專利名稱：：制備cgrp拮抗劑的方法制備CGRP拮抗劑的方法
背景技術：
：提交于2004年4月9日的國際專利申請PCT/US2004/010851(在2004年10月28日公開為WO2004/092166)和2004年4月9日提交的PCT/US2004/011280(在2004年10月29日^^開為WO2004/092168)以及U.S申請序列號10/838,835(在2005年10月11日公布為U.S.專利號6,953,7卯)公開了可以用于治療人類或者其他物種疾病或者狀況的化合物，所述疾病或者狀況可以用降釣素基因-相關肽(CGRP)受體功能的抑制劑、調節劑或者促進劑處理。所述疾病或者狀況包括在參考文獻中提及的那些，并且具體包括偏頭痛和群集性頭痛。N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氳-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺，是一種有效的CGRP調節劑。化合物1的實驗室制備描述在國際性專利申請PCT/US2004/010851和PCT/US200機1280以及U.S專利申請序列號10/838,835中。在化合物1的合成中使用的某些中間體的實驗室制備同樣描述在上述申請中。所述中間體包括中間體(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮，2:和中間體2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶，3:及其鹽，包括2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽合成化合物1的先前工藝，包括中間體2和3的合成，效率相對較低并且在生產的角度上成本昂貴，和/或會導致產生用于其他合成和/或研究的次最佳鹽和/或溶劑化物形式。關于中間體2，已經發現現有合成工藝需要過多步驟，包括大量分離步驟，這使得整個合成過程緩慢以及昂貴。由此，仍然需要其中化合物2的合成路線有效和經濟的改良的化合物1的合成路線。制備中間體3的現有工藝同樣是昂貴和低效的。所述已知的路線從2,3-二氨基吡啶("DAP")的還原烷基化開始，隨后進行CDI-介導的環狀脲形成和，最后進行酸性Boc-基團脫保護/鹽形成。該"DAP"路線的特征在于高成本原料和試劑以及第一步的低產率，這導致總體成本過高。由此，仍然需要其中中間體3的合成路線有效和經濟的改良的化合物1的合成路線。最后，使用4-硝基苯基氯甲酸酯作為羰基源制備化合物1的現有工藝導致產率低于最優產率。所述現有工藝進一步需要化合物的中性形式在轉化成優選的鹽形式之前被分離出來。此外，化合物1的先前實驗室制備形式，包括游離堿形式和鹽形式，在穩定性和生物利用度方面低于其理想性能。由此，仍然需要改良的化合物1及其藥學上可接受的鹽的合成路線，使得化合物能夠得到大規模生產配制、存儲和銷售。發明概述本發明提供了制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1的有效合成方法，偶聯中間體(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮2(特別是其鹽酸鹽形式)和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶3(特別是二鹽酸鹽形式)，使用1,1，-羰二咪唑作為羰基源。本發明進一步提供了,[(311,68)國6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2隱三氟乙基)氮雜環庚烷-3國基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1的鉀鹽形式的有效制備方法，包括鉀乙醇化物形式。另外，本發明提供了制備中間體(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮2,包括其鹽并且特別是鹽酸鹽形式；和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶3(包括其鹽并且特別是其二鹽酸鹽形式)的有效合成方法。本發明的另一方面在于N-[(3R,6S)-6-(2，l二氟苯基>2_氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4，5-b]吡咬-l-基)哌口定-l-羧酰胺1的鉀鹽，包括鉀鹽乙醇化物和鉀鹽水合物的優良性能。發明詳述本發明提供了制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-111-咪唑并[4,5-13]吡啶-1-基)哌咬-l-象酰胺1及其鉀鹽乙醇化物的方法N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-111-咪唑并[4,5-13]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1及其鉀鹽乙醇化物合成示于方案1中方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>方案1A表明了使用1,1，-羰二咪唑作為羰基源由中間體2和3合成化合物1的中性形式的有效方法；方案1B表明了由化合物1的中性形式開始合成化合物1的鉀鹽的有效方法；和方案1C表明了使用1,1，-羰二咪唑作為羰基源直接由中間體2和3合成化合物1的鉀鹽形式的有效方法，不需要分離化合物1的中性形式。由此，在本發明的一種實施方案中提供了制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1的方法，包括在1,1，-羰二咪唑存在下使(311,63)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應。本發明的另一實施方案提供了制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，:3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1鉀鹽乙醇化物的方法，包括以下步驟(1)在1,1，-羰二咪唑存在下,使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；(2)分離N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺，1;和(3)使所述N-[(3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1與^又丁醇《甲和乙醇反應。本發明的另一實施方案提供了制備N-[(3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1鉀鹽乙醇化物的方法，其不需分離化合物l的中性形式，包括以下步驟(1)在1,1，-羰二咪唑存在下，使(3R,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；和(2)使N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶畫l陽羧酰胺，1,與A又丁醇鉀和乙醇反應。由此，本發明的另外實施方案提供了制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-11^-咪唑并[4,5-13]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的方法，其中(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽與1,1，-羰二咪唑反應，/人而形成己內酰胺酰基咪唑中間體，隨后該中間體與2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應。