增效親代謝性谷氨酸受體的異吲哚酮的制作方法

專利名稱：：增效親代謝性谷氨酸受體的異吲哚酮的制作方法
技術領域：
：本發明涉及谷氨酸受體的增效劑、制備它們的方法，含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術：
：親^Ri射性谷氨酸受體(metabotropicglutamatereceptors,mGluR)是GTP結合蛋白(G-蛋白)偶聯受體的家族，這些受體被谷氨酸活化，且在中樞神經系統、神經可塑性、神經發育和神經變性的突觸活性(synapticactivity)中起著重要的作用。mGluRs在完整哺乳動物神經元中的活化引起了一種或多種下列的反應磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細胞內鈣釋放；磚脂酶D的活化；腺苷酸環化酶的活化或抑制；環腺苷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥苷酸環化酶的活化；環鳥苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶八2的活化；花生四烯酸釋放的增加；以及電壓-和配體-門控性離子通道活性的增加或減少。(Schoepp&a/.，1993，TrendsPharmacol.Sci.，14:13;Schoepp，1994，Neurochem.Int.,24:439;Pina/.,1995，Neuropharmacology34:1;Bordi&Ugolini,1999,Prog.Neurobiol.59:55)。已鑒定了八種mGluR亞型。基于基本序列相似性、信號轉導連接和藥理學分布，將這些亞型分為三組。第I組mGluR包括mGluRl和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且產生細胞內鈣信號。第II組mGluRs(mGluR2和mGluR3)和第m組mGluRs(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)介導腺苦酸環化酶活性和環腺香酸水平的抑制作用。對于綜述，參見PinWa/.，1999,Eur.J.Pharmacol.,375:277-294。mGluR家族受體的活性牽涉在哺乳動物CNS中的多種正常過程中，并且為用于治療多種神經障礙和精神障礙的化合物的重要靶標。mGluRs的活化需要誘導海馬長時程增強和小腦長時程抑制(Bashir"a/.,1993，Nature,363:347;Bortolottoda/"1994,Nature,368:740;Aiba"a/.，1994,Cell,79:365;Aiba"a/"1994，Cell,79:377)。mGluRs活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用也得到了證明(Mellerda/.,1993,Neuroreport,4:879;Bordi&Ugolini,1999,BrainRes.,871:223)。此外，mGluRs的活化已經暗示了在多種其它正常過程中起到調節性作用，這些過程包括突觸傳遞、神經元發育、凋亡神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏的中心控制、醒覺、運動控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi,1994，Neuron，13:1031;Pina/"1995，Neuropharmacology,參見上文；Knopfel&a/.,1995,J.Med.Chem.,38:1417)。在闡明mGluRs的神經生理學作用時，最新進展已將這些受體確定為治療急性和慢性神經障礙、急性和慢性精神障礙以及慢性和急性疼痛障礙的有希望的藥物靶標。由于mGluRs的生理學和病理生理學的顯著意義，因此需要可以調節mGluR功能的新藥和化合物。已經鑒定了一類調節mGluR功能的化合物。所述化合物為式I的化合物，其中R1為-CHR8R9;R2、R和R4為H;R6和R7獨立選自H、卣素、d—6-烷基和0).6-烷基芳基；RS選自d，6-烷基、0).6-烷基芳基、Q)-6-烷基雜芳基和C(K，，烷基雜環基;其中，在化合價允許時，Rs可被一個或多個A取代，以及其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨
發明內容立選自N、O和S的雜原子；A選自Cw-烷基、C。-6-烷基芳基、Q)-6-烷基雜芳基、CQ-6-烷基雜環基、C0—6-烷基(CO)N(R1、、C。'6-烷基NR'。(CO)R，C。_6-烷基(s02)N(R1、、C0.6-烷基NR1()(S02)Rl()以及任選具有一個或多個獨立選自N、0和S的雜原子的5元至7元環，其中所述5元至7元環任選被一個或多個R"取代；r8和r9獨立逸自H、C,—6烷基、CL6烷氧基d-6烷基-、-(CH2)n-X-r10、Cw-氟烷基、d—6-全氟烷基或CN，或者118和W—起形成C3.r環烷基或雜環基，條件是RS和rS不都是H;n為1、2、3、4、5或6;X為S或O,以及1(1()在每次出現時獨立選自H、Cw-烷基、0).6-烷基芳基、(:().6-烷基雜芳基和Co.6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基和卣代烷氧基。另一方面描述了式I化合物的藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合；制備所述化合物的方法；包含所述式I化合物以及藥用載體或賦形劑的藥物組合物；在需要治療谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的動物中治療或預防所述疾病或障礙的方法，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其藥物組合物給藥于動物的步驟。另一方面描述了式I化合物的或其藥用鹽或溶劑化物，在制備用于治療本申請討論的任何病癥的藥物中的用途，以及還提供了用于治療的式I的化合物或其藥用鹽或溶劑化物。具體實施例方式本發明基于發現了親代謝性谷氨酸受體的活性可受某些化合物的調節。更具體而言，已經發現所描述的化合物增強mGluR2受體的活性。所述化合物為在治療中有效的式I化合物，特別作為藥物對于谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的治療是有效的。式I的化合物，或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合:其中:R1為-CHR8R9;R2、R3和R4為H;R6和R7獨立選自H、卣素、C^-烷基和Co一6-烷基芳基；RS選自C,-6-烷基、Q)-6-烷基芳基、Co-6-烷基雜芳基和Co-6-烷基雜環基；其中，在化合價允許時，115可被一個或多個A取代，以及其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子；A選自C,—6-烷基、0).6-烷基芳基、Co—6-烷基雜芳基、Co-6-烷基雜環基、Q)—6-烷基(CO)N(R1。)2、Co—6-烷基NR'o(CO)R10、Q—6-烷基(SC)2)N(R1、C0.6-烷基NR，S02)R^以及任選具有一個或多個獨立選自N、0和S的雜原子的5元至7元環，其中所述5元至7元環任選被一個或多個R"取代；R8和R9獨立選自H、C"6烷基、Cw烷氧基d-6烷基-、-(CH2)n-X-R，Cw-氟烷基、C,—6-全氟烷基或CN，或者118和W—起形成Cw-環烷基或雜環基，條件是RS和W不都是H;n為1、2、3、4、5或6;X為S或0,以及R"在每次出現時獨立選自H、C卜6-烷基、CG.6-烷基芳基、Cw烷基雜芳基和0).6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基和卣代烷氧基。具體的化合物為式I的那些化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合，其中CHR8R9;R2、113和&4為H;R6選自H、鹵素和Q,6-烷基；R"選自閨素和CM-烷基；Rs為任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的5元至7元環，其中，在化合價允許時，R5可被一個或多個A取代；A選自CL6-烷基、Co-6-烷基芳基、0)_6-烷基雜芳基、Co-6-烷基雜環基、C0—6-烷基(CO)N(R1。)2、C。_6-烷基NR，CO)R，Co—6-烷基(S02)N(R1。)2、C0-6-烷基NR，S02)R"以及任選具有一個或多個獨立選自N、0和S的雜原子的5元至7元環，其中所述5元至7元環任選被一個或多個R"取代；r8和r9獨立逸自H、C，、6烷基、CL6烷氧基CL6烷基-、-(CH2)n-X-r1()、Cw-氟烷基、C,—6-全氟烷基或CN，或者118和R"—起形成C3—r環烷基或雜環基，條件是R8和R"不都是H;n為1、2或3;X為S或0;RIG在每次出現時獨立選自H、C,-6-烷基、Q)-6-烷基芳基、0).6-烷基雜芳基和Q-6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、自代烷基和虔代烷氧基。其它具體的式i化合物為以下的那些化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合，其中R2、113和仗4為H;116選自H、齒素和C,.6-烷基；R"選自卣素和Cw-烷基；R'—為任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的5元至7元環，其中，在化合價允許時，115可被一個或多個A取代，以及其中任何環狀部分任選與任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的5元至7元環稠合；A為Co-6-烷基(CO)N(R10)2、0)—6-烷基NR，CO)R，Co—6-烷基(SO。