八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯衍生物及其作為組胺-3受體配體的用途的制作方法

專利名稱：：八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯衍生物及其作為組胺-3受體配體的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及八氬-p比咯并[3,4-b]吡咯化合物、包含這種化合物，特別是其鹽和多晶型物的組合物、制備所述化合物、鹽和多晶型物的方法、和使用這種化合物和組合物來治療病癥和疾病的方法。相關技術的說明組胺是眾所周知的神經元活性的調節劑。文獻中已經報道了至少四種類型的組胺受體，典型地稱為組胺-1、組胺-2、組胺-3和組胺-4。祐:稱為組胺-3受體(有時也稱為組胺H3受體或H3受體)的組胺受體類別，被認為在中樞神經系統的神經傳遞中起作用。組胺-3(H3)受體首先在組織胺能神經末端上進行藥理學表征(Nature，302:832-837(1983))。組胺H3受體能夠在中樞神經系統和周圍神經系統以及在周圍器官例如胃腸道中調節神經遞質的釋放。已經證明，組胺H3配體能調節組胺、多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿及其它神經遞質的釋放。在疾病的動物模型中，H3受體的存在和其在調節神經遞質釋放行為中所具有的作用，表明組胺H3配體用于治療疾病的用途。這就促使人們去尋找和開發選擇性的H3受體激動劑和拮抗劑((Leurs等人，"ThehistamineH3receptor:FromgenecloningtoH3receptordrugs"NatureReviewsDrugDiscovery(2005),笫4巻，第107-120頁；Arrang等人，Nature,327:117-123(1987);Leurs和Timmerman編輯，"TheHistoryofH3Receptor:aTargetforNewDrugs,"Elsevier(1998))。組胺H3受體的活性可以通過給予組胺H3受體配體來改變或調節。該配體可以顯示拮抗劑、反相激動劑或部分激動劑活性。例如，組胺H3受體已經被與中樞神經系統相關的病癥和疾病相關聯，所述病癥和疾病包括記憶、認知及其它神經學過程、肥胖癥以及末梢和系統活動，如涉及哞喘和過敏性鼻炎的那些活動。雖然存在顯示調節H3受體活性的各種類別化合物，4旦提供其它的可以加入用于治療方法的藥物組合物中的對H3受體顯示活性的化合物是有益的。附圖的簡要說明圖1是2-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基}噠溱-3(2H)-酮的L-酒石酸鹽一水合物晶形A多晶型物的粉末X射線衍射圖。圖2是2-{4'-[(3&11,6&10-5-甲基六氬吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮的L-酒石酸鹽一水合物晶形B多晶型物的粉末X射線衍射圖。圖3是2-{4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(2印-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠嗪-3(2H)-酮的鹽酸鹽三半水合物(trihemihydrate)多晶型物的粉末X射線衍射圖。圖4是2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮的無水酒石酸鹽多晶型物的粉末X射線衍射圖。圖5是2-{4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氪吡咯并[3，4-1)]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮的無水鹽酸鹽多晶型物的粉末X射線衍射圖。發明概述本發明涉及八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯衍生物，更尤其是具有式(I)的八氬-p比咯并[3,4-b]p比咯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(I)或其藥學可接受的鹽、酯、酰胺、前體藥物或放射性同位素形式，其中W是烷基、C3-Cs環烷基、或(CVC5環烷基)甲基；R2a、R2b、R2c、R2d、R"和R2f各自獨立地是氫、甲基或氟甲基；R3a、R3b、1^和113<1各自獨立地是氫、烷基、氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基，卣素或腈，條件是，當一個或多個R"、R3b、R"和R"是烷基時，那么R3a、R3b、R化和R3d中的至少一個是氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卣素或腈；匸是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(-N-O烷基)-、NR4、-(^(=0)服4-或->^40:=0)-;!^是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(=N-0烷基)-、NR5、-C(=0)NR5"^-NR5C(=0)-;Cy1是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；CyZ是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；114和115在每次出現時是氫或烷基；條件是，CyS不是本發明的另一個方面涉及包含本發明化合物的藥物組合物。這種組合物可以按照本發明的方法來給予，典型地作為治療或預防與H3受體活性相關的病癥和疾病的治療方案的一部分。此外，本發明的化合物可以具有式(II),并且也顯示了調節組胺-3受體活性的能力。具有下列結構的式(II)化合物或其藥學可接受的鹽、g旨、酰胺、前體藥物或放射性標記形式，其中W是烷基、CVC5環烷基、或(CVC5環烷基)甲基；R2a、R2b、R2e、R2d、R"和R2f各自獨立地是氳、曱基或氟曱基；R3a、R3b、R"和R^各自獨立地是氳、烷基、氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卣素或腈，條件是，當R"、R3b、R化和Rd中一個或多個是烷基時，那么R氣R3b、R"和R3d中的至少一個是氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卣素或腈；1^是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-CtN-O烷基)-、NR4、-0:=0)服4-或-1^4(:(=0)-;114是氬或烷基；Cyi是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；Z是取代基W或丄3^^代表的基團；116是氫、酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、氨基、NHR7、NR7r8、-N(R7)C(=0)R9、-C(=0)NR7R8或N(R7)S02(R1G);L3是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-CtN-O烷基)-、NR11、-0=0)服11-或-服110;=0)-;Cy3是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；R7、R8、R9、111()和R"在每次出現時獨立地是氫、Cw烷基、CVC4環烷基或(C3-C4環烷基)胺；條件是，Cy3不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本發明的又一個方面涉及選擇性調節H3受體活性的方法。該方法用于在哺乳動物中治療或預防與H3受體調節相關的病癥和疾病。這種病癥和疾病包括阿爾茨海默氏病、哮喘、過敏性鼻炎、注意力不集中的過度反應癥、雙相性精神障礙、認知功能障礙、精神障礙中的認知缺陷、記憶缺失、學習能力缺失、癡呆、皮膚癌、藥物濫用、糖尿病、n型糖尿病、承卩郁癥、癲癇、胃腸功能紊亂(gastrointestinaldisorder)、炎癥、胰島素耐受性綜合癥、時差(jetlag)、曱狀腺髓樣癌、黑素瘤、梅尼埃病(Meniere'sdisease)、代謝性綜合癥、輕微的認知損傷、偏頭痛、情緒和注意力改變、運動病、發作性睡病、神經性炎癥、肥胖癥、強迫性神經失調、疼痛、帕金森氏癥、多嚢卵巢綜合癥、精神分裂癥、精神分裂癥的認知缺陷、癲癇發作、膿毒性休克、綜合癥X、Tourette's綜合癥、眩暈和睡眠障礙。更尤其是，該方法可用于治療或預防與中樞神經系統相關的病癥和疾病，包4舌記憶、^人知及其它神經學過程、月巴胖癥以及末梢和系統活動，如涉及哮喘、過敏性鼻炎和肥胖癥的那些活動。相應地，本發明的化合物和組合物可用作治療或預防H3受體調節的疾病的藥物。本發明的又一個方面涉及放射性標記的藥物組合物。可以將式(I)化合物的放射性標記形式提供為本發明的組合物形式，并且按照本發明的方法來給予，典型地用于確定或診斷與H3受體活性相關的病癥和疾病，例如用于醫學顯像。更尤其是，本發明化合物的發射正電子的同位素可以在PET(正電子發射層析成像)中用于醫學顯像，在其中可以確定組胺H3受體的位置和這些受體被配體占有的程度。在這種用途中，本發明化合物具有至少一個發射正電子的放射性同位素的原子，放射性同位素選自UC、18F、150和13N。本發明的化合物也可以引入用于sPECT成像的同位素，例如1231。本發明也涉及本發明某些化合物的具體鹽和多晶型物，以及包含這些化合物、鹽和多晶型物的組合物和制備其的方法。本發明也涉及作為制備本文所描述化合物、鹽和多晶型物方法中的中間體的化合物。本文進一步描述了化合物、包含該化合物的組合物、制備該化合物的方法、治療或預防病癥和疾病的方法，該治療或預防方法是給予化合物、化合物的放射性同位素標記形式、某些化合物的具體鹽尤其是某些化合物的多晶型物和含有化合物的這種鹽、多晶型物和放射性同位素標i己形式。本發明的詳細i兌明術語的定義說明書中使用的某些術語指的是下列定義，如下面所詳述。本文使用的術語"酰基"是指本文定義的、通過本文定義的羰基與母體分子部分連接的烷基。酰基的代表性例子包括但不局限于乙酰基、l-氧代丙基、2,2-二曱基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。本文使用的術語"酰氧基"是指本文定義的、通過氧原子與母體分子部分連接的酰基。酰氧基的代表性例子包括但不局限于乙酰氧基，丙酰氧基和異丁酰基氧基。本文使用的術語"烯基"是指含有2至10個碳的直鏈或支鏈烴，并且優選2、3、4、5或6個碳，含有至少一個碳-碳雙鍵。烯基的代表性例子包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文使用的術語"烷氧基"是指本文定義的、通過氧原子與母體分子部分連接的烷基。烷氧基的代表性的例子包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。本文使用的術語"烷氧基烷氧基"是指本文定義的、通過本文定義的另一個烷氧基與母體分子部分連接的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性的例子包括但不局限于叔丁氧基曱氧基，2-乙氧基乙氧基，2-曱氧基乙氧基和甲氧基曱氧基。本文使用的術語"烷氧基烷基"是指本文定義的、通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的烷氧基。烷氧基烷基的代表性的例子包括但不局限于叔丁氧基曱基，2-乙氧基乙基，2-曱氧基乙基和曱氧基甲基。本文使用的術語"烷氧羰基"是指本文定義的、通過本文定義的羰基與母體分子部分連接的烷氧基。烷氧羰基的代表性的例子包括但不局限于甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基。本文使用的術語"烷氧基磺酰基"是指本文定義的、通過本文定義的磺酰基與母體分子部分連接的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性的例子包括但不局限于曱氧基磺酰基，乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。本文使用的術語"烷基"是指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴，并且優選l、2、3、4、5或6個碳原子。烷基的代表性的例子包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，3-曱基己基，2,2-二曱基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。術語"亞烷基"是指衍生自1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團。亞烷基的代表性的例子包括但不局限于-CH2-，-CH(CH3)-，國C(CH3)2國，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和畫CH2CH(CH3)CH2誦。本文使用的術語"烷基氨基"是指本文定義的、通過NH基團與母體分子部分連接的烷基。烷基氨基的代表性的例子包括但不局限于甲氨基，乙氨基，異丙氨基和丁氨基。本文使用的術語"烷基羰基"是指本文定義的、通過本文定義的羰基與母體分子部分連接的烷基。烷基羰基的代表性的例子包括但不局限于曱基羰基，乙羰基，異丙基羰基，正丙基羰基，等等。本文使用的術語"烷基磺酰基"是指本文定義的、通過本文定義的磺酰基與母體分子部分連接的烷基。烷基磺酰基的代表性的例子包括但不局限于甲基磺酰基和乙基磺酰基本文使用的術語"烷硫基"是指本文定義的、通過硫原子與母體分子部分連接的烷基。烷硫基的代表性的例子包括但不局限于曱硫基，乙石克基，4又丁石危基和己石危基。本文使用的術語"炔基，，是指含有至少一個碳-碳三鍵的含有2至IO個碳原子的直鏈或支鏈烴，優選2、3、4或5個碳。炔基的代表性的例子包括但不局限于乙炔基，l-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和l-丁炔基。本文使用的術語"酰胺基"是指本文定義的、通過本文定義的羰基與母體分子部分連接的氨基、烷基氨基或二烷基氨基。酰胺基的代表性的例子包括但不局限于氨基羰基，甲基氨基羰基，二曱基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。本文使用的術語"氨基"是指-NH2基團。本文使用的術語"芳基，，是指苯基、雙環芳基或三環芳基。雙環芳基是萘基、與環烷基稠合的苯基或與環烯基稠合的苯基。本發明的雙環連::'、雙環芳基的代表性二的例子包括但口不局限于;氳;基，茚基,萘基，二氫萘基和四氫萘基。三環芳基是蒽或菲，與環烷基稠合的雙環芳基，與環烯基稠合的雙環芳基，或與苯基稠合的雙環芳基。三環芳基通過包含在苯基環之內的任何碳原f與母體分子部分相連接。三環芳基環的代表性的例子包括但不局限于奠基，二氬蒽基，芴基和四氫菲基。本發明的芳基的碳原子被氬取代或任選被獨立地選自下列的取代基取代酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、曱酰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、誦NR7r8、(NR7r8)叛基、畫S02N(r9)(R^)和N(r9)S02(R10)，其中R7、RS和RS獨立地選自基團氬、CM烷基、CVC4環烷基和芳基，111()選自基團Cw烷基、C3-Q環烷基和芳基。在芳基是苯基的情況下，取代基的數目是0、1、2、3、4或5。在芳基是雙環芳基的情況下，取代基的數目是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。在芳基是三環的芳基的情況下，取代基的數目是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。本文使用的術語"芳烷基"是指本文定義的、通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的芳基。芳烷基的代表性的例子包括但不局限于節基，2-苯乙基和3-苯丙基。本文使用的術語"羰基"是指-C^O)-基團。本文使用的術語"羧基"是指-c02h基團。本文使用的術語"氰基"是指通過碳與母體分子部分連接的-CN基團。本文使用的術語"氰基苯基"是指通過苯基與母體分子部分連接的-CN基團，包括但不限于4-氰基苯基、3-氰基苯基和2-氰基苯基。本文使用的術語"環烷基"是指包含3至8個碳的飽和環烴基團。環烷基的例子包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基和環辛基。(33-(35環烷基尤其是指包含3至5個碳的飽和環烴基團，例如環丙基、環丁基和環戊基。本文使用的術語"環烯基"是指包含3至8個碳、包含1或2個碳-碳雙鍵的環烴基團。環烯基的例子包括環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基，環庚烯基和環辛烯基。本發明的環烷基或環烯基的每個碳原子被O、1或2個選自下列的取代基取代酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、甲酰基、鹵代烷氧基、面代烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、氧代、硝基、烷硫基、NR7r8、(NRR8)羰基、-SO2N(R9)(R10:^-N(R9)SO2(R10),其中，R7、R8、RS和RW如本文所定義。本文使用的術語"環烷基羰基"是指本文定義的、通過本文定義的羰基與母體分子部分連接的環烷基。環烷基羰基的代表性的例子包括但不局限于環丙羰基、環戊基羰基、環己基羰基和環庚基羰基。本文使用的術語"環烷基烷基"是指本文定義的、通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的環烷基。環烷基烷基的代表性的例子包括但不局限于環丙基曱基、環戊基甲基、環己基曱基和環庚基曱基。(c3-c5環烷基)烷基尤其是指包含3至5個碳、通過烷基與母體分子部分連接的飽和環烴基團，例如環丙基、環丁基和環戊基。本文使用的術語"二烷基氨基"是指本文定義的、通過氮原子與母體分子部分連接的兩個獨立的烷基。二烷基氨基的代表性的例子包括但不局限于二曱基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丁基曱基氨基。本文使用的術語"氟"是指-F。本文使用的術語"氟烷基"是指通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個氟基團。氟烷基的代表性的例子包括但不局限于氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、五氟乙基和2,2,2-三氟乙基。本文使用的術語"氟烷氧基"是指通過本文定義的烷氧基與母體分子部分連接的至少一個氟基團。氟烷氧基的代表性的例子包括但不局限于氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。本文使用的術語"曱酰基"是指-C(O)H基團。本文使用的術語"卣素"或"鹵代"是指C1、Br、I或F。本文使用的術語"卣代烷氧基"是指本文定義的、通過本文定義的烷氧基與母體分子部分連接的至少一個卣素。卣代烷氧基的代表性的例子包括但不局限于2-氟乙氧基，三氟甲氧基和五氟乙氧基。本文使用的術語"卣代烷基"是指本文定義的、通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個卣素。卣代烷基的代表性的例子包括但不局限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文使用的術語"雜環"是指包含至少一個雜原子的非芳香環狀基團。非芳香雜環是包含至少一個雜原子的非芳香環狀基團；非芳香雜環基團或非芳香雜環的例子將在下面進一步定義。雜環通過碳原子與母體分子部分連接，或者，就包含具有自由連接位點的二價氮原子的雜環來說，雜環可以通過氮原子與母體分子部分連接。另外，雜環可以以互變異構體存在。本文使用的術語"雜芳基"是指包含一個或多個雜原子的芳香環，雜原子獨立地選自氮、氧和石危。這種環可以是單環或雙環，如本文進一步所描述。雜芳基環通過碳或氮原子與母體分子部分連接，或與1^或y連接，其中1^和i^和i^在式(i)或(n)中定義。本文使用的術語"單環雜芳基"或"5-或6-元雜芳基環"是指含有至少一個雜原子的5-或6-元芳香環，雜原子獨立地選自氮、氧和硫。5-元環含有兩個雙4走；這種環可以含有一個、兩個、三個或四個氮原子，或可以含有一或兩個氮原子和一個氧原子，或可以含有一或兩個氮原子和一個硫原子，或可以含有一個氧原子，或可以含有一個硫原子。當環被氧代取代時，在環之內，6-元環含有三個雙鍵，或者，6-元環可以含有2個雙4建。此外，6-元環可以含有一個、兩個、三個或四個氮原子，或可以含有一或兩個氮原子和一個氧原子，或可以含有一或兩個氮原子和一個碌b原子，或可以含有一或兩個氮原子和一個碌u原子，或可以含有一或兩個氮原子和/或一個氧原子。5-或6-元雜芳基通過包含在單環雜芳基環之內的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。代表性5-至6-元雜芳基環的例子包括，但不局限于，呋喃基，咪唑基，異哺唑基，異p塞哇基，伊惡唑基，p比漆基，p比哇基，噠漆基，p比咬基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，p塞二唑基，漆二唑酮基(thiadiazolonyl),蓬二漆酮基(thiadiazinonyl),喝二唑基，喝二唑酮基，喝二溱酮基，噻唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，三唑基，噠嗪酮基，羥基吡咬基，和嘧啶酮基。本文使用的術語"雙環雜芳基"或"8-或12-元雙環雜芳基環"是指8-、9-、10-、11-或12-元雙環芳香環，其中環的一個或多個原子被至少一個選自氧、硫和氮的雜原子取代。本發明的雙環雜芳基可以通過包含在雜芳基環之內的任何可供碳原子或氮原子與母體分子部分連接。雙環雜芳基環的代表性的例子包括吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并喵唑基，苯并異噻唑基，苯并異哺唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，蝶啶基(pteridinyl),嘌呤基，萘啶基，噌琳基，噻吩并[2,3-d]咪唑，1,5-二氫-苯并[1)][1，4]二氮雜萆-2-酮-基和吡咯并嘧啶基。本發明的雜芳基，無論是單環或雙環，被氬取代，或任選被獨立地選自下列的取代基取代酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、曱酰基、卣代烷氧基、面代烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、氧代、NR7r8、(NR7R8)羰基、-S02N(R9)(R1°;^-N(R9)S02(R1°)。單環雜芳基或5-或6-元雜芳基環可以被0、1、2、3、4或5個取代基取代。雙環雜芳基或8-或12-元雙環雜芳基環可以被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個取代基取代。本發明的雜芳基可以以互變異構體存在。本文使用的術語"雜環(heterocycle)"或"雜環(heterocyclic)"是指單環雜環或雙環雜環。單環雜環是包含至少一個獨立地選自O、N和S的雜原子的3、4、5、6或7元環。3-或4-元環包含1個選自O、N和S的雜原子。5-元環包含零或一個雙4建和一個、兩個或三個選自O、N和S的雜原子。6-或7-元環可以包含零、一個或兩個雙鍵，條件是，當與取代基一起結合時，環不與取代基互變形成芳香環。單環雜環通過包含在單環雜環之內的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。單環雜環的代表性的例子包括但不局限于氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基，氮丙口定基，二氮雜萆基，1,3-二哺烷基，1,3-二氧戊環基，1,3-二硫戊環基，1,3-二硫雜環己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑啉基，異噻唑烷基，異哺唑啉基，異哺哇烷基，嗎啉基，嚙二唑啉基，哺二唑烷基，p惡唑啉基，噹喳烷基，哌漆基，哌啶基，吡喃基，吡哇啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，噻二唑啉基，p塞二唑烷基，p塞唑啉基，p塞唑烷基，硫嗎啉基，l,l-二氧雜硫嗎啉基(硫嗎啉砜)，硫吡喃基和三噻烷基。雙環雜環是與苯基稠合的單環雜環、與環烷基稠合的單環雜環、與環烯基稠合的單環雜環、或與單環雜環稠氮原子與母體分子部分連接。'雙環雜環代、表性、的例子包:，但不^限于:1,3-苯并二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二硫雜環戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環庚烯基(2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl)、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯并噻吩基、2,3-二氬-lH-吲哚基、和1,2,3,4-四氫喹啉基。本發明的非芳香雜環可以^:氬取代或任選凈皮0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個獨立選自下列的取代基取代酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、甲酰基、鹵代烷氧基、卣代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、NR7R8、(NR7R8)羰基、-S02N(R9)(R1(^p-N(R9)S02(R1())。雜環的其它例子包括但不局限于異二氫吲咮-l,3-二酮，(Z)-lH-苯并[e][l,4]二氮雜革-5(4H)-酮，嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮，苯并[d]噻唑-2(3H)誦酮，吡咬-4(lH)-酮，咪唑烷-2-酮，lH-咪嗤-2(3H)-酮，噠。秦-3(2H)-酮，四氫嘧啶-2(lH)-酮，和lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。本文使用的術語"羥基"是指-OH基團。本文使用的術語"羥烷基"是指本文定義的、通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個羥基。羥烷基的代表性的例子包括但不局限于羥曱基，2-羥乙基，2-曱基-2-羥乙基，3-羥基丙基，2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。術語"羥基-保護基"是指在合成過程期間、保護羥基不發生不合乎需要的反應的取代基。輕基-保護基的例子包括但不局限于甲氧基甲基，芐氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基甲基，芐基，三苯甲基，2,2,2-三氯乙基，叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基曱硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，亞甲基縮醛，丙酮化合物亞爺基縮醛，環狀原酸酯，曱氧基亞曱基，環狀碳酸酯和環狀硼酸酯。通過包含羥基的化合物與堿例如三乙胺和選自下列的試劑反應，羥基-保護基連接到羥基上烷基卣化物、烷基三氟曱磺酸酯、三烷基曱硅烷基卣化物、三烷基曱硅烷基三氟曱磺酸酯、芳基二烷基曱硅烷基三氟曱磺酸酯、或氯甲酸烷基酯、CH2I2、或二卣代硼酸酯。例如與碘曱烷、千基碘、三乙基曱硅烷基三氟甲磺酸酯、乙酰氯、千基氯或碳酸二曱酯反應。通過包含羥基的化合物與酸和烷基縮醛的反應，保護基也可以連接到羥基上。本文定義的術語"亞氨基"是指-Q^NH)-基團。本文使用的術語"巰基"是指-SH基團。本文使用的術語"(NR7R8)"是指本文定義的、通過氮原子與母體分子部分連接的117和118基團。117和118各自獨立地選自氫、Cw烷基、C3-C4環烷基和芳基。本文使用的術語"(服7118)烷基"是指本文定義的、通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的-NR7118基團。(服7118)烷基的代表性的例子包括但不局限于2-(甲基氨基)乙基，2-(二曱基氨基)乙基，2-(氨基)乙基，2-(乙基甲基氨基)乙基，等等。本文使用的術語"(NI^RS)羰基"是指本文定義的、通過本文定義的羰基與母體分子部分連接的-Nl^R8基團。(NI^RS)羰基的代表性的例子包括但不局限于氨基羰基，(曱基氨基)羰基，(二曱基氨基)羰基，(乙基甲基氨基)羰基，等等。本文使用的術語"(NR"RS)磺酰基"是指本文定義的、通過本文定義的磺酰基與母體分子部分連接的-NR7118基團。(NI^R8)磺酰基的代表性的例子包括但不局限于氨基磺酰基，(甲基氨基)磺酰基，(二曱基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。本文使用的術語"-N(R9)S02(R1G)"是指與母體部分連接的氨基，其進一步與本文定義的尺9基團和S02基團連接，且S02基團與本文定義的(R")基團連接。R9選自氫、Q,4烷基、CVC4環烷基和芳基，R"選自d-4烷基、CVC4環烷基和芳基。->^(119)302(111())的代表性的例子包括但不局限于N-甲基甲磺酰胺。本文使用的術語"-S02N(R9)(R1Q)"是指與S02基團連接、通過磺酰基與母體部分連接的N(R勺(R,基團。-302:^(119)(111())的代表性例子包括但不局限于(二甲基氨基)磺酰基和N-環己基-N-曱基磺酰基。本文使用的術語"硝基"是指-N02基團。本文使用的術語"氮保護基"是指在合成過程期間、保護氮原子不發生不合乎需要的反應的那些基團。氮保護基包括氨基曱酸酯，酰胺，N-千基衍生物和亞胺衍生物。優選的氮保護基是乙酰基，苯甲酰基，節基，爺氧羰基(Cbz)，甲酰基，苯磺酰基，新戊酰基，叔丁氧羰基(Boc),叔丁基乙酰基，三氟乙酰基和三苯曱基(三苯甲基)。通過包含氨基的化合物與堿例如三乙胺和選自下列的試劑反應，氮-保護基連接到伯或仲氨基上烷基卣化物、烷基三氟甲磺酸酯、二烷基酸酐(例如烷基酸酐(烷基-OC=0)20所代表的)、二芳基酸酐(例如(芳基-OC=0)20所代表的)、酰基卣化物、氯甲酸烷基酯、或烷基磺酰基卣化物、芳基磺酰基卣化物、或離代-CON(烷基)2,例如乙酰氯、苯甲酰氯、千基溴、千氧基羰基氯、甲酰氟、苯基磺酰氯、新戊酰氯、(叔丁基-0-〇=0)20、三氟乙酸酐和三苯基曱基氯。本文使用的術語"氧代"是指(=0)。本文使用的術語"磺酰基"是指-S(0)2-基團。本文使用的術語"拮抗劑"包括并描述了通過H3受體激動劑例如組胺來防止受體活化的化合物，以及包括被稱為"反向激動劑"的化合物。反向激動劑是不但可通過H3受體激動劑例如組胺來防止受體活化、而且能夠抑制固有H3受體活性的化合物。本文使用的術語"放射性標記"是指其中至少一個原子是放射性原子或放射性同位素的本發明的化合物，其中放射性原子或同位素自然地發射Y射線或高能粒子，例如oc-粒子或P粒子或正電子。這種放射性原子的例子包括但不局限于3H(氖)、14C、"C、150、18F、35S、1231和1251。本發明的化合物本發明的化合物可以具有如本發明概述中所述的式(I)。此外，本發明的某些實施方案進一步描述了式(I)的化合物。在式(I)的化合物中，！^是鍵或亞烷基。優選I^是鍵。I是鍵或亞烷基。優選I^是鍵。L1和L2兩個都獨立地是鍵或亞烷基。優選L1和I是鍵。此外、公開了式(I)的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R"和R2f都是氫。在另一個實施方案中，公開了式(I)的化合物，其中R3a、R3b、R3c或R"中的至少兩個是非氬取代基。或者，還公開了本發明的化合物，其中Rh、R，R3c和R3d各自是氫。還公開了式(I)的化合物，其中y是鍵；I是鍵；R3a、R3b、R3c和R^各自是氫；C/是苯基，CyS是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環，其中雜芳基或雜環部分具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是，至少一個雜原子是氮。在更優選實施方案中，CyZ是噠嗪酮。優選，其中W是烷基的式(I)的化合物；L^是鍵；1^是鍵；R2a、R2b、R2c、R2d、1126和1^各自是氬；R3a、R3b、R^和R"都是氫；C/是苯基，Cy"是噠。秦酮。更具體地說，W更優選甲基。