專利名稱：：苯乙烯基吡啶衍生物及其用于結合和成像淀粉樣蛋白斑的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的苯乙烯基吡啶化合物，其在診斷性成像和抑制淀粉樣蛋白-P聚集中的用途，以及制備這些化合物的方法。
背景技術：
：阿爾茨海默病(AD)是一種進行性的神經變性疾病，其以認知下降、不可逆的記憶喪失、定向障礙和語言障礙為特征。AD腦切片的尸檢顯示大量由淀粉樣蛋白-p(Ap)肽和許多由高度磷酸化的t蛋白絲形成的神經原纖維纏結(NFTs)組成的老年斑(SPs)(關于最近的綜述和附加的引用參見在Fww"z'owo/Cere6ra/Cortoc,KluwerAcademic/Plenum，NY(1999),pp.603-654中Ginsberg,S.D.等人的"MolecularPathologyofAlzheimer'sDiseaseandRelatedDisorders,";Vogelsberg-Ragaglia，V.等人,"CellBiologyofTauandCytoskeletalPathologyinAlzheimer'sDisease,Mfe/zez'me,sZ)&ease，Lippincot，Williams&Wilkins,費城，PA(1999),pp.359-372)。淀粉樣變是以在患者組織中蓄積各種不溶性的纖維狀蛋白為特征的病癥。通過淀粉樣蛋白聚集，接著聚集物和/或淀粉樣蛋白再結合而形成淀粉狀蛋白沉積物。J3-淀粉樣蛋白(Ap)肽聚集物在腦中的形成和蓄積是AD發生和進行的關鍵因素。除了淀粉狀蛋白沉積物在阿爾茨海默病中的作用外，已證明在諸如下述疾病中存在淀粉狀蛋白沉積物地中海熱、穆-韋綜合征、原發性骨髓瘤、淀粉樣多神經病、淀粉樣心肌病、全身性老年淀粉樣變性、淀粉樣多神經病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變、唐氏綜合征、羊瘙癢病、克-雅病、庫魯病、格-施-沙綜合征、甲狀腺管道樣癌、孤立性心房淀粉樣變性、透析患者中的卩2-微球蛋白淀粉樣蛋白、包涵體肌炎、肌萎縮疾病中的p2-淀粉狀蛋白沉積物和胰島II型糖尿病胰島素瘤。淀粉樣蛋白肽的纖維狀聚集物Apw。和Ap142是源自發現于AD患者的老年斑和腦血管淀粉狀蛋白沉積物中的淀粉樣蛋白前體蛋白的主要的代謝肽(Xia,W.等人,iVoc.Ato/.nA97:9299-9304(2000))。治療該疾病的目標是預防和逆轉AJ3斑形成(Selkoe,D.,J.JAMA283:1615-1617(2000);Wolfe,M.S.等人，J.Med.Chem.41:6-9(1998);Skovronsky,D.M.和Lee,V.M.,rmwfe尸/za畫co/.<SW.刀:161-163(2000))。家族性AD(FAD)由前體蛋白(APP)、早老素l(PS1)和早老素2(PS2)基因的多重突變弓l起(在CereZva/CoWex:iVewo<iege"ena;f/veawejge-re/afefiC7w"g^s5Vn/"we尸m""/o"o/Ce/^6ra/Co/te義，KluwerAcademic/Plenum,NY(1999),pp.603-654中Ginsberg,S.D.等人的"MolecularPathologyofAlzheimer'sDiseaseandRelatedDisorders,";Vogelsberg畫Ragaglia，V.等人，"CellBiologyofTauandCytoskeletalPathologyinAlzheimer'sDisease,"J/z/^/膨rkDismye,Lippincot，Williams&Wilkins，費城，PA(1999)，pp.359-372)。盡管尚未完全明白AD的確切機制，但迄今研究的所有致病FAD突變都使更具淀粉樣變發生性(amyloidogenic)的42-43個氨基酸長度的形式的Aj3肽產生增加。因此，至少在FAD中，AJ3產生的調節異常似乎足以誘導導致神經變性事件的級聯。事實上，該淀粉樣蛋白級聯的假設提示，細胞外纖維狀的A卩聚集物在腦內的形成可能是AD發病機制中的關鍵事件(Selkoe，D.J.,"Biologyof卩-amyloidPrecursorProteinandtheMechanismofAlzheimer'sDisease,"爿fe/z由er'sD&柳e，LippincotWilliams&Wilkins,費城，PA(1999)，pp.293-310;Selkoe，D.J"JJ附.A風避1615-1617(2000);Naslund,J.等人，J附.Medj^oc.2^:1571-1577(2000);Golde,T.E.等人，jB/o//;^/ca爿cfa7502:172-187(2000))。目前，設法抑制腦內纖維狀A卩產生并減少其蓄積的各種方法正作為AD的可能療法進行評價(Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，7>"朋&i^anwacoZ.2/:161-163(2000);Vassar,R.等人，5We打ce2恥:735-741(1999);Wolfe,M.S.等人，J!MedOe附.W:6-9(1998);Moore,C.L.,等人，JJW^43:3434-3442(2000》Findeis，M.A.，及'oc/w'm/caWWop—'caj加"02:76-84(2000);Kuner，P"Bohrmann等人，/所o/.C/^附.275:1673-1678(2000))。因此，重要的是開發特異性地結合纖維狀AP聚集物的配體。由于細胞外SP是可到達的靶，所以這些新的配體可用作體內診斷工具，并在研究有生命的患者中的AD淀粉樣變發生(amyloidogenesis)中作為探針以顯現Ap的進行性的沉積。為此，已報道了用于開發纖維狀Ap聚集物特異性配體的幾種有趣的方法(Ashbum，T.T.等人.，CAe附.5/o/.3:351-358(1996);Han,G.等人，爿附.Soc.〃&4506-4507(1996);Klunk，W.E.等人，5z'o/戶^c/K'。^y35:627(1994);Klunk,W.E.等人，7VeMraz/o/^g/"gM:541-548(1995);Klunk，W.E.等人，5bc嶺>脂ras由c"6幽"3:1638(1997);Mathis,C.A.等人，尸纖J3Z^/wZ/.jSjy附/,io^/o//z"r附.C7^附.，t^j:wa/"，iSwecfe":94-95(1997);Lorenzo:A.和Yankner，B.A.,A^f/爿cad"S乂W:12243-12247(1994);Zhen,W.等人,J.^feJ.C%em.42:2805-2815(1999))。最吸引人的方法基于高度共軛的柯胺-G(CG)和剛果紅(CR)，后者己經用于尸撿AD腦切片中的SP和NFT的熒光染色(Ashburn，T.T.等人，Oze附.歷o/.3:351-358(1996);Klunk，W.E.等人,《/歷stoc/zem.C聲oc/ze附.37:1273-1281(1989》。CR、CG和CG的3'-溴-和3'-碘衍生物與纖維狀AP聚集物結合的抑制常數(Ki)分別為2800、370、300和250nM(Mathis,C.A.等人，Jffi^/"http://.A^fe^/^rw.C/^肌，L^戸"/a，S>mfe":94-95(1997))。己經證明這些化合物在體外選擇性地與AP(l-40)肽聚集物結合，并在AD腦切片中選擇性地與纖維狀AP沉積物結合(Mathis，C.A.等人，尸roc.^7力/z/wf/.i^^op/zL5戸/。,5W饑94-95(1997》。成像腦中的AP聚集物有幾個可能的益處。成像技術會通過識別腦中具有過量A卩斑的潛在患者來改善診斷；因此，它們可能會發生阿爾茨海默病。其還可用于監測該疾病的進展。當抗斑藥物治療變得可用時，成像腦內的A(3斑可為監測治療提供基本工具。因此，已在急切地尋找用于檢測和定量患者中淀粉狀蛋白沉積物的簡單的非侵襲性的方法。目前，淀粉狀蛋白沉積物的檢測包括活檢或驗尸材料的組織學分析。這兩種方法都有缺陷。例如，驗尸只能用于死后診斷。由于淀粉狀蛋白沉積物與正常組織具有許多相同的物理性質(例如密度和含水量)，所以該沉積物的體內直接成像是困難的。用磁共振成像(MRI)和計算機輔助體層攝影術(CA)成像淀粉狀蛋白沉積物的嘗試是令人失望的，它們僅在某些有利條件下檢測到淀粉狀蛋白沉積物。此外，用抗體、血清淀粉樣P蛋白或其他探針分子標記淀粉狀蛋白沉積物的努力在外周組織中提供了一定的選擇性，但提供差的組織內部成像。用于檢測活的腦內的Ap聚集物的潛在配體必須穿過完整的血腦屏障。因此，通過使用具有相對較小的分子尺寸(與剛果紅相比)和增加的親脂性的配體，可改善腦攝取。高度共軛的硫磺素(S和T)通常用作染色AD腦內AP聚集物的染料(Elhaddaoui,A.等人,所ospec/ra"o;^7:351-356(1995》。已經報道了用于結合(主要由高磷酸化的t蛋白組成的)纏結和(含有A6蛋白聚集體的)斑的高親脂性示蹤劑，[18F]FDDNP(Shoghi-JadidK等人爿m/GenWri^3;c/k'a打.2002;10:24-35)。使用正電子成象術(PET)，報道了在九名AD患者和七名對比個體中，該示蹤劑特異性地標記了斑和纏結的沉積物(NordbergA.La"c^A^ra/.2004;3:519-27)。使用調用(call)腦的興趣區與腦橋的相對滯留時間的新的藥動學分析程序，證明了AD患者與對比個體之間的差異。在AD患者中，相對滯留時間顯著更高。這被以下引人入勝的發現進一步復雜化，即對于體外結合Ap原纖維和離體結合Ap斑，FDDNP與一些NSAID競爭(AgdeppaED等人2001;AgdeppaED等人,2003;117:723-30)。近期報道了通過使用苯并噻唑苯胺衍生物["C]6-OH-BTA-l(也稱為["C]PIB)成像AD患者腦內的P-淀粉樣蛋白(MathisCA等人.，Cmt尸/wrmZ)饑2004;10:1469-92;MathisCA等人，Ac^.A^ra/.2005,62:196-200)。與對于["F]FDDNP所觀察的相反，["C]6-OH-BTA-l在體內特異性地與纖維狀Ap結合。診斷有輕度AD的患者顯示["C]6-OH-BTA-l在皮質中顯著保留，己知在AD中皮質含有大量淀粉狀蛋白沉積物。在AD患者組中，["C]6-OH-BTA-l保留在額皮質中增加得最顯著。還在顱頂部、太陽穴和枕部皮質中及在紋狀體中觀察到了巨大的增加。在已知相對不受淀粉樣蛋白沉積影響的區域(如皮質下白質、腦橋和小腦)中，在AD患者和對比個體中的["C]6-OH-BTA-l滯留相等。近期，已經研究另一種"C標記的A|3斑耙向探針，即芪衍生物["C]SB-13。使用所述[uc]SB-13的體外結合提示，該化合物顯示極好的結合親合力，且在大腦皮質灰質皮層物質中能清楚地測量該結合，但在AD病例的白質中并非如此(KungM-P等人，5nn'"2004;1025:89-105)。在對照腦的皮質組織勻漿中具有非常低的特異性結合。[3H]SB-13在AD皮質勻漿中的Kd值為2.4±0.2nM。觀察到了高結合容量和可比較的值(14-45pmol/mg蛋白)(M)。如所預期，在輕度至中度AD患者中，["C]SB-B在額皮質(推測為含有高密度AJ3斑的區域)中顯示高度蓄積，但在年齡匹配的對照個體中卻并非如此(VerhoeffNP等人，/Gen'^rc/k勿.2004;12:584-95)。用于成像和定量患者中淀粉狀蛋白沉積物的非侵入性的技術會是有用的。此外，抑制淀粉樣蛋白聚集以形成淀粉狀蛋白沉積物的化合物和用于確定化合物抑制淀粉樣蛋白聚集的能力的方法會是有用的。發明概述本發明提供式I、Ia、n和ni的新化合物。本發明還提供診斷組合物，其包含式I、Ia、II和III的放射性標記化合物和藥學可接受的載體或稀釋劑。本發明還提供成像淀粉狀蛋白沉積物的方法，所述方法包括將可檢測量的式I、Ia、II和III的標記化合物或其藥學可接受的鹽、酯、酰胺或前藥引入患者中。本發明還提供用于抑制淀粉樣蛋白聚集的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥淀粉樣蛋白抑制量的式I、Ia、II和III的化合物或其藥學可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。本發明的另外方面涉及用于合成本文描述的式I、Ia、II和III的淀粉樣蛋白抑制和成像化合物的方法和中間體。圖1描述本發明的化合物成像形成的膠片。圖2描述與芪類似物相比苯乙烯基吡啶2的腦和骨攝取。圖3描述比較苯乙烯基吡啶2與芪類似物的膠片放射自顯影法。圖4描述苯乙烯基吡疲2在AD腦勻漿中的飽和曲線。圖5描述若干本發明的化合物和它們各自的結合數據。圖6描述宏陣列(macroarray)腦切片的體外放射自顯影。圖7描述F-18標記的示蹤劑對所收集的人肝微粒體部分的體外穩定性。在不含微粒體部分的PBS中的示蹤劑用作對照。數值(未變化的母體化合物％)為雙份的平均值。圖8描述["F]2與收集的AD和對照腦組織勻漿的特異性結合。從腦皮質區域切出灰質和白質。主要在灰質中檢測到高度特異性結合。表示的數值為6個測量值的平均值iSEM。在白質勻漿中觀察到相對較低結合。相反，對照腦的勻漿，灰質或白質都表現出顯著較低的["F]2特異性結合。圖9描述(上圖)化合物["F]2的HPLC曲線；(下圖)非放射性參比物2的UV蹤跡，(350nm)。HPLC條件Agilent1100系列；PhenomenexGeminiC-18柱5p250x4.6mm,CH3CN/甲酸銨緩沖液(1mM)8/2v/v，lmL/分鐘。Rt.6.34分鐘(放射性)，6.05分鐘(UV)。由于檢測器結構導致保留時間差。發明詳述式I的化合物或其藥學可接受的鹽；其中，n為l-6的整數；Ai、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2;W選自a.-(CH2)pNRaRb，其中W和Rb獨立地為氫、Cl4綜基、羥基(CL4)垸基或鹵代(CL4)烷基，且p為0-5的整數；b.羥基，c.cm烷氧基，d.羥基(CL4)烷基，e.卣素，f.氰基，g.氫，h.硝基，i.(C廣C4)烷基，j.鹵代(CrC4)垸基，k.甲酰基，1.-NHC0(d-4烷基)，和m.-0(:0((:1-4烷基)；其中q為l-10的整數；Z選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的芐氧基、鹵素取代的苯基(CM)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的(:6.1()芳基，或者Z還可為羥基；且R氣R31、R^和R"在每種情況下獨立地選自氫、羥基、C,V烷氧基、Cw烷基和羥基(C]-4)烷基；或者Z為羥基;其中q為l-10的整數，RX和Ry為氫、羥基或C"垸基；t為0、1、2或3;且Z、R3G、R31、R32和R33如上文所描述；其中Y選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C6^芳基；U選自氫、羥基、卣素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)烷基、鹵素取代的芳氧基和卣素取代的(36.1()芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R39和R"在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、CM烷氧基、Cw烷基和羥基(Q.4)垸基；R2選自:R卵y其中RX和Ry為氫、羥基或dv烷基；t為0、1、2或3;且Y、U、r34、r35、r36、r37、r38、r39和R4。如上文所描述；iii.NR'R"，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或"F，且d為l-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、C"垸基、鹵代(CL4)垸基和羥基(C一烷基；iv.NR'R"-(Cw)烷基，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或"F,且d為l-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、C"垸基、鹵代(Cw)烷基和羥基(CL4)烷基；v.鹵代(Cw)烷基；和vi.