如本文所包含的反應方案和實施例中所述，N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺的鉀鹽乙醇化物在無水條件下獲得。當所述反應在水存在下進行時，取決于水的含量，反應產生或者純的乙醇化物、純的水合物或者混合的乙醇化物/水合物。由于空氣濕度的存在，分離的鉀鹽乙醇化物或者混合的乙醇化物/水合物隨著時間的流逝會轉化成水合物。本發明的另一方面提供了制備中間體(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮，2及其鹽的方法特別是它的鹽酸鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(3R，6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮，2和它的鹽酸鹽的合成表明在方案2中方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>反式方案2表明，由廉價和可輕易獲得的二氟代苯直接形成氯乙酰苯；使用鈀催化選擇性形成Z-烯丙基醇；使用結晶驅動不對稱轉化，從而設定胺立構中心；隨后順式選擇性氳化和差向異構化，從而設定千基立構中心和反式幾^f可結構。由此，本發明的實施方案提供了制備中間體(311,68)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮2的方法，包括以下步驟(1)在順式選擇性催化劑存在下，將(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮雜萆-3-銨鹽氫化成(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨鹽.JUL，(2)使(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨鹽與R3N(其中R各自獨立地為d-4烷基)和羥基硝基苯甲醛反應，從而形成pR》S)-l氨基"-PJ-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮，2。本發明的另一實施方案提供了制備中間體(311,68)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-S同鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(1)在順式選擇性催化劑存在下，將(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2漏三氟乙基)-2,3,4,7-四氫畫1H畫氮雜萆畫3-銨鹽氳化為(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨鹽；(2)使(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨鹽與R3N(其中R各自獨立地為d—4烷基)和羥基硝基苯曱醛反應，從而形成(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮；和(3)使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮與HC1反應。本發明的另一實施方案提供了制備中間體(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-S同，2,的方法，包括以下步驟(1)在多相鈀催化劑存在下，將(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-lH-氮雜革-3-銨二曱苯曱酰基酒石酸鹽氫化為(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨二曱苯曱酰基酒石酸鹽；(2)使(3S,6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨二曱苯甲酰基酒石酸鹽與Et3N和2-羥基-5-硝基苯曱醛反應，從而形成(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮，2。本發明的另一實施方案提供了制備中間體(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(1)在多相鈀催化劑存在下，將(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-卜(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-lH-氮雜萆-3-銨二曱苯曱酰基酒石酸鹽氬化為(33,68)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨二甲苯曱酰基酒石酸鹽；(2)使(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-銨二曱苯甲酰基酒石酸鹽與EtgN和2-羥基-5-硝基苯甲醛反應，從而形成(3R力S)-^氨基七-P,L二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮；和(3)使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮與HC1反應。本發明的另一實施方案提供了制備中間體(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-S同鹽酸鹽的方法，包括以下步驟在順式選擇性催化劑存在下將(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮雜革-3-銨鹽氫化成(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基之前，使3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,3,4,7-四氬-2H-氮雜萆-2-酮與2-羥基-5-硝基苯曱醛和手性酸反應，從而形成(38)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-lH-氮雜萆-3-銨鹽。本領域熟練一支術人員應當^人可，可以^f吏用L-二甲苯甲酰基酒石酸之外的手性酸。類似地，應當認識到，羥基硝基苯甲醛的目的是作為差向異構試劑，和由此可以使用其他能夠差向異構化氮雜萆酮環上的適當取代基的化合物。本領域熟練技術人員還應當認可，可以形成不是氯化物鹽的鹽。由此，在最終一步描述了使用HC1形成氯化物鹽的上述幾種實施方案中，還可以使用其他酸(比如HBr、H2S〇4和HN03等等)形成有用的鹽。在另一方面中，本發明提供了制備中間體2-氧代-1-(4-哌啶基)-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽，3，的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>及其鹽，包括二鹽酸鹽。