N(R10)2或Qj-6，烷基NR1Q(S02)R1();RS和r9獨立逸自H、Cw烷基、C,.6烷氧基C,.6烷基-、-(CH2)n-X-r10、Cwr氟烷基、Ci_6-全氟烷基或CN,或者W和W—起形成Cw-環烷基或雜環基，條件是RS和R、不都是H;n為1、2或3;X為S或O;以及R10在每次出現時獨立選自H、Cw-烷基、0).6-烷基芳基、Co-6-烷基雜芳基和C。-6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基和卣代烷氧基。其它具體的式I化合物為以下的那些化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合，其中R1為-CHRSR9;R2、R和R4為H;仗6選自H、囟素和C,.6-烷基；R選自囟素和d-6-烷基；R5為笨基或吡啶基；A為CW,-烷基(CO)N(R10)2、0)—6-烷基NR，CO)R，C。-6-烷基(S02)N(R10)2或Co-6-烷基NR1()(S02)R1Q;R8和R9獨立選自H、Q—6烷基、d-6烷氧基d-6烷基-、-(CH2)n-X-R10、Cu6-氟烷基、全氟烷基或CN，或者rS和R"—起形成Cw-環烷基或雜環基，條件是R8和I^不都是H;n為1、2或3;X為S或O;以及R"在每次出現時獨立選自H、d，6-烷基、Cq-6-坑基芳基、0).6-烷基雜芳基和0).6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基和囟代烷氧基。其它具體的式I化合物為本申請實施例中提及的那些化合物。本領域的技術人員應當理解的是，當式I的化合物具有一個或多個手性中心時，則所述化合物可以以對映異構體或非對映異構體形式存在，以及可以分離為對映異構體或非對映異構體的形式，或作為外消旋混合物的形式存在，以及包括在本說明書的范圍內。本發明化合物的這些光學活性形式可以通過如下方式制備例如手性色語分離外消旋物，由光學活性起始原料合成或根據后面描述的操作不對稱合成。本領域的技術人員還應當理解的是，式I的某些化合物也可以以幾何異構體，例如烯烴的E-和Z-異構體的形式存在，這些包括在本說明書的范圍內。還應當理解的是，式I的某些化合物也可以以互變異構體的形式存在。本領域的技術人員還應該理解的是，式I的某些化合物也可以以溶劑化形式，例如水合形式存在，以及非溶劑化的形式存在，以及式I化合物的所有這些溶劑化形式都在本說明書的范圍內。式I化合物的鹽也在本說明書的范圍內。式I化合物的藥用鹽通常使用本領域熟知的標準搡作來獲得，例如使足夠堿性的化合物(如烷基胺)與合適的酸(如HC1或乙酸)反應，得到生理學可接受的陰離子。也可以通過在含水介質中，用一當量堿金屬或堿土金屬氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機胺(例如膽堿或葡甲胺)處理具有合適酸性質子(例如，l酸或苯酚)的式I化合物，接著通過常規純化技術處理以制備相應的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。在一個實施方案中，可將式I化合物轉化為藥用鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、曱磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽。其它的實施方案包括本申請描述的化合物，它們的藥用鹽、水合物、溶劑化物以及光學異構體。藥物組合物可將式I的化合物配制成常規的藥物組合物，其包含所述化合物或其藥用鹽或溶劑化物，以及藥用載體或賦形劑。所述藥用載體可為固態或液態的。固體形式制劑包括但不限于粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和^f全劑。固體載體可為一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可為包膠材料(encapsulatingmaterial)。在粉劑中，載體為微細粉碎的固體，其與微細粉碎的化合物或活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。為制備栓劑組合物，首先將低熔點蜂蠟(如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，并且通過例如攪拌，將活性成分分散在其中。然后將熔化的均相混合物倒入適宜尺寸的模具中并使其冷卻固化。適當的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍樹膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等等。術語"組合物，，也意圖包括活性成分與作為載體而提供膠嚢的包膠材料的制劑，其中活性成分(包括或不包括其它載體)被與之如此結合的載體包圍。類似的，也包括扁嚢劑。片劑、粉劑、扁嚢劑和膠嚢劑可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如活性化合物的無菌水或丙二醇水溶液可為適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可用聚乙二醇水溶液以溶液的形式配制。口服給藥的水溶液可通過將活性成分溶于水中并根據需要加入合適的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑制得。口服用的水性混懸劑可通過將微細粉碎的活性成分與粘性物質一起分散在水中來制備，所述粘性物質例如為天然合成橡膠、樹脂、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和藥物制劑領域已知的其它懸浮劑。旨在用于口服的示例性組合物可包含一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。取決于給藥模式，藥物組合物將包括約0.05%w(重量百分數)至約99。/ow的活性化合物，更具體而言，約0.10Q/。w至50%w的活性化合物，所有的重量百分數基于組合物的總重量。本領域普通技術人員可以利用已知的標準來確定式I化合物的治療有效量，所述標準包括單個患者的年齡、體重和反應，并可以在正在進行治療或預防的疾病的范圍內解釋。醫藥用途已經觀察到，所述化合物起到親代謝性谷氨酸受體的調節劑的作用，并且預期所述化合物將顯示出作為藥物的活性。更具體而言，所述化合物顯示出作為mGluR2受體的增效劑的活性，并且將可用于治療，特別是用于治療動物中谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙。更具體而言，神經障礙和精神障礙包括但不限于以下障礙或疾病，例如繼發于心臟旁路手術和移植的大腦缺陷(cerebraldeficitsubsequenttocardiacbypasssurgeryandgrafting)、中風(stroke)、月鹵缺血(cerebralischemia)、脊髓創傷(spinalcordtrauma)、頭部創傷(headtrauma)、圍產期孑氐氧(perinatalhypoxia)、心月莊j亭4專(cardiacarrest)、j氐io4唐')"生4申纟至4員傷(hypoglycemicneuronaldamage)、癡呆(包括AIDS-誘導的癡呆)、阿爾茲海默氏病、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sdisease)、月幾萎纟宿')"生^'J索石更孑匕(amyotrophiclateralsclerosis)、目艮晴損傷(oculardamage)、#見網月菱病(retinopathy)、"i人知障礙(cognitivedisorders)、特發性和藥物i秀導的帕金森病(idiopathicanddrug-inducedParkinson'sdisease)、月幾痙攣(muscularspasms)和月幾痙攣狀態(muscularspasticity)相關的障礙，包4舌震顫(tremors)、癲癇(epiepsy)和驚厥(convulsions)、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷(cerebraldeficitssecondarytoprolongedstatusepilepticus)、偏頭痛(migraine)(包括偏頭痛性疼痛(migraineheadache))、尿失禁(urinaryincontinence)、精神活性物質耐受(substancetolerance)、精神活性物質脫癮(substancewithdrawal)(包4舌以下3青神活性物質，諸如阿片制劑(opiates)、尼古丁(nicotine)、煙草制品(tobaccoproducts)、酒灃青(alcohol)、苯并二氮卓類(benzodiazepines)、可卡因(cocaine)、鎮靜藥(sedatives)、安眠藥(hypnotics)等等)，精神病(psychosis)、精神分裂癥(schizophrenia)、焦慮癥(包i舌泛4匕性焦慮癥(generalizedanxietydisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、社交恐怖(socialphobia)、強制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)和創傷后津青3申緊張斗生障石尋(post-traumaticstressdisorder,PTSD)),心境障礙(mooddisorders)(包括抑郁癥(depression)、躁狂癥(mania)、雙相性精神障礙(bipolardisorders))、生理節律障礙(circadianrhythmdisorders)(包括時差綜合癥(jetlag)和輪班工作綜合征(shiftwork》、三叉神經痛(trigeminalneuralgia)、聽覺缺失(hearingloss)、耳鳴(tinnitus)、目艮睛的黃斑變性(maculardegenerationoftheeye)、嘔吐(emesis)、月畝水月中(brainedema)、疼痛(包括急性和慢性疼痛病癥(acuteandchronicpainstates)、重度疼痛(severepain)、頑固性疼痛(intractablepain)、神經性疼痛(neuropathicpain)、炎性疼痛(inflammatorypain)和創傷后疼痛(post-traumaticpain))、遲發性運動障礙(tai'divedyskinesia)、睡眠障礙(sleepdisorders)(包括昏睡病(narcolepsy))、注意缺陷/多動癥(attentiondeficit/hyperactivitydisorder)和行為障礙(conductdisorder)。