具有下述結構的醚(R-O-R):[鹵代(Q-4)烷基-0-(d-4)垸萄-;且W和RS在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、CM垸氧基、CM烷基和羥基(CM)烷基。優選的化合物包括那些在結構上的卣素在一種或多種情況下為放射性標記的鹵素的化合物。還優選的是其中所述鹵素選自I、123I、125I、mI、Br、76Br、77Br、F或的化合物。特別優選的化合物是那些含18F的化合物。含1231的化合物也是特別優選的。有用的R1值如上文所列。優選值為羥基或NRaRb(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且Ra和Rb獨立地為氫、C"烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數。有用的p值為0-5的整數。優選地，p為0、l或2。最優選地，p為0，從而RM戈表NRaRb。在優選的實施方案中，Ri相對于各橋基在間位或對位。R1的優選值為NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為氫或d-4垸基。在此實施方案中，優選的是Cw烷基為甲基。優選地，Ra和Rb之一為氫，另一個為Cm綜基，例如甲基。最優選地，W和Rb均為甲基。R1的另一優選值為羥基。還優選在給藥后得到優選的Ri值的任何前藥基團。這樣的前藥基團在本領域內是已知的。有用的n值包括0-6的整數。優選地，n的值為1-4。最優選地，n的值為1-3。特別優選的是n為l。有用的W和RS值在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、Cw垸氧基、d.4烷基和羥基(Ci.4)垸基。n的值決定化合物中存在的f和RS基團的數目。如果在特定化合物中存在多于一次，W和RS在每種情況下的值可以不同于任何其他R"和118的值。在優選的實施方案中，W和RS在每種情況下為氫。有用的f值包括亞結構i、i'、ii、ii'、iii、iv、v和vi，如上文所描述。在式I的優選的實施方案中，W相對于各橋基在間位或對位。優選W為亞結構i或ii。還優選亞結構i'和ii'。在這些實施方案中，有用的q值包括1-10的整數。優選在W為i或i'的化合物中，q為l-5的整數。最優選q為l-4，特別是3或4。在亞結構i或i'中，有用的R^、R31、R^和R"的值獨立地包括氫、羥基、Cw烷氧基、Cw烷基和羥基(CM)垸基。優選的化合物包括那些其中R3、R31、R"和R"中的一個或多個為氫的化合物。更優選的化合物包括那些其中R"、R31、R^和R^各自為氫的化合物。在亞結構ii或ii'中，有用的Y、U和R34、R35、R36、R37、R38、1139和的值如上文所描述。優選的化合物包括其中U為羥基的化合物。有用的化合物包括A、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2。更優選N在位置A4。優選的式I的化合物包括那些化合物，其中A4為N，所述化合物具有下述結構其中Ra和Rb獨立地選自氫或d-4垸基，Z如上文所描述，且q為l-5的整數。優選的化合物的實例包括其中q為l-4的整數；例如:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>當R2為ii時，其他優選的式I的化合物包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在另一方面，本發明涉及具有下述結構的式I的化合物-或其藥學可接受的鹽，其中A2、A3、八4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR、n為l-6的整數；W包括所有上述的有用值，優選羥基或NRaRb(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且Ra和Rb獨立地為氫、C"烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為1-6的整數；R2選自十(~-o其中q為2-10的整數；Z為-Ch;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中q為l-10的整數，RX和Ry為氫、羥基或Cw烷基；t為0、1、2或3;且Z、R3G、R31、R32和R33如上文所描述；且Z為-Ch;其中Z為-Ch，R3G、R31、1132和1133如上文所描述，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Y為-Ch;U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的<36.1()芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R"和R"在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、CM烷氧基、dV烷基和羥基(Cw)烷基；iii'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中，RX和Ry為氫、羥基或Cw烷基；t為O、1、2或3;且Y、U、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R恥如上述；iv.-(CH2)w-0-Ch，其中w為1-10的整數；v.Ch;和vi.-(CH2)W-Ch，其中w為1-10的整數；其中，基團"-Ch"為能夠與金屬配合形成金屬螯合物的螯合配體。許多配體在本領域內是已知的，并適用作本發明的化合物的標記基團。本領域技術人員會理解這樣的配體提供了標記化合物的方法，且本發明不限于特定的配體，其中許多是可互換的。優選地，這種配體為三或四齒配體，例如Ns、N2S、NS2、N4以及那些N2S2型的配體，它們用下述結構表示但不限于jt匕-其中RP為氫或巰基保護基，且R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R"和R"在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、Cw烷氧基、C"烷基和羥基(CM)烷基。當與金屬如"m-Tc配合時，-Ch具有下述結構此外，錸放射性同位素可以與四齒配體配合，而锝則不能。當所述螯合基團不與金屬配合時，RP均為氫或可為可被硫利用的許多保護基中的任何一種，包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對甲氧基芐基或芐基。硫保護基詳細記載在以下文獻中Greene，T.W.和Wuts,P.G.M.,iVotec"'veGraw/w/"Ogam'cSy"^y/s，第2版,JohnWleyandSons,Inc.，紐約(1991)。保護基RP可以通過有機合成領域中熟知的適宜的方法除去，如使用三氟乙酸、氯化滎或在液氨中的鈉。關于對路易斯酸敏感的基團，包括乙酰氨基甲基和苯甲酰氨基甲基的情況下，RP可以保持完整。在此情況下用锝標記配體將裂解保護基，使保護的二胺二硫醇(diaminedithiol)等同于未受保護的形式。而且許多一般N2S2型的配體是已知的，并可以互換使用，而不改變本發明的范圍；且W和RS在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、Cw烷氧基、dV烷基和羥基(Cw)烷基。優選的Ri值為羥基或NRaRb(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且1^和Rb獨立地為氫、Cw烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數。有用的p值包括0-5的整數。優選p為0、l或2。最優選p為0，從而R1代表NRaRb。在優選的實施方案中，W相對于各橋基在間位或對位。優選的W值為NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為氫或04烷基。在此實施方案中，優選CM烷基為甲基。優選Ra和Rb之一為氫，另一個為Cw烷基，例如甲基，或者Ra和Rb均為甲基。另一個優選的Ri值為羥基。對于^還優選的是在給藥至機體中后，代謝或降解為上文所列的優選的Ri值的任何基團。這樣的基團在本領域中已知組成前藥，且這些基團能夠形成本領域普通技術人員熟知的前藥。有用的n值包括l-6的整數。優選地，n值為1-4。最優選地，n值為1-3。特別優選的是n為1。有用的W和RS值在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、Cw垸氧基、CL4烷基和羥基(Cw)烷基。n的值決定化合物中存在的W和RS基團的數目。如果在特定化合物中存在多于一次，每種情況下的W和R8的值可以不同于任何其他的W和R8的值。在優選的實施方案中，W和RS在每種情況下為氫。有用的W值包括上述的亞結構i、i'、ii、iii和iii'。在式I的優選的實施方案中，W相對于各橋基在間位或對位。優選在W為i或i'的化合物中，q為2-5的整數。最優選q為3或4。在亞結構i或ii，中，有用的R鄧、R31、R"和R33的值獨立地包括氫、羥基、Cw烷氧基、CL4烷基和羥基(CL4)烷基。優選的化合物包括那些其中R3D、R31、R"和R"中的一個或多個為氫的化合物。更優選的化合物包括那些其中R3Q、R31、R"和R"中的每一個為氫的化合物。在亞結構iii或iii'中，有用的U和R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40的值如上文所描述。優選的化合物包括那些其中U為羥基的化合物。有用的化合物包括這樣的化合物其中A"A2、A3、A4和As中的一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2。優選如果A、A2、A3、A4和As中僅一個為N，則它是A4。在另一方面，本發明涉及具有下述結構的式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>說明書第14/50頁或其藥學可接受的鹽，其中A,、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH，如果允許的話為-CPe或-CR、RS和RS'獨立地為氫或Cw烷基；W和W在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cm院基、氰基、羧基(Cw)垸基、三氟甲基、硝基、鹵代(d力烷基、甲酰基和NR^(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和Rl蟲立地為氫、d-4烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數；除了上列Ri和W的值之外，W和/或W還可以獨立地為羥基；RS選自氫、鹵素、Cm院基、氰基、羧基(d.5)烷基、三氟甲基、硝基、鹵代(CM)烷基、甲酰基、NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和W獨立地為氫、d-4烷基或其中X為鹵素且d為l-4的整數的(CH2)dX、18氟甲基、18氟乙基、"氟丙基和Sn(烷基)3;R4選自a.Ci-4烷硫基，b.Ci4烷基磺酰基，c.羥基，d.C"烷氧基，e.NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且116和117獨立地為氫、CM烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數，f.苯基(Cw)烷基,g.C6-io芳基，h.雜芳基，i.雜環基，j.雜環基(CL4)烷基，和1<:.(:3.6環垸基，其中所述苯基(CL4)烷基、Cw。芳基、雜芳i、雜環基、雜環基(CM)烷基或C3—6環烷基被下述基團中的一個取代Cl4焼硫基、CM烷基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲氨基或甲氨基；并且，X'為氫、18氟甲基、18氟乙基或18氟丙基、125I、123I、131I、18F、76Br、77Br或Sn(烷基)3;條件是R1、R2、RS和RA之一為NRSR、CH2)p-。在另一實施方案中，條件也是R1、f和R4之一為羥基。'RS和RS'的有用的值包括所有上文列出的值。優選地，RS和RS'獨立地33為氫或CL4烷基，例如甲基。還優選W和W獨立地為羥基、一甲基胺或二甲基胺。RS的有用的值包括所有那些上文列出的值。更優選地，W為氫、18氟甲基、18氟乙基、18氟丙基、1251、1231、1311或。w和w的有用的值包括所有上文列出的值。優選地，w和w獨立地為氫或d-4垸基，例如甲基。W的有用的值包括所有那些上文列出的值。優選地，R"為甲硫基、甲基磺酰基、羥基、甲氧基或NI^R、CH2)p-。X'的有用的值包括所有那些上文列出的值。優選的值包括氫、"氟甲基、18氟乙基或18氟丙基、1251、1231、1311和^。在A,、A2、A3、A4和As中僅一個為N的所有本發明的化合物中，更優選A4為N。代表性的本發明的化合物包括其中-Ch為N2S2型螯合基團，X、q、Ra、Rb、R7、R8、R3°、R31、R:和R^如上文所描述。最優選地，Ra和Rb均為甲基。在另一實施方案中是具有下述通式結構的式I'a的化合物其中A!、A2、A3、八4和A5中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH;q為1-10的整數；R'和R"各自獨立地為氫或Cw烷基且X為放射性標記的鹵素或-Ch基團。這些化合物的實例包括具有下述結構的式la的化合物H3C、、lax其中A,、A2、A3、A4和A5中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH;q為1-10的整數；且X為放射性標記的鹵素或-Ch基團。優選一或二Cm烷基氨基，更優選一甲基氨基或二甲基氨基和PEG取代基在亞乙基橋的對位。而且，優選A4為N，且A,、A2、A3和As各自為-CH。優選的q值為2-5的整數；且特別優選的值為3和4。優選的X值包括123I和18F。最優選的X值為18F。本發明的另一實施方案為具有下述結構的式III的化合物、m或其藥學可接受的鹽；其中、n為l-6的整數；A、A2、A3、A4和As中至、不多于三個為N，其他為-CH，如果允許的話為-CR2或-CR3;R1-水少.包括所有上文關于式I所列的有用的值，優選羥基或NRaRb(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和Rb獨立地為氫、Cw烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數，R3選自125I、123I、131I、18F、"F(C廣C4)烷基、76Br、"Br或Sn(烷萄3;R2選自3抑。3，—(~o'R抑R33其中q為l-10的整數；Z選自氫、羥基、鹵素、d4烷氧基、C"烷基和羥基(CL4)烷基；且R"、R31、R"和R"在每種情況下獨立地選自氫、羥基、Cw烷氧基、Cw烷基和羥基(Cw)垸基；其中q為l-10的整數，RX和Ry為氫、羥基或Cw烷基；t為0、1、2或3;且Z、R3G、R31、1132和1133如上文所述；其中Y和U獨立地選自氫、羥基、鹵素、Cw烷氧基、CL4烷基和羥基(Cw)烷基；U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)垸基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C,芳基；且R"、R35、r36、r37、r38、r^和r^在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、Cl_4垸氧基、Q.4垸基和羥基(Cw)垸基；其中RX和Ry為氫、羥基或d-4烷基；t為0、1、2或3;且Y、U、r34、r35、r36、r37、r38、r39和R"如上文所描述；iii.NR'R"，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或18F，且d為1-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、Cw烷基、鹵代(CM)烷基和羥基(CL4)烷基；iv.NR'R"-(Cw)烷基，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或"F，且d為l-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、Cw垸基、鹵代(Cw)烷基和羥基(Cw)烷基；v.