專利名稱：：鹵化蔗糖的新型結晶方法以及新型結晶和非晶形式的制作方法
技術領域：
：本發明涉及從生產包括1，-6，-二氯-1，-6，-二脫氧-p-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的鹵(氯化)蔗糖所用溶液中分離固體形式的方法，以及該產品的各種固體形式。
背景技術：
：現有技術中，生產4，l，，6'三氯半乳蔗糖(TGS)的方法策略主要涉及蔗糖-6-酯的氯化，其利用源自諸如磷酰氯、草酰氯、五氯化磷等的各種氯化劑的Vilsmeier-Haack試劑和諸如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺的叔胺氯化蔗糖-6-酯，以形成6乙酰基4,1，，6，三氯半乳蔗糖。在所述氯化反應之后，使用適宜的鈣、鎂等的堿性氫氧化物將該反應物中和至pH7.07.5，以使6乙酰基4,l，，6'三氯半乳蔗糖脫酯化/脫乙酰基而形成4,l，，6'三氯半乳蔗糖(TGS)，其是高甜度甜味劑。本說明書包括新型結晶方法，其中，按照適當的比例使用正丁醇/甲醇混合物以有助于形成平均粒徑為大約5或小于5的結晶的以及非晶固體形式的TGS。用于分離TGS的純化步驟涉及多種工藝，包括提取純化、親和色譜等。采用適當的方法對最終純化后基本上不含所有有機雜質以及無機固體的TGS進行結晶。Jackson(1990)在美國專利US4,918,182中發現大晶體尺寸的干燥結晶TGS的熱穩定性不令人滿意。他們還發現通過減小粒徑和限制尺寸分布能夠顯著提高該大晶體尺寸的干燥結晶TGS的熱穩定性。他們發現在實踐中平均粒徑應當是最大粒徑的一半并且不大于IO微米是期望的；優選平均尺寸應當是大約5微米或更小，并且最大尺寸是大約10微米或更小，例如平均約3微米。他們指出通過常規方法，當從水溶液中結晶時，所得晶體的尺寸為從80微米長至約800微米，而當從諸如乙酸乙酯的有機溶劑中結晶時，得到15x5微米的晶體。他們還認為通過選擇適當的結晶條件能夠獲得相對小的TGS晶體，然而，很難控制結晶工藝以生產小尺寸分布的小顆粒，并且從有機溶劑結晶可能在產物中留下不期望的溶劑殘留。他們還指出通過機械碾壓可以減小結晶物質的粒徑但是通過這種手段很難達到非常小的粒徑。他們在其發明中通過噴射研磨完成了該任務，并且要求保護一種結晶TGS，該TGS具有平均粒徑至多10微米，最大粒徑不大于平均值的兩倍，具有提高的熱穩定性。然而，多增加一次結晶后工序就增加生產成本。因此，需要一種在本身的結晶過程中直接生產穩定晶體而不需要結晶后工序的方法。Catani等人(2005)在美國專利US6,943,248中報道了溶液結晶中再循環模式的使用，其獲得穩定晶體而不需任何結晶后工序；所得粒徑尺寸是使得90重量％的樣本具有小于62微米的平均粒徑，同時10重量°/。具有小于約4微米的粒徑，而粒徑平均值為30微米。該再循環方法包括將TGS溶液的供料流引入包括結晶容器、熱交換器、以及泵的系統中，其中，該泵被構造為使TGS溶液再循環出結晶容器和返入結晶容器以及通過熱交換器；使得連續地在系統中形成TGS晶體；從系統中去除包括TGS晶體的TGS溶液的輸出流；以及連續地將包括TGS晶體的部分輸出流再循環到結晶容器中，并從輸出流的剩余部分中分離TGS晶體；其中，控制引入、去除、以及再循環的速率，從而經過系統的TGS在系統中具有平均來至少4小時的駐留時間，但是，該駐留時間還可能延長至24小時或更長；以及在大約85下或更低的干燥溫度下干燥所分離的TGS晶體。顯然，這是一種控制非常復雜且裝置集約的模式。此外，Catani等人認為其發明中的干燥TGS晶體與現有技術的晶體相比，保存限期更長，但是對于干燥條件具有稍高的敏感性，并且對于保留在其中的濕氣量具有較大的敏感性。由攪拌式薄膜干燥機制備的微晶TGS具有約12微米至約8微米的平均粒徑，而由噴霧干燥制備并由Ratoam等人(2005)在WO2005/90374中報道的非晶TGS具有約8微米至5微米的平均粒徑。在提供獲得穩定TGS顆粒的方法中，這是比Catani等人(2005)的模式簡單得多的模式，其中，本文在獲得小粒徑時不包括結晶后工序，該結晶后工序包括碾壓或者噴射研磨工序。然而，對擴大這些方法的范圍存在限制，并且它們控制起來更繁重，并涉及相當大的設備費用以及用于去除大量溶劑的能源消耗。