也存在描述式(I)化合物的實施方案，其中U是鍵；1^是鍵；R3a、R3b、R^和R"都是氫；Cyi是哌。秦，CyZ是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環，其中雜芳基或雜環部分具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是，至少一個雜原子是氮。在更優選實施方案中，Cy2是任選被氰基取代的吡啶。也存在藥物組合物，其包含式(I)的化合物和藥學可接受的載體。作為本發明的一部分所涵蓋的具體實施方案也包括，但不局限于(3aR,6aR)-4'-(5-乙基-六氫-p比咯并[3，4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈；4'-[(3aR,6aR)-5-異丙基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯國4國腈；4'-[(3aR,6aR)-5-丙基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-1,l'-聯苯-4-腈；4'-[(3aR,6aR)-5-丁基六氫吡咯并[3,4國b]吡咯畫l(2H)國基]-l,l'-聯苯-4畫腈；4'-((3aR,6aR)-5-異丁基-六氫-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈；4'-[(3&尺,6&!1)-5-(環丙基甲基)六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-4-腈；4'國[(3aR,6aR)-5畫甲基六氫吡咯并[3,4國b]吡咯-l(2H)-基]-U'誦聯苯國4陽腈；(3aR,6aR)-l-(4'-甲氧基-l,l'-聯苯-4-基)-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(4'-[(3aR,6aR)曙5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯國4畫基}乙腈；l-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基}乙酮；3-{4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯"(2H)-基]苯基}喹啉；(3aR,6aR)-l-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5-甲基八氬吡咯并[3,4國b]{4'-[(3&尺,6&10-5-甲基六氪吡咯并[3,4-13]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯畫4-基}甲醇；5-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氳吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉吡啶畫2畫腈；(3aR，6aR)-l-[4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR》1-(3'-氟-4'-甲氧基-1,l'-聯苯-4-基)-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；2-甲基-S-W-[(3aR,6aR)-S-甲基六氫吡咯并[人4-b]吡咯-l(^H)-基]苯基卜l,3-苯并噻唑；(3aR,6aR)-l-[4-(lH-咪唑-l-基)苯基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-(4'-乙氧基-l,l'-聯苯-4-基)-5-曱基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4'-(甲硫基)-l,l'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-(4-吡啶-4-基苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-3-腈；(3aR,6aR)-l-[4-(l,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-曱基-l-(4-吡啶-3-基苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-[4-(2,6-二氟吡啶-3-基)苯基]-5-甲基八氬吡咯并[3，4-b]他咯；l-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-3-基}乙酮；(3aR,6aR)-l-[4'-(乙硫基)-U'-聯苯-4-基]-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4'-(三氟曱基)-l,l'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3，4畫b](3aR,6aR)-5-甲基-l-(4'-乙烯基-l，l'-聯苯-4-基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-甲基-1-(4'-甲基-3'-硝基-1,l'-聯苯-4-基)八氫吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR，6aR)-l-[4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-5-曱基八氳吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-(4'-氟-l,l'-聯苯-4-基)-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4-(l-萘基)苯基]八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(4'陽[(3aR,6aR)國5-曱基六氪吡咯并[3,4畫b]吡咯陽l(2H)-基]畫U'-聯苯國3畫基}甲醇；(3aR,6aR)-l-(4-二苯并[b,d]呋喃-4-基苯基)-5-甲基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-[3'-(三氟甲基)-l,l'-聯苯-4-基]八氬吡咯并[3,4-b](3aR,6aR)-l-(4'-氟-3'-曱基-l,l'-聯苯-4-基)-5-曱基八氳吡咯并[3,4-b](3aR，6aR)-5-甲基-l-[4-(2-萘基)苯基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(lE)-l-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'國聯苯-4-基}乙酮肟；1-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯畫4-基)乙醇；2-{4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2印-基]-1,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮，或(3aR,6aR)-2-[4'-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠。秦-3-酮；(3aR，6aR)-5-甲基-l-(4'-嘧啶-5-基-l,l'-聯苯-4-基)八氬吡咯并[3,4-b]4"-[(3&11,6&11)國5-甲基六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯國1(211)畫基]國1,1':4',1"畫三聯苯-3-腈；(3aR,6aR)-l-[4'-(6-氟吡啶-3-基)-l,l'-聯苯-4-基]-5-甲基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-[4'-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-U'-聯苯-4-基]-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-[4'-(6-氯代吡啶-3-基)-U'-聯苯-4-基]-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；4"-[(3&!1，6&!1)畫5國曱基六氫吡咯并[3,4畫1)]吡咯畫1(211)誦基]畫1,1':4',1"畫三聯苯-4-腈；6隱(4-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)哌。秦-l-基)煙氰；(3aR,6aR)-l-(4-[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]苯基)-5-曱基八氫吡咯并[3,4七]吡咯；(3aR，6aR)-5-曱基-l-(4-[4-(l,3-噻唑-2-基)哌嗪-l-基]苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-1-[4-(4-吡啶-2-基哌。秦-1-基)苯基]八氬吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-(4-[4-(4-硝基苯基)哌溱-l-基]苯基)八氫吡咯并[3,4畫b]p比咯；2-(4-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)哌嗪-l-基)節腈；(3aR，6aR)-5-甲基-l-[4-(4-吡啶-4-基哌溱-l-基)苯基]八氬吡咯并[3,4畫b]p比咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-[4-(6-曱基噠溱-3-基)哌嗪-l-基]苯基)八氫吡咯并[3,4-bp比咯；(3aR,6aR)-5-曱基-1-[4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)苯基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-1-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；4-(4-(4-[(3aR,6aR)-S-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉哌嗪-l-基)節腈；(3aR,6aR)-l-(4-[4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-l-基]苯基卜5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR，6aR)-5-曱基-l-[4-(4-嘧啶-5-基哌嗪-l-基)苯基]八氫吡咯并[3,4誦b]p比咯；(3aR,6aR)-2-(4-[4-(5-曱基-六氫-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-煙氰；(3aR,6aR)-l-(4-千基苯基)-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-(4-苯氧基苯基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；l-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)-2-苯乙酮；(3aR,6aR)-l-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-5-曱基八氳吡咯并[3,4-b]吡咯；4'-{4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯"(2H)-基]苯氧基}-1,1'-聯苯-4-腈；(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)(苯基)曱酮；4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]芐腈；1-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉甲胺；3-((4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氪吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]節基〉氨基)芐腈；5-乙基-N-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]節基}嘧啶-2-胺；2-(5-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉p比啶-2-基)噠。秦-3(2H)-酮；2-(6-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)吡啶-3-基)噠。秦-3(2H)-酮；2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4畫b]吡咯-l(2H)-基]苯基卜l,3-噻唑-2-基)噠。秦-3(2H)-酮；5-(4-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉哌嗪-l-基)他啶-2-腈；(3aR,6aR)-l-[4'-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-U'-聯苯-4-基]-5-甲基八氫吡p各并[3,4-b]p比p各；5-(4'-[(3aR，6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基}吡啶-2-腈；6-甲基-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氳吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基]-1,1'-聯苯-4-基}噠嗪-3(2H)-酮；(3aR,6aR)-5-甲基-l-[4'-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-U'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-l-[4'-(3,5-二曱基-lH-吡唑-4-基)-U'-聯苯-4-基]-5-曱基八氪p比咯并[3,4國b]p比咯；(3aR，6aR)-5-甲基-l-[4'-(l-三苯甲基-lH-吡唑-4-基)-l,l'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3,4-b]他咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4'-(lH-吡唑-4-基)-U'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3,4國b]p比咯；3誦甲基-l-(4'-[(3aR,6aR)畫5國曱基六氫吡咯并[3,4國b]吡咯畫1(2H)-基]-l,1'-聯苯-4-基}吡啶-2(1H)-酮；5國曱基-l畫(4'國[(3aR,6aR)陽5畫甲基六氫吡咯并[3，4畫b]吡咯國1(2H)陽基]-l，1'-聯苯-4-基}吡啶-2(1H)-酮；6曙曱基-1-{4'國[(3&11,6&11)畫5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)畫基]-1,1'-聯苯-4-基}吡啶-2(1H)-酮；2-(4'-[(3aR,6aR)-5-乙基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮；2-(4'-[(3aR,6aR)-5-環丁基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基}噠。秦_3(2印-酮；和2-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯"(2H)-基]聯苯-4-基)-4，5-二氫噠溱-3(2H)-酮。此外，公開了式(II)的化合物，其中當y是鍵時，Z是-L、Cy3。此外，描述了式(II)的化合物，其中當1^是鍵、C是苯基、Z是-lACy3、!^是鍵時，CyS不是下式的環胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>本發明的化合物是用ACD/ChemSketch5.01版本(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,ON,Canada開發)命名的，或才安照ACD命名法進行命名。用結構來命名化合物和用所給予的化學名稱來賦予化學結構的實踐，對于本領域普通技術人員來說是已知的。在存在非對稱的或手性中心的情況下本發明的化合物可以以立體異構體形式存在。根據圍繞手性碳原子的取代基的構型，這些立體異構體是"R"或"S"。本文使用的術語"R"和"S"是按照IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,在PureAppl.Chem.,1976，45:13-30中定義的構型。本發明包括各種立體異構體和其混合物，并且具體地說，這些包括在本發明范圍內。立體異構體包括對映體和非對映體和對映體或非對映體的混合物。本發明化合物的單一立體異構體可以由可商業購買的起始原料(包含非對稱的或手性中心)來合成制備，或通過制備消旋混合物、隨后進行本領域普通技術人員熟知的拆分來制備。通過下列可舉例說明這些拆分方法(l)對映體的混合物與手性助劑連接，利用重結晶或色譜來分離得到的非對映體混合物，任選從助劑上釋放光學純產物，如下所述Furniss,Hannaford,Smith和Tatchell,"Vogel'sTextbookofPracticalOrganicChemistry",第五版(1989),LongmanScientific&Technical,EssexCM202JE，England,或(2)在手性色譜柱上直接分離光學對映體的混合物，或(3)利用分級重結晶方法。本發明的化合物可以存在順式或反式異構體，其中環上的取代基可以用下列這種方式連接它們相互之間在環的同一側面(順式)，或相互之間在環的對面(反式)。例如，環丁烷和環己烷可以存在順式或反式構型，并且可以存在單一異構體或順反異構體的混合物形式。本發明化合物的單一順式或反式異構體可以使用選擇性的有機轉化、由可商業購買的起始原料來合成制備，或通過順反異構體混合物的純化來制備單一異構形式。這種方法對于本領域普通技術人員是熟知的，并且可以包括通過重結晶或色譜來分離異構體。應該理解，本發明的化合物可以具有互變異構形式以及幾何異構體，并且這些也構成本發明的一個方面。也應該理解，本發明的化合物可以存在同位素形式，其中原子可以具有不同的重量；例如氫、氘和氚，或12。nC和"C，或"F和"F。本發明的方法
技術領域：
：本發明的化合物和組合物可用于調節組胺-3的效果，尤其是通過組胺-3拮抗作用、激動作用或反向激動作用。具體而言，可以使用本發明的化合物和組合物來治療和預防由組胺-3調節的疾病。典型地，這種疾病可以通過調節哺乳動物中的組胺-3受體來改善，優選通過給予本發明的化合物或組合物，或單獨給予，或與其它活性劑組合給予，例如作為治療方案的一部分。某些取代的八氬-敗咯并[3,4-b]吡咯衍生物，包括但不局限于所列舉的那些本發明化合物，顯示了影響組胺-3活性的能力，尤其用于組胺-3拮抗作用。這些化合物可以有效用于治療和預防許多組胺-3介導的疾病或病癥。所包括的、顯示這種活性的取代的八氬-吡咯并[3,4-b]吡咯化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(I)其中R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c、R3d、L1、L2、Cy1和Cy2如本文先前所描述。還z^開了治療患有病癥的哺乳動物的方法，在這種病癥中，調節組胺-3受體活性具有治療益處，所述方法包括給予具有所述疾病或對所述疾病敏感的患者治療有效量的式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(II)或其藥學可接受的鹽、酯、酰胺、或前體藥物，其中W是烷基、c3-c5環烷基、或(CrC5環烷基)甲基；R2a、R2b、R2e、R2d、1^和11"各自獨立地是氫、甲基或氟甲基；R3a、R3b、R^和I^d各自獨立地是氫、烷基、氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卣素或腈，條件是，當R氣R3b、R化和R"中一個或多個是烷基時，那么R33、R3b、R^和RSd中的至少一個是氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卣素或腈；L1是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(-N-O烷基)-、NR4、-(3(=0^114-或"^114(:(=0)-;R4是氬或烷基；Cy1是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；Z是取代基RS或-L、CyS代表的基團；R6是氫、酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、氨基、NHR7、NR7R8、隱N(r7)C(K))R9、-C(=0)NR7R8或N(R7)S02(R1());L3是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(=N-0烷基)-、NR11、-Q^CONR11-或-NR"C(K))-;CyS是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；R7、R8、R9、111()和RU在每次出現時獨立地是氫、d-4烷基、CrC4環烷基或(CVC4環烷基)胺；條件是，CyS不是還公開了治療患有其中調節組胺-3受體活性具有治療益處病癥的哺乳動物的方法，所述方法包括給予患有所述疾病或對所述疾病敏感的患者治療有效量的式(II)的化合物，其中C,是芳基，環烷基，環烯基，雜芳基或雜環，各自具有l、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是，至少一個雜原子是氮；條件是，當"是鍵時，Z是-L、Cy3,進一步的條件是，當！^是鍵、C是苯基、Z是-L、Cy3、W是鍵時，C,不是下式的環胺治療患有病癥的哺乳動物的方法，其中通過給予式(II)的化合物來調節組胺-3受體活性對于這種病癥具有治療學益處，其中病癥或疾病選自阿爾茨海默氏病、哮喘、注意力不集中的過度反應癥、雙相性精神障礙、認知功能障礙、精神障礙中的認知缺陷、記憶缺失、學習能力缺失、癡呆、皮膚癌、藥物濫用、糖尿病、II型糖尿病、抑郁癥、癲癇、胃腸功能紊亂(gastrointestinaldisorder)、炎癥、胰島素耐受性綜合癥、時差(jetlag)、曱狀腺髓樣癌、黑素瘤、梅尼埃病(Meniere'sdisease)、代謝性綜合癥、輕微的認知損傷、偏頭痛、情緒和注意力改變、運動病、發作性睡病、神經性炎癥、肥胖癥、強迫性神經失調、疼痛、帕金森氏癥、多嚢卵巢綜合癥、精神分裂癥、精神分裂癥的認知缺陷、癲癇發作、膿毒性休克、綜合癥X、Tourette's綜合癥、眩暈和睡眠障礙。尤其是，治療患有注意力不集中的過度反應癥、阿爾茨海默氏疾病或癡呆的哺乳動物的方法，其中通過給予式(II)的化合物來調節組胺-3受體活性對這些疾病具有治療益處。尤其是，治療患有精神分裂癥或精神分裂癥的認知缺陷的哺乳動物的方法，其中通過給予式(II)的化合物來調節組胺-3受體活性對這些疾病具有治療益處。尤其是，治療患有發作性睡病、睡眠障礙、哮喘或肥胖癥的哺乳動物的方法，其中通過給予式(n)的化合物來調節組胺-3受體活性對這些疾病具有治療益處。作為本發明化合物在細胞中調節組胺-3受體效果的重要結果，本發明方法所描述的化合物可以影響人和動物的生理學過程。用這種方式，通式(i)或(n)的化合物和組合物可有效用于治療和預防通過組胺-3受體調節的疾病和病癥。典型地，這些疾病和病癥的治療或預防，可以通過選擇性調節哺乳動物中的組胺_3受體來進行，即通過給予本發明的化合物或組合物，或單獨給予，或作為治療方案的一部分與其它活性劑組合給予。特別優選的是如上面詳細說明中所述的式(I)或(II)化合物。更優選的是式(I)的化合物。式(I)或(II)的化合物可以以治療有效量給予患有這種疾病或對這種疾病敏感的患者。該化合物特別可用于治療患有其中調節組胺-3受體活性具有治療益處的病癥的哺乳動物的方法，其中該方法是通過給予患有這種疾病或對這種疾病敏感的患者治療有效量的式(I)或(II)化合物實現的。口、、、、、-、/、、，「、、于組胺-3受體具有親合性的那些化合物。這些化合物因此可用于治療和預防與組胺-3調節相關的疾病或病癥。這種疾病或病癥的例子是例如注意力不集中的過度反應癥(ADHD),注意力缺陷，癡呆和記憶、學習欠缺的疾病，精神分裂癥，精神分裂癥的認知缺陷，精神障礙中的認知缺陷和功能紊亂，阿爾茨海默氏病，輕微的認知損傷，癲癇，癲癇發作，過敏性鼻炎和哮喘，運動病，眩暈，梅尼埃病，前庭障礙，眩暈，肥胖癥，糖尿病，II型糖尿病，綜合癥x,胰島素耐受性綜合癥，代謝性綜合癥，疼痛包括神經性疼痛，神經病，睡眠障礙，發作性睡病，病態嗜睡(pathologicalsleepiness)，時差，藥物濫用，情緒改變，雙相性精神障礙，抑郁癥，強迫性神經失調，Tourette's綜合癥，帕金森氏癥和曱狀腺髓樣癌，黑素瘤和多嚢卵巢綜合癥。因而，組胺-3受體調節劑和本發明化合物預防或治療這種疾病的能力，可以通過在下面參考文獻中得到的例子來說明。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療注意力不集中的過度反應癥(ADHD)和注意力欠缺的能力，可以通過下列來說明Cowart等人，J.Med.Chem.2005,48,38-55;Fox,G.B.等人，"PharmacologicalPropertiesofABT畫239:II.NeurophysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(2005)313,176-190;"EffectsofhistamineH3receptorligandsGT-2331andciproxifaninarepeatedacquisitionavoidanceresponseinthespontaneouslyhypertensiveratpup."Fox,G.B.等人,BehaviouralBrainResearch(2002),131(1,2),151-161;Yates等人，JPET(1999)289,1151-1159"IdentificationandPharmacologicalCharacterizationofaSeriesofNew1H國4-Substituted-ImidazoylHistamineH3ReceptorLigands";Ligneau等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(1998),287,658-666;Tozer,M.ExpertOpinionTherapeuticPatents(2000)10,p.1045;MT.Halpern,"GT-2331"CurrentOpinioninCentralandPeripheralNervousSystemInvestigationalDrugs(1999)1,pages524-527;Shaywitz等人，Psychopharmacology,82:73-77(1984);Dumery和Blozovski,Exp.BrainRes.,67:61-69(1987);Tedford等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,275:598-604(1995);Tedford等人，Soc.Neurosci.Abstr.,22:22(1996);和Fox等人，Behav.BrainRes.,131:151-161(2002);Glase,S.A.,等人，"Attentiondeficithyperactivitydisorder:pathophysiologyanddesignofnewtreatments."AnnualReportsinMedicinalChemistry(2002),3711-20;Schweitzer,J.B.,和Holcomb，H.H."Drugsunderinvestigationforattention-deficithyperactivitydisorder"CurrentOpinioninInvestigativeDrugs(2002)3,第1207頁。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療癡呆和具有記憶和學習記憶的疾病的能力，可以通過下列來說明"TwonovelandselectivenonimidazoleH3receptorantagonistsA-304121andA-317920:II.Invivobehavioralandneurophysiologicalcharacterization."Fox,G.B.等人，Journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics(2003年6月)，305(3),897-908;"IdentificationofnovelH3receptor(H3R)antagonistwithcognitionenhancingpropertiesinrats."Fox,G.B.;InflammationResearch(2003)，52(Suppl.1),S31-S32;Bemaerts,P.等人,"HistamineH3antagonistthioperamidedose畫dependentlyenhancesmemoryconsolidationandreversesamnesiainducedbydizocilpineorscopolamineinaone-trialinhibitoryavoidancetaskinmice"BehaviouralBrainResearch154(2004)211—219;Onodera等人，Nauyn國Schmiedebergs'Arch.Pharmacol.(1998),357,508-513;Prast等人，BrainResearch(1996)734,316-318;Chen等人，BrainRese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eceptorantagonist"EuropeanJournalofPharmacology(2004)487,183-197;Hancock,A.A.等人,"HistamineH3antagonistsinmodelsofobesity"Inflamm.res.(2004)53,Supplement1S47國S48;以及E.Itoh,M.Fujimiay,a和A.Inui，"Thioperamide,AhistamineH3receptorantagonist,powerfullysuppressespeptideYY國inducedfoodintakeinrats,"Biol.Psych.(1999)45(4),第475-481頁；S丄Yates等人，"EffectsofanovelhistamineH3receptorantagonist,GT-2394,onfoodintakeandweightgaininSprague國Dawleyrats,"Abstracts,SocietyforNeuroscience,102.10:219(2000年11月)；Malmlof等人，"InfluenceofaselectivehistamineH3receptorantagonistonhypothalamicneuralactivity,foodintakeandbodyweight"InternationalJournalofObesity(2005)29,1402-1412;和C.Bjenning等人,"PeripherallyadministeredciproxifanelevateshypothalamichistaminelevelsandpotentlyreducesfoodintakeintheSpragueDawleyrat,"Abstracts,InternationalSendaiHistamineSymposium,Sendai,Japan,#P39(November,2000》SakataT;等人，"Hypothalamicneuronalhistaminemodulatesadlibitumfeedingbyrats."Brainresearch(1990Dec24)，537(1-2),303-6。