由此本發明提供了式I的任何化合物或其藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療以上討論的任何病癥的藥物中的用途。式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內可水解的酯，或包含式I化合物的藥物組合物或制劑可以與其它具有藥物活性的化合物一并、同時、順序或分開給藥，所述其它具有藥物活性的化合物選自下述(i)4元抑郁藥，例如阿米替4木(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙西同(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramiiie)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白憂解(elzasonan)、4衣<也普侖(esdtalopram)、氟<犬沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉p農隆(gepirone)、丙米。秦(imipramine)、寸尹沙匹隆(ipsapirone)、馬普殺,材、(maprotiline)、去曱替4木(nortriptyline)、萘法口坐酮(nefazodone)、巾白羅西丁(pai'oxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyliiie)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲峻酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(ii)非典型的抗精神病藥物，包括例如喹硫平(quetiapine)及其藥物活性異構體和代謝物，氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙口秦(chlorpromazine)、debenzapine、，又丙戊酉1#)(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、寸尹潘立酮(iloperidone)、4立莫三"秦(lamotrigine)、4里(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索達口秦(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、paliperidone、艱拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、笨基丁基咪咬(phenylbutlypiperidine)、匹莫齊凈爭(pimozide)、丙氯4立"秦(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、喹硫平、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、疏利達"秦(thioridazine)、三氟拉喚(trifluoperazine)、曲美托漆(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate),丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊4立西酮(ziprasidone)和這些藥物的等同物。(m)抗精神病藥物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立咪唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙口秦(chlorpromazine)、debenzapine、雙丙戊酸鈉(divalpi-oex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌咬醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三。秦(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達漆(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩p塞喚(phenothiazine)、苯基丁基哌。定(phenylbutlypiperidirie)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯4立0秦(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍口引口朵(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、石克利達口秦(thioridazine)、三IU立。秦(trifluoperazine)、曲美4乇。秦(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊4i西酮(ziprasidone)和這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(iv)抗焦慮藥，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆類(azapirones)、苯并二氮萆類(benzodiazepines)、巴比妥酸鹽類(barbiturates)如阿地。坐侖(adinazolam)、阿普哇侖(alpmzolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西；半(bentazepam)、；臭西》'半(bromazepam)、；臭替口坐侖(brotizolam)、丁蟲累玉不西同(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸鉀(clomzepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、王不丙西；半(cyprazepam)、i也西；半(diazepam)、苯》每4立明(diphenhydramine)、艾司峻侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitmzepam)、氟西Pf(flurazepam)、膦西；半(fosazepam)、勞4立西；半(Iorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、曱丙氨酉旨(meprobamate)、口米達峻侖(midazolam)、賄西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡。坐酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唾侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物；(v)抗驚厥劑藥，包括例如卡馬西平(carbamazepine)、丙戊酸鹽、拉莫三嗪(lamotrogine)、力口巴噴丁(gabapentin)和這些藥物的等同物及藥物活性異構體和^i射物。