制備取代聯苯的方法

專利名稱：制備取代聯苯的方法
制備取代聯苯的方法
<formula>formula see original document page 4</formula>-(R)n
(in)
其中式II的化合物中Hal為卣素，X和W如以上所定義；釔催化劑選自
a) 鈀為零價氧化態的鈀-三芳基膦或-三烷基膦配合物，
b) 在三芳基膦或三烷基膦作為配合物配體存在下的鈀鹽，或
c) 任選應用于載體上的金屬鈀；
二苯基硼酸(III)中W和n如以di所定義，其中所用的三芳基膦或三烷基膦
本發明涉及一種制備式I的取代聯苯的方法:
(i)
其中取代基定義如下 X為氟或氯；
W為硝基、氨基或NHR3;
R2為M、硝基、鹵素、C廣C6烷基、C廣C6鏈烯基、d國C6炔基、d-C6
烷氧基、d-C6卣代烷基、d-CV烷基羰基或苯基； R3為CVQ烷基、CrC4鏈烯基或CrC4炔基； n為l、 2或3，其中當n為2或3時，基團W也可以不同， 所述方法包括在堿和鉭催化劑的存在下，使式II的化合物在三芳基膦或三 烷基膦存在下，在溶劑中與二苯基硼酸(diphenylborinic acid)(III)反應
<formula>formula see original document page 4</formula>(II)可以纟皮取代。
Tetrahedron Lett. 32，第2277頁(1991 )中描述在苯基硼酸和氯苯之間 通過使用[1，4-雙(二苯基膦)-丁烷]鈀(11)二氯化物催化劑進行的偶聯反應得 到的收率僅為28%。
EP-A 0 888 261公開了制備硝基聯苯的方法，其通it^把催化劑和堿 的存在下使氯代硝基苯與苯基硼^應 在該方法中需要非常高的催化劑 濃度。
因此，本發明的目的是提供一種經濟有效的方法，該方法可以在工業 規模上實施，區域選擇性地制備取代聯苯，并在減少的把催化劑濃度下操作。
從而找到了在本說明書開頭所定義的方法。
通過任選取代的苯基氯化鎂V與硼酸三烷基酯，優選硼酸三曱酯，在 作為溶劑的四氫呋喃中，按照如下方案1進行反應獲得二苯基硼酸(III)。 方案1
R"是CVC4烷基，優選曱基。
對于二苯基硼酸(III)的高收率，必要的是以所用的取代氯苯(IV)計使 用僅0.7當量的硼酸三烷基酯。如EP-A 0 888 261所述，使用1.1當量的硼 酸三烷基酯會產生苯基硼酸。
減少使用硼酸三烷基酯在制備硝J^苯(I)上具有很多驚人的優點。時 空產率增加。由于減少了昂貴的硼酸三曱酯的量，原料成本下降。與EP-A 0 888 261中使用的苯基硼酸不同，二苯基硼酸(III)可溶于四氫呋喃，這導 致反應過程中熱移除上的改進，這樣的改進伴隨著冷卻本領的較低損耗， 這進而帶來更高的工藝安全性。
在該工藝階段的反應溫度為10至30°C，優選15至25°C。
由本發明方法制備的取代聯苯在每種情況下可以單獨具有或結合具有
以下優選的取代基
W為硝基、氮基、甲氨基、丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氛基或炔丙基 氨基，更優選硝基、氨基或甲氨基，最優選硝基或氨基；
W為氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、炔 丙基、甲氡基、乙氧基、三氟甲基或苯基，更優選氟、氯、甲基或甲氧基， 最優選氟或氯；
W為甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基或炔丙基，更優選甲基、乙基或 烯丙基，最優選曱基；
n為l或2，優選2。 根據方案2進行后續的均相催化的Suzuki 二芳基交叉偶聯。 方案2:
H 1. NaQH水溶液
^^B^^2. Pd前體/配體，(|)
(HI) (II)其中Hal = CI
優選從式(III)的二苯基硼酸開始，其中RS和n如以上所定義。 進一步優選原料為二苯基硼酸(III),其中n為l或2，特別是2。特別
優選在3-和4-位凈皮取代的二苯基硼酸(in)。