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療疼痛(包括神經性疼痛和神經病)的能力，可以通過下列來說明Malmberg-Aiello,Petra;Lamberti,Claudia;Ghelardini,Carla;Giotti,Alberto;Bartolini,Alessandro.BritishJournalofPharmacology(1994),111(4),1269-1279;Hriscu,Anisoara;Gherase,Florenta;Pavelescu,M.;Hriscu,E."Experimentalevaluationoftheanalgesicefficacyofsomeantihistaminesasproofofthehistaminergicreceptorinvolvementinpain."Fa腿cia，(2001),49(2),23-30,76。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療睡眠障礙(包括發作性睡病和病態嗜睡和時差)的能力，可以通過下列來說明Barbier,A.J.等人,"Acutewake-promotingactionsofJNJ-5207852,anovel,diamine國basedH3antagonist"BritishJournalofPharmacology(2004)l-13;Monti等人，Neuropsychopharmacology(1996)15,31-35;Lin等人，BrainRes.(1990)523,第325-330頁；Monti等人，Neuropsychopharmacology(1996)15,第31-35頁；Ligneau等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(1998),287,658-666;Sakai等人，LifeSci.(1991)48,第2397-2404頁；Mazurkiewicz-KwileckiandNsonwah,Can.J.Physiol.Pharmacol.,(1989)67,第75-78頁；P.Panula等人，Neuroscience(1998)44,465-481;Wada等人，TrendsinNeuroscience(1991)14,第415頁；和Monti等人，Eur.J.Pharmaco1.(1991),205,第283頁；Dvorak,C.等人，"4-Phenoxypiperidines:Potent,ConformationallyRestricted,Non-ImidazoleHistamineH3Antagonists"JournalofMedicinalChemistry(2005)48,2229-2238。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療藥物濫用的能力。苯丙胺是人類濫用的興奮劑。它和類似的濫用藥物可以在動物中刺激運動行為，并且已經發現，H3拮抗劑thioperamide可以抑制由苯丙胺引起的運動刺激；因此H3拮抗劑可以有效用于治療藥物濫用，可以通過下列i兌明ClaphamJ.;KilpatrickG.J."Thioperamide,theselectivehistamineH3receptorantagonist,attenuatesstimulant-inducedlocomotoractivityinthemouse",Europeanjournalofpharmacology(1994),259(2),107-14。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療情緒改變、雙相性精神障礙、抑郁癥、強迫性神經失調和Tourette's綜合癥的能力，可以通過下歹ij來說明Lamberti等人，BritishJournalofPharmacology(1998)123,1331-1336;Perez畫GarciaC等人，Psychopharmacology(Berlin)(1999)142(2):215-20。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療帕金森氏癥(其中患者在開始移動方面具有欠缺和患者腦部多巴胺水平低的疾病)的能力，可以通過下列來說明S&nchez-Lemus,E.等人，"HistamineH3receptoractivationinhibitsdopamineDireceptor-inducedcAMPaccumulationinratstriatalslices"NeuroscienceLetters(2004)364，第.179-184頁；Sakai等人，LifeSci.(1991)48，2397-2404;Fox,G.B.等人,"PharmacologicalPropertiesofABT-239:II.NeurophysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist"JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,313:176-190,2005;Chen,Z.等人,"Pharmacologicaleffectsofcarcinineonhistaminergicneuronsinthebrain"BritishJournalofPharmacology(2004)143,573-580。本發明化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)治療甲狀腺髓樣癌、黑素瘤、多嚢卵巢綜合癥的能力，可以通過下列來說明PolishMed.Sci.Mon,(1998)4(5):747;AdamSzelag,"RoleofhistamineH3-receptorsintheproliferationofneoplasticcellsinvitro,"Med.Sci.Monitor(1998)4(5):747-755;和C.H.Fitzsimons等人，"HistaminereceptorssignallinginepidermaltumorcelllineswithH-rasgenealterations,"InflammationRes.(1998)47(Suppl1):S50畫S51。本發明的化合物尤其可用于治療和預防傾向于注意力-欠缺性機能亢進、阿爾海默氏疾病或癡呆的病癥或疾病。本發明的化合物尤其可用于治療和預防影響精神分裂癥或精神分裂癥的認知缺陷的病癥或疾病。本發明的化合物尤其可用于治療和預防影響發作性睡病、睡眠障礙、過敏性鼻炎、哞喘或肥胖癥的病癥或疾病。在本發明的藥物組合物中，活性組分的實際劑量水平對于具體患者、組合物和給予方式可以變化，以便獲得可有效達到所需要的治療響應的活性化合物的量。所選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、所治療病癥的嚴重程度和所治療患者的病癥和先前病史。然而，在本領域技術范圍之內，化合物的起始劑量水平應該比所要求達到目標治療效果的劑量水平低，逐漸提高劑量，直到達到預期效果為止。當使用上述或其它治療法時，可以使用純式的治療有效量的一個本發明化合物，或在這種形式存在的情況下，使用藥學可接受的鹽、酉旨、酰胺或前體藥物形式。或者，可以給予藥物組合物形式的化合物，藥物組合物包含感興趣的化合物與一或多種藥學可接受的載體。短語本發明化合物的"治療有效量"是指以適用于任何醫療的合理益處/危險的比例來治療疾病的化合物的足夠數量。然而應該理解，在可靠的醫學判斷范圍內，本發明化合物和組合物的總日用量取決于主治醫師。對于任何具體患者，具體治療有效劑量水平取決于各種因素，包括所治療的疾病和疾病的嚴重程度；所使用具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、常規健康、性別和飲食；所使用具體化合物的給予時間、給藥途徑和排泄速度；治療持續時間；與所使用具體化合物組合或同時使用的藥物；和醫學領域眾所周知的類似的因素。例如，在本領域技術范圍之內，化合物的起始劑量水平應該比所要求達到目標治療效果的劑量水平低，逐漸提高劑量，直到達到預期效果為止。對于治療或預防疾病，給予人或低等動物的本發明化合物的總的曰劑量，可以在大約0.0003至大約30毫克/千克體重的范圍。對口服來說，更優選劑量可以在大約0.001至大約0.1毫克/千克體重范圍之內。如果需要的話，可以將有效的日劑量分成多劑量，用于給藥目的；因而，單劑量組合物可以包含這種數量或其約數，以構成日劑量。制備本發明化合物的方法與下列合成方案和舉例說明制備化合物手段的方法相結合，可以更好地理解本發明的化合物。在下述方案和實施例的說明中使用的縮寫是Xantphos:4,5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽[161265-03-8];BINAP:2,2，-二(二苯基膦基)-l,l，-聯萘；Boc:丁氧羰基；EtOAc:乙酸乙酯；HPLC:高壓液相色譜；IPA:異丙醇；Me:曱基；MeOH:曱醇；Ms:甲石黃酰基；Pd:鈀；tBu:叔丁基；TEA:三乙胺；TFA:三氟乙酸；THF:四氫p夫喃；Ts:對甲苯磺酰；dba:二苯基亞甲基丙酮；rt:"室溫"或環境溫度，合適范圍是17-30°C。碘化亞銅是CuI;乙酸鈀是Pd(OAc)2。EmrysTM處理管瓶是微波處理管瓶(IO毫升或30毫升小玻璃管，帶有密封帽)。所有的孩炎波照射實馬t是4吏用EmrysSynthesizer(源于personalchemistryAB(Uppsala))進行的。所有的實驗是在密封的微波處理管瓶中進行的，使用標準吸光水平(300W最高功率)。如果未另外規定，微波條件下的反應時間反映從最初照射開始統計的總照射時間。對于在文獻說明書中報道的化合物或可商業提供的化合物的鑒定，可以使用CAS號；CAS號是由美國化學學會化學文摘社分配給化合物的鑒別號碼，且為本領域普通技術人員所熟知。本發明的化合物可以由各種合成方法制備。代表性的方法示于但不局限于方案1-17。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>式3代表的化合物，其代表本發明的化合物，可以如方案l所描述的方法獲得。式1的化合物，其中W是如式(I)所定義的烷基、環烷基或環烷基烷基，且R23、R2b、R2e、112(1和R"如式(I)所定義，當用式2的化合物處理時，其中R3a、R3b、R3e、和R3d如在式(I)中所定義，X1是溴、碘、氯或F3CC02-,且其中X2是-LLC-L2-Cy2、丄3-。乂3或116,以及用鈀催化劑例如但不局限于乙酸鈀(Pd(OAc)2)或三(二亞節基丙酮)二鈀(Pd2dba3)、配體添加劑例如外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-l,l'-聯萘(BINAP)和堿例如叔丁醇鈉、在溶劑例如但不局限于甲苯中處理，且反應是在大約50。C至大約ll(TC之間的加熱條件下進行的，進行大約12至大約20小時，將提供代表本發明化合物的式3的化合物。胺與芳基卣化物和芳基三氟甲磺酸鹽的常規反應是為有機合成領域普通技術人員所熟知的。胺與芳基卣化物和芳基三氟曱磺酸鹽的反應是已知的，是在叔丁醇鈉(NaOt-Bu)或碳酸銫(Cs2C03)存在下、在金屬催化劑例如但不局限于銅金屬或Cul、雙乙酸鈀(Pd(OAc)2)或三(二亞千基丙酮)二鈀(Pd2dba3)的存在下，任選地與配體例如但不局限于BINAP或三叔丁基膦((t-Bu)3P)、在環境條件或加熱條件下進行的，提供新化合物，其中芳基鹵化物和芳基三氟甲磺酸鹽的鹵化物或三氟曱磺酸鹽部分被胺部分替換。反應可以在溶劑例如二噶烷，甲苯，或吡啶中進行。描述該方法的實例的參考文獻可以在下面找到J.Hartwig等人，Angew.Chem.Int.Ed.,37:2046-2067(1998);J.P.Wolfe等人，Acc.Chem.Res.,13:805—818(1998);J.P.Wolfe等人，J.Org.Chem.，65:1158—1174(2000);F.Y.Kwong等人，Org.Lett,,4:581—584(2002);和B.H.Yang等人，J.Organomet.Chem.,576:125-146(1999)。在方案1中所描述的通式1的二胺化合物可通過在文獻中所描述的一般途徑和方法提供。作為具體實例，Schenke等人(美國專利US5,071,999)描述了5，6-二曱基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯，其中描述了R1和R2f是曱基，且Rh、R2b、R2c、112￡1和尺26是氫。Schenke等人(美國專利US5,071，999)還描述了3-氟-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯，其中R^曱基，11213=氟，且R2a,R2c,R2d,R2e和R"是氫。在相同的參考文獻(Schenke等人，美國專利US5,071,999)中描述了3-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯，該化合物可以用氫化鋁鋰在THF中處理，將氨基曱酸乙酯還原為甲基，產生3,5-二曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯，其中R1和R"是曱基，和R2a,R2b,R2d,R",和R"是氫。在相同的參考文獻(Schenke等人，美國專利US5,071,999)中描述了3-曱基-2,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-7-羧酸乙酯，該化合物可以用氫化鋁鋰在THF中處理，將氨基甲酸乙酯基團還原為甲基，產生2,5-二甲基八氫吡咯并[3，4-b]吡咯，其中R^和R^是甲基，和Rh,R^,Rh,R2和R"是氬。在Basha等人(美國專利公開出版物2005/0101602Al)中描述了6a-甲基-六氫-外匕咯并[3,4-b]吡咯-l-羧酸千基酯，其在用碘甲烷處理后，隨后用HBr在醋酸中處理以除去千基酯，將提供5,6a-二曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯，其中Ri和R2e是甲基，和R2a,R2b,R2e,R2d和R"是氬。在其中式(I)化合物是以消旋混合物存在、和要求分離出對映體純的產品的情況下，可以使用在手性柱上進行消旋混合物的柱色譜來分離一種對映體或兩種對映體。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>或者，化合物式4的氮可以使用N-(節氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺或千氧羰基氯和堿例如二異丙基乙胺，在溶劑例如二氯曱烷中，用芐氧羰基保護基來保護，提供式5的化合物。在溶劑例如二氯曱烷中，當用酸例如三氟乙酸處理時，式5的化合物可以進行酸催化除去丁氧羰基，提供式6的化合物。按照方案l列出的條件，當用式7的化合物處理式6的化合物時，提供式8的化合物。使用加熱的三氟乙酸或其它酸例如HBr/醋酸或使用氫氣進行氪解，并用本領域技術人員熟知的鈀催化劑處理過程，可以除去爺氧羰基保護基，提供式9的化合物。當在溶劑例如但不局限于THF中用堿例如氬化鈉隨后加入烷基卣化物處理時，提供式IO的化合物，其代表本發明的化合物。進行式9化合物的直接烷基化的其它方法可通過在-78至15(TC的溫度下，任選在堿例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸銫或三乙胺的存在下，通過在溶劑例如但不局限于二氯曱烷、曱苯、乙酸乙酯中用式9的化合物處理卣化烴和三氟曱磺酸鹽進行，產生式10的化合物。將式9化合物轉化為式IO化合物的其它方法包括在帶有羰基化合物例如低聚甲醛、丙酮或乙醛的溶劑例如THF中，用氰基硼氳化鈉處理。將式9化合物轉化為式IO化合物的又一個方法包括在二氯甲烷中，在三乙酰氧基硼氳化鈉的存在下，式9的化合物與羰基化合物反應，這對于本領域技術人員是眾所周知的，并且如下所述Abdel國Magid等人，JournalofOrganicChemistry(1996)61,第3849-3862頁。式4的化合物(CAS存370880-09-4，又已知為吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸，六氳-,l,l-二曱基乙基酯，(3aR,6aR)或(3aR,6aR)-叔丁基六氫吡咯并[2，3-c]吡咯-1(2H)-羧酸酯)可以用下面所描述的方法得到Basha等人，美國專利申請公開(2005)2005101602Al和Schrimpf等人，PCT國際申請(2001)，WO2001081347A2。式4的化合物可由J&WPharmLabLLC,1300WSteelRd,Unit#1,Morrisville,PA,19067,USA和由AnichemLLC,1DeerParkDr.,SuiteP,MonmouthJunction,NJ,08852商購得到。式4化合物的其它制備可以如下獲得從l-千基六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸叔丁基酯上氬解除去(用鈀和氬氣)千基部分，提供化合物，其以消旋混合物的形式產生，提供于SchenkeT.等人,美國專利US5，071,999(1991)中；用柱色譜，在手性柱上，由消旋混合物分離對映體純產物，這對于有機合成領域普通技術人員是熟知的，將由其外消旋形式提供對映體純(3aR,6aR)-叔丁基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH;)-羧酸酯。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在溶劑例如THF中，還可以用石威例如氫化鈉或碳酸鈉直接處理式4的化合物，隨后用烷基卣化物處理，提供式11的化合物。或者，當用低聚甲醛、烷基醛或烷基酮處理、隨后用氰基硼氫化鈉處理式4的化合物時，提供式11的化合物。當用三氟乙酸和二氯甲烷的混合物處理式11的化合物時，提供式12的化合物。按照方案1列出的條件，當用式2的化合物處理式12的化合物時，提供式13的化合物，其代表本發明的化合物。或者，在溶劑例如但不局限于二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中，任選在堿例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸銫或三乙胺的存在下，通過用式4化合物處理烷基卣化物或三氟曱磺酸酯而將式4的化合物直接烷基化，產生式11的化合物。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式14的化合物，其可以按照方案1列出的方法制備，其中XZ是R6，W是溴化物，可以按照本領域技術人員已知的方法處理，提供式16的化合物，其代表本發明的化合物。在乙酸鈀、2-(二環己基膦基)聯苯和磷酸鉀的存在下，在溶劑例如但不局限于曱苯、異丙醇和水的混合物中，在大約6(TC至大約75。C的加熱條件下，當用式15的化合物處理式14的化合物時(其中CyZ是式(I)范圍內所定義的芳基或雜芳基)，提供式16的化合物。在堿例如碳酸鈉、K3P04或KF的存在下，在溶劑例如四氫呋喃或甲苯中，在鈀源例如雙乙酸鈀、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4和配體例如三苯基膦、2-(二環己基膦基)聯苯、三叔丁基膦或三(2-呋喃基)膦的存在下，芳基和雜芳基鹵化物和三氟曱磺酸鹽，例如式14化合物代表的那些，與芳基和雜芳基硼酸、硼酸酯和頻哪醇硼烷進行反應，這是本領域技術人員所熟知的Suzuki反應。常規方法已經在例如下列中進行了評述J.Tsuji，PalladiumReagentsandCatalysts-InnovationsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons:NewYork,1995。描述硼酸例如式15化合物的制備的參考文獻，可以在例如下列中找到B.T.O'Neill等人，OrganicLetters,2:4201(2000);M.D.Sindkhedkar等人，Tetrahedron,57:2991(2001);W.C.Black等人，JournalofMedicinalChemistry,42:1274(1999);Letsinger;Dandegaonker,J.Amer.Chem.Soc.,81:498-501(1959);Carroll,F.Ivy等人，J,Med.Chem.,2229-2237(2001)。式15的硼酸和酯包括其中R'是H的硼酸、其中R'是烷基例如甲基或異丙基的硼酸酯，以及包括其中兩個R'O基團與硼原子一起形成4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷基部分的頻哪醇硼烷酯。有許多可商購得到的芳基、雜芳基和雜環硼酸和硼酸酯，或可以如合成有機化學的科學文獻所述進行制備。硼酸和硼酸酯試劑的實例示于下列表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>頻哪醇硼酸酯可以通過例如描述在Takagi等人TetrahedronLetters,43:5649-5651(2002)、N.Miyaura等人，Chem.Rev.95:2457(1995)中的方法、或文章引用的參考文獻和Ishiyama等人Tetrahedron,9813-9816(2001)中的方法來制備。方案5類似地，在Suzuki反應中，在雙乙酸鈀、2-(二環己基膦基)聯苯和磷酸鉀(K3P04)或碳酸鈉的存在下，在溶劑例如但不局限于曱苯、異丙醇和水的混合物中，在大約30。C至大約150。C的加熱條件下，可以用式17的苯基硼酸處理式14的化合物，提供式18的化合物。方案6或者，還可以使用式14的化合物，產生式20的化合物，其代表式(I)的化合物。在銅粉和碳酸鉀的存在下，在喹啉中，在大約12(TC至大約15CTC之間的加熱條件下，當用式19的化合物處理式14的化合物時，其中I^是雜原子例如氧、硫或氮，提供式20的化合物，其代表本發明的化合物。描述卣化物例如式14化合物與式19化合物(其中I^是氮，例如NH2或NH(烷基))在叔丁醇鈉或碳酸銫的存在下、在金屬催化劑例如但不局限于金屬銅或Cul、雙乙酸鈀以及任選的配體例如但不局限于BINAP、三叔丁基膦的存在下、在溶劑例如二哺烷、曱苯和吡啶中反應的其它方法，對于本領域技術人員是熟知的，例子描述在下列中J.Hartwig等人，Angew.Chem.Int.Ed.,37:2046-2067(1998);J.P.Wolfe等人，Acc.Chem.Res.,13:805-818(1998);J.P.Wolfe等人，J.Org.Chem.,65:1158-1174(2000);F.Y.Kwong等人，Org.Lett,4:581-584,(2002);和B.H.Yang等人，J.Organomet.Chem.,576:125-146(1999)。描述卣化物例如式14化合物與式19化合物(其中1^是氧，例如羥基)在堿例如但不局限于氫化鈉的存在下、在溶劑例如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中、在含金屬催化劑例如Cul或雙乙酸鈀的存在下進行反應的其它方法，對于本領域技術人員是熟知的，例子描述在下列中Hartwig等人，Angew,Chem.Int.Ed.,37:2046-2067(1998);K.E.Torraca等人，J.Amer.Chem.Soc.，123:10770-10771(2001);S.Kuwabe等人，J.Amer.Chem.Soc.,123:12202-12206(2001);K.E.Toracca等人，J.Am.Chem.Soc.,122:12907-12908(2000);R.Olivera等人，TetLett.,41:4353-4356(2000);J,F.Marcoux等人，J.Am.Chem.Soc.,119:10539-10540(1997);A.Aranyos等人，J.Amer.Chem.Soc.,121:4369-4378(1999);T.Satoh等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.,71:2239-2246(1998);J.F.Hartwig,Tet.Lett.,38:2239-2246(1997);M.Palucki等人，J.Amer.Chem.Soc.,119:3395-3396(1997);N.Haga等人，J,Org.Chem.,61:735-745(1996);R.Bates等人，J.Org.Chem.,47:43744376(1982);T.Yamamoto等人，Can.J.Chem.，61:86-91(1983)。描述囟化物例如式14化合物與式19化合物(其中L^是疏，例如碌u醇)在堿的存在下、在用或不用金屬催化劑例如CuI或雙乙酸鈀的條件下、在溶劑例如二甲基甲酰胺或甲笨中進行反應的其它方法描述在下列中G.Y.Li等人，J.Org.Chem.,66:8677-8681(2001);Y.Wang等人，Bioorg,Med.Chem.Lett.,11:891-894(2001);G.Liu等人，J.Med.Chem.，44:1202-1210(2001);G.Y.Li等人，Angew.Chem.Int.Ed.,40:1513-1516(2001);U.Schopfer等人，Tetrahedron,57:3069-3074(2001);和C.Palomo等人，Tet.Lett41:1283—1286(2000)。方菜7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>還可以使用式14的化合物，產生式22的化合物，其代表式(I)的化合物，其中I^是鍵，Cyi是含氮雜環。在銅粉和碳酸鉀的存在下，在*啉中，在大約120。C至大約150。C之間的加熱條件下，當用式21的化合物(其中丫1是鍵或選自CH和N)處理式14的化合物時，提供式22的化合物，其代表本發明的化合物。方案8類似地，在三(二亞千基丙酮)二鈀、(尺)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯萘和叔丁醇鈉的存在下，在甲苯中，在微波加熱條件下，當用式23的化合物1-乙酰基哌溱處理式14的化合物時，提供式24的化合物。當按照已知從氮原子上除去乙酰基的條件(例如但不局限于在2NHC1和甲醇的混合物中加熱化合物)處理式24的化合物時，提供式25的化合物。適合于將式25化合物轉變為式27化合物的條件可以根據式26化合物的反應性來變化。用式26(R、X"化合物處理式25化合物，其中R7是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環，乂3是囟素或本領域技術人員已知的其它合適的親電試劑，提供式27的化合物，這可以根據試劑R7-X3而在不同的條件下進行。當W是環烷基、環烯基、雜環或某些雜芳基環且X3是鹵素或三氟甲磺酸鹽(F3CS020-)時，可以在溶劑例如乙腈中、在堿例如但不局限于三乙胺的存在下加熱來進行這種轉化。當117是芳基或雜芳基時，那么可以在三(二亞芐基丙酮)二鈀、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-l,l'-聯萘和叔丁醇鈉的存在下、在溶劑例如甲苯中、在30-150。C加熱混合物來進行這種轉化。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>此外，可以如下獲得式29的化合物使用方案l列出的條件，用式28的化合物處理式1的化合物，其中乂1是卣素((:1,Br,I)或三氟曱磺酸鹽(CF3S020)。式28的化合物可以從商業渠道獲得，或按照科學文獻中描述的方法容易地得到，或在其中X1是三氟甲磺酸鹽的情況下，可以在堿的存在下，通過用三氟曱磺酸酐處理而由酚來制備。容易得到的適宜的式28化合物的實例包括但不局限于1,4-二溴-2,5-二氟代苯，2,5-二溴(三氟甲氧基)苯，4-溴-2-氟苯酚和5-溴-2-碘芐腈。此外，包含乂4基團(即溴)的式29化合物，可以給予方案4、5、6、7或8列出的方法進一步處理，分別產生式16、18、20、22或27的化合物，其代表本發明的化合物。方案10多種式17的化合物可得自于商品供應商。此外，式17的化合物還可通過科學文獻所描述的方法合成得到，或可以通過方案10所描述的方法、由式30的化合物制備。式17的化合物包括其中R'是H的硼酸、其中R'是烷基例如甲基或異丙基的硼酸酯，以及包括其中兩個R'O基團與硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷基部分的頻那醇硼烷酯。式18的化合物，其中116是卣素，可以按照方案4列出的方法，用芳基硼酸或芳基硼酸酯處理，提供式31的化合物，其中CyS是芳基環。或者，式18的化合物，其中W是鹵素，還可以按照方案4列出的方法，用雜芳基硼酸或雜芳基硼酸酯處理，提供式31的化合物，其中CyS是雜芳基。式31的化合物，其中CyS是通過包含在環內的氮原子與母體分子部分連接的雜環或雜芳基環，可以通過用式18的化合物(其中W是鹵素方案11R2aN18R2aN31或三氟甲磺酸鹽)處理雜芳香化合物或雜環化合物來制備。進行這種轉化所需要的條件包括但不局限于在堿例如但不局限于叔丁醇鈉或碳酸銫的存在下、在金屬催化劑例如但不局限于金屬銅或Cul、雙乙酸鈀的存在下、任選使用配體例如但不局限于BINAP、三叔丁基膦、在溶劑例如二喵烷、甲苯和吡啶中加熱。描述這些方法的參考文獻可以在下面參考文獻中找到J.Hartwig等人，Angew.Chem.IntEd.37:2046-2067(1998);J.P.Wolfe等人，Acc.Chem.Res.,13:805-818(1998);M.Sugahara等人，Chem.Pharm.Bull.,45:719-721(1997);J.P.Wolfe等人，J.Org.Chem.，65:1158-1174,(2000);F,Y.Kwong等人，Org.Lett,4:581國584,(2002);A.Klapars等人，J.Amer.Chem.Soc.,123:7727-7729(2001);B.H.Yang等人，J.Organomet.Chem,，576:125-146(1999);A.Kiyomori等人，Tet.Lett"40:2657-2640(1999);Hartwig,J.Org.Chem.,64(15):5575-5580(1999);Pu等人，TetrahedronLetters(2006)第47巻第149頁；WO0024719,第127頁，實施例62。適當的雜環和雜芳環試劑的實例包括但不局限于旅咬-2-酮，1H-吡啶-2-酮和2H-噠溱-3-酮。方案12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>類似地，由叔丁氧羰基保護基(Boc)保護的式32的化合物，當如方案1所述在甲苯中用1,4-二溴苯以及三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-l,l'-聯萘(BINAP)、叔丁醇鈉處理時，可以提供式34的化合物。使用TFA/二氯曱烷除去Boc保護基，隨后使用甲醛和氰基硼氳化鈉進行還原胺化，可以提供式35的化合物。在二嚙烷中用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)、Pd(dppf)Cl2和乙酸鉀處理式35的化合物，可以提供式36的化合物。方案13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在Cy1位置包含雜芳基環例如但不局限于吡啶基環的本發明化合物，可以按照方案13列出的方法、隨后按照方案13或方案14任何一個列出的方法來制備。在銅和碳酸鉀的存在下，在吡啶中，在加熱條件下，當用式39的化合物處理式38的化合物時，可以提供式40化合物和式41化合物兩者的混合物。使用本領域技術人員已知的色語方法，可以分離化合物的混合物。方案14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>式40化合物和式36化合物，在二氯二(三苯基膦基)鈀、2-(二環己基膦基)聯苯和Na2C03的存在下，在溶劑例如乙醇和二"惡烷的混合物中，當用微波加熱時，可以提供式43的化合物。方案152§M類似地，式41的化合物和式36的化合物，當按照方案14列出的方法處理時，可以提供式44的化合物。方案1647可以相應地制備式(I)化合物的Cy1位置上的其它雜芳基環的實例。例如，式38的化合物，當按照方案13列出的方法用式45的化合物處理時，可以提供式46的化合物。式46的化合物，當按照方案14列出的方法用式36的化合物處理時，可以提供式47的化合物。方案17類似地，在乙酸鈀、Xantphos和碳酸銫的存在下，式48的化合物，其中Rk是烷基，當與式49的化合物(其中C^是芳基，優選苯基)一起加熱時，可以提供式50的化合物。或者，其它碳酸鹽堿也是適合的，例如碳酸鉀。典型的條件包括但不局限于在甲苯中，在大約80。C至大約ll(TC的溫度下，優選大約95。C,將2摩爾當量的式49化合物與1摩爾當量的式50化合物以及2摩爾當量的碳酸銫和催化數量的乙酸把和Xantphos的混合物加熱。式50的化合物，在式38化合物的存在下、與碘化亞銅或銅粉與堿在極性高沸點溶劑例如DMF、DMA、吡咬或4-甲基吡啶中加熱。