手性酰胺和胺的制備的制作方法

專利名稱：手性酰胺和胺的制備的制作方法
相關申請的交叉參考本申請在35 U.S.C.§119(e)下要求2006年3月31日提交的U.S.臨時專利申請60/787,837的優先權，將該申請出于所有目的以整體通過參考引入本文。
發明領域
本發明涉及適合通過這些方法大規模制備對映體或非對映體富集的手性酰胺和胺的方法。

背景技術：

對映體富集的手性伯胺常用作外消旋酸的拆分劑、不對稱合成的手性輔助劑和在不對稱催化中使用的過渡金屬催化劑的配體。此外，很多藥物例如舍曲林包含手性胺部分。制備這些化合物的有效方法是制藥工業極為感興趣的。特別有價值的方法是如果適當，從前手性或手性原料制備對映體或非對映體過量的每種對映體或非對映體。

可以用一些方法來制備對映體富集的胺。例如，Watanabe等人，Tetrahedron Asymm.(1995)61531；Denmark等人，J.Am.Chem.Soc.(1987)1092224；Takahashi等人，Chem.Pharm.Bull.(1982)303160報道了將有機金屬試劑加入到亞胺或它們的衍生物中；和Mokhallalatiet等人，Tetrahedron Lett.(1994)354267披露了將有機金屬試劑加入到手性噁唑烷中。盡管廣泛使用這些方法中的一些，但是它們幾乎都不能大規模地生產胺。

其他方法包括從混合物中光學拆分單個對映體或非對映體。可以通過立體選擇性生物轉化或通過形成由結晶分離非對映體鹽來進行拆分。依靠選擇性重結晶的拆分方法的實用性和適用性通常受到缺乏適當可用的手性輔助劑的限制。此外，外消旋混合物的拆分方法對于每種立體異構體的最大收率是50％。因此，拆分外消旋混合物通常被視為沒有效率的方法。

(Johnson等人的WO 99/18065)已經描述了通過將前體肟轉化成相應的烯酰胺，然后通過不對稱氫化和脫保護轉化為胺來制備對映體富集的胺。但是，該方法不能普遍用于范圍廣泛的底物。此外，很多經過驗證的方法需要極為過量的金屬試劑才能有效地轉化。結果是產生了大量的固體金屬廢物，這種特性是大規模生產方法所不希望有的。

因此，需要一種具有成本效率、可規模化的方法將肟轉變為相應的烯酰胺，其不依賴于金屬試劑。容易、高收率地將易得到的肟轉變為相應的烯酰胺而不使用金屬試劑是大規模合成手性酰胺和胺的一個有價值的步驟。本發明滿足了這種以及其他需要。
發明簡述
本發明提供了一種有效和便利的方法，將肟轉變為相應的烯酰胺。本發明的方法實現了所希望的轉變，同時不使用金屬試劑。該方法適合大規模合成烯酰胺、酰胺、胺及它們衍生物。

因此，在第一個方面，本發明提供一種將肟轉變為烯酰胺的方法。該方法包括將肟與膦和酰基供體在適合將肟轉變為烯酰胺的條件下接觸。該方法高收率地產生了烯酰胺，可以普遍用于范圍廣泛的肟結構。烯酰胺容易轉變為相應的胺。在一個示例性的途徑中，如本文所更詳細地描述，烯酰胺經還原成為相應的酰胺，然后脫酰化成為胺。

該方法特別可以用于大規模地合成生物活性物質，例如具有1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺子結構的那些。具有該子結構的生物活性化合物的例子包括舍曲林和舍曲林的類似物，舍曲林的反式異構體、norsertraline和及其類似物。舍曲林，(1S，4S)-順4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺經美國食品和藥品管理局批準用于治療抑郁，以商品名

(PfizerInc.，NY，N.Y.，USA)銷售。在人類受試者中，已經顯示舍曲林會代謝成(1S，4S)-順4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺，也稱作去甲舍曲林或norsertraline。

烯酰胺為包含1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺子結構的化合物提供了方便的前體。因此，在第二個方面，本發明提供一種將具有下式的肟
轉變為具有下式的烯酰胺的方法

在上式中，符號R4代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。符號R5代表H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環烷基。該方法包括將所述肟與膦和酰基供體在適合將所述肟轉變為所述烯酰胺的條件下接觸。

在第三個方面，本發明提供一種混合物，包含
在上式中，Q-是陰離子。標記e和f是獨立地選自0到1的數字。標記x和y獨立地代表(R)或(S)。在一個示例性的實施方案中，當x是(R)時，y是(R)；當x是(S)時，y是(S)。在另一個示例性的實施方案中，當x是(S)時，y是(R)。

本發明提供一種將肟轉變為烯酰胺的一般和便利的方法。此外，本發明提供一種立體選擇性合成舍曲林和舍曲林類似物、舍曲林的反式異構體、norsertraline及其類似物的方法。本發明的其他目的、優點和實施方案將在下文的詳述中列出。
發明詳述 縮寫
本文中使用的“COD”是指1，5-環辛二烯。
定義
當通過從左向右書寫的常規化學式來指代取代基時，它們同樣包括從右向左書寫而產生的化學上等同的取代基，例如-CH2O-也優選意欲包括-OCH2-。

術語“烷基”本身或作為其他取代基的一部分，除非另有說明，是指直鏈或支鏈或環烴基團或其組合，它可以是完全飽和的、單或多不飽和的，可以包括一、二和多價基團，具有指定的碳原子數(即，C1-C10是指1到10個碳)。飽和烴基的例子包括但不限于，基團例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物或異構體等等。一種不飽和的烷基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的基團。不飽和烷基的例子包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高級的同系物和異構體。除非另有說明，術語“烷基”也優選包括下文更詳細定義的烷基的衍生物，例如“雜烷基”。只限于碳氫基團的烷基稱作“同烷基”。術語“烷基”，如本文所述的烷基、烯基和炔基部分，各自可以是一、二或多價物。烷基優選是取代的，例如被一個或多個下文所述的“烷基的取代基”所取代。

術語“亞烷基”本身或作為其他取代基的一部分，是指由烷產生的二價基團，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，此外還包括下文稱作“雜亞烷基”的那些基團。典型地，烷基(或亞烷基)具有1到24個碳原子，在本發明中優選具有10個或更少個碳原子的那些基團。“低級烷基”或“低級亞烷基”是鏈更短的烷基或亞烷基，一般具有8個或更少個碳原子。

術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫烷氧基)是以它們的常規含義使用，是指那些分別通過氧原子、氨基或硫原子與分子的剩余部分相連的烷基。

術語“雜烷基”本身或與其他術語組合，除非另有說明，是指穩定的直鏈或支鏈，或環烷基，包含指定數目的碳原子和至少一個選自B、O、N、Si和S的雜原子，其中雜原子可以是任選氧化的，氮原子任選可以是四價的。一個或多個雜原子可以位于雜烷基的任意內部位置或在鏈的末端，例如烷基通過其所在位置與分子的剩余部分相連。“雜烷基”的例子包括但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。兩個或多個雜原子可以相連，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。類似地，術語“雜亞烷基”本身或作為其他取代基的一部分是指取代或未取代的二價雜烷基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基，雜原子可以占據一個或兩個鏈末端(例如，亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等等)。此外，對于連接亞烷基和雜亞烷基的基團，其中書寫連接基的式子的方向并未暗示連接基的定位。例如式-C(O)2R′-代表-C(O)2R′-，優選-R′C(O)2-。

術語“環烷基”和“雜環烷基”本身或與其他術語組合，除非另有說明，分別是指“烷基”和“雜烷基”的環型。此外，對于雜環烷基，雜原子可以占據雜環與分子的剩余部分連接的位置。環烷基的例子包括但不限于，環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等等。雜環烷基的例子包括但不限于，1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。

術語“鹵”或“鹵素”本身或作為其他取代基的一部分，除非另有說明，是指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語例如“鹵代烷基”是指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”包括但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。

除非另有說明，術語“芳基”是指多不飽和芳香取代基，可以是單環或多環(優選1到3個環，其中一個或多個任選是環烷基或雜環烷基)，它們可以稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指包含1到4個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環)，其中氮和硫原子任選被氧化，一個或多個氮原子任選是四價的。雜芳基可以通過雜原子與分子的剩余部分連接。芳基或雜芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每種芳基和雜芳基環系統的取代基選自下文所述的“芳基的取代基”。

為了簡潔，當與其他術語(例如，芳氧基、芳硫氧基、芳烷基)組合使用時，術語“芳基”優選包括如上定義的同芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”任選包括其中芳基與烷基連接的那些基團(例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等等)，包括其中一個碳原子(例如亞甲基)被例如一個氧原子取代的烷基(例如苯氧甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等等)。