(vi)治療阿爾茨海默氏病的藥物，包括例如多奈哌齊(donepezil)、美金剛(memantine)、他克林(tacrine)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(vii)治療帕金森病的藥物，包括例如司來吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、羅平尼咯(R叫uip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭(rasagiline)、comP抑制劑類(comPinhibitors)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制劑(A-2inhibitors)、多巴胺再吸收抑制劑(dopaminereuptakeinhibitors)、麗DA拮抗劑(麗DAantagonists)、煙石咸;敫動劑(Nicotineagonists)、多巴胺激動劑(Dopamineagonists)和神經元氧氮化物合酶抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase),以及這些藥4勿的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(viii)治療偏頭痛的藥物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯搭比才木(dichloralphenazone)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lism'ide)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普4立克索(pramipexole)、利曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(ix)治療中風的藥物，包括例如阿昔單抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷膽堿(citicoline)、克羅奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索羅地(traxoprodil)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(x)治療膀胱活動過度、尿失禁的藥物，包括例如達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特羅定(tolterodine),以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(xi)治療神經性疼痛的藥物，包括例如加巴噴丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和J戈i射物。(xii)治療傷害性疼痛的藥物，包括例如塞來考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(vadecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(nap跳en)、對乙酰氨基酚(paracetamol)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(xiii)治療失眠的藥物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、7jC合氣醛(chloral)、氯p底會酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、環庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥。秦(hydroxyzine)、甲氯壹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarWtal)、甲*酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯來米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。(xiv)情緒穩定劑，包括例如卡馬西平(carbamaz印ine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、力o巴噴丁(gabapentin)、才立莫三。秦(lamotrigine)、4里(lithium)、奧氮平(olanzapine)、壹石克平(quetiapine)、丙戊酉臾鹽(valproate),丙戊面臾(valproicacid)、維拉帕米(verapamil),以及這些藥物的等同物及藥物活性異構體和代謝物。這些聯用產品中采用的本發明化合物的量為本發明說明書中公開的劑量范圍，采用的其它藥物活性化合物的量在允許的劑量范圍內和/或在公開的參考文獻記載的劑量范圍內。此外，本發明提供了治療患有本申請討論的任何病癥的受試者的方法，其中將有效量的式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物給藥于需要所述治療的患者。由此本發明提供了用于治療的如上文所定義的式I的化合物或其藥用鹽或溶劑化物。在本說明書的上下文中，除非另有說明與此相反，術語"治療(therapy)"還包括"預防"。術語"治療的(therapeutic)"和"治療地(therapeutically)"也應相應地解釋。在本發明的范圍內術語"治療(therapy)"還包括將有效量的式I化合物給藥，以減輕之前存在的急性或慢性病癥，或減輕復發性病癥。該定義還包括為預防復發性病癥進行的預防性治療和針對慢性障礙的持續治療。在用于治療溫血動物例如人時，可將式I的化合物以常規的藥物組合物形式經任何途徑給藥，所述途徑包括經口服、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內給藥以及經注射入關節內給藥。在具體的實施方案中，給藥途徑可為口服、靜脈內或肌內。劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴重程度、患者的年齡和體重以及通常由主治醫師(決定特定患者的個體方案和劑量水平)考慮的其它因素。如上文所提及的，可以以適于口服用的形式提供或遞送式I的化合物，所述形式例如片劑、錠劑、硬膠嚢劑和軟膠嚢劑、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑和混懸劑。可供選擇地，可將所述化合物配制成局部給藥的形式，例如，作為霜膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑或水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑或混懸劑。還可以以適于鼻內給藥的形式提供式I的化合物，所迷形式例如鼻腔噴霧劑、滴鼻劑或千粉劑。所述化合物可以以栓劑的形式向陰道或直腸給藥。式I的化合物還可腸胃外給藥，例如，經靜脈內、嚢內(intravesicular)、皮下或肌內注射或輸注給藥■>所述化合物可經吹入(例如作為微細粉碎的粉末)給藥。所迷化合物還可經皮或舌下給藥。式I化合物及其鹽除了它們在治療藥物中的用途外，還可用作體外和體內測試系統開發和標準化的藥理學工具，用于評價mGluR相關活性的抑制劑在實驗動物中的作用，以作為尋找新治療劑的部分。所述動物包括，例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。定義在本說明書中，除非另有說明，本說明書中使用的命名法通常遵循7Vo,"c/a/,o/(9rg麵'cC7柳旨7，SectionsA，B，C,D,E,FandH部分'PergamonPress,Oxford,1979中說明的實例和規則，其將示例的化學結構名稱和命名化學結構的規則引入作為參考。任選地，化合物的名稱可用化學命名程序(ACD/ChemSketch,Version5.09/September2001,AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Canada)來生成。本申請所使用的術語"烷基"是指具有例如一至六個碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等等。本申請所使用的術語"烷氧基，，是指具有例如一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等等。本申請所使用的術語"卣素"是指卣素，包括氟、氯、溴、碘等等，為放射性或非放、射性的形式。本申請所使用的術語"囟代烷基"是指至少一個H原子被卣素原子替代的烷基，包括基團例如CF3、CH2Br等等。本申請所使用的術語"亞烷基(alkylene)"是指具有例如一至六個碳原子的支鏈或非支鏈的二官能飽和烴基，包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基等等。本申請所使用的術語"芳基"是指具有五至十二個原子的芳族基團，包括苯基、萘基等等。術語"雜芳基"是指包括至少一個逸自N、S和O的雜原子的芳族基團，包括例如吡。定基、。引咮基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、。惡唑基等等。術語"雜環基，，是指包括至少一個選自N、S和O的雜原子的飽和的或部分飽和的基團，包括例如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基等等。術語"5元至7元環，，包括芳基環、雜環基環或雜芳基環。ACN是指乙腈；RT是指室溫；DME是指二甲氧基乙烷；DMSO是指二甲基亞砜；EtOAc是指乙酸乙酯；TFA是指三氟乙酸；EtOH是指乙醇，以及GMF是指玻璃微纖維。術語"藥用鹽"是指與患者的治療相容的酸加成鹽或堿加成鹽。"藥用的酸加成鹽"是由式I表示的石咸性化合物(baseeompounds)或其任何中間體的任意無毒性有機酸加成鹽或無機酸加成鹽。形成適當鹽的示例性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽例如正磷酸一氬鈉和硫酸氬鉀。形成適當鹽的示例性有機酸包括單羧酸、二羧酸或三羧酸。這類酸的示例例如有乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對曱苯磺酸和其它磺酸例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。既可以形成單酸式鹽，也可以形成二酸式鹽(di-acidsalts),所述鹽可以以水合物、溶劑化物或基本上無水的形式存在。一般而言，與這些化合物的游離堿形式相比，這些化合物的酸加成鹽在水和多種親水的有機溶劑中更易溶，并且通常呈現出更高的熔點。對于適當的鹽而言，選擇標準是本領域的技術人員所公知的。其它非藥用鹽(例如草酸鹽類)可以用于，例如分離式I化合物，以供實驗室使用或用于隨后轉化為藥用酸加成鹽。"藥用的堿加成鹽"是由式I表示的酸性化合物或其任何中間體的任意無毒性有機堿加成鹽或無機堿加成鹽。形成適當鹽的示例性無機堿包括氬氧化鋰、氫氣化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化^:或氬氧化鋇。形成適當鹽的示例性有機堿包括脂族、脂環族或芳族有機胺，例如曱胺、三曱胺和曱基吡啶或氨。為使得在分子中其它地方的酯官能團(如果存在的話)不被水解，因而適當鹽的選擇可能是重要的。對于適當的鹽而言，選擇標準是本領域技術人員所公知的。"溶劑化物"是指晶格中結合有適當溶劑分子的式I化合物或式I化合物的藥用鹽。適當的溶劑為以溶劑化物的形式給藥時生理學上容許的劑量。適當溶劑的實例為乙醇、水等等。當水為溶劑時，該分子稱為水合物。術語"立體異構體，，是單個分子所有異構體的總括，這些異構體僅在空間上原子取向不同。它包括鏡像異構體(對映異構體)、幾何(順/反)異構體和具有不止一個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的異構體(非對映異構體)。術語"治療(treat)"或"治療(treating)"是指緩解癥狀，暫時或永久地消除癥狀的病因，或者防止或減緩指定的疾病或病癥的癥狀表現。術語"治療有效量，，是指對治療指定的疾病或病癥有效的式I化合物的量。術語"藥用載體，，是指為形成藥物組合物(即能夠給藥于患者的劑型)而與活性成分混合的無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、輔料或其它物質。所述載體的一個實例是通常用于腸胃外給藥的藥用油。示例的方法純化方法A:正相色-CombiFlashSq16x或Companion儀器預包裝的一次性/e力&;Si02固定相柱(4、12、40、120克尺寸)，用流速為5-125mL/min的選擇性雙溶劑混合物進行梯度洗脫，進行UV檢測(190-760nm范圍)或定時收集、流動室路徑長度為0.1mm。方法B:制備性反相HPLC使用反相高壓液相色譜法(RP-HPLC)作為純化所選擇的化合物的方法。Gilson儀器操作(215注射器、333泵和155UV/可見光檢測器)VarianC8反相柱(60埃不規則裝載，以8(im的粒徑，21mmIDx25cm)。將化合物溶解在二曱基亞砜:曱醇(~1:l)中。用0.1%三氟乙酸水溶液/ACN(通常歷時30分鐘25-75%的ACN,歷時7分鐘95%的ACN)進行梯度洗脫，流速為22mL/min，在254nm進行UV收集。保留時間(&)=分鐘。微波加熱儀器操作利用PersonalChemistrySmith合成4義或Optimizer《毀波i殳備(monomodal,2.45GHz，最大功率300W)對反應進行微波加入。LC掘HPIX:條件柱'AgilentZorbaxSB-C8,5|im，2.1mmIDx50mm;流速1.4mL/min;梯度液歷時3分鐘95%A至90°/。B，保持1分鐘，歷時一分鐘驟降(rampdown)至95%A并保持1分鐘。其中A=含有0.1%甲酸的2%ACN的水溶液，B=含有0.1%甲酸的2%水的ACN溶液。UV-DAD210-400nm。制備方法對給定化合物的具體制備方法的選擇在本領域技術人員的范圍內。因此具體結構特征和/或取代基的選擇可能影響選擇一種方法，而不選擇另一種方法。在這些一般指導下，本申請描迷的方法可用于制備式I的化合物。除非另有說明，以下的方案和方法中所述變量具有本申請中對式I給出的那些相同定義。實施例1:2-環丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮如方案1中所闡明，制備2-環丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚'-l-酮(B)。方案1:25-溴-2-環丙基-7-曱基-2,3-二氫-異口引哚-l-酮向攪拌的4溴-2-溴甲基-6-甲基-笨甲酸甲酯(400mg，1.24mmol)于5mLACN中的溶液中加入環丙胺(3563.74mmol)、K2C03(515mg,3.74mmol)和硼酸(15mg，0.248mmol)。將反應混合物加熱至8CTC并保持1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后經過硅藻土墊過濾，然后真空濃縮。對得到的殘余物進行快速色譜法純化(Si02-12g;梯度洗脫歷時30分鐘5-30%的乙酸乙酯/己烷，流速為25mL/min),得到5-溴-2-環丙基-7-甲基-2，3-二氫-異p引哚-l-酉同，濃縮后其為白色固體(179mg,54%)。畫R(300MHz,CDC13)S7.36(s，1H),7.34(s,1H)，4.23(s，2H),2,88(七重峰，1H),2.68(s,3H)，0.802-0.939(m,4H);附/z(AP+)M+l=268.1;HPLCfR=2.33分鐘。b)2-環丙基-7-曱基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮向厚壁玻璃小瓶中裝入攪棒、5-溴-2-環丙基_7-甲基-2，3-二氫-異吲哚小酮(65mg,0,244mmol),吡啶-3-硼酸(30mg,0.244mmol)、二(三苯基膦)-二氯4匕4巴(11)(1,7mg，0.0024mmol)、Cs2C03(95mg，0.293mmol)牙口DME/H20/EtOH(7:3:2-l，OmL)。將反應小瓶密封，然后在150。C接受微波輻射160秒，固定保持時間。將得到的黑色漿料用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，經過硅酸鎂墊過濾，經Na2S04干燥，經過棉花塞過濾，然后真空濃縮。對得到的殘余物進行快速色鐠純化(SiOr4g;梯度洗脫歷時30分鐘0-50%的EtOAc/二氯曱烷，流速為15mL/min)，得到2-環丙基-7-甲基-5-他啶-3陽基-2，3-二氬-異口引哚-l-酮，濃縮后其為白色固體(47mg，64。/0)。'HNMR(300MHz,CDC13)$8,85(s,1H)，8.65(d，1H),7.91(dd,1H),7.38-7.40(m,3H)，4.33(s,2H),2.91-2,98(m,1H),2.79(s，3H),0.866-0.939(m，4H);附/z(AP+)M+l=265.3;HPLCfR=1,64分鐘。實施例2:N-('3-(7-曱基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-氧代異二氫吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺如方案2中所闡明，制備N'(3-(7-甲基-2-(3-曱基丁-2-基)小氧代異二氫吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺。方案2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向攪拌的4-溴-2-溴甲基-6，曱基-苯甲酸曱酯(400mg，1.24mmol)于25ACN中的溶液中加入1，2-二甲基丙胺(1561.36mmo1)，攪拌約五分鐘，然后加入K2C03(343mg，2.48mmol)。將反應器密封，然后加熱至80。C，并保持16小時。冷卻至室溫后，然后將混合物經過0.45(amGMF過濾器過濾并真空濃縮。對得到的殘余物進行快速色譜純化(SiOr12g;梯度洗脫歷時1分鐘1%的EtOAc/己烷，然后歷時10分鐘1-8.5%的EtOAc/己烷，流速40mL/min)，得到5-溴-2-(l,2-二甲基-丙基)-7-甲基-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，濃縮后其為白色固體(23Smg，65%).w/z(ES+)M+=296.06;HPLC&=2.65分鐘。b)N'(3-(7-曱基-2-(3-甲基丁-2-基)-1，氧代異二氫吲哚-5-基)苯基)曱磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以類似于方案2中所述方法，使用(3-曱基-磺酰氨基苯基)硼酸，合成N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)小氧代異二氫吲哚-5-基)苯基)-甲磺酰胺。對a)5-溴-2-(1,2-二甲基-丙基)-7-曱基-2，3，二氫-異吲哚-卜酮NHSO,Me殘余物進行快速色譜法純化(SiCV4g;梯度洗脫歷時1分鐘25%EtOAc/己烷，然后歷時10分鐘25-80%EtOAc/己烷，流速為20mL/min),產生標題化合物，其為白色泡沫狀物(94mg,62%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S7,79(s，1H)，7,55(s，1H),7.31-7.44(m,5H),4.30(表現dd,J=28.7，17.3Hz,2H)，4.09-4.18(m，1H),3.06(s，3H)，2.76(s,3H)，1.83(雙五重峰，《/=9.5,6.6Hz,1H),1.27(d，J=6.6Hz,3H)，1.016.6他，3H),0.86(d，6'6Hz,3H),奶/2(ES+)M+l=387.1;HPLC&=2.20分鐘。實施例3:2-(2-乙氧基-l-甲基乙基V7-甲基-5-吡啶-3-基異二氫吲哚-1-酮如方案3所闡明，制備2-(2-乙氧基-1-曱基乙基)-7-甲基-5-吡啶-3-基異二氫吲哚-l-酮。方案3:a)(2-乙氧基-l-甲基乙基)亞氨基二碳酸二-叔丁酯將l-乙氣基丙-2-醇(4.00g.，38.41mmol)、三苯基膦(10.07g，38.41mmol)和亞氨基二碳酸二-叔丁酯(8.34g，38.41mmol)在50mL無水THF中混合，隨后歷時20分滴加偶氮二羧酸二異丙酯(7.61mL,38.41mmol)。將反應混合物一邊攪拌過夜，一邊溫熱至室溫。減壓除去揮發物，然后將殘余物經過硅膠填料過濾，用無水乙醚洗滌。減壓除去揮發物，然后殘余物經快速色譜法進行純化(Si02330g;洗脫液歷時1小時0-20%的EtOAc/己烷，流速為100mL/min)，得到標題化合物，其為粘稠的油狀物(5.28g,45%)。'