Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶類化合物的制作方法

專利名稱：Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-酰氨基取代的嘧啶類化合物，其具有HIV(人類免疫缺陷性病毒)復(fù)制抑制性質(zhì)，本發(fā)明涉及它們的制備和包含這些化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：
HIV病毒對目前可獲得的HIV藥物的抗藥性，一直是治療失敗的主要原因。這已導(dǎo)致引入兩種或多種通常具有不同活性譜的抗-HIV藥物的聯(lián)合治療。通過引入HAART治療(高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)，已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，這導(dǎo)致在以此治療的HIV患者人群中，發(fā)病率和死亡率重大降低。HAART包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)和蛋白酶抑制劑(PIs)的各種組合。但是，甚至這些多藥物治療并未完全根除HIV，并且長期治療經(jīng)常引起多藥抗性。在很多情況下，有抗藥性的病毒被傳播至新感染個體，導(dǎo)致對于這些未經(jīng)藥物治療的(drug-naive)患者的有限治療選擇。
因此，一直需要能有效對抗HIV的活性成分的新聯(lián)合。在新型聯(lián)合治療中，需要新型的抗-HIV藥劑，其在化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性譜上不同。因此，發(fā)現(xiàn)這些活性成分是要達(dá)到的高度理想的目標(biāo)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了特別新系列的嘧啶衍生物，其具有HIV復(fù)制抑制性質(zhì)。WO 99/50250、WO 00/27825和WO 01/85700公開了具有HIV復(fù)制抑制性質(zhì)的某些取代氨基嘧啶類化合物。
本發(fā)明的化合物在它們的結(jié)構(gòu)和它們的藥理學(xué)譜方面不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在特定取代的嘧啶類化合物的5-位上引入某些取代基將導(dǎo)致這樣的化合物，這些化合物在下列方面有利地發(fā)揮作用不僅其抑制人類免疫缺陷性病毒(HIV)的復(fù)制的能力，而且其抑制突變株的復(fù)制的改善的能力，特別是對一種或多種已知NNRTI藥物抗藥性的菌株，其菌株被稱為抗藥物或抗多藥物HIV菌株。
因此，一方面，本發(fā)明涉及下式(I)的化合物
它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽，它們的藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物，它們的N-氧化物，其中 每個R1獨(dú)立地是氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基； R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；羥基；鹵素；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；任選被鹵素、氰基或-C(＝O)R10取代的C1-6烷基；任選被鹵素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6鏈烯基；任選被鹵素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6炔基； R4和R9獨(dú)立地是羥基；鹵素；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；-S(＝O)rR10；-NH-S(＝O)rR10；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R10；Het；-Y-Het；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C1-12烷基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12鏈烯基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12炔基； R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被基團(tuán)取代的C1-6烷基，所述基團(tuán)選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、單-和二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、任選被一個或兩個C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、任選被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基、C1-6烷氧羰基、芳基C1-6烷氧羰基和C3-7環(huán)烷基；或R5是被兩個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基； R6是氫或C1-6烷基；或 R5和R6與它們相連的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；哌嗪基；任選被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基； 每個R10獨(dú)立地是C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代-C1-6烷基； X是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)r-； 每個Y獨(dú)立地是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)r-； 每個r獨(dú)立地是1或2； 每個Het獨(dú)立地是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基；其每個可以任選被一個或兩個取代基取代的，所述的取代基每個獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷氧基、被鹵素、羥基或氰基取代的C2-12鏈烯基； 每個芳基獨(dú)立地是苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，所述的取代基每個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)-氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基磺?；?、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het。
如上下文所使用那樣，C1-4烷基作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基；C1-6烷基作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如如C1-4烷基所定義的基團(tuán)以及1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等；C1-2烷基是指甲基或乙基；C3-7環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在C1-6烷基當(dāng)中，優(yōu)選C1-4烷基或C1-2烷基。在C3-7環(huán)烷基當(dāng)中，優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語″C2-6鏈烯基″作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是指具有飽和碳-碳鍵和至少一個雙鍵并具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如，乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基等。優(yōu)選的是具有一個雙鍵的C2-6鏈烯基。在C2-6鏈烯基中間，使人感興趣的是C2-4烷基基團(tuán)。術(shù)語″C3-6鏈烯基″如C2-6鏈烯基一樣但被限定為具有3-6個碳原子的不飽和烴基。在C3-6鏈烯基與雜原子連接的情況中，與雜原子連接的碳原子優(yōu)選是飽和的。術(shù)語″C2-12鏈烯基″如C2-6鏈烯基一樣但具有2-12個碳原子并包括所述的C2-6鏈烯基和高級同系物例如1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-甲基-1-己烯基、1，2-二甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-己烯基、2-乙基-2-戊烯基、3-丙基-2-己烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二烯基等。在C2-12鏈烯基中間，優(yōu)選的是C2-6鏈烯基。
術(shù)語″C2-6炔基″作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是指具有飽和碳-碳鍵和至少一個三鍵并具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。優(yōu)選的是具有一個三鍵的C2-6炔基。在C2-6炔基中間，使人感興趣的是C2-4烷基基團(tuán)。術(shù)語″C3-6炔基″如C2-6炔基一樣但被限定為具有3-6個碳原子的不飽和烴基。在C3-6炔基與雜原子連接的情況中，與雜原子連接的碳原子優(yōu)選是飽和的。術(shù)語″C2-12炔基″如C2-6炔基一樣但具有2-12個碳原子并包括C2-6炔基及高級同系物例如1-庚炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等。在C2-12炔基中間，優(yōu)選的是C2-6炔基。
當(dāng)連接于碳原子時，在此之前所使用的術(shù)語(＝O)形成羰基部分，當(dāng)連接于硫原子時，在此之前所使用的術(shù)語(＝O)形成亞砜部分，以及當(dāng)兩個所述術(shù)語連接于硫原子時，在此之前所使用的術(shù)語(＝O)形成磺?；糠?。
術(shù)語羧基(carboxyl)、羧基(carboxy)或羥基羰基是指基團(tuán)-COOH。
