專利名稱：：通過不對稱氫化制備艾司利卡西平及其相關化合物的制作方法通過不對稱氫化制備艾司利卡西平及其相關化合物本發明涉及對映的二苯并/b,f/氮雜卓衍生物的合成。更具體地，本發明涉及在對映的二苯并/b,f/氮雜卓衍生物的合成中的烯醇基質的不對稱氫化，特別地，涉及用于通過相應的烯醇乙酸酯(enolacetate)或相應的烯醇酯衍生物的不對稱氫化來制備艾司利卡西平乙酸酯(eslicarbazepineacetate)((S)-(-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺)和R-(+)-利卡西平乙酸酯(licarbazepineacetate)((R)-(+)-10-乙酰氡基-10,ll誦二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺)及其衍生物的工藝。近年來，在制藥工業內看待手性化合物的方式上有了顯著的變化。在過去，許多包含不對稱中心的分子作為外消旋混合物被投放到藥物市場。隨后的對這些外消旋藥物的安全性和/或功效的擔憂已經促使工業研究和開發單一的立體異構體藥物。這些擔憂是基于外消旋藥物可能被認為50%是不純的觀念，因為給定的外消旋混合物的一種異構體經常是藥理學上無活性的或比另一種異構體顯著地低活性的；確實，一種異構體可能發揮不同的作用或引起有害的副作用。異構化合物可以經歷不同的代謝過程，這使得藥物動力學問題進一步復雜化。因此，藥物管理局已經日益變得更加謹慎且頻繁地要求關于單獨異構體的性質和性狀的簡明信息。在這方面的特別有意思的實例是奧卡西平(OXC)，即卡馬西平(CBZ)的10-酮基類似物的例子。這兩個化合物在結構上是非常相似的并且普遍地用于治療癲癇癥。奧卡西平被設計為防止CBZ的氧化代謝轉化且被宣稱是耐受性更好的藥物(Grant,S.M.等人，Drugs,43,873-888(1992))。然而，奧卡西平在體內經歷了快速的和完全的代謝成為被稱為"MHD"的奧卡西平的外消旋的10-羥基衍生物(見(士)-MHD,Schutz,H.等人，Xenobiotica,16(8),769-778(1986))，且因此呈現為經歷代謝轉變以給出兩種藥理學上活性對映體的混合物的明顯的非手性藥物。已描述了(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺(艾司利卡西平乙酸酯)和(R)-(+)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺(R-(+)-利卡西平乙酸酯)的合成以及改良的抗驚厥性質、被特別地設計為防止活性代謝物的外消旋混合物的這種形成的兩種單一異構體藥物(Benes,J.等人,美國專利第5,753,646號和Benes,J.等人,J.Med.Chem.,42,2582-2587(1999))。合成化合物艾司利卡西平乙酸酯和R-(+)-利卡西平乙酸酯的關鍵步驟包括將外消旋的10,11-二氬-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺((士)-MHD)拆分為其分離的、光學純的立體異構體(S)-(+)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺((S)-(+)-MHD)和(R)-(-)-10,ll-二氫-10-幾基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺((R)-(-)-MHD)，它們是主要的中間體。MHD的兩種立體異構體都是已知的化合物且在奧卡西平代謝的研究中一般用作標準品。另外，MHD是鈉通道阻斷劑，且在治療雙相型I障礙的急性躁狂事件中具有潛在的功效。先前已經在化學文獻(Benes,J.等人，J.Med.Chem.,42,2582-2587(1999)和Volosov,A.等人,Epilepsia,41(9),1107-1111(2000))中描述了外消旋醇(土)-MHD的拆分。這些方法包括形成(士)-MHD的非對映異構的薄荷氧基乙酸酯書f生物(menthoxyacetate-esterderivative);通過利用這些非對映異構的酯的不同溶解度，經由分步結晶來分離是可能的，且隨后的水解提供單獨的純立體異構體(S)-(+)-MHD和(R)-(-)-MHD。然而，該方法被利用來制備只有相當少量的每種立體異構體且包含使其不能用于制備中試量和此后的工業生產的某些固有缺陷。必需的光學純拆分劑(+)-薄荷氧基乙酸(menthoxyaceticacid)和(-)-薄荷氧基乙酸是非常昂貴的且不能容易地從商業來源獲得足夠大的量。可能考慮從較便宜的、容易獲得的光學純(+)-薄荷醇或(-)-薄荷醇制備這些拆分劑，但該制備是冗長乏味的、緩慢的和潛在危險的。此外，這些薄荷氧基乙酸需要"活化，，以便與(士)-MHD反應以及形成關鍵中間體非對映異構的薄荷氧基乙酸酯(menthoxyacetateester)。該活化通常通過游離酸向酰基氯的轉變(這些酰基氯是來自商業來源的又非常昂貴的產品)、需要使用諸如例如亞硫酰氯或草酰氯的使人不愉快的卣化試劑的額外的合成步驟來實現。可選地，該反應可以-使用例如二環己基碳二亞胺這樣的偶聯試劑來完成。該試劑也是昂貴的；另外該試劑由于其低熔點而難以操作且其被指出為有效的皮膚刺激物，因此給操作者造成保健風險。經常地，在從所想要的產物中完全地除去二環己脲副產物中遇到困難。該方法的另外的和非常嚴重的限制性是所獲得的在結晶之后分離的光學純薄荷氧基乙酸酯的相對低的收率，在收率方面，通常僅僅勉強比20%好些(對于每種異構體最大收率是50%)。WO02/092572公開了用于借助于包括使用適當的酒石酸酐來拆分立體異構體的工藝從外消旋混合物分離立體異構體(S)-(+)-MHD和(R)-(-)-MHD的工藝。