發明內容本發明公開了一種TGS的結晶方法，其提供了對獲得穩定結晶TGS的簡單控制。該發明還公開了具有大約5微米或更小的平均粒徑的結晶TGS，90%的顆粒非常接近于或小于10微米，并且最大粒徑不超過35微米。本發明的實施方式是出人意料的發現，當TGS在極性醇溶劑和較小極性有機溶劑的溶劑混合物中的溶液通過減壓蒸餾被濃縮以達到TGS的飽和，其后將飽和溶液的溫度經過1個小時以上從約55。C逐漸降低到約-5。C時，平均粒徑為5微米或更小，最大粒徑為約35微米的TGS從溶液中被直接結晶，通過周期測試至少確保小比例的所述極性醇溶劑總存在于結晶組成中，并添加更大極性的醇溶劑以保持該比例在臨界水平之上；在1小時或更短時間內快速冷卻導致不結晶。還進一步發現，當在用于溶解TGS的所述溶劑混合物中較小極性的高級醇溶劑的極性降低時，獲得同樣平均粒徑和同樣粒徑分布所需的時間減少。極性醇溶劑可包括甲醇或乙醇，并且較大和較小極性醇溶劑可包括(但不限于)正丙醇、異丁醇、叔丁醇、二級丁醇、戊醇(pentanol)、戊醇(Amylalcohol)等的一種或多種。可看出，通過本發明的方法能夠制備的結晶TGS具有約5微米或更小的平均粒徑和小于約35微米的最大粒徑。用具有溶解了TGS的甲醇乙酸乙酯混合物并且通過在約55。C的減壓蒸餾達到TGS的飽和水平，將該溶液在約16小時內從55"C冷卻到30°C，然后在約6小時內從3(TC冷卻到15。C，然后在約60分鐘內進一步冷卻至-5"C。在甲醇丁醇中，將真空蒸餾的溶液在約4-6小時內從55"C冷卻到3(TC，然后在約2小時內從3(TC冷卻到15°C，然后在約3.5小時內進一步冷卻至-5。C。因此，通過使用在溶劑混合物中的丁醇和甲醇，相當短的冷卻周期是可能的。據觀察，需要保持的極性醇溶劑的最低水平在約3%至IO之間，盡管在這個比率的兩端，將發生結晶。對于本領域技術人員顯而易見的是，如上所述的1小時后的冷卻周期和關于冷卻的溫度范圍和冷卻速率的步驟僅是示例性的，并不限制本發明的范圍；所用的周期越長，晶體尺寸會越大，并且回收的晶體量越大，其作為選擇最匹配時間表的標準是選擇穩定度的變量。可以采用其它時間表和具有極性醇溶劑的溶劑組合進行試驗以獲得更小的平均粒徑、更小尺寸的最大粒徑，獲得接近100%的IO微米以下的顆粒和更窄的粒徑分布，保持晶體的產率也在實踐上可接受的限度內。在降低的溫度，優選-5T:15。C下，通過采用諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯溶劑洗滌結晶TGS漿液以去除極性醇溶劑，從而確保將甲醇的殘留物充分地限制在最大允許限度以下。還可采用乙醇代替甲醇來避免甲醇的殘留物，該乙醇作為極性醇溶劑給予與使用甲醇同樣的結果。本發明的實施方式還發現本發明的結晶TGS可穩定存儲一年。據發現，通過噴霧干燥粒徑不超過14微米且平均粒徑約2.5微米的TGS的甲醇異丙醇(l:1)溶液所制備的非晶形式可穩定存儲至少一年，并且其穩定性甚至比本發明的小晶體更好。從而，平均粒徑越小，穩定性越好。為了推斷超過一年時的潛在的存儲穩定性，進行了加速存儲穩定性試驗。該試驗顯示大粒徑結晶TGS的分析在最初三天內下降1.2%,五天下降1.87%;pH的區別不顯著。在較小粒徑結晶TGS中，百分比分析以及pH是穩定的。這表明在本發明中所制備的小粒徑結晶TGS的穩定性提高。平均粒徑約3微米的非晶形式也顯示極好的穩定性，這是由于經過3天的周期，百分比分析的下降僅為0.08%，pH的下降僅為0.08個單位。加速試驗下三天的穩定性被認為相當于在環境中8年的存儲穩定性。圖l:圖示了從實施例2獲得的結晶TGS的粒徑分布的柱狀圖(小平均粒徑)；圖2:圖示了從實施例3獲得的非晶產品的粒徑分布的柱狀圖(更小平均粒徑)。具體實施例方式本發明的實施方式包括(a)直接制備穩定的TGS晶體的結晶方法，(b)所述結晶TGS具有約5微米或更小的平均粒徑，90%的顆粒非常接近于或小于10微米，并且最大粒徑不超過35微米。