術(shù)語″鹵素″通常是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語″多鹵代C1-6烷基″作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，例如在多鹵代C1-6烷氧基中，定義為單-或多鹵素取代的C1-6烷基，特別是被最高達(dá)一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個鹵素原子取代的C1-6烷基，例如具有一個或多個氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。優(yōu)選的是三氟甲基。還包括全氟C1-6烷基，其是C1-6烷基，其中所有氫原子被氟原子取代，例如五氟乙基。在多鹵代C1-6烷基的定義中，在一個以上鹵原子連接于烷基的情況中，所述鹵原子可以相同的或不同的。
在Het定義中提及的任何雜環(huán)是指包含任何異構(gòu)體，例如噁二唑可以是1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑或1，2，3-噁二唑；同樣對于噻二唑，其可以是1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑或1，2，3-噻二唑；類似地，咪唑可以是1H-咪唑或3H-咪唑。
當(dāng)一個基團(tuán)出現(xiàn)在式(I)化合物或在此指出的任何亞組的定義中時，所述基團(tuán)獨(dú)立地是如上面式(I)化合物的定義中所述或如下面更嚴(yán)格限制的定義中。
還應(yīng)注意，在定義中使用的任何分子部分上的基團(tuán)位置可以是此部分上的任何位置，只要它在化學(xué)上是穩(wěn)定的。例如，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
當(dāng)任何變量(例如鹵素、C1-6烷基、芳基、Het等)在任何部分中出現(xiàn)一次以上時，每個定義是獨(dú)立的。
在此指出的基團(tuán)的任何受限定義是指適用于一組式(I)化合物以及其在此定義或提及的任何亞組。
從取代基拉入環(huán)系的線表示所示的鍵可以與任何適宜環(huán)原子連接。
術(shù)語″式(I)的化合物″或任何類似術(shù)語如″本發(fā)明的化合物″等，是指還包含式(I)化合物的任何N-氧化物形式，其是其中一個或幾個氮原子被氧化成N-氧化物形式的式(I)化合物。
本發(fā)明的化合物能夠形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽可以方便地使用合適的酸進(jìn)行制備，例如，無機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，硫酸，半硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有機(jī)酸，例如，乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸等酸。相反地，通過用適宜的堿處理，所述酸加成鹽形式可以轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物通過用合適的有機(jī)和無機(jī)堿處理，可以轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)上可接受的金屬或胺加成鹽形式。適宜的堿鹽形式包含，例如，銨鹽，堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿的鹽，例如伯、仲和叔脂族和芳香族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、喹寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉，芐星青霉素G、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇、哈胺的鹽，以及與氨基酸的鹽例如，精氨酸、賴氨酸等。相反地，通過用酸處理，所述鹽形式可以轉(zhuǎn)化為游離酸形式。
本發(fā)明還包含式(I)的化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這些形式的例子例如是水合物、醇化物等。
可以理解，一些式(I)化合物和其加成鹽可以含有一個或多個手性中心并以立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在。其中特別感興趣的是式(I)的那些化合物，其是立體化學(xué)純的。
在上文中使用的術(shù)語″立體化學(xué)異構(gòu)體形式″定義所有可能的立體異構(gòu)形式，其是式(I)的化合物和其加成鹽可能具有的。除非另有提及或表示，化合物的化學(xué)名稱(designation)表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映體以及式(I)各個異構(gòu)體形式的每一個和它們的鹽或溶劑化物基本上是沒有的，即小于10％，優(yōu)選小于5％，特別是小于2％以及最優(yōu)選小于1％的另一個異構(gòu)體。因此，當(dāng)式(I)的化合物例如被稱為(E)時，這是指該化合物基本上不含(Z)異構(gòu)體。特別地，立體異構(gòu)(stereogenic)中心可以具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分地)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。
具有雙鍵的化合物可以在所述雙鍵處具有E(entgegen)或Z(zusammen)立體化學(xué)。術(shù)語cis、trans、R、S、E和Z對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的。
一些式(I)的化合物還可以以它們的互變異構(gòu)形式存在。盡管沒有明確地表示在上述式的這些形式被指定包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明同樣打算包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的任何同位素。例如，氫的同位素包括氚和氘以及碳的同位素包括碳-13和碳-14。
無論在上下文中何時使用，術(shù)語″式(I)的化合物″、″本發(fā)明化合物″、″本發(fā)明的化合物″或任何同等術(shù)語，以及類似地，術(shù)語″式(I)化合物的亞組″、″本發(fā)明化合物的亞組″、″本發(fā)明的化合物的亞組″或任何同等術(shù)語，是指包括通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的亞組以及它們的鹽和立體異構(gòu)體。
無論在上下文的何時提及，取代基可以各自獨(dú)立地從所列定義中選擇，例如對于R8和R9，被指包括任何一種可能的組合方式，其是化學(xué)上可能的或其導(dǎo)致具有這種化學(xué)穩(wěn)定的分子，以便它們在標(biāo)準(zhǔn)藥物方法中可以被加工。
本發(fā)明的實(shí)施方案A包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，其中 R1是氫。
本發(fā)明的實(shí)施方案B包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A的那些，其中 (a)R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10； (b)R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；-C(＝O)R10； (c)R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基； (d)R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；鹵素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基； (e)R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；鹵素；C1-6烷基；氰基； (f)R2和R3是氫以及R7和R8獨(dú)立地是氫；鹵素；氰基。
本發(fā)明的實(shí)施方案C包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A或B的那些，其中 (a)R4和R9獨(dú)立地是羥基；鹵素；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲?；?；氰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任選被鹵素、氰基、氨基、單-和二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-12烷基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-和二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12鏈烯基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12炔基； (b)R4和R9獨(dú)立地是羥基；鹵素；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲?；磺杌话被?；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-12烷基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12鏈烯基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12炔基；以及其中每個Het特別獨(dú)立地選自任選被鹵素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基； (c)R4和R9獨(dú)立地是羥基；鹵素；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任選被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-6烷基；任選被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-6鏈烯基；任選被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-6炔基；以及其中每個Het特別獨(dú)立地選自任選被鹵素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基； (d)R4和R9獨(dú)立地是鹵素；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；-C(＝O)-R10；Het；-Y-Het；任選被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-6烷基；任選被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12鏈烯基；以及其中每個Het特別獨(dú)立地選自任選被鹵素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基； (e)R4和R9獨(dú)立地是氰基；-C(＝O)R10；Het；任選被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-6烷基；任選被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-6鏈烯基；以及其中每個Het特別獨(dú)立地是各自任選被氰基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基或呋喃基； (f)R4和R9獨(dú)立地是氰基；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明的實(shí)施方案D包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B或C的那些，其中 (a)R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、單-和二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、任選被一個或兩個C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、任選被C1-6烷基取代的哌嗪基、C1-6烷氧羰基、芳基C1-6烷氧羰基和C3-7環(huán)烷基的基團(tuán)取代的C1-6烷基； R6是氫或C1-6烷基；或 R5和R6與它們所取代的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；任選被C1-6烷基取代的哌嗪基； (b)R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被兩個C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧羰基和C3-7環(huán)烷基的基團(tuán)取代的C1-6烷基； R6是氫或C1-6烷基；或 R5和R6與它們所取代的氮原子一起形成嗎啉基；任選被C1-6烷基取代的哌嗪基； (c)R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；被選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、C1-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的C1-6烷基； R6是氫； (d)R5是被選自氰基、Het的基團(tuán)取代的C1-6烷基； 其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，芳基和Het如式(I)或(I’)的化合物或這些化合物的亞組中所定義；或其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，芳基是任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氨基磺?；?、二C1-6烷基氨基取代的苯基；和/或Het是各自任選被C1-6烷基取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；或其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，Het優(yōu)選是吡啶基；或其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，C3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基。
本發(fā)明的實(shí)施方案E包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C或D的那些，其中每個芳基獨(dú)立地可以如在此所定義或者特別地，每個芳基獨(dú)立地可以是任選被C1-6烷基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、Het，取代的苯基，后者Het更特別是噻二唑基。
本發(fā)明的實(shí)施方案F包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D或E的那些，其中每個Het獨(dú)立地可以如在此所定義，或特別地每個Het獨(dú)立地可以是吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基，其各自可以任選被C1-6烷基取代；或更特別地，每個Het獨(dú)立地可以是任選被C1-6烷基取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、任選被C1-6烷基取代的呋喃基。
本發(fā)明的實(shí)施方案G包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E或F的那些，其中每個R10獨(dú)立地是C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基。
本發(fā)明的實(shí)施方案H包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F和G的那些，其中 X是-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)r-； X是-NR1-、-O-； X是-NR1-； X是-NH-； 本發(fā)明的實(shí)施方案I包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F、G和H的那些，其中每個Y獨(dú)立地是-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)r-；或每個Y獨(dú)立地是-NR1-。
本發(fā)明的實(shí)施方案J包含那些式(I)的化合物或式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F、G、H和I的那些，其中每個r獨(dú)立地是2。
本發(fā)明的實(shí)施方案K包含那些式(I)的化合物或式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I和J的那些，其中每個Het獨(dú)立地是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；其各自可以任選被一個或兩個取代基取代，所述的取代基每個獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷氧基、被鹵素、羥基或氰基取代的C2-12鏈烯基。
本發(fā)明的實(shí)施方案L包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K的那些，其中每個芳基獨(dú)立地是苯基或被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述的取代基每個獨(dú)立地選自上述的那些或特別選自 (a)鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het；或選自 (b)鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)-氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、多鹵代C1-6烷基、氨基羰基。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及下式的化合物
其藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中X、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定義。
在一種具體實(shí)施方案中，式(I)或(I’)化合物或其任何亞組中的R9是-CH2-CH2-CN、-CH＝CH-CN或-C≡C-CN。特別感興趣的是那些化合物，其中R9是-CH＝CH-CN的(E)-異構(gòu)體。
另一種實(shí)施方案涉及式(I)或(I’)的那些化合物或其任何亞組，其中施用一個或多個下列限制 (i)每個R1獨(dú)立地是氫、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基； (ii)R4是羥基、鹵素、C1-6烷基、羧基、氰基、-C(＝O)R10、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基； (iii)X是-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)r-； (iv)R7是H、C1-6烷基、鹵素； (v)R8是H、C1-6烷基、鹵素； (vi)R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被兩個C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧基羰基和C3-7環(huán)烷基的基團(tuán)取代的C1-6烷基； R6是氫或C1-6烷基；或 R5和R6與它們所取代的氮原子一起形成嗎啉基；被C1-6烷基取代的哌嗪基； (vii)R6是氫或C1-6烷基；或特別是，R6是氫； (viii)每個芳基是苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每個取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基。
另一種實(shí)施方案涉及式(I)或(I’)的那些化合物或其任何亞組，其中施用一個或多個下列限制 (i)R9是-CH2-CH2-CN或-CH＝CH-CN；或特別是其中R9是-CH＝CH-CN； (ii)R1是氫、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基； (ii-a)R1是氫、C1-6烷基； (ii-b)R1是氫、甲基； (ii-c)R1是氫； (iii)R4是氰基、氨基羰基；或其中(iii-a)R2是氰基。
(iv)X是-NR1-、-O-； (iv-a)X是-NR1-， (iv-b)X是-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-； (iv-c)X是-NH-； (v)R7是H、C1-6烷基、鹵素； (v-a)R7是H、C1-4烷基、鹵素； (v-b)R7是C1-4烷基。
(vi)R8是H、C1-6烷基、鹵素； (vi-a)R8是H、C1-4烷基、鹵素； (vi-b)R8是C1-4烷基。
(vii)R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被兩個C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧基羰基和C3-7環(huán)烷基的基團(tuán)取代的C1-6烷基； R6是氫或C1-6烷基；或 R5和R6與它們所取代的氮原子一起形成嗎啉基；被C1-6烷基取代的哌嗪基； (viii)R6是氫或C1-6烷基；或特別是，R6是氫。