具體地，(2R,3R)-二-0,0，-取代的-酒石酸酐可以用來沉淀(S)-(+)-MHD的非對映異構前體，且(2S,3S)-二-0,0'-取代的-酒石酸酐可以用來沉淀(R)-(-)-MHD的非對映異構前體。艾司利卡西平乙酸酯和R-(+)-利卡西平乙酸酯可以通過酰化作用從拆分的(S)-(+)-MHD和(R)國(-)-MHD獲得。本發明中特別感興趣的二苯并/b,f/氮雜卓衍生物是具有以下化學式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R是烷基、氨烷基、卣代烷基(halogenalkyl)、芳烷基、環烷基、環烷基烷基(cycloalkylalkyl)、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡啶基；術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；術語卣素意指氟、氯、溴或碘；術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；術語芳基意指未被取代的苯基或被烷氧基、卣素或硝基取代的苯基。在美國專利第5,753,646號中公開了式IA和式IB的化合物。本發明的一個目的是大體上提供用于制備艾司利卡西平乙酸酯和R-(+)-利卡西平乙酸酯的改良的工藝，以及用于制備式IA和式IB的二苯并/b,f/氮雜卓衍生物的改良的工藝。根據本發明的第一個方面，提供了用于制備式IA或式IB化合物的工藝其中R是烷基、氨烷基、卣代烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡啶基；術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；術語卣素意指氟、氯、溴或碘；術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；術語芳基意指未被取代的苯基或被烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，所述工藝包括使用手性催化劑和氬源的式II化合物的不對稱氫化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R具有與如上所述相同的意思。在一個實施方案中，R是d至C3烷基，優選甲基。在另一個實施方案中，式IA或式IB化合物分別是以下化合物的S或R對映體1.10-乙酰氣基-10,11-二氬-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-曱酰胺2.10-苯甲酰氧基-10,11-二氫-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-曱酰胺3.10-(4-曱氧基苯曱酰氧基)-10,11-二氫-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-甲酰胺4.10-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺5.10-(2-甲氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺6.10-(4-硝基苯曱酰氧基)-lO，l1-二氫-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-曱酰胺7.10-(3-硝基苯曱酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺8.10-(2-硝基苯曱酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b^氮雜卓-5-甲酰胺9.10-(4-氯苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺10.10-(3-氯苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺11.10-(2-乙酰氧基苯曱酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺12.lO-丙酰氧基-lO,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺13.10-丁酰氧基(butyryloxy)-10,1-二氪-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-甲酰胺14.10-新戊酰氧基(pivaloyloxy)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺15.10-[(2-丙基)戊酰氧基(pentanoyloxy)]-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺16.10-[(2-乙基)己酰氧基(hexanoyloxy)]-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺17.10-硬脂酰氧基(stearoyloxy)-10,11-二氫-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-甲酰胺18.IO陽環戊酰氧基(cyclopentanoyloxy)誦10,ll畫二氬-5H隱二苯并/b,f/氮雜卓_5-曱酰胺19.10-環己酰氧基(cyclohexanoyloxy)-10,11-二氬-511-二苯并/1),￡/氮雜卓_5-曱酰胺20.10-苯基乙酰氧基-lO，l1-二氫-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-曱酰胺21.10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10,11-二氬-511-二苯并/1^/-氮雜卓-5-甲酰胺22.10-(3-甲^苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-SH-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺23.10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺24.10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-;5H-二苯并/b,f/氮雜卓-S-甲酰胺25.10國煙酰氧基(nicotinoyloxy)-10,ll隱二氬-5H畫二苯并/b"氮雜卓國5誦甲酰胺26.10-異煙酰氧基(isonicotinoyloxy)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺27.10-氯乙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺28.10-溴乙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,K氮雜卓-5-曱酰胺29.10-曱酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f氮雜卓-5-甲酰胺30.10-乙氧羰基氧基(ethoxycarbonyloxy)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓_5-曱酰胺31.10-(2-氯丙酰氧基)-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺因此，本發明提供用于從相應的烯醇乙酸酯制備(S)-(-)-lO-乙酰氧基-10,11-二氫-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-甲酰胺(艾司利卡西平乙酸酯)的工藝。本發明還提供用于從相應的烯醇乙酸酯制備(R)-(+)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺)(R-(+)-利卡西平乙酸酯)的工藝。在一個實施方案中，手性催化劑是銠的絡合物。合適地，手性催化劑是選自具有以下結構的含有手性配位體的Rh(I)絡合物及其立體異構體其中R選自烷基、芳基、取代的烷基、取代的芳基、雜芳基(hetereoaryl)、二茂鐵基(ferrocenyl)、烷氧基和芳氧基。R可以是選自CH3、Et、i-Pr、t-Bu、1-金剛烷基(l腸adamantyl)、Et3C、IC5H9、環-QHn、苯基、對-甲苯基、3,5-二曱基苯基、3,5-二-叔丁基苯基、鄰-甲氧苯基和萘基。優選地，R是t-Bu。在一個實施方案中，手性催化劑選自[Rh(NBD)(DuanPhos)]BF4、[Rh(COD)(DuanPhos)]BF4、[Rh(NBD)(TangPhos)]BF4和[Rh(COD)(TangPhos)]BF4的立體異構體，其中COD是ii-l,5-環辛二烯，NBD是降水片二烯，以及ScRp-DuanPhos和RRSS-TangPhos立體異構體具有以下化學結構，、H、pBuT,Phos更具體地，手性催化劑選自[Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4、[Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4、[Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4,BF4、[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4、BF4、[Rh(COD)(RRSS-TangPhos)]BF4和[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4。在一個實施方案中，氫源是氫氣。在另一個實施方案中，化合物II與催化劑的摩爾比是從1:1至50,000:1，優選500:1,更優選50:1。不對稱氬化可以在從o'c至室溫的溫度下進行。合適地，不對稱氬化是在室溫下進行的。在一個實施方案中，不對稱氫化是在20psi至1000psi的壓力下進行，優選750psi至1000psi的壓力下進行。在另一個實施方案中，將式II化合物溶解在選自甲醇、乙醇、THF、2-甲基-THF、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氟乙醇、1,4-二噁烷、DMF及其混合物的溶劑中。在一個實施方案中，催化劑是Rh(NBD)(SSi^-TangPhos)BF4，并且溶劑是乙酸乙酯。在可選的實施方案中，催化劑是[Rh(NBD)(i^S^-DuanPhos)]BF4或、Hu[Rh(NBD)(&i^-DuanPhos)]BF4，并且溶劑是乙酸乙酯、THF或二氯甲烷。在另一個實施方案中，催化劑是[Rh(COD)(ifcS/-DuanPhos)]BF4，并且溶劑是乙酸乙酯、THF、2-曱基-THF或其混合物。通常，溶劑是THF。