本發明的TGS結晶方法提供了獲得穩定結晶TGS的簡單控制。本發明還公開了具有約5微米或更小的平均粒徑，90%的顆粒非常接近于或小于10微米，并且最大粒徑不超過35微米的結晶TGS。該粒徑分布對于本發明的方法是非常典型的，是新型的，這是因為它是穩定的且不同于Jackson等人(1990)所要求保護的平均粒徑最大10微米且最大粒徑不超過平均值的兩倍的穩定結晶TGS以及如Catani等人(2005)所公開的通過在循環模式中結晶而制備的穩定結晶TGS，Catani等人制備的所述TGS的樣本中90重量％具有小于62微米的粒徑且10重量％具有小于約4微米的粒徑以及平均值30微米，如上所述。本發明的實施方式是出人意料的發現，當在極性醇溶劑和較小極性有機溶劑的溶劑混合物中的TGS溶液通過減壓蒸餾被濃縮以達到TGS的飽和，其后使飽和溶液的溫度經過1個小時以上的時間從約55C逐漸減少到約-5"C時，平均粒徑為5微米或更小，最大粒徑約35微米且90%的顆粒非常接近于或小于10微米的TGS從溶液中被直接結晶，通過周期測試至少確保小比例的所述極性醇溶劑總存在于結晶組成中，并添加更多的極性醇溶劑以保持該比例在臨界水平之上；在1小時或更少時間內快速冷卻導致不結晶。本發明的一個實施方式是當TGS在一種極性醇溶劑和至少另外一種較小極性有機溶劑的混合物的溶液中時，開始TGS的結晶。該兩種溶劑的比例不是關鍵的，只要至少約3%到10%的混合物是由極性醇溶劑提供，這在實際實踐中是由周期檢驗實現并且如果需要則添加極性醇溶劑以補充其不足量來保持其臨界水平。優選的醇溶劑可以是而不限于，甲醇或乙醇，并且較小極性的溶劑可能是而不限于，乙酸乙酯、正丙醇、異丁醇、叔丁醇、二級丁醇、戊醇(pentanol)、戊醇(Amylalcohol)、甲乙酮、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷等。TGS可作為純晶體而被特定地溶解在本發明的溶劑混合物中，或者可在溶解后通過應用包括柱色譜、炭化(charcoalization)等的已知的純化方法來純化。在本發明的一個實施方式中，在封裝有作為吸附劑的來自Thermax的ADS600的親和色譜柱中從作為洗脫劑的1:1甲醇:丁醇中洗脫TGS而提供用于結晶的進料。洗脫出的TGS溶液被炭化并進行減壓蒸餾。該蒸鎦優選在約55。C進行。繼續該蒸餾，直至去除大部分甲醇和丁醇。當由在l:1甲醇丁醇溶液中約5M的TGS開始時，達到TGS的飽和水平時，TGS在溶液中的濃度為約55%，并且甲醇在溶劑混合物中為約3~10%。只要一些晶體在該點開始析出，就停止減壓蒸餾并開始緩慢降溫階段。結晶所需的周期隨著所用的較小極性有機溶劑的極性而變化。該周期隨著較小極性有機溶劑的極性的減小而縮短。因此，用具有溶解了約5。/。的水平的TGS的1:1甲醇乙酸乙酯混合物并且通過在55。C的減壓蒸餾達到飽和水平以獲得本發明的結晶TGS，該溶液在約16小時內從55'C冷卻到30。C，然后在約6小時內從3(TC冷卻到15。C，然后在約60分鐘內進一步冷卻至-5。C。在開始是l:1甲醇丁醇的5。/。TGS溶液的情形下，真空蒸餾至獲得飽和水平后，將溶液在約4-6小時內從55。C冷卻到3(TC，然后在約2小時內從3(TC冷卻到15°C，然后在約3.5小時內進一步冷卻至-5"C。因此，使用在溶劑混合物中的丁醇并用乙酸乙酯代替甲醇，相當短的總冷卻階段是可能的。據觀察，需要被保持的極性醇溶劑的最小水平在約3%~10之間，盡管在該比率的兩端將發生結晶化。對于本領域技術人員顯而易見的是，如上所述的1小時后的冷卻周期和關于冷卻的溫度范圍和冷卻速率的步驟僅是示例性的，并不限制本發明的范圍；所用的周期越長，晶體尺寸越大，并且回收的晶體的量越大，其作為選擇最匹配時間表的標準是選擇穩定度的變量。如有用更長的冷卻周期冷卻各個溶劑混合物，結晶生長至約150微米或更大，這是不優選的。從而，必須選擇會平衡所需粒徑分布以及晶體產率的冷卻時間表。然后，在-5至15'C的降低溫度下，過濾所獲得的結晶TGS漿液并且用1:0.5至h1.2，更優選l:0.50.7w/v的酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)洗滌漿液，以確保將甲醇的殘留物充分地限制在最大允許限度以下。