鹵代(CM)烷基；和vi.具有下述結構的醚(R-O-R):[卣代(Cw)烷基-0-(d-4)烷基;h且W和RS在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、CL4烷氧基、dV烷基和羥基(Cw)垸基。優選的化合物包括那些其中在其結構上的鹵素在一種或多種情況下為放射性標記的鹵素的化合物。還優選的是其中所述鹵素選自I、1231、1251、1311、Br、76Br、77Br、F或"F的化合物。特別優選的化合物為那些包含18F的化合物。還特別優選含1231的化合物。有用的W值如以上文所列。優選值為羥基或NRaRb(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且Ra和Rb獨立地為氫、CM烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數。有用的p值包括0-5的整數。優選地，p為0、l或2。最優選地，p為0，從而Ri代表NRaRb。在優選的實施方案中，W相對于各橋基在間位或對位。優選的W值為NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為氫或Cm綜基。在此實施方案中，優選Cw垸基為甲基。優選Ra和Rb之一為氫，另一為Cw垸基，例如甲基。最優選Ra和Rb均為甲基。另一優選的W值為羥基。對于W還優選的是在給藥至機體中后，代謝或降解為上文所列的優選的Ri值的任何基團。這樣的基團在本領域中已知組成前藥，且這些基團能夠形成本領域普通技術人員熟知的前藥。有用的n值包括l-6的整數。優選地，n值為1-4。最優選地，n值為1-3。特別優選的是n為l。有用的W和RS值在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、d-4烷氧基、d.4垸基和羥基(d.4)烷基。n的值決定化合物中存在的W和RS基團的數目。如果在特定化合物中存在多于一次，每種情況下的W和R8的值可以不同于任何其他的f和R8的值。在優選的實施方案中，W和RS在每種情況下為氫。有用的R2值包括亞結構i、i'、ii、ii'、iii、iv、v和vi，如上文所描述。在式L的優選的實施方案中，RZ相對于各橋基在間位或對位。優選地，R2為亞結構i或ii。還優選的是亞結構i'和ii'。在這些實施方案中，有用的q值包括1-10的整數。優選在W為i或i'的化合物中，q為1-5的整數。最優選地，q為l-4，特別是3或4。在亞結構i或i'中，有用的R3、R31、R32和R33的值獨立地包括氫、羥基、Cw烷氧基、Q-4烷基和羥基(Cw)垸基。優選的化合物包括那些其中R3°、R31、R^和R"中的一個或多個為氫的化合物。更優選的化合物包括那些其中R3e、R3、R"和R^各自為氫的化合物。在亞結構ii或ii'中，Y、U和R34、R35、R36、R"、R38、仗39和114()的有用的值如上文所描述。優選的化合物包括那些其中U為羥基的化合物。有用的化合物包括A、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2。更優選N在位置A4。特別有用的式III的化合物包括那些化合物，其中A4為N，且其他基團為-CH，如果允許的話為-CI^或-CR3。其中A4為N的特別優選的式III的化合物包括下述其中R，Rb獨立地選自氫或d-C4烷基，q為1-4的整數，且W優選為mI最優選的式III的化合物的實例包括以下、^5^^、，;~ovv。v13汰13b和l紐16b當f為ii時，其他優選的式III的化合物包括:38H3C17a■OH和18a其中Y選自氫和F。當R2為i或i'，當t為0時式III的化合物包括如下的羥基醚:其中R1和R3如上文關于式III所述。在含-(CRXRy)t，其中t不為O的式I和III的所有實施方案中，所述化合物具有下述通式結構，其中有至少一個在取代基和含氮環之間的碳-碳本發明的化合物還可包含碳的放射性同位素作為放射性標記。這指包含一個或多個具有高于該原子的本底水平的比活度的放射性碳原子，優選"C。在這方面熟知天然存在的元素以不同的同位素存在，其中一些為放射性同位素。天然存在的元素的放射性是這些同位素的天然分布或豐度的結果，并通常稱為本底水平。本發明的碳標記的化合物具有高于天然豐度的比活度，因此高于本底水平。本文要求保護的包含本發明的碳標記的化合物的組合物含一定量的使該組合物可以用于示蹤、成像、放射療法等的化合物。在本文公開的化合物的某些實施方案中，鹵素(優選"F)或螯合劑通過具有可變數目的乙氧基的PEG鏈連接到苯乙烯基吡啶骨架上。氟化的苯乙烯基吡啶，2，顯示高結合親合力(Ki=2.5±0.4nM)。二甲氨基類似物顯示最大親合力。這不同于芪類似物，當一甲基氨基取代時，其趨于具有更高親合力。如本文路線1-3所示，成功地進行放射性標記得到目標化合物。路線5中化合物2的合成導致制備時間為大約60分鐘；放射化學產率為~35%(衰變校正)；放射化學純度>98%;而比活度為大約1000至大約1500Ci/mmo1。18F聚乙二醇化的苯乙烯基吡啶在正常小鼠體內的生物分布表現出極好的腦滲透，并在靜脈注射后快速清除。對2的尸檢AD腦切片的放射自顯影術證實了與AP斑存在有關的特異性結合。<:6.1()芳基范圍內的優選值包括苯基、萘基或四氫萘基。雜芳基范圍內的優選值包括包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基和咪唑基。雜環范圍內的優選值包括哌啶基、吡咯垸基和嗎啉基。Cwo芳基、雜芳基、雜環基、雜環基(CM)烷基或C3.6環垸基的優選的實施方案包括被下述基團中的一個取代的環Cm院硫基、cl4烷基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲氨基或甲氨基。式I、Ia、II和III的化合物還可被溶劑化，特別是被水合。水合可在制備所述化合物或包含所述化合物的組合物期間發生，或者水合可以由于化合物的吸濕性而隨時間過去發生。此外，本發明的化合物可按非溶劑化的形式以及與藥學可接受的溶劑，例如水、乙醇等溶劑化的形式存在。總之，認為溶劑化形式等同于用于本發明的目的的非溶劑化形式。當在任何取代基中或在式I、Ia、n或m中任何變量出現超過一次時，其每次出現的定義獨立于其在其他情況下每次的定義。只有當這樣的組合生成穩定的化合物時，取代基和/或變量的組合才是允許的。在本文中單獨使用或作為另一基團的部分使用的術語"烷基"指至多8個碳，優選6個碳，更優選4個碳的直鏈和支鏈基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和異丁基。本文所用的術語"烷氧基"意指與氧原子結合的如上文所定義的直鏈或支鏈垸基，除非鏈長度受其限制，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。優選的烷氧基鏈為l-6個碳原子長度，更優選l-4個碳原子長度。在本文中單獨使用或作為另一基團的部分使用的術語"一烷基胺"指被一個如上文所定義的烷基取代的氨基。在本文中單獨使用或作為另一基團的部分使用的術語"二垸基胺"指被兩個如上文所定義的烷基取代的氨基。在本文中單獨使用或作為另一基團的部分使用的術語"鹵代"或"鹵素"指氯、溴、氟或碘及它們的同位素。術語"放射性鹵素"特指放射性鹵素同位素。在本文中使用的術語"鹵代垸基"指被一個或多個氯、溴、氟或碘取代的任何上述烷基，其中氟和氯是優選的，如氯甲基、碘甲基、三氟甲基、2，2,2-三氟乙基和2-氯乙基。在本文中單獨使用或作為另一基團的部分使用的術語"烷硫基"指下述結構的硫醚R-S，其中R為如上文所定義的CL4烷基。在本文中單獨使用或作為另一基團的部分使用的術語"烷基磺酰基"指下述結構的砜R-S02，其中R為如上文所定義的dv烷基。在本文中單獨使用或作為另一基團的部分使用的術語"芳基"指在環部分含有6-12個碳，優選在環部分含有6-10個碳的單環或雙環芳族基團，例如苯基、萘基或四氫萘基。本文所用的術語"雜環基"或"雜環"除了其中指明的以外，其代表可以是飽和或不飽和的穩定的5-至7-元單雜環系統，且它由碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子組成，其中所述氮和硫雜原子可任選地被氧化。特別有用的是含有一個與一個氧或硫結合的氮，或者兩個氮雜原子的環。這樣的雜環基團的實例包括哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪嗪基(imidazinyl)、咪唑烷基、吡喊基、吡嗪基、嘧瞎基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、高哌啶基、高哌嗪基、噠嗪基、吡唑基和吡唑烷基，最優選硫嗎啉基、哌嗪基和嗎啉基。本文所用的術語"雜原子"意指氧原子("0")、硫原子("S")或氮原子("N")。會認識到當所述雜原子為氮時，它可以形成NRR基團，其中所述R基團彼此獨立地可為氫或CL4烷基、C2-4氨基烷基、Cw鹵代垸基、鹵代芐基或者W和W共同形成在所述環中任選地具有0、S或NRe的5至7元雜環，其中Re為氫或CM垸基。本文中使用的術語"雜芳基"指如下基因它們具有5至14個環原子；環狀排列中共享6、10或14個7E電子；并且含有碳原子和l、2、3或4個氧、氮或硫雜原子(其中雜芳基的實例為噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、咕噸基、酚黃素基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3樂吲哚基、噴哚基、噴唑基、嘌呤基、4//-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4a^-咔唑基、咔唑基、a、P或？咔啉基、菲啶基、吖錠基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。本文中單獨使用或者作為另一基團的一部分使用的術語"芳烷基"或"芳基垸基"指具有芳基取代基的上文討論的Q.6烷基，如芐基、苯乙基或2-萘基甲基。本發明的另一方面涉及制備式I、Ia、II和III的化合物的方法。二甲氨基取代的苯乙烯基吡啶衍生物1及其氟聚乙二醇化的化合物2的合成示于路線l中。通過在DMF中叔丁醇鉀存在下，4-(二甲氨基)芐基膦酸二乙酯和6-氯煙醛之間的Wittig反應得到化合物l(產率62%)。使用在THF中的氫化鈉，用2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙醇2將化合物1直接垸基化得到氟聚乙二醇化的化合物2(產率33°/。)，它可以用作放射性標記的冷標準(coldstandard)。通過路線2所示的路線完成一甲基氨基取代的衍生物6的制備。在甲醇中的甲醇鈉存在下，回流條件下，4-硝基-節基膦酸酯和6-氯煙醛之間的Wittig反應以高產率得到化合物3(88%)。化合物3可以在反應后容易地被濾出，并直接用于下一步驟；無需進一步純化。使用在THF中的氫化鈉，用2-(2-(2-氟乙氧萄乙氧萄乙醇將3烷基化得到化合物4(產率30°/。)。用在乙醇中的氯化亞錫還原化合物4的硝基得到化合物5(產率58%)。使用多聚甲醛、甲醇鈉和硼氫化鈉完成5的一甲基化，以較高產率得到化合物6(73%)。為制備期望的F-18標記的二甲氨基取代的苯乙烯基吡啶衍生物["F]2,將甲苯磺酸酯10(路線3)用作前體。10的制備起始于用在DMF中的三乙二醇對3進行微波輔助的垸基化，得到化合物7(產率77%)。然后用氯化亞錫將7的硝基還原為胺，得到化合物8(產率76%)，接著在乙酸中用多聚甲醛、氰基硼氫化鈉進行二甲基化以高產率得到化合物9(95%)。最初嘗試9的甲磺酰化，然而，9的甲磺酸酯非常不穩定且在制備期間分解。用在吡啶中的甲磺酰氯成功地完成了9的甲苯磺酰化，得到期望的甲苯磺酸酯10(產率41%)，作為制備放射性標記的["F]2的前體。路線l2路線2OHC'NaOCH32)鵬H4M。U路線31043路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>路線5-7描述了式III的化合物的合成路線。路線5描述了用于制備本發明的化合物的一些中間體的合成。路線6和7描述了放射性標記和非放射性標記的本發明的化合物的合成。在化合物17-110中，化合物中的"I"意指"中間體"。路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>試劑和條件(a)NIS，CH3CN，回流，1h;(b)F(CH2CH20)3H，Ph3P，DIAD，THF,-5'C至室溫，2h，(c)(1)HOCH2CH2OTBDMS,Ph3P,DIAD，THF,-5°<:至室溫,2h，(2)在95%EtOH中的1%HC1,室溫，lh。路線6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>試劑和條件(a)4-取代的苯乙烯，K2C03,Bu4NBr,Pd(OAc)2,DMF，55-65。C;(b)(Bu3Sn)2Pd(PPh3)4,甲苯，110'C;(c)K2C03,EtOH/THF,室溫,2h;(d)I2，THF，O'C至室溫；(e)TMSOTf,2,6-二甲基吡啶，DCM,-78'0至室溫。路線712a12b15a15b15e13b:Ri=-NH(CH3)，R2=-(CH2CH20)2CH2CH2F[125I]16a:&=-N(CH3)2,R2=-CH2CH2OH[125I〗16b:R產-NH(CH3)，R2=-CH2CH2OH[25I]16a:R產-OH，R2=-CH2CH2OHTc-99m復合物可以如下制備。將少量非放射性標記化合物(l-2mg)溶于100nLEtOH中，并與200HC1(1N)和1mLSn-葡庚糖酸鹽溶液(含有8-32昭SnCl2和80-320昭Na-葡庚糖酸鹽，pH6.67)和50EDTA溶液(O.lN)混合。然后加入["，c]高锝酸鹽(100-200nL;范圍從2-20mCi)鹽水溶液。將反應物在100EC下加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。用TLC(EtOH:濃NH39:1)分析反應混合物以形成產物和檢查純度。可以用磷酸鹽緩沖液中和混合物至pH5.0。本發明還涉及一種通過在還原劑和任選的適宜的螯合劑存在下，通過用適宜的含Ch的化合物，以高锝酸鹽的形式反應锝-99m，制備根據本發明的锝-99m復合物的方法。所述還原劑用來在生理鹽水溶液中還原從鉬-锝發生器洗脫的TV99m高锝酸鹽。適宜的還原劑為例如連二硫酸鹽、甲脒亞磺酸、二氨基乙烷亞磺酸酯或適宜的金屬還原劑，例如Sn(II)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)或Sb(III)。已證明Sn(II)特別適宜。關于上述復合物形成反應，將礙-99m與作為鹽或作為與較弱的螯合劑結合的礙的形式的本發明的適宜化合物反應。在后一種情況下，通過配體交換形成期望的礙-99m復合物。用于放射性核素的適宜螯合劑的實例為二羧酸類，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、蘋果酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸或這些酸的衍生物；磷化合物如焦磷酸鹽；或者烯醇化物。檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、葡庚糖酸或其衍生物為用于此目的的特別適宜的螯合劑，因為礙-99m與這些螯合劑之一的螯合特別容易經歷期望的配體交換。最常用于制備[TcVOfN2S2復合物的方法基于氯化亞錫(II)還原["mTc]高礙酸鹽——最常用的原料。標記方法一般取決于Tc-99m(Sn)-葡庚糖酸鹽和N2S2配體之間的Tc-99m配體交換反應。制備氯化亞錫(II)并將其保持在穩定的亞錫(II)形式對于標記反應的成功特別重要。為了穩定對空氣敏感的亞錫離子，在核醫學中的通常實踐是使用凍干試劑盒，其中亞錫離子為在惰性氣體如氮或氬中的與過量葡糖庚酸鹽混合的凍干粉末形式。