在一個實施方案中，式II化合物是由奧卡西平來制備的。奧卡西平可以在堿和催化劑的存在下與式R-C(O)-O-C(O)-R的酸酐反應。R是烷基、氨烷基、卣代烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡"先基；術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；術語卣素意指氟、氯、溴或碘；術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；術語芳基意指未被取代的苯基或被烷氧基、卣素或硝基取代的苯基。合適地，堿是吡啶，并且催化劑是DMAP。根據本發明的第二個方面，提供了式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R是烷基、氨烷基、卣代烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡啶基；術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；術語卣素意指氟、氯、溴或碘；術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；術語芳基意指未被取代的苯基或被烷tt、卣素或硝基取代的苯基。根據本發明的第三個方面，提供了用于制備包括式IA或式IB化合物的藥物組合物的工藝，所述工藝包括制備如上所述的式IA或式IB化合物以及使式IA或式IB化合物與一種或多種藥學上可接受的載體和/或一種或多種藥學上可接受的賦形劑結合。根據本發明的第四個方面，提供了用于制備(S)-(+)-MHD或(R;K-)-MHD的工藝，該工藝包括分別制備如上所述的式IA或式IB化合物以及通過脫酯作用使式IA化合物轉變為(S)-(+)-MHD,或使式IB化合物轉變為(R)-(X)-MHD。根據本發明的第五個方面，提供了用于制備式II化合物的工藝<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R是CH3，所述工藝包括在堿和催化劑的存在下使奧卡西平與乙酸酐反應。合適地，堿是吡啶，并且催化劑是DMAP。本發明提供用于催化式II化合物的氫化以生產高對映體過量的式IA或式IB化合物的新的和有效的工藝。本發明利用手性催化劑，例如具有以下結構的含有手性配位體的Rh(I)絡合物及其立體異構體其中R選自烷基、芳基、取代的烷基、取代的芳基、雜芳基、二茂鐵基、烷氧基和芳氧基。例如，R基可以是CH3、Et、i-Pr、t-Bu、l-金剛烷基、Et3C、環-CsH9、環-C6Hu、苯基、對-甲苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二-叔丁基苯基、鄰-甲氧苯基和萘基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>具體地，本發明使用以下催化劑，其中COD是ti-1,5-環辛二烯，NBD是降冰片二烯，以及其中RRSS-TangPhos和ScRp-DuanPhos立體異構體具有以下結構TangPhos[Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF4-[Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF4■[Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF4-[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)〗BF4-[Rh(NBD)(RRSS-TangPhos)]BF4■[Rh(COD)(RRSS-TangPhos)]BF4■[Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF4-[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4■Rh((RcSp)-DuanPhos)(COD)BF4和有以下化學結構。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>-生產S產物，即化合物IA生產S產物，即化合物IA生產S產物，即化合物IA生產S產物，即化合物IA生產R產物，即化合物IB生產R產物，即化合物IB產R產物，即化合物IB生產R產物，即化合物IB<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>基質與催化劑的摩爾比可以是從i:i至50,000:1。該摩爾比優選500:1，更優選50:1。烯醇基質在大多數普通溶劑中具有非常低的溶解度。一般地，烯醇基質部分地溶于DMF、THF和二氯甲烷中，更少地溶于乙酸乙酯，且其在室溫下微溶于甲醇和曱苯。在選擇溶劑時還應考慮催化劑的溶解度。此外，溶劑的選擇影響式IA和式IB化合物的對映體過量(ee)。合適的溶劑是為烯醇基質和催化劑提供溶解度、且提供高ee值的那些溶劑。例如，當[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4用作催化劑時，當THF、乙酸乙酯和2-甲基-THF用作溶劑時，顯示出比得上的對映選擇性(enantioselectivity)。然而，當R是曱基的式II的烯醇乙酸酯在THF中具有最高的溶解度。因此，對于當R是曱基的式II的烯醇乙酸酯與[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4的特別反應，THF是優選溶劑。