還可采用乙醇代替甲醇來避免甲醇的殘留物，乙醇在本發明作為極性醇溶劑給予與使用甲醇同樣的結果。將所獲得的固體在真空中于45i:以下進行干燥操作。分析生成物產品的粒徑，并且發現分別為90%小于10微米。能夠采用其它時間表和具有極性醇溶劑的溶劑組合進行試驗以獲得更小的平均粒徑、更小尺寸的最大粒徑，實現接近100%的顆粒在IO微米以下以及比在此報道的更窄的粒徑分布，保持晶體的產率在實踐上可接受的限度內。作為結晶的分批操作，本發明的方法易于控制且很便利。本發明的還一個實施方式是發現本發明的結晶TGS可穩定存儲一年。穩定性檢測的進行是按照ICH三方協調指導原則(HarmonisedTripartiteGuideline)"新藥物原料和制劑的穩定性試驗(StabilityTestingofNewdrugsubstancesandProducts)Q1A(R2)，其是由關于人用醫藥品注冊的技術要求的調整的國際會議發布，并且被ICH籌劃指導委員會在2003年2月6日推薦在ICH程序的步驟4中采用。據發現，通過噴霧干燥具有粒徑不超過14微米且平均粒徑約2.5微米的TGS的甲醇異丙醇(1:1)溶液所制備的非晶形式可穩定存儲至少一年，并且其穩定性甚至比本發明的小晶體更好。因此很顯然，從TGS穩定性的角度看，具有盡可能更窄分布的小粒徑是非常期望的。為了推斷超過一年的潛在的存儲穩定性，進行了加速存儲穩定性試驗。在該試驗中，將小平均粒徑和大平均粒徑的結晶TGS在5(TC密封容器中溫育。在每24小時之后檢測百分比分析和pH，連續5天。結果顯示，大粒徑結晶TGS的分析在最初三天內下降1.2%，而五天下降1.87%;pH的區別不顯著。在較小粒徑結晶TGS中，百分比分析以及pH是穩定的。這表明本發明所制備的小粒徑結晶TGS的穩定性提高。最小平均粒徑約3微米的非晶形式顯示極好的穩定性，其中在3天中，百分比分析的下降為0.08%,而pH的下降為0.08個單位。加速試驗下三天的穩定性由Catani等人(2005)推斷為在環境溫度中8年的存儲穩定性。因此，無需任何結晶后方法，例如碾壓、研磨、噴霧研磨等，在本發明中獲得小晶體尺寸和可接受的穩定的結晶以及非晶TGS。與本質上是連續方法且不是分批方法的Catani等人(2005)的方法以及由Ratnam等人(2005)報道的用于獲得穩定TGS的方法相比，本方法是分批方法，其更易于控制得多并且更加有效。并非一定要基于任何特定的理論，我們認為當TGS在諸如甲醇的極性有機溶劑以及諸如丁醇的較小極性有機溶劑中時具有較好溶解性，TGS在所述溶劑中高溫時中等可溶而在低溫時可溶較少，當較小極性有機溶劑占溶劑混合物中的主要比例時，TGS存在于飽和水平附近，并且通過降低飽和混合物的溫度弓I起進一步結晶，如果冷卻的速率使得形成新的結晶而沒有機會讓已形成的晶體生長，那么將形成更多數量的晶體，并且TGS在最早形成的晶體已經長到超出一定限度之前將被消耗到臨界水平以下。該理論也解釋了以下觀測資料如果乙酸乙酯，而不是丁醇被用于包含甲醇的雙溶劑系統中，產生結晶本身開始得非常晚且更緩慢，為了獲得相同尺寸的小晶體，需要更長的周期，由此需要更長的冷卻持續時間以得到相同的晶體產率。換言之，當將本發明的包含TGS的溶劑混合物進行蒸餾時，極性醇溶劑與較小極性有機溶劑的相對比例改變，因此溶液中的TGS的溶解性也改變。當甲醇與相當大量的正丁醇一起被逐漸去除時，TGS在溶液中的溶解性減小，并且開始TGS作為晶體的析出。非晶形式在配方中的使用具有其自身的優點，例如較好的流動性導致在作為成分的應用期間較容易進行材料處理和混合。如下所述的實施例作為關于如何實踐本說明書中所要求保護的發明的說明，并不是限制所要求保護的所用實際技術的范圍或者反應條件或方法條件的范圍或變化范圍。在生成小粒徑的直接結晶化和非晶形式的制備的方法范圍中，這些實施方式的多個其它變形是本領域技術人員容易預期的，它們也被引入本發明的范圍內。提及單數也包括其復數，除非上下文不允許這樣。從而，提及"一種溶劑"也包括一種以上的溶劑。