烷基和雜烷基(包括通常稱作亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些)的取代基一般稱作“烷基的取代基”，它們可以是選自下列各組中的一個或多個，包括但不限于-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-鹵素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′＂、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，數量為0到(2m′+1)，其中m′是這些基團中碳原子的總數。R′、R″、R′″和R″″分別優選獨立地是氫、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基例如被1-3個鹵素、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫烷氧基取代的芳基、或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基時，例如，每個R基獨立地按照當存在一個以上的這些基團時的每個R′、R″、R′″和R″″基來選擇。當R′和R″與相同的氮原子相連時，它們可以與氮原子組合形成5-，6-或7-元環。例如-NR′R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。從上述取代基的討論中，本領域技術人員將會認識到，術語“烷基”包括具有與氫以外的基團連接的碳原子的基團，例如鹵代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)。

與上述烷基的取代基所述類似，芳基和雜芳基的取代基一般稱作“芳基的取代基”。這些取代基選自，例如鹵素、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′＂、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，數量為0到芳香環系統上開放原子價的總數；并且其中R′，R″，R′″和R″″優選獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基時，例如，每個R基獨立地按照當存在一個以上的這些基團時的每個R′、R″、R′″和R″″基來選擇。

在芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選被式T-C(O)-(CRR′)q-U-的取代基所置換，其中T和U獨立地是-NR-、-O-、-CRR′-或單鍵，q是0到3的整數。可替代地，在芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以被式-A-(CH2)r-B-的取代基所置換，其中A和B獨立地是-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，r是1到4的整數。所形成的新環的一個單鍵可以任選被雙鍵取代。可替代地，在芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選被式-(CRR′)s-X-(CR″R′″)d-的取代基所置換，其中s和d獨立地是0到3的整數，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R′″優選獨立地選自氫或取代或未取代的(C1-C6)烷基。

本文使用的術語“雜原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

符號“R”是一個通用的縮寫，它代表選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基的取代基。

術語“鹽(類)”包括根據在本文所述的化合物上發現的特定取代基，用相對無毒的酸或堿制備的化合物的鹽類。當本發明的化合物包含相對酸性的官能團時，通過將中性形式的所述化合物與足夠量的所期望的堿在純凈或在適當的惰性溶劑中接觸可以獲得堿加成鹽。堿加成鹽的例子包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺、或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物包含相對酸性的官能團時，通過通過將中性形式的所述化合物與足夠量的所期望的酸在純凈或在適當的惰性溶劑中接觸可以獲得酸加成鹽。酸加成鹽的例子包括由無機酸象鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等等得到的那些，以及由相對無毒性的有機酸象乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等等得到的鹽。也包括氨基酸的鹽例如精氨酸鹽等等，以及有機酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等等的鹽(參見，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，661-19(1977))。本發明的某些特定化合物包含可以使化合物轉變為堿或酸加成鹽的堿性和酸性官能團。也包括鹽的水合物。

當通過本發明的方法制備的化合物是一種藥物時，優選鹽是藥學可接受的鹽。藥學可接受的鹽的例子是上文的那些，而且是本領域公知的。參見，例如Wermuth，C，PHARMACEUTICAL SALTSPROPERTIES，SELECTION AND USE-A HANDBOOK，Verlag HelveticaChimica Acta(2002)。

優選通過將鹽與堿或酸接觸并以常規方式分離母體化合物來再生出中性形式的化合物。母體形式的化合物與各種鹽在某些物理性質方面有差異，例如在極性溶劑中的溶解度，但是在其他方面，對于本發明的目的，鹽等同于化合物的母體形式。

除了鹽形式外，本發明提供前藥形式的化合物。本文所述的化合物的前藥是在生理條件下容易發生化學變化以提供本發明的化合物的那些化合物。此外，前藥可以通過活體外環境下的化學或生化方法轉變為本發明的化合物。例如，當置于含有適當的酶或化學試劑的經皮貼劑的貯藥器中時，前藥可以緩慢地轉變成本發明的化合物。

除非另有說明，本文使用的術語“前藥”是指可以水解、氧化或以其他方式在生物學條件(體外或體內)下提供該化合物的化合物的衍生物。前藥的例子包括但不限于，包含生物可水解部分例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯類似物的化合物。前藥的其他例子包括包含NO、NO2、-ONO，或-ONO2部分的化合物。術語“前藥”符合本文的定義，以使得該前藥不包括前藥的母體化合物。當用于描述本發明的化合物時，術語“前藥”也可以解釋為排除本發明的其他化合物。

除非另有說明，本文使用的術語“生物可水解的氨基甲酸酯”、“生物可水解的碳酸酯”、“生物可水解的酰脲”和“生物可水解的磷酸酯”分別是指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，其1)不會干擾化合物的生物活性，但是可以給予化合物有利的體內性質，例如吸收、作用持續時間、或開始作用；或2)是無生物活性的，但是在體內轉變為生物活性化合物。生物可水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環和雜芳胺和聚醚胺。

除非另有說明，本文使用的術語“生物可水解的酯”是指化合物的酯，其1)不會干擾化合物的生物活性，但是可以給予化合物有利的體內性質，例如吸收、作用持續時間、或開始作用；或2)是無生物活性的，但是在體內轉變為生物活性化合物。生物可水解的酯的例子包括但不限于低級烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯和膽堿酯。

除非另有說明，本文使用的術語“生物可水解的酰胺”是指化合物的酰胺，其1)不會干擾化合物的生物活性，但是可以給予化合物有利的體內性質，例如吸收、作用持續時間、或開始作用；或2)是無生物活性的，但是在體內轉變為生物活性化合物。生物可水解的酰胺的例子包括但不限于低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。

本發明的某些化合物可以存在非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式。一般地，溶劑化形式與非溶劑化形式是等效的，都包括在本發明的范圍內。本發明的某些化合物可以存在多晶型或無定形形式。一般地，所有的物理形式對于本發明所關注的應用都是等效的，并意欲包括在本發明的范圍內。

本發明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋化合物、非對映體、幾何異構體和個別異構體都包括在本發明的范圍內。

除非另有說明，本文使用的“基本不含”某化合物的組合物是指該組合物包含小于約20％重量，更優選小于約10％重量，甚至更優選小于約5％重量，最優選小于約3％重量的該化合物。

本文使用的術語“基本不含它的順式立體異構體”是指化合物的混合物由比它的旋光對映體顯著更大份數的反式立體異構體構成。在本發明一個優選的實施方案中，術語“基本不含它的順式立體異構體”是指化合物由至少約90％重量的反式立體異構體和約10％重量或更少的順式立體異構體構成。在本發明一個更優選的實施方案中，術語“基本不含它的順式立體異構體”是指化合物由至少約95％重量的反式立體異構體和約5％重量或更少的順式立體異構體構成。在本發明一個甚至更優選的實施方案中，術語“基本不含它的順式立體異構體”是指化合物由至少約99％重量的反式立體異構體和約1％重量或更少的順式立體異構體構成。

本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或對映體純化合物取自Maehr，J.Chem.Ed.，62114-120(1985)實線和斷開的楔線是用于表示手性成分的絕對構型；波浪線是指其代表的鍵可能產生的沒有任何立體化學的含義；實線和斷開的粗線是幾何學描述符號，表示所顯示的是相對構型，但是不意味著任何的絕對立體化學；和楔線和虛或斷開的線表示未確定絕對構型的對映體純的化合物。

術語“對映體過量”和“非對映體過量”在本文中可互換地使用。涉及具有單一立體中心的化合物稱作以“對映體過量”存在。涉及具有至少兩個立體中心的化合物則稱作以“非對映體過量”存在。

本發明的化合物在一個或多個構成該化合物的原子上也可以包含任何非自然份數的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘125(125I)或碳-14(14C)來放射性標記這些化合物。本發明的化合物的任何同位素改變，不管是不是放射性的，都意欲包括在本發明的范圍內。
介紹
本發明提供一種將肟轉變為相應的烯酰胺的不由金屬介導的方法。高收率和高純度地形成了烯酰胺，這使得它們適合作為均勻不對稱氫化(這是一種提供對映體-富集的酰胺的方法)的底物。酰胺可以脫酰化，形成對映體-富集胺。可以通過該方法獲得胺的任一對映體。因此可以將酮和醛轉變為對映體-富集的手性胺。該方法可以用于大規模的生產。
方法 A.肟轉變為烯酰胺
在第一個方面，本發明提供一種將肟轉變為烯酰胺的方法。該方法包括將將肟與膦和酰基供體在適合將肟轉變成烯酰胺的條件下接觸。示例性的條件如本文所述。

在一個實施方案中，在本發明的方法中使用的肟具有下式
符號R1、R2和R3代表獨立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基的基團。R1、R2和R3中的至少兩個任選連接形成選自取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基的環系統。

在另一個示例性的實施方案中，肟具有下式
符號Ar代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。R4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環烷基。標記a是1到4的整數。