對于當R是甲基的烯醇乙酸酯II，三氟乙醇也是優良的溶劑，但提供低的對映體過量。三氟乙醇與THF結合使三氟乙醇的有利的溶解度與THF的高對映體過量相結合，產生了有效的溶劑混合物。氫源可以是氫氣。在氫化中使用的氫氣可以具有寬范圍的壓力，合適地，從20psi至1000psi。在烯醇乙酸酯II(當R是曱基時)和乙酸乙酯、THF或其混合物的溶劑的反應中，當使用氬的壓力的范圍從20psi至1000psi時，獲得相當的對映體過量。然而，烯醇乙酸酯II在更高的壓力下具有更高的活性，因此優選在20psi至1000psi范圍內的頂端的壓力，合適地，優選750psi至1000psi。進行反應的溫度可以是在0。C至室溫的范圍。烯醇基質II的溶解度隨著溫度的降低而降低，因此室溫是優選溫度。對映體1.10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺2.10-苯甲酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜卓-5-甲酰胺3.10-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺4.10-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺5.10-(2-曱氧基苯甲酰氧基(benzoloxy)-10,11-二氫-511-二苯并/1)^氮雜卓_5-甲酰胺6.10-(4-硝基苯曱酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺7.10-(3-硝基苯曱酰氧基)-10，ll-二氬-5H-二苯并/b^氮雜卓-5-曱酰胺8.10-(2-硝基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺9.10-(4-氯苯甲酰氡基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺10.10-(3-氯苯曱酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺11.10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f7氮雜卓-5-甲酰胺12.10-丙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺13.lO-丁酰氧基-10,1-二氫-5&二苯并/1,17氮雜卓-5-甲酰胺14.10-新戊酰氡基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺15.10-[(2-丙基)戊酰氡基]-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺16.10-[(2-乙基)己酰氧基]-10,11-二氬-511-二苯并/1)"氮雜卓-5-曱酰胺17.10-硬脂酰氧基-10,ll-二氳-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺18.10-環戊酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺19.10-環己酰氡基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺20.10-苯基乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺21.10-(4-曱tt苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺22.10-(3-甲tt苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b^氮雜卓-5-甲酰胺23.10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺24.10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺25.10-煙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺26.10-異煙酰氡基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺27.10-氯乙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,^氮雜卓-5-曱酰胺28.10-溴乙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺29.10-曱酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,F氮雜卓-5-甲酰胺30.lO-乙氧羰基氧基-lO,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺31.10-(2-氯丙酰氧基)-10,11-二氬-511-二苯并/1)"氮雜卓-5-曱酰胺根據本發明的工藝生產的式IA和式IB化合物可以用作API以及可配制為成品藥，或者可以通過進一步的化學轉化轉變為另一種API。以下非限制性實施例闡明了本發明的工藝及應用。實施例制備烯醇乙酸酯(11=甲基)在室溫下，向在二氯甲烷(700mL)中的奧卡西平(69.3g,0.275mol)、DMAP(1.025g)和乙酸酐(38.07g)懸浮液逐滴添加在50mL二氯甲烷中的30.1g吡啶的溶液。添加在10min內完成。