優選的條件是在式38化合物以及8-羥基喹啉、殃化亞銅和碳酸鉀的存在下，在溶劑例如DMF中加熱，提供式51的化合物。式51的化合物，其中Rk是烷基例如曱基或乙基，優選乙基，當用33%HBr/醋酸處理、同時加熱到大約65至大約75。C時，可以提供式52的化合物，以鹽的形式分離。或者，可以在乙二醇中用石咸處理式51的化合物，提供式52的化合物。相應地，可以使用式52的化合物，提供式53的化合物，其代表本發明的化合物。因此，包括在本發明范圍內的是制備式(III)化合物的方法，(HI),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>其中C^是芳基，優選苯基，其可用于制備一些式(I)的化合物。此外，該方法也公開了用烷基化條件處理式(in)的化合物，提供式(iv)的化合物(iv),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>其中W是烷基。烷基化條件包括用還原劑例如三乙酰氧基硼氬化鈉、氰基硼氬化鈉或硼氫化鈉處理式(in)化合物和曱醛、乙醛或環烷基酮的混合物。在優選實施方案中，烷基化條件包括用三乙酰氧基硼氫化鈉處理式(m)化合物和曱醛的混合物。用本領域技術人員已知的烷基化條件處理式52的化合物，將提供式53的化合物。例如，在溶劑例如THF或二喵烷中，在大約-78。C至大約0。C之間的溫度下，用堿例如二異丙基胺化鋰或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰處理式52的化合物，隨后用式R、X的化合物處理，其中W如式(I)所定義，X是氯、溴、碘、曱磺酰基或三氟甲磺酸鹽，可以提供式53的化合物。堿介導的烷基化的其它條件包括在DMF中，在大約-10。C至大約0。C，用氫化鈉處理式52的化合物，而后用R^-X處理，可以提供式53的化合物。此外，在包含本領域技術人員已知的相轉移催化劑的水和合適有機溶劑的混合物中，用氬氧化鈉處理式52化合物和Ri-X的混合物，將提供式53的化合物。或者，用本領域技術人員已知的還原胺化條件來處理式52的化合物，將提供式53的化合物。相應地，在還原劑例如但不局限于三乙酰氧基硼氬化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉的存在下，用醛例如但不局限于甲醛、乙醛或環烷基酮處理式52的化合物，可以提供式53的化合物。制備式(III)化合物的方法涉及在溶劑中，將式(IIIa)化合物(其中P是氮保護基，例如但不局限于烷氧羰基化合物)與式(IIIb)化合物(其中C/是芳基)和碳酸鹽堿、鈀源和Xantphos的混合物加熱。適宜的碳酸鹽堿是例如^灰酸鉀或碳酸銫。適宜的鈀源可以是例如乙酸鈀或氯化4巴。優選，反應如下進行用碳酸銫、乙酸鈀和Xantphos，在曱苯中，優選加熱到大約8(TC和大約ll(TC之間的溫度，以完成反應，提供式(IIIc)的化合物。可以將得到的混合物冷卻至大約15。C和大約40。C之間，用鹵代烴稀釋，而后過濾混合物，而后濃縮混合物，提供分離的通式(IIIc)的化合物。(IIIa)、(IIIb)和(nic)的化合物具有下列結構其中C/是芳基，優選苯基，P是氮保護基。在高沸點的極性溶劑中，將式(IIIc)的化合物與式(IIId)的化合物、碳酸鹽堿和銅源加熱，產生式(nie)的化合物。優選，碳酸鹽堿是碳酸鉀。銅源可以是銅粉或碘化亞銅①。優選反應如下進行在N,N-二曱基曱酰胺中，在惰性氣氛中，將式(IIIc)的化合物和式(IIId)的化合物與碘化亞銅(I)、8-羥基喹啉和碳酸鉀加熱至大約120。C至大約150°C。通過將混合物冷卻至大約15'C和大約40。C之間，可以分離化合物，在有機溶劑和氯化鈉水溶液之間分配混合物，而后濃縮有機溶液，提供式(IIIe)的化合物，如下所示除去式(IIIe)化合物的氮保護基，提供式(III)的化合物，其中優選Cy1是對苯基。優選，(IIIe)的氮保護基P是乙氧羰基、甲氧羰基或叔丁氧羰基。優選的氮保護基是乙氧羰基。通常使用的氮保護基以及除去它們的方法公開在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版，JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中。優選，除去氮保護基的方法包括用溴化氬/醋酸處理，或在乙二醇的存在下用堿處理。本發明也提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)或(II)的化合物、或其適宜的鹽和多晶型物與藥學可接受載體的結合。組合物包括與一或多種無毒的藥學可接受的載體一起配制的本發明化合物。可以將藥物組合物配制為用于口服給藥的固體或液態形式，配制為用于腸胃外注射或用于直腸給藥。本文使用的術語"藥學可接受的栽體"是指無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封物質或任何類型的制劑助劑。可以充當藥學可接受載體的物質的一些實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和它的衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末黃芪膠；麥芽；明膠；滑石粉;可可脂和栓劑石蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒的兼容性潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑；釋放劑(releasingagent);包衣劑；甜味劑；調味料和香料，按照制劑領域技術人員的判斷，防腐劑和抗氧化劑還可以存在于組合物中。本發明的藥物組合物可以用下列方式給予人類及其它哺乳動物口服，直腸，腸胃外，腦池內，陰道內，腹膜內，局部(以粉末、膏劑或滴劑形式)，經頰或口服或鼻噴霧。本文使用的術語"腸胃外"是指給藥方式，其包括靜脈內、肌肉內、腹腔內、胸骨內、皮下、關節內注射和輸注。用于腸胃外注射的藥物組合物包括藥學可接受的無菌含水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑和用于重構為無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或載體的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇，聚乙二醇，丙三醇等等，和其適宜的混合物)、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯例如油酸乙酯或其適宜的混合物。可以保持組合物的合適流動性，例如，通過利用包衣例如卵磷脂，在分散體的情況下，保持所需粒徑，和通過利用表面活性劑。這些組合物也可以包含助劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。利用各種抗菌和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等，可以保證防止微生物的作用。包含等滲試劑例如糖、氯化鈉等等，也是合乎需要的。通過利用延遲吸收試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以引起可注射的藥學形式的延遲吸收。在某些情況下，為了延長藥物的效果，減緩藥物從皮下或肌肉內注射的吸收常常是合乎需要的。這種可以通過利用具有差的水溶解度的晶體或非晶形物質的液體懸浮液來實現。然后，藥物的吸收速率取決于它的溶解速度，溶解速度又取決于晶體大小和結晶形態。或者，腸胃外給予藥物形式的延遲吸收是通過將藥物溶解或懸浮在油基載體中實現的。除了活性化合物之外，懸浮液可以包含懸浮劑例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，偏氬氧化鋁，膨潤土，瓊脂，黃芪膠和其混合物。如果需要的話，為了更有效調配，可以將本發明的化合物結合進緩釋或靶向遞送系統中，例如聚合母體、脂質體和微球體。可以將它們消毒，例如，通過保留細菌的濾過器進行過濾，或引入無菌固體組合物的殺菌劑，其可以溶于無菌水或其它的無菌可注射介質中，而后立即使用。可注射的長效形式是通過在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成藥物的微嚢密封基質來制備的。根據藥物與聚合物的比例和所使用具體聚合物的性質，可以控制藥物的釋放速度。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。長效可注射的制劑也可以通過將藥物收集在適合身體組織的脂質體或微乳狀液中來制備。可以將可注射的制劑消毒，例如，通過保留細菌的濾過器進行過濾，或f1入無菌固體組合物形式的殺菌劑，其可以溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質中，而后立即使用。可注射制劑，例如無菌可注射的含水或含油懸浮液，可以按照已知的技術、使用合適的分散或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑也可以是在非毒性的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳劑，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑之中，可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，傳統上使用無菌的不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為了這種目的，可以使用任何柔和的不揮發油，包括合成的單或二甘油酯。此外，可以在可注射的制劑中使用脂肪酸例如油酸。口服固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在這種固體劑型中，一或多種本發明化合物與至少一種惰性藥學可接受的載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列混合a)填充劑或補充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和水楊酸；b)結合劑，例如羧甲纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如丙三醇；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如烷屬烴(paraffin);f)吸收促進劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基疏酸鈉和其混合物。在膠嚢、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。在使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇的軟和硬填充的明膠膠嚢中，也可以使用類似類型的固體組合物作為填充劑。可以用包衣和殼體例如腸溶衣及藥學配制領域熟知的其它包衣來制備片劑、糖衣丸(dragee)、膠嚢、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可以任選包含遮光劑，并且還可以是僅僅或優選在腸道的某一部分以延遲方式釋放活性組分的組合物。可有效用于延遲釋放活性劑的物質的實例可以包括聚合物和石蠟。對于直腸或陰道給藥的組合物，優選栓劑，其可以如下制備將本發明的化合物與合適的無刺激性的載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑石蠟混合，所述載體在環境溫度下是固體，但在體溫下是液體，并因此在直腸或陰道空腔中融化，釋放活性化合物。口服液體劑型包括藥學可接受的乳劑、微乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以包含本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯曱醇，苯甲酸千酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油類(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油類)，丙三醇，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包含助劑，例如潤濕劑，乳化和懸浮劑，甜味劑，調味料和香料。對于局部或透皮給予本發明化合物的劑型，包括膏劑(ointment)、糊劑、霜劑(cream)、洗劑、凝膠劑、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將所需要的本發明化合物與藥學可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖液混合。眼用的制劑、滴耳劑、眼膏、粉末和溶液也包括在本發明范圍之內。除了本發明的活性化合物之外，膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可以包含動物和植物脂肪、油類、蠟、烷屬烴、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。除了本發明的化合物之外，粉末和噴霧劑可以包含乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可以另外包含通常的推進劑，例如氯氟代烴。本發明的化合物也可以以脂質體形式給予。正如本領域所已知的，脂質體通常衍生自磷脂或其它脂質物質。脂質體由分散在水介質中的單或多層水合物液晶形成。可以使用能夠形成脂質體的任何無毒的、生理學可接受的和可代謝的脂質。除了本發明的化合物之外，在脂質體形式中存在的組合物可以包含穩定劑、防腐劑等等。優選的脂質是天然和合成磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，可以單獨或一起使用。形成脂質體的方法在本領域是已知的。參見，例如，Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.,(1976)，p33etseq。局部給予本發明化合物的劑型包括粉末、噴霧劑、膏劑和吸入劑。在無菌條件下，將活性化合物與藥學可接受的載體和任何需要的防腐劑、可能需要的緩沖液或推進劑混合。眼用的制劑、眼膏、粉末和溶液包括在本發明范圍之內。也包括包含本發明化合物的含水液體組合物。可以使用衍生自無機或有機酸的藥學可接受鹽、酯或酰胺形式的本發明化合物。本文使用的術語"藥學可接受的鹽、酯和酰胺"是指式(I)化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、兩性離子、酯和酰胺，其在可靠的醫學判斷范圍內，適合與人和低等動物的組織接觸，沒有過度毒性、刺激、變態反應等等，與合理的益處/危險比例相稱，并且對于其預定用途是有效的。術語"藥學可接受的鹽，，是指在可靠的醫學判斷范圍內、適合與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變態反應等等并且與合理的益處/危險比例相稱的那些鹽。藥學可接受的鹽在本領域是眾所周知的。鹽可以在最終分離和純化本發明化合物期間進行原位制備，或單獨通過游離堿官能團與合適有機酸或無機酸的反應來制備。代表性的酸加成鹽包括但不局限于抗壞血酸、(D)-酒石酸、(L)-酒石酸、磷酸、水楊酸、石危酸、三氟乙酸和鹽酸的鹽。同樣，可以用例如下列試劑將含有堿性氮的基團季銨化低級卣化烴試劑例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈卣化物，例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物，例如節基和苯乙基溴化物等等。由此獲得水或油溶的或可分散的產物。堿加成鹽可以在最終分離和純化本發明化合物期間原位制備，通過含有羧酸部分與藥學可接受的金屬陽離子的合適堿例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應，或與氨或有機伯、仲或叔胺反應。藥學可接受的鹽包括但不局限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鉀、鎂和鋁鹽等等，和非毒性的季銨和胺陽離子，包括銨、四曱銨、四乙銨、甲胺、二曱胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等等。可用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌咬和p底漆。本文使用的術語"藥學可接受的酯"是指體內可水解的本發明化合物的酯，并且包括容易在人體內分解釋放母體化合物或其鹽的那些酯。本發明的藥學可接受的無毒酯的實例包括Cr至-C6烷基酯和C5-至-C7環烷基酯，優選d-至-C4烷基酯。可以按照常規方法制備式(I)化合物的酯。例如，通過含有羥基的化合物與酸和烷基羧酸例如醋酸或與酸和芳基羧酸例如苯甲酸進行反應，這種酯可以連接到羥基上。在含有羧基的化合物的情況下，藥學可接受的酯是通過化合物與堿例如三乙胺和烷基卣化物、烷基三氟曱磺酸鹽例如與碘曱烷、節基碘、環戊基碘化物反應、由含有羧基的化合物制備的。它們也可以通過化合物與酸例如鹽酸和烷基羧酸例如醋酸、或與酸和芳基羧酸例如苯曱酸反應來制備。本文使用的術語"藥學可接受的酰胺"是指衍生自氨、伯d-至-C6烷基胺和仲Cr至-C6二烷基胺的本發明的無毒酰胺。在仲胺的情況下，胺也可以是含有一個氮原子的5-或6-元雜環的形式。衍生自氨、d-至-C3烷基伯酰胺和d-至-C2二烷基仲酰胺的酰胺是優選的。可以按照常規方法制備式(I)化合物的酰胺。藥學可接受的酰胺是通過含有氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸肝、酰基卣或芳基卣反應、由含有伯或仲胺基團的化合物制備的。在含有羧基的化合物的情況下，藥學可接受的酯是由含有羧基的化合物，通過化合物與堿例如三乙胺、脫水劑例如二環己基碳二亞胺或羰基二咪唑和烷基胺、二烷基胺例如與曱胺、二乙胺、哌啶反應制備的。它們也可以在例如加入分子篩的脫水條件下、通過化合物與酸例如硫酸和烷基羧酸例如醋酸、或與酸和芳基羧酸例如苯甲酸反應來制備。組合物可以含有藥學可接受的前體藥物形式的本發明化合物。本文使用的術語"藥學可接受的前體藥物"或"前體藥物"是指本發明化合物的那些前體藥物，其在可靠的醫學判斷范圍內，適合與人和低等動物的組織接觸，沒有過度毒性、刺激、變態反應等等，與合理的益處/危險比例相稱，并且對于其預定用途是有效的。本發明的前體藥物可以快速地體內轉化為式(I)的母體化合物，例如，在血液中水解。詳細的討"i侖提供于下列中T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V.14oftheA.C,S.SymposiumSeries,andinEdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987),在jt匕引入作為參考。本發明包括藥學活性化合物，其可以化學上合成，或通過體內生物轉化為式(I)或式(II)化合物而形成。鹽和多晶型物本文鑒別并描述了本發明化合物的具體鹽和多晶型物。更尤其是，本發明涉及2-{4'-[(3aR，6aR)-5-曱基六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮抗壞血酸鹽、(D)-酒石酸鹽、(L)-酒石酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽和三氟乙酸鹽。本文也描述了L-酒石酸鹽和鹽酸鹽的具體多晶型物。更尤其是，本發明涉及結晶2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物。該鹽顯示出至少兩種多晶型物，命名為2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠"秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A和2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B。2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯4-基)噠溱-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A(本文也指的是"晶形A")以結晶固體形態存在，其以示于圖1的粉末X射線衍射圖表征。已經將2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A的結晶晶胞參數確定為a是7.6A,b是7.4A,c是22.7A,或更確切地說，其中a是7.588(3)A,b是7.428(3)A,c是22.700(7)A,提供晶胞體積1276A3,或更確切地說，1276.3(7)A3,其中a、b和c各自是晶格的代表性長度，晶胞角度P是94.1。，或更精確而言，94.093(5)。。鹽以單斜晶P2！空間群結晶。可以通過粉末X射線衍射圖的特征峰來鑒別2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氪吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A結晶固體。利用粉末X射線衍射圖中的一個特征峰，分析化學領域技術人員可以容易地鑒別2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形a固體。在2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2印-基]-1,1'-聯苯-4-基}噠。秦-3(211)-酮l-酒石酸鹽一水合物晶形a的粉末X射線衍射圖中，特征峰的26角度位置是3.90±0.2,16.72±0.2，16.99±0.2,17.17±0.2,18.12±0.2,19.72±0.2,19.98±0.2,20.25±0.2,23.96士0.2,27.65±0.2和28,93±0.2。2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉噠嗪-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B(本文也指的是"晶形B")，以結晶固體形態存在，其以示于圖2的粉末X射線衍射圖為特征。已經將2-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B的結晶晶胞參數確定為a是7.6A,b是8.7A,c是0.3A,或更精確而言，其中a是7.551(5)A,b是8.660(6)A,c是4C).26(3)A,提供晶胞體積2633(3)A3,其中a、b和c各自是晶格的代表性長度。鹽以正交晶P2口口i空間群結晶。可以通過粉末X射線衍射圖的特征峰來鑒別2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B結晶固體。利用粉末X射線衍射圖中的一個特征峰，分析化學領域技術人員可以容易地鑒別2-{4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B固體。在2-(4'-[(3aR，6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,r-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B的粉末X射線衍射圖中，特征峰的26角度位置是4.39土0.2,10.45±0.2，11.92士0.2,12,52±0.2,13.45±0.2,16.71±0.2,16.92±0.2,17.62±0.2,17.卯±0.2,19.10±0.2,20.46±0.2和20.63±0.2。本發明也涉及結晶2-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2印-基]-1,1'-聯苯-4-基}噠。秦-3(2印-酮鹽酸鹽1.5水合物。2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物，其以結晶固體形態存在，其以示于圖3的粉末X射線衍射圖表征。已經將2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物的結晶晶胞參數確定為a是7.3A,b是7.4A,c是22.2A,或更精確而言，其中a是7.287(2)A,b是7.405(2)A,c是22.234(5)A,提供晶胞體積1155A3,或更精確而言，1155.4(4)A3,其中a、b和c各自是晶格的代表性長度，晶胞角度oc、P和Y各自分別是86.3。、81.0°和77.3°,或更精確而言，86.258(4)。、80.957(4)。和77.330(4)。。鹽以在三斜P1空間群結曰曰。可以通過粉末X射線衍射圖的特征峰來鑒別2-(4'-[(3aR,6aR)-5國甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉噠溱-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物結晶固體。利用粉末X射線衍射圖中少至一個特征峰，分析化學領域技術人員可以容易地鑒別2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物固體。在2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物的粉末X射線衍射圖中，特征峰的26角度位置是4.03士0.2,13.92±0.2，15.55±0.2,15.61±0.2，15.93±0.2:16.15±0.2,24.37±0.2,24.66±0.2,25.12±0.2,25.68±0.2和27.90±0.2。本發明也涉及結晶無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮L-酒石酸鹽。無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽以結晶固體形態存在，其以示于圖4的粉末X射線衍射圖表征。可以通過粉末X射線衍射圖的特征峰來鑒別無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮酒石酸鹽結晶固體。利用粉末X射線衍射圖中少至一個的一個特征峰，分析化學領域技術人員可以容易地鑒別2-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮酒石酸鹽無水固體。在無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮酒石酸鹽的粉末X射線衍射圖中，特征峰的26角度位置是4.34士0.2,8.69±0.2,13.04±0.2,15.82±0.2,17.11±0.2,18.35±0.2,18.93±0.2,20.74±0.2，22.40±0.2,23.04±0.2和26.45±0.2。本發明也涉及結晶無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基}噠溱-3(2H)-酮鹽酸鹽。無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮鹽酸鹽以結晶固體形態存在，其以示于圖5的粉末X射線衍射圖表征。可以通過粉末X射線衍射圖的特征峰來鑒別無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮鹽酸鹽結晶固體。利用粉末X射線衍射圖中少至一個的特征峰，分析化學領域技術人員可以容易地鑒別2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮鹽酸鹽無水固體。在無水2-{4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氬吡咯并[3,4七]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠嗪-3(2H)-酮酒石酸鹽的粉末X射線衍射圖中，特征峰的26角度位置是6.27士0.2,12.59±0.2,15.15±0.2,16.71±0.2,18.49士0,2:18.95±0.2,20.31±0.2,20.97±0.2,22.44±0.2,23.82±0.2,24.03±0.2,24.67±0.2,31.90±0.2和32.75±0.2。L-酒石酸鹽一水合物晶形A鹽和L-酒石酸鹽一水合物晶形B鹽通常表現出比2-{4'-[(3&11,6&10-5-甲基六氬吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮化合物相對更好的氧化穩定性。相應地，L-酒石酸鹽一水合物晶形A或L-酒石酸鹽一水合物晶形B鹽對于制劑可以是優選的，且對于給藥是更適合的。本文使用的術語"基本上純的，，，當用于2-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠嗪-3(2H)-酮時，是指大于大約90%純度的鹽。2-H'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2印-基]-1,1'-聯苯-4-基}噠溱-3(2印-酮的結晶形態不含有大約10%以上的任何其它化合物，尤其是，不能含有大約10%以上的任何其它形式的2-(4'-[(3aR,6aR)國5國曱基六氬吡咯并[3,4國b]吡咯-l(2H)畫基]國U'-聯苯畫4畫基)噠。秦-3(2H)-酮，例如無定形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式、去溶劑化形式和對映體。更優選，"基本上純的"鹽是指大于大約95%純度的鹽，其中2-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮的結晶形態不含有大約5%以上的任何其它化合物，尤其是，不能含有大約5%以上的任何其它形式的2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠溱-3(2H)-酮，例如無定形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式、去溶劑化形式和對映體。更加優選，"基本上純的"鹽是指大于大約97%純度的鹽，其中2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮的結晶形態不含有大約3%以上的任何其它化合物，尤其是，不能含有大約3%以上的任何其它形式的2-(4'-[(3aR，6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮，例如無定形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式、去溶劑化形式和對映體。也包括包含2-{4'-[(3&尺,6&11)-5-曱基六氬吡咯并[3,4七]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠溱-3(2H)-酮鹽和多晶型物的組合物。合適的藥物組合物包含基本上純的2-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，r-聯苯-4-基〉噠嗪-3(2H)-酮鹽或多晶型物，其與一或多種無毒的藥學可接受的載體(例如先前組合物中所描述的)一起配制。可以給予包含2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,r-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮鹽和多晶型物的這種組合物，并且可以在先前本發明化合物所描述的本發明方法中使用，只是用所需要的鹽或多晶型物代替化合物，這對于本領域技術人員是容易理解的。用下面方式進行樣品的粉末X射線衍射(PXRD)分析。通過將樣品在持樣器上涂成薄層，并平緩地將樣品用載玻片壓平，制備用于X射線衍射分析的樣品。例如，可以用研缽和研棒將樣品研磨成細粉末，或用玻璃載玻片來限制樣品數量。在三個結構之一中操作樣品環形物料架，石英零背景板或熱平臺固定件(類似地固定到零背景板上)。使用配備有入射線鍺單色儀的InelG3000衍射儀來收集衍射圖，提供Cu-Kw輻射線。在40kV的電壓和30mA的電流條件下操作X射線發生器。InelG3000安裝有位置靈敏探測器，其可同時檢測所有的衍射數據。以1度間隔、跨越90度的26范圍收集減弱的直射光束，收集7秒鐘，以此來校正檢測器。針對硅線位置參考標準(NIST640c)來核對該校正。樣品位于鋁持樣器上，并與玻璃片保持水平。或者，可以使用RigakuMiniflex衍射計(30kV和15mA;X射線源Cu;范圍2.00-40.00°26;掃描速率1-5度/分鐘)或ScintagXI或X2衍射計(2kW正聚焦X射線管，帶有液氮或Peltier冷卻的鍺固態檢波器；45kV和40mA;X射線源Cu;范圍2.00-40.00°26;掃描速率l-5度/分鐘)進行x射線粉末衍射。用允許±0.2。變化的角坐標(26)報道粉末X射線衍射圖的特征峰位置。當比較2個粉末X射線衍射圖時，使用±0.1°的變化。