式(I)或(I’)的化合物的其它亞組是那些式(I)或(I’)的化合物或其任何亞組，其中 (a)R10是氫、C1-4烷基；或其中(b)R10是氫或C1-2烷基。
式(I)的化合物的其它亞組是那些式(I)或(I’)的化合物或那些化合物的任何亞組，其中 (a)芳基是苯基或被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述取代基每個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基。
(b)芳基是苯基或被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述取代基每個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基。
(c)芳基是苯基或被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述取代基每個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、三氟甲基。
(d)芳基是苯基或被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述的取代基每個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基。
特別感興趣的是第9、10、12、14、15、19、21、23、33、37、45、46、47、49、53、54號化合物，特別是第15和46號化合物，它們列于實(shí)驗(yàn)部分的表中。
式(I)的化合物可以通過使羧酸或其活性形式(II)與胺(III)在酰胺鍵形成反應(yīng)中反應(yīng)進(jìn)行制備。

該酰胺鍵形成反應(yīng)可以通過起始物料(II)在偶合劑存在下與胺(III)反應(yīng)進(jìn)行，或者可以通過將(II)中的羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為活性形式如活性酯或羧酰鹵，特別是酰氯或酰溴、疊氮化物、混合碳酸-羧酸酸酐(例如通過與氯甲酸異丁酯反應(yīng))，或活性酯(例如對硝基苯基酯、五氯苯基酯、N-羥基丁二酰亞胺酯(succinic imido ester))進(jìn)行。所述的胺(III)還可以與(III)的羧酸低級烷基酯衍生物反應(yīng)，特別是甲酯或乙酯。偶合劑的實(shí)例包括碳化二亞胺類(二環(huán)己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺或水溶性碳化二亞胺如N-乙基-N′-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺)或羰基二咪唑類。建議可以加入合適的催化劑以提高反應(yīng)速率，例如在碳化二亞胺方法中加入1-羥基苯并三唑或4-DMAP。
該酰胺鍵形成反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，例如鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、偶極非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚如四氫呋喃。在許多情況中，該偶合反應(yīng)在合適的堿存在下進(jìn)行，例如叔胺，如三乙胺，二異丙基乙胺(DIPEA)，N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷或4-DMAP。
中間物(II)可以通過首先鹵化式(IV)的起始物料制備，其中式(IV)的起始物料可以如WO03/016306中所述制備。通過使用合適的試劑代替鹵素基團(tuán)，可以引入其它離去基團(tuán)。將由此獲得的中間物(V)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的中間物(VI)，其中中間物(VI)在嘧啶部分的5-位上具有基團(tuán)-COOR。在此基團(tuán)中的R可以是C1-6烷基，特別是C1-2烷基。在下一步中，中間物(VI)與加壓CO氣在C1-6-烷醇特別是甲醇或乙醇存在下和合適的催化劑如二氯二(三苯基膦)-鈀(II)存在下反應(yīng)。通過本領(lǐng)域已知的酯向酸轉(zhuǎn)化反應(yīng)，在堿性或酸性條件下，中間物(VI)反過來被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸(II)。

在上面反應(yīng)方案中的中間物(IV)已經(jīng)描述在WO 99/50250中或可以按照在此參考文獻(xiàn)中所述的合成方法進(jìn)行制備。
式(II)中間物還可以通過式(VII)中間物，其中W表示合適的離去基團(tuán)，如上面所定義，以及A表示被保護(hù)的羧基例如基團(tuán)
與式(VIII)的中間物反應(yīng)制備。

(VII)與(VIII)的反應(yīng)典型地在合適的溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑是，例如，醇類，例如乙醇、2-丙醇；偶極非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；醚類例如四氫呋喃、1，4-二噁烷或丙二醇單甲醚。除去羧基保護(hù)基的條件取決于所使用基團(tuán)的性質(zhì)。例如，對于上述二氫噁唑基團(tuán)，用酸處理進(jìn)行除去。
其中X是O的式(VI)的中間體，所述中間體由式(VI-a)表示，可以通過式(IX)的中間體與式(X)的中間體在Mitsonobu型反應(yīng)中反應(yīng)制備，即通過起始物料與偶氮二羧酸酯/三苯膦試劑反應(yīng)，例如偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)，在溶劑例如甲醇或THF中。

按照本領(lǐng)域?qū)⑹宓D(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的已知方法，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述的N-氧化反應(yīng)通?？梢杂墒?I)的起始物料與合適的有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。合適的無機(jī)過氧化物包含，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機(jī)過氧化物可以包含過氧酸，例如，苯碳過氧化酸(benzenecarboper-oxoic acid)或鹵素取代的苯碳過氧化酸(benzenecarboperoxoic acid)，例如3-氯苯碳過氧化酸、過氧化鏈烷酸，例如過氧化乙酸，烷基氫過氧化物，如叔丁基氫過氧化物。合適的溶劑是，例如，水，低級醇，例如乙醇等，烴，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，鹵代烴，例如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
使用本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)，式(I)的化合物可以進(jìn)一步彼此轉(zhuǎn)化。其中R2或R3是氫的式(I)的化合物，可以轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中R2、R3、R7或R8中的一個或多個表示鹵素，通過與合適的鹵素引入試劑如N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺在合適的溶劑如乙酸存在下反應(yīng)。其中R1表示C1-6烷氧基羰基的式(I)的化合物，可以轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中R1表示氫，通過與合適的堿例如氫氧化鈉或甲醇鹽反應(yīng)。其中R1是叔丁氧羰基時，其中R1是氫的相應(yīng)的化合物通過用三氟乙酸處理制備。
在本發(fā)明中的一些式(I)的化合物和一些中間體可以含有不對稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式可以通過使用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如，非對映異構(gòu)體可以通過物理方法分離，例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)，如逆流分配法、液相色譜等方法。通過首先將所述外消旋混合物用合適的拆分試劑，例如，手性酸，轉(zhuǎn)化為非對映體鹽或化合物的混合物；然后物理分離所述非對映體鹽或化合物的混合物，例如，通過選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)，例如液相色譜等方法；以及最后將所述分離的非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對映異構(gòu)體，可以從外消旋混合物中獲得對映異構(gòu)體。純立體化學(xué)異構(gòu)體形式還可以由合適的中間體和起始物料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式獲得，條件是該介入(intervening)反應(yīng)立體異構(gòu)專一性地進(jìn)行。
分離式(I)化合物和中間體的對映異構(gòu)體形式的另一方法涉及液相色譜，特別是使用手性固定相的液相色譜。
一些中間體和起始物質(zhì)是已知的化合物并且可以是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。
式(VII)的中間體可以通過式(XI)的中間體，其中W是如上所定義，與式(XII)的中間體在合適的溶劑，例如，四氫呋喃存在下以及任選在合適的堿，例如Na2CO3存在下反應(yīng)制備。在下面反應(yīng)方案中的基團(tuán)″A″如上所定義但還可以表示羧酸酯(-COOR，其中R如上所述)，其轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的羧基，其可以是如上所述的。

中間體(X)可以如下制備
上面方案中的W和R如上所定義。
式(I)的化合物具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制性質(zhì))，特別是抗人類免疫缺陷性病毒(HIV)，其是人獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)的病因劑。HIV病毒優(yōu)先感染人T-4細(xì)胞并破壞它們或變化它們的正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)。結(jié)果，感染患者具有不斷降低數(shù)目的T-4細(xì)胞，其此外行為異常。因此，免疫防御系統(tǒng)不能抗擊感染和腫瘤，HIV感染受試者通常死于機(jī)會感染如肺炎或癌癥。與HIV感染有關(guān)的其它病癥包括thrombocytopaenia、卡波西肉瘤和其特征在于進(jìn)行性脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，導(dǎo)致癡呆和癥狀，例如進(jìn)行性發(fā)音困難、運(yùn)動失調(diào)和定向障礙。HIV感染還與周圍神經(jīng)病、進(jìn)行性全身淋巴結(jié)病(PGL)以及AIDS相關(guān)復(fù)合癥(ARC)有關(guān)。