在根據該方面的一個示例性的實施方案中，R4是取代或未取代的芳基(例如苯基)。在另一個示例性的實施方案中，R4是被至少一個鹵素原子取代的苯基。

在另一個示例性的實施方案中，R4具有下式
其中符號X1和X2代表獨立選擇的鹵素部分。在一個優選的實施方案中，X1和X2分別是氯。

在另一個示例性的實施方案中，肟具有下式
其中R4選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。

在另一個示例性的實施方案中，肟具有下式

肟的制備是本領域公知的，范圍廣泛的方法都是本領域技術人員知道并且容易實施的。典型地，制備肟包括，將酮或醛與羥胺(或烷氧基胺)在各種條件中的一種下反應。參見，例如Sandler和Kara，＂ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，＂Vol.3，pp 372-381，Academic Press，New York，1972。

在一個示例性的實施方案中，根據方案1將光學純的四氫萘酮轉變為相應的肟。

方案1
在方案1中，用羥胺的鹽酸化物和在甲醇中乙酸鈉處理光學純的四氫萘酮1，得到肟2。可以分離化合物2或者將其在適當溶劑中作為溶液轉入下一步驟。在另一種方法中，在芳香烴類溶劑例如甲苯中將酮轉變為相應的肟。

根據本發明的方法，將肟轉變成烯酰胺。在一個示例性的實施方案中，該烯酰胺具有下式
其中R1-R3如上所討論，R5選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基。

在另一個示例性的實施方案中，該烯酰胺具有下式
其中R4選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R5選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基。

一種示例性的烯酰胺具有下式

在根據該方面的一個示例性的實施方案中，酮、肟和烯酰胺的C-4是(S)構型。

在一個優選的實施方案中，該烯酰胺具有下式

C-4具有選自(R)和(S)的構型，在一個優選的實施方案中，C-4是(S)構型。在另一個實施方案中，本方法提供給包含(S)和(R)對映體的烯酰胺混合物。
酰基供體
基本上任意結構的酰基供體都可以在本發明中使用。一種示例性的酰基供體具有下式 Z-C(O)-R5 其中Z是離去基團。R5是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員。

在一個示例性的實施方案中，酰基供體是酸酐，其中Z具有下式 R6-C(O)-O- 其中R6是選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員。

在另一個示例性的實施方案中，R5和R6獨立地選自取代或未取代的C1-C4部分。

在另一個實施方案中，酰基供體是酐，優選乙酸酐(Ac2O)。

在另一個示例性的實施方案中，酰基供體是選自酰基氯(Z＝C1)和活化酯例如N-羥基琥珀酰亞胺酯中的一員。

酰基供體可以以任意的有用量存在，選擇該量在本領域技術人員的能力內。在一個示例性的實施方案中，相對于肟底物，所使用的酰基供體是約1到約3當量，優選約1到約2當量，更優選約1到約1.5當量。
膦
任意結構的磷試劑例如膦都可以在實施本發明時使用。例如，一般地，膦具有下式 P(Q)3 其中Q分別獨立地選自是H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。

在一個示例性的實施方案中，各自Q獨立地是選自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的苯基中的一員。目前右旋的磷試劑包括但不限于，聯苯基膦(Ph2PH)、三苯基膦(Ph3P)、三正丁基膦(n-Bu3P)、三乙基膦(Et3P)，三正丙基膦(n-Pr3P)、1，2-二聯苯基膦乙烷(Ph2PCH2CH2PPh2)、二乙基亞磷酸(Et2OP(O)H)、三苯基亞磷酸((PhO)3P)、P-氯二苯基膦(Ph2PCl)、溴化甲基三苯基鏻(MePh3PBr)和氯化芐基三苯基鏻(BnPh3PCl)。

磷試劑例如膦可以以基本上任意的有用量摻入到反應混合物中。相對于包含羰基的底物，本發明的示例性反應使用的磷試劑為約0.5當量到約5當量，優選約1當量到約3當量，更優選約1.1當量到約2當量。
溶劑
在一個示例性的實施方案中，在有機溶劑存在下，將肟與磷試劑(例如膦)和酰基供體接觸。該溶劑可以是質子或非質子溶劑。在一個優選的實施方案中，該溶劑是非質子溶劑。在進一步優選的實施方案中，該非質子溶劑是芳香溶劑(例如甲苯、二甲苯及其組合)。

在一個示例性的實施方案中，其中肟是化合物3，溶劑優選是甲苯。
B.烯酰胺轉變為酰胺
在另一個方面，本發明提供一種將烯酰胺轉變為酰胺的方法。該方法包括將烯酰胺與氫化催化劑和氫或氫轉移試劑在適合氫化烯酰胺的碳碳雙鍵的條件下接觸，由此將烯酰胺轉變為酰胺。

本發明的方法并不限于只對特征在于任何的單個結構組中有任意特別的結構要素或關系的烯酰胺實施。本文所述的方法可以廣泛地適用于范圍廣泛的烯酰胺結構。將烯酰胺轉變為酰胺的示例性試劑和反應條件如下所述。
催化劑
通過各種方法例如氫轉移和氫化來還原烯酰胺的碳碳雙鍵，其中氫轉移使用氫供體例如仲醇，特別是異丙醇；氫化使用的是分子氫。氫轉移和氫化方法需要催化劑或催化系統來分別活化還原劑，即醇或分子氫。

在本發明的所選擇的實施方案中，烯酰胺底物是手性或前手性的，以立體選擇方式進行還原、氫轉移或氫化。在該實施方案中，一般優選催化劑是手性催化劑。同時優選手性催化劑是過渡金屬催化劑。

很多報告里都公開了可以在催化不對稱氫化反應中使用的手性過渡金屬絡合物催化劑。其中，已經報道了包含光學活性膦作為配體的釕、銥、銠、鈀、鎳等等的過渡金屬絡合物作為不對稱合成反應的催化劑顯示了優良的性質，其中一些已經在工業中使用。參見，例如ASYMMETRIC CATALYSIS IN ORGANIC SYNTHESIS，Ed.，R.Noyori，Wiley & Sons(1994)；和G.Franciò等人，Angewandte Chemie.Int.Ed.，391428-1430(2000)。

在一個優選的實施方案中，催化劑中的金屬是銠(Rh)、釕(Ru)或銥(Ir)。

在一個示例性的實施方案中，在該方法中使用的催化劑是手性過渡金屬和手性膦配體的絡合物，包括單配位和二配位配體。例如優選的二配位配體包括1，2-二(2，5-二甲基膦)乙烷(MeBPE)、P，P-1，2-亞苯基二{(2，5-內-二甲基)-7-磷二環[2.2.1]庚烷}(MePennPhos)、5，6-二(聯苯基膦基)二環[2.2.1]庚-2-烯(NorPhos)和3，4-二(聯苯基膦基)N-芐基吡咯烷(商業上作為

D銷售)。


在制備由四氫萘酮衍生的酰胺的一個優選的實施方案中，手性催化劑是(R，S，R，S)-MePennPhos(COD)RhBF4、(R，R)-MeBPE(COD)RhBF4、(R，R)-NorPhos(COD)RhBF4(Brunner等人，Angewandte Chemie 91(8)655-6(1979))，或(R，R)-

D(COD)RhBF4(Nagel等人，Chemische Berichte 119(11)3326-43(1986))。

催化劑可以以任意有用量存在于反應混合物中。確定適當的催化劑的結構和催化劑的有效量在本領域技術人員的能力之內。在一個示例性的實施方案中，催化劑的存在量是約0.005mol％到約1mol％。一般地，優選催化劑的存在量是約0.01mol％到約0.5mol％，甚至更優選約0.02mol％到約0.2mol％。

在一個示例性的實施方案中，在約0.02到約0.3mol％，優選約0.03到約0.2mol％，甚至更優選約0.03到約0.1mol％的Rh-MeBPE催化劑存在下將烯酰胺氫化為相應的酰胺。

在另一個示例性的實施方案中，在約0.1到約1.0mol％，優選約0.1到約0.5mol％，更優選約0.3mol％的Rh-PennPhos催化劑存在下將烯酰胺氫化為酰胺。

在另一個示例性的實施方案中，在約0.005到約1.0mol％，優選約0.01到約0.5mol％，更優選約0.02到約0.1mol％的(R，R)-NorPhos(COD)RhBF4催化劑存在下將烯酰胺氫化為酰胺。

目前優選在本發明中使用的催化劑以高收率由烯酰胺提供酰胺，其中收率是至少85％，優選至少90％，更優選至少95％。當合成是至少300克，優選至少500克，更優選至少750克，甚至更優選至少1,000克的較大規模時，一般優選的催化劑是提供高收率的酰胺的催化劑。當以如上所述的較大規模進行該反應時，優選的催化劑以如上所述的高收率提供酰胺。一種具有這些所需性質的示例性催化劑是(R，R)-NorPhos(COD)RhBF4。
氫氣壓力
當通過氫化將烯酰胺的C-C雙鍵轉變為相應的C-C單鍵時，可以調節反應器中的氫氣壓力以優化反應收率和立體選擇性。可以用任何有用的氫氣壓力實施本發明的方法，本領域技術人員將會了解如何調節氫氣壓力以優化所需的結果。