實際上，如果將得自于一個圖的衍射圖峰指定角坐標(26)范圍(其是在峰位置±0.2°測定的)、且將得自于另一個圖的衍射圖峰指定角坐標(26)范圍(其是在峰位置±0.2。測定的)和如果峰位置的那些范圍重疊，那么認為兩個峰具有相同角坐標(26)。例如，如果測定一個圖的衍射圖峰具有5.20。的峰位置，為了對比目的，允許的變化使得峰被指定在5.00。-5.40。范圍內的位置。如果測定其它衍射圖的對比峰具有5.35°的峰位置，并且允許的變化使得峰被指定在5.15。-5.55°范圍內的位置，那么認為相比較的兩個峰具有相同角坐標(26)，這是因為在兩個峰位置的范圍之間有重疊。用下面方式進行樣品的單晶X射線衍射分析。通過將選擇的單晶體固定到帶有環氧粘合劑的玻璃插腳中來制備X射線衍射分析樣品。使用帶有APEX面積檢測器(50kv和40mA;X射線源Mo)的BrukerSMART系統收集X射線衍射數據。在-90。C收集數據。放射性標記的化合物的用途本發明的化合物和組合物也用作診斷工具。人們廣泛地認識到，通過內原性配體(例如針對組胺H3受體的組胺)或藥物(例如，影響腦組胺水平的臨床使用的藥物)PET(正電子發射層析成象)sPECT在人和動物中具有探測受體占有程度的能力。這構成了PET作為生物標志物的用途，用來確定用藥物進行藥理學干預的效果。為了這些目的，通常評述正電子-發射配體的主題和用途，例如在下列中進行了評述"PETligandsforassessingreceptoroccupancyinvivo"Burns等人，AnnualReportsinMedicinalChemistry(2001》36,267-276;"Ligand-receptorinteractionsasstudiedbyPET:implicationsfordrugdevelopment"byJarmoHietala,AnnalsofMedicine(Helsinki)(1999),31(6),438-443;"Positronemissiontomographyneuroreceptorimagingasatoolindrugdiscovery,researchanddevelopment"Burns等人，CurrentOpinioninChemicalBiology(1999),3(4),388-394。用"C、18F或其它正電子-發射同位素合成的本發明化合物是PET的合適配體工具；已經合成了許多正電子-發射試劑，其是可得到的，并且本領域技術人員是已知的。為了這種用途，特別合適的本發明化合物是通過與"CH3l反應而可以結合進"CH3基團的那些化合物。同樣，該用途的特別合適的化合物是通過與"F-氟陰離子反應而可以結合進18F基團的那些化合物。可以按照本領域技術人員已知的方法進行HCH3l的引入。按照一個方法，式(l)的化合物，其中R^是氫，可以用堿和HCH3l處理，以制備用于PET研究的配體。為了將"F引入到本發明的化合物或組合物中，式(I)的化合物，其中W是l-羥乙基，可以在惰性溶劑例如二氯甲烷中用曱磺酸酐或三氟曱磺酸肝和堿處理，并且可以按照合成有機化學或藥物化學領域技術人員熟知的方法，用"F-氟化物處理得到的化合物(甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽)。參考實施例下列參考實施例描述了用于制備如實施例所述的化合物的合成，該。這種方法僅僅意在提供如何可以獲得這種化合物的實施例，而不是如何提供所需要化合物的完整明細。參考實施例A(3aR,6aR)-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯二苯甲酰基-D-酒石酸鹽實施例Al(TRV1-苯基-乙胺基V醋酸甲酯將反應器中裝入10克R-曱基千基胺、100毫升EtOAc和9.19克Et3N。加入溴乙酸甲酯(15.15克)，并將混合物加熱至50-60°C，保持10小時，同時攪拌。然后將混合物冷卻至環境溫度，然后用50毫升水、而后50毫升15%NaCl溶液洗滌，提供100克乙酸乙酯溶液，其含有15克(1-苯基-乙胺基)-醋酸曱酯(96%產率)。實施例A2(l-(R)-苯基-乙胺基)-醋酸將(l-(R)-苯基-乙胺基)-醋酸甲基酯溶液(21.7克的EtOAc溶液)濃縮，并將殘余物接納在24毫升水中，回流加熱13小時。當結束時，將混合物減壓濃縮，加入30毫升異丙醇。將得到的沉淀過濾，用10毫升異丙醇沖洗，然后減壓干燥，提供2.4克標題化合物。實施例A3l-((R)-l-苯乙基)六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙基酯將(l-(R)-苯基-乙胺基)-醋酸(25.6克)的384毫升甲苯溶液加熱至90。C。用20分鐘向其中加入170克(l.l當量)15.84\\^.%烯丙基-(2-氧代-乙基)-氨基曱酸乙酯(U.S.專利No.5,071,999)的甲苯溶液，在90。C攪拌混合物14小時，然后在95。C攪拌12小時。冷卻后，將產物用2xll5克20%檸檬酸液提取。將檸檬酸液用205毫升乙酸異丙酯稀釋，用51.2克K2C03的120克水溶液中和混合物，充分地搖動。分離各層，用102毫升乙酸異丙酯再次提取水層。將有機提取物合并，減壓蒸餾，提供油，然后將油用125毫升曱醇稀釋，提供140克(100%產率)標題化合物的30%重量曱醇溶液形式。實施例A4六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯將5%氬氧化釔/活性碳(13.9克，50%w/w,在水中)加入到壓力反應器中。加入實施例A3的產物(506.8克，25.9wt%l-((R)-l-苯乙基)六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯(131.3克)的MeOH溶液)，而后用甲醇沖洗(37克)。將混合物在氫氣氛圍(40psi)下加熱至50°C，保持4小時。將混合物通過Hyflo②助濾劑過濾，用200毫升MeOH沖洗，提供含有78.9克標題化合物的溶液。實施例A5(3aR,6aR)-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯二苯曱酰基-D-酒石酸鹽將150克六氪吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯溶液(~11.2%wt,在MeOH中)加熱至60°C。向其中加入溶于MeOH(591毫升+95毫升洗液)中的D-二苯甲酰基酒石酸一水合物(231.5克)，在60土5。C攪拌混合物2小時，在此期間，出現結晶。用6小時將漿液冷卻至18°C,過濾收集產物，用MeOH(2x330毫升)沖洗。在40-45。C干燥產物，提供198克標題化合物。手性HPLC分析產物的Cbz-衍生物，表明獲得的產物具有99%ee。實施例參考下列實施例，可以更透徹地理解本發明的化合物和方法，這些實施例只作為舉例說明用，不是限制本發明的范圍。除非另外描述，反應是在環境條件(17-27。C范圍)下、在氮氣氛圍中進行的。除非另外描述，柱色譜是指使用硅膠進行的快速色語，這對于有機合成領域普通技術人員是熟知的技術。實施例1(3aR,6aR)-4'-(5-乙基-六氫-p比咯并[3，4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈實施例1A(3aR,6aR)-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-l,5-二羧酸5-節基酯1-叔丁基酯將(3aR,6aR)-六氬-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-羧酸叔丁基酯(3.0克，12.5毫摩爾)和N-(千氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺(3.42克，13.7毫摩爾)在15毫升二氯甲烷中混合。在室溫下攪拌混合物過夜，而后真空濃縮，提供粗品。通過快速色譜純化殘余物(20%乙酸乙酯/己烷)，提供標題化合物。^NMR(CDC13)5ppm7.29畫7.43(m,5H)5.13(s,2H)4.15曙4.33(m,1H)3.39-3.74(m,5H)3.20-3.37(m,1H)2.84-2.96(m，1H)1.92國2.03(m,1H)1.66-1.82(m,1H)1.46(s，9H).MS:(M+H)+=347.起始原料(3aR,6aR)-六氬』比咯并[3,4-b]吡咯-l-羧酸叔丁基酯(CAS弁370880-09-4)可以如文獻所述制備，例如按照Schenke等人，"Preparationof2，7-Diazabicyclo[3.3.0]octanes，，美國專利5,071,999(1991)中的方法，其提供了消旋體，可以利用手性柱色譜或非對映體鹽的分級結晶來拆分消旋體，或按照Basha等人"Substituteddiazabicycloalkanederivatives"US2005101602(2005)所述的方法。實施例IB(3aR,6aR)-六氫-他咯并[3,4-b]吡咯-5-羧酸千基酯將實施例1A的產物((3aR,6aR)-六氪-吡咯并[3,4-b]吡咯-l,5-二羧酸5-千基酯1-叔丁基酯)(4.5克，12.5毫摩爾)與二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(15毫升/15毫升)一起攪拌2小時。減壓除去溶劑，用飽和碳酸氫鈉堿化殘余物，然后用二氯甲烷提取(3x)。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉千燥，過濾，減壓濃縮。用柱色譜純化殘余物(0.6%氨水和6%曱醇/二氯甲烷)，提供標題化合物。力NMR(CDC13)5ppm7.28-7,40(m,5H)5.12(s,2H)3.74國3.87(m,1H)3.53畫3.71(m,2H)3.36-3.48(m,1H)3.18國3.32(m,1H)3.01-3.13(m,1H)2.88-3.01(m,1H)2.70-2.83(m,1H)1.87-2.03(m,1H)1.58畫1.76(m,1H).MS:(M+H)+=247.實施例1C三氟-甲磺酸4'-氰基-聯苯-4-基酯將商業購買的4-氰基-4'-羥基聯苯溶于二氯甲烷中。加入三乙胺(2.5當量)，并在室溫下攪拌混合物。慢慢地加入三氟曱磺酸肝(1.3當量)，并將得到的溶液攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。用柱色譜純化殘余物，提供標題化合物。^NMR(CDCl3)5ppm7.76(d,J=8.82Hz，2H)7.66(d,J=8.82Hz,4H)7.40(d,J=8.82Hz,2H).MS:(M+H)+=328.實施例ID(3aR,6aR)-l-(4'-氰基-聯苯-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-羧酸千基酯將實施例IB的產物(三氟-甲磺酸4'-氰基-聯苯-4-基酯)(135毫克，0.55毫摩爾)、實施例1C的產物(198毫克，0.61毫摩爾)、乙酸鈀(2.7毫克，0.012毫摩爾)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-U'-聯萘(BINAP,20毫克，0.033毫摩爾)和叔丁醇鈉(80毫克，0.83毫摩爾)在1.5毫升甲苯中混合，并在8(TC、在N2氛圍中加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷提取(3x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，濃縮，提供粗品，將粗品色鐠純化(5%曱醇/二氯甲烷)，提供標題化合物。MS:(M+H)+=424.實施例IE(3aR,6aR)-4'-(六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈將實施例ID的產物((3aR，6aR)-l-(4'-氰基-聯苯-4-基)-六氬-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-羧酸節基酯)(750毫克，1.77毫摩爾)在10毫升三氟乙酸中回流2.5小時。濃縮溶液，用二氯曱烷研磨。將殘余物再溶解在二氯曱烷中，并與碳酸氫鈉粉末一起攪拌。將溶液裝填在硅膠柱上，色譜純化(二氯曱烷中的0.6%氨水和6%甲醇)，提供標題化合物(330毫克，64%)。&NMR(CDC13)5ppm7.64(d，J=2.71Hz,4H)7.51(d,J=8,81Hz,2H)6.66(d,J-8.82Hz,2H)4.07畫4,17(m,1H)3.50畫3.65(m,1H)3.24-3.36(m,1H)2.86國3.10(m,5H)2.15-2.29(m,1H)1.74-1.93(m，1H).MS:(M+H)+=290.實施例IF(3aR,6aR)-4'-(5-乙基-六氳-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈在氮氣氛圍中，將實施例IE的產物(22毫克，0.076毫摩爾)溶于2.5毫升無水THF中。加入氫化鈉(95%,4毫克，0.167毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物1小時。加入碘乙烷(18jul，0.225毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物。將混合物用水稀釋，用二氯曱烷提取(3x)。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將得到的殘余物用柱色譜純化(用0.2%氨水和2°/。甲醇在二氯曱烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物(ll毫克，46%)。!HNMR(CDC13)5ppm7'64(d,J=1.36Hz,4H)7.50(d,J=8.82Hz,2H)6.65(d，J=8.82Hz,2H)4.14國4.23(m,1H)3.47-3.60(m，1H)3.27國3.39(m,1H)2.92-3.04(m,1H)2.70國2.81(m,1H)2,38-2.67(m,5H)2.1l-2.25(m,1H)1.89-2.03(m，1H)1.08(t,J=7.12Hz,3H);MS(M+H)+=318.實施例24'-[(3aR,6aR)-5-異丙基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯畫4國腈向實施例1E的產物(26毫克，0.09毫摩爾)的曱醇溶液(2毫升)中加入丙酮(132jul，1.8毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物1.5小時。加入氰基硼氪化鈉(28毫克，0.44毫摩爾)，并攪拌混合物過夜。將混合物用2毫升lNNaOH稀釋，用二氯曱烷(含有5%曱醇)提取(3x)。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。用柱色譜純化殘余物(用0.35%氨水和3.5%曱醇在二氯曱烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。丄HNMR(CDC13)5ppm7.63(d,J=3.74Hz,4H)7.50(d,J=9.05Hz:2H)6.64(d,J=8.73Hz,2H)4.16漏4.22(m,1H)3.48畫3.55(m,1H)3.31國3.38(m:1H)2.90畫3.01(m,2H)2.74(t,J=7.96Hz,1H)2.46國2.52(m,2H)2.31-2.39(m,1H)2.10醫2.20(m,1H)1.90國1.99(m,1H)1.06(dd,J=6.24,1.87Hz,6H);MS(M+H)+=332.按照如上所述的方法制備下列化合物和實施例，只是替換不同的試劑，獲得標題化合物。表1:實施例3-6<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>實施例74'國[(3aR,6aR)畫5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯誦l(2H)國基]國U'腸聯苯畫4畫腈實施例7A(3aR,6aR)-5-曱基-六氫-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-羧酸叔丁基酯向(3aR,6aR)-六氫-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-羧酸叔丁基酯(18.31克，0.86摩爾)的曱醇溶液(450毫升)中加入多聚甲醛(52克，1.72摩爾)，并在室溫下攪拌混合物l小時。然后加入氰基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物IO小時，用1NNaOH(450毫升)稀釋，用二氯甲烷(5x200毫升)提取。干燥(Na2S04)合并的有機層，過濾，濃縮，提供標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm4.18(m,1H)3.47-3.59(m,1H)3.34誦3.46(m，2H)2.75誦2.90(m,1H)2.71(m，1H)2.44國2.60(m,2H)2.29(s,3H)1.89國2.06(m,1H)1.65畫1.81(m,1H)l,42-1.49(m，9H).MS:(M+H)+=226.(3aR,6aR)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-羧酸叔丁基酯(CAS#370880-09-4)可以如下所述制備Schenke,T.等人，"Preparationof2,7隱Diazabicyclo[3.3.0]octanes",U.S.Patent5,071,999(1991),其提供了消旋體，可以利用手性柱色譜或非對映體鹽的分級結晶來拆分消旋體，或如下所述Basha等人,"Substituteddiazabicycloalkanederivatives",US2005101602(2005)。實施例7B(3aR,6aR)-5-曱基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯向實施例7A的產物(20.8克，0.86摩爾)的曱醇溶液(450毫升)中加入3NHC1水溶液(300毫升)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后在30。C真空濃縮至干。用1NNaOH水溶液處理殘余物，獲得9-10的pH值。將混合物濃縮至干。用色譜純化粗品(用10%曱醇和1%氨水在二氯甲烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。！HNMR(300MHz，CDC13)5ppm4.12-4.17(m,1H)3.31-3.43(m,1H)3.19-3.30(m,1H)3.12(d,J=11.53Hz,1H)2.88畫3.01(m,1H)2.69(dd,J=9,49，2.37Hz,1H)2.40國2.52(m，2H)2.33(s，3H)2.12國2.28(m,1H)1.82-1.95(m,1H).MS:(M+H)+=127.實施例.7C(3aR,6aR)-l-(4-溴-苯基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯將實施例7B的產物(2.30克，18.2毫摩爾)、1,4-二溴苯(5.16克，20.9毫摩爾)、三(二亞爺基丙酮)二鈀(340毫克，0.36毫摩爾)、外消旋國2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(460毫克，0.73毫摩爾)和叔丁醇鈉(2.63克，27.3毫摩爾)溶于20毫升甲苯中，并在N2氛圍中加熱到70°C，保持16小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，濃縮，色譜純化(用5%曱醇/二氯曱烷的混合物洗脫)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13).5ppm7,25-7.30(m,2H)6.41國6.46(m,2H)4.07(m,1H)3.47(ddd,J=9.1,7.7，5.9Hz,1H)3.19(dt,J=8.9,7.3Hz,1H)2.95(m,1H)2.68(dd，J=9.0,3.0Hz，1H)2.55畫2.60(m,3H)2.32(s,3H)2.13-2.22(m,1H)1.88-1.98(m,1H).MS:(M+H)+=281/283.實施例7D(3aR,6aR)-4'-(5-甲基-六氬-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈將實施例7C的產物(30.0毫克，0.11毫摩爾)、4-氰基苯基硼酸(18.8毫克，0.13毫摩爾)、乙酸鈀(11)(1.2亳克，0.005毫摩爾)、2-(二環己基膦基)聯苯(3.8毫克，0.01毫摩爾)和磷酸鉀(K3P04)(75毫克，0.35毫摩爾)溶于1毫升甲苯、0.5毫升異丙醇和0.5毫升水中。將混合物在60。C、在N2氛圍中攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，濃縮，色譜純化(用5%甲醇/二氯曱烷的混合物洗脫)，提供標題化合物(23.1毫克，71.3%)。1HNMR(300MHz,CDC13)5ppm7.60-7.68(m,4H)7.47-7.53(m,2H)6.61-6.68(m,2H)4.14國4.22(m,1H)3.51畫3.60(m,1H)3.28國3.35(m,1H)2.93畫3.01(m,1H)2.71-2.75(m,1H)2.48國2.61(m,3H)2.32(s,3H)2.14畫2.25(m，1H)1.96(d,J=7.12Hz,1H).MS:(M+H)+=281/283.按照實施例7C列出的方法制備下列化合物和實施例，只是替換不同的試劑，獲得標題化合物。表2:實施例8-38<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實施例39(出)-1-{4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氫吡咯并[3,4七]吡咯-1(21"!)-基]-1,1'-聯苯_4-基}乙酮肟向實施例10的產物化合物(20.0毫克，0.062毫摩爾)的1毫升乙醇和吡咬溶液(50微升，0.62毫摩爾)中加入鹽酸羥胺(6.5毫克，0.094毫摩爾)。將混合物在80。C、在N2氛圍中攪拌6小時，減壓除去溶劑。用色譜純化殘余物(用0.25%氨水和2.5%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.44國7.67(m,6H)6.64(d,J=8.82Hz,2H)4.14-4.26(m，1H)3.51國3.60(m,1H)3.25-3.39(m,1H)2.89畫3.04(m,2H)2.67國2.83(m,2H)2.55畫2.61(m,2H)2.35(s,3H)2.30(s:3H)2.16畫2.25(m,1H)1.89國2.05(m,1H);MS(M+H)+=336.實施例401-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基}乙醇向實施例10(35.0毫克，0.11毫摩爾)的2毫升甲醇溶液中加入硼氫化鈉(16.8毫克，0.44毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌24小時，用水稀釋，用二氯曱烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，減壓濃縮，色譜純化(用0.25%氨水和2.5%曱醇在二氯曱烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.36國7.63(m,6H)6,63(d,J=7.46Hz,2H)4.93(q,J-6.44Hz,1H)4.14畫4.27(m,1H)3.49畫3.67(m,1H)3.25國3.37(m,1H)2.93曙3.10(m,1H)2.54-2,81(m,J=41.03Hz,4H)2,39(s,3H)2.12國2.24(m,1H)1.97(dd,J=12.38,6.27Hz,1H)1.53(d,J=6.44Hz,3H);MS(M+H)+=323.實施例412-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)國酮實施例41A(3aR,6aR)-l-(4'-溴-聯苯-4-基)-5-曱基-八氫-p比咯并[3,4-b〗吡咯按照實施例7C描述的方法制備標題化合物，用1,4-二溴苯替換4,4'-二溴聯苯。&NMR(300MHz,CDC13)ppm7.39-7.53(m,6H)6.60-6.66(m,2H)4.17畫4.23(m,1H)3.52-3.61(m,1H)3.26-3.35(m，1H)2.98畫3.05(m，1H)2.70-2.80(m,2H)2.58國2.64(m,2H)2.38(s,3H)2.15國2.26(m，1H)1.97(m,1H).MS:(M+H)+=357/359.實施例41B2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酉同將實施例41A的產物(4.54克，12.6毫摩爾)、3(2H)-噠嗪酮(2.41克，25,2毫摩爾)、銅粉(1.60克，2i2毫摩爾)和碳酸鉀(5.21克，3T7毫摩爾)溶于63毫升會啉中，并在150。C、在N2氛圍中加熱48小時。將混合物冷卻至室溫，用己烷(15毫升)稀釋，通過CELITE⑧過濾。減壓濃縮濾液，色譜純化殘余物(首先用乙醚洗脫，而后用二氯甲烷，然后用5%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脫)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.91(dd,J=3.73，1.70Hz,1H)7.61-7.65(m,4H)7.51(d,J=8.48Hz，2H)7.25(dd,dd,J-9.40,4.07Hz,lH)7.07(dd,J=9.49,1.70Hz,1H)6.64(d,J=8.81Hz,2H)4.19畫4.27(m,1H)3.54畫3.64(m,1H)3.28-3.38(m,1H)3.00-3.11(m，1H)2.56陽2.85(m,4H)2.40(s,3H)2.10陽2.29(m,1H)1.89-2.05(m，J=6.78Hz,1H);MS(M+H)+=373。獲得的固體(3aR,6aR)-2-[4'-(5-曱基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠。秦-3-酮顯示了204-207。C(dec)的熔化范圍。向(3aR,6aR)-2-[4'-(5-曱基-六氪-p比咯并[3，4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠,-3-酮的曱醇溶液中加入D-(-)-酒石酸；過濾收集形成的固體，干燥，得到m.p.218-22rC的固體。同樣地，用L-(+)-酒石酸處理(3aR,6aR)-2-[4'-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠。秦-3-的曱醇溶液，而后濃縮溶液，加入乙醚，得到m.p.206-209°C的固體。將(3aR,6aR)-2-[4'-(5-甲基-六氬-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠溱-3-的甲醇溶液用磷酸處理而后濃縮溶液，得到m.p.224-229。C的固體。用水楊酸處理(3aR,6aR)-2-[4'-(5-甲基-六氫國吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠嗪-3-的曱醇溶液，而后濃縮溶液，加入乙醚和己烷，得到m.p.115-118。C的固體。用抗壞血酸處理(3aR,6aR)-2-[4'-(5-曱基-六氬-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠n秦-3-的甲醇溶液，而后濃縮溶液，加入乙醚和己烷，得到m.p.163-167°C的固體。用硫酸處理(3aR,6aR)-2-[4'-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠溱-3-的甲醇溶液，而后濃縮溶液，加入乙醚，得到m.p.232-235。C的固體。或者，可以按照下列制備(3&尺,6&尺)-2-[4'-(5-曱基-六氫-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-基]-2H-噠溱-3-酮，實施例41B的產物實施例41C(3aR,6aR)-六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯將實施例A5的產物(205克)和CH2C12(1升)合并，并冷卻至0°C。將1.54升20%KOH溶液冷卻至0°C,然后慢慢地加入到鹽漿狀物中，在O"C大力攪拌二相反應混合物。2.75小時之后，分離各層，用CH2C12(1升)提取水層。合并有機層，減壓濃縮，然后用曱苯(1.6升)追蹤(chased),提供386克19wt。/。產物溶液(1000/0)。實施例41D(3aR,6aR)-l-(4'-溴-l,l'-聯苯-4-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯向含有4,4'-二溴聯苯(12.48克，2.0當量)和碳酸銫(13.04克，2.0eq)的容器中加入實施例41C的產物(17.9wt0/。，20.6克，l.Oeq),而后將容器排氣并吹掃。通過在獨立的容器中將Xantphos(0.77克，0.067叫)和乙酸把(11)(0.22克，0.049叫)混合來制備催化劑溶液，脫氣，而后加入17.3克曱苯，同時攪拌。將催化劑溶液加入到含有4,4'-二溴聯苯、碳酸銫和實施例41C的產物的容器中，將混合物加熱至98。C,保持12小時。將混合物冷卻至20。C,加入80克二氯甲烷。攪拌得到的混合物，而后過濾除去催化劑。減壓濃縮得到的溶液，用柱色譜純化殘余物，獲得5.65克標題化合物。實施例41E(3aR,6aR)-1-[4'-(6-氧代噠嗪-1(6H)-基)-1,l'-聯苯-4-基]六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯在環境溫度下，將1.98克碘化亞銅(1)(10.4毫摩爾，0.10eq)、1.66克8-羥基喹啉(11.44毫摩爾，0.11eq)、4.0克碳酸鉀(28.94毫摩爾，0.29叫)的混合物在18.8克二甲基曱酰胺(DMF)中混合。將混合物加入到含有41.6克實施例41D的產物(100.16毫摩爾，1.00eq)、23.6克碳酸鉀(170.75毫摩爾，1.70eq)和14.4克噠溱酮(149.86毫摩爾，1.50eq)的另一個燒瓶中。將額外的DMF(226克)用于轉移催化劑漿。將得到的混合物去氧，然后加熱到140°C,保持大約18小時。冷卻至環境溫度后，將混合物用567克THF和384克10°/。氯化鈉溶液稀釋。過濾混合物，除去過量鹽，分離水相，用額外的177克THF進行反萃取。然后用10%氯化鈉溶液(3x384克)洗涂合并的有機相。減壓濃縮有機相，加入曱醇(253克)，減壓濃縮內含物。加入額外的甲醇(158克)之后，將內含物冷卻至0。C,過濾，用冷甲醇洗滌。將得到的固體轉入真空烘箱中，獲得35.31克(81.9%產率)。質譜431.5(m.w.430.5).&NMR(400固z,DMSO畫d6)3ppm1.15(s，3H),1.78國1.88(m,1H)，2.10(ddd,J=12.49,6.17,6,04Hz,1H),3.03(s,1H),3.24-3.35(m,5H),3.53(ddd,J=9.23,6.86,6.69Hz,2H),3.67(s,1H),4.00(s,2H)，4.22(s，1H),6.63(d,J=8.51Hz,2H),7.07(dd,J=9.47,1.51Hz,1H)，7.48(dd,J=9.47,3.84Hz,1H),7.53-7.60(m,4H),7.68(d，J=8.64Hz，2H),8.06(dd,J=3.84,1.51Hz,1H).13CNMR(IOOMHz,DMSO-d6)5ppm14.79(CH3)，28.89(CH2),47.71(CH2),60.24(CH2),112.34(CH),124.87(CH)，125,27(CH),126.02(C),126.89(CH)，130.05(CH):131.69(CH),136.87(CH),138.78(C),139.31(C),145.61(C),153.53(C),158.64(C)。實施例41F2-(4'-[(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)p達。秦-3(2H)醫酉同將實施例41E產物(7.50克，17.42毫摩爾)的33%HBr/醋酸(37毫升，205.57毫摩爾，11.8當量)的混合物加熱至65-70。C,保持至少6小時，同時通過HPLC分析檢測完成狀況。當反應完成時，將混合物冷卻至不超過45。C,用甲醇(lll毫升)稀釋。將混合物冷卻至20-25。C,過濾收集產物，用新的甲醇(50毫升)洗滌。將濕濾餅在不超過55。C的真空烘箱中干燥，提供標題化合物(7.25克，94.8%)。