本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出抗(多)耐藥性HIV菌株活性，特別是(多)耐藥性HIV-1菌株，更特別地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出抗HIV菌株活性，尤其是對一種或多種本領(lǐng)域已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有獲得抗性的HIV-1菌株。本領(lǐng)域已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是除本發(fā)明化合物和本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知化合物特別是商品化的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以外的那些非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明的化合物還對人α-1酸糖蛋白幾乎沒有或沒有結(jié)合親和力；人α-1酸糖蛋白不或僅微弱影響本發(fā)明化合物的抗HIV活性。
由于它們的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)，特別是它們的抗-HIV性質(zhì)，尤其是它們的抗-HIV-1-活性，所述式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，可用于治療HIV感染個體以及用于預(yù)防這些感染。通常，本發(fā)明的化合物可用于治療被下述病毒感染的溫血動物，所述病毒的存在是由逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)或依賴于逆轉(zhuǎn)錄酶。可以用本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療的病癥，尤其是與HIV以及其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的病癥，包括AIDS、與AIDS有關(guān)的復(fù)合癥(ARC)，進(jìn)行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)，以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒所引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化。
因此，本發(fā)明的化合物可被用作抗上述病癥的藥物。所述作為藥品或治療方法的用途包含給藥HIV感染的受試者有效抗擊與HIV以及其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒尤其是HIV-1有關(guān)的病癥的量。特別地，式(I)的化合物可用于制備用于治療或預(yù)防HIV感染的藥物。
在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供一種治療溫血動物包括人的方法，所述動物患有與病毒感染有關(guān)的病癥，特別是HIV感染，所述方法包含給予所述溫血動物，包括人，抗病毒有效量的在本文中所定義的式(I)化合物。此外，本發(fā)明提供一種在溫血動物中，包括人中，預(yù)防與病毒感染有關(guān)的病癥的形成，特別是HIV感染的方法，所述方法包含給藥所述溫血動物，包括人，抗病毒有效量的在本文中所定義的式(I)化合物。
本發(fā)明還提供用于治療病毒感染的組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明的化合物可以配制成用于給藥目的的各種藥物形式。作為合適的組合物，本發(fā)明可以引入通常用于全身給藥藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的具體化合物，任選以加成鹽形式，作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體密切混合，其中根據(jù)希望給藥的制劑形式，載體可以采取各式各樣的形式。這些藥物組合物以單一劑型的形式是希望的，所述單一劑型適于，特別地，口服、直腸、經(jīng)皮或腸胃外注射給藥。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常見的藥物介質(zhì)，例如，水、二醇、油、醇等，在口服液體制劑例如混懸液、糖漿、酏劑、乳劑和溶液的情況中；或固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況中。因?yàn)樗鼈円子诮o藥，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這樣情況下固體藥物載體是顯而易見使用的。用于腸胃外組合物，所述載體通常包含無菌水，至少在很大程度上，雖然可以包括其它組分，例如，以幫助溶解?？梢灾苽渥⑸溆萌芤?，例如，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。注射用混懸液也是可以制備的，在此情況中，可以使用適宜的液體載體、懸浮劑等。還包括在使用前即刻轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選包含滲透提高劑和/或適宜的潤濕劑，任選與少比例的任何性質(zhì)的適宜的添加劑合并，所述添加劑應(yīng)不會對皮膚造成顯著的有害作用。所述添加劑可以有助于向皮膚給藥和/或可以有助于制備所需的組合物。這些組合物可以以各種方式給藥，例如經(jīng)皮貼片、點(diǎn)片、膏劑的形式給藥。
本發(fā)明化合物還可以通過吸入或吹入給藥，通過在這種方法中給藥領(lǐng)域所使用的方法和制劑。由此，通常，本發(fā)明化合物可以以溶液、混懸液或干粉的形式給藥劑肺。任何開發(fā)的用于經(jīng)由口或鼻吸入或吹入遞送溶液、混懸液或干粉的體系，都適合于本發(fā)明化合物的給藥。
為了有助于式(I)化合物的溶解度，組合物中可包括適宜的成分，例如，環(huán)糊精。適宜的環(huán)糊精是α-、β-、γ-環(huán)糊精或醚及其混合醚，其中環(huán)糊精的葡萄糖酐單元的一個或多個羥基被C1-6烷基取代，特別是被甲基、乙基或異丙基取代，例如，無規(guī)甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基-C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特別是乙?；?。尤其值得注意的作為配位劑(complexants)和/或增溶劑的是β-CD，無規(guī)甲基化的β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羥乙基-β-CD，2-羥丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，以及特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語混合醚表示環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)例如羥丙基和羥乙基醚化。
平均摩爾取代度(M.S.)被用作每摩爾葡糖酐的烷氧基單元的平均摩爾數(shù)的量度。平均取代度(D.S.)是指每葡糖酐單元的被取代羥基的平均數(shù)。M.S.和D.S.值可以通過各種分析技術(shù)例如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和紅外光譜(IR)進(jìn)行測定。取決于所使用的技術(shù)，對于一種給定的環(huán)糊精衍生物，可以得到稍有不同的數(shù)值。優(yōu)選地，用質(zhì)譜測定，M.S.在0.125-10的范圍內(nèi)以及D.S.在0.125-3的范圍內(nèi)。
用于口服或直腸給藥的其它適宜的組合物包含由固態(tài)分散體組成的顆粒，該固態(tài)分散體包含式(I)的化合物和一種或多種適宜的藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
下文中所使用的術(shù)語″固態(tài)分散體″定義為呈固態(tài)的體系(與液態(tài)或氣態(tài)相反)，其包含至少兩種組分，對于式(I)的化合物和水溶性聚合物的情形，其中一種組分或多或少地均勻分散在整個其它組分或組分們中(在包括通常為本領(lǐng)域已知的額外的藥學(xué)上可接受的配制試劑，例如增塑劑、防腐劑等的情況中)。當(dāng)所述組分的分散體是如此而使得該體系整體上在化學(xué)和物理方面是均勻或均質(zhì)的或者由如熱力學(xué)中定義的一個相組成時，這樣的固態(tài)分散體可以被稱作″固態(tài)溶液″。固態(tài)溶液是優(yōu)選的物理體系，因?yàn)槠渲械慕M分是通常易于為被給藥的生物體所生物利用的。這種優(yōu)點(diǎn)或許可以用當(dāng)與液體介質(zhì)例如胃腸液接觸時，所述固態(tài)溶液能夠易于與其形成液體溶液來解釋。易于溶解可以至少部分歸因于這樣的事實(shí)，從固態(tài)溶液中溶解出組分所需要的能量低于從晶體或微晶體固相中溶解出組分所需的能量。
術(shù)語″固態(tài)分散體″還包含分散體，其整體比固態(tài)溶液較不均勻。這些分散體不是整體上在化學(xué)和物理方面均勻的或包含一個以上的相。例如，術(shù)語″固態(tài)分散體″還涉及具有區(qū)域或小區(qū)域的體系，其中式(I)的無定形、微晶或晶體化合物，或者無定形、微晶或晶體水溶性聚合物，或兩者，或多或少均勻地分散于包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一種相中，或者包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固態(tài)溶液中。所述區(qū)域是在固態(tài)分散體內(nèi)由某些物理特性明顯標(biāo)記的、小尺寸的和在整個固態(tài)分散體中均勻且隨機(jī)分布的區(qū)域。
存在制備固態(tài)分散體的各種技術(shù)包括熔融-擠出、噴霧-干燥和溶液-蒸發(fā)。
溶液-蒸發(fā)方法包含以下步驟 a)任選在高溫下把式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在適宜的溶劑中； b)將a)點(diǎn)中獲得的溶液任選在真空下加熱，直到溶劑蒸發(fā)為止。還可以將溶液傾倒到大表面上以便形成薄膜，接著將溶劑從其中蒸發(fā)。