2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-bp比咬3和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽的合成示于方案3中方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在方案3中，在第一步驟中，對3-氨基-2-氯吡啶("ACP，，)進行還原烷基化。在IPAC存在下，使3-氨基-2-氯p比咬與4-氧代-l-哌啶羧酸乙酯、三氟乙酸和三乙酰氧基硼氬化鈉("STAB")反應，從而形成胺乙基4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸酯。在第二步驟中，在胺與氯磺酰(sulfonyl)基異氰酸酯(CSI)的反應中，一般在H20和THF存在下進行，脲得到形成。在第三步驟中，脲在鈀催化劑存在下進行環化。一般地，脲在NaHC03、i-PrOH、Pd(OAc)2和二(二苯膦基)丁烷(dppb)存在下反應，從而獲得環狀脲。在進一步的氨基甲酸乙酯脫保護步驟中，環狀脲在NaOH和EtOH存在下反應，從而獲得吡咬雜環二鹽酸鹽3。在實踐中，可以將其他石咸或者石咸的組合(包括LiOH和KOH)用于該最終步驟中，和其他可接受的鹽形式可以通過用包4舌HBr、HI、H2S04、HN〇3等等的酸替換HC1進行制備。另外地，酸鹽可以在兩個亞步驟中獲得，其中首先引入堿以使吡啶部分脫保護，隨后引入酸形成酸鹽形式。如以上和隨后的實施例中所述，該ACP路線包括四步合成步驟和特征為還原烷基化，使用氯磺酰基異氰酸酯形成伯脲，對伯脲進行Pd-催化環化和水解氨基甲酸乙酯。ACP路線的原料/試劑的成本顯著低于DAP路線所需的那些，并且所有步驟都具有高產率。由此，在本發明的一方面中提供了制備中間體2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽3的方法，包括以下步驟(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉存在下使3-氨基-2-氯吡啶與4-氧代-l-哌啶羧酸d—4烷基酯反應，從而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸d—4烷基酯；(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸d—4烷基酯與氯磺酰基異氰酸酯反應，從而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸d-4烷基酯；(3)在NaHC〇3、Pd(OAc)2和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基X2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸d—4烷基酯反應，從而形成4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酸C!.4烷基酯；(4)使4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酸d—4烷基酯與HC1反應，從而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2,3-二氫-111-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽。本發明的另一實施方案提供了制備中間體2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽3的方法，包括以下步驟(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉存在下使3-氨基-2-氯吡啶與4-氧代-l-哌啶羧酸乙酯反應，從而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸乙酯；(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸乙酯與氯磺酰基異氰酸酯反應，從而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸乙酯；(3)在NaHC03、Pd(OAc)2和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸乙酯反應，從而形成4-(2-氧代-2,3-二氳-111-咪唑并[4，5-1)]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯；(4)使4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酸乙酯與HC1反應，從而形成2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-bp比咬二鹽酸鹽。本發明并不限于在該申請中描述的具體實施方案，和事實上包括未在以上明確說明的其他特征，包括但不限于具體溶劑和反應條件的應用，具體試劑形式(包括中間體2和3的中性形式，和非HC1鹽形式的鹽形式)的應用，和具體分離或者提取工藝的應用或者不應用，和其他特征。在本文中存在數個縮略語、簡稱和其它簡寫。雖然這些術語是本領域熟練技術人員所已知的，但是在以下顯示了概述了這些術語的表格<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例1N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氳-111-咪唑并[4，5-13]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺Et3N向裝配有懸掛式攪拌器、熱電偶和氮氣入口的12L4頸燒瓶中加入己內酰胺鹽酸鹽2-MTBE溶劑化物(校正為HC1鹽為412g;MTBE溶劑化物一般含78-79wt。/。的鹽酸鹽)。然后，在室溫下將THF加入其中(4.1L;10mL/g),隨后將三乙胺(194ml;1.2當量)加入其中。在室溫下使漿液老化。向分離的裝配有懸掛式攪拌器、熱電偶和氮氣入口的22L4頸燒并瓦中加入CDI(233g;1.25當量)和THF(2.3L;相對于CDI10ml/g)。在室溫下將溶液放置。在室溫下，在1-1.5小時的時間內將己內酰胺漿液溶液加入到CDI溶液中，然后在室溫下將其放置1小時，然后對反應進行測定，測定己內酰胺酰基咪唑中間體的轉化(〉98.5LCAP轉化)。然后將哌啶雜環3(418g;1.25當量)加入其中，隨后加入EtgN(419mL;2.6當量)。將漿液加熱到60。C,并且在該溫度下保持過夜。HPLC測定表明97.4%的LCAP轉化。然后將水(190mL;相對于THF~3vol%)加入其中，并且在6(TC下將反應混合物另外放置2.5小時，在此之后LC測定表明99.8的LCAP轉化。然后將反應混合物冷卻至15°C,隨后用MTBE(3.1L;7.5ml/g)猝滅和用10%(w/w)檸檬酸水溶液(4x2L;5ml/g)洗滌。然后，對有機層進行測定，測定咪唑和哌啶酰基咪唑雜質(<0.2LCAP)。然后，有機層用5%(w/w)碳酸氬鈉水溶液(2L;5ml/g)洗滌，隨后用水(2L;5ml/g)洗滌，然后使其通過串聯過濾器，從而給出620g期望產品。(95.3%測定產率，98LCAP純度)。實施例2N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-111-咪唑并[4,5-1)]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將己內酰胺2(8.23kg(基于68wt。