在室溫下攪拌75min后，系統變得澄清。添加后3小時，系統再次變得混濁。然后在室溫下再攪拌懸浮液一個多小時并用2x400mL1NHC1、2x400mL10%NaHC03和2x400mLH20洗滌。在減壓下濃縮提供淺黃色固體。加入異丙醇(700mL)并使混合物回流3min。當混合物冷卻下來時，濾出固體并用2x100mL異丙醇洗滌。加入異丙醇(500mL)并4吏混合物回流2min。當混合物冷卻下來時，濾出固體并用3x100mL異丙醇洗滌(這第二次洗滌可以是不必要的)。最終產物在真空下干燥并獲得88%收率的白色固體(71.5g)。1HNMR(DMSO-d6,360MHz):5=7.53-7.30(m,8H),6.92(s,1H),5.66(b,2H),2.32(s,3H)ppm。13CNMR(DMSO國d6,90MHz):5=169.5,156.2,146.8,140.7,140.4,132.8,132.1,131.1,129.8,129.7,129.4,127.9,127.6,125.9,120.8,21.1ppm。制備Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)BF4在1L的三口圓底燒瓶中，將27.2gRcSp-DuanPhos溶于200mL的二氯甲烷中，且該溶液用氮氣鼓泡10min。一次性加入29.0g的Rh(COD)2BF4并在室溫下攪拌所得混合物1h。向微紅的溶液緩慢加入己烷(400mL)。橙色的固體沉淀出來。攪拌溶液30min并過濾，并用己烷洗滌。在真空中干燥橙色的固體并得到97。/。收率的47.2g產物。該產物在氮氣下儲存。用于不對稱氫化的一般步驟在氮氣下，將基質(烯醇乙酸酯化合物II，R二曱基)、催化劑以及3-5ml無氧溶劑裝入帶有玻璃瓶(20mL)的300mL體積的高壓釜。將氳氣充入高壓釜至所希望的壓力并在室溫下攪拌或用油浴加熱高壓釜。當氫氣被謹慎地排放后，濃縮反應混合物并通過用甲醇洗脫的閃蒸塔純化反應混合物。該樣品被用于手性HPLC分析。分析技術通過使用以下參數的HPLC分析來測定氬化的產物(S-(-)-利卡西平乙酸酯或R-(+)-利卡西平乙酸酯化合物IA或IB,R=甲基))的對映體過量(%ee)。[表1]_HPLC:Agilent1100series_色譜柱ChiralcelOD-H，25cm_流動相Hex/IPA=85/15_流速1mL/min檢測UV@210nm_^(+)_利卡西平乙酸酯的保留時間20min_艾司利卡西平乙酸酯的保留時間24min_烯醇乙酸酯的保留時間42-50min_使用各種催化劑、溶劑、壓力和溫度按照用于不對稱氫化的一般步驟進行反應，得到了以下結果。表1.Rh(I)/TangPhos催化的不對稱氫化[表]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在室溫下進行所有反應。表2.Rh(I)/DuanPhos催化的不對稱氫化-溶劑效應[表]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在室溫下進行所有反應。表3.[Rh(COD)(ldp-DuanPhos)BF4催化的不對稱氬化-溶劑效應[表〗<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*除了**，在室溫下在750psi的氫氣下進行所有反應。**1000psi。表4.Rh(I)/DuanPhos催化的不對稱氫化-壓力效應<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在室溫下進行所有反應。表5.Rh(I)/DuanPhos催化的不對稱氫化-溫度效應[表]<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>應理解，可以在所附權利要求書的范圍內修改本發明。權利要求1.一種用于制備式IA或式IB化合物的工藝其中R是烷基、氨烷基、鹵代烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡啶基；術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；術語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；術語芳基意指未被取代的苯基或被烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，所述工藝包括使用手性催化劑和氫源的式II化合物的不對稱氫化其中R具有與如上所述相同的意思。2.根據權利要求1所述的工藝，其中R是d至Cs烷基。3.根據權利要求2所述的工藝，其中R是甲基。4.根據權利要求1所述的工藝，其中所述式IA或式IB化合物分別是以下化合物的S或R對映體(1)10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(2)10-苯甲酰氧基-10,11-二氫-511-二苯并/1^/氮雜卓-5-甲酰胺；(3)10-(4-甲氧基苯曱酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(4)10-(3-曱氡基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-SH-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺；(5)10-(2-曱氡基苯曱酰氧基)-lO,l1-二氫_511-二苯并/15,￡7氮雜卓-5-曱酰胺；(6)10-(4-硝基苯甲酰氧基)-10，ll-二氫-SH-二苯并/b,f/氮雜卓