更優選的是將二(2，3-二氟苯基)硼酸、二(3,4-二氟苯基)硼酸、二(2,3-二氯苯基)硼酸，特別是二(3,4-二氯苯基)硼酸作為起始化合物(III)。
優選開始于以下化合物(II): 2-溴-4-氟苯胺、2-氯-4-氟苯胺，特別是 2-氯-4-氟-l-硝基苯或2-溴-4-氟-l-硝基苯。
以二苯基硼酸(III)(二苯基硼酸當量)計，化合物(II)通常以等摩爾量使 用，優選至多20%過量，尤其是至多50%過量。
所用的堿可以是有才;u^，例如叔胺。優選4吏用例如三乙基胺或二甲基 環己胺。
所用的堿優選為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、
堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬乙酸鹽、堿土金屬乙酸鹽、堿 金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，混合或尤其單獨使用。
特別優選的M堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、 堿土金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氬鹽。
尤其優選的堿是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；以及堿 金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氬鹽如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。
以二苯基硼酸(III)的量計，在本發明方法中使用的堿的分數優選為100 至500摩爾。/。，更優選150至400摩爾。/。。
合適的把催化劑是把為零價氧化態的鈀-配體配合物、配合物配體存在 下的鈀鹽或任選應用到載體上的金屬鈀，優選在配合物配體存在下。
合適的配合物配體是不帶電的配體，如三芳基膦和三烷基膦，其可任 選在芳環上取代，例如三苯基膦(TPP)、 二-l-金剛烷基-正丁基膦、三-叔丁 基膦(TtBP)或2-(二環己基膦基)聯苯。
此外，文獻還描述了其它結構類別的更具有反應性的配合物配體，包 括氯化1，3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4，5-H2-咪唑錯(例如參見G. A. Grasa等， Organometallics 2002， 21， 2866)和亞磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯(參見 A.Zapf等，Chem.Eur. J. 2000， 6， 1830)。
配合物配體的反應性可以通過加入季銨鹽如溴化四-正丁基銨(TB AB) 來提高(例如參見D.Zim等，Tetrahedron Lett. 2000， 41 ， 8199)。
如果需要，鈀配合物的水溶性可以通過各種取代基如磺酸或磺酸鹽基 團、羧酸或羧酸鹽基團、膦酸、鑄或膦酸鹽基團、全烷基銨、羥基和聚醚 基團來改進。
鈀為零價氧化態的鈀-配體配合物中，優選使用四(三苯基膦)鈀以及還 有四三(鄰-甲苯基)膦l鈀。
在配合物配體存在下使用的鈀鹽中，鈀通常以二價正氧化態存在。優 選使用氯化鈀、乙酸鈀或氯化二乙腈鈀。特別優選的是使用氯化鈀。
通常將6至60當量，優選15至25當量的前述配合物配體，特別是三 苯基膦和三叔丁基膦與1當量的鈀鹽結合。
EP-A 0 888 261描述了每當量4巴催化劑使用2至6當量的三苯基膦。
在文獻中普遍認為使用高度過量的配體是不利的，因為預期這樣會導致催
化活性配合物失活(例如參見J.Hassan等，Chem. Rev. 2002， 102， 1359)。
因此，令人驚奇的是該高三苯基膦用量結合低催化劑用量導致本發明 方法的整體產率增加，并因此導致經濟有效性的改進。