反應物或反應條件的等效選擇也包括在該說明書的權利要求的范圍內。從而，在極性醇溶劑的上下文中提及"一種較小極性有機溶劑"包括乙酸乙酯、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、二級丁醇、戊醇(pentanol)、戊醇(Amylalcohol)等中的一種或多種，如果它們能夠執行相同的功能并被用作可選化學制劑。類似地，提及"一種蔗糖酯"本身包括單酯以及戊酯和其衍生物中。通常，對本領域技術人員顯而易見的任何修改或者等價物被包括在本說明書和其權利要求的范圍內。在另一個方法中，描述了直接應用于從親和色譜方法中獲得的純洗脫液的干燥技術。這些干燥技術可以是噴霧干燥、攪拌式薄膜干燥、強制循環蒸發器干燥等中的一種或多種。在此，對在例如甲醇和丁醇的醇溶劑混合物或例如正丙醇、異丁醇、叔丁醇、二級丁醇、戊醇、戊醇等的其它溶劑中的TGS進行例如噴霧干燥的干燥技術。噴霧干燥器系統應當具有溶劑回收系統，以在干燥操作期間回收溶劑。噴霧干燥器的入口溫度被調節至160-200°C，更優選180-185°C。我們發現從噴霧干燥器出口和旋風器獲得的固體在本質上是非晶形的。產品的純度在干燥操作期間不改變。我們看到，與結晶產品相比，所獲得的非晶形式產品的粒徑小得多。我們發現90%組成的非晶產品粒徑小于6微米，而結晶產品是10微米。要相關提及的是，通過本發明的方法制備的產品在所有方面通過JECFA(食品添加劑專家聯合委員會)規范，包括甲醇和殘留溶劑(殘留溶劑是在應符合ICH指南內容的有機揮發物項下(見表5))。如表4所示，TGS的非晶形式與結晶形式相比穩定得多。具有本發明粒徑的結晶TGS以及具有本發明粒徑的非晶TGS可以被用作醫藥品或耗材中的成分，這樣的組合物也包括在本發明的范圍內。任何本領域技術人員可以意識到如上所提及的TGS在指定溶劑或等價物中的溶液也可以通過不同于親和色譜的其它方法獲得，并且所有這樣的實施方式包括在本發明的范圍內。實施例1、使用氯化亞砜氯化6-乙酰蔗糖以及隨后的純化將69kg氯化亞砜逐滴加入置于搪玻璃反應器(glass-linedreactor)中的165kgDMF中。將6kg炭加入反應物料中，并在反應器中開始氮注射。將溫度控制在4(TC以下。然后將該物料冷卻至0。C，加入30kgDMF中的6-乙酰蔗糖，將溫度控制在5。C以下。在完成6-乙酰蔗糖的加入之后，將物料的溫度提高至3(TC，并在攪拌下保持60分鐘。然后，將物料加熱至85°C，保持60分鐘，再加熱至100°C并保持6小時。然后，將物料進一步加熱至114。C，保持90分鐘，并冷卻至60。C。然后在8%氨溶液中將物料中和至pH7.0。分析中和的物料中的6-乙酰TGS，結果是62%的6-乙酰蔗糖輸入。然后，過濾物料，以從中和的物料中去除外來(extraneous)固體。隨后將物料裝載在獲得自Thermax的ADS600樹脂上。蔗糖的氯化酰基衍生物被吸附在樹脂上而DMF以及溶解的無機鹽從該流出柱。然后，用去礦質水洗滌樹脂，然后用90%的甲醇和10。/。的25o/。氨溶液洗脫出6-乙酰TGS。當從該柱洗脫出6-乙酰TGS時，還發生6-乙酰TGS原位脫乙酰化為TGS，分別收集TGS餾分。將TGS餾分隨后用稀釋的鹽酸中和并進行濃縮以去除甲醇，所獲得的漿液在水中被稀釋至TGS的濃度為3%。該物料隨后再次通過填充在SS柱中的ADS600樹脂(得自Thermax)。純的TGS被吸附在柱上而水被允許流過該柱。在樹脂柱中所保持的水隨后被空氣壓力擠出。然后，按l:1比例的甲醇和丁醇的混合物流過色譜柱，從樹脂中洗脫出TGS。1:1甲醇和丁醇中的TGS被用于TGS的結晶。實施例2、1:1甲醇和正丁醇中的TGS的小粒徑結晶包含溶解了的18kgTGS的200L甲醇-丁醇(1:1)混合物被置于反應器中。將200g藥品級炭加入反應器的內容物中，并在攪拌下加熱至55-60°C達30分鐘。然后，將溶液過濾，使其不包含木炭和外來物質。隨后于55。C以下對該過濾物進行真空濃縮，直至TGS濃度達到55%。在該階段，某個量的TGS晶體開始出現。反應器配備有控制系統，以有助于TGS溶液的逐漸冷卻。將該溶液在約4-6小時內從55。C冷卻至30。