在一個示例性的實施方案中，氫化烯酰胺以得到酰胺，氫氣壓力是約2到約10bar，優選約4到約8bar，更優選約5到約6bar。
溶劑
本發明的方法并不限于用任一的溶劑或任何種類的溶劑例如質子、非質子、芳香或脂肪族溶劑來實施。特定反應的適當溶劑的選擇在本領域技術人員的能力之內。

在一個示例性的實施方案中，在質子溶劑、非質子溶劑或其混合物的存在下將烯酰胺轉變成酰胺。在一個優選的實施方案中，溶劑是質子溶劑，它是醇，更優選C1到C4-醇。在另一個優選的實施方案中，醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇或2，2，2-三氟乙醇(CF3CH2OH)。在一個目前優選的實施方案中，醇是異丙醇。

在另一個示例性的實施方案中，非質子溶劑是芳香溶劑、非芳香溶劑或其混合物。在本發明中使用的示例性的芳香溶劑包括甲苯、苯和二甲苯，和優選毒性小的芳香溶劑例如甲苯和二甲苯。在本發明方法中使用的示例性的非芳香溶劑包括四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙酸乙酯(EtOAc)和乙腈(CH3CN)。

溶劑和底物異基本上任意有用比例存在。在一個示例性的實施方案中，溶劑和底物以提供底物溶劑為約0.05M到約0.5M，優選約0.1M到約0.3M，更優選約0.12M到約0.34M的量存在。
酰胺
本發明的方法所形成的酰胺具有不同結構，可以包括烷基、雜烷基、芳基和雜芳基子結構。在一個示例性的實施方案中，酰胺具有下式
其中R1-R3和R5如上述討論。

如前述討論，本發明的方法可以用于制備包含1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺子結構的酰胺。因此，在一個示例性的實施方案中，酰胺具有下式
其中R4和R5如上所述。

一種示例性的酰胺是反式酰胺，具有下式

另一個示例性的酰胺具有下式

在一個優選的實施方案中，酰胺具有下式
在上述每種酰胺式中，C-1和C-4具有獨立選自(R)和(S)的構型，在一個優選的實施方案中，C-1是(R)構型，和C-4是(S)構型。
對映體或非對映體過量
在一個優選的實施方案中，本發明的方法產生的所期望對映體的對映體過量(ee)或所期望非對映體的非對映體過量(de)是約60％ee/de到約99％ee/de，優選約70％ee/de到約99％ee/de，更優選約80％ee/de到約99％ee/de，仍然更優選約90％ee/de到約99％ee/de。

在另一個優選的實施方案中，本發明提供的酰胺，對映體或非對映體過量為至少約99％，優選至少約99.4％，更優選至少約99.8％。通過本發明的方法可以得到基本上不含它們的旋光對映體的酰胺。

當基于手性二配位配體使用銠催化劑系統，例如由1，2-二(膦)乙烷(BPE)配體、P，P-1，2-亞苯基二(7-磷二環[2.2.1]庚烷)(PennPhos)配體、5，6-二(膦基)二環[2.2.1]庚-2-烯(NorPhos)配體或3，4-二(膦基)吡咯烷(商業上作為

D銷售)產生的那些時，令人驚奇的是由相應的烯酰胺產生的反式酰胺的非對映體純度特別高。

在一個優選的實施方案中，當酰胺包括1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺亞單元時，該方法提供了(1R，4S)-反式酰胺，而基本上不含其順式異構體。

在一個示例性的實施方案中，在異丙醇中使用約0.03到約0.05mol％的Rh-Me-BPE催化劑，在約4到約6bar的氫氣壓下將烯酰胺氫化，得到約80到約99％de，優選至少95％de，更優選至少99％de的反式N-乙酰酰胺。

在另一個示例性的實施方案中，在異丙醇中使用約0.2到約0.5mol％的Rh-PennPhos催化劑，在約4到約5bar的氫氣壓下將烯酰胺氫化，得到約80到約99％de，優選至少95％de，更優選至少99％de的反式N-乙酰酰胺。

在另一個示例性的實施方案中，在異丙醇中使用約0.01到約0.05mol％的(R，R)NorPhos(COD)RhBF4催化劑，在約5到約8bar的氫氣壓下將烯酰胺氫化，得到約80-99％de，優選至少95％de，更優選至少99％de的反式N-乙酰酰胺。

在一個優選的實施方案中，氫化是在烯酰胺濃度為約0.1M到約0.3M下進行的。

在另一個示例性的實施方案中，通過選擇性結晶純化或進一步濃縮該立體異構體富集的酰胺。在另一個示例性的實施方案中，酰胺純化或濃縮成約90到約99％ee/de的對映體或非對映體純。在另一個示例性的實施方案中，酰胺純化或濃縮成約95到約99％ee/de的對映體或非對映體純。

可以通過本領域已知的方法將氫化或氫轉移的產物進行對映體或非對映體富集，例如手性色譜、選擇性結晶等等。一般優選濃縮提供的是至少約95％是單一立體異構體的產品。更優選至少約97％，仍然更優選至少約99％是單一立體異構體。

在一個目前優選的實施方案中，通過選擇性結晶純化或濃縮該富集的反式酰胺，得到期望的約99％de的反式異構體。
C.酰胺轉變成胺
在另一個方面，本發明提供將由相應的烯酰胺形成的酰胺轉變成胺的方法。在一個示例性的實施方案中，該方法包括將酰胺與脫酰試劑在適合將酰胺脫酰化的條件下接觸，由此形成了胺。

在一個示例性的實施方案中，所述胺具有下式
或其鹽。基團與上文所述相同。

胺可以是任何期望的結構，但是優選是手性胺。當胺是手性的時，通過該方法制備的期望的對映體的對映體過量(ee)或期望的非對映體的非對映體過量(de)是約60％ee/de到約99％ee/de，優選約70％ee/de到約99％ee/de，更優選約80％ee/de到約99％ee/de，仍然更優選約90％ee/de到約99％ee/de。

在另一個優選的實施方案中，本發明提供的胺，對映體或非對映體過量為至少約99％，優選至少約99.4％，更優選至少約99.8％。通過本發明的方法可以得到基本上不含它們的旋光對映體的胺。

在一個示例性的實施方案中，胺包含1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺子結構，并具有下式
或其鹽。

在一個優選的實施方案中，胺是反式胺，具有下式
或其鹽。

一種示例性的胺具有下式
其中Q-是陰離子。符號e是0到1的數字。該符號可以取分數值，表示胺鹽是半鹽。

在一個優選的實施方案中，胺具有下式
其中Q-和e如上所述。

C-1和C-4具有獨立選自(R)和(S)的構型。優選C-1是(R)構型，C-4是(S)構型。

另一個優選的實施方案中，胺是反式構型，基本上不含順式異構體。

可以通過任何適當的方法將酰胺脫酰化。將酰胺脫酰為相應的胺的很多方法是本領域已知的。在一個示例性的實施方案中，脫酰試劑是酶。在該方法中使用的示例性的酶包括EC 3.5.1(例如酰胺酶、氨基酰化酶)和EC 3.4.19類的那些。

在另一個實施方案中，脫酰試劑是酸或堿。該酸或堿可以是無機或有機的。酸的混合物或者堿的混合物也是有用的。當脫酰試劑是酸時，一般優選選擇酸，以使得酸水解產生了胺形式的產物。在一個示例性的實施方案中，酸是鹽酸(HCl)。

在本發明中使用的其他脫酰條件包括但不限于，在醇性溶劑中的甲磺酸/HBr、三苯基亞磷酸酯/鹵素(例如溴、氯)絡合物和二叔丁基重碳酸酯/氫氧化鋰序列。

在一個優選的實施方案中，通過用活化劑例如三氟甲磺酸酐、光氣，優選草酰氯/吡啶處理來將酰胺脫酰化。用醇，優選二醇，例如丙二醇停止反應。

當酰胺包括1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺子結構時，優選選擇脫酰條件，以使得形成的任何二氫化萘副產物最少。

可以分離或濃縮胺。分離或濃縮的一個目前優選的方法包括至少一個選擇性結晶的步驟。

任選將胺N-烷基化或N-酰化，以制備相應的N-烷基或N-酰基衍生物。

在一個示例性的實施方案中，本發明提供一種適合大規模制備反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺5及其鹽形式的方法。在一個示例性的實施方案中，該方法包括由光學純的(4S)-四氫萘酮1開始通過肟2合成烯酰胺，例如烯酰胺3，將烯酰胺3進行催化不對稱氫化，以得到酰胺4，經過N-脫酰化得到反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺5或其鹽(方案2)。

方案2
在一個優選的實施方案中，通過方案2的途徑制備的化合物是(1R，4S)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。甚至更優選制備的是基本不含其順式異構體的化合物。