HNMR(300MHz,CDC13)54.40(m，1H)，3.69(m,1H)3.42(m，3H),1.46(s,18H),1.22(d，3H)，1.12(t,3H)。附/z(AP+)M+l=304,3;HPLC&=2.85分鐘。b)(2-乙氧基-l-曱基乙基)胺三氟乙酸鹽職-M，N將(2-乙氧基"-甲基乙基)亞氨基二碳酸二叔丁酯(5.28gi',17.40mmol)溶f"150mL無水DCM申，隨后加入ISmLTFA，然后將反應混合物在室溫攪拌。1小時后，起始物料耗盡，然后減壓除去揮發物，得到標題化合物，其為粘稠的TFA鹽(3.74g,99%)。NMR(300MHz,DMSO-^)57.87(bs,3H)，5.20(m,1H),3.49(m，2H)，3.36(m，2H),1.16(m，6H)。c)5-溴-2-(2-乙氧基小甲基乙基)-7-甲基異二氫吲哚-1-酮將4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯曱酸曱酯(0.5g，1.55mmol)、碳酸鉀(1,28g,9.31mmol)、硼酸(0.096g,1.55mmol)和(2-乙氧基-l-甲基乙基)胺三氟乙酸鹽(0.674g，3.10mmol)在100mL無水ACN中混合，然后加熱至回流并過夜回流。將溶液經過硅膠墊過濾，然后用EtOAc沖洗。減壓除去揮發物，然后殘余物經快速色傳法進行純化(Si0240g;洗脫液歷時30分鐘0-20°/。的乙酸乙酯/己烷，流速為40mL/min)。分離出標題產物(0.350g,72%)，為油狀物，其逐漸固化。'H畫R(300MHz,CDC13)S7.41(s,1H),7,35(s,1H)，4.63(m，1H)，4,38(dd，2H)，3.59-3.45(m,4H)，2.72(s，3H)，U2(d，3H),1.17(t,3H)。所/z(AP+)M+l=313.1;HPLC&=2.41分鐘。d)2-(2-乙氧基-1-曱基乙基)-7-甲基-5』比啶-3-基異二氫吲哚-1-酮將5-溴-2-(2-乙氧基-1-曱基乙基)-7-曱基異二氫吲哚-1-酮(0.175g,0.56mmol)、吡*-3-基硼酸(0.103g,0.84mmol)、碳酸銫(0.219g，0.672mmol)和二(三苯基膦)二氯化釔(0.004g，0.0056mmol)溶于DME/H20/EtOH(7:3:2-4mL)中，將反應小瓶密封，然后在15(TC接受微波輻射5分鐘，固定保持時間。將反應混合物置于分液漏斗中，用200mLEtOAe稀釋，然后用50mL鹽水洗滌兩次。有機物經Na2S04干燥，過濾，然后減壓除去揮發物。有機物經快速色語法進行純化(Si0212g;洗脫液歷時30分鐘0-65%的EtOAc/己烷，流速為25mL/min)。分離出的標題產物(147.2mg，84%)，為半固態物質。'HNMR(300MHz,CDC13)S8.87(s，1H),8.64(m,1H)，7,89(m,1H)，7.45(m,1H),7.38(m，2H)，4.68(m,1H),4.47(dd,2H),3.64-3.45(m，4H),2.82(s,3H)，1.34(d，3H),U8(t，3H)。m/z(AP+)M+l=311.2;HFLC&=1.69分鐘。表1中闡明的實施例5-55的化合物，是使用類似于本申請描述的那些方法來合成的。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例57-甲基-2-(3-(甲硫基)丙基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l，酮；實施例62-(3-異丙氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲咮-l-酮；實施例72-異丙基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚小酮；實施例87-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異二氫吲哚-1-酮；實施例92-異丁基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫。引哚-l-酮；實施例102-仲丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲咮-l，酮；實施例117-甲基-2-(戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氬吲哚小酮；實施例123-(7-甲基-l-氧代-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-2-基)丙腈；實施例137-甲基-2-(5-甲基己-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；實施例147-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)異二氫吲哚-l.酮；實施例157-曱基-2-(3-曱基丁-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚小酮2-幾基丙-1,2，3-三羧酸鹽(tricaboxylate);實施例167-甲基-2-(4-甲基戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮2-羥基丙-l,2，3-三羧酸鹽；實施例172-(2-乙基丁基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚小酮2-羥基丙-l,2，3-三羧酸鹽；實施例187-曱基-2-(戊'3-基)~5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-"同2，羥基丙-1,2，3-三羧酸鹽；實施例19-1,2,3-三羧酸鹽；實施例20實施例21實施例22實施例23實施例24實施例25-1-酮；實施例26-1,2，3-三羧酸鹽；實施例272-異戊基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮2-羥基丙2-(1-曱氧基丙-2-基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；2-(2-甲氧基丙基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚小酮；2-(2，甲氧基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3'基)異二氫吲哚-1-酮；2-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮；7-甲基-2-(lH-吡唑-3-基)，5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；7-甲基-2-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚2-環丁基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮2-羥基丙2-環戊基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮2-羥基丙2-環己基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚小酮2-羥基丙7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)異二氬吲哚-l-N-(3-(7-甲基-2-(4-甲基戊-2-基H，氧代異二氫吲哚-5-基)苯N'(3-(7-甲基A(4-曱基戊-2-基)小氧代異二氫吲哚，5-基)苯4，2，3-三羧酸鹽；實施例28-l，2，3-三羧酸鹽；實》fe例29酮；實施例30基)甲橫酰胺；實施例31基)甲磺酰胺；實施例32KK3-(2-((2，2'二甲基環丙基)甲基)-;甲基。1-氧代異二氫吲咮。5-基)苯基)甲磺酰胺；實施例33N-(3-[2-((S)-l,3-二甲基-丁基)-7-曱基-l-氧代-2，3-二氳-lH-異吲咮-5'基]-苯基}-曱磺酰胺；實施例34N-{3-[2-(卜乙基-丙基)-7-曱基-l-氧代-2，3-二氬-lH-異。引哚-5-基]-苯基卜曱磺酰胺；實施例35N-{3-[7-曱基-2-(3-曱基-丁基)-1-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基卜甲磺酰胺；實施例36N-{3-[2-(3-異丙氧基'丙基)~7-甲基-1-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；實施例37N-{3-[2-(2-乙氧基-l-甲基-乙基)-7-曱基-l-氧代，2，3，二氫-1H-異吲哚-5-基]-笨基卜甲磺酰胺；實施例38N-{3-[7-甲基-2-(l-甲基-丁基)-l-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-5-基]-笨基}-甲磺酰胺；實施例39N-{3-(2-仲丁基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-基〗-苯基}-甲磺酰胺；實施例40N-[3-(2-異丁基-7-甲基-l-氧代-2，3-二氫，lH-異吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺；實施例41N-{3-[2-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2,3-二氫-H-異吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；實施例42N-(3-[2-(2-曱氧基-丙基)，7-甲基-l-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚巧-基]。