金屬把優選以粉狀形式使用或負載在載體材料上使用，例如以在活性 炭上的鈀的形式、氧化鋁上的鈀的形式、碳酸鋇上的鈀的形式、硫酸鋇上 的4巴的形式、碳酸鉤上的鈀的形式、硅鋁酸釔如蒙脫石的形式、Si02上的 鈀的形式和碳酸鉤上的鈀的形式使用，每種情況下鈀含量為0.5至12重量 %。除了鈀和栽體材料，這些催化劑可以進一步包括摻雜劑，例如鉛。
當使用任選應用在載體上的金屬鈀時，特別優選還使用前述的配合物 配體，特別是在三苯基膦作為配合物配體的存在下使用活性炭上的鈀，其 中在三苯基膦中的苯基優選被總共一至三個磺酸鹽基團取代。
在本發明方法中，以化合物(II)的量計，4巴催化劑以0.001至1.0摩爾 %，優選0.005至0.5摩爾％或0.01至0.5摩爾％，特別是0.005至0.05 摩爾％的低分數使用。
鈀鹽的低使用量和配合物配體的高使用量的結合使得本發明方法相對 于現有^t術的方法具有顯著的成本優勢。
本發明方法可以在由水相和固相即催化劑構成的雙相體系中進行。在 這種情況下，水相除水外還可以包含水溶性有機溶劑。
適用于本發明方法的有機溶劑是醚，如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基 醚、四氫呋喃、二 悉烷和叔丁基甲基醚，烴如正己烷、正庚烷、環己烷、 苯、曱苯和二甲苯，醇如甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、乙二醇、l-丁醇、 2-丁醇和叔丁醇，酮如丙酮、乙基甲基酮和異丁基甲基酮，酰胺如二甲基 甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，每種情況下單獨使用或以混合 物使用。
優選的溶劑是醚如二甲氧基乙烷、四氫呋喃和二^悉烷，烴如環己烷、 曱苯和二甲苯，醇如乙醇、l-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和叔丁醇，每種情況下 單獨使用或以混合物^f吏用。
在本發明方法的特別優選的變體中，使用水、 一種或多種水不溶性溶
劑和一種或多種水溶性溶劑，例如水和二^惡烷的混合物，或水和四氫吹喃 的混合物，或水、二 悉烷和乙醇的混合物，或水、四氫呋喃和甲醇的混合 物，或水、甲苯和四氫呋喃的混合物，優選水和四氬吹喃的混合物，或水、 四氫吹喃和甲醇的混合物。
溶劑的總量通常為每摩爾化合物(11)3000至500克，優選2000至700克。
合適地，通過將化合物(ii)、 二苯基硼酸(m)、堿和催化量的釔催化劑
加入到水和一種或多種惰性有機溶劑的混合物中，然后在50。C至120°C， 優選70。C至ll(TC，更優選卯。C至IOO'C的溫度下攪拌I至50小時，優選 攪拌2至24小時而進行該方法。
取決于所用的溶劑和溫度，建立1巴至6巴，優選l巴至4巴的壓力。
優選在水和四氫吹喃中進行該反應。
該反應可以在適用于該方法的常規設備中進行。
在完成反應時，除去作為固體獲得的紐催化劑，例如通過過濾除去， 并從粗產物中除去溶劑。
在產物不完全溶于水的情況下，水溶性釔催化劑或配合物配體在7jC相 分離中從粗產物中完全除去。
接著，可以用本領域熟練技術人員公知的并且適用于具體產物的方法 進行進一步純化，例如通過再結晶、蒸餾、升華、區域熔化、熔體結晶或 色譜法。
通過本發明方法，可以制備例如下列化合物3'，4，-二氯-5-氟聯苯-2-基胺、2，,3'-二氯-5-氟聯苯-2-基胺、3'，4'-二氯-3-氟聯苯-2-基胺、2'，3，-二氯 -3-氟聯苯-2-基胺、3',4，-二氯-4-氟聯苯-2-基胺、2'，3，-二氯-4-氟聯苯-2-基胺、 3'，4'-二氯-6-氟聯苯畫2畫基胺、2'，3'-二氯-6-氟聯苯國2畫基胺、3',4'-二氟畫5陽氟聯 苯-2-基胺、2',3'-二氟-5-氟聯苯-2-基胺、3',4，-二氟-3-氟聯苯-2-基胺、2',3'-二氟-3-氟聯苯-2-基胺、3'，4，-二氟-4-氟聯苯-2-基胺、2，，3'-二氟-4-氟聯苯-2-基胺、3'，4'-二氟-6-氟聯苯-2-基胺、2'，3'-二氯-6-氟聯苯-2-基胺、3'，4'-二氯 