根據式5的化合物包括脫甲基舍曲林的立體異構體。5的N-甲基類似物是舍曲林的立體異構體。

舍曲林的主要臨床應用是治療抑郁。此外，U.S.4,981,870披露并要求保護舍曲林及相關化合物在治療精神病、牛皮癬、類風濕性關節炎和炎癥中的應用。

(1R，4S)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和(1S，4R)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺用于治療通過單胺活性調節的CNS-相關的障礙(Jerussi等人的U.S.2004/0092605；引用參考)。那些CNS-相關的障礙包括情感障礙(例如，抑郁)，焦慮疾病(例如OCD)，行為性障礙(例如，ADD和ADHD)，進食障礙，物質濫用疾病和性功能障礙。可能地，與當前的治療標準相比，這些分子產生的副作用較小。這些化合物也可以用于預防偏頭痛。
IV.組合物
在另一個方面，本發明提供一種混合物，包含
其中R4是選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一員。Q-是陰離子。標記e和f獨立地代表0到1的數字。因此，上述結構包括半鹽。

標記x和y獨立地選自(S)和(R)。在一個實施方案中，當x是(S)時，y是(S)；當x是(R)時，y是(R)。在另一個實施方案中，當x是(S)時，y是(R)。

在一個示例性的實施方案中，R4是取代或未取代的芳基。一個優選的芳基部分是取代或未取代的苯基部分。

在另一個示例性的實施方案中，該混合物包含具有下式的化合物
其中e，f，x和y如上所述。

上述的混合物可以在藥物制劑中使用。一般應當認識到，生物活性化合物的立體異構體可以具有不同的性質。例如，已知β-腎上腺素能阻斷劑普萘洛爾的S-對映體的效力是R-對映體的100倍以上。但是，效力并不是在制藥領域中唯一要考慮的。光學純度也是重要的，因為某些異構體實際上是有毒的，而不僅僅簡單是惰性的。將非對映體的混合物有效地組合，并調節每種純非對映體的性質。因此，在所選擇的實施方案中，本發明提供非對映化合物A和B的混合物。

根據本發明，A或B可以是純異構體或A和B的任意混合物，也可以將治療有效量的A或B施用于需要治療的人。

通過本發明的方法制備的化合物可以治療的障礙包括但不限于，抑郁、嚴重的抑郁性障礙、雙相型障礙、長期疲勞障礙、季節性情感障礙、廣場恐怖癥、一般焦慮癥、恐懼性焦慮、強制性障礙(OCD)、驚恐性障礙、急性應激障礙、社交恐怖癥、纖維肌痛、神經性疼痛、創傷后應激障礙、月經前期綜合征、絕經、更年期和男性更年期。

除了有益的治療效果外，通過本發明的方法制備的化合物可以提供附加的益處，以避免或減少一種或多種與常規的精神障礙治療有關的副作用。這些副作用包括例如，失眠、乳痛、體重增加、錐體外系癥狀、血清催乳素水平升高和性功能障礙(包括性欲降低、射精機能障礙和性快感缺失)。

通過本發明的方法制備的化合物(和它們的混合物)也可以有效地治療破壞性行為障礙，例如注意力缺陷障礙(ADD)和注意力缺陷/亢奮障礙(ADHD)，該障礙具有如DSM-IV-TRTM所提供的本領域可接受的含義。這些障礙定義為影響人的行為，導致在學習和社會環境中不適當的行為。盡管絕大多數發生在兒童期，但是破壞性行為障礙也可以發生在成年期。

當與上述障礙相關時，術語“治療”是指改善、預防或緩解與這些障礙有關的癥狀和/或效應，包括預防性施用式A或B的化合物，其混合物或其藥學可接受的鹽，以大幅減小疾病的可能性或嚴重度。

通過本發明的方法制備的純凈化合物和混合物也可以有效治療進食障礙。進食障礙定義為人食欲或進食習慣或不適當的體型外觀的障礙。進食障礙包括但不限于，神經性厭食；神經性貪食、肥胖和惡病質。

可以使用本發明的化合物和組合物來治療情感障礙，例如抑郁癥，例如情緒惡劣性障礙或嚴重的抑郁性障礙；雙相型障礙例如I型雙相型障礙、II型雙相型障礙和循環情感性障礙；具有抑郁和/或狂躁特征的一般醫療情況引起的情感障礙；和物質誘導的情感障礙。

可以使用本發明的化合物和組合物來治療焦慮癥，例如急性應激障礙、沒有恐慌性障礙病史的廣場恐怖癥、一般醫療情況引起的焦慮癥、一般焦慮癥、強制性障礙、恐怖性障礙伴廣場恐怖癥、恐怖性障礙不伴空場恐怖癥、創傷后應激障礙、特異性恐怖、社交恐怖癥和物質誘導的焦慮癥。

通過本發明的方法制備的化合物和混合物也可以有效治療腦功能障礙。本文使用的術語腦功能障礙包括與智力缺陷有關的腦功能障礙，可以例舉的是老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、記憶喪失、健忘癥/遺忘綜合征、癲癇、意識障礙、昏迷、注意力下降、語病、帕金森病和自閉癥。

該化合物和混合物也用于治療精神分裂癥和其他精神障礙，例如緊張性、紊亂性、妄想性、殘留性或分裂性精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；妄想性精神障礙；短時精神障礙；分享型精神障礙；具有妄想和/或幻覺的由一般醫療情況引起的精神障礙。

式A和B的化合物也可以有效治療男性和女性的性功能障礙。這類型障礙包括例如，勃起機能障礙和與陰蒂紊亂有關的性高潮障礙。

通過本發明的方法制備的化合物和混合物也可以用于治療物質濫用，包括例如可卡因、海洛因、尼古丁、酒精、抗焦慮藥和催眠藥、大麻(印度大麻)、苯丙胺類、迷幻藥、苯環利定、揮發型溶劑和揮發性亞硝酸鹽成癮。尼古丁成癮包括所有已知形式的尼古丁成癮，例如，香煙、雪茄和/或煙斗吸煙導致的尼古丁成癮，以及煙草咀嚼導致的成癮。在該方面，由于其作為去甲腎上腺素和多巴胺攝取抑制劑的活性，本發明的化合物可以發揮功能以減小尼古丁刺激的成癮。丁氨苯丙酮(

，GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，N.C.，USA)是一種對于去甲腎上腺素和多巴胺受體都具有活性的化合物，目前在美國用于戒煙治療。但是，作為超過丁氨苯丙酮的治療活性的益處，本發明的化合物提供了附加的5-羥色胺能組分。

通過本發明的方法制備的純凈化合物和混合物也可以有效預防偏頭痛。

通過本發明的方法制備的化合物和混合物也可以用于治療疼痛疾病，包括例如，纖維肌痛、慢性疼痛和神經性疼痛。術語“纖維肌痛”描述了幾種疾病，特征都在于軟組織包括肌肉、腱和韌帶的疼痛和僵硬。在過去使用的纖維肌痛疾病的各種可替代的術語包括，全身性纖維肌痛、原發性纖維肌痛綜合征、次發性纖維肌痛綜合征、局部纖維肌痛和肌盤膜痛綜合征。以前，這些疾病統稱為纖維組織炎或纖維肌炎綜合征。據認為，神經性疼痛是由神經、脊髓或腦的異常情況所導致的，包括但不限于燒傷和刺痛感、對接觸和冷過敏、幻肢痛、皰疹后神經痛和慢性疼痛綜合征(包括，例如，交感反射性營養不良和灼痛)。

式A，B的化合物或其混合物的預防或治療劑量的大小根據要治療的疾病的性質和嚴重度以及給藥途徑而不同。根據患者個體的年齡、體重和應答，劑量乃至可能給藥頻率也不同。一般地，本發明的化合物的每日總劑量范圍是約1mg/天到約500mg/天，優選約1mg/天到約200mg/天，以單一劑量或多次劑量。本發明的化合物的劑量小于1mg/天也在本發明的范圍內。

可以使用任何適當的給藥途徑。例如可以使用口服、直腸、鼻內和胃腸外(包括皮下、肌內和靜脈)途徑。劑型可以包括片劑、含片、分散劑、混懸劑、溶液、膠囊和貼劑。

本發明的藥物組合物包括作為活性成分的式A或B的單一化合物或其混合物，或A或B的藥學可接受的鹽，和藥學可接受的載體，以及任選的其他治療成分。

藥學可接受的載體可以采取廣泛的形式，取決于需要的給藥途徑，例如口服或胃腸外(包括靜脈)。在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥學介質，例如在制備口服液體制劑包括混懸液、酏劑、溶液的情況中使用水、甘油、油、醇、芳香劑、防腐劑和著色劑。在口服固體制劑例如粉末劑、膠囊和錠劑的情況中可以使用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。相對于液體制劑，優選固體口服制劑。優選的固體口服制劑是片劑或膠囊，因為它們易于給藥。如果需要，可以通過標準水性或非水性技術將片劑包衣。也可以使用口服和胃腸外持續釋放劑型。