/o測定，5.60kg己內酰胺鹽酸鹽))充入具有THF(66.4L)和三乙胺(l.卯kg)的惰性容器A中。向容器B中充入CDI(3.163kg)和THF(30L)。在1.5小時時間內，將容器A內的物質轉入到容器B中，并且將容器B內的混合物放置1小時。此時，HPLC分析表明己內酰胺酰基咪唑的形成將要完成。將哌啶雜環3(5.0kg)充入到容器B中，隨后將三乙胺(4.12kg)充入其中。當HPLC分析表明偶聯已經完成(剩余<0.2LCAP己內酰胺-CDI加合物)時，將該批次加熱至60。C并且將其放置過夜。將MTBE(491)和10%檸檬酸水溶液(291)加入其中并且將各相分離。有才幾相再次用10%檸檬酸水溶液(29L)洗滌，然后用5。/。NaHC03溶液(2x28L)洗滌。此時，最后水相的pH值為9。有^/L相用DI水(27L)洗滌和對MTBE溶液中的化合物進行測定，中性化合物1的測定產量等于8.49kg,96.0%。HPLC測定還表明仍然剩余N-酰基咪唑的1.0LCAP加合物。因此，MTBE溶液再次用10%4寧檬酸水溶液(2x29L)、5%NaHC〇3水溶液(2x28L)和水(27L)洗滌。再次對MTBE溶液進行HPLC測定。測定產率中性化合物454二8.27kg,93.5%,98.9LCAP,<0.1LCAPN-酰基咪唑加合物。實施例3N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氬-111-咪唑并[4,5-1)]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽乙醇化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>11的鉀鹽乙醇化物通過O.ljum筒式過濾器將化合物1(8.27kg)的MTBE溶液充入到惰性容器中，并且使用局部真空和在保持T〈4(TC下將其濃縮至30L。將乙醇(116L)加入其中，和在真空下，在〈4(TC下將溶液再次濃縮至30L。將乙醇(116L)加入其中，和分析溶液的殘余THF/MTBE含量(未檢測到)。將為固體的叔丁醇鉀(1.720kg)充入到容器中，并且將混合物升溫至45。C以溶解所有固體。然后，在〈40。C下將該批次濃縮至58L的最終體積(基于中性454,7ml/g)。在過濾之前，使所得漿液冷卻至室溫過夜。所得濾餅用冷乙醇(25L)洗滌和所得固體在4(TC下，在真空中進行干燥。使用共研磨機破裂固體結塊。產量=7.97kg，84%。實施例4N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氳-111-咪唑并[4,5-13]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽乙醇化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>11的鉀鹽乙醇化物在250mL3-頸圓底燒瓶上裝配機械攪拌器和具有氮氣入口的claisen接合器以及熱電偶。將化合物l(12.49g)和精密乙醇(165mL)充入到容器中。在60。C油浴中對懸浮液進行加熱，并且對懸浮液進行攪拌。當內部溫度達到38。C時，所有的固體得到溶解和獲得均相溶液。將油浴溫度降低至50。C和使內部溫度達到44°C。然后，將A又丁醇鉀(2.72g95%純度的物質)加入其中(觀察到輕微放熱，達到46°C)。然后，用確認的化合物1鉀鹽乙醇化物(20mg)對所得溶液進行種晶。將油浴溫度降低至40。C和將該批次放置約1小時。將在油浴上進行的加熱停止和在約1小時時間內將懸浮液冷卻至25°C。然后，在水浴中將該批次冷卻至〈5。C和放置約2小時。將該批次濾過中等空隙度的熔結漏斗和在真空和氮氣保護下對濾餅進行干燥，直至獲得恒重為止或者通過NMR(DMSO-d6)檢測的殘余EtOH的量相對于化合物1為約80mol。/o為止。化合物1的鉀鹽(11.15)以78%的產率(99.4LCAP,99.6%ee)被獲得為緊密結合的乙醇溶劑化物。實施例5N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-111-咪唑并[4,5-1)]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽乙醇化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將己內酰胺HC1鹽2(30g(基于68wto/o測定，20.4g己內酰胺HC1鹽))充入到具有THF(240ml)和三乙胺(6.91g)的惰性燒瓶A中。向燒瓶B中充入CDI(11.53g)和THF(110ml)。在50分鐘時間內，將容器A內的物質轉入到容器B中，并且將容器B內的混合物放置1小時。此時，HPLC分析表明己內酰胺酰基咪唑的形成將要完成。將哌啶雜環3(18.2g)充入到容器B中，隨后將三乙胺(15.0g)充入其中。當HPLC分析表明偶聯已經完成(剩余0.2LCAP己內酰胺-CDI加合物)時，將該批次加熱至6(TC并且將其放置過夜。將MTBE(180ml)和10%檸檬酸水溶液(105ml)加入其中并且將各相分離。有機相再次用10°/^寧檬酸水溶液(105ml)洗滌，然后用5。/。NaHC03溶液(2x100ml)洗滌。此時，最后水相的pH值為9。有機相用DI水(100ml)洗滌(加入5ml飽和含水鹽水，從而給出良好的相分離)。MTBE溶液的HPLC測定給出中性化合物1的測定產量為31.95g,99.1%,98.8LCAP。利用局部真空和保持T〈40。C下，將中性化合物1的MTBE溶液(31.95g)濃縮至少量。將乙醇(240ml)加入其中，和在局部真空下，在〈40。C下再次將溶液濃縮至少量。將乙醇(116L)加入其中，從而4吏得溶液的體積達到420ml,和對溶液中的中性化合物1進4亍測定結果30.3g,53.5mmol。將叔丁醇鉀(6.3g)加入其中和將混合物升溫至45。C以溶解所有固體。然后，在〈40。C下將該批次濃縮至210ml的最終體積(基于中性454，7ml/g)。將所得漿液冷卻至室溫保持2小時，并且通過過濾收集所得固體。所得濾餅用冷乙醇(100ml)洗滌和所得固體在40。C下，在真空中進行干燥。產量=30.2&87%。實施例6N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷一3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺鉀鹽乙醇化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將己內酰胺HC1鹽2(8.23kg(基于68wt。/。測定，5.60kg己內酰胺HC1鹽))充入到具有THF(66.4L)和三乙胺(1.90kg)的惰性容器A中。向容器B中充入CDI(3.163kg)和THF(30L)。在1.5h時間內，將容器A內的物質轉入到容器B中，并且將容器B內的混合物放置1小時。此時，HPLC分析表明己內酰胺酰基咪唑的形成將要完成。將哌啶雜環3(5.0kg)充入到容器B中，隨后將三乙胺(4.12kg)充入其中。當HPLC分析表明偶聯已經完成(剩余<0.2LCAP己內酰胺-CDI加合物)時，將該批次加熱至60。C并且將其放置過夜。將MTBE(491)和10%檸檬酸水溶液(291)加入其中并且將各相分離。有機相再次用10%檸檬酸水溶液(29L)洗滌，然后用5%NaHC03溶液(2x28L)洗滌。此時，最后水相的pH值為9。有機相用DI水(27L)洗滌。HPLC剖面圖表明仍然剩余己內酰胺N-酰基咪唑1.0LCAP加合物雜質。MTBE溶液再次用10。/。檸檬酸水溶液(2x29L)、5。/。NaHC03水溶液(2x28L)和水(27L)洗滌。