凍干的氯化亞錫制劑/葡糖庚酸鈉試劑盒確保標記反應是可重復和可預測的。N^2配體通常是對空氣敏感的(硫醇容易被空氣氧化)且隨后的反應導致配體分解。用于保存配體的最方便和可預測的方法是在氬或氮氣氛下生產包含100-500pg配體的凍干試劑盒。當本發明的化合物用作成像試劑時，它們必須用適宜的放射性鹵素同位素標記。盡管1251-同位素用于實驗室試驗，但它們一般不用于實際診斷目的，因為1251的半衰期較長(60天)且？發射低(30-65Kev)。同位素1231的半衰期為13個小時且Y能量為159KeV，因此預期用此同位素標記用于診斷目的的配體。其他可被使用的同位素包括1311(半衰期為2小時)。適宜的溴同位素包括"Br和^Br。本發明的放射性鹵代化合物自身容易由可在試劑盒中提供給使用者的物質形成。用于形成該顯像劑的試劑盒可含有例如小瓶，所述小瓶含有適合最佳復合條件的濃度和pH的式I、Ia、II或III的中間體的生理學適合的溶液。使用者向小瓶中添加適量的放射性同位素如Na1231和氧化劑如過氧化氫。然后可將得到的標記配體向患者靜脈給藥，并通過測量來自腦的y射線或光電發射成像腦中受體。由于根據本發明的放射性藥物組合物可以容易和簡單地制備，因此該制備可由使用者容易地實現。因此，本發明還涉及試劑盒，所述試劑盒包含(1)本發明的非放射性標記化合物，該化合物任選地處于干燥條件下；還任選地具有加至其中的惰性的、藥學可接受的載體和/或助劑；和(2)還原劑和任選的螯合劑；其中成分(1)和(2)可任選地被組合；且其中還可任選地包含指示通過成分(1)和(2)與高锝酸鹽溶液形式的锝-99m反應而實現上述方法的使用說明。用于上述試劑盒的適宜的還原劑和螯合劑的實例已在上文列出。使用者可以由鉬-锝發生器獲得高锝酸鹽溶液。這樣的發生器在許多進行放射診斷方法的機構中可以得到。如上文所說明，成分(1)和(2)可以組合，條件是它們是相容的。這樣的其中組合成分優選被凍干的單成分試劑盒非常適于被使用者以簡單的方式與高锝酸鹽溶液反應。當需要時，放射性診斷試劑可以包含任何添加劑如pH控制劑(如酸、堿、緩沖劑)、穩定劑(如抗壞血酸)或等滲劑(如氯化鈉)。本文所用的術語"藥學可接受的鹽"指本發明的化合物的那些羧酸鹽或酸加成鹽，它們在合理的藥學判斷范圍內，適于與患者的組織接觸使用而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，且相稱于合理的利益/風險比率，以及對它們的預期用途有效；如果可能的話，它們也可以指本發明的化合物的兩性離子形式。術語"鹽"指本發明的化合物的相對無毒的，無機和有機酸加成鹽。還包括那些由無毒的有機酸如脂族的單羧酸和二羧酸，例如乙酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸衍生的鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間在原位制備，或者通過單獨使其游離堿形式的純化化合物與適宜的有機酸或無機酸反應并分離如此形成的鹽來制備。其他代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactiobionate)和月桂基磺酸鹽、丙酸鹽、新戊酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽等。這些鹽可以包括基于堿金屬或堿土金屬(如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等)的陽離子，以及包括無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(例如參見BergeS.M.等人,尸tomace^ca/5Wte,J尸/^m66:1-19(1977)，其引入本文作為參考)。在本發明成像方法的第一步中，將式I、Ia、II或III的標記化合物以可檢測量引入至組織或患者中。該化合物為藥物組合物的代表性的部分，并通過本領域技術人員熟知的方法將其給藥至組織或患者。可以通過全身或局部給藥途徑向患者給藥標記化合物。例如，該化合物可以進行口服、直腸、腸胃外(靜脈內、通過肌內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(散劑、軟膏劑或滴劑)給藥，或者作為含服或鼻腔噴霧給藥。可以向患者給藥標記化合物以將其遞送到整個身體。可選地，可將標記化合物向重要的特定器官或組織給藥。例如，適于在腦部將淀粉狀蛋白沉積物進行定位和定量，以診斷或跟蹤患者中的阿耳茨海默病的發展。腦的體內顯像劑的一個最期望的特征是在推注靜脈注射(bolusivinjection)后穿過完整的血-腦屏障的能力。在本發明的優選的實施方案中，將可檢測量的標記化合物引入至患者中，在過去了充足的時間后該化合物與淀粉狀蛋白沉積物締合，非侵入性地檢測患者中的標記化合物。在本發明的另一實施方案中，將式I、Ia、II或III的標記化合物引入患者中，并給予充足的時間使該化合物與淀粉狀蛋白沉積物締合，然后從患者中取出組織樣品，并在患者體外檢測組織中的標記化合物。在本發明的第三個實施方案中，從患者中取出組織樣品，并將式I、Ia、II或in的標記化合物引入該組織樣品中。該化合物在充足的時間后與淀粉狀蛋白沉積物發生結合，檢測該化合物。術語"組織"意指患者機體的部分。組織的實例包括腦、心、肝、血管和動脈。可檢測的量為通過所選擇的檢測方法進行檢測所必需的標記化合物的量。可以容易地由本領域技術人員測定引入患者體內以提供檢測的標記化合物的量。例如，可以給予患者增加量的標記化合物直至通過所選擇的檢測方法檢測該化合物。將標記引入該化合物以提供檢測化合物。術語"患者"意指人類和其他動物。本領域技術人員對確定足以使化合物與淀粉狀蛋白沉積物發生締合的時間量也熟悉。可以通過以下方法容易地測定必需的時間量將可檢測量的式I、Ia、II或III的標記化合物引入患者中，然后在給藥后的不同時間檢測該標記化合物。術語"締合的"意指標記化合物和淀粉狀蛋白沉積物之間的化學相互作用。締合的實例包括共價鍵、離子鍵、親水-親水相互作用、疏水-疏水相互作用和復合物等。本領域技術人員熟悉檢測標記化合物的多種方法。例如，磁共振成像(MRI)、正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射計算體層攝影術(SPECT)可以用于檢測放射性標記化合物。引入化合物的標記會取決于期望的檢測方法。例如，如果選擇PET作為檢測方法，則該化合物必須具有正電子發射原子，如"C或"F。放射性診斷試劑應該具有可以確保可靠診斷的充足的放射活性和放射活性濃度。例如，在放射性金屬為锝-99m的情況下，在給藥時在大約0.5-5.0ml中通常包含0.1-50mCi的量。式I、Ia、II或III的化合物的量可為例如足以與放射性金屬形成穩定的螯合化合物的量。如此形成的作為放射性診斷試劑的螯合化合物為足夠穩定的，因而其本身可原樣立即給藥或儲存直至使用。如果需要的話，所述放射性診斷試劑可以包含任何添加劑如pH控制劑(如酸、堿、緩沖劑)、穩定劑(如抗壞血酸)或等滲劑(如氯化鈉)。還可以定量地完成淀粉狀蛋白沉積物的成像，因而可以確定淀粉狀蛋白沉積物的量。用于成像的優選的化合物包括放射性同位素如"C、123I、125I、131I、18F、76Br或77Br。本發明的另一方面是抑制淀粉樣蛋白斑聚集的方法。本發明還提供通過向患者給藥淀粉樣蛋白抑制量的式I、Ia、II或III的化合物而抑制淀粉樣蛋白聚集形成淀粉狀蛋白沉積物的方法。本領域技術人員能夠容易地通過以下方法確定淀粉樣蛋白抑制量簡單地向患者以增加量給藥式I、Ia、II或III的化合物直至淀粉狀蛋白沉積物的生長下降或停止。可以使用上述的成像或通過從患者中取得組織樣品并觀察其中的淀粉狀蛋白沉積物來評價生長速率。可向患者給藥劑量水平在大約O.l至大約1000mg/天的范圍的本發明的化合物。對于體重為大約10kg的正常成人，大約0.01至大約100mg/千克體重^^范圍內的劑量是足夠的。但是，具體的使用劑量可以改變。例如，劑量取決于許多因素，包括患者的需求、治療癥狀的嚴重度及所用化合物的藥理學活性。特定患者的最佳劑量的確定對本領域技術人員來說是熟知的。下述實施例是例示性的，但不限定本發明的方法和組合物。本領域技術人員通常遇到的和顯而易見的其他適宜的多種條件和參數的改變和修正在本發明的主旨和范圍內。除非另有說明，合成中使用的所有試劑都是市售產品，且未經進一步純化而使用。在BrukerDPX波譜測定儀(200MHz)上，在CDCl3中獲得111NMR光譜。將化學位移報告為相對于內標TMS的S值(百萬分之幾)。偶合常數以赫茲報告。多重性由s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、br(寬峰)、m(多重峰)定義。由AtlanticMicrolabINC進行元素分析。對于每個程序，"標準后處理"指以下步驟加入指明的有機溶劑，用水洗滌有機層，然后用鹽水洗滌有機層，分離有機層和水層，經無水硫酸鈉干燥合并的有機層，濾除硫酸鈉，并減壓除去有機溶劑。實施例實施例l化合物2的合成(E)-2-氯-5-(4-二甲基氨基苯乙烯基)吡錠(1)將叔丁醇鉀(99mg,0.89mmol)加至0。C在無水DMF(5.0ml)中的二乙基-(4-二甲基氨基-芐基)-膦酸酯(80mg，0.30mmol)溶液中。然后加入2-氯-5-吡啶基醛(42mg，0.30mmol)。將反應混合物曖至室溫并攪拌4小時。加入水并用MeOH/DCM(l:9，v/v)萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發。用PTLC(在DCM中的20%己垸作為顯影溶劑)純化殘留物得到產物1(48mg，產率62。/。)^HNMR(200MHz，CDC13):S.8.42(1H，d，J=2.2Hz),7.77(1H,d，d,^=8.4Hz,/2=2,4Hz),7.41(2H,d,/=8.6Hz)，7.27(m,d,/=8.2Hz)，7.08(1H，d,/=16.4Hz)，6.77(3H，m)，[(^13119(:11^202]+的HRMS(ET)m/z計算量260,0353。(E)-2-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-二甲基氨基苯乙烯基)吡啶(2)將氫化鈉(95%，10mg,0.39mmol)加至在無水DMF(5.0ml)中的2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙醇(39mg，0.26mmol)溶液中。室溫下攪拌20分鐘后，加入化合物5(35mg,0.13mmol)，并將反應混合物加熱至100°C，持續2小時。冷卻至室溫后，加入水，并用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并蒸發。用PTLC(在DCM中的4。/。MeOH作為顯影劑)純化殘留物得到產物2(16mg,產率32.9%):&NMR(200MHz，CDC13):5.8.14(1H，d,/=2.4Hz),7.76(1H，d,d,力=8.6Hz,/2=2.4Hz),7.39(2H，d,/=8.8Hz)，6.87(2H，m)，6.76(3H，m)，4.53(2H，d，t,=47,6Hz，^=4.2Hz)，4.50(2H,t,/=4.8Hz)，3.85(3H,m),3.70(5H，m)，2.99(6H，s).[<:2111281^04]+的HRMS(EI)附/z計算值為372.2049。實施例2化合物6的合成(E)J-氯-H^硝基苯乙烯基)吡啶(3》將甲醇鈉(在甲醇中1M,5.0ml)緩慢加至在甲醇(5.01111)中的二乙基-(4-硝基-節基)-膦酸酯(546mg,2.0mmol)和2-氯-5-吡啶基醛(283mg,2.0mmol)的溶液中。然后將反應混合物回流1小時。冷卻至(TC后，過濾黃色沉淀并用冷甲醇洗滌得到產物3(458mg，產率88%),將其直接用于下一步驟而不作進一步純化。3:NMR(200MHz，CDC13):S.8.53(1H，d，/=2.4Hz)，8.25(2H，d,/=8.8Hz),7.85(1H，d,d,力=8.4Hz,/2=2.4Hz)，7.65(2H,d，/=8.8Hz),7.36(1H,d,/=8.4Hz)，7.19(2H，s)，[(:13119(:11^202]+的HRMS(EI)m/z計算值為[(:13119(:1]^202]+260.0353。(E)-2-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-硝基苯乙烯基)卩比啶(4)在氮氣氛保護下，將2-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-乙醇a(60mg，0.39mmol)加至(TC在無水DMF(5ml)中的氫化鈉的混合物(26.4mg在礦物油中的60。/。分散體，0.66mmo1)。將混合物在室溫下攪拌半小時，并加入化合物3(85.7mg,0.33mmo1)。然后將反應混合物加熱至IO(TC，持續2小時，并冷卻。加入乙酸乙酯和7jC，分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，并蒸發。用PTLC(在DCM中的2%MeOH作為顯影溶劑)純化殘留物得到產物4(37mg,產率30%):HNMR(200MHz,CDC13):S.8.22(3H，d，《/=8.8Hz)，7.84(1H,d,d，^=8.6Hz，《/2=2.4Hz),7.61(2H，d,/=8.8Hz)，7.20(1H,d，/=16.4Hz),7.02(1H，d，/=16.4Hz),6.84(1H,d,/=8.6Hz),4.53(2H,d，t,^=47.6Hz，《72=4.2Hz)，4.52(2H，t,/=4.8Hz)，3.85(3H,m),3.70(5H,m);[CwH2,FN205]+的HRMS(EI)附/z計算值為376.1435。51(E)-2-(2-(2-(2-氟乙氧萄乙氧基)乙氧基)-H冬氨基苯乙烯基)卩比啶(5)將化合物4(34mg，0.09mmol)溶于乙醇(5ml)中，然后加入氯化亞錫(51.4mg，0.27mmol)和濃HC1(0.25ml)。將反應混合物回流2小時，并冷卻。用2NNaOH調節pH至10。加入二氯甲烷，并分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并蒸發。用PTLC(在DCM中的3%MeOH作為顯影溶劑)純化殘留物得到產物5(18mg,產率58%):&NMR(200MHz，CDC13):S.8.14(1H,d，/=2.2Hz),7.76(1H,d,d，力=8.6Hz,/2=2.4Hz),7.32(2H，d，/=8.4Hz),6.80(5H,m)，4.53(2H,d，t，力=47.6Hz，J2=4.2Hz)，4.49(2H，t，/=4.8Hz)，3.85(3H，m),3.70(5H，m),1.8-3.0(2H，br);[<:191123]^203]+的HRMS(EI);w/z計算量376.1693。(E)-2-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲基氨基苯乙烯基)吡啶(6)將甲醇鈉(在甲醇中1M，0.23ml)加至在甲醇(5ml)中的化合物5(15.8mg,0.046mmol)的溶液中，然后加入多聚甲醛(6.6mg，0.23mmol)。將反應混合物回流1.5小時，接著用冰浴冷卻至0t:。小心地加入硼氫化鈉(10.4mg,0.27mmo1)。將混合物再回流1小時并冷卻。加入二氯甲烷和水。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉千燥并蒸發。用PTLC(3%在DCM中的MeOH作為顯影溶劑)純化殘留物得到產物6(12mg,產率73%):&NMR(200MHz，CDC13):5.8.14(1H，d,/=2.2Hz)，7.76(1H，d，d,=8.6Hz,/2=2.4Hz),7.35(2H,d,/=8.6Hz)，6.92(1H,d，/=16.4Hz)，6.80(1H，d，/=16.4Hz)，6.76(2H,d，《/=8.6Hz)，4.53(2H，d，t,力=47.6Hz,/2=4.2Hz),4.49(2H:t,/=4.8Hz)，3.85(3H，m)，3.70(5H，m)，2.88(3H，s).[C20H25FN2O3],HRMS(EI)m/z計算值為360.1849。