示例性的制劑是本領域技術人員公知的，制備它們的方法可以在任何標準的藥學院校的教科書中找到，例如Remington，THESCIENCE和PRACTICE OF PHARMACY，21st Ed.，Lippincott。

因此，如本文所示，本發明通過下列的方面和實施方案來舉例說明。

一種將肟轉變成烯酰胺的方法。該方法包括(a)將肟與膦和酰基供體在適合將肟轉變成烯酰胺的條件下接觸。

根據前段的方法，其中肟具有下式
其中R1、R2和R3是獨立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的成員。R1、R2和R3中的至少兩個任選連接形成選自取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基的環系統。

根據前述任一段的方法，其中肟具有下式
其中Ar是選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一員。R4是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員；和，標記a是選自1到4的整數。

根據前述任一段的方法，其中R4是取代或未取代的芳基。

根據前述任一段的方法，其中R4是取代或未取代的苯基。

根據前述任一段的方法，其中R4是被至少一個鹵素取代的苯基。

根據前述任一段的方法，其中R4具有下式
其中X1和X2是獨立選擇的鹵素部分。

根據前述任一段的方法，其中X1和X2分別是氯。

根據前述任一段的方法，其中Ar是取代或未取代的苯基。

根據前述任一段的方法，其中所述肟具有下式

根據前述任一段的方法，其中酰基供體具有下式Z-C(O)-R5，其中Z是離去基團。R5是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員。

根據前述任一段的方法，其中Z具有下式 R6-C(O)-O- 其中R6是選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員。

根據前述任一段的方法，其中R5和R6均獨立地選自取代或未取代的C1-C4部分。

根據前述任一段的方法，其中所述膦具有下式 P(Q)3 其中每個Q是獨立地選自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基中的一員。

根據前述任一段的方法，其中每個Q是獨立地選自取代或未取代的C1-C6烷基中的一員。

根據前述任一段的方法，其中所述接觸是在含有非質子溶劑的溶液中。

根據前述任一段的方法，其中所述非質子溶劑是芳香溶劑。

根據前述任一段的方法，其中所述非質子芳香溶劑選自甲苯、二甲苯及其組合。

根據前述任一段的方法，其中烯酰胺具有下式

根據前述任一段的方法，其中C-4具有選自R、S及其混合物的構型。

根據前述任一段的方法，其中C-4是S構型.
根據前述任一段的方法，還包括(b)將在步驟(a)中形成的烯酰胺與氫化催化劑和氫或氫轉移試劑在適合氫化烯酰胺的碳-碳雙鍵的條件下接觸，因此將烯酰胺轉變成了酰胺。

根據前述任一段的方法，其中所述催化劑是手性催化劑。

根據前述任一段的方法，其中所述手性催化劑是過渡金屬和手性膦配體的絡合物。

根據前述任一段的方法，其中所述酰胺是消旋或手性酰胺。

根據前述任一段的方法，其中酰胺具有下式

根據前述任一段的方法，其中C-1和C-4具有獨立選自R和S的構型。

根據前述任一段的方法，其中C-1是R構型；和C-4是S構型.
根據前述任一段的方法，還包括(c)將酰胺與脫酰試劑在適合脫去酰胺的-HNC(O)R5條件下接觸，因此形成了胺。

根據前述任一段的方法，包括(d)分離所述胺。

根據前述任一段的方法，其中分離包括選擇性結晶。

根據前述任一段的方法，其中胺具有下式
其中Q-是陰離子；和e是0到1。

根據前述任一權利要求的方法，其中C-1和C-4具有獨立選自R和S的構型。

根據前述任一權利要求的方法，其中C-1是R構型；和C-4是S構型。

一種將具有下式的肟
轉變成具有下式的烯酰胺的方法
其中R4選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R5選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基。該方法包括(a)將肟與膦和酰基供體在適合將肟轉變成烯酰胺的條件下接觸。

根據前述段的方法，其中C-4是S構型。

根據前述段的方法，其中所述膦是三烷基膦。

根據前述段的方法，其中所述肟、酰基供體和膦溶解于芳香溶劑。

根據前述段的方法，其中所述酰基供體是烷基酸酐。

根據前述段的方法，包括(b)將在步驟(a)中形成的烯酰胺與手性氫化催化劑和氫在適合氫化與烯酰胺的C(O)連接的碳-碳雙鍵的條件下接觸，因此將烯酰胺轉變成了具有下式的酰胺
其中C-1具有選自R和S的構型。

根據前述段的方法，其中所述手性催化劑包括與手性膦配體絡合的銠.
根據前述段的方法，還包括(c)將酰胺與脫酰試劑在適合脫去酰胺的-HNC(O)R5條件下接觸，因此形成了具有下式的胺
其中Q-是陰離子；和標記e是0或1。

根據前述段的方法，其中所述脫酰試劑是酶。

根據前述段的方法，其中所述脫酰試劑是酸。

一種混合物，包含
其中R4是選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一員；Q-是陰離子；標記e和f是獨立地選自0到1的數字；和x和y選自R和S，以使當x是R時，y是R，和當x是S時，y是S。

根據前述段的混合物，其中A在混合物中以相對于B至少90％的非對映體過量存在。

根據前述段的混合物，其中A在混合物中以相對于B至少98％的非對映體過量存在。

根據前述段的混合物，其中x和y是R。

根據前述段的混合物，其中x和y是S。

根據前述段的混合物，其中R4是取代或未取代的苯基。

一種藥物制劑，包含根據前述段的混合物。

下列提供的實施例是用于說明所選擇的本發明的實施方案，而不應解釋為限制其范圍。
實施例 實施例1N-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫化萘-1-基)乙酰胺(3)的合成 1.1.肟2的合成
將由在甲醇(168mL)中的(S)-四氫萘酮1(56.0g，0.192mol)，鹽酸羥胺(14.7g，0.212mol)和乙酸鈉(17.4g，0.212mol)的混合物形成的混懸液在N2大氣下加熱至回流1到5小時。通過HPLC監測反應的進程。在反應完成后，真空濃縮反應混合物。用甲苯(400mL)和200mL水稀釋殘留物。分離有機層，并再用200mL水洗滌。濃縮有機層并干燥，得到粗制固體肟2(58.9g，100％)，m.p.117-120℃。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.17(br，1H，OH)，7.98(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(m，2H)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(m，2H)，4.11(dd，1H，J＝7.2Hz，4.4Hz)，2.82(m，2H)，2.21(m，1H)，2.08(m，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 154.94，144.41，140.40，132.83，130.92，130.82，130.68，130.64，129.98，129.38，128.12，127.64，124.48，44.52，29.51，21.27。
1.2.烯酰胺3的合成
用將粗制肟2(59g，0.193mol)的甲苯(500mL)溶液用N2沖洗30分鐘。加入Et3P(25g，0.212mol)。在攪拌10分鐘后，加入乙酸酐(21.6g，20mL，0.212mol)。將反應混合物回流8到13小時。通過HPLC監測反應的進程。將反應混合物冷卻至室溫。加入6N NaOH(aq)(86mL，0.516mol)和1.0M(n-Bu)4NOH的甲醇(1.0mL)溶液。在約2到4小時完成水解。分離有機層，用EtOAc(300mL)和2-BuOH(30mL)稀釋。用1％ HOAc(aq)溶液(300mL)和DI水(3 x 300mL)洗滌該稀釋后的有機溶液，并真空濃縮成約350mL的漿體。用庚烷(100mL)和2-BuOH(4mL)稀釋該漿體，并加熱至回流，形成澄清溶液。緩慢加入庚烷(50到200mL)直至形成渾濁溶液。將該混懸液緩慢冷卻至室溫。濾出產物，用30％甲苯和70％庚烷(3 x 100mL)溶液洗滌，在真空干燥箱中干燥，得到56.9g的白色固體(烯酰胺3，89％收率)，m.p.167-168℃。

