-4′-嗎啉-4-基-聯苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(43毫克)。MSm/z＝625(M+1)。
實施例43 (R)-3-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-聯苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
可以基本如實施例42中所述制備實施例43，只是將4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽替換成4，4-二氟-哌啶。MSm/z(M+1)＝587。
實施例44 3-(4-溴-2-氯芐基)-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-酮，TFA鹽
使用該程序合成制品32和使用試劑2-(4-溴-2-氯芐基)-4-氧代丁酸乙酯(0.95克，2.85毫摩爾)和4，5，6，7-四氫-3H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.49克，2.85毫摩爾)產生0.52克(45％)白色固體狀的標題化合物。MS(APCI-pos模式)m/z(rel強度)408.1(80)，410.1(100)。
在下列部分中，描述了可用于評測本發明的化合物的酶和功能化驗。
11β-HSD 1型酶化驗 通過熒光化驗法檢驗NADPH生成，由此測量人11β-HSD 1型活性。將固體化合物溶解在DMSO中至10mM的濃度。然后將各20微升轉移到96孔聚丙烯Nunc板的柱中，在此使用Tecan Genesis 200自動系統用附加DMSO將它們進一步稀釋50倍，然后2倍滴定，在整個板上10次。然后將板轉移到帶有附加的Tecan Temo 96-孔頭和Ultra 384板讀數器的Tecan Freedom 200系統中。在96孔聚丙烯Nunc板中供應試劑并以下列方式單獨分配到黑色96-孔Molecular Devices HighEfficiency化驗板(40微升/孔容積)中9微升/孔底物(2.22mM NADP，55.5μM Cortisol，10mM Tris，0.25％ Prionex，0.1％ Triton X100)，3微升/孔水到化合物孔中或3微升到對照和標準孔中，6微升/孔重組人11β-HSD 1型酶，2微升/孔化合物稀釋液。對于抑制百分比的最終計算，添加代表化驗最小值和最大值的一系列孔一組含有底物以及667μM生胃酮(背景)，另一組含有底物和酶且不含化合物(最大信號)。對于所有化合物、對照物和標樣，最終DMSO濃度為0.5％。然后通過Tecan的機器人臂將板置于搖振器上15秒鐘，然后在室溫下覆蓋和堆疊三小時培養期。在該培養完成后，Tecan機器人臂將各板獨立地從堆疊器(stacker)上移除并將它們放置就位以另外加入5微升/孔的250μM生胃酮溶液以終止酶促反應。然后將板再搖振1次15秒，然后放入Ultra 384微板讀數器(355EX/460EM)中以檢測NADPH熒光。
實施例化合物在11-βHSD1化驗中的數據如下所示
也可以在與對11-βHSD1所述的類似的化驗法中測試本發明的化合物對11-βHSD2的選擇性，但使用11-βHSD2酶。使用11-βHSD2酶的化驗可以通過本文所述的方法進行并輔以本領域中已知的方法。
人主動脈平滑肌細胞化驗 將人主動脈平滑肌細胞(AoSMC)在5％FBS生長培養基中培養至6傳代數，然后通過離心制丸，并以9x104個細胞/毫升的密度再懸浮在含有12納克/毫升hTNFα的0.5％FBS化驗介質中以誘發11β-HSD1的表達。將細胞以100微升/孔(9x103個細胞/孔)接種到96孔組織培養化驗板中并在37℃，5％CO2下培養48小時。在培養后，將細胞在含有試驗化合物的化驗介質中在37℃，5％CO2下培養4小時，然后用溶解在化驗介質中的10微升/孔10μM可的松處理，并在37℃，5％CO2下培養16小時。將來自各孔的介質轉移到板中以便隨后使用競爭性熒光共振時間分辨免疫化驗法分析氫化可的松。在溶液中，別藻藍蛋白(APC)-氫化可的松綴合物和游離氫化可的松被分析物競爭結合到鼠-抗氫化可的松抗體/銪(Eu)-抗鼠IgG絡合物上。較高含量的游離氫化可的松造成從銪-IgG到APC-氫化可的松絡合物的能量轉移變小，這導致更少的APC熒光。使用LJL Analyst AD測量銪和APC的熒光強度。分別使用360納米激發和615納米和650納米發射過濾器測量銪和APC激發。對于銪，時間分辨參數為1000μs積分時間，以及200μs延遲。在150μs積分時間以及50μs延遲下設置APC參數。通過除以Eu熒光(APC/Eu)，改變對APC測得的熒光強度。該比率隨后用于通過與4參數邏輯公式擬合的使用氫化可的松標準曲線的內插法確定未知的氫化可的松濃度。這些濃度隨后用于通過繪制濃度vs.抑制％并與4參數曲線擬合和報道IC50來確定化合物活性。
本文公開的所有實施例表明人主動脈平滑肌細胞化驗中的活性為小于300nM的IC50。實施例化合物在人主動脈平滑肌細胞化驗中的數據如下所示