C，然后在約2小時內從30。C冷卻至15°C，然后在約3.5小時內進一步冷卻至-5。C。然后過濾并吸干晶體漿液。然后將所獲得的潮濕固體在5L乙酸乙酯中重新漿液化并在-5。C攪拌30分鐘。然后，過濾該漿液并吸干。進一步地，于45°C以下在真空盤架干燥器中干燥該固體。檢測所獲得的TGS晶體的純度和粒徑。純度為99.23%HPLC，90%的粒徑分布為在10微米以下，平均粒徑為4.2微米。該方法的總產率為80%。重復利用來自該方法中的母液。實施例3、6-苯酰蔗糖的氯化和隨后純化以及小粒徑非晶形式TGS的分離將54kg的五氯化磷添加到置于搪玻璃反應器中的135kgDMF中。溫度控制在20°C以下。在添加PCls之后，攪拌物料60分鐘，以允許形成Vilsmeier-Haack試劑。所產生的副產品POCl3與可用的過量DMF在反應物料中原位形成第二Vilsmder。將該反應物冷卻至0。C，添加30kg蔗糖-6苯甲酸酯的DMF溶液，將溫度控制在5°C之下。在完成蔗糖-6-苯甲酸酯的添加之后，將物料溫度提高至30。C，在攪拌下保持60分鐘。然后，將物料加熱至85。C，保持60分鐘，再加熱至100。C，保持6小時。然后，物料進一步加熱至114。C，保持90分鐘，冷卻至60。C。然后，將物料在50M氫氧化鈣漿水中中和至pH7.0。分析中和反應物中的6-苯甲酰TGS，結果為45%蔗糖-6-苯甲酸酯輸入。然后，過濾物料，以從中和反應物中去除外來固體。然后，將反應物裝填到得自Thermax的ADS600樹脂上。蔗糖的氯化衍生物被吸附在樹脂上，而DMF與溶解的無機鹽一起通過該柱。然后，用去礦質水洗滌樹脂，隨后用90%甲醇和10%的25%氨溶液洗脫出6-苯酰TGS。隨著從該柱中被洗脫，6-苯酰TGS原位去苯酰化，分別收集TGS餾分。然后采用稀釋鹽酸中和TGS餾分并進行濃縮以去除甲醇，所獲得的漿液在水中被稀釋至TGS濃度為3%。該反應物隨后再通過填充在SS柱中的ADS600樹脂(得自Thermax)。純的TGS被吸附在柱上，水被允許通過該柱。在樹脂柱中所保持的水隨后被用空氣壓擠出。然后，使l:1甲醇和異丙醇的混合物通過該柱，并且從樹脂中洗脫出TGS。在200L1:1異丙醇和甲醇中從親和色譜樹脂柱中被洗脫出來的10kgTGS被進行噴霧干燥。平衡設置噴霧干燥器的入口溫度至182。C，蠕動泵流速至30L/小時。入口為DM水，其轉變到上面所述TGS進料上。當異丙醇和甲醇混合物被霧化成在噴射干燥器頂室上的稀薄小滴時，TGS的細小粉末開始在該室的末端聚集，從旋風器中收集細末。檢測所得固體的純度、粒徑和用于所得固體種類的X射線衍射。純度為99.28%，90%處的粒徑分布為在6微米以下。方法的總產率為86%。按照X-射線結晶學，晶體種類顯示沒有確認產物為本質上的非晶態的峰。實施例4、TGS從甲醇丁醇中的大粒徑結晶在親和柱色譜純化后獲得的l.OkgTGS用于結晶。將20LTGS的甲醇-丁醇混合物溶液置于反應器中。將200g藥品級的炭添加在反應器的內容物中并在攪拌下加熱至55-60°C達30分鐘。然后過濾溶液以去除木炭和外來物質。濾液隨后在55°C以下進行真空濃縮，直至TGS濃度達到55%。在該階段開始出現某個量的TGS晶體。該反應器配備有控制系統，以有助于TGS溶液的逐漸冷卻。將溶液在約8-10小時內從55。C冷卻至30。C，然后在約4小時內從30。C冷卻至15。C，然后在約6小時內進一步冷卻至-5。C。隨后過濾并吸干該晶體漿液。所得潮濕固體隨后在5L乙酸乙酯中重新漿液化，并在-5。C攪拌30分鐘。然后，過濾并吸干該漿液。進一歩，該固體于45。C在真空盤架干燥器中干燥。檢測所得TGS晶體的純度和粒徑。純度為99.67%HPLC，最大粒徑為約150微米，90%在約95微米以下。該方法的總產率為72%。實施例5、TGS在甲醇乙酸乙酯(1:1)中的較大粒徑結晶包含1.0kgTGS的18L甲醇被置于反應器中。將200g藥品級的炭添加在反應器的內容物中并在攪拌下加熱至55-60°C達30分鐘。然后過濾溶液以去除木炭和外來物質。濾液隨后在55°C以下進行真空濃縮，直至TGS濃度達到50。/。。