實施例41G2-[4'-(3aR,6aR)-(5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(211)-基)-1,l'-聯苯-4-基]噠。秦-3(2H)-酮向實施例41F產物(13.80克，31.41毫摩爾)的二甲基乙酰胺(500毫升)攪拌溶液中加入37%甲醛水溶液(7.2毫升，94.23毫摩爾，3.0當量)，而后加入三乙酰氧基硼氪化鈉(20.0克，94.23毫摩爾，3.0當量)。在25+/-51:攪拌混合物30分鐘，在此期間，起始原料耗盡，得到澄清溶液。將混合物用1NHC1(94毫升，94毫摩爾，3當量)稀釋，并攪拌一小時。用1NNaOH(335毫升)將混合物調節至pH值9.0+/-0.5。攪拌混合物1小時，然后過濾。用水洗滌濕濾餅，在真空烘箱中、在大約50。C干燥，提供標題化合物(10.40克，88.9%)。實施例41H2-「4'"3&11.6&尺)-。-甲基六氫吡咯并『3.4-1)1吡咯-1(2出-基)-1,1'-聯苯-4-基l噠。秦-3(2HV酮L-酒石酸鹽將3.45克L-酒石酸(1.07叫)的56克水溶液加入到含有8.00克實施例41G產物的無水乙醇(44克)漿液的燒瓶中。回流加熱混合物，30分鐘之后，大部分固體溶解。將混合物以每小時5。C的速度冷卻至60。C,而后冷卻至環境溫度過夜。將混合物冷卻至-15。C后，過濾產物漿液，在45-5(TC干燥過夜，提供標題化合物(10.64克，94.8%)。實施例42(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4'-嘧啶-5-基-l,l'-聯苯-4-基)八氫吡咯并[3,4-b]按照實施例7D描述的方法制備標題化合物，用實施例41A的產物替換實施例7C的產物，用嘧啶-5-硼酸替換4-氰基苯基硼酸。&畫R(300MHz,CDC13)ppm9.19(s,1H)8.99(s,2H)7.62-7.74(m,4H)7.52-7.58(m,2H)6.63-6.70(m,2H)4.20-4.31(m,1H)3.55-3.67(m,1H)3.30畫3.42(m,1H)2.99國3.14(m,1H)2.60-2.84(m,4H)2.42(s,3H)2.16畫2.26(m,1H)1.95-2.05(m,1H);MS(M+H)+=357.按照實施例42列出的方法制備下列化合物和實施例，只是替換不同的試劑，獲得標題化合物。表3:實施例43-47<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>實施例486-(4-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉哌。秦-l-基)煙氰實施例48A6-哌溱-l-基-煙氰將6-氯煙腈(500毫克，3.61毫摩爾)和哌嗪(930毫克，10.8毫摩爾)溶于20毫升乙腈中，并在60。C、在N2氛圍中加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，濃縮，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)58.40(d,J=1.70Hz,1H)7.60(dd,J=8.81,2.37Hz,1H)6.59(d,J=8.48Hz,1H)3.57國3.75(m,4H)2.91-3.05(m,4H);MS(M+H)+=189.實施例48B(3aR,6aR)-6-(4-[4-(5-曱基-六氫-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-苯基]-哌嗪-l-基卜煙氰將實施例7C的產物(281.2毫克，1.0毫摩爾)、實施例48A的產物(226毫克，1.2毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(18.3毫克，0.02毫摩爾)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(25.0毫克，0.04毫摩爾)和叔丁醇鈉(145毫克，1.5毫摩爾)溶于5毫升曱苯中，并在70。C、在N2氛圍中加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，減壓濃縮，色譜純化(用5%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脫)，提供標題化合物。&NMR(300MHz，CDC13)5ppm8.43(d，J=1.70Hz,1H)7.62(dd，J=8.98,2.20Hz,1H)6.92(d,J=8.81Hz,2H)6.64(d,J=9.15Hz,1H)6.56(d,J-9.15Hz,2H)4.01-4.15(m,1H)3.79-3.88(m,4H)3.45-3.55(m,1H)3.14-3.23(m,1H)3.08國3.14(m,4H)2.97-3.04(m,1H)2.55國2.75(m,4H)2.36(s,3H)2.09-2.22(m,1H)1.92(m,1H);MS(M+H)+=389.實施例49(3aR,6aR)-l-(4-[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌。秦-l-基]苯基卜5-甲基八氫吡咯并[3，4-b]吡咯實施例49A(3aR,6aR)國l畫(4-[4國(5-曱基-六氬-p比咯并[3,4國b〗吡咯-l-基)國苯基]國哌溱陽l-基卜乙酮將實施例7C的產物(500毫克，1.78亳摩爾)、l-乙酰基哌嗪(274毫克，2.13毫摩爾)、三(二亞卡基丙酮)二鈀(32.6毫克，0.036毫摩爾)、(r)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-l,r-聯萘(44.3毫克，0.071毫摩爾)、叔丁醇鈉(256毫克，2.67毫摩爾)和5毫升甲苯在N2氛圍中、在Emrys處理管瓶中混合。密封管瓶，然后在微波中、在150。C加熱20分鐘，使用EmrysCreator微波反應器。將混合物用水稀釋，用二氯甲烷提取(4x)。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用柱色譜純化(用10%曱醇和1%氨水在二氯甲烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。&麗R(300畫z，CDC13)5ppm6.87-6.91(m，2H)6.53國6.60(m,2H)4.05-4.07(m,1H)3.73國3.79(m,2H)3.57-3.63(m,2H)3.46國3.54(m,1H)3.12曙3.20(m,1H)2.96-3.03(m,4H)2.56-2.71(m，5H)2.34(s,3H)2.14陽2.18(m,1H)2.13(s,3H)1.87-1.97(m,1H).MS:(M+H)+=329.實施例49B(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-哌嗪-l-基-苯基)-八氬-吡咯并[3,4-b]吡咯將實施例49A的產物(300毫克，0.91毫摩爾)溶于6亳升2N鹽酸和3毫升甲醇中，在60。C攪拌3小時。將混合物減壓濃縮至干，用水稀釋，用二氯甲烷提取(4x)。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，減壓濃縮，用柱色譜純化(用10%甲醇和1%氨水在二氯曱烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。'HNMR(300固z，CDC13)5ppm6.84國6.94(m,2H)6.53國6.60(m,2H)4.00-4.07(m,1H)3.44-3.51(m,1H)3.11-3.20(m,1H)2.99-3.09(m,9H)2.88-2.96(m,1H)2.68(dd,J=9.66,2.54Hz,1H)2.48畫2.59(m,2H)2.31(s,3H)2.09國2.19(m,1H)1.89(m,1H).MS:(M+H)+=287.實施例49C(3&尺,6汪11)-1-{4-[4-(6-氯-噠嗪-3-基)-哌。秦-1-基]-苯基}-5-甲基-八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯將實施例49B的產物(30毫克，0.105毫摩爾)、3.6-二氯噠溱(18.8毫克，0.126毫摩爾)和三乙胺(45毫升，0.036毫摩爾)溶于1毫升乙腈中，并在60°C、在N2氛圍中加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用二氯甲烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，減壓濃縮，色譜純化(用0.5%氨水和5°/。曱醇在二氯曱烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.24(s,1H)7.21(s,1H)6.91國6.96(m,2H)6.53國6.58(m,2H)4.13誦4.21(m,1H)3.72-3.83(m,4H)3.50畫3.61(m,1H)3.36畫3.45(m，1H)3.1l國3.19(m,4H)2.99國3.08(m,1H)2,60國2.80(m,4H)2.46(s,3H)2.13國2.23(m,1H)1.89國2.04(m,1H);MS:(M+H)+=399。實施例50(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-[4-(l,3-噻唑-2-基)哌嗪-l-基]苯基)八氫吡咯并[3,4七]吡咯將實施例49B的產物(50毫克，0.175毫摩爾)、2-溴噻唑(35毫克，0.21毫摩爾)、三(二亞千基丙酮)二鈀(3.2毫克，0.0035亳摩爾)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(4.4毫克，0.007毫摩爾)和叔丁醇鈉(25.2毫克，1.5毫摩爾)溶于1毫升甲苯中，并在80。C、在N2氛圍中加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，減壓濃縮，色譜純化(用5%曱醇/二氯甲烷的混合物洗脫)，提供標題化合物。力NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.22(d,J=3.73Hz,1H)6.88畫6.96(m，2H)6,59(d,J=3.73Hz,1H)6.50國6.58(m,2H)4.06-4.22(m,1H)3.60畫3.69(m,4H)3.48畫3.58(m,1H)3.17畫3.27(m,1H)3.11畫3.17(m,4H)2.95畫3.07(m，1H)2,61-2.71(m,4H)2.41(s，3H)2.10畫2.22(m,1H)1.93-1.97(m,1H);MS(M+H)+=370.按照上面列出的方法制備下列化合物和實施例，只是替換不同的試劑，獲得標題化合物。表4:實施例51-66<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>將實施例7B的產物(35毫克，0.28毫摩爾)、4-氟二苯酮(110毫克，0.55毫摩爾)和三乙胺(200毫升，1.43毫摩爾)溶于1毫升乙腈中，并在8(TC、在N2氛圍中加熱3天。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯曱烷提取(5x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，減壓濃縮，色譜純化(用5%甲醇和0.5%氨水在二氯曱烷中的混合物洗脫)，提供標題化合物。1HNMR(CDC13)5ppm7.93(d,J=8.82Hz,2H)7.20-7.34(m,5H)6.50(d,J=9.16Hz,2H)4.31畫4.47(m,1H)4.19(s,2H)3.55-3.67(m,1H)3.39-3.52(m,1H)3.09-3.28(m,1H)2.44-2.89(m,4H)2.15誦2.27(m,1H)2.09(s,3H)1.94國2.06(m,1H);MS(M+H)+=307.實施例684-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]芐腈按照實施例7C描述的方法制備標題化合物，用4-溴代芐腈替換1,4-二溴苯。&NMR(CDC13)5ppm7.45(d,J=8.81Hz,2H)6.51(d,J=8.81Hz,2H)4,16國4.28(m,1H)3.47國3.62(m,1H)3.31國3.44(m,1H)2,95國3.13(m,1H)2.68-2.81(m,2H)2.55-2.67(m,2H)2.36(s,3H)2.12-2.27(m,1H)1.93畫2.09(m,1H);MS(M+H)+=228.實施例69l-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)曱胺在6.8克蘭尼鎳的存在下，在氬氣氛圍中，在60psi,在室溫下，將實施例68的產物(676毫克，3.0毫摩爾)在50毫升20%氨/甲醇中攪拌4小時。通過CELITE②過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。用快速色鐠法純化得到的油(用5%堿性曱醇/二氯甲烷的混合物洗脫)，提供標題化合物。&NMR(CDC13)5ppm7.17(d，J=8.82Hz,2H)6.55(d,J=8.48Hz,2H)4.07畫4.16(m,1H)3.77(s,2H)3.45畫3.59(m,1H)3.16畫3.28(m，1H)2.88-3.04(m,1H)2.63-2.74(m,2H)2.53醫2.63(m，2H)2.34(s,3H)2.08陽2.23(m，1H)1.86-2.05(m，1H);MS(M+H)+=232.實施例703-((4-[(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]千基)氨基)節腈將實施例69的產物(40毫克，0.173毫摩爾)、3-渙代節腈(47毫克，0.258毫摩爾)、三(二亞千基丙酮)二鈀(16毫克，0.017毫摩爾)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(21毫克，0.034毫摩爾)和碳酸銫(85毫克，0.26毫摩爾)溶于1毫升甲苯中，并在IO(TC、在N2氛圍中加熱48小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷提取(3x)。用硫酸鈉干燥合并的有機物，過濾，減壓濃縮，色譜純化(用2%堿性甲醇/二氯曱烷的混合物洗脫)，提供標題化合物。&NMR(CDC13)5ppm9.73(s,1H)7.72(d,J=8.82Hz,2H)7.30誦7.54(m,2H)7.14-7.22(m,1H)6.77-6.88(m,1H)6.56(t,J=8.65Hz,2H)4.22國4.33(m,1H)4.19(s,2H)3.36畫3.64(m,2H)2.90誦3.08(m,1H)2.66國2.79(m,2H)2.52-2.63(m,2H)2.32(s,3H)2.09畫2.26(m,1H)1.87-2.04(m,1H);MS(M+H)+=333.按照上面列出的方法制備下列化合物和實施例，只是替換不同的試劑，獲得標題化合物。表5:實施例71<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>實施例722-(5-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)吡啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮實施例72A(3aR，6aR)-l-(4-溴苯基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸叔丁基酯將(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸叔丁基酯(1,1.5克，7.0毫摩爾)、1,4-二溴代苯(2.8克，20.4毫摩爾)、Pd2(dba)3(275毫克，0.3毫摩爾)、BINAP(375毫克，0.6毫摩爾)和叔丁醇鈉(1.93克，20.0毫摩爾)放在玻璃微波管中，然后用N2吹掃三次，而后加入曱苯(45毫升)。將混合物在微波反應器中加熱至140°C,保持15分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，過濾，色譜純化粗品混合物(Si02,0-25%乙酸乙酯己烷)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13):5=7.30ppm(m,2H),7,39(m,2H),4.11(m,1H),3.57(m,3H)，3.31(m,3H),2.99(m,1H),2.15(m,1H),1.92(m,1H),1.43(s,9H),MS(ESI,M+1):310.9.實施例72B(3aR,6aR)-l-(4-溴苯基)-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯在23°C,向(3aR,6aR)-叔丁基l-(4-溴苯基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸酯(1.86克，5.1毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)溶液中加入TFA(8毫升)，并攪拌混合物2小時。真空除去溶劑，將殘余物接納在MeOH(50毫升)中，而后加入甲醛(370/。，3毫升，40毫摩爾)和NaBH3CN(950毫克，15.1毫摩爾)。在23。C攪拌混合物IO小時，減壓濃縮，并將殘余物溶于CH2C12(100毫升)中，順序地用水(2X50毫升)、鹽水(1X30毫升)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮。色鐠純化粗品混合物(Si02，0-10%MeOH/CH2Cl2),提供標題化合物。力NMR(300MHz,CDC13):5=7.28ppm(m,2H)，6.44(m,2H),4.05(m,1H),3.45(m,1H),3.19(m,1H),2.94(m,1H),2.67(m,1H),2.52(m,3H),2.30(s,3H),2.16(m,1H)，1.95(m,1H).MS(ESI,M+1):280.8.實施例72C(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-(4,4,5,5-四甲基-l,3-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯將(3aR，6aR)-l-(4-溴苯基)-5-曱基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯(1.0克，3.6毫摩爾)、二(戊酰)二硼(4,4,4',4',5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-二(l，3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.0克，3.9毫摩爾)、Pd(dppf)Ch.CH2C12(100毫克,0.12毫摩爾)和KOAc(H50毫克，11.7毫摩爾)放置在密封的微波反應管中，并用N2氣吹掃三次。加入二哺烷(20毫升)，在150。C加熱混合物15分鐘。冷卻至23。C后，過濾混合物，減壓除去溶劑。然后色譜純化混合物(Si02,10-60%乙酸乙酯/己烷)，提供標題化合物。^NMR(300MHz,CDC13):5=7.67ppm(m,2H),6.54(m，2H),4.21(m,1H),3.52(m,1H),3.33(m,1H),2.97(m,1H),2.67(m,2H),2.57(m,2H),2.34(br，3H),2.15(m,1H),1.95(m,1H)，1.32(s,12H).MS(ESI,M+1):329.1.實施例72D2-(5_溴代吡啶-2-基)噠。秦-3(2H)-酮和2-(6-溴代吡啶-3_基)噠嗪-3(2H)國酮將3-噠嗪酮(300毫克，3.1毫摩爾)、2,5-二溴代吡啶(1.0克，4.2毫摩爾)、銅粉(200毫克，3.1毫摩爾)和K2C03(1J9克，9.3亳摩爾)放置在密封的微波管中，用N2吹掃三次，而后加入吡啶(15亳升)。將混合物在微波反應器中加熱至120°C,保持40分鐘。減壓濃縮混合物，而后將殘余物接納在CH2Cl2/MeOH't,過濾并減壓濃縮。通過色譜純化粗品混合物(Si02，10-80%乙酸乙酯/己烷)，提供標題化合物。2國(5-溴代吡啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮.&NMR(300Mhz,CDC13):=8.72ppm(s(br),1H),7.99(m,2H),7.68(d(br)，J=8.4Hz,1H),7.29(dd(br):J=8.4,3.7Hz,1H),7.07(dd,J=9.5,1.7Hz,1H).MS(ESI,M+1):253.8.2國(6-溴代吡啶-3-基)噠溱-3(2H)-酮.&NMR(300MHz,CDC13):=8.76ppm(d,J=3.4Hz,1H),7.98(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.94(dd,J=2.7,1.7Hz,IH)，7.59(d,J=8.4Hz，IH)，7.29(dd,J=8.4,3.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,1.7Hz，1H).MS(ESI,M+1):253.8。實施例72E2畫(5畫(4-((3aR,6aS)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基)苯基)p比啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酉同將(3&尺,6&11)-5-曱基-1-(4-(4,4,5，5-四甲基-1，3-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯(50毫克，0.15毫摩爾)、2-(5-溴代吡啶國2-基)噠。秦-3(2H)-酮(42毫克，0.17毫摩爾)、Pd(PPh3)2Cl2(l1毫克，0.01毫摩爾)、2-(二環己基膦基)聯苯(5.6毫克，0.016毫摩爾)和Na2C03(lM,225毫升)放置在微波管中，用N2吹掃，并加入溶劑的混合物(EtOH:二喝烷=1:1,1毫升)。將混合物在微波反應器中加熱至140°C,保持l5分鐘，冷卻至環境溫度，過濾，減壓濃縮。通過色譜純化殘余物(Si02,0-10%MeOH/CH2Cl2)，提供標題化合物。力NMR(300MHz,CDC13):5=8.82ppm(d,J=2.8Hz,IH)，7.98(m,2H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.52(m，2H),7.28(dd,J=10.1,3.7Hz,1H),7.09(dd,J=10.1,1.7Hz,1H),6.67(m,2H),4.39(m,1H),3.66(m,1H),3.30(m,3H),2.87(m,2H),2.59(s(br),3H),2.23(m,2H),2.05(m,1H).MS(ESI,M+1):374.2.實施例732-(6-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酉同按照實施例72E描述的方法制備標題化合物，用2-(6-溴代吡啶-3-基)噠溱-3(2H)-酮替換2-(5-溴代吡啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮。&NMR(300固z,CDC13):5=8.91ppm(d,J=2.8Hz，IH),8.02(dd,J=8.8,2.7Hz:IH),7.94(m,3H),7,73(d,J=8.8Hz,IH)，7.27(dd,J=9.5,3.7Hz,IH),7.08(dd,J=9.5,1.7Hz,1H)，6.65(m,2H)，4.33(m,IH),3.62(m,IH),3.43(m,IH),3.15(m,IH),2.83(m,2H)，2.70(m,2H),2.47(s(br),3H),2.22(m,IH),2.03(m,1H).MS(ESI,M+1):374.1.實施例742畫(5畫(4-[(3aR,6aR)-5畫甲基六氬吡咯并[3,4國b]吡咯國l(2H)-基]苯基卜l,3-瘞唑-2-基)噠。秦-3(2H)-酉同實施例74A2-(5-溴噻唑-2-基)噠嗪-3(211)-酉同按照實施例72D描述的方法制備標題化合物，用2,5-二溴噻唑替換2,5-二溴吡啶。&NMR(300MHz,CDC13):5=8.20ppm(s,1H),7.98(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),7.30(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),7.13(dd,J=9.5,1.7Hz,1H).MS(ESI，M+1):259.8.實施例74B2-(5-(4-((3aR，6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基)苯基)噻唑-2-基)噠嗪-3(2H)-酮按照實施例72E描述的方法制備標題化合物，用2-(5-溴噻唑-2-基)噠溱-3(2H)-酮替換2-(5-溴代吡啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮。^NMR(300MHz:CDC13):5=8.43ppm(s,1H)，7.95(dd,J=4.0,1.7Hz,1H),7.84(m,2H),7.25(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),7.10(dd,J=9.5,1.7Hz,1H)，6.59(m,2H),4.26(m,1H),3.58(m,IH),3.40(m,IH),3.05(m,IH),2.77(m,2H),2.65(m,2H),2.39(s(br),3H),2.19(m,IH),2.00(m,IH).MS(ESI,M+1):380.1.實施例755-(4-(4—[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)哌嗪-l-基)p比啶-2-腈實施例75A(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-哌嗪-l-基-苯基)-八氫-p比咯并[3,4-b]吡咯在N2氛圍中，在Emrys處理管瓶中，將實施例72B的產物(200毫克，0.71毫摩爾)、哌。秦(200毫克，2.33毫摩爾)、三(二亞節基丙酮)二4巴(20毫克，0.022毫摩爾)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-U'-聯萘(28毫克，0.045毫摩爾)、叔丁醇鈉(140毫克，1.46毫摩爾)和7毫升曱苯混合。密封管瓶，在140°C、在孩i波中加熱15分鐘，使用EmrysCreator。將混合物用水稀釋，用二氯甲烷提取(4x)。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品，將其用柱色譜純化(10%曱醇和1%氨水在二氯甲烷中)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm6.84國6.94(m,2H)6.53-6.60(m,2H)4.00畫4.07(m,1H)3.44-3.5l(m,1H)3.11-3.20(m,1H)2.99畫3.09(m,9H)2.88國2.96(m，1H)2.68(dd,J=9.66,2.54Hz,1H)2.48-2.59(m,2H)2.31(s，3H)2.09畫2.19(m,1H)1.89(m,1H).MS:(M+H)+=287.實施例75B5-(4-(4-((3aR，6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基)苯基)哌嗪-l-基)甲基他啶腈在N2氛圍中，在Emrys處理管瓶中，將實施例75A的產物(78.0毫克，0.27毫摩爾)、5-溴-2-氰基吡啶(74.8毫克，0.41毫摩爾)、乙酸把(2.5毫克，0.011毫摩爾)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基D占叱(19.0毫克，0.037毫摩爾)、碳酸銫(142.1毫克，0.44毫摩爾)和3毫升四氫呋喃混合。密封管瓶，在120。C、在微波中加熱2小時，使用EmrysCreator。將混合物用水稀釋，用二氯曱烷提取(4x)。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品，將其用柱色譜純化(10%曱醇和1%氨水在二氯曱烷中)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm8.36(d,J=2.71Hz,1H)7.53(d,J=8.82Hz,1H)7.13(dd,J=8.82,3.05Hz,1H)6.86-6.98(m,2H)6,50-6.65(m,2H)4.06(t,J=8.65Hz,1H)3.44-3.59(m,5H)3.1l國3.24(m，5H)2.88國3.02(m,1H)2,56-2.72(m,4H)2.33(s,3H)2.06醫2.24(m，1H)1.83國2.01(m,1H).MS:(M+H)+=389.實施例76(3aR,6aR)-l-[4'-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-U'-聯苯-4-基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯才姿照實施例7D描述的方法制備標題化合物，用實施例41A的產物替換實施例7C的產物，用2-曱氧基-嘧啶-5-硼酸替換4-氰基苯基硼酸。&NMR(500MHz,CDC13)5ppm8.76(s,2H)7.66(d,J=8.54Hz,2H)7.53(dd,J=11.75,8.70Hz，4H)6.67(d,J=8.85Hz,2H)4.13誦4.22(m,1H)4.07(s,3H)3.53醫3.61(m，1H)3.26國3.35(m,1H)2,91-3.03(m,1H)2.71-2.77(m,1H)2.48-2.67(m,3H)2.33(s,3H)2.13-2.25(m,1H)1.90-2,01(m,1H).MS:(M+H)+=387.實施例775-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基}吡啶-2-腈按照實施例7D描述的方法制備標題化合物，用實施例41A的產物替換實施例7C的產物，用5-(4,4，5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)曱基吡啶腈替換4-氰基苯基硼酸。&NMR(500MHz,CDC13)5ppm8.99(d,J=2.14Hz,1H)8.03(dd,J=8.09,2.29Hz,1H)7.76(d,J=7.93Hz,1H)7.68國7.73(m,2H)7.59-7.67(m,2H)7.52國7.58(m,2H)6,67(d,J=8.85Hz,2H)4.12國4.23(m,3.05Hz,1H)3.53國3.62(m,1H)3.26-3.35(m，1H)2.92-3.03(m,1H)2.69-2.78(m,1H)2.48國2.67(m,3H)2.33(s,3H)2.13-2,25(m,1H)1.91畫2.03(m,1H).實施例786畫曱基誦2國(4'-[(3aR,6aR)誦5國曱基六氫吡咯并[3,4畫b]吡咯誦1(2H)國基]-1,1'-聯苯-4-基}噠嗪-3(2H)-酉同按照實施例41B描述的方法制備標題化合物，用6-甲基-3(2H)-噠嗪酮替換3(2H)國噠嗪酮。&畫R(400MHz,CDC13)5ppm7.61(d,J=1.53Hz,4H)7.49(d，J=8.59Hz,2H)7.14(d,J=9.51Hz,1H)6.99(d,J=9.51Hz,1H)6.65(d,J=8.90Hz,2H)4.13誦4.21(m,1H)3.50-3.61(m,1H)3.25國3.35(m,1H)2.89-3.01(m,1H)2.69-2.77(m,1H)2.50-2.68(m，3H)2.40(s,3H)2.32(s,3H)2.11國2.26(m,1H)1.89-2.0l(m,1H).MS:(M+H)+=387.實施例79(3aR,6aR)-5-甲基-l-[4'-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-U'-聯苯-4-基]八氬吡咯并[3，4-b]吡咯按照實施例7D描述的方法制備標題化合物，用實施例41A的產物替換實施例7C的產物，用l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-lH-吡唑替換4-氰基苯基硼酸。