實施例3化合物10的合成(E)-2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(7)將在無水DMF(5.0ml)中的碳酸鉀(158.7mg,1.15mmol)、化合物3(100mg,0.38mmol)和三乙二醇(576mg,3.8mmol)的混合物封入微波瓶(來自Biotage)，并在18(TC下接受微波照射(BiotageInitiator系統)25分鐘。冷卻至室溫后，加入水，并用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離有機層，用鹽水洗漆，經無水硫酸鈉千燥并蒸發。用PTLC(在DCM中的4%MeOH作為顯溶影劑)純化殘留物得到產物7(110mg,產率77°/。)&NMR(200MHz,CDC13):S.8.20(3H,m)，7.83(1H,d,d，力=8.6Hz，力=2.4Hz)，7.61(2H，d，/=8.8Hz).7.10(2H，m)6.84(1H,d，J=8.6Hz),4.53(2H，t,/=4.8Hz)，3.88(2H，t，/=4.8Hz)，3.71(6H,m),3.61(2H,m)，2.10(1H,b)，[C19H22N206〗，HRMS(EI)w/z計算值為374.1478。(E)-2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(8)將氯化亞錫(202.8mg,1.07mmol)加至在乙醇(10ml)中的化合物7(100mg0.27mmol)的溶液中，接著加入濃HC1(0.5ml)。將反應混合物回流1.5小，然后冷卻至(TC。通過過濾收集黃色沉淀，然后懸浮在乙酸乙酯中。加入飽和NaHC03以調節pH至9。分離有機層，經無水硫酸鈉干燥并蒸發。用PTLC(在DCM中的5%MeOH作為顯影劑)純化殘留物得到產物8(70mg，產率76%):NMR(200MHz,CDC13):58.12(1H,d，2.4Hz),7.73(1H,d，d,//=8.6Hz,/2=2.4Hz),7.29(2H,d,/=8.5Hz)，6.84(2H，m)，6.75(IH，d,/=8.6Hz),6.69(2H,d,/=8.5Hz)，4.48(2H，t,/=4.8Hz)，3.86(2H，t，/=4.8Hz)，3.71(6H,m)，3.60(2H，m),3.32(3H，b)，+的HRMS(EI)m/z計算值為344.1736。(E)-2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-二甲基氨基苯乙烯基)吡啶(9)將氰基硼氫化鈉(36mg，0.57mmol)加至在乙酸(10ml)中的化合物8(65mg,0.19mmol)和多聚甲醛(57mg,1.9mmol)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，并倒在冰上。用碳酸氫鈉調節pH至9。用乙酸乙酯洗滌反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并蒸發。用PTLC(在DCM中的5%MeOH作為顯影溶劑)純化殘留物得到產物9(67mg，產率:95%):NMR(200MHz,CDC13):S.8.14(1H,d，/=2.4Hz),7.76(1H,d，d，力=8.6Hz，力=2.4Hz),7.39(2H,d,/=8.8Hz)，6.87(2H,m)，6.76(3H,m),4.50(2H,t,J=4.8Hz),3.87(2H，t，/=4.8Hz)，3.70(6H，m)，3.61(2H，m),2.98(6H,s),2.49(1H,b),[(:2111281^204]+的HRMS(EI)m/z計算值為372.2049。(E)-2-(2-(2-(2-甲苯磺酰基氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-二甲基氨基苯乙烯基)吡啶(io)將甲苯磺酰氯(52mg，0.27mmol)加至0。C下在吡啶(5.0ml)中的化合物9(43mg，0.116mmol)溶液。將反應混合物于(TC下攪拌1小時，然后暖至室溫,并攪拌3小時。加入水并用乙酸乙酯洗滌反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發。通過PTLC(在DCM中的4%MeOH作為顯影溶劑)純化殘留物得到產物10(25mg,產率41%):&NMR(200MHz，CDC13):S.8.14(1H,d,/=2.0Hz)，7.76(3H,m),7.39(2H，d,/=8.8Hz)，7.32(2H,d，/=8.0Hz),6.87(2H，m)，6.75(3H,m)，4.46(2H5t，/=4.6Hz)，4.16(2H，t，/=4.8Hz)，3.81(2H,t，《/=4.8Hz),3.66(6H，m)，2.99(6H,s),2.43(3H,s),[C2sH34N206S〗+的HRMS(EI)m/z計算值為526.2138。實施例4化合物lla的合成a.中間體I8和I9的合成2-羥基-3-溴-5-碘吡啶(18)根據先前報道的方法(MeanaA等人，Synlett2003,1678-1682)，由N畫碘琥珀酰亞胺(2.48g，11.0mmol)禾卩3-溴-2-羥基吡啶17(1.74g，10.0mmol)制備化合物18，為一種灰褐色固體(2.55g,85%)。iHNMR(DMSO-d6)S12.27(brs,lH),8.08(d,1H,/=2.3Hz)，7.71(d,1H，/=2.3Hz)。{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}-3-溴-5-碘吡啶(19)-10。C下向在10mLTHF中的18(0.393g,1.3mmol)、2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙醇(0.200g，1.3mmol)和PPh3(0.511g，1.95mmol)的攪拌的懸浮液中滴加在5mLTHF中的偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，0.394g,1.95mmol)。移出冰-鹽浴，并將混合物在室溫(r.t)下保持2小時。將反應溶液濃縮，并通過FC純化(MeOH/CHCl3，1/99),得到19，為無色粘性液體(0.423g，75%)。!HNMRS8.21(d，1H,/=2.0Hz),8.02(d，1H,/=2.0Hz)，4.66(t，1H，/=4.1Hz)，4.50-4.39(m,3H)，3.89-3.64(m,8H)."CNMRS159.4,151.2,148.5，108.5,84.9,81.6,81.5,71.1,71.0,70.8,70.4,69.3,66.9。CuH14BrFIN03(NT)的HRMS計算值,432.9186;測量值,432.9173。.b.化合物lla的合成的-(5-漠-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)-2-(4-二甲基氨基苯基)-乙烯(lla)通過吹入氮15分鐘將在2mLDMF中的4-二甲基氨基苯乙烯(0.110g,0.75mmol)、19(0.217g,0.5畫ol)、K2C03(0.173g，1.25mmol)、四丁基溴化銨(TBAB,0.322g,1.0mmol)和乙酸鈀(Pd(OAc)2,0.006g,0.025mmol)的混合物去氧，然后加熱至65。C，持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(EtOAc)進行標準后處理。用FC(EtOAc/己烷，30/70)純化粗產物，并得到作為淺黃色固體的(0.178g,79%)lla。！HNMR58.08(d，IH,J-2.1Hz),8.00(d,1H,/=2.1Hz)，7.39(d，2H，J=8.8Hz),6.92(d，1H,/=16.3Hz),6.74(d，1H,/=16.3Hz)，6.72(d,2H，/=8.1Hz),4.69(t,1H，/=4.2Hz)，4.55(t，2H,/=4.8Hz)，4.45(t，1H,J=4.2Hz),3.94-3.68(m,8H),3.00(s，6H)."CNMRS158.3,150.4，143.5,138.0,129.6，129.5,127.7,125.2,118.8,112.5，107.5，85.0,81.6，71.2,71,0,70.8,70.4，69.6,66.7，40.5。C21H26BrFN203(W)的HRMS計算值，452.1111;測量值452.1099。實施例5化合物lib的合成(^)-(5-溴-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)-2-(4-甲基氨基苯基)-乙烯(llb)由4-甲基氨基苯乙烯(0.073g，0.55mmol)和19(0.217g,0.50mmol)制備化合物llb，為一種淺黃色粘性液體(0.113g,52%產率)。^NMRS8.07(d，1H,J=2.1Hz),8.00(d,1H,/=2.1Hz)，7.35(d，2H，/=8.6Hz)，6.91(d，1H5，/=16.3Hz)，6.74(d，1H，《/=16.3Hz)，6.60(d，2H，/=8.6Hz),4.69(t，1H，/=4.2Hz),4.55(t,2H，/=4.8Hz),4.45(t,1H，J=4.2Hz)，3.94-3.68(m，8H),2.88(s,3H)。13CNMR5158.4,149.5,143.6,138.0,129.8，129.5，127.9，126.1,118.9，112.6,107.5,85.0,81.7,71.2，71.1,70.8，70,4，69.6，66.8,30.7。C20H24BrFN2O3(M")的HRMS計算值，438.0954;測量值438.0967。實施例6化合物lle的合成(￡)-(5-溴-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶_3-基)-2-[4縣甲基-4-叢(叔丁氧基羰基)氨基苯基]-乙烯(l1c)由4-N-甲基-4-N-(叔丁氧基幾基)氨基苯乙烯(0.219g,0.94mmol)和19(0.273g，0.63mmol)制備化合物llc，為白色粘性液體(0.319g，94%產率)。&NMRS8.12(d，1H,/=2.1Hz),8.03(d，1H，/=2.1Hz)，7.44(d,2H，《/=8.6Hz)，7.25(d，2H，/=9.0Hz),6.94(d,2H,/=2.1Hz)，4.69(t,1H,/=4.2Hz)，4.56(t，2H,4.9Hz)，4.45(t，1H，《/=4.2Hz)，3.94-3.68(m,8H),3.28(s，3H),1.48(s，9H).13CNMR5158.8,154.5，144.0，143.5,138.2，133.6，128.5,128.4,126.8，126.6,125.4,122.9，107.4,84.8，81.4，80.4，71.0,70.9,70.6,70.2,69.4,66.7,53.5,37.1,28.4。C25H32BrFN205(lvT)的HRMS計算值，538.1479;測量值538.1476。(馬-(5-溴-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}卩比啶-3-基)-2-(4-乙酸基苯基)-乙烯(lld)由4-乙酰氧基苯乙烯(0.122g,0.75mmol)禾卩19(0.217g,0.5mmol)制備化合物lld，為白色粘性液體(0.181g,77%產率)。1HNMR58.12(d，1H，/=2.1Hz),8.03(d,1H，J=2.1Hz)，7.50(d,2H，/=8.6Hz),7.10(d,2H，J=8.6Hz),6.94(d,2H，3.3Hz)，4.69(t，1H,/=4.2Hz)，4.56(t，2H,/=4.9Hz),4.45(t，1H，/=4.2Hz),3.94-3.68(m，8H),2.32(s,3H)，1.48(s，9H).13CNMRS169.3,158.9,1503，144.1，138.2，134.5,128.24,128.16，127.4，123.4,121.9，107.5，84.8，81.5，71.0，70.9，70.6,70.3,69.4,66.7,21.1.C21H23BrFN05的HRMS計算值(M"),467.0744;測量值467.0731。(勾-(5-溴-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧蜀乙氧基}卩比啶-3-基)-2-(4-羥基苯基)-乙烯(lle)將乙酸酯lid(0.145g,0.31mmol)和K2C03(0.064g,0.465mmol)置于EtOH/THF(5mL/5mL)中，并將反應混合物于室溫下攪拌2小時。在用EtOAc標準后處理之后，通過PTLC純化粗產物得到lle，為白色固體(0.128g,97%)0!HNMRS8.07(d，1H,/=2.1Hz),7.99(d，1H，/=2.1Hz),7.35(d,2H,/=8.6Hz)，6.96-6.74(m,4H),5.22(brs，lH)，4.69(t，1H,J=4.2Hz)，4.54(t,2H,J=4.8Hz),4.45(t，1H,/=4.2Hz),3.94-3.68(m,8H).13CNMR5158.5，156.4,143.6，138.2，129.2,129.0，127.9,120.7，116.0,107.6，84.9，81.6,71.1，71.0，70.8，70.4，69.6，66.8.C19H21BrFN04(]VT)的HRMS計算值,425.0638;測量值425.0651。實施例7化合物12b的合成(￡)-(5-三丁基甲錫烷基-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)-2-(4甲基氨基苯基)-乙烯(12b)由lib(0.069g，0.156mmol)制備化合物12b，為淺黃色油(0.068g,68%產率)。!HNMRS8.10(d，lH，/=2.5Hz),7.80(d，1H，/=2.5Hz),7.36(d，2H,J=8.6Hz),6.92(d，1H，《/=16.3Hz),6.80(d,1H，16.3Hz),6.61(d,2H，《/=8.6Hz)，4.69(t，1H,/=4.2Hz),4.45(t，3H,J=5.1Hz),3.83(t,3H,/=4.4Hz)，3.71-3.66(m，5H)，2.88(s,3H)，1.68-1.48(m,6H),1.43-1.25(m,6H)，1.15-1.02(m，6H)，0.91(t，9H，《/=7.1Hz).13CNMRS166.8，149.1,145.4,143.6,127.8，127.7，127.0,123.8，121.2，112.6，85.0，81.6，71.1，70.9，70.8,70.5:70.1,65.0，30.8，29.5，29.3,29.1，28.1，27.5,26.9，13.9,13.4,13.3,9.9,6.6，6.4.HRMS計算值C32H51FN203Sn(M")，650.2906;測量值650.2894。實施例8化合物12e的合成的-(5-三丁基甲錫烷基-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)-2-(4-羥基苯基)-乙烯(12e)化合物12e由lie(0.032g，0.075mmol)制備，為白色粘性液體(0.040g,84%產率)0'HNMRS8.11(d，1H，《/=2.5Hz)，7.82(d,1H，《/=2.5Hz)，7.39(d，2H,J=8.6Hz)，6.98-6.74(m,4H),5.19(brs,lH),4.71-4.66(m，lH)，4.48-4.43(m，3H),3.90-3.62(m，8H),1.70-1.02(m，18H),0.91(t，9H,/=7,1Hz).13CNMRS166.9，156.0,145.4，144.0，130.1，127.9,127.6，127.4，124.3,123,0,115.9,85.0，81.6,71.0,70.9,70.7,70.5,70.0,65.2,29.5，29.3,29.1,28.0，27.5,26.9,13.9,13.4，13.3,9.9,6.6，6.4.C31H48FN04Sn(M")的HRMSi十算值637.2589;測量值637.2573。