在甲醇(150mL)中將(S)-四氫萘酮1(50.0g，0.172mol)與鹽酸羥胺(13.1g，0.189mol)和乙酸鈉(15.5g，0.189mol)一起攪拌。在惰性大氣下將所得到的混懸液加熱至回流2到6小時，通過HPLC監測進程。完成后，將混合物冷卻至25℃，用甲苯(300mL)稀釋和用1.7N NaOH(100mL)停止反應。減壓下真空濃縮混合物，除去水層，用DI水(100mL)再洗滌有機層。將另外的甲苯(300mL)裝入容器中，共沸蒸餾除去水。在環境溫度下，將n-Bu3P(47.1mL，0.183mol)裝入到反應器中，然后裝入乙酸酐(32.5mL，0.344mol)。將反應加熱至回流，并通過HPLC監測。20-24小時后，將反應冷卻至環境溫度，用6N NaOH(120mL)停止反應。讓混合物反應2到6小時，然后除去水層。用DI水(100mL)洗滌有機層。真空濃縮該混合物，冷卻至室溫，用異丙醇稀釋(50mL)，然后加入庚烷以幫助結晶。在初次加入庚烷(50mL)后，再加入650mL。老化漿體，然后過濾，洗滌(4 x 100mL庚烷)并干燥，得到淡黃色固體(烯酰胺3，44.1g，77％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26(m，3H)，7.17(m，1H)，7.05(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.00(br，1H)，6.87(m，0.82H，82％NH旋轉異構體)，6.80(br，0.18H，18％NH旋轉異構體)，6.31(t，0.82H，J＝4.8Hz，82％ H旋轉異構體)，5.91(br，0.18H，18％ H旋轉異構體)，4.12(br，0.18H，18％ H旋轉異構體)，4.03(t，0.82H，J＝8.0Hz，82％ H旋轉異構體)，2.72(m，1H)，2.61(ddd，1H，J＝16.8，8.0，4.8Hz)，2.17(s，2.46H，82％CH3旋轉異構體)，1.95(s，0.54H，18％ CH3旋轉異構體)。100MHz 13CNMR(CDCl3)δ 169.3，143.8，137.7，132.3，131.8，131.4，130.5，130.3，130.2，128.8，128.1，127.8，127.2，123.8，122.5，121.2，117.5，42.6，30.3，24.1。
實施例2N-((1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙酰胺(4)的合成
將烯酰胺3(24g，72mmol)在除氣異丙醇(200mL)中攪拌。將所得到的漿體轉移到適當的反應器中。在加入催化劑溶液前，用氮氣沖洗反應器的內容物。將(R，R)-MeB PE(COD)RhBF4催化劑(20.1mg，0.036mmol，0.05mol％)的異丙醇(IPA)(100mL)溶液加入到該反應器中。將內容物冷卻至0℃并用氮氣沖洗3次。然后用氫氣沖洗該反應器，并加壓至90psig。在0℃下攪拌7.5小時以使反應完成，通過氫氣吸收來監測轉變。然后將內容物加熱至室溫，排出氫氣。在用氮氣洗滌后，排出內容物。將反應混合物加熱至50℃，通過硅藻土盒過濾。將澄清的橘色溶液濃縮成～50％體積(150mL)并用甲苯(5.9g，5wt％)稀釋。將混懸液加熱至65℃，并滴加水(14.7mL)，形成渾濁溶液。將該漿體緩慢冷卻至-10℃，并老化30分鐘。過濾固體，并用冷IPA(2 x 45mL)洗滌。在45℃下真空干燥該結塊過夜，得到20.0g(83％收率)的反式乙酰胺4(>99％de)。.
1H NMR(CDCl3)400MHz δ 7.34(dd，2H，J＝7.9，2.4Hz)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15(m，2H)，6.85(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，6.82(d，1H，J＝7.7Hz)，5.72(d，1H，J＝8.4Hz)，5.31(dd，1H，J＝13.2，8.1Hz)，4.10(dd，1H，J＝7.0，5.9Hz)，2.17(m，2H)，2.06(s，3H)，1.87(m，1H)，1.72(m，1H)；13C NMR(CDCl3)100MHz δ 169.7，146.9，138.8，137.7，132.6，130.8，130.6，130.5，130.3，128.4，128.3，127.9，127.4，47.9，44.9，30.5，28.4，23.8。
實施例3(1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-胺的鹽酸化物(5)的合成
將反式乙酰胺4(9.0g，26.9mmol)、正丙醇(45mL)和5M鹽酸(45mL)的溶液回流約48小時(90-93℃)。在此期間，通過定時收集餾出物將反應溫度保持在≥90℃，直至反應溫度為>92℃。定時加入另外的正丙醇以維持溶液為初始體積。在水解完成后，將溶液緩慢冷卻至0℃，產生漿體，將其在0℃下老化1小時。過濾反應混合物，用1:1甲醇/水(20mL)洗滌該結塊，然后用叔丁基甲基醚(20mL)洗滌。在45到50℃下真空干燥該濕結塊，得到7.0g的鹽酸化胺5(80％收率)。

1U NMR(DMSO-d6)δ 1.81-1.93(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，4.28(t，1H，J＝6.8)，4.59(br.s，1H)，6.84(d，1H，J＝7.6)，7.05(dd，1H，J＝8.4，1.6)，7.25(t，1H，J＝7.6)，7.32(t，1H，J＝7.6)，7.37(d，1H，J＝1.6)，7.56(d，1H，J＝8.4)，7.76(d，1H，J＝7.2)，8.80(br.s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)147.4，138.9，133.6，131.0，130.5，130.4，130.1，129.0，128.9，128.4，128.2，126.8，47.9，43.1，27.8，25.2。
實施例4肟的原位形成/酰化
將肟2原位酰化，得到中間體2A，其經還原酰化，得到酰化的烯酰胺3和二酰化的類似物3A的混合物。該反應回流下在甲苯或鄰二甲苯中進行。然后用堿例如氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液處理3和3A的混合物，使用或不使用相轉移催化劑(例如硫酸氫/氫氧化四丁銨)，以便將中間體3A轉變成期望的烯酰胺3。將肟2轉變成烯酰胺3的示例性反應條件如方案3a和3b所示。

方案3a
方案3b 實施例5使用(R，S，R，S)-MePenn PhOs(COD)RhBF4作為催化劑將烯酰胺3催化不對稱氫化
如方案4所示，在手性催化劑、H2和溶劑存在下將烯酰胺3進行均質催化不對稱氫化。在該實施例中，催化劑來自過渡金屬銠與手性膦配體(1R，2S，4R，5S)-P，P-1，2-亞苯基二{(2，5-內-二甲基)-7-磷二環[2.2.1]庚烷}(R，S，R，S-MePennPhos)的絡合物。在化合物3的底物濃度為約0.12M到約0.24M下進行氫化。

方案4 實施例6使用(R，R)-MeBPE Rh(COD)BF4作為催化劑將烯酰胺3催化不對稱氫化
如方案5所示，在手性催化劑、H2和溶劑存在下將烯酰胺3進行均質催化不對稱氫化。在該實施例中，催化劑來自過渡金屬銠與手性膦配體(R，R)-1，2-二(2，5-二甲基膦)乙烷(R，R-MeBPE)的絡合物。在底物3的濃度為約0.12M到約0.24M下進行氫化。

方案5 實施例7(R，R)-Norphos(COD)RH-BF4催化的不對稱氫化
在真空/氮氣循環下用氧沖洗(S)-乙烯酰胺，N-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫萘-1-基)乙酰胺(60.4g，0.18mol)的異丙醇(595.0g)漿體。將均勻催化劑前體(也稱作“催化劑”)，(R，R)-Norphos(COD)RH-BF4加入甲醇(34.6mg，0.025mol％，0.53mL)中成為溶液。在用氫氣沖洗該系統數次后，在期望的反應壓力(約7bar)下用氫氣充滿該容器。將混合物在25℃下攪拌，通過氫氣吸收監測反應進程。當判斷(氫氣吸收和HPLC)反應完成后，釋放壓力，用氮氣重復沖洗該系統。用異丙醇(194.7g)稀釋該淡黃色漿體，加熱溶解(65℃)并研磨過濾。將混合物加熱至回流以溶解所有固體。緩慢冷卻溶液至60-65℃，在此期間產物結晶。在約60-65℃下加入抗溶劑—水(262g)，然后將混合物冷卻至0℃ 2小時，并保持在該溫度下老化。過濾該淺色固體，然后用冷異丙醇(2 x 61g)洗滌。在50-55℃下減壓干燥該灰白色固體，得到99％ de的(1R，4S)-乙酰胺(56.6g，93％收率)。
實施例8肟和烯酰胺的形成
在103℃下將手性(4S)-四氫萘酮(100.0g，0.34mol)與鹽酸羥胺(28.7g，0.41mol)和乙酸鈉(33.8g，0.41mol)在甲苯(1.37L)中反應約2小時。共沸蒸餾除去反應混合物中的水。在25℃下用2N氫氧化鈉(167.0g)停止反應。分離水相，用水(400.0g)洗滌1次有機相。加入甲苯(700.0g)，減壓下通過共沸蒸餾干燥所得到的包含肟有機溶液至期望的反應濃度。加入三乙基膦(89.0g，0.38mol，50wt％，在甲苯中)，然后加入乙酸酐(38.5g，0.38mol)，得到乙酸肟的中間體。讓反應混合物在回流(112-113℃)下反應，直至通過HPLC確定時，剩余的乙酸肟占產物的2％以下。將反應混合物冷卻至20-25℃，用6N氫氧化鈉(210g)和相轉移試劑氫氧化叔丁基銨(5.0g)將少量的烯酰亞胺副產物水解(成乙烯酰胺)。將該雙相混合物進行相分離，清除水相。用0.5％的乙酸水溶液(67℃，600.0g)洗滌有機相。除去水相，用水(67℃，600.0g)洗滌1次有機相以除去無機鹽。濃縮有機相，研磨過濾該熱溶液除去其他的無機鹽。加入庚烷(150g)和2-丁醇(7.0g)，將該漿體加熱至100℃以達到溶解。將該溶液冷卻至約85℃以開始結晶。在85℃下向該漿體中再加入庚烷(190g)，然后將混合物冷卻至0℃。將該漿體在0℃下老化15分鐘，然后過濾，用由庚烷和甲苯組成的溶液(125g)洗滌3次。在35-45℃下真空干燥產物。回收到17.8g(89％收率)的白色晶體固體(S)-乙烯酰胺。