力NMR(300MHz,CDC13)5ppm7,78(s，1H)7.62(s,1H)7.45-7.60(m,6H)6.65(d,J=8.82Hz,2H)4.11國4.21(m,1H)3.95(s,3H)3.50國3.61(m,1H)3.23畫3.35(m,1H)2.90-3.05(m，1H)2.69-2.77(m,1H)2,50-2.69(m,3H)2.33(s,3H)2.11隱2.26(m,1H)1.88誦2.02(m,1H).MS:(M+H)+=359.實施例80(3aR，6aR)-l-[4'-(3,5-二曱基-lH-吡唑-4-基)-l,l'-聯苯-4-基]-5-甲基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯按照實施例7D描述的方法制備標題化合物，用實施例41A的產物替換實施例7C的產物，用3，5-二甲基-4-(4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-lH-吡唑替換4-氰基苯基硼酸。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.59(d,J=8.14Hz,2H)7.52(d,J=8.82Hz,2H)7.30(d,J=8.14Hz,2H)6.66(d,J=8.82Hz,2H)4.11-4.23(m,1H)3.51-3.62(m,1H)3.24-3.36(m,1H)2.88國3.04(m,1H)2.70國2.79(m,1H)2.49國2.66(m，3H)2.33(s,9H)2.10國2.25(m,1H)1.90-2.03(m,1H).MS:(M+H)+=373.實施例81(3aR,6aR)-l-(4'-(lH-吡唑-4-基)聯苯-4-基)-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]實施例81A(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4'-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)聯苯-4-基)八氫吡咯并[3,4-b]p比咯按照實施例7D描述的方法制備標題化合物，用實施例41A的產物替換實施例7C的產物，用4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-l-三苯甲基-lH-吡唑替換4-氰基苯基硼酸。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.96(s,1H)7.63(s,1H)7.42國7.54(m,6H)7.29國7.37(m,9H)7.17-7.24(m,6H)6.64(d,J=8.82Hz,2H)4.11-4,23(m,1H)3唇3.61(m,1H)3.23-3.35(m,1H)2.91-3.03(m,1H)2.66-2.78(m,1H)2.51-2.66(m,3H)2.33(s,3H)2.12-2.24(m,1H)1.92國2.01(m,1H).MS:(M+H)+=586.實施例81B(3aR,6aR)-l-(4'-(lH-吡唑-4-基)聯苯-4-基)-5-曱基八氬吡咯并[3,4-b]p比咯將實施例81A的產物(44毫克，0.075毫摩爾)與3毫升甲酸一起攪拌4小時。將混合物濃縮至干，并將殘余物溶于10%曱醇/二氯甲烷中，與飽和碳酸氬鈉一起攪拌。將兩個層分離，用二氯曱烷提取水層(2X)。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，減壓濃縮。用柱色譜純化殘余物，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.88(s,2H)7.47-7.64(m,6H)6.65(d,J=8.81Hz，2H)4.1l畫4.25(m,1H)3.50隱3.66(m,1H)3.25畫3.37(m,1H)2.92-3.07(m,1H)2.71國2.82(m,1H)2.51-2.69(m,3H)2.34(s,3H)2.13誦2.25(m,1H)1.90國2.05(m,1H).MS:(M+H)+=345.實施例823-甲基-l-{4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-1,1'-聯苯-4-基}吡啶-2(1H)-酉同按照實施例41B描述的方法制備標題化合物，用3-甲基吡啶-2(lH)-酮替換3(2H)陽噠嗪酮。&NMR(500MHz,CDC13)5ppm7.62(d,J=8.54Hz，2H)7.49(d,J=8.85Hz,2H)7.39(d,J=8.54Hz,2H)7,26-7.29(m,2H)6.65(d,J=8.85Hz,2H)6.14-6.20(m,1H)4.13-4.20(m,1H)3.53國3.60(m,1H)3.26-3.34(m,1H)2,90-3.03(m,1H)2.70國2.76(m，1H)2.50-2.66(m,3H)2.33(s,3H)2.20(s,3H)2.14畫2.20(m,1H)1.91國2.01(m,1H).MS:(M+H)+=386.實施例835曙甲基-l-{4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l卿-基]-l,l'-聯苯-4-基〉吡啶-2(lH)-酉同按照實施例41B描述的方法制備標題化合物，用5-甲基吡啶-2(lH)-酮替換3(2H)曙噠。秦酮。&NMR(500MHz,CDC13)5ppm7.62(d,J=8.59Hz,2H)7.48(d,J=8.59Hz,2H)7.38(d，J=8.29Hz，2H)7.31(dd，J=9.21,2.45Hz,2H)7.15(s,1H)6.65(d，J=8.90Hz,2H)4.14-4.2l(m,1H)3.51-3.60(m，1H)3.26畫3.36(m,1H)2.92國3.03(m,1H)2.70-2.77(m,1H)2.51畫2.69(m，3H)2.33(s，3H)2.15-2.26(m，1H)2.11(s，3H)1.90陽2.01(m，1H),MS:(M+H)+=386.實施例846畫曱基-l-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-l,1'-聯苯-4-基}吡啶-2(lH)-酮按照實施例41B描述的方法制備標題化合物，用6-甲基吡啶-2(lH)-酮替換3(2H)國噠。秦酮。&NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.67(d,J=2,76Hz,2H)7.45國7.57(m,4H)7.25誦7.34(m,2H)7.20(d,J=8.29Hz,1H)6.63陽6.69(m，2H)4.13-4.22(m,1H)3.50國3.62(m,1H)3.26陽3.36(m,1H)2.90陽3.03(m,1H)2.70醫2.78(m,1H)2.48國2.66(m，3H)2.32(s，3H)2.12陽2,25(m,1H)2.04(s,3H)1.89-2.00(m,1H),MS:(M+H)+=386.實施例852-(4'-[(3aR,6aR)-5-乙基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮實施例85A(3aR,6aR)-乙基l-(4'-(6-氧代噠嗪-l(6H)-基)聯苯-4-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸酯將2-(4'-溴聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮(1.92克，5.86毫摩爾)、乙酸鈀(n)(0.158克,0.234毫摩爾)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)口占叱(0.407克，0.703毫摩爾)和碳酸銫(3.06克，9.38毫摩爾)懸浮在25毫升THF中。加入(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-;5(lH)-羧酸乙酯的10毫升THF溶液，在70。C、在N2氛圍中加熱混合物20小時。將混合物冷卻至環境溫度，用70毫升EtOAc稀釋，通過i/4，，Celite⑧墊過濾。用額外的70毫升EtOAc洗滌Celite⑧墊，并將濾液吸收在硅膠上，色譜分離(用0-40%EtOAc/DCM洗脫)，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.91(dd,J=3.7，1.7Hz,1H),7.64(s，4H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.25(dd,J=9.8,3.4Hz,1H)，7.07(dd,J=9.5,1.7Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.20國4.32(m,1H),4.12(q,J=7.5Hz,2H),3.70-3.81(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.48國3.58(m,1H),3.36國3.48(m,2H),2.99-3.lO(m,1H)，2.20(ddd,J=13.0,7,3Hz，1H),1.95(ddd,J=12.9,6.4Hz,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI+)m/z431(M+H)+實施例85B2-(4'-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)聯苯-4-基)噠嗪國3(2H)隱酮將實施例85A的產物(0.110克，0.256毫摩爾)溶于3毫升HOAc和12MHC1水溶液的1:1混合物中，在密封容器中、在IO(TC加熱16小時。將混合物冷卻至0。C,用15毫升水稀釋，通過逐滴加入20y。(w/v)KOH水溶液，將pH值調節至~10。用25毫升5Q/。正丙醇/CHCl3提取混合物三次，并將合并的提取物用Na2S04干燥，過濾，并吸收到硅膠上。將粗品進行色譜分離，用0-5。/oNH4OH水溶液-MeCN/MeOH(9:l)洗脫，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.91(dd,J=3.7,1.7Hz:1H),7.64(s,4H)，7.52(d,J=8.8Hz，2H),7.21-7.27(m，1H),7.07(dd,J=9.5:1.7Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz，2H),4.10-4.19(m,1H),3.56-3.67(m,1H),3.23-3.35(m,1H),2.91國3.22(m,5H),2.15國2.32(m,1H),2.12(brs,1H),1.87(ddd,J=12.9,7.5Hz,1H).MS(ESI+)m/z359(M+H)+.實施例85C2-(4'-((3aR,6aR)-5-乙基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基)聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮將實施例85B的產物(0.050克，0.140毫摩爾)和乙醛(IO.O毫升，0.140毫摩爾)在含有3滴HOAc的5毫升二氯乙烷中混合，并在環境溫度攪拌10分鐘。加入三乙酰氧基硼氬化鈉(0.039克，0.182毫摩爾)，并攪拌混合物3小時。用20毫升NaHC03水溶液稀釋混合物，用25毫升5。/。正丙醇/CHCl3提取三次，并將合并的提取物用Na2S04干燥，過濾，并吸收到硅膠上。將粗品進行色譜分離，用1%NH4OH水溶液-￡幻八0/]^^011(9:1)洗脫，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.63(s,4H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.23(d,J=3.7Hz，1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,2H),4.11-4.25(m,1H),3.47國3.60(m,1H),3,24畫3.39(m,1H),2.88國3.05(m,1H),2.78(dd,J=9.5,6.4Hz,1H),2.56國2.70(m,2H),2.35誦2.56(m,3H),2.10-2.25(m,1H),1.85國2.02(m，1H),1.26(s,1H),1.09(t,J=7.1Hz,2H).MS(ESI+)m/z387(M+H)+.實施例862-(4'-[(3aR,6aR)-5-環丁基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠溱一3(2H)-酉同將實施例85B的產物(0.033克，0.092毫摩爾)、環丁酮(8.00微升，0.101毫摩爾)和三乙酰氧基硼氪化鈉(0.025克，0.0.120毫摩爾)如實施例85C所述進行處理，提供標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.91(d,J=1.7Hz,1H),7.63(s,4H),7.50(d，J=8.5Hz，2H)，7.23(d,J=3.7Hz,1H)，7.07(d,J=8.8Hz,1H),6.65(d，J=8.5Hz,2H),4.13畫4.24(m,1H)，3.52(q，1H),3.32(q,J=7.3Hz,1H),2.74-3.04(m，3H),2.63(t，1H),2.46(dd,J=9.3,2,2Hz，1H)，2.35(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),2.06-2.23(m,1H),1.82-2.05(m,4H),1.60誦1.80(m,3H).MS(ESI+)m/z413(M+H)+.實施例872-M'隱r(3aR,6aRV5國甲基六氫吡咯并「3.4誦bl吡咯-1(2HV基1聯苯國4-基K5-二氫噠嗪-3(2HV酉同將7.38克2-(4'-溴聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮的樣品進行快速色譜純化(硅膠，梯度從1至3%甲醇/二氯曱烷)，得到100毫克2-(4'-溴聯苯-4-基)-4,5-二氫噠溱-3(2H)-酮。將配備有磁性攪拌棒的小壓力管中裝入100毫克2-(4'-溴聯苯-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮、58毫克(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯二鹽酸鹽、350毫克碳酸銫、15毫克三氟曱磺酸銀、4.2毫克三(二亞千基丙酮)二釔和7.2亳克2-二環己基膦基-2'(N,N-二甲基氨基)聯苯和2毫升甲苯。密封并用氬氣吹掃之后，將管在IO(TC加熱20小時。通過快速色語純化粗品(硅膠，梯度2至10%曱醇/二氯甲烷)，得到17毫克標題化合物暗黃色油。質譜(M+H)+m/z375.2，與指定結構一致。生物活性的測定為了測定本發明代表性化合物作為組胺-3受體配體(H3受體配體)的效果，按照先前描述方法進行下列試驗(參見EuropeanJournalofPharmacology,188:219-227(1990);JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,275:598-604(1995);JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,276:1009-1015(1996);和BiochemicalPharmacology,22:3099-3108(1973))。按照先前描述的方法，將大鼠H3受體進行克隆并在細胞中表達，進行竟爭性結合試驗(參見Esbenshade等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,vol.313:165-175,2005;Esbenshade等人，BiochemicalPharmacology68(2004)933-945;Krueger等人,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,vol.314:271-281,2005。通過在水上、在TE緩沖液(50mMTris-HCl緩沖液，pH值7.4,含有5mMEDTA),lmM苯甲脒，2jug/ml抑肽酶，1jug/ml亮肽素和ljug/ml抑胃肽中均化，用表達大鼠組胺H3受體的C6或HEK293細胞制備膜。將組織均漿在40,000g下、在4。C離心20分鐘。重復該步驟，并將得到的顆粒再懸浮在TE緩沖液中。將等分樣品在-70。C冷凍，直到需要為止。試驗當天，將膜解凍，并用TE緩沖液稀釋。在存在或不存在提高H3受體竟爭結合的配體濃度的條件下，用fH]-N-a-甲基組胺(0.5-1.0nM)培養膜制品。在0.5毫升最終體積的TE緩沖液中、在25。C進行結合培養，并在30分鐘之后終止。使用Thiopemmide(30juM)來限定非特異性的結合。通過真空過濾到聚乙烯亞胺(0.3%)預浸漬的Unifilters(PerkinElmerLifeSciences)上或WhatmanGF/B濾過器上，而后用2毫升水冷的TE緩沖液短暫洗滌三次來終止所有的結合反應。通過液體閃爍計數來測定結合的放射性同位素。對于所有放射性配體竟爭結合試驗，通過數據的Hill轉化來測定IC5Q值和Hill斜率，通過Cheng-Pmsoff方程式測定pIQ值。通常，在上述試驗中，可以表明本發明的代表性化合物的結合親合性是大約0.5nM至大約500nM。與組胺-3受體結合的本發明的優選化合物具有大約0.5nM至大約100nM的結合親合性。與組胺-3受體結合的本發明的更優選化合物具有大約0.5nM至大約20nM的結合親合性。除了應用表征化合物的H3結合親合性的體外方法之外，可以應用人類疾病的動物;f莫型，其表明，應用本發明的化合物可以治療人類疾病。人類疾病ADHD(注意力不集中的過度反應癥)和相關的人類注意力病癥的一個動物才莫型，是在SHR幼鼠(幼鼠的自然高血壓族)中的抑制回避試-驗(inhibitoryavoidancetest)。這種才莫型還稱為PAR0皮動式回避響應)模型。這種試驗的方法和應用性已經在文獻中進行了描述，例如在下列中Komater,V.A.等人,Psychopharmacology(Berlin,Germany)(2003)，167(4),363-372;"TwonovelandselectivenonimidazoleH3receptorantagonistsA-304121andA-317920:II.Invivobehavioralandneurophysiologicalcharacterization."Fox,G.B.等人，Journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics(2003),305(3),897-908;Cowart等人，J.Med.Chem.2005,48,38-55;Fox,G.B.等人，"PharmacologicalPropertiesofABT-239:II.NeurophysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(2005)313,176-190;"EffectsofhistamineH3receptorligandsGT-2331andciproxifaninarepeatedacquisitionavoidanceresponseinthespontaneouslyhypertensiveratpup."Fox,G.B.等人,BehaviouralBrainResearch(2002),131(1,2),151-161。在這種沖莫型中，代表性的化合物是活性的，優選，本發明的化合物在該模型中、在大約0.001-0.1毫克/千克體重的劑量范圍內具有活性。本發明的化合物是組胺-3受體配體，其通過改變受體的活性來調節組胺-3受體的功能。這些化合物可以是抑制受體基本活性的反向激動劑，或它們可以是阻滯受體活化激動劑作用的拮抗劑。鹽和多晶型物的制備實施例A2-M'-n3aR.6aRV5-甲基六氫吡咯并「3、4-bl吡咯-l(2HV基l-U'-聯苯_4-基}噠。秦-3(2印-酮HC1鹽水合物將2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮(745毫克)懸浮在二氯曱烷(2.4毫升)中。將懸浮液加熱至大約35°C。通過將2.2毫升1MHCl(在MeOH中)與0.6毫升水混合，制備HC1的曱醇/水溶液。將HC1溶液逐滴加入到二氯甲烷的懸浮液中。整個過程中，使用磁力攪拌器攪拌懸浮液。當加入大約一半HC1溶液時，固體完全溶解，得到澄清溶液。將溶液自然冷卻至環境溫度。在冷卻過程期間，觀察結晶。在環境溫度下將得到的懸浮液攪拌過夜，而后采集晶體。實施例B無水2-{4'-「(3&尺.6&10-5-曱基六氫吡咯并「3.4-|31吡咯-1。11)-基1-1.1'-聯苯-4-基V達嗪-3(2HV酮HC1將2-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(226毫克)懸浮在曱醇(4.0毫升)中。將1MHC1的甲醇(0.66毫升)溶液逐滴加入到懸浮液中。整個過程中，使用磁力攪拌器攪拌懸浮液。大部分固體溶解，剩下略微懸浮液。當超聲處理時，觀察結晶。在環境溫度下將得到的懸浮液攪拌過夜，而后采集晶體。實施例C無水244'-^3&!1.6310-5-甲基六氫吡咯并[3,4-131吡咯-1(211)-基1-1,1'-聯苯-4-基l噠嗪-3(2HV酮HC1將2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠嗪-3(2H)-酮(372毫克)懸浮在二氯甲烷(1.5毫升)中。將懸浮液加熱至大約50°C。將1MHCl(l.l毫升)溶液逐滴加入到二氯曱烷中的懸浮液中。整個過程中，使用磁力攪拌器攪拌懸浮液，并且保持溫度在大約50。C。當加入大約三分之一HC1溶液時，大部分固體溶解，剩下略樣t懸浮液。當進一步加入HC1溶液時，觀察結晶。在環境溫度下將得到的懸浮液攪拌過夜，而后采集晶體。實施例D單晶244'-「(3&尺.6&!0-5-曱基六氫吡咯并「3.4七1吡咯-1(2出-基1-1,1'-聯苯-4-基l噠嗪-3(2HV酮L-酒石酸鹽一水合物(晶形A):將2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠溱-3(2H)-酮酒石酸鹽(晶形A)懸浮在1毫升溶液混合物中，溶液混合物是通過將3.0毫升二氯甲烷與1.5毫升20%水(在甲醇中)混合來制備的。在搖動的水浴中將懸浮液旋轉并加熱至大約4(TC，保持1.5小時。將其進一步加熱到大約70°C。然后過濾懸浮液。關閉水浴，將上清液在水浴中自然地冷卻至環境溫度。提供單晶。實施例E單晶2-{4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氬吡咯并[3,4七]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物(晶形B):將2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉噠溱-3(2H)-酮酒石酸鹽(晶形A)懸浮在1毫升溶液混合物中，溶液混合物是通過將5.0毫升二氯甲烷與5.0毫升20%水(在曱醇中)混合來制備的。將懸浮液旋轉并加熱到大約48。C,得到澄清溶液。然后過濾溶液，將上清液自然冷卻至環境溫度過夜。第二天，通過將懸浮液加熱至大約90。C，將整夜沉淀的固體再次溶解。通過逐漸地降低水浴溫度，將溶液慢慢地冷卻至環境溫度。出現單晶。實施例F2"4'-「(3aR,6aRV5-曱基六氫吡咯并r3.4-bl吡咯-K2HV基l-U'-聯苯一4-基P達。泰-3(2HV酮的L-酒石酸鹽的晶形B的結晶在配備有塔頂攪拌馬達的50毫升夾套反應器中，通過加熱至75°C，將2-{4'-[(3&11,6&10-5-曱基六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮(游離堿，1J4克)溶于25毫升二甲基乙酰胺中。通過在25+A5。/o。C下進行混合，將850毫克L-酒石酸溶解在15毫升去離子水中，制備L-酒石酸的水溶液。將L-酒石酸溶液慢慢地加入到熱游離堿溶液中，同時保持游離堿溶液的溫度在75。C。一旦加入所有的L-酒石酸溶液，將反應器以12。C/小時的速度冷卻至20。C。一旦反應器達到20。C,從反應器中收集樣品，用于PXRD。另外攪拌反應器72小時。將漿液排放到中號玻璃燒結的玻璃過濾漏斗上。用20毫升去離子水沖洗反應器，洗液用于洗滌濾餅。將固體在濾過器上空氣干燥3小時。在2(TC，收集固體，在72小時前后保持，對其進行PXRD分析，表明該固體是2誦(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮的L-酒石酸鹽的晶形B晶體。實施例G2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基}噠。秦-3(2印-酮的L-酒石酸鹽的晶形B的結晶將2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯國4-基〉噠溱-3(2H)-酮(游離堿，3.12克)、1.5克L-酒石酸和各自15毫升的絕對乙醇和水加入到50毫升夾套反應器中，加熱到76°C，同時以250rpm攪拌，產生澄清溶液。一旦所有的固體溶解，將反應器以5°C/小時的速度冷卻至60°C,然后在6(TC保持3小時。保持3小時之后，將反應器以10。C/小時的速度冷卻至20°C。在20。C連續攪拌反應器24小時。將漿液排放到中號玻璃燒結的玻璃過濾漏斗上。用15毫升去離子水洗滌固體，然后空氣干燥30分鐘。固體的PXRD分析表明，該固體是2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮的L-酒石酸鹽的晶形B晶體。實施例H244'-「(3&!1.6310-5-甲基六氫吡咯并「3.4-1)1吡咯-1(211)-基1-1,1'-聯苯-4-基l噠嗪-3(2HV酮的L-酒石酸鹽的晶形A結晶在配備有塔頂攪拌馬達的50毫升夾套反應器中，通過加熱至75°C,將2-(4'-[(3aR,6aR)國5-甲基六氬吡咯并[3,4國b]吡咯國l(2H)國基]國l,r國聯苯國4畫基〉噠。秦-3(2H)-酮(游離堿，1.74克)溶于25毫升二甲基乙酰胺中。通過在25+/-5%^下進行混合，將549毫克L-酒石酸溶解在15毫升去離子水中，制備L-酒石酸的水溶液。將L-酒石酸溶液慢慢地加入到熱游離堿溶液中，同時保持游離堿溶液的溫度在75°C。將溶液的溫度在75。C保持20分鐘。將反應器冷卻至47。C。將反應器在47。C保持30分鐘，然后繼續冷卻至20°C。一旦反應器達到20°C,從反應器中收集樣品，用于PXRD。另外攪拌反應器24小時。將漿液排放到中號玻璃燒結的玻璃過濾漏斗上。用18毫升去離子水和曱醇的50/50v/v混合物洗滌濾餅。將固體在濾過器上空氣干燥3小時。在20。C，收集固體，在72小時前后保持，對其進行PXRD分析，表明該固體是2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠嗪-3(2H)-酮的L-酒石酸鹽的晶形A晶體。實施例I無水2-{4'-[(3&11，6&11)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽在4毫升管瓶中，通過在25。C用磁珠攪拌，將2-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠嗪-3(2H)-酮(游離堿，37.4毫克)溶于300微升二氯曱烷中。通過在25+/-5%°0下進行混合，將18.2毫克L-酒石酸溶解在200微升曱醇中，制備L-酒石酸的曱醇溶液。將L-酒石酸溶液慢慢地加入到熱游離堿溶液中，同時攪拌。攪拌反應器3小時。將漿液排放到中號玻璃燒結的玻璃過濾漏斗上。將固體在濾過器上空氣干燥30分鐘。固體的PXRD分析表明，該固體是2-(4'-[(3aR，6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮的L-酒石酸鹽的結晶無水形式。應理解，上文的詳細說明和附有的實施例僅僅是說明性的，不能將其視為對本發明范圍的限制，本發明的范圍僅僅用附加的權利要求和它們的同等物來加以限定。對所公開實施方案的各種改變和改進，對于本領域技術人員來說是顯而易見的。這種改變和改進，包括但不限于與本發明用途的化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成法、制劑或方法或這種改變和改進的任何組合有關的那些，可以在不背離本發明精神和范圍的條件下進行。權利要求1.下式的化合物或其藥學可接受的鹽、酯、酰胺、前體藥物或放射性標記形式，其中R1是烷基，C3-C5環烷基，或(C3-C5環烷基)甲基；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自獨立地是氫、甲基或氟甲基；R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立地是氫、烷基、氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素或腈，條件是，當R3a、R3b、R3c和R3d中一個或多個是烷基時，那么R3a、R3b、R3c和R3d中的至少一個是氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素或腈；L1是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(＝N-O烷基)-、NR4、-C(＝O)NR4-或-NR4C(＝O)-；L2是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(＝N-O烷基)-、NR5、-C(＝O)NR5-或-NR5C(＝O)-；Cy1是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；Cy2是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環，其中雜芳基或雜環部分具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是，至少一個雜原子是氮；和R4和R5在每次出現時是氫或烷基；條件是，Cy2不是2.權利要求1的化合物3.權利要求1的化合物4.權利要求1的化合物5.權利要求1的化合物氫。6.權利要求1的化合物非氫取代基。7.權利要求1的化合物8.權利要求1的化合物和R"都是氬；Cyi是苯基；雜環，其中雜芳基或雜環部分具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是，至少一個雜原子是氮。9.權利要求8的化合物，其中CyZ是噠嗪酮。10.權利要求1的化合物，其中W是烷基；1^是鍵；！^是鍵；R2a、R2b、r2c、R2d、R2e和R2f各自是氫；R3a、R3b、R3c和R3d都是氫；Cyl是苯基，CyZ是噠嗪酮。11.權利要求10的化合物，其中W是曱基。12.權利要求l的化合物，其中I^是鍵；I是鍵；R3a、R3b、R3e和R"都是氬；C/是哌溱；CyZ是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環，其中雜芳基或雜環部分具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是，至少一個雜原子是氮。13.權利要求12的化合物，其中CyZ是任選被氰基取代的吡啶。14.權利要求l的化合物，選自(3aR,6aR)-4'-(5-乙基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈；4'-[(3aR,6aR)-5-異丙基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯畫4隱腈；4'-[(3&尺,6&!1)-5-丙基六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-4-R1。,其中W是鍵。,其中I是鍵。,其中I^和I^各自是鍵。，其中Rh、R2b、R2C、R2d、1126和11"都是，其中R氣R3b、R"或R"中的至少兩個是,其中Rh、R"、R3e和R3d都是氬。