在噴霧-干燥技術(shù)中，也將兩種組分溶解在適宜的溶劑中，然后將所得溶液通過噴霧干燥器的噴嘴噴霧，接著在高溫下將溶劑從所得液滴中蒸發(fā)。
制備固態(tài)分散體的優(yōu)選技術(shù)是熔融-擠出方法，其包含以下步驟 a)將式(I)化合物與適宜的水溶性聚合物混合， b)任選將添加劑與由此獲得的混合物摻合， c)將由此獲得的摻合物加熱并混合直到獲得均勻的熔化物為止， d)迫使由此獲得的熔化物通過一個或多個噴嘴；以及 e)將該熔化物冷卻直到它固化為止。
術(shù)語″熔化物″和″熔融″不但是指從固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w，而且是指轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)或橡膠態(tài)，其中混合物的一種組分有可能或多或少地均勻嵌入到另一種中。在具體情況下，一種成分熔融而其它組分(們)溶解在熔化物中從而形成溶液，在冷卻時其可以形成具有有利溶解性質(zhì)的固態(tài)溶液。
制備了上文所述的固態(tài)分散體后，可以將獲得的產(chǎn)物任選研磨和過篩?？梢詫⒐虘B(tài)分散體產(chǎn)物研磨或碾磨成粒徑小于600μm、優(yōu)選小于400μm以及最優(yōu)選小于125μm的顆粒。
然后，可以將如上文所述制得的顆粒通過常規(guī)技術(shù)配制成藥物劑型如片劑和膠囊。
顆粒中的水溶性聚合物是，當(dāng)在20℃以2％(w/v)溶解在水溶液中時，具有表觀粘度1-5000mPa.s，更優(yōu)選1-700mPa.s，以及最優(yōu)選1-100mPa.s的聚合物。例如，適宜的水溶性聚合物包括烷基纖維素，羥基烷基纖維素，羥基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素，羧基烷基纖維素的堿金屬鹽，羧基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯，淀粉，果膠，甲殼質(zhì)衍生物，二-、寡-和多糖例如海藻糖，海藻酸或其堿金屬鹽和銨鹽，角叉菜膠，半乳甘露聚糖，西黃蓍膠，瓊脂，阿拉伯樹膠，瓜爾膠和黃原膠，聚丙烯酸及其鹽，聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮的組合，聚氧化烯以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素。
如WO 97/18839中所公開，在上述顆粒的制備過程中，一種或多種環(huán)糊精也可以作為水溶性聚合物。所述環(huán)糊精包括本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的未取代的和取代的環(huán)糊精，更特別地，是α、β或γ環(huán)糊精或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
可以用于制備上述顆粒的取代環(huán)糊精包括描述在美國專利3,459,731中的聚醚。其它取代環(huán)糊精是醚，其中一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代，或其混合醚。特別地，這些取代環(huán)糊精是醚，其中一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代，或更特別地被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧基-甲基或羧基乙基取代。
特別有用的是β-環(huán)糊精醚，例如Drugs of the Future，Vol.9，No.8，p.577-578由M.Nogradi(1984)所描述的二甲基-β-環(huán)糊精和聚醚，例如羥丙基β-環(huán)糊精和羥乙基β-環(huán)糊精，其作為實(shí)例。這樣的烷基醚可以是具有約0.125-3，例如約0.3-2的取代度的甲基醚。這樣的羥丙基環(huán)糊精可以例如由β-環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷之間的反應(yīng)形成，并且可以具有約0.125-10，例如約0.3-3的M.S.值。可以使用的取代環(huán)糊精的另一種類型是磺基丁基環(huán)糊精。
式(I)化合物與水溶性聚合物的比例可有很大變化。例如，可以使用1/100-100/1的比例。式(I)化合物與環(huán)糊精的感興趣的比例在約1/10-10/1的范圍內(nèi)。更感興趣的比例在約1/5-5/1的范圍內(nèi)。
可以進(jìn)一步方便地將式(I)化合物配制成納米顆粒形式，所述納米顆粒具有足夠維持小于1000nm的有效平均粒經(jīng)的量吸附到其表面上的表面改性劑。有用的表面改性劑被認(rèn)為包括那些改性劑，其物理地粘附在式(I)化合物的表面上而非化學(xué)地鍵合到所述化合物上。適宜的表面改性劑可以優(yōu)選選自已知的有機(jī)和無機(jī)藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子表面活性劑和陰離子表面活性劑。
配制式(I)化合物的還有另一方法涉及一種藥物組合物，其中將式(I)化合物結(jié)合到親水性聚合物中并把該混合物作為包膜施加到許多小珠上，由此獲得的組合物可以方便地制造，并且適合于制備用于口服給藥的藥物劑型。這些珠包含中心的、圓的或球形的內(nèi)核，親水性聚合物和式(I)的化合物的包膜，和任選地封閉包衣層。適合用作珠子內(nèi)核的材料是多種多樣的，條件是所述材料是藥學(xué)上可接受的并且具有適宜的大小和堅(jiān)固性。這些材料的實(shí)例是聚合物、無機(jī)物質(zhì)、有機(jī)物質(zhì)和糖類及其衍生物。
為了便于給藥和劑量均勻，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。在此所使用的單位劑型是指適合作為單位劑量的物理上不連續(xù)的單位，每一單位含有計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)先確定量的活性成分，以及所需的藥物載體。這些單位劑型的實(shí)例是片劑(包括劃痕的或包衣的片劑)，膠囊，丸劑，粉袋，扁片，栓劑，可注射溶液或混懸液等，以及其分離的多倍形式(multiples)。
治療HIV感染的熟練技術(shù)人員可以從本文提供的試驗(yàn)結(jié)果中確定有效的每日用量。通常，預(yù)計(jì)有效每日用量為0.01mg/kg-50mg/kg體重，更優(yōu)選0.1mg/kg-10mg/kg體重。可以適當(dāng)?shù)貙⑺鑴┝吭谌煲赃m當(dāng)?shù)臅r間間隔以二、三、四或更多的子劑量給藥。可以將所述子劑量配制成單位劑型，例如，每單位劑型含有1-1000mg，特別是5-200mg的活性成分。
給藥的精確劑量和頻率取決于所使用的具體的式(I)化合物，被治療的具體病癥，被治療的病癥的嚴(yán)重程度，具體患者的年齡、體重和一般身體狀況以及個體正在采取的其它藥療法，正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員眾所周知的那樣。此外，顯而易見的是，所述有效每日用量可以根據(jù)被治療的受試者的反應(yīng)和/或根據(jù)處方本發(fā)明化合物的醫(yī)生的評估而減低或增加。因此，上文提及的有效每日用量僅是指南，而非欲將本發(fā)明的范圍或用途在任何程度上進(jìn)行限制。
式(I)的化合物可以單獨(dú)使用或與其它治療劑聯(lián)合使用，例如抗病毒藥，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑或治療病毒感染的疫苗。它們也可以單獨(dú)使用或與用于預(yù)防病毒感染的其它預(yù)防性藥劑聯(lián)合使用?？梢詫⒈景l(fā)明化合物用于在長時間里保護(hù)個體抵御病毒感染的疫苗和方法中。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)，或者，以與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在疫苗中的常規(guī)使用相一致的方式，與本發(fā)明的其它化合物一起或與其它抗病毒劑一起，用于這樣的疫苗中。由此，本發(fā)明化合物可以與常規(guī)用于疫苗中的藥學(xué)上可接受的助劑聯(lián)合并以預(yù)防有效量給藥，以在長時間里保護(hù)個體抵御HIV感染。
同樣，可以將一種或多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物與式(I)化合物的組合用作藥物。由此，本發(fā)明還涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)一種或多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品作為聯(lián)合制劑用于同時、分別或連續(xù)用于抗-HIV治療。不同的藥物可以與藥學(xué)上可接受的載體一起合并成單一制劑。所述其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物可以是任何已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，例如蘇拉明、噴他脒、胸腺噴丁、栗精胺、右旋糖酐(葡聚糖硫酸酯)、膦甲酸鈉(膦酰基甲酸三鈉)；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)，例如齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他濱(FTC)、阿巴卡韋(ABC)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126,443)、AVX754((-)-dOTC)、fozivudine tidoxil(FZT)、疊氮膦，HDP-990003，KP-1461，MIV-210，racivir(PSI-5004)，UC-781等；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)例如地拉韋啶(DLV)、依法韋侖(EFV)、奈韋拉平(NVP)、dapivirine(TMC120)、etravirine(TMC125)、rilpivirine(TMC278)、DPC-082、(+)-Calanolide A、BILR-355等；核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)，例如替諾福韋((R)-PMPA)和替諾福韋disoproxil富馬酸鹽(TDF)等；核苷酸-競爭性逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NcRTIs)，例如WO2004/046143中所述的化合物；反式激活蛋白質(zhì)抑制劑，例如TAT-抑制劑，例如RO-5-3335，BI-201等；REV抑制劑；蛋白酶抑制劑例如利托那韋(RTV)、沙奎那韋(SQV)、洛匹那韋(ABT-378或LPV)、印地那韋(IDV)、安潑那韋(VX-478)、TMC126、那非那韋(AG-1343)、atazanavir(BMS 232,632)、darunavir(TMC114)、福沙那韋(GW433908或VX-175)、brecanavir(GW-640385、VX-385)、P-1946、PL-337、PL-100、替拉那韋(PNU-140690)、AG-1859、AG-1776、Ro-0334649等；進(jìn)入抑制劑，其包含融合抑制劑(例如enfuvirtide(T-20))，附著抑制劑和共同受體抑制劑，后者包含CCR5拮抗劑(例如ancriviroc，CCR5mAb004，maraviroc(UK-427,857)，PRO-140，TAK-220，TAK-652，vicriviroc(SCH-D，SCH-417,690))和CXR4拮抗劑(例如AMD-070，KRH-27315)，進(jìn)入抑制劑的實(shí)例是PRO-542，TNX-355，BMS-488,043，BlockAide/CRTM，F(xiàn)P 21399，hNM01，nonakine，VGV-1；成熟抑制劑例如是PA-457；病毒整合酶抑制劑例如MK-0518，JTK-303(GS-9137)，BMS-538,158；核糖酶；免疫調(diào)節(jié)劑；單克隆抗體；基因治療；疫苗；siRNAs；反義RNAs；殺微生物劑；鋅指抑制劑。