MTBE溶液的HPLC測定纟會出中性化合物1的測定產量為8.27kg,93.5%,98.9LCAP,<0.1LCAP己內酰胺N-酰基咪唑加合物。通過O.ljum筒式過濾器將中性4匕合物1(8.27kg)的MTBE溶液充入到容器中，并且使用局部真空和在保持T〈40。C下將其濃縮至30L。將乙醇(116L)加入其中，和在局部真空下，在〈40。C下將溶液再次濃縮至30L。將乙醇(116L)加入其中，和分析溶液的殘余THF/MTBE含量(未檢測到)。將為固體的叔丁醇鉀(1.720kg)充入到容器中，并且將混合物升溫至45°C以溶解所有固體。然后，在〈40。C下將該批次濃縮至58L的最終體積(基于中性454,7ml/g)。在過濾之前，使所得漿液冷卻至室溫放置過夜。所得濾餅用冷乙醇(25L)洗滌和所得固體在40°C下，在真空中進行干燥。產量=7.97kg，84%。實施例7(311,63)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮步驟l:2-氯-l-(2,3-二氟苯基)乙酮正己基鋰o向5L4頸圓底燒瓶中加入1,2-二氟代苯(130.0g)和無水THF(1.3L)。在氮氣下攪拌的同時，將該溶液冷卻至《60。C。向其中滴加加入正己基鋰(455mL,2.5M/己烷)，使得T〈-60。C(~15分鐘加入時間)。溶液迅速轉化為可攪拌的漿液，將其放置1小時使其冷卻。向其中加入氯化鋅(2.3L,0.5M/THF)，從而使得T<-60°C和漿液迅速轉化為均相溶液。將溶液升溫至0。C,隨后將氯化銅(1)(11.3g)和氯乙酰氯(142g)加入其中，使得T〈5。C。在20分鐘后對反應進行測定和通過HPLC判斷反應完成。反應用1NHC1(2L)猝滅，然后將雙相系統轉入到分液漏斗中和用IPAc(2L)稀孝奪。將水相分離，和有才幾相再次用1NHC1(2L)，隨后用lNNH4OH(2x2L)和最后用水(2L)洗滌。將有機相濃縮成油。測定產量=78%。然后，該油用庚烷稀禾奪(800mL,未全部進入溶液)和對其進行攪拌，同時將其冷卻至-30。C。在冷卻期間，油變成結晶固體。在-30。C下將該漿液放置1小時，進行過濾和用冷庚烷洗滌。期望的產品以71%的產率(154g)得到分離。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>步驟2:2-(2,3-二氟苯基)-2-乙烯基環氧乙烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在氮氣下，在攪拌的同時，將氯代苯乙酮(40g)的無水曱苯(400mL)溶液冷卻至T<-60°C。向其中滴加加入乙烯基溴化鎂(420mL,0.8MTHF溶液)，^吏得T〈-25。C。加入完成之后，將反應升溫至0°C和測定反應完成。用1NHC1(250mL)將反應幹滅和將其轉入到分液漏斗中，并且將水層分離。所得有機層再次用1NHCl(250mL)洗滌，隨后用飽和-灰酸氪鈉(250mL)和水(250mL)洗滌。將有才幾物濃縮成油和直接用于下一步驟中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>向叔醇(210mmo1)的甲苯(400mL)溶液中加入1NNaOH(400mL),并且在室溫下將雙相系統攪拌4小時。通過HPLC對有機層進行測定，測定反應的完成情況。在反應結束時，將水層分離和有才幾層用水(400mL)洗滌。在真空中對有機物進行濃縮/共沸干燥，將其用于下一步驟中。兩個步驟的一般測定產率為89%。步驟3:N-[(3Z)-4-(2,3-二氟苯基)-5國羥基-l,l隱二丙酰基戊-3-烯畫l畫基]乙酰胺向裝配有真空/N2入口、溫度傳感器、加入漏斗和隔片的1升3頸圓底燒瓶中充入Pd(OAc)2(392mg，1.75mmol,2mol%)、DPPE(835mg,2.09mmol,2.4mol%)、N-乙酰基二乙基丙二酸酯(43.8g,201mol,1.15當量)、NaOEt(1.20g,17.5mmol,10mol%)，并且用N2充溢。向加入漏斗中加入基質乙烯基環氧化物(33.6g,174.8mmol)的100mL曱苯(KF<300ppm)溶液。向反應燒瓶中加入500mL曱苯(<300ppm)，所得混合物用N2充溢和在室溫下(20-25°C)攪拌10分鐘。在5分鐘時間內將乙烯基環氧化物溶液加入其中，并且在室溫下(20-25。C)將所得混合物攪拌過夜(6-10小時)。將甲苯(140mL)和1NHC1(140mL)加入到燒瓶中，并且將雙相混合物轉入到分液漏斗中。將有機層分離，和用140mL1NNaOH、140mL鹽水和140mL水洗滌。最終的有機層用Darco-G60(2-5克)處理，攪拌10分鐘并且進行過濾。將所得溶液濃縮至約300mL的體積(T=20-25。C)。將溶液加熱至40-45。C，并且在20分鐘時間內將600mL正庚烷加入其中。在40-45。C下將漿液攪拌30分鐘，并且使其冷卻至室溫下過夜。對溶液進行過濾和固體用2x120mL8:l正庚烷曱苯洗滌。在真空和N2沖掃下對固體進行干燥(70%產率)。步驟4:N-K3Z)-4-(2，3-二氟苯基)-l,l-二丙酰基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]戊-3_烯-1-基}乙酰胺步驟3化合物(50.0g,125.2mmol)的400mL曱苯溶液用Et3N(16.5g,162.7mmol)處理，隨后加入25mL曱苯，隨后加入MsCl(16.5g,162.7mmol)的120mL甲苯溶液，之后用25ml,確保溫度不超過3。C。放置30分鐘之后，漿液用250mLH2O處理，然后升溫至室溫。將水層排出(觀察到黑色碎片層)和有機層用1x200mL1NNaOH和1x150mL15%NaCl溶液洗滌。將溶液濃縮至~150mL并且用300mL曱苯沖洗。加入375mLDMAC(KF~400),從而提供用于下一步驟的溶液。向橙色溶液中加入CF3CH2NH2(37.2g，376mmol,此時溫度升高幾度)，隨后向其中加入LiBr(2.17g,26mmo1),并且在28-30。C下將溶液放置13小時。反應用250mLIPAC和150mLH20稀釋。將水層除去。所得有機層用150mLINNaOH和150mL15%NaCl水溶液洗滌。對IPAC層進行測定，表明產率為92%,將溶液濃縮至150mL體積并且將375mLDMAC加入其中。步驟5:^[6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-lH-氮雜萆-l基]乙酰胺向6的DMAC溶液(55g,114.49mmol,475mL體積)中加入LiCl(14.5g,343.5mmol),隨后向其中加入H20(6.1g,343.5mmol)。在113-115。C下將溶液放置12-14小時(在112。C下1小時之后，白色沉淀形成)。冷卻至室溫之后，將5gDarco加入其中并且將溶液濾過Solka-Floc。所得濾餅用285mLIPAC洗滌。將有才幾層分成兩份，并且將其冷卻至5-10。C。每一t分分別用118.5mLH20處理，^呆持溫度為~15-20°C。水層用165mLIPAC進行反提取和有機層用220mLINNaOH、2x220mL15%NaCl鹽水溶液和220mL水洗滌。將溶劑轉入到甲苯(450mL體積，測定為45g)中。曱苯溶液(45g,110mmol脫羧基產品)用三氟乙酸(143mmol,1.3等量)處理，并且將黃色油與曱苯溶液分離。在氮氣下，將反應在85-9(TC下放置12-15小時過4復。將溶液冷卻至室溫，然后將其濃縮至3L/kg(基于原料)和用IPAC(338mL)進行稀釋。所得有機層用INNaOH(225mL)洗滌。這導致形成乳狀液，因此將該批次負載在10wt%石圭藻土上，進4亍過濾和所得濾餅用180mLIPAC洗滌。