,其中U是鍵；I是鍵；R3a、R3b、R3eCyZ是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或腈；4'國[(3aR,6aR)-5-丁基六氪吡咯并[3,4-b]吡咯畫l(2H)國基]國l,l'-聯苯國4畫腈；4'-((3aR,6aR)-5-異丁基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-l-基)-聯苯-4-腈；4'-[(3aR,6aR)-5-(環丙基曱基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,r-聯苯-4-腈；4'畫[(3&尺,6&&)-5-曱基六氬吡咯并[3,4七]吡咯-1(2印-基]-1,1'-聯苯畫4-腈；(3aR，6aR)-l-(4'-甲氧基-l,l'-聯苯-4-基)-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；{4'-[(3&尺,6汪11)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(2印-基]-1,1'-聯苯-4-基}乙腈；1-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基}乙酮；3-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)喹啉；(3aR,6aR)-l-[4-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯基]-5-甲基八氫吡咯并[3，4-b]p比咯；(4'畫[(3aR,6aR)-5國曱基六氬吡咯并[3,4國b]吡咯國l(2H)隱基]國U'國聯苯畫4國基)曱醇；5-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)吡啶-2畫腈；(3aR,6aR)-l-[4-(2,6-二曱基吡啶-3-基)苯基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b](3aR,6aR》1-(3'-氟-4'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)-5-甲基八氬吡咯并[3,4國b]p比咯；2-甲基-5-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基}-1,3-苯并噻唑；(3aR,6aR)-l-[4-(lH-咪唑-l-基)苯基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-(4'-乙氧基-l,l'-聯苯-4-基)-5-曱基八氫吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4'-(曱硫基)-l,l'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-(4-吡啶-4-基苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；4'畫[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4國b]吡咯-l(2H)畫基]-U'-聯苯國3國腈；(3aR,6aR)-l-[4-(l，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-5-曱基八氪吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-吡啶-3-基苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-[4-(2,6-二氟吡啶-3-基)苯基]-5-甲基八氫吡咯并[3，4-b]吡咯；l-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-3-基}乙酮；(3aR,6aR)-l-[4'-(乙硫基)-l，l'-聯苯-4-基]-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4'-(三氟甲基)-l,l'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-:5-曱基-l-(4'-乙烯基-U'-聯苯-4-基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-1-(4'-曱基-3'-硝基-1,l'-聯苯-4-基)八氫吡咯并[3,4-b]他咯；(3aR，6aR)-l-[4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-S甲基八氫吡咯并[3，4仲比咯；(3aR，6aR)-l-(4'-氟-l,l'-聯苯-4-基)-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4-(l-萘基)苯基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；{4'-[(3&11,6311)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-3-基}曱醇；(3aR，6aR)-l-(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苯基)-5-曱基八氬吡咯并[3,4-b](3aR,6aR)-5-甲基-l-[3'-(三氟甲基)-U'-聯苯-4-基]八氫吡咯并[3,4-b](3aR,6aR)-l-(4'-氟-3'-曱基-l,l'-聯苯-4-基)-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b](3aR,6aR)-5-甲基-l-[4-(2-萘基)苯基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(lE)-l-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'畫聯苯_4-基}乙酮肟；1-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基}乙醇；2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯國4國基)噠。秦-3(2H)-酮；(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4'-嘧啶-5-基-l,l'-聯苯-4-基)八氫吡咯并[3,4-b]4"國[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-U':4',r-三聯苯-3-腈；(3aR,6aR)-l-[4'-(6-氟吡啶-3-基)-l,l'-聯苯-4-基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-[4'-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-U'-聯苯-4-基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-[4'-(6-氯代吡啶-3-基)-l，l'-聯苯-4-基]-5-曱基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；4"國[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,r:4'，r-三聯苯-4-腈；6-(4-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)哌嗪-l-基)煙氰；(3aR，6aR)-l-(4-[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]苯基卜5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-[4-(l，3-噻唑-2-基)哌。秦-l-基]苯基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-曱基-1-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]八氬吡咯并[3,4國b]p比咯；(3aR,6aR)-5-甲基-卜(4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-l-基]苯基)八氫吡咯并[3,4國豐匕咯；2-(4-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉哌嗪-l-基)千腈；(3aR,6aR)-5-甲基-l-[4-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)苯基]八氫吡咯并[3,4誦b]p比咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-[4-(6-曱基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]苯基)八氫吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-5-曱基-1-[4-(4-吡溱-2-基哌溱-1-基)苯基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-l-基)苯基]八氫吡咯并[3,4-b]p比咯；4-(4-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉哌嗪-l-基)千腈；(3aR,6aR)-l-(4-[4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-l-基]苯基卜5-甲基八氬吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-5-曱基-l-[4-(4-嘧啶-5-基哌嗪-l-基)苯基]八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-2-(4-[4-(5-曱基-六氫-p比咯并[3,4-b]吡咯-l-基)-苯基]-哌嗪-l-基)-煙氰；(3aR,6aR)-l-(4-千基苯基)-5-曱基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-(4-苯氧基苯基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；l-(4-[(3aR，6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)-2-苯基乙酮；(3aR,6aR)-l-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-5-甲基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；4'-(4畫[(3aR,6aR)-5畫甲基六氬吡咯并[3,4畫b]吡咯國l(2H)-基]苯氧基卜U'-聯苯-4-腈；(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)(苯基)曱酮；4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]芐腈；1-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉曱胺；3-((4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]節基)氨基)芐腈；5-乙基-N-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]千基}嘧啶-2-胺；2-(5-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b〗吡咯-l(2H)-基]苯基"比啶-2-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-(6-(4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基〉吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮；2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]苯基)-l,3-噻唑-2-基)噠溱-3(2H)-酮；5-(4-(4-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]苯基)哌。秦-l-基)p比啶-2-腈；(3aR,6aR)-l-[4'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l,l'-聯苯-4-基]-5-曱基八氫吡咯并[3,4-b]p比咯；5-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基}吡啶-2-腈；6-甲基-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-1,1'-聯苯-4-基}噠。秦-3(2H)-酮；(3aR,6aR)-5-甲基-l-[4'-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,l'-聯苯-4-基]八氬吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-l-[4'-(3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基)-l,l'-聯苯-4-基]-5-甲基八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-[4'-(l-三苯甲基-lH-吡唑-4-基)-U'-聯苯-4-基]八氬吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-甲基-l-[4'-(lH-吡唑-4-基)-l,l'-聯苯-4-基]八氳吡咯并[3,4-豐匕咯；3-曱基-l-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-1,1'-聯苯-4-基}吡啶-2(1H)-酮；5-甲基-l-{4'-[(3aR，6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-1,1'-聯苯-4-基}吡啶-2(1H)-酮；6-甲基-l-{4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基]-1,1'-聯苯-4-基}吡啶-2(1H)-酮；2-(4'-[(3aR,6aR)-5-乙基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮；2-(4'-[(3aR,6aR)-5-環丁基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉p達。秦-3(2H)-酮；和2-{4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4國b]吡咯畫l(2H)-基]聯苯國4國基卜4,5-二氫噠。秦-3(2H)-酉同15.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和藥學可接受的載體。16.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(ii)或其藥學可接受的鹽、酯、酰胺、前體藥物或放射性標記形式，其中W是烷基，C3-C5環烷基，或(C3-C5環烷基)甲基；r2a、r2b、r2e、r2d、r"和r"各自獨立地是氫、甲基或氟曱基；r3a、r3b、r化和r"各自獨立地是氫、烷基、氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卣素或腈，條件是，當r氣r3b、r"和r^中一個或多個是烷基時，那么r氣r3b、r"和r"中的至少一個是氟烷基，氟烷氧基，烷氧基，硫代烷氧基，自素或腈；1^是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-c(=n-0烷基)-、nr4、《(=0)服4-或-:^4(:(=0)-;r"是氫或烷基；c^是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；Z是取代基r6或-lACy3代表的基團；W是氫、酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、囟代烷氧基、卣代烷基、閨素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、氨基、nhr7、nr7r8、-n(r7)c(=o)r9、畫c(-o)nr7r8或n(r7)so2(r10》!^是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-c(=n-0烷基)-、nr11、-0;=0)服11-或-順11(:(=0)-;Cf是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；R7、R8、R9、R^和R"在每次出現時獨立地是氫、d-4烷基、C3-C4環烷基或(C3-C4環烷基)胺；條件是，Cy3不是R2a、S117.權利要求16的化合物，其中當1^是鍵、Z是-L、CyS且進一步條件是，當I^是鍵、C^是苯基、Z是-L、Cy3、L3是鍵時，Cy3不是18.治療患有其中調節組胺-3受體活性具有治療益處的病癥的哺乳動物的方法，所述方法包括給予具有所述病癥或對所述病癥敏感的患者治療有效量的權利要求16的式(II)化合物。19.權利要求18的方法，其中CyZ是各自具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳基或雜環，條件是，至少一個雜原子是氮；條件是，當I^是鍵、Z是-L、CyS且進一步條件是，當I^是鍵、C^是苯基、Z是-I^Cy3和L3是鍵時，Cy3不是20.權利要求19的方法，其中病癥或疾病選自急性阿爾茨海默氏病、哮喘、過敏性鼻炎、注意力不集中的過度反應癥、雙相性精神障礙、認知功能障礙、精神障礙中的認知缺陷、記憶缺失、學習能力缺失、癡呆、皮膚癌、藥物濫用、糖尿病、II型糖尿病、抑郁癥、癲癇、胃腸功能紊亂、炎癥、胰島素耐受性綜合癥、時差、曱狀腺髓樣癌、黑素瘤、梅尼埃病、代謝性綜合癥、輕微的認知損傷、偏頭痛、情緒和注意力改變、運動病、發作性睡病、神經性炎癥、肥胖癥、強迫性神經失調、疼痛、帕金森氏癥、多嚢卵巢綜合癥、精神分裂癥、精神分裂癥的認知缺陷、癲癇發作、膿毒性休克、綜合癥X、Tourette's綜合癥、眩暈和睡眠障礙。21.權利要求19的方法，其中病癥或疾病是注意力不集中的過度反應癥、阿爾茨海默氏疾病或癡呆。22.權利要求18的方法，其中病癥或或疾病是精神分裂癥或精神分裂癥的認知缺陷。23.權利要求18的方法，其中病癥或疾病是發作性睡病、睡眠障礙、過敏性鼻炎、哮喘或肥胖癥。24.制備式(IV)化合物的方法其中W是烷基，Cy"是芳基或雜芳基，該方法包括用烷基化條件處理式(III)化合物、提供式(IV)化合物的步驟，(IV),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(III)25.權利要求24的方法，其中式(III)化合物(HI),其中C/是芳基，利用包括下列步驟的方法提供a)式(IIIa)的化合物其中P是氮保護基；和式(IIIb)的化合物,其中C—是芳基，在溶劑中與碳酸鹽堿、鈀源和Xantphos—起加熱，提供式(IIIc)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>b)在高沸點的極性溶劑中，將式(IIIc)的化合物與式(IIId)的化合物、碳酸鹽堿和銅源加熱，提供式(IIIe)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>c)除去氮保護基，提供式(ni)的化合物。26.按照權利要求24的方法，其中C^是苯基，和氮保護基是乙氧羰基。27.按照權利要求24的方法，其中在溶劑中用碳酸銫、鈀源和Xantphos處理式(IIIa)化合物和式(IIIb)化合物的混合物。28.按照權利要求25的方法，其中鈀源是乙酸鈀或氯化鈀。29.按照權利要求26的方法，其中鈀源是氯化鈀。30.按照權利要求25的方法，其中溶劑是曱苯。31.按照權利要求25的方法，其中在高沸點的極性溶劑中，將式(IIIc)化合物和式(IIId)化合物與碳酸鉀、碘化亞銅(I)和8-羥基喹啉一起加熱。32.按照權利要求25的方法，其中在高沸點的極性溶劑中，將式(IIIc)化合物和式(IIId)化合物與碳酸鉀和銅粉一起加熱。33.按照權利要求30或31的方法，其中高沸點的極性溶劑選自N,N-二甲基曱酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶和4-甲基吡啶。34.按照權利要求31的方法，其中高沸點的極性溶劑是N,N-二甲基甲酰胺。35.按照權利要求25的方法，其中用在醋酸中的無水溴化氫或氯化氫處理式(IIIe)的化合物。36.按照權利要求25的方法，其中用堿處理式(IIIe)的化合物。37.按照權利要求24的方法，其中烷基化條件包括用三乙酰氧基硼氬化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉處理式(III)化合物和曱醛、乙醛或環烷基酮的混合物。38.按照權利要求24的方法，其中烷基化條件包括用三乙酰氧基硼氫化鈉處理式(III)化合物和曱醛的混合物。39.式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(III)其中C,是芳基，或其鹽。40.—種化合物，其是(3aR,6aR)-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯二苯曱酰基-D-酒石酸鹽。41.制備(3aR，6aR)-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯二苯甲酰基-D-酒石酸鹽的方法，包括六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯與D-二苯甲酰基酒石酸一水合物反應的步驟。42.制備式(IV)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(iv)，其中W是烷基，包括下列步驟a)提供(3aR,6aR)-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯二苯甲酰基-D-酒石酸鹽；b)用堿處理(3aR，6aR)-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(lH)-羧酸乙酯二苯甲酰基-D-酒石酸鹽；c)在溶劑中，與碳酸鹽堿、鈀源和Xantphos—起加熱式(IIIa)的化合物，其中P是氮保護基，和式(IIIb)的化合物，其中C是芳基，提供式(IIIc)的化合物，d)在高沸點的極性溶劑中，將式(iiic)的化合物與式(md)的化合物、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>碳酸鹽堿和銅源加熱，提供式(IIIe)的化合物，e)除去氮保護基，提供式(m)的化合物，并進行烷基化，提供式(IV)的化合物。43.化合物，其是2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A,2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B，2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基}噠。泰-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物，無水2-{4'-[(3&11,6&11)-5-甲基六氫吡咯并[3，4七]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-4-基)噠。桊-3(2H)-酉同L-酒石酸鹽，或無水2-{4'-[(3&11,6&11)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-1(211)-基]-1,1'-聯苯-4-基}噠噪-3(2H)-酮鹽酸鹽。44.結晶2-{4'-[(3&11,6311)-5-甲基六氫吡咯并[3,4七]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A，其在粉末X射線衍射圖中、在下列26值處表現出至少一個特征峰3.90±0.2,16.72±0.2,16.99士0.2，17.17±0.2,18.12±0.2,19.72±0.2，19.98±0.2,20.25±0.2,23.96士0.2,27,65±0.2和28.93±0.2。45.結晶2-{4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氫吡咯并[3,4七]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠溱-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B,其在粉末X射線衍射圖中、在下列26值處表現出至少一個特征峰4.39±0.2,10.45±0.2,11.92±0.2,12.52士0.2，13.45±0.2，16.71±0.2,16.92±0.2,17.62±0.2,17.90士0.2,19.10±0.2,20.46±0.2禾口20.63±0.2。46.結晶2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物，其在粉末X射線衍射圖中、在下列26值處表現出至少一個特征峰4.03±0.2,13.92±0.2,15.55±0.2,15.61士0.2,15.93±0.2,16.15±0.2,24.37±0.2,24.66±0.2，25.12±0,2,25.68±0.2和27.90±0.2。47.結晶無水2-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氳吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮L-酒石酸鹽，其在粉末X射線衍射圖中、在下列26值處表現出至少一個特征峰4.34±0.2,8.69±0.2,13.04士0.2:15.82±0.2，17.11±0.2,18.35±0.2,18.93±0.2,20.74±0.2，22.40±0.2,23.04±0.2和26.45±0.2。48.結晶無水2-{4'-[(3&11,6&11)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-13]吡咯-1(211)-基]-l，l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-酮鹽酸鹽，其在粉末X射線衍射圖中、在下列26值處表現出至少一個特征峰:6.27±0.2,12.59±0.2,15.15±0.2,16.71±0.2,18.49±0.2,18.95±0.2，20.31±0.2，20,97±0.2,22.44±0.2,23.82±0.2,24.03±0.2,24.67±0,2,31.90±0.2和32.75±0.2。49.基本上純的結晶2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2印-基]-1,1'-聯苯-4-基}噠溱-3(211)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A。50.基本上純的結晶2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B。51.基本上純的結晶2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2印-基]-1，1'-聯苯-4-基}噠溱-3(211)-酮鹽酸鹽三半水合物。52.基本上純的結晶無水2-(4'-[(3aR,6aR)-5-曱基六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠溱-3(2H)-L-酒石酸鹽。53.基本上純的結晶無水2-(4'-[(3aR，6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l，l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮鹽酸鹽。54.結晶2-{4'-[(3&11,6&11)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-13]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形A,其具有下列晶胞參數，其中a是7.6A,b是7.4A,c是22.7A,和P是94.1。。55.結晶2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基〉噠。秦-3(2H)-酮L-酒石酸鹽一水合物晶形B，其具有下列晶胞參數，其中a是7.6A，b是8.7A,c是40.3A。56.結晶2-{4'-[(3&11,6&11)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-13]吡咯-1(211)-基]-l,l'-聯苯-4-基〉噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽三半水合物，其具有下列晶胞參數，其中a是7.3A,b是7.4A，c是22.2A,oc、P和y各自分別是86.3。、81.0。和77.3。。57.制備2-(4'-[(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-l,l'-聯苯-4-基)噠。秦-3(2H)-酮的方法，包括將2-{4'-[(3aR，6aR)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基]-U'-聯苯-4-基)噠嗪-3(2H)-酮L-酒石酸鹽在水和二甲基乙酰胺或乙醇中重結晶。全文摘要本發明公開了八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯衍生物或其藥學可接受的鹽、酯、酰胺、前藥或放射標記形式，其中R¹是烷基、C₃-C₅環烷基、或(C₃-C₅環烷基)甲基；R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自獨立地是氫、甲基或氟甲基；R^3a、R^3b、R^3c和R^3d各自獨立地是氫、烷基、氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基，鹵素或腈，條件是，當R^3a、R^3b、R^3c和R^3d中一個或多個是烷基時，那么R^3a、R^3b、R^3c和R^3d中的至少一個是氟烷基、氟烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素或腈；L¹是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(＝N-O烷基)-、NR⁴、-C(＝O)NR⁴-或-NR⁴C(＝O)-；R⁴是氫或烷基；Cy¹是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；Z是取代基R⁶或-L³-Cy³表示的基團；L²是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(＝N-O烷基)-、NR⁵、-C(＝O)NR⁵-或-NR⁵C(＝O)-；Cy²是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；R⁶是氫、酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、烷硫基、氨基、NHR⁷、NR⁷R⁸、-N(R⁷)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR⁷R⁸或N(R⁷)SO₂(R¹⁰)；L³是鍵、氧、硫、羰基、亞烷基、烷基羰基、烷基氨基、-C(＝N-O烷基)-、NR¹¹、-C(＝O)NR¹¹-或-NR¹¹C(＝O)-；Cy³是芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環；R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹在每次出現時獨立地是氫、C_1-4烷基、C₃-C₄環烷基或(C₃-C₄環烷基)胺；其可用于治療通過H3配體預防或減緩的病癥和疾病。還公開了八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯化合物、使用所述化合物的方法、制備它們的組合物、以及制備所述化合物的方法。文檔編號C07D487/04GK101415709SQ200780006405公開日2009年4月22日申請日期2007年2月16日優先權日2006年2月24日發明者A·R·海特,A·Y·謝克,D·M·巴恩斯,G·G·Z·張,L·A·布萊克,L·科拉奇科夫斯基,M·D·科沃特,M·G·費克斯,R·F·亨利,R·J·格雷格,S·J·維滕伯格,婁曉春,孫明華,張授真,晨趙,鄭國柱申請人:艾博特公司