-S-曱酰胺；(7)10-(3-硝基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(8)10-(2-硝基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺；(9)10-(4-氯苯甲酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜卓-5-甲酰胺；(10)10-(3-氯苯曱酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(1〗)10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5國曱酰胺；(12)10-丙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(13)10-丁酰氧基-10,l-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺；(14)10-新戊酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b"氮雜卓-5-甲酰胺；(15)10-[(2-丙基)戊酰氧基]-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺；(16)10-[(2-乙基)己酰氧基]-10,ll-二氫-5H-二苯并/b^氮雜卓-5-曱酰胺；(17)10-硬脂酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b^氮雜卓-5-甲酰胺；(18)10-環戊酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b^氮雜卓-5-曱酰胺；(19)10-環己酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b^氮雜卓-5-甲酰胺；(20)10-苯基乙酰氣基-10，ll-二氳-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(21)10-(4-甲緣苯基)乙酰氧基-10,11-二氫-511-二苯并/1^/-氮雜卓-5-甲酰胺；(22)10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10,11-二氬-511-二苯并/1^/氮雜卓誦5-曱酰胺；(23)10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氬-SH-二苯并/b,f/氮雜卓-S畫曱酰胺；(24)10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(25)10-煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺；(26)10-異煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f7氮雜卓-5-甲酰胺；(27)10-氯乙酰氧基-10,ll-二氬-5H-二苯并/b,P氮雜卓-5-甲酰胺；(28)10-溴乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺；(29)10-甲酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,P氮雜卓-5-甲酰胺；(30)10-乙氧羰基氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-曱酰胺；(31)10-(2-氯丙酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-甲酰胺。5.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中所述手性催化劑是銠的絡合物。6.根據權利要求5所述的工藝，其中所述手性催化劑選自具有以下結構的含有手性配位體的Rh(I)絡合物及其立體異構體其中R選自烷基、芳基、取代的烷基、取代的芳基、雜芳基、二茂鐵基、烷氧基和芳tt。7.根據權利要求6所述的工藝，其中R選自CH3、Et、i-Pr、t-Bu、l-金剛烷基、Et3C、環隱CsH9、環-C6Hn、苯基、對-甲苯基、3,5-二曱基苯基、3,5-二-叔丁基苯基、鄰-甲氧苯基和萘基。8.根據權利要求7所述的工藝，其中R是t-Bu。9.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中所述手性催化劑選自[Rh(NBD)(DuanPhos)]BF4、[Rh(COD)(DuanPhos)]BF4、[Rh(NBD)(TangPhos)]BF4和[Rh(COD)(TangPhos)]BF4的立體異構體，其中COD是1|-1,5-環辛二烯，NBD是降水片二烯，以及ScRp-DuanPhos和RRSS-TangPhos立體異構體具有以下化學結構10.根據權利要求9所述的工藝，其中所述手性催化劑選自[Rh(NBD)(SS朋-TangPhos)]BF4、[Rh(COD)0SSi^-TangPhos)]BF4、[Rh(NBD)(i^S;>DuanPhos)]BF4、[Rh(NBD)(&i^-DuanPhos)〗BF4、D,Phos.[Rh(COD)(WcS;>DuanPhos)]BF4、[Rh(NBD)(RRSS-TangPhos)]BF4、[Rh(COD)(RRSS-TangPhos)]BF4和[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4。