57實施例9化合物13a的合成(￡)-(5-三丁基甲錫烷基-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)_2_(4_二甲基氨基苯基)-乙烯(12a)將在甲苯中的lla(0.052g，0.115mmol)、雙(三丁基錫)((Bu3Sn)2,0.333g，0.57mmol)和四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh3)4,0.013g，10mol。/o)的混合物在ll(TC加熱18小時。將反應溶液冷卻至室溫，并用5mL10%KF處理。再劇烈攪拌0.5小時后，用EtOAc作標準后處理，并進行FC(EtOAc/己烷，25/75)得到12a，為淺黃色油(0.052g,680/。)JHNMRS8.11(d，1H,^2.5Hz),7.81(d，1H,/=2.5Hz)，7.41(d，2H，《/=8.8Hz)，6.93(d,1H,/=16.5Hz),6.81(d,1H，《/=16.5Hz),6.72(d,2H,/=8.7Hz),楊(t，1H，/=4.2Hz),4.46(t,3H,/=4.9Hz)，3.83(t，3H,/=4.8Hz)，3.71-3.66(m，5H),3.00(s，6H),1.68-1.48(m，6H),1.43-1.21(m,6H)，1.15-1.02(m，6H)，0.91(t，9H，/=7.1Hz).13CNMRS166.7，150.2,145.4，143.6，127.8，127.7，127.5,126.0，123.7,121.2，112.6,85.0，81.6，71.0，70.8，70.7,70.4，70.0，65.0，40.6，29.5,29.3,29.1,28.1，27.5，26.9，13.9,13.4，13.3，9.9,6.6，6.4.C33H53FN203Sn(]VT)的HRMS計算值，664.3062;測量值664.3037。(￡)-(5-碘-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基〗乙氧基}吡啶-3-基)-2-(4-二甲基氨基苯基)-乙烯(13a)將在THF(2mL)中的碘(12，0.063g,0.24mmol)的溶液滴加到冰浴冷卻的在THF(3mL)中的12a(0.114g,0.172mmol)的溶液。加入后，將反應物在0。C下攪拌1小時。接著用CH2Cl2進行標準處理，用FC(EtOAc/己烷，25/75)純化粗產物，得到淺黃色固體13a(0.037g，48%)。i;HNMR58.22(d，1H，/=2.1Hz),8.10(d，1H,/=2.1Hz)，7.38(d，2H,/=8.8Hz)，6.92(d，1H，J=16.3Hz),6.72(d,1H,J=16.3Hz)，6.71(d，2H，J=8.8Hz)，4.72-4.67(m，1H),4.54-4.44(m,3H)，3.93-3.69(m，8H),3.00(s，6H).13CNMRS160.4,150.5，144.6,144.55,129.8,129.5，127.8，125.3，118.8,112.6,85.1,81.7，80.6,71.3,71.1,70.8,70.5，69.6，67.1,40.6.C21H26FIN203(MT)的HRMS計算值500.0972;測量值500.0959。實施例10化合物13b的合成(巧-(5-三丁基甲錫烷基-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基^比啶-3-基)_2_[4善甲基-4善(叔丁氧基羰基)氮基苯基>乙烯(12c)化合物12c由lie(0.072g,0.133mmol)制備，為白色粘性液體(0.077g,77%產率)。'HNMRS8.14(d,1H，《/=2.5H2),7.83(d，1H，《/=2.5Hz),7.46(d,2H,/=8.6Hz),7.23(d，2H，J=8.5Hz),6.96(s，2H)，4.70-4.66(m，lH)，4.49-4.42(m,3H)，3.86-3.66(m,8H)，3.28(s,3H)，1.80-1.02(m，27H),0.90(t,9H，/=7.1Hz).13CNMRS5167.3，146.1,143.8,143.2，134.6,127.0，126.8，126.6，125.7，125.4，124.1,85.0,81.6，80.6，71.1，70.9，70.8，70.5,70.0,65,1,37.4，29.5,29.3,29.1,28.1，27.5,26.9，13.9,13.4,9.9，6.4。C37H59FN205Sn(W)的HRMS計算值，750.343;測量值750.3425。(￡)_(5-碘-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)-2-[4-AT-甲基4-AK叔丁氧基羰基)氨基苯基]-乙烯(13c)化合物13c由12c(0.024g,0.032mmol)制備，為白色粘性液體(0.018g，98%)。&NMR58.25(d,1H,/=1.6Hz)，8.13(d,1H，/=1.6Hz)，7.44(d,2H,/=8.4Hz)，7.24(d,2H,/=8.4Hz)，6.97(d，1H，《/=16.4Hz),6.86(d，1H,/=16.4Hz),4.69(t,1H，/=4.1Hz)，4.53(t，2H，/=4.8Hz),4.45(t，1H，《/=4.1Hz),3.94-3.69(m，8H),3.28(s，3H)，1.47(s，9H).13CNMR5161.0,154.8，145.3，144.9,143.7,133.9，128.9，128.6，126.8，125.7,123.1，85.1,81.7,80.7,77.4，71.3,71.1,70.9，70.5,69.6,67.2,37.4,28.6。C21H26FIN203(JVf)的HRMS計算值,500.0972;測量值500.0959。(￡)-(5-碘-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)-2-(4-甲基氨基苯基)-乙烯(lSb)在0°C，向在2mLCH2C12中的13c(0.014g,0.024mmol)和2，6-二甲基吡啶(28^L,0.24mmol)的攪拌溶液加入三甲基甲硅垸基三氟甲酸酯(34pL，0.19rnrno1)。15分鐘后，用CH2Cl2對反應溶液進行標準后處理。通過PTLC純化粗產物，得到淺黃色粘性液體13b(0.010g,88%)。iHNMRS8.22(d，1H，2.1Hz),8.10(d，1H，/=2.1Hz)，7.34(d,2H,/=8.6Hz)，6.91(d,1H，/=16.3Hz),6.70(d,1H，/=16.3Hz)，6.60(d,2H,/=8.6Hz)，4.71-4.67(m，lH)，4.54-4.43(m，3H)，3.94-3.69(m，9H)，2.88(s，3H)."CNMR5160.5,149.5，144.6,129.8，129.7，128.0，1263，118.9，112.6，85.1,81.7,80.6，77.4，71.3,71.2:70.9，70.5，69.7，67.2，30.8.C2。H24F1N203HRMS計算值(M"")，486.0816;測量值486.0818。實施例11化合物13e的合成(￡)-(5-三丁基甲錫烷基-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)-2-(4-羥基苯基)-乙烯(12e)化合物12e由lie(0.032g,0.075mmol)制備，為白色粘性液體(0.040g,840/0產率)。!HNMRS8.11(d,1H，/=2.5Hz)，7,82(d,1H,/=2.5Hz)，7.39(d，2H,J=8.6Hz)，6.98-6.74(m，4H),5.19(brs，lH)，4.71-4.66(m，lH),4.48-4.43(m,3H),3.90-3.62(m，8H),1.70-1.02(m,18H)，0.91(t,9H,/=7.1Hz)。13CNMRS166.9，156.0，145.4,144.0，130.1,127.9，127,6,127.4，124.3，123.0，115.9,85.0,81.6,71.0，70.9，70.7，70.5，70.0,65.2，29.5，29.3，29.1，28.0,27.5，26.9，13.9,13.4,13.3,9.9，6.6,6.4。C31H48FN04Sn(M+)的HRMS計算值，637.2589;測量值637.2573。(￡)-(5-碘-6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧萄乙氧基}吡啶-3-萄-2-(4-羥基苯基)-乙烯(13e)化合物13e由12e(0.012g，0.019mmol)制備，為白色固體(0.008g,90%)。'HNMRS8.21(d,1H,/=2.1Hz),8.08(d，1H，/=2.1Hz),7.33(d,2H，/=8.6Hz),6.94-6.69(m,4H),4.71-4.67(m,lH),4.53-4.43(m，3H)，3.94-3.69(m，8H)。d9H2iFIN04(JVT)的HRMS計算值,473.0499;測量值473.0498。實施例12化合物14a的合成2-羥基乙氧基-3-溴-5-碘吡啶(9b)在-10。C，向在20mLTHF中的18(參見以上實施例4)(0.906g，3.0mmol)、2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)乙醇(0.554g，3.15mmol)和PPh3(0.944g,3.6mmol)的攪拌的懸浮液中滴加在10mLTHF中的二異丙基氮雜二甲酸酯(DIAD)(0.728g，3.6mmo1)。移出冰浴，并將反應物在室溫下保持2小時。將反應溶液濃縮，并用FC(EtOAc/己烷，5/95)純化得到2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)乙氧基-3-溴-5-碘吡啶，無色粘性液體(0.995g,72%)。]HNMR58.23(d，1H,2.0Hz),8.05(d，1H,J-2.0Hz),4.42(t，2H,/=4.9Hz)，3.98(t:2H，/=4.9Hz)，0.90(s,9H),0.10(s,6H).C12H18BrIN02Si(]VTCH3+)的HRMS計算值，441.9335;測量值441.9312。CE)-[5-溴-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(4-二甲基氨基苯基)-乙烯(14a)化合物14a由4-二甲基氨基苯乙烯(0.031g,0.212mmol)禾卩110(0.073g，0.212mmol)制備，為淺黃色固體(0.022g,29%產率)。&NMRS8.07(d,1H，/=2.1Hz),8.03(d，1H,/=2.1Hz)，7.39(d，2H,/=8,8Hz)，6.94(d，1H，《/=16.3Hz),6.78-6.69(m,3H)，4.57-4.52(m，2H)，3.99(t，2H,/=4.3Hz),3.21(brs,lH),3.00(s，6H).13CNMRS158.3，150.4,143.0，138.2，129.9，129.8，127.6，124.9,118.3,112.3,107.5,69.6,62.1，40.3。C17H19BrN202(M^的HRMS計算值.362.063;測量值362.0629。實施例13化合物14b的合成(^H5-溴-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(4-甲基氨基苯基)-乙烯(14b)化合物14b由4-甲基氨基苯乙烯(0.140g，1.05mmol)和110(0.241g，0.7mmol)制備，為淺黃色粘性液體(0.149g，61%產率)。&NMRS8.07(d，1H,J=2.1Hz),8.03(d,1H，《/=2.1Hz),7.35(d,2H，《/=8.6Hz),6.93(d，1H,J=16.3Hz)56.74(d，1H，J=16.3Hz),6.61(d,2H5/=8.6Hz)，4.57-4.52(m，2H)，3.99(brs，2H)，3.18(brs,lH)，2.88(s,3H).13CNMRS149.6，143.3,138.5,130.1,130.0,128.0,126.0，118.6，112.6,107.7，69.8,62.2,30.7。C17H19BrN202(M"")的HRMS計算值，348.0473;測量值348.0468。實施例14化合物14d的合成(五)-[5-溴-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-萄-2-(4-乙酰氧基苯基)-乙烯(14(1)化合物14d由4-乙酰氧基苯乙烯(0.130g，0.80mmol)禾卩10(0.244g，0.7mmol)制備，為白色粘性液體(0.031g,12%產率)。HNMRS8.12(d，lH,J^2.1Hz),8.08(d，1H,/=2.1Hz),7.50(d，2H，《/=6.8Hz),7.11(d,2H，J-6.8Hz),6.95(d，2H,/=5.2Hz)，4.58-4.54(m,2H),4.01(brs,2H)，3.08(brs，lH)，2.32(s，3H)。實施例15化合物14e的合成(五)-[5-溴-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(4-羥基苯基)-乙烯(14e)以類似于lie的制備中描述的方法，由乙酸酯14d(0.031g,0.082mmol)制備化合物14e，為白色固體(0.020g,73。/。)。]HNMR(DMSO-d6)S9.60(brs，lH)，8,31(s，lH)，8.23(s，lH),7.39(d，2H，/=8.3Hz)，7.19(d，lH3/=16.8Hz)，6.94(d,lH5/=16.6Hz)56.77(d,2H,J=8.3Hz),4.35(t,2H，《/=5.1Hz):3.73(t，2H，《/=5.1Hz).13CNMR(DMSO-d6)S157.9,157.4,143.7，138.1，129.2，129.0,127.8,119.8，115.6,106.7，68.4,59.2。C15H14BrN03(M"")的HRMS計算值，335.0157;測量值335.0165。實施例16化合物15e的合成問-[5-三丁基甲錫烷基-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(4-羥基苯基)-乙烯(15e)化合物15e由14e(0.031g,0.092mmol)制備，為白色粘性液體(0.012g，24%產率)。NMRS8.07(d，1H,/=2.5Hz)，7.85(d，1H，J=2.5Hz)，739(d:2H,/=8.6Hz),6.99-6.80(m，4H)，5.97(brs，lH)，5.01(brs,lH)，4.50-4.46(m，2H),3.98-3.94(m，2H)，1.69-1.01(m，卿,0.91(t，9H，/=7,1Hz).13CNMR5167.2，156.0,144.9,144.7,144.5,130.1,128.0,127.96,124.7,122.8,116.0,69.9，63.4,29.9,29.5,29.3,29.1,28.1,27.5,26.9,13.9,13.6,13.5，10.1，6.7,6.6。C27HnN03Sn(M"")的HRMS計算值，547.2108;測量值547.2112。實施例17化合物16a的合成的-[5-三丁基甲錫烷基-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(4-二甲基氨基苯基)-乙烯(15a)化合物15a由14a(0.100g,0.275mmol)制備，為淺黃色油(0.105g，66%產率)。NMRS8.10(d，1H，/=2.5Hz)，7.85(d，1H,/=2.4Hz),7.41(d，2H,/=8.7Hz)，6.95(d，1H,>/=16,3Hz)，6.81(d，1H，/=16.6Hz)，6.73(d,2H，《/=8.8Hz),4.48-4.44(m，2H)，3.96-3.92(m，2H)，2.99(s，6H)，1.68-1.01(m,,，0.92(t，9H，《/=7.2Hz).13CNMR5166.6，150.1,144.5，144.1，128.2，128.1,127.4,125.6，124.0，120.5,112.4，69.4，63.0,40.4,29.0,27.2,13.6，9.8。