此時將水相分離。所得有機層用INHC1(225mL)、225mL1%NaCl水溶液洗滌，并且將5gDarco加入其中。將溶液濾過Solka-Floc,并且將所得溶液濃縮至4L/kg(基于產品的測定)和用IPAC進行充溢，直至KF〈100。將總共4倍體積的庚烷加入其中并且將漿液冷卻至0°C。過濾和用0。C的7:1庚烷:IPAC(150mL)洗滌，提供為灰白色固體的產品。步驟6:(33)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，7-四氳-lH-氮雜萆-3-銨3-羧基-2,3-二[(4-曱基苯曱酰基)氧基]丙酸鹽(二曱苯曱酰基酒石酸鹽)向步驟5化合物(36g,99.4mmol)的288mL二氧己環溶液中加入6當量的3NHC1。在85。C下將該溶液加熱12小時。冷卻之后，溶液通過加入230mLMTBE進4亍稀釋，并且用10NNaOH以及隨后用1NNaOH將pH值調節至8-10。將相分離之后，水相用230mLMTBE提取和合并的有機層用390mL15%NaCl洗滌，并且對產品進4亍測定(25.4g,79.3mmo1,80%測定產率)。將溶液濃縮至~10L/kg胺，然后將溶劑轉化為IPA(-762mL總體積)。將溶液的KF調節為4000ppm,然后將2-羥基-5-硝基苯甲醛(7.9mmol)加入其中，隨后將(-)-O,O，-二-曱苯曱酰基-L-酒石酸(158.6mmol)加入其中，并且在65。C下將所得漿液放置130小時。然后，對漿液進行過濾和所得固體用IPA洗滌。步驟7:(33)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3，4,7-四氫-lH-氮雜萆-3-銨氯化物在i-PrOH(93mL)中將步驟6化合物(10g,14.15mmol)的二曱苯甲酰基酒石酸鹽制成漿液。向該混合物中加入1NHC1(15.57mL,1.10當量)，使混合物成為均相混合物。用氮氣鼓泡之后，將5%Pd/BaS04(1.20g,4mol%)加入其中，在80psi氫氣下將其氫化20小時，或者直至通過HPLC測定所有都得到消耗為止。用MeOH(50mL)將溶液濾過SolkaFloc以除去催化劑。將濾液濃縮至2mL/g,然后用MTBE(100mL)稀釋和隨后用INNaOH(80mL)稀釋。將相分離之后，所得水相用70mLMTBE進行反提取。有機溶液用鹽水(70mL)測定(順式形式的產率用HPLC測定)和將溶劑轉化為MeOH,直至<5%MTBE和KF~1500ppm與總體積為45mL,然后，用Et3N(3.95mL,2當量，相對于順式)和2-羥基-5-硝基苯曱醛(237mg,相對于順式形式10mol%)處理。在室溫下將溶液攪拌20小時，導致標題化合物的反式:順式比例為~20:1。溶液用MTBE(100mL)稀釋，然后將1NNaOH(80mL)加入其中。將相分離之后，所得水相用70mLMTBE進行反提取。然后，合并的有坤幾物用70mL鹽水洗滌，濃縮至25%體積并且進行過濾。進一步對有機溶液進行濃縮，然后加入MTBE直至體積為30mL。然后，向上述混合物中加入15mL甲醇(KF~1500ppm)。將溶液加熱至5CTC之后，將1%標題化合物的種子加入其中，2小時之后，加入5NHC1的IPA溶液(5.6mL,相對于順式形式的測定2.2當量)。然后，在5(TC下將其放置1小時，隨后在3小時時間內將其冷卻至室溫。在室溫下方文置過^^之后，對漿液進4亍過濾和用3:1MTBE:MeOH(2x15mL)洗滌。然后，在室溫下在真空中將濾餅干燥20小時，從而以85%的產率給出為HC1鹽.MTBE溶劑化物的標題化合物(5.37g，99%ee)。實施例82-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶步驟1:4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸乙酯IPAC,室溫向裝配有機械攪拌器和溫度傳感器的1L三頸RB-燒瓶中加入3-氨基-2-氯他吱(37.9g,0.294mol,100mol%)和4-氧代-l-哌啶羧酸乙酯(55.5g,0.324mol，110mol%),隨后向其中加入IPAC(500mL)。5分鐘攪拌(16°C)之后，混合物成為均相混合物。在30分鐘時間內將三氟乙酸(44mL,0.590mol,200mol%)加入到混合物中，導致溫度升高至25。C(未應用冷卻)。在5分鐘時間內，將為固體的三乙酰氧基硼氳化鈉(75.0g,0.354mol,120mol%)加入其中，觀察到溫度進一步升高至56。C。攪拌10分鐘之后，混合物變得透明和成為均相混合物。LC分析表明3-氨基-2-氯吡啶被消耗(<0.5A%)和烷基化產品一皮形成。在50°C下，在10分鐘時間內將10wt%NaOH水溶液加入到混合物中。當混合物的pH值為8-9時，將各相分離。有機相用鹽水(200mL)洗滌。分離的水相為580mL-將100|aL樣品稀釋在100mLMeOH中，和LC分析表明存在0.23g,0.3%的產品。按照如上所述對鹽水進行測定，含有可忽略的產品。在恒定體積條件下，在大氣壓力下用IPAC進4亍共沸干燥，直至通過KF滴定測定含水量〈500ppm為止。將溶液濃縮至170mL的體積，然后將THF(35ppmH20,230mL)加入其中。該溶液直接用于隨后的步驟。LC分析得到84g，10P/。AY的期望還原烷基化產品，和KF滴定測定含水量<500ppm。步驟1(另一種方法)4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸乙酯向裝備有機械攪拌器和溫度傳感器的2L三頸Morton型燒瓶中加入3-氨基-2-氯吡啶和4-氧代-l-哌啶羧酸乙酯，隨后向其中加入IPAC。5分鐘攪拌(16°C)之后，混合物成為均相混合物。在30秒時間內將三氟乙酸加入到混合物中，導致溫度升高至26。C(未應用冷卻)。放置15分鐘之后，將NaBH4錠(0.95g,0.025mol)加入其中。在30分鐘時間內，觀察到溫度升高至28°C,和該《定在此時間內^L完全溶解。重復NaBH4的該加入方法，在下一次加入之前使各個4定溶解，直至在7小時時間內已經總共加入八個錠為止。此時，LC分析表明3-氨基-2-氯吡咬的轉化〉95%。在30-40°C(無冷卻)下，在10分鐘時間內將10wt%NaOH水溶液加入到混合物中。當混合物的pH值為12-14時，將各相分離。分離的水相為450mL,和LC測定表明其中含有0.5g,<1.0%的產品。所得有機相用鹽水洗滌，然后對分離的有機相進行測定。分離的鹽水洗滌液為275mL，和LC測定表明其中含有可忽略的產品。有機相為690mL，和LC測定表明其中含有87.5g，97。/。AY的還原烷基化產品和2.1g，5%的的原料胺。將黃色有機相濃縮至(45。C浴溫)大約三分之一原始體積。將新鮮的IPAC加入其中和重復該工藝，直至通過KF滴定測定含水量為110jug/mL為止。將溶液濃縮至170mL的體積，然后將THF(230mL)加入其中。該溶液直接用于隨后的步驟。步驟2:4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-羧酸乙酯向裝備有機械攪拌器和溫度傳感器的1L三頸RB-燒瓶中加入THF(250mL,KF35ppmH20),然后在室溫下將氯磺酰基異氰酸酯(CSI)(30.7mL，0.353mol,120molo/。)加入其中(微不足道的放熱)。使用水/MeOH將混合物冷卻至-10。C。在20分鐘時間內，經滴液漏斗將以上步驟1中制備的胺(83.42g，0.294mol，100mol%)的THF:IPAC(~1:1)溶液(400mL,該溶液的KF為500ppm)加入其中。在該加入期間觀察到方文熱溫升(最高2°C)。