在該階段加入l:2倍的乙酸乙酯，并在該階段期間開始出現某個量的TGS晶體。該反應器配備有控制系統，以有助于TGS溶液的逐漸冷卻。將溶液在約18小時內從55°C冷卻至30°C，然后在約16小時內從30°C冷卻至15°C，然后在約3小時內進一步冷卻至-5。C。隨后過濾并吸干該晶體漿液。所得潮濕固體隨后在5L乙酸乙酯中重新漿液化，并在-5。C攪拌30分鐘。然后，過濾并吸干該漿液。進一步，該固體于45。C在真空盤架干燥器中干燥。檢測所得TGS晶體的純度和粒徑。純度為98.6%HPLC，90%處的粒徑分布在約240微米以下。該方法的總產率為81%。實施例6、TGS在甲醇乙酸乙酯(1:1)中的小粒徑結晶包含1.0kgTGS的18L甲醇被置于反應器中。將200g藥品級的木炭添加在反應器的內容物中并在攪拌下加熱至55-60°C達30分鐘。然后過濾溶液以去除木炭和外來物質。濾液隨后在55。C以下進行真空濃縮，直至TGS濃度達到50n/。。在該階段加入l:2倍的乙酸乙酯，并在該階段期間開始出現某個量的TGS晶體。該反應器配備有控制系統，以有助于TGS溶液的逐漸冷卻。將溶液在約16小時內從55。C冷卻至30。C，然后在約6小時內從30。C冷卻至15。C，然后在約60分鐘內進一步冷卻至-5。C。隨后過濾并吸干該晶體漿液。所得潮濕固體隨后在5L乙酸乙酯中重新漿液化，并在-5°C攪拌60分鐘。然后，過濾并吸干該漿液。進一步，該固體于45。C在真空盤架干燥器中干燥。檢測所得TGS晶體的純度和粒徑。純度為99.4。/。HPLC，90%處的粒徑分布在12微米以下。該方法的總產率為76%。實施例7、加速穩定性試驗按照ICH三方協調指導原則(HarmonizedTripartiteGuideline)"新藥物原料和制劑的穩定性試驗(StabilityTestingofNewdrugsubstancesandProducts),Q1AR2"，對于本發明的結晶以及非晶形式TGS所進行的穩定性試驗顯示它們通過了穩定性試驗。詳細資料在以下表14中給出。表l存儲條件25。C土2。C60。/oRH土5。/oRH(結晶TGS小粒徑)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3存儲條件40。C土2。C75。/oRH土5。/oRH(結晶TGS小粒徑)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表4存儲條件(非晶態TGS小粒徑)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例9加速穩定性試驗通過從乙酸乙酯系統中結晶獲得平均粒徑(MPS)約35微米(大粒徑)的結晶TGS，通過從丁醇甲醇系統中結晶獲得平均粒徑(MPS)約4.2微米(小粒徑)的結晶TGS，通過如上所述的噴霧干燥獲得平均粒徑約3微米的非晶形式，進行加速穩定性試驗。將所有三種樣本置于密封容器中并在50。C保溫。分析6天內的結晶樣本的純度以及pH，以及分析3天內的非晶樣本，所得結果如下。表6如實施例5記載的從乙酸乙酯甲醇混合物中結晶的結晶TGS，即，大平均粒徑(MPS)表7如的從丁醇甲醇的結晶TGS,(MPS)樣本名稱_第一天-35pMPS第二天-35pMPS第三天-35pMPS第四天-35pMPS第五天-35pMPS第六天-35pMPS分析(％)PH98.737.0898.217.0897.537.0297.067.0096.867.0096.727.02實施例2記載混合物中結晶即，大平均粒徑表8平樣本名稱分析(％)PHFirstday-4.2jaMPS98.217.03Secondday-4.2^MPS98.207.03Thirdday-4.2|uMPS98.247.02Fourthday—4.2pMPS98.187.02Fifthday-4.2^MPS98.197.06Sixthday-4.2fiMPS98.177.05樣本名稱分析(％)PHFirstday-2.52^MPS99.27.90Fourthday—2.52MPS99.127.62非晶TGS,最小均粒徑上述結果顯示大粒徑結晶TGS的分析在最初三天內下降1.2%，6天下降2.01%;pH的差別不顯著。