C29H46N202Sn(NT)HRMS計算值574.2581;測量值574.2584。(^H5-碘-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(4-二甲基氨基苯萄-乙烯(16a)化合物16a由15a(0.011g,0.019mmol)制備，為淺黃色固體(0.004g，50%).!HNMRS8.25(s，lH),8.10(s,lH)，7.39(d,2H,/=8.6Hz),6.94(d,1H，/=16.3Hz)，6.76-6.70(m，3H),4,51(t,2H,/=4.2Hz)，4.02-3.95(m，2H),3.19(s，lH)，3.00(s，6H)。C17H19IN202(JVT)的HRMS計算值，410.0491;測量值410.0489。實施例18化合物16b的合成的-[5-三丁基甲錫垸基-6-(2-羥基乙氧基)卩比啶-3-基]-2-(4-甲基氨基苯基)-乙烯(15b)化合物15b由14b(0.052g,0.15mmol)制備，為淺黃色油(0.059g,64°/。產率)。HNMRS8.08(d,1H,/=2.5Hz)，7.84(d,1H，/=2.4Hz),7.37(d,2H,7=8.6Hz),6.93(d,1H，J=16.3Hz)，6.80(d,1H,/=16.4Hz)，6.61(d,2H5/=8.6Hz)，4.48-4.43(m，2H)，3.95-3.91(m，2H)，2.88(s,3H)，1.69-1.01(m，18H),0.91(t，9H，■/=7.1Hz).13CNMRS166.9，149.2,144.7,144.3，128.4,128.3,127.8,126.7,124.2，120.7，112.6，69.6，63.2，30.8，29.5,29.3，29.1,28.0，27.5,26.9,13.9,13.5，13.4,10.0,6.6，6.5。C28H44N202Sn(M")HRMS計算值，560.2425;測量值560.2419。(^)-[5-碘-6-(2-羥基乙氧基)卩比徒-3-基〗-2-(4-甲基氨基苯基)-乙烯(16b)化合物16b由15b(0.032g，0.057mmol)制備，為淺黃色固體(0.005g,6321%)。lHNMR38.24(d，1H，/=2.1Hz)，8.09(d,1H，J=2.0Hz),7.36(d，2H，/=8.5Hz)，6.92(d，1H，《/=16.3Hz)，6.76-6.64(m,3H)，4.53-4.49(m,2H),4.01-3.96(m,2H),2.96(s,lH)，2.89(s，3H)。C16H17IN202(Nf)的HRMS計算值396.0335;測量值396.0335。、實施例19放射碘化通過碘代脫甲錫烷基化反應由相應的三丁基錫前體，根據前述的方法(參考文獻)，制備放射性碘化的化合物，[125I]13a、13b、16a、16b和16e。將過氧化氫(50nL，3%w/v)加至在密封瓶內的50pL三丁基錫前體(4|ig/pLEtOH)、50pLINHC1和[1251]Nal(1-5mCi，購自PerkinElmer)的混合物中。使反應在室溫下進行5-10分鐘，并通過加入100nL飽和NaHS03終止反應。在用1.5mL飽和碳酸氫鈉溶液中和后，用乙酸乙酯(3x1mL)萃取反應混合物。將合并的萃取液蒸發至干。將殘留物溶于100pLEtOH，并用反相柱進行HPLC純化(PhenomenexGeminiC18分析柱，4.6x250mm，5pm，CH3CN/甲酸銨緩沖液(lmM)8/2或7/3;流速0.5-1.0mL/min)。將無載體加入的產物蒸發至干，并再溶于100%EtOH(1pCi^L)，在-20。C下保存至多6周以進行動物研究和放射自顯影法研究。實施例20結合研究如在Kung,M,R;Hou,C;Zhuang，Z.-R;Cross，A.J.;Maier，D.L.;Rung,H.F.，"CharacterizationofIMPYasapotentialimagingagentforb-amyloidplaquesindoubletransgenicPSAPPmice."Eur.J.Nucl.Med.MoLImaging2004,31，1136-1145中所報道，使用標準碘脫甲錫垸基化反應制備比活度為2200Ci/mmo1、放射化學純度大于95。/。的[mi]IMPY，并通過簡化的C-4小型柱純化。在12x75mm硼硅酸鹽玻璃試管中進行競爭結合測定。反應混合物含有50^混合的AD腦勻漿(20-50昭)、50pi[125I]IMPY(0.04-0.06nM,稀釋在PBS中)和50pd抑制劑(在含0.1%牛血清白蛋白的PBS中按10-S-10'"M連續稀釋)，最終體積為1ml。在相同的測定管中，在600nMIMPY存在下，定義非特異性結合。將混合物在37。C下溫育2小時，并在室溫下通過WhatmanGF/B濾器真空過濾，使用BranddM-24R細胞收集器分離結合的與游離的放射性，然后用2x3mlPBS洗滌。在y計數器(Packard5000)中，以70%的計數效率計數含有結合1251配體的濾器。在測定條件下，特異性結合部分占總放射性小于15%。使用平衡結合數據分析對抑制實驗的結果進行非線性回歸分析，由其計算Kj值。圖1和6顯示所選擇的本發明的化合物的Kj值。實施例21膠片放射自顯影示蹤劑(200，000-250,000cpm/200til)溫育1小時。然后將切片浸入在40%EtOH中的飽和Li2C03中(兩次兩分鐘洗滌)，再用40%EtOH洗滌(一次兩分鐘洗滌)，然后用水漂洗30秒。干燥后，使"F-標記的切片整夜接觸KodakMR膠片。結果如圖2中的膠片所示。示蹤劑為了使用類似的人類腦組織切片比較不同的探針，收集來自6例確定的AD病例和一個對照個體的人類宏陣列腦切片。用單克隆Ap抗體4G8(Sigma)進行免疫組織化學染色來證實切片上斑的存在和位置。在室溫下，將切片與["F]示蹤劑(200,000-250，000cpm/200pl)溫育1小時。然后將切片浸在40%EtOH中的飽和Li2C03中(兩次兩分鐘洗滌)，并用40%EtOH洗滌(一次兩分鐘洗滌)，然后用水漂洗30秒。在干燥后，使1251-標記的切片整夜接觸KodakMR膠片。實施例22在小鼠內的器官分布在異氟烷麻醉下，將含有[1251]示蹤劑(5-10^Ci)的0.15mL0.1%牛血清白蛋白溶液直接注射入ICR小鼠(22-25g,雄性)的尾靜脈中。在注射后指定的時間點，通過頸脫位法處死小鼠(每個時間點n-3)。取出重要器官并稱重，用自動y計數器測定放射性。通過比較組織計數與適當稀釋的注射物65質等分試樣來計算每個器官的百分劑量。假設血液占總體重的7%，計算血液的總活性。通過比較樣本計數與稀釋初始劑量的計數來計算樣本的劑量/g%。表l.靜脈注射在鹽水中的5%EtOH中的["F]M后，ICR小鼠中的生物分布(。/。劑量/g，3只小鼠的平均值iSD)<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表2.靜脈注射[1251]標記的示蹤劑后，ICR小鼠中的生物分布(。/。劑量/g:3只小鼠的平均值士SD)[125I]13a(logP=2.59)<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>腎20.40±2.2010.03±2.122.94±0.172.50±1.32脾4.20±0.311.28±0.440.50±0.030.50±0.06肝18.27±1.295.15±0.612.38±0.582.63±1.30皮膚0.64±0.201.36±0.070.62±0.010.37±0.08腦0.99±0.240.26±0.03.0.09±0.010.06±0.01甲狀腺4.38±0.463.99±3.5613.02±8.1116.02±11.52本領域普通技術人員會理解，在不影響本發明或其任何實施方案的范圍的情況下，可在條件、配方和其他參數的廣泛和等同范圍內實施本發明。本文引用的所有專利、專利申請和出版物均全文引入本文作為參考。權利要求1.式I的化合物或其藥學可接受的鹽；其中，n為1-6的整數；A1、A2、A3、A4和A5中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2；R1選自a.-(CH2)pNR′R＂，其中R′和R＂獨立地為氫、C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基或鹵代(C1-4)烷基，且p為0-5的整數；b.羥基，c.C1-4烷氧基，d.羥基(C1-4)烷基，e.鹵素，f.氰基，g.氫，h.硝基，i.(C1-C4)烷基，j.鹵代(C1-C4)烷基，k.甲酰基，l.-NHCO(C1-4烷基)，和m.-OCO(C1-4烷基)；R2選自其中，q為1-10的整數，Rx和Ry為氫、羥基或C1-4烷基；t為0、1、2或3；Z選自羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的芐氧基、鹵素取代的苯基(C1-4)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C6-10芳基；且R30、R31、R32和R33在每種情況下獨立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羥基(C1-4)烷基；其中Rx和Ry為氫、羥基或C1-4烷基；t為0、1、2或3；Y選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(C1-4)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C6-10芳基；U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(C1-4)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C6-10芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羥基(C1-4)烷基；iii.NR′R＂，其中R′和R＂中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或18F，且d為1-4的整數；R′和R＂中的另一個選自氫、C1-4烷基、鹵代(C1-4)烷基和羥基(C1-4)烷基；iv.NR′R＂-(C1-4)烷基，其中R′和R＂中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或18F，且d為1-4的整數；R′和R＂中的另一個選自氫、C1-4烷基、鹵代(C1-4)烷基和羥基(C1-4)烷基；v.鹵代(C1-4)烷基；和vi.具有下述結構的醚(R-O-R)[鹵代(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基]-；且R7和R8在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羥基(C1-4)烷基。2.具有下述結構的權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽；其中，n為l-6的整數；ApA2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2;,R1為羥基或NRaRb(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和Rb獨立地為氫、CM烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數，R2選自其中q為l-10的整數；Z選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的芐氧基、鹵素取代的苯基(CL4)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的Cwo芳基；且R30、R31、R^和R"在每種情況下獨立地選自氫、羥基、Cw烷氧基、CM垸基和羥基(Cw)烷基；其中Y選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的(:6.1()芳基；U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)垸基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的(:6.1()芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R39和R4。在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、CL4烷氧基、Cw烷基和羥基(CL4)烷基；iii.NR'R"，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為卣素，優選F或18F,且d為1-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、d.4垸基、鹵代(CM)烷基和羥基(CL4)垸基；iv.NR'R"-(Cw)烷基，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或"F，且d為l-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、Cw烷基、鹵代(CL4)垸基和羥基(Cw)烷基;v.鹵代(Cw)垸基；和vi.具有下述結構的醚(R-O-R):[鹵代(Cw)垸基-0-(d-4)垸基:hW和RS在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C^烷氧基、Cw垸基和羥基(Cw)垸基。3.權利要求1的化合物，其中n為1。4.權利要求1的化合物，其中所述鹵素在每種情況下為放射性標記的鹵素。5.權利要求1的化合物，其中所述鹵素在每種情況下選自I、1231、1251、1311、Br、76Br、"Br、F或"F。6.權利要求5的化合物，其中R1為NRaRb(CH2)p-，其中Ra和Rb獨立地為氫或d4垸基，且p為0。7.權利要求3的化合物，其中f為8.權利要求7的化合物，其中q為1-5的整數。9.權利要求7的化合物，其中W和RS各自為氫。10.權利要求8的化合物，其中R30、R31、R32和R33在每種情況下為11.權利要求10的化合物，其中A4為N，所述化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，Ra和Rb獨立地為氫或Cw烷基，Z為I、123I、125I、I31I、Br、76Br、77Br、F或18F。12.權利要求10的化合物，具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>13.權利要求10的化合物，具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>14.權利要求10的化合物，具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Z為I、123I、125I、131I、Br、76Br、77Br、F或18F,15.權利要求10的化合物，具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>16.權利要求3的化合物，其中RZ為其中Z為羥基。17.權利要求16的化合物，其中q為1-5的整數。18.權利要求17的化合物，其中W和RS各自為氫。19.權利要求18的化合物，其中R30、R31、仗32和^3在每種情況下為氫，且q為1、2或3。20.權利要求1的化合物，其中f為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中u為羥基。21.權利要求20的化合物，其中R34、R35、R36和R37、R38、R"和R'在每種情況下為氫。22.權利要求20的化合物，具有下述結構其中Ra和Rb獨立地為氫或Cl4院基。23.權利要求20的化合物，具有下述結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>24.