本發(fā)明化合物還可以與免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹立明、抗-人α干擾素抗體，IL-2，甲硫氨酸腦啡肽，干擾素α和納曲酮)、與抗生素(例如噴他脒isothiorate)細(xì)胞因子(例如Th2)、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子或趨化因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子受體(例如CCR5、CXCR4)、調(diào)節(jié)劑趨化因子受體或改善、抗擊或消除HIV感染及其癥狀的激素(例如生長激素)聯(lián)合給藥。這樣的聯(lián)合治療在不同的制劑中，可以同時、連續(xù)或彼此獨(dú)立給藥?；蛘?，這樣的聯(lián)合用藥可以以單一制劑的形式給藥，其中所述活性成分同時或分別從所述制劑中釋放。
在將藥物施用于個體后，本發(fā)明的化合物還可以與新陳代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。這些調(diào)節(jié)劑包括在細(xì)胞色素，例如細(xì)胞色素P450，干涉新陳代謝的化合物。眾所周知，若干同功酶存在細(xì)胞色素P450，其中之一是細(xì)胞色素P450 3A4。利托那韋是通過細(xì)胞色素P450的新陳代謝調(diào)節(jié)劑的一個實(shí)例。這樣的聯(lián)合治療在不同的制劑中，可以同時、連續(xù)或彼此獨(dú)立給藥?；蛘?，這樣的聯(lián)合用藥可以以單一制劑的形式給藥，其中所述活性成分同時或分別從所述制劑中釋放。這樣的調(diào)節(jié)劑可以與本發(fā)明化合物以相同或不同比例給藥。優(yōu)選地，這種調(diào)節(jié)劑對本發(fā)明化合物的重量比(調(diào)節(jié)劑∶本發(fā)明化合物)是1∶1或更低，更優(yōu)選的比例是1∶3或更低，合適的比例是1∶10或更低，更合適的比例是1∶30或更低。
雖然本發(fā)明集中在本發(fā)明化合物用于防或治療HIV感染的用途，但本發(fā)明化合物也可以用作其它病毒的抑制劑，所述病毒依賴于類似的逆轉(zhuǎn)錄酶用于其生命周期中的必須事件。
下列實(shí)施例是用來說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的范圍。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例 實(shí)施例1中間體2的制備
中間體1 中間體2 在室溫下，將N-溴代琥珀酰亞胺(0.0393mol)分批加入到在CH3CN(100ml)中的中間體1(0.0327mol)中，其制備描述在WO-03/016306中。將混合物在室溫下攪拌4小時。濾出沉淀，用CH3CN洗滌，干燥，得到10.08g所需的最終產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)，用柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2100；35-70μm)。收集純級分，蒸除溶劑，殘余物用CH3CN結(jié)晶。產(chǎn)率2.4g中間體2。收集該兩種級分?？偖a(chǎn)率12.48g中間體2(86％，熔點(diǎn)＞250℃)。
實(shí)施例2中間體3的制備
中間體2中間體3 將中間體2(0.0247mol)、二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(0.00494mol)和三乙胺(0.107mol)在乙醇(100ml)中的混合物在100℃在15巴一氧化碳壓力下攪拌72小時。將混合物倒入水中，濾出沉淀，得到6g中間體3。濾液用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層在硫酸鎂中干燥，過濾，接著蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5；15-40μm)。收集純級分，接著蒸除溶劑。產(chǎn)率1.9g。將兩級分合并，得到7.9g中間體3(73％，熔點(diǎn)＞250℃)。
實(shí)施例3中間體4的制備
中間體3中間體4 將中間體3(0.00456mol)、氫氧化鋰一水合物(0.0137mol)在THF(20ml)和水(7ml)中的混合物在50℃攪拌過夜。蒸除THF。殘余物稀釋在水中，加入HCl 3N，直到pH 2-3為止。濾出沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率1.78g中間體4(95％，熔點(diǎn)＞250℃)。
實(shí)施例4酰胺合成 方法A
中間體4 化合物1 將1-羥基苯并三唑(0.000183mmol，1.5eq)加入到中間體4(0.00122mmol，1.5eq)在THF(3ml)中的混合物中。依次將二氯甲烷(3ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.00183mmol，1.5eq)加入到混合物中。向此溶液中加入嗎啉(0.00183mmol，1.5eq)。所述混合物在室溫下攪拌24h，然后傾倒到水和10％K2CO3中，接著用90/10的CH2Cl2和甲醇的混合物萃取。有機(jī)層用鹽水溶液洗滌，在硫酸鎂中干燥，過濾接著蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫液CH2Cl2/MeOH 99/1；SiO270-200)。產(chǎn)率0.055g化合物1(94％，熔點(diǎn)＞250℃)。
實(shí)施例5 方法B
中間體4 中間體5 化合物56 將亞硫酰氯(7ml)加入到中間體4(0.000734mmol)中。將混合物加熱回流1.5小時，然后蒸發(fā)至干。殘余物通過在乙醚中研制進(jìn)行提純。產(chǎn)率0.3g的中間體5(95％)。
將中間體5(0.000233mol)、2-氨基茴香醚(0.00035mol，1.5eq)和三乙胺(0.00035mol，1.5eq)在THF(5ml)和CH2Cl2(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時，然后傾倒入到水和10％的K2CO3中，接著用AcOEt萃取。將有機(jī)層用鹽水溶液洗滌，在硫酸鎂中干燥，過濾，接著蒸除溶劑。殘余物用柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2 100％-CH2Cl2/MeOH 98/2；Kromasil 3.5μm150*30)。產(chǎn)率0.052g的化合物56(53％，熔點(diǎn)＞250℃)。
下表列出了曾經(jīng)或可以根據(jù)上述實(shí)施例所述的方法制備的化合物。
表1






實(shí)施例6中間體11的制備
中間體6 中間體7中間體8
中間體9 中間體10 中間體11 將氫化鈉(60％在油中，0.036mol，1.1eq.)加入到攪拌下的2，6-二甲基-4-羥基-苯甲醛(0.033mol，1.1eq.)在二噁烷(50ml)中的溶液中。繼續(xù)攪拌10min，接著加入1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)。再過10min后，加入中間體2(0.033mol)，接著將整個混合物在回流下加熱18小時。冷卻后，加入水和冰。過濾獲得純產(chǎn)物。得到產(chǎn)率11.2g(98％)的中間體7。
在5℃下，在氮?dú)庵?，將叔丁醇?0,026mol，1.5eq.)加入到二乙基膦酰基乙腈(phosphonoacetonitrile)(0.026mol，1.5eq.)在THF(60ml)中的溶液中。繼續(xù)攪拌60min，接著加入中間體7(0.017mol)，然后將整個混合物在室溫下攪拌12小時。冷卻后，加入水，接著用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層在硫酸鎂中干燥，過濾，接著蒸除溶劑。通過粗產(chǎn)物在醚中結(jié)晶，獲得純產(chǎn)物。得到產(chǎn)率3.6g(56％)的中間體8。
中間體9、10和11按照如之前實(shí)施例1-4所述的相同方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例7 按照實(shí)施例5或6的步驟，制備下列化合物 表2

制劑實(shí)施例 膠囊 將式(I)的化合物溶于有機(jī)溶劑例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，優(yōu)選，溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中。將聚合物如具有乙酸乙烯酯的聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP-VA)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，典型地5mPa.s，溶于有機(jī)溶劑例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。合適地，將所述聚合物溶于乙醇中。將所述聚合物和化合物溶液混合，隨后噴霧干燥?；衔?聚合物的比值選自1/1-1/6。中間范圍可以是1/1.5至1/3。合適的比值可以是1/6。隨后，將噴霧干燥后的粉末，一種固體分散體，填充到用于給藥的膠囊中。根據(jù)所使用膠囊的大小，填裝到一顆膠囊中的藥物在50mg至100mg的范圍內(nèi)。
薄膜包衣片劑 片劑核的制備 將100g式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，隨后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤濕。將所述濕粉末混合物過篩，干燥，接著再次過篩。然后，加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將整個混合物充分混合，壓縮成片劑，得到10.000個片劑，每片包含10mg活性成分。