苯基卜曱磺酰胺；-實施倒43N，。-17-甲基小氧代4(2，2》X氟小甲基，乙碁)。2，3-二氬-lH-異吲哚-5-基]-笨基卜甲磺酰胺；實施例44N-[3-(2-異丙基-7-甲基-l-氧代-2，3-二氬-lH-異巧l哚-5-基)-苯基]-曱磺酰胺；實施例4SN-甲基，N-(3-[7-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氣代-2，3-二氬-1H-異吲哚-5，基]，苯基}-甲磺酰胺；實施例46N-[3-(2-異丁基-7-曱基-l-氧代-2,3-二氫-lH-異。引哚-5-基)-苯基]-N-甲基-曱磺酰胺；實施例47N-{3，[2-(2-曱氧基-丙基)-7-甲基小氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-5-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；實施例48N-{3-[2-(3-異丙氧基-丙基)，7-甲基小氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-5-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；實施例49N-{3-[2-((SH,2-二甲基-丙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氣-lH-異。引哚-5-基]'苯基}-甲磺酰胺；實施例50N-[3-0環丁基-7-甲基"-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-5-基)_笨基]-甲磺酰胺；實施例51N-{3-[7-甲基-l-氧代-2-((S)-2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；實施例52N，[3-(7-氯-2-異丙基-l-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺；實施例53N-[3-(2-環己基-7-甲基-l-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-5-基)-苯基]-曱磺酰胺；實施例54N-[3-(2-環戊基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酖胺，以及實施例55N-(3-0氯小氧代-2-((S)-2，2》三氟-l-甲基，乙基H，3，二氫-1H-異吲哚-S-基]-苯基卜甲磺酰胺。式I化合物的藥理性質可使用機能活動的標準測定來分析。谷氨酸受體觀']定的實例在本々頁i或中是^"承口的，例如，如Aramori&,1992,Neuron,8:757;Tanabe"<a/.，1992,Neu,，8:169;Millerefa/.，1995,J.Ne腦seie腦，15:6103;Balazs,e/a/.，1997，J.Neurochemistry,69:151所述。適宜的是，可借助于在表達mGluR2的細胞中測量細胞內鈣[Ca"]i動員的測定方法，來研究本發明的化合物。一般而言，本申請描迷的實施例化合物在本申請描述的測定中是具有活性的，其濃度(或ECs。值)小于10pM。可以使用熒光成像板讀數器(FLIPR)，經鈣動員檢測mGhiR2的變構激活劑。使用了表達嵌合mGluR2/CaR構建體的無性系HEK293細胞系，所述mGluR2/CaR構建體包含人mGluR2的胞外域和跨膜結構域(extracellularandtransmembranedomains)和人4丐受體的月包內i或(intracellulardomain),且與雜亂嵌合蛋白質Gaqi5融合。這種結構經激動劑或變構激活劑的活化使得PLC途徑受激并且隨后使細胞內Ca"動員，細胞內Ca"動員用FLIPR分析進行測量。在分析前24小時，將細胞用胰蛋白酶處理，然后以100，000細胞/孔鋪板于膠原I涂覆的黑邊透明底96-孔板中的DMGEM中。將板在37°C(5%C02)過夜培養。在室溫用6|iMFluo'3乙酰氧基甲酯(fluo-3acetoxyrnethylester,MolecularProbes,EugeneOregon)裝載纟田J包60分4中。所有測定在以下緩沖液中進行含有126mMNaCl、5mMKC1、1mMMgCl2、1mMCaCl2、20mMHepes、0.06pMDCG-IV(第II組mGluR選擇性激動劑)，并補充有1.0mg/mlD-葡萄糖和1.0mg/mlBSA(牛血清白蛋白)級份IV(pH7.4)。FLIPR實驗如下進行使用0.8W和0.4秒CCD照相機快門速度的激光裝置。洗掉細胞外的Fluo-3，然后將細胞維持在160(iL緩沖液中并置于FLIPR中。在FLIPR上記錄基線熒光讀數10秒后，進行試驗化合物的添加(0.01,uM至30fiM，一式雙份)。然后再記錄熒光信號75秒，此時第二次添加DCC34V(0.2fiM)，然后再記錄熒光信號65秒。熒光信號測定為釆樣周期內的響應的峰高。使用AssayExplorer對數據進行分析，并且使用四參數邏輯方程(fourparameterlogistic叫uation)計算EC50和E瞧值(相對于DCGJV效應的最大值)。，s]—GTPyS結合測定用于對mGluR2受體活化進行機能測定。利用由穩定表達人mGluR2受體的CHO細胞制備的膜，使用[35S]-GTPyS結合測定來測量化合物對人mGluR2受體的變構激活劑活性。所述測定是基于以下的原則激動劑與G-蛋白偶聯受體結合，從而刺激GDP-GTP在G-蛋白的交換。由于[35S]-GTPyS是非水解的GTP類似物，因此其能夠用于提供GDP-GTP交換以及由此產生的受體活化的指標。因此GTPyS結合測定提供了受體活化的定量測量。由用人mGluR2穩定轉染的CHO細胞制備膜。將膜(30pg蛋白質)與試驗化合物(3nM至300jiM)在室溫培養15分鐘，然后加入1谷氨酸，接著在含有30pMGDP和0.1nM[35S]-GTPyS(1250Ci/mmol)的500jxL測定緩沖液(20mMHEPES，100mMNaCl，10mMMgCl。中在3CTC培養30分鐘。反應在2mL聚丙烯96-孔板中進行(一式三份)。通過使用Pa汰ard96-孔收集器和Unifilter-96,GF/B過濾微量培養板(filtermicroplates)進行真空過濾來終止反應。將過濾板用4x1.5mL水冷的洗滌緩沖液(lOmM磷酸鈉緩沖液，pH7.4)洗滌。將過濾板干燥，然后向每孔中加入35jiL閃爍液(Microscint20)。通過在PackardTopCount上對板進行計數來確定放射性結合的量。使用GraphPadPrism對數據進行分析，并且使用非線性回歸計算ECso和Emax值(相對于谷氨酸效應的最大值)。權利要求1.式I的化合物，或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合，其中R1為-CHR8R9；2.權利要求l的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合，其中R2、R3和R4為H;R6選自H、面素和Cl6-坑基;R卩選自卣素和Cw-烷基；Rs為任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的5元至7元環，其中，在化合價允許時，Rs任選被一個或多個A取代；A選自C,—6-烷基、C。-6-垸基芳基、0).6-烷基雜芳基、Co-6-烷基雜環基、C0—6-烷基(CO)N(R1、、0).6-烷基NR，CO)R，Co—6-烷基(S02)N(R1、C0.6-烷基NR，S02)R川以及任選具有一個或多個獨立選自N、0和S的雜原子的5元至7元環，其中所述5元至7元環任選被一個或多個111()取代；r8和r9獨立逸自H、Cw烷基、d-6烷氧基C,—6烷基-、-(CH2)n-X-r1()、C,—6-氟烷基、Cw-全氟烷基或CN,或者118和119一起形成(:3-7-環烷基或雜環基，條件是R8和RS不都是H;n為1、2或3;X為S或O;R"在每次出現時獨立選自H、C^-烷基、Co-6-烷基芳基、Co，6-烷基雜芳基和C。-6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基和卣代烷氧基。3.權利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合，其中R1為-CHR8R9;R2、113和114為H;R6選自H、卣素和Cw-烷基；117選自卣素和d-6-烷基；Rs為任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的5元至7元環，其中，在化合價允許時，rs任選被一個或多個a取代，以及其中任何環狀部分任選與任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子的5元至7元環稠合；A為0).6-烷基(CO)N(R")2、Co-6-烷基NR，CO)R，Co-6-烷基(S02)N(R10)2或Co-6-烷基NR1G(S02)R1Q;RS和R9獨立選自H、Q-6烷基、d-6烷氧基Cu6烷基-、-(CH2)n-X-R'0、C,—6-氟烷基、d.6-全氟烷基或CN，或者118和W—起形成Q.7-環烷基或雜環基，條件是rS和W不都是H;n為1、2或3;X為S或O;以及R'G在每次出現時獨立選自H、d-6-烷基、Co-6-烷基芳基、Q-6-烷基雜芳基和Q)—6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基和卣代烷氧基。4.