在胺溶液加入完成之后，LC分析表明胺#:消耗(<1.0A%)-樣品通過將上述溶液稀釋在0.1%H3P04/MeCN(70:30)中得到制備和迅速注射在LC儀器上顯示一種主要組分。IO分鐘之后，在10分鐘時間內將水(30mL)滴加加入其中。在水加入期間觀察到第二次放熱溫升(最高溫度17°C)。使上述混合物升溫至室溫并且將其方文置14小時。EOR的pH值大約為1。當通過LC分析進行監控時，在水加入的30分鐘時間內水解完成(<0.5A。/。中間體)。混合物用10%NaOH水溶液處理，直至pH8-9，和分離的有機相用鹽水(300mL)洗滌。在5(rC下進^f亍后處理以保持產品的溶解性。分離的水相為500mL-將100juL樣品稀釋在100mL以上樣品稀釋劑中，和LC分析表明存在1.38g，1.4%的產品。按照如上所述對鹽水進行測定，含有可忽略的產品。在恒定體積條件下，在大氣壓力下用IPAC進行共沸干燥，直至通過KF滴定測定含水量<250ppm為止。該脲結晶，和將漿液濃縮至5體積，然后使其達到室溫，之后通過過濾對產品脲進行收集。濾餅用2床體積的IPAC沖洗。在真空中，在50-60。C下進行干燥12小時之后，產品脲被獲得為白色固體(81.41g,85%分離產率，96wt%)。步驟3:4-(2-氧代陽2,3-二氫-lH隱咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l隱羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向裝備有機械攪拌器、回流冷凝器和溫度傳感器的500mL三頸Morton型燒瓶中加入NaHC03(25.21g,0.300mol，300mol%)、以上步驟2的脲(32.69g,0.100mol,100mol%)和i-PrOH(KF1415ppm,320mL)。對所得多相混合物進行攪拌和使用M-燒結的氣體分散管用N2進行排空。1小時之后，將為固體的Pd(OAc)2(0.224g,0.001mol,1mol%)和二-(二苯膦基)丁烷(dppb)(0.854g,0.002mol,2mol%)加入其中和進一步持續N2排空30分鐘。然后，將淡紅色混合物加熱至83°C(回流)，保持24小時。該時間之后，對黃色混合物進4亍LC分析表明>99.5:0.5A。/o比例的產品與原料比例。對i-PrOH進行大氣壓力蒸餾，持續直至收集200mLi-PrOH鎦出物為止。將IPAC(200mL)和水(lOOmL)加入其中，并且將溫度保持在60°C。30分鐘攪拌之后，將各相分離。有機相為透明黃色和水相為無色。分離的水相為75mL-將lOOpL樣品稀釋在100mLMeOH中，和LC分析表明存在0.03g,0.1%的產品。有機相用鹽水(3x75mL)洗滌。在恒定體積條件下，在大氣壓力下用IPAC進行共沸干燥，直至通過KF滴定測定含水量<150ppm為止。在90。C下對產品進行結晶，從而形成漿液。將漿液濃縮至5體積并且使其冷卻至室溫，然后對其進4亍過濾和所得濾餅用2床體積的IPAC洗滌。在氮氣充溢下，在50-60。C的真空烘箱中將固體干燥16小時。環狀脲被獲得為白色固體(27.4g,94%分離產率，96wt%)。步驟4:l-哌啶-4-基-l,3-二氳-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽向裝備有機械攪拌器、回流冷凝器和溫度傳感器的100mL三頸RB-燒瓶中充入以上步驟3中制備的環狀脲(4.80g,16.48mmol,100mol%),隨后向其中加入EtOH(10mL)。向所得漿液中加入含水NaOH(13mL用12mL水稀釋的50wty。溶液，246.0mmol,1500mol%),和將混合物加熱至82。C(回流)，保持14小時。LC分析表明環狀脲一皮消耗(<0.5A%)和胺產品3得到形成-樣品通過在0.1%H3P04/MeCN(70:30)中稀釋得到制備。將水(25mL)和i-BuOH(25mL)加入其中并且將混合物攪拌IO分鐘，然后將各相分離。分離的水相體積為41mL-將100juL樣品稀釋在100mL以上稀釋劑中，和LC分析表明存在0.26g,5%的產品。分離的水相體積為54mL-將100juL樣品稀釋在lOOmL以上稀釋劑中，和LC分析表明存在4.13g,86%的產品。在恒定體積條件下，在大氣壓力下用i-PrOH進行共沸干燥，直至通過KF滴定測定含水量<150ppm為止。將體積調節至100mL和使溫度達到50°C。將在i-PrOH中的HC1(5-6N，20mL，0.100mol,600mol%)加入其中，導致立即形成白色沉淀。冷卻至室溫之后，對漿液進4亍過濾和所得濾餅用2床體積的i-PrOH沖洗。在氮氣充溢下，在50-6CTC的真空烘箱中將固體干燥24小時。標題雜環二HC1鹽被獲得為白色固體(5.54g,在89%分離產率下78wt%,殘余的wt。/o由NaCl組成)。雖然參考某些具體實施方案對本發明進行了描述和說明，但是本領域熟練技術人員應當理解，可以對所述方法和方案進行多種》務改、改變、變型、替換、刪除或者添加，這并不背離本發明的精神和范圍。應發生了變化，因此可以應用不同于如上所述具體劑量的有效劑量。同樣，所觀察到的具體藥理學響應可以才艮據和取決于所選擇的具體活性化合物或者是否存在藥物載體以及所應用的制劑類型和給藥模式變化而變化，由此產生的預期變體或者差異被認為是與本發明的目的和實踐相一致。因此，本發明意圖通過隨后的權利要求的范圍進行限定，應當將這些權利要求解釋為合理寬的范圍。權利要求1.一種制備N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的方法，所述方法包括在1，1’-羰二咪唑存在下，使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二鹽酸鹽反應。2.—種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽乙醇化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)在1,1，-羰二咪唑存在下，使(3R,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；(2)分離N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺；和(3)在乙醇存在下，使所述N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-111-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀、甲醇鉀和乙醇《甲的4t合物反應。3.—種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺鉀鹽乙醇化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)在1,1，-羰二咪唑存在下,使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；和(2)在乙醇存在下，使N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-0氧代-2,3-二氬-111-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀、曱醇鉀和乙醇鉀的化合物反應。4.