急性體內可的松轉化化驗 一般而言，使小鼠口服化合物，且小鼠在化合物注射后的設定時間點通過皮下注射可的松來激發，并在一段時間后收集各動物的血液。然后將分離的血清分離并通過LC-MS/MS分析可的松和氫化可的松含量，然后計算各給藥組的平均氫化可的松和抑制百分比。具體而言，雄性C57BL/6小鼠以25克的平均體重獲自Harlan Sprague Dawley。在到達后稱量精確體重，并將小鼠隨機分成具有類似體重的組。化合物在1％w-w HEC、0.25％w-w聚山梨酯80、0.05％w-w Dow Corning防沫劑#1510-US中根據25克的假定平均體重以各種劑量制備。化合物以200微升/動物口服給藥，然后在化合物給藥后1至24小時皮下給藥200微升/動物的30毫克/千克可的松。在可的松激發后10分鐘，在CO2室中對各動物施以安樂死1分鐘，然后經由心臟穿刺將血液收集到血清分離管中。一旦充分凝結，將管在2500xg，4℃下旋轉15分鐘，將血清轉移到96孔板(Corning Inc，Costar #4410，管簇(cluster tubes)，1.2毫升，聚丙烯)的孔中，并將板在-20℃下冷凍直至通過LC-MS/MS進行分析。為了分析，將血清樣品解凍并通過加入含乙腈的d4-氫化可的松內標來使蛋白質沉淀。將樣品渦旋混合并離心。除去上清液，并在溫氮氣流下干燥。萃取物在甲醇/水(1:1)中重構并注射到LC-MS/MS系統上。通過在三重四極質譜分光光度計上遵循正性ACPI離子化的選擇性反應監測模式，檢驗可的松和氫化可的松的含量。
實施例化合物在急性體內可的松轉化化驗中的數據如下所示
藥物上可接受的鹽及其常用制備方法是本領域中公知的。參見例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTSPROPERTIES，SELECTION和USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts，″Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，No.1，1977年1月。本發明的化合物優選作為通過各種途徑給藥的藥物組合物配制。最優選地，這類組合物用于口服。這類藥物組合物及其制備方法是本領域中公知的。參見例如REMINGTONTHESCIENCE和PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人，eds.，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
構成本發明的有效量所需的式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽的具體劑量取決于要治療的狀況的具體情況。如劑量、給藥途徑和給藥頻率之類的考慮因素最好由主治醫師決定。通常，用于口服或腸道外給藥的公認有效劑量范圍為大約0.1毫克/千克/天至大約10毫克/千克/天，這對于人患者而言相當于大約6毫克至600毫克，更通常為30毫克至200毫克。將這些劑量每天1至3次或按需要的頻率施用于需要治療的患者以有效治療選自上述那些的疾病。
制劑制備領域的技術人員可以容易地根據所選化合物的特定特性、要治療的失調癥或狀況、失調癥或狀況的階段和其它相關情況選擇適當的劑型和給藥模式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。本文所要求保護的化合物可以通過各種途徑給藥。在治療患有本文所述的失調癥或可能產生本文所述的失調癥的患者時，式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽可以以使該化合物在有效量下生物有效的任何劑型或模式給藥，包括口服和腸道外途徑。例如，活性化合物可以經直腸、口服、通過吸入或通過皮下、肌肉內、靜脈內、經皮、鼻內、直腸、眼部(occular)、局部、舌下、頰部或經其它途徑給藥。口服給藥對于本文所述的失調癥的治療可以是優選的。在口服給藥不可能或不優選的那些情況下，該組合物可以以適合腸道外給藥的形式，例如靜脈內、腹膜內或肌肉內利用。
權利要求
1.在結構上如下式所示的化合物或其藥物上可接受的鹽
其中
R1是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)；
R2是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)；
R3是-H或-鹵素；
R4是-OH、鹵素、氰基、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-(C1-C6)烷氧基(任選被1至3個鹵素取代)、-SCF3、-C(O)O(C1-C4)烷基、-(C3-C8)環烷基、-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2-苯基、-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基(R21)(R21)、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)，
或
其中虛線代表與R4位置的連接點；
R5是-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、
或
其中虛線代表與R5所示的位置的連接點；
其中m是1、2或3；
其中n是0、1或2，且其中當n為0時，“(CH2)n”是一個鍵；