11.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中所述氫源是氫氣。12.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中化合物II與催化劑的摩爾比是/人1:1至50,000:1。13.根據權利要求12所述的工藝，其中所述化合物II與催化劑的摩爾比是500:1。14.根據權利要求13所述的工藝，其中所述化合物II與催化劑的摩爾比是50:1。15.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中所述不對稱氫化是在從or;至室溫的溫度下進行的。16.根據權利要求15所述的工藝，其中所述不對稱氫化是在室溫下進行的。17.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中所述不對稱氫化是在20psi至1000psi的壓力下進行的。18.根據權利要求17所述的工藝，其中所述不對稱氫化是在750psi至1000psi的壓力下進行的。19.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中將所述式II化合物溶解在選自甲醇、乙醇、THF、2-甲基-THF、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯曱烷、三氟乙醇、1,4-二噁烷、DMF及其混合物的溶劑中。20.根據權利要求19所述的工藝，其中所述催化劑是Rh(NBD)(SS/^-TangPhos)BF4，并且所述溶劑是乙酸乙酯。21.根據權利要求19所述的工藝，其中所述催化劑是[Rh(NBD)(^<^;-DuanPhos)]BF4或[Rh(NBD)(&^/-DuanPhos)]BF4,并且所述溶劑是乙酸乙酯、THF或二氯甲烷。22.根據權利要求19所述的工藝，其中所述催化劑是[Rh(COD)(i^Sp-DuanPhos)]BF4，并且所述溶劑是乙酸乙酯、THF、2-甲基-THF或其混合物。23.根據權利要求22所述的工藝，其中所述溶劑是THF。24.根據前述任一項權利要求所述的工藝，其中所述式II化合物是由奧卡西平來制備的。25.根據權利要求24所述的工藝，其中所述奧卡西平在堿和催化劑的存在下與式R-C(O)-O-C(O)-R的酸酐反應，其中R是烷基、氨烷基、鹵代烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的笨基或吡咬基；所述術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；所述術語卣素意指氟、氯、溴或碘；所述術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；所迷術語芳基意指未被取代的苯基或被烷氧基、卣素或硝基取代的苯基。26.根據權利要求25所述的工藝，其中所述堿是吡啶。27.根據權利要求25或權利要求26所述的工藝，其中所述催化劑是DMAP。28.—種式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R是烷基、氨烷基、卣代烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡咬基；術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；術語卣素意指氟、氯、溴或碘；術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；術語芳基意指未被取代的苯基或被烷tt、卣素或硝基取代的苯基。29.—種用于制備包括式IA或式IB化合物的藥物組合物的工藝，所述工藝包括根據權利要求1至27中的任一項制備式IA或式IB化合物，以及使所述式IA或式IB化合物與一種或多種藥學上可接受的載體和/或一種或多種藥學上可接受的賦形劑結合。30.—種用于制備(SH+)-MHD或(R)-(-)-MHD的工藝，所述工藝包括根據權利要求1至27中的任一項分別制備式IA或式IB化合物，以及通過脫酯作用將所述式IA化合物轉變為(S)-(+)-MHD,或將所述式IB化合物轉變為(R)-(-)-MHD。31.—種用于制備式II化合物的工藝其中R是CH3，所述工藝包括在堿和催化劑存在下使奧卡西平與乙酸酐反應。32.根據權利要求31所述的工藝，其中所述堿是吡啶。33.根據權利要求31或32所述的工藝，其中所述催化劑是DMAP。34.—種工藝，其實質上如在此參考實施例所描述的一樣。全文摘要一種用于制備式IA或式IB化合物的工藝，其中R是烷基、氨烷基、鹵代烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡啶基；術語烷基意指包含從1個至18個碳原子的直的或分支的碳鏈；術語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術語環烷基意指具有3個至6個碳原子的飽和的脂環基；術語芳基意指未被取代的苯基或被烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，所述工藝包括使用手性催化劑和氫源的式II化合物的不對稱氫化，其中R具有與如上所述相同的意思。文檔編號C07D223/22GK101421245SQ200780012957公開日2009年4月29日申請日期2007年4月11日優先權日2006年4月11日發明者大衛·里爾蒙斯,兵於,李文革申請人:拜爾坡特拉有限公司