權利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或其組合，其中R1為-CHR8R9;R2、113和114為H;116選自H、鹵素和Cw-烷基；117選自卣素和Cw-烷基；Rs為苯基或吡啶基；A為Co.6-烷基(CO)N(R,2、Co.6-烷基NR"(CO)R，Co.6-烷基(S02)N(R10)2或0)-6-烷基NR1Q(S02)R1();r8和R9獨立選自H、d-6烷基、d-6烷氧基C^烷基-、-(CH2)n-X-R10、d-6-氟烷基、Cw-全氟烷基或CN,或者W和W—起形成Cw-環烷基或雜環基，條件是r8和R"不都是H;n為1、2或3;X為S或O;以及R"在每次出現時獨立選自H、Ci—6-烷基、Q)—6-烷基芳基、Q-6-烷基雜芳基和0)_6-烷基雜環基，其中任何環狀部分任選地與5元至7元環稠合，所述5元至7元環任選具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子，以及任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基和卣代烷氧基。5.選自下列的化合物2-環丙基-7-曱基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；N-(3-(7-曱基-2-(3-曱基丁-2-基)-l-氧代異二氫吲哚-5-基)苯基)曱磺酰胺；2-(2-乙氧基-1-曱基乙基)-7-甲基-5-吡啶-3-基異二氫吲哚-1-酮；2-(己-2-基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮；7-曱基-2-(3-(曱硫基)丙基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮；2-(3-異丙氧基丙基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；2-異丙基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮；7-曱基-5-(吡啶-3-基)-2-(2，2,2-三氟乙基)異二氫吲哚-1-酮；2-異丁基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；2-仲丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-卜酮；7-曱基-2_(戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；3-(7-甲基-1-氧代-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-2-基)丙腈；7—甲基—2-(5-甲基己-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮；7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)異二氫吲哚-1-酮；7-曱基-2-(3-曱基丁-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮2-羥基丙-1,2，3-三羧酸鹽；7-曱基-2-(4-曱基戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮2-羥基丙-1,2,3-三羧酸鹽；2-(2-乙基丁基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-S同2-羥基丙-1，2，3-三羧酸鹽；7-曱基-2-(戊-3-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮2-羥基丙-1,2,3-三羧酸鹽；2-異戊基-7-曱基_5-(吡啶-3-基)異二氬吲哚-1-酮2-羥基丙-l，2，3-三羧酸鹽；2-(1-甲氧基丙-2-基)，7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；2-(2-曱氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氳吲哚-1-酮；2-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮；2-(3-甲氧基丙基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；7-甲基-2-(lH-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；7-曱基-2-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮；2—環丁基_7_曱基_5—(吡啶_3-基)異二氫吲哚—1—g同2-羥基丙-l,2，3-三羧酸主i、.JUL,2-環戊基-7-曱基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-酮2-羥基丙-1，2，3-三羧酸補JUL,2-環己基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)異二氫吲哚-l-S同2-羥基丙-1，2，3-三羧酸補.JUL，7-曱基-5-(吡啶-3-基)-2-(1，1,1-三氟丙-2-基)異二氫吲哚-l-酮，以及N-(3-(7-甲基-2-(4-曱基戊-2-基)-l-氧代異二氫吲哚-5-基)苯基)曱磺酰胺。6.—種藥物組合物，其包含權利要求1-5中任一項的化合物及藥用載體或賦形劑。7.權利要求l-5任一項的化合物，其用作藥物。8.權利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的藥物中的用途。9.權利要求8的用途，其中神經障礙和精神障礙選自繼發于心臟旁路手術和移植的大腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧、心臟停搏、低血糖性神經損傷、癡呆、AIDS-誘導的癡呆、阿爾茲海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼睛損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態相關的障礙、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性疼痛、尿失禁、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、生理節律障礙、時差綜合癥、輪班工作綜合征、三叉神經痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經性疼痛、炎性疼痛和創傷后疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意缺陷/多動癥和行為障礙。10.在需要治療或預防谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的動物中治療或預防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權利要求1-5中任一項的化合物給藥于所迷動物的步驟。11.在需要治療或預防谷氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的動物中治療或預防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權利要求10的藥物組合物給藥于所述動物的步驟。12.權利要求10或11的方法，其中神經障礙和精神障礙選自繼發于心臟旁路手術和移植的大腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧、心臟停搏、低血糖性神經損傷、癡呆、AIDS-誘導的癡呆、阿爾茲海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼睛損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態相關的障礙、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性疼痛、尿失禁、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、生理節律障礙、時差綜合癥、輪班工作綜合征、三叉神經痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經性疼痛、炎性疼痛和創傷后疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意缺陷/多動癥和行為障礙。13.權利要求12的方法，其中神經障礙和精神障礙選自阿爾茲海默氏病、繼發于長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥和雙相性^r神障礙。全文摘要本發明涉及I的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如說明書中所定義，還涉及制備所述化合物的方法，在制備所述化合物中使用的新中間體，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療中的用途。文檔編號C07D209/46GK101421237SQ200780013663公開日2009年4月29日申請日期2007年2月6日優先權日2006年2月16日發明者喬舒亞·克萊頓,伊恩·艾格爾,梅斯文·艾薩克,詹姆斯·J·福爾默,詹姆斯·R·恩普菲爾德,詹姆斯·R·阿諾德,阿卜杜爾馬利克·斯萊西,馬縛鵬申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司