一種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-l-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽溶劑化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)在1,1，-羰二咪唑存在下,使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；(2)分離N畫[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺；和(3)在乙醇和水存在下，使所述^-[(311,68)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氳氧化鉀、曱醇鉀和乙醇4甲的4b合物反應。5.—種制備N-[(3R,6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽溶劑化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)在1,1，-羰二咪唑存在下,使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；和(2)在乙醇和水存在下，使N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀、曱醇鉀和乙醇鉀的化合物反應。6.權利要求2的方法，進一步包括將所述乙醇化物暴露于水，從而形成N-[(3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。7.權利要求3的方法，進一步包括將所述乙醇化物暴露于水，從而形成N-[pR力S)巧-P3-二氟苯基)J-氧代-l-(H厶三氟乙基)氮雜環庚烷-:3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,S-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。8.—種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,S-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺的方法，所述方法包括使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽與1,1，-羰二咪唑反應乂人而形成己內酰胺酰基咪唑中間體，和然后使所述中間體與2-氧代-1-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應。9.一種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽乙醇化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)使(3R,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和l,l'-羰二咪唑反應，從而形成己內酰胺酰基咪唑中間體，(2)使所述中間體與2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；(3)分離N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-111-咪唑并[4,5-1^]吡啶-1-基)哌啶-l-羧酰胺；和(4)在乙醇存在下，使所述N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-11"1-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氳氧化鉀、曱醇鉀和乙醇4甲的4^合物反應。10.—種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-1-羧酰胺鉀鹽乙醇化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和l,l'-羰二咪唑反應，從而形成己內酰胺酰基咪唑中間體，(2)使所述中間體與2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；和(3)在乙醇存在下，使N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氳-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀、甲醇鉀和乙醇鉀的化合物反應。11.一種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺鉀鹽溶劑化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和l,l'-羰二咪唑反應，從而形成己內酰胺酰基咪唑中間體，(2)使所述中間體與2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；(3)分離N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺；和(4)在乙醇和水存在下，使所述N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氫氧化鐘、曱醇4甲和乙醇鉀的化合物反應。12.—種制備N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌吱-1-羧酰胺鉀鹽溶劑化物的方法，所述方法包括以下步驟(1)使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽和i,r-羰二咪唑反應，從而形成己內酰胺酰基咪唑中間體，(2)使所述中間體與2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽反應；和(3)在乙醇和水存在下，使N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-111-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺與選自叔丁醇鉀、氳氧化鉀、甲醇鉀和乙醇4甲的化合物反應。13.權利要求9的方法，進一步包括將所述乙醇化物暴露于水，從而形成N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氪-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。14.權利要求10的方法，進一步包括將所述乙醇化物暴露于水，從而形成N-[(311,68)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。全文摘要一種制備N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的有效合成方法，通過偶聯(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-2-酮和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二鹽酸鹽進行，使用1，1’-羰二咪唑(“CDI”)作為羰基源；和一種N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的鉀鹽的有效制備方法。文檔編號C07D471/04GK101421266SQ200780012936公開日2009年4月29日申請日期2007年4月6日優先權日2006年4月10日發明者K·貝利克,N·賴弗拉申請人:默克公司