R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R8每次出現時獨立地為-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環烷基、-S(O2)-(C3-C8)環烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R9是-H或-鹵素；
R10和R11各自獨立地為-H或-(C1-C4)烷基或R10和R11和與它們相連的氮一起構成哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；
R20每次出現時獨立地為-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R21每次出現時獨立地為-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R22每次出現時獨立地為-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；且
R23每次出現時獨立地為-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
2.權利要求1的化合物，其在結構上如下式所示
或其藥物上可接受的鹽
其中
R0是
或
3.權利要求1或權利要求2的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1和R2是氯。
4.如權利要求1至3任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R3是氫。
5.如權利要求2至4任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R0是
6.如權利要求2至4任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R0是
7.如權利要求1至6任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R4是
且R7是氫。
8.如權利要求1至6任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R4是
且R6是氫。
9.如權利要求1至8任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R5是
或
且R8是-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。
10.如權利要求1至8任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R5是氯或氟。
11.如權利要求1至8任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R5是氟。
12.一種化合物，其是(R)-3-(3，5-二氯-4′-嗎啉-4-基-聯苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮，或其藥物上可接受的鹽。
13.一種化合物，其是3-(3，5-二氯-4′-氟-聯苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮，或其藥物上可接受的鹽。
14.一種化合物，其是3-[R]-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮，或其藥物上可接受的鹽。
15.包含如權利要求1至14任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體的藥物組合物。
16.用于制備藥物的如權利要求1至14任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽。
17.治療有此需要的患者的代謝綜合征的方法，包括對所述患者施用有效量的如權利要求1至14任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽。
18.治療有此需要的患者的2型糖尿病的方法，包括對所述患者施用有效量的如權利要求1至14任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽。
19.治療有此需要的患者的動脈粥樣硬化的方法，包括對所述患者施用有效量的如權利要求1至14任一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽。
20.制備權利要求12、13或14任一項的化合物的中間體，其中該中間體是
或
全文摘要
本發明公開了具有11β-HSD 1型拮抗活性的式I的新型化合物以及制備這類化合物的方法。在另一實施方案中，本發明公開了包含式I的化合物的藥物組合物，以及使用該化合物和組合物治療糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、高血壓、高血脂癥、代謝綜合征和與11β-HSD 1型活性相關的其它狀況的方法。
文檔編號C07D401/14GK101426780SQ200780014225
公開日2009年5月6日 申請日期2007年4月19日 優先權日2006年4月21日
發明者R·L·金瑟, T·E·馬布里, A·薩伊德, N·J·斯奈德, O·B·懷萊士, 徐彥平 申請人:伊萊利利公司