包衣 向10g甲基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液中加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。將后面的溶液加入到前者中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的有色懸浮液，接著將整個勻化。所述片劑核用由此獲得的混合物在包衣裝置中進(jìn)行包衣。
抗病毒譜 因?yàn)榭顾嶩IV菌株的不斷出現(xiàn)，測試本發(fā)明化合物抗臨床上分離的、包含若干突變的HIV菌株的效力。這些突變與對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗藥性有關(guān)，并且導(dǎo)致對目前市售藥物例如AZT和地拉韋啶顯示出不同程度的表型交叉抗藥性的病毒。
本發(fā)明化合物的抗病毒活性已經(jīng)在野生型HIV和在逆轉(zhuǎn)錄酶基因上顯示突變的HIV突變型存在下進(jìn)行了評估。本發(fā)明化合物的活性使用細(xì)胞分析評估，所述細(xì)胞分析按照以下步驟進(jìn)行。
人T-細(xì)胞系MT4被綠色熒光蛋白(GFP)和HIV-特異性啟動子，HIV-1長末端重復(fù)序列(LTR)工程化。這種細(xì)胞系被稱為MT4 LTR-EGFP，并且可以用于被調(diào)查化合物抗HIV活性的體外評估。在HIV-1受感染細(xì)胞中，產(chǎn)生Tat蛋白，其上調(diào)LTR啟動子并且最終導(dǎo)致刺激GFP報(bào)導(dǎo)基因產(chǎn)生，使得可以通過熒光測定正在進(jìn)行的HIV感染。
類似地，MT4細(xì)胞用GFP和體質(zhì)性巨細(xì)胞病毒(CMV)啟動子工程化。這種細(xì)胞系被稱為MT4 CMV-EGFP，并且可以用于被調(diào)查化合物細(xì)胞毒性的體外評估。在此細(xì)胞系中，GFP水平與那些感染MT4 LTR-EGFP細(xì)胞相當(dāng)。細(xì)胞毒性被調(diào)查化合物降低了模擬感染的MT4 CMV-EGFP細(xì)胞的GFP水平。
可以測定有效濃度值例如50％有效濃度(EC50)并通常用μM表示。EC50值被定義為HIV-受感染細(xì)胞的熒光被降低50％的測試化合物的濃度。50％細(xì)胞毒性濃度(CC50以μM表示)定義為模擬受感染細(xì)胞的熒光降低50％的測試化合物濃度。CC50與EC50的比值定義為選擇性指數(shù)(SI)并且是抑制劑抗-HIV活性的選擇性的指標(biāo)。HIV-1感染和細(xì)胞毒性的最終監(jiān)測使用掃描顯微鏡進(jìn)行。影像分析可以非常靈敏地檢測病毒感染。測定在細(xì)胞壞死前進(jìn)行，其通常發(fā)生在感染后的約5天，特別是在感染后的三天進(jìn)行測定。
表格中的列IIIB、L100I等列出了抗各種菌株IIIB、L100I等的pEC50值。
菌株IIIB是野生型HIV菌株 MDR是指在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變L100I、K103N、Y181C、E138G、V179I、L2214F、V278V/I和A327A/V的菌株。




權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
或它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式、或它們的藥學(xué)上可接受的加成鹽，或它們的藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物，或它們的N-氧化物，其中
每個R1獨(dú)立地是氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；
R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；羥基；鹵素；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；任選被鹵素、氰基或-C(＝O)R10取代的C1-6烷基；任選被鹵素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6鏈烯基；任選被鹵素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6炔基；
R4和R9獨(dú)立地是羥基；鹵素；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲?；磺杌?；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；-S(＝O)rR10；-NH-S(＝O)rR10；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R10；Het；-Y-Het；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het或C1-6烷氧基取代的C1-12烷基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12鏈烯基；任選被鹵素、氰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12炔基；
R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被基團(tuán)取代的C1-6烷基，所述基團(tuán)選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、單-和二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、任選被一個或兩個C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、任選被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基、C1-6烷氧羰基、芳基C1-6烷氧羰基和C3-7環(huán)烷基；或R5是被兩個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R6是氫或C1-6烷基；或
R5和R6與它們相連的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；哌嗪基；任選被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基；
每個R10獨(dú)立地是C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代-C1-6烷基；
X是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)r-；
每個Y獨(dú)立地是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)r-；
每個r獨(dú)立地是1或2；
每個Het獨(dú)立地是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基；其每個可以任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基每個獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷氧基、被鹵素、羥基或氰基取代的C2-12鏈烯基；
每個芳基獨(dú)立地是苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，所述的取代基每個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單和二(C1-6烷基)-氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基磺?；?、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
其中X、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫。
4.權(quán)利要求1或3的化合物，其中R2、R3、R7和R8獨(dú)立地是氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基。
5.權(quán)利要求1-4的化合物，其中R4和R9獨(dú)立地是氰基；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6鏈烯基。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被基團(tuán)取代的C1-6烷基，所述基團(tuán)選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被兩個C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧羰基和C3-7環(huán)烷基；
R6是氫或C1-6烷基；或
R5和R6與它們所取代的氮原子一起形成嗎啉基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R5是C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；被選自羥基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、C1-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的C1-6烷基；
R6是氫。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中每個Het獨(dú)立地是吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基，其每個可以是任選被選自C1-6烷基的基團(tuán)取代的。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中每個芳基獨(dú)立地可以是任選被C1-6烷基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氨基磺?；et取代的苯基，后者Het更特別是噻二唑基。
10.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的嘧啶衍生物，其具有HIV(人類免疫缺陷性病毒)復(fù)制抑制性質(zhì)，本發(fā)明涉及它們的制備和包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D417/12GK101405283SQ200780010280
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月30日
發(fā)明者J·E·G·吉爾蒙特, M·波加姆, B·F·M·德萊斯特 申請人:泰博特克藥品有限公司