根據該實施例的方法可以用于很多的底物，其結果如表1所示。
表-1所制備的肟和烯酰胺

實施例9酰胺的脫保護
用無水吡啶(8.7g，8.9mL，110mmol)處理(1R，4S)-乙酰胺的無水THF(212.7g，239.3mL)溶液。將所得到的澄清無色溶液冷卻至約0℃。向攪拌后的溶液中加入草酰氯(12.9g，8.9mL，101.6mmol)，小心控制CO和CO2的放熱和泡騰。在加入活化試劑的同時，形成了漿體。將該漿體攪拌冷卻一小段時間(約15分鐘)，然后取樣進行轉變鑒定。當反應完成時，向反應中加入無水丙二醇，產生少量放熱。將反應加熱至25℃，在此期間漿體的顏色和稠度改變。第二個樣品的HPLC分析顯示反應完成，然后加入1-丙醇(96.9g，120.5mL)。加入6N HCl(128.0g，120.0mL)。加熱混合物以進行溶解，研磨過濾所得到的混合物。通過大氣蒸餾除去THF。在濃縮混合物后，緩慢冷卻至3℃。過濾得到所產生的淺色漿體得到灰白色結塊。首先用17wt％ n-PrOH的去離子水(72.6g，總共75mL)洗滌該結塊，然后用冷mtBE(55.5g，75mL)洗滌。在45-50℃下真空干燥灰白色的濕結塊。回收的產物是純度良好(>99％純度，HPLC)的灰白色到白色的固體(24.8g，84.1％收率)。 在本申請中引用的所有出版物和專利文獻都出于所有目的以整體通過參考以相同程度引入本文，就像每個出版物或專利文獻是分別表示的。盡管在該文中引用了各種參考文獻，但申請人并不承認任何特定的參考是他們的發明的“現有技術”。
權利要求
1.一種將肟轉變成烯酰胺的方法，所述方法包括
(a)將所述肟與膦和酰基供體在適合將所述肟轉變成所述烯酰胺的條件下接觸。
2.根據權利要求1的方法，其中所述肟具有下式
其中
R1、R2和R3是獨立地選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的成員，R1、R2和R3中的至少兩個任選連接形成選自取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基的環系統。
3.根據權利要求1的方法，其中所述肟具有下式
其中
Ar是選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一員；
R4是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員；
和a是選自1到4的整數。
4.根據權利要求3的方法，其中R4是取代或未取代的芳基。
5.根據權利要求4的方法，其中R4是取代或未取代的苯基。
6.根據權利要求5的方法，其中R4是被至少一個鹵素取代的苯基。
7.根據權利要求6的方法，其中R4具有下式
其中
X1和X2是獨立選擇的鹵素部分。
8.根據權利要求7的方法，其中X1和X2各自是氯。
9.根據權利要求3的方法，其中Ar是取代或未取代的苯基。
10.根據權利要求9的方法，所述肟具有下式
11.根據權利要求1的方法，其中所述酰基供體具有下式
Z-C(O)-R5
其中
Z是離去基團；和
R5是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員。
12.根據權利要求11的方法，其中Z具有下式
R6-C(O)-O-
其中
R6是選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基中的一員。
13.根據權利要求12的方法，其中R5和R6均獨立地選自取代或未取代的C1-C4部分。
14.根據權利要求1的方法，其中所述膦具有下式
P(Q)3
其中
每個Q是獨立地選自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基中的一員。
15.根據權利要求14的方法，其中每個Q是獨立地選自取代或未取代的C1-C6烷基中的一員。
16.根據權利要求1的方法，其中所述接觸是在含有非質子溶劑的溶液中。
17.根據權利要求16的方法，其中所述非質子溶劑是芳香溶劑.
18.根據權利要求17的方法，其中所述非質子芳香溶劑選自甲苯、二甲苯及其組合。
19.根據權利要求15的方法，其中所述烯酰胺具有下式
20.根據權利要求19的方法，其中C-4具有選自R、S及其混合的構型。
21.根據權利要求20的方法，其中C-4是S構型。
22.根據權利要求1的方法，所述方法還包括
(b)將在步驟(a)中形成的所述烯酰胺與氫化催化劑和氫或氫轉移試劑在適合氫化所述烯酰胺的碳-碳雙鍵的條件下接觸，因此將所述烯酰胺轉變成了酰胺。
23.根據權利要求22的方法，其中所述催化劑是手性催化劑。
24.根據權利要求23的方法，其中所述手性催化劑是過渡金屬和手性膦配體的絡合物。
25.根據權利要求22的方法，其中所述酰胺是外消旋或手性酰胺。
26.根據權利要求22的方法，其中所述酰胺具有下式
27.根據權利要求26的方法，其中C-1和C-4具有獨立選自R和S的構型。
28.根據權利要求27的方法，其中
C-1是R構型；和
C-4是S構型。
29.根據權利要求22的方法，還包括
(c)將所述酰胺與脫酰試劑在適合脫去所述酰胺的-HNC(O)R5條件下接觸，因此形成了胺。
30.根據權利要求29的方法，還包括
(d)分離所述胺。
31.根據權利要求30的方法，其中所述分離包括選擇性結晶。
32.根據權利要求29的方法，其中所述胺具有下式
其中
Q-是陰離子；和
e是0到1。
33.根據權利要求32的方法，其中C-1和C-4具有獨立選自R和S的構型。
34.根據權利要求33的方法，其中
C-1是R構型；和
C-4是S構型。
35.一種將具有下式的肟
轉變成具有下式的烯酰胺的方法
其中
R4選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；和
R5選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環烷基，
所述方法包括
(a)將所述肟與膦和酰基供體在適合將所述肟轉變成所述烯酰胺的條件下接觸。
36.根據權利要求35的方法，其中C-4是S構型。
37.根據權利要求34的方法，其中所述膦是三烷基膦。
38.根據權利要求35的方法，其中所述肟、所述酰基供體和所述膦溶解于芳香溶劑。
39.根據權利要求35的方法，其中所述酰基供體是烷基酸酐。
40.根據權利要求35的方法，所述方法還包括
(b)將在步驟(a)中形成的所述烯酰胺與手性氫化催化劑和氫在適合氫化與所述烯酰胺的C(O)連接的碳-碳雙鍵的條件下接觸，因此將所述烯酰胺轉變成了具有下式的酰胺
其中
C-1具有選自R和S的構型。
41.根據權利要求40的方法，其中所述手性催化劑包含與手性膦配體絡合的銠。
42.根據權利要求40的方法，還包括
(c)將所述酰胺與脫酰試劑在適合脫去所述酰胺的-HNC(O)R5條件下接觸，因此形成了具有下式的胺
其中
Q-是陰離子；和
e是0或1。
43.根據權利要求42的方法，其中所述脫酰試劑是酶。
44.根據權利要求42的方法，其中所述脫酰試劑是酸。
45.一種混合物，包含
其中
R4是選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一員；
Q-是陰離子；
e和f是獨立地選自0到1的數；和
x和y選自R和S，以使當x是R時，y是R，和當x是S時，y是S。
46.根據權利要求45的混合物，其中A在所述混合物中以相對于B至少90％的非對映體過量存在。
47.根據權利要求46的混合物，其中A在所述混合物中以相對于B至少98％的非對映體過量存在
48.根據權利要求45的混合物，其中x和y是R。
49.根據權利要求45的混合物，其中x和y是S。
50.根據權利要求45的混合物，其中x是S和y是R。
51.一種藥物制劑，包含根據權利要求45的混合物和藥學可接受的載體。
全文摘要
本發明提供一種將肟轉變成烯酰胺的便利方法。該方法不需要使用金屬試劑。因此，它制成了期望的化合物，而不會相伴產生大量的金屬廢物。烯酰胺是酰胺和胺的有用的前體。本發明提供一種將前手性的烯酰胺轉變成相應的手性酰胺的方法。在一個示例性的方法中，在氫化中通過使用手性氫化催化劑引入手性的氨基中心。在所選擇的實施方案中，本發明提供制備包含1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺子結構的酰胺和胺的方法。
文檔編號C07C239/00GK101421228SQ200780013686
公開日2009年4月29日 申請日期2007年3月30日 優先權日2006年3月31日
發明者H·趙, S·G·科尼戈, C·P·萬登伯斯科, S·P·辛格, H·S·威爾金森, R·P·巴卡爾 申請人:塞普拉柯公司