具有下述結構的化合物:或其藥學可接受的鹽；其中，A,、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2;n為1-6的整數；R!選自a.-(CH2)PNR'R"，其中R'和R"獨立地為氫、Cw烷基、羥基(C")烷基或鹵代(CM)烷基，且p為0-5的整數；b.羥基，c.Cw烷氧基，d.羥基(Cw)烷基，e.鹵素，g.氫，h.硝基，i.(CrQ)垸基，j.鹵代(CrQ)烷基，k.甲酰基，1,NHCO(d-4烷基)，和m.-OCO(d-4垸基)；R2選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，q為1-10的整數，R1BRy為氫、羥基或Cm嫁基；t為0、1、2或3;Z選自羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的芐氧基、鹵素取代的苯基(CM)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C^芳基；且R3、R31、1132和^3在每種情況下獨立地選自氫、羥基、C"垸氧基、Cw烷基和羥基(CL4)烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中RX和Ry為氫、羥基或Cw垸基；t為0、1、2或3;Y選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的(36.1()芳基；U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的笨基(Cm)綜基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的<:6.1()芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R"和R4Q在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、Cw烷氧基、CM烷基和羥基(CL4)垸基；iii.NR'R"，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或18F，且d為1-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、Cl4焼基、鹵代(CL4)垸基和羥基(a4)垸基；iv.NR'R"-(Cw)垸基，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或"F，且d為l-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、C"垸基、鹵代(CL4)垸基和羥基(d-4)烷基；v.鹵代(Cw)垸基；和vi.具有下述結構的醚(R-O-R):[鹵代(CL4)烷基-0-(CM)垸基]畫；且R和RS在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、CM烷氧基、CM烷基和羥基(CL4)烷基。25.權利要求24的化合物，具有下述結構:A，s:ssA2或其藥學可接受的鹽；其中，A,、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH或者如果允許的話為-CR2;n為1-6的整數；R1為羥基或NRaRb(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和Rb獨立地為氫、Cw垸基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為1-6的整數，R2選自R32、R33其中q為2-10的整數；Z為-Ch;R幼R33其中Z為-Ch，r3q、r31、r32和r33如上文描述，和R3*R3S936iii,幼、u其中Y為-Ch;U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(a4)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的<:6.1()芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R39和R4G在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、Cw烷氧基、C"烷基和羥基(Cw)烷基；-(CH2)w-0-Ch，其中w為1-10的整數；IVV.-Ch;和vi.-(CH2)W-Ch，其中w為1-10的整數；其中，-01為!^282型螯合基團，且R〒和RS在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、CiV烷氧基、Ci4烷基禾口羥基(Ci4)烷基o26.權利要求24的化合物，其中所述N2S2基團具有下述結構其中RP為氫或巰基保護基，且R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R"和R"在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、Q-4烷氧基、dv烷基和羥基(Cw)烷基。27.權利要求26的化合物的射電金屬復合物，其中所述-Ch具有下述結構或其藥學可接受的鹽，其中A!、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH，如28.具有下述結構的式II的化合物:果允許的話為-CW或-CR45R5和RS'獨立地為氫或Cw烷基；RJ和ie在每種情況下獨立地選自氫、羥基、鹵素、d-4垸基、氰基、羧基(Q.5)烷基、三氟甲基、硝基、鹵代(Cw)烷基、甲酰基和NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和W獨立地為氫、CM垸基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數；W選自氫、鹵素、Cw烷基、氰基、羧基(d.5)垸基、三氟甲基、硝基、鹵代(CM)烷基、甲酰基、NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和R7獨立地為氫、Cw烷基或其中X為鹵素且d.為1-4的整數的(CH2)dX、18氟甲基、18氟乙基、w氟丙基和Sn(烷基)3;R4選自a.C"4烷硫基，b.Cw垸基磺酰基，c.羥基，d.Ci4烷氧基，e.NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且W和R獨立地為氫、C14烷基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為1-4的整數，f.苯基(Ci4)烷基，g.C6-K)芳基，h.雜芳基，i.雜環基，j.雜環基(CL4)烷基，和匕(:3.6環烷基，其中所述苯基(CL4)烷基、C6-H)芳基、雜芳基、雜環基、雜環基(CL4)烷基或<:3.6環垸基被下述基團中的一個取代dv烷硫基、CM烷基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲氨基或甲氨基；且X，為氫、18氟甲基、18氟乙基或18氟丙基、125I、123I、131I、8F、76Br、"Br或Sn(垸基)3，條件是r1、r2、R3和R4之一為NR6R7(CH2)p-，或者r1、r2和r4之一29.權利要求28的化合物，其中，A,、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH，如果允許的話為-CRS或-CRR5和W獨立地為氫或Cw垸基；R1和112在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、Cm院基、氰基、羧基(Cw)烷基、三氟甲基、硝基、鹵代(Cw)烷基、甲酰基和NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且RS和W獨立地為氫、Cw垸基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為l-4的整數；W選自氫、鹵素、Cl4院基、氰基、羧基(d.5)烷基、三氟甲基、硝基、鹵代(C^)烷基、甲酰基、NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且RS和R7獨立地為氫、Cm焼基或其中X為鹵素且d為1-4的整數的(CH2)dX、18氟甲基、18氟乙基、"氟丙基和Sn(烷基)3;R4選自a.Ci-4烷硫基，b.Cw垸基磺酰基，c.羥基，d.C!-4烷氧基，e.NR6R7(CH2)p-，其中p為0-5的整數，且RS和R獨立地為氫、C14垸基或(CH2)dX，其中X為鹵素，且d為14的整數，f.苯基(C")烷基，g.C6-io芳基，h.雜芳基，i.雜環基，j.雜環基(Q-4)烷基，和k.<:3.6環烷基，其中所述苯基(CL4)烷基、Cw()芳基、雜芳基、雜環基、雜環基(CM)烷基或C^環烷基被下述基團中的一個取代Cl4綜硫基、CL4垸基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲氨基或甲氨基；且，X'為氫、18氟甲基、18氟乙基或18氟丙基、125I、123I、131I、18F、76Br、"Br或Sn(烷基)3，條件是R1、R2、R3和R4之一為NR6R7(CH2)p-。30.權利要求28的化合物，其中，R5為氫或甲基；RS為氫；且W和I^為氫或Cm院基。31.權利要求28的化合物，其中W為氫，且R"為NR6117，其中I^和R"為氫或cm垸基。32.權利要求30的化合物，其中X'為1231。33.權利要求30的化合物，其中X'為18氟甲基、18氟乙基或18氟丙基。34.權利要求30的化合物，其中RS為"氟甲基、18氟乙基、18氟丙基、125I、123I、131I、18F、76Br或"Br。35.包含式I、Ia、II或III的化合物的組合物，其中所述化合物包含"C同位素，其中所述同位素以高于天然豐度的量存在于所述組合物中，且包含所述同位素的所述化合物具有高于本底水平的比活度。36.式Ia的化合物，具有以下通式結構-ha-A4其中A,、A2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N,其他為-CH;q為1-10的整數；R'和R"各自獨立地為氫或Cw垸基，且X為放射性標記的鹵素或-Ch基團。37.權利要求36的化合物，其中R'和R"之一為氫，另一個為Cm院基。38.式m的化合物，具有下述通式結構或其藥學可接受的鹽，其中ApA2、A3、A4和As中至少一個、不多于三個為N，其他為-CH，如果允許的話2或-013;n為1-6的整數；RHa.-(CH2)PNR'R"，其中R'和R"獨立地為氫、dV烷基、羥基(C")烷基或鹵代(CL4)烷基，且p為0-5的整數；b.羥基，C.CL4烷氧基，d.羥基(CL4)烷基，6,卣素，f.氰基，g.氫，h.硝基，i.(C1國C4)烷基，j.鹵代(d-C4)烷基，k.甲酰基，1，-NHCO(CL4烷基)，和m.-OCO(CM烷基)；RS為放射性鹵素、放射性鹵代(Cw)烷基或-Sn(dV烷基)3;且R2選自:其中，q為l-10的整數，RX和Ry為氫、羥基或C"烷基；t為0、1、2或3;Z選自氫、羥基、鹵素、C"4'烷氧基、C"烷基和羥基(CM)垸基，且R"、R31、R"和R"在每種情況下獨立地選自氫、羥基、dV烷氧基、CL4烷基和羥基(CM)烷基其中y選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C^()芳基；U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(a4)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的<:6.1()芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R39和R4G在每種情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、Cw垸氧基、Cw烷基和羥基(Cw)烷基；其中RX和Ry為氫、羥基或Cw烷基；t為0、1、2或3;且y、U、r34、r35、r36、r37、r38、r39和R恥如上文所描述；iii.NR'R"，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或"F，且d為l-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、Cw垸基、鹵代(C一烷基和羥基(CL4)烷基；iv.NR'R"-(d-4)垸基，其中R'和R"中至少一個為(CH2)dX，其中X為鹵素，優選F或"F，且d為l-4的整數；R'和R"中的另一個選自氫、Cw烷基、鹵代(CM)烷基和羥基(C")垸基；V.鹵代(CL4)烷基；和Vi.具有下述結構的醚(R-O-R):[鹵代(Cw)烷基-0-(cl4)垸基]-;且117和RS在每種情況下獨立地選自氫、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基、Cw烷氧基、Cw烷基和羥基(C")垸基。39.權利要求38的化合物，其中R3選自125I、123I、131I、18F、18F(d-4烷基)、76Br、77Br和-Sn(C"垸基)3。40.權利要求38的化合物，其中RJ選自羥基、-OCO(Cm烷基)和-(CH2)PNR'R"，其中R'和R"獨立地為氫、Cw烷基、羥基(cl4)烷基或鹵代(d-4)烷基，且p為0-5的整數。41.權利要求38的化合物，其中R1為羥基或-(CH2)pNR'R"，其中R'和R"獨立地為氫或C"烷基，且p為0。42.權利要求38的化合物，其中A"為N，且A1、A2、八3和八5各自為C。43.權利要求38的化合物，其中W為其中q為1-4的整數；Z為卣素或羥基，且R3Q、R31、R3，R"在每種情況下獨立地選自氫、羥基、C"烷氧基、Qv烷基和羥基(Cw)垸基。44.權利要求38的化合物，其中Z為氟，且R3、R31、R"和R"在每種情況下為氫。45.權利要求38的化合物，其中112為其中Y選自鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(Cw)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的C^芳基；U選自氫、羥基、鹵素、鹵素取代的苯甲酰氧基、鹵素取代的苯基(CM)烷基、鹵素取代的芳氧基和鹵素取代的Cwo芳基；且R34、R35、R36、R37、R38、R39和R"在每種情況下獨立地選自氫、卣素、羥基、CL4烷氧基、CL4烷基和羥基(C"4)烷基。46.權利要求45的化合物，其中U為羥基。47.權利要求45的化合物，其中Y為鹵素或氫。48.權利要求45的化合物，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40在每種情況下為氫。49.權利要求38的化合物，具有下述結構中的一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>50.包含權利要求l、3、28和38中任一項的化合物的藥物組合物。51.用于成像淀粉狀蛋白沉積物的診斷組合物，其包含權利要求l、3、28和38中任一項的放射性標記化合物。52.成像淀粉狀蛋白沉積物的方法，其包括a.將可檢測量的權利要求51的診斷組合物引入哺乳動物內；b.提供使所述標記化合物與淀粉狀蛋白沉積物締合的足夠時間；并c.檢測與一種或多種淀粉狀蛋白沉積物締合的所述標記化合物。53.抑制哺乳動物中淀粉樣蛋白斑聚集的方法，其包括以有效抑制淀粉樣蛋白斑聚集的量給藥權利要求50的組合物。全文摘要本發明涉及成像淀粉狀蛋白沉積物的方法和苯乙烯基吡啶化合物以及制備用于成像淀粉狀蛋白沉積物的放射性標記的苯乙烯基吡啶化合物的方法。本發明還涉及用于抑制淀粉樣蛋白質聚集形成淀粉狀蛋白沉積物的化合物和制備所述化合物的方法，以及向淀粉狀蛋白沉積物遞送治療劑的方法。文檔編號C07D213/16GK101522624SQ200780011690公開日2009年9月2日申請日期2007年3月26日優先權日2006年3月30日發明者H·F·孔,M-P·孔申請人:賓夕法尼亞大學理事會