在小粒徑結晶TGS中，百分比分析以及pH是穩定的。這表明小粒徑結晶TGS穩定性提高。最小平均粒徑約3微米的非晶形式顯示極好的穩定性，其中，在三天內，百分比分析降低0.08。/。而pH降低0.08個單位。權利要求1、一種存儲穩定性提高的結晶4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)，其特征在于，平均粒徑約5微米或更小，90％的顆粒小于約10微米和最大粒徑大于平均值的兩倍但小于約35微米。2、一種存儲穩定性提高的固體非晶三氯半乳蔗糖(TGS)形式，其特征在于，平均粒徑最大約3微米或更小，90%的顆粒小于約5微米，最大粒徑大于平均值的兩倍但小于約15微米。3、一種制備存儲穩定性提高的結晶4，l，，6，三氯半乳蔗糖(TGS)的方法，包括以下述步驟中的一個或多個a、在約45-55。C下，獲得TGS在極性醇溶劑和較小極性有機溶劑的混合物中的飽和溶液，所述極性醇溶劑的比例為在所述飽和溶液總體積的約3%至10%的范圍內；b、以調節至獲得具有小粒徑的結晶TGS的時間間隔，將所述TGS飽和溶液的溫度從約55°C的溫度降低至約-5。C，而在需要時，伴以加入更大極性的醇溶劑以保持所述醇溶劑的比例在至少約3%至約10%以上；所述小粒徑被限定為平均粒徑為約5微米或更小，90%的顆粒接近于10微米或更小而最大粒徑小于約35微米；c、可選擇地用酯溶劑洗滌結晶TGS漿液，分離洗滌溶劑，以及d、干燥晶體。4、權利要求3所述的方法，其特征在于，a、所述極性醇溶劑包括甲醇、乙醇等中的一種或多種；b、所述較小極性有機溶劑包括乙酸乙酯、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、二級丁醇、戊醇、戊醇等中的一種或多種；c、所述有機溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷等中的一種或多種。5、權利要求4所述的方法，其特征在于，a、將在甲醇和丁醇的優選1:1比例的混合物中TGS優選約5%的溶液在約55°C的優選溫度下減壓濃縮，以獲得TGS在包含約3%至約10%的甲醇的丁醇中的飽和混合物，并且TGS開始結晶析出；b、其后將所述混合物的溫度在優選約4-6小時內從55。C冷卻至優選30。C，然后在優選約2小時內從30°C冷卻至優選15°C，然后在優選約3.5小時內進一步冷卻至優選-5。C;c、然后過濾并吸干晶體漿液；d、將所得潮濕固體隨后在乙酸乙酯中于-5。C重新漿液化，并攪拌一段時間，優選30分鐘，以及e、過濾漿液，吸干，然后進一歩干燥，優選在真空盤架干燥器中，優選在45。C以下的溫度。6、權利要求5所述的方法，其特征在于，所述TGS在甲醇:丁醇混合物中的溶液是從填充了吸附劑的親和色譜柱中洗脫出的溶液，所述TGS吸附在所述柱上，并且洗脫出的溶液通過添加炭而進一步純化，以去除雜質。7、權利要求6所述的方法，其特征在于，所述優選的吸附劑為獲得自Thermax的ADS600樹脂。8、包含權利要求1所述的結晶TGS的可消耗或藥用組合物。9、包含權利要求2所述的非晶TGS的可消耗或藥用組合物。全文摘要本發明公開了存儲穩定性提高的結晶4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)，其平均粒徑為約5微米或更小，90％的顆粒小于約10微米，最大粒徑大于平均值的兩倍但小于約35微米；以及用于制備該結晶4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)的方法，該方法包括逐漸冷卻TGS在極性醇溶劑和較小極性有機溶劑的混合物中的飽和溶液，冷卻過程中，所述極性醇溶劑的比例保持在所述飽和溶液總體積的約3％至10％的范圍內。文檔編號C07H1/00GK101437832SQ200780011790公開日2009年5月20日申請日期2007年3月21日優先權日2006年3月22日發明者強德拉塞卡·巴楚,拉克什·拉南,森迪普·奧蘿拉,阿南丹古達·帕蒂爾申請人:V.B.醫療保險私人有限公司