畫5畫氯聯苯畫2-基胺、2'，3，-二氯-5-氯聯苯-2國基胺、3，，4，-二氯-3-氯聯苯-2-基胺、 2'，3'-二氯-3-氯聯苯-2-基胺、3'，4'-二氯-4-氯聯苯-2-基胺、2'，3'-二氯-4-氯聯苯-2畫基胺、3，，4，-二氯-6國氯聯苯畫2誦基胺、2',3'畫二氯-6-氯聯苯-2-基胺、3',4，畫 二氟-5-氯聯苯-2-基胺、2'，3'-二氟-5-氯聯苯-2-基胺、3，，4'-二氟-3-氯聯苯-2-基胺、2',3'-二氟-3-氯聯苯-2-基胺、3，，4'-二氟-4-氯聯苯-2-基胺、2，，3，-二氟 -4-氯聯苯-2-基胺、3',4'-二氟-6-氯聯苯-2-基胺、2'，3'-二氯-6-氯聯苯-2-基胺、 3'，4'-二氯-5-氟-2-硝基聯苯、2'，3'-二氯-5-氟-2-硝基聯苯、3'，4'-二氯-3-氟-2-硝基聯苯、2，，3'-二氯-3-氟-2-硝基聯苯、3'，4，-二氯-4-氟-2-硝基聯苯、2'，3，-二氯-4-氟-2-硝基聯苯、3'，4'-二氯-6-氟-2-硝基聯苯、2'，3'-二氯-6-氟-2-硝基 聯苯、3',4'-二氟-5-氟-2-硝基聯苯、2',3'-二氟-5-氟-2-硝基聯苯、3，，4，-二氟 -3-氟-2-硝基聯苯、2'，3'-二氟-3-氟-2-硝基聯苯、3，，4'-二氟-4-氟-2-硝基聯苯、 2',3，-二氟-4-氟-2-硝基聯苯、3',4'-二氟-6-氟-2-硝基聯苯、2'，3，-二氯-6-氟誦2-硝基聯苯、3'，4，-二氯-5-氯-2-硝基聯苯、2'，3，-二氯-5-氯-2-硝基聯苯、3',4'-二氯-3-氯-2-硝基聯苯、2',3，-二氯-3-氯-2-硝基聯苯、3'，4'-二氯-4-氯-2-硝基 聯苯、2',3，-二氯-4-氯-2-硝基聯苯、3'，4'-二氯-6-氯-2-硝基聯苯、2'，3'-二氯 -6-氯-2-硝基聯苯、3，,4'-二氟-5-氯-2-硝基聯苯、2'，3，-二氟-5-氯-2-硝基聯苯、 3'，4'-二氟-3-氯-2-硝基聯苯、2，,3'-二氟-3-氯-2-硝基聯苯、3'，4'-二氟-4-氯畫2-硝基聯苯、2'，3'-二氟-4-氯-2-硝基聯苯、3，，4，-二氟-6-氯-2-硝基聯苯、2'，3，-二氯-6-氯-2-硝基聯苯。
本發明方法以非常好的純度以及非常高至定量的收率提供化合物I。
可以通過本發明方法獲得的取代聯苯適用于作為殺真菌作物保護活性 成分的前體(參見WO03/070705)。 3，，4，-二氯-5-氟-2-硝基聯笨的合成 實施例1: 二-(3,4-二氯苯基)硼酸
將12.81克硼酸三甲酯和30毫升四氫呋喃形成的溶液(123mM)加熱至 回流。在一小時內向其中計量加入245克18重量％的3，4-二氯苯基溴化鎂 在四氫吹喃中的溶液(177mM)。完全加入后，反應溶液再回流攪拌l小時。
接著將反應溶液用110毫升10%鹽酸水溶液處理，并在40t:下攪拌 30分鐘。相分離后，獲得二-(3，4-二氯苯基)硼酸在四氫呋喃中的溶液。通 過從200毫升己烷中結晶分離32.1克二-(4-氯苯基)硼酸(收率57%)。 MS: m/z=320[m+H+, IH-醒R(DMSO， 500MHz): 5[ppm=7.51(s， 1H),
7.38(d, 1H， 7Hz)， 7.27(d， 1H， 7Hz)
實施例2: 二-(3,4-二氯苯基)硼酸與2-溴-4-氟苯胺的反應
首先在15至20。C下在反應燒瓶中裝入0.55克氫氧化鈉(13.7mM)和50
毫升水。
向其中計量加入50毫升二巧悉烷中的2.5克二-(3，4-二氯苯基)硼酸 (7.8mM)和0.199克三苯基膦(0.76mM)。完全添加后，將反應溶液在18-22 。C下攪拌40分鐘。脫氧后，向反應溶液中加入27毫克氯化鈀(II)(0.15mM) 和1.4克2-溴-4-氟苯胺(7.4mM)。將反應溶液加熱到85"C維持6小時。將 反應混合物冷卻，用2M鹽酸酸化，并蒸發二 悉烷。將殘余物用二氯甲烷 萃取，蒸發溶劑后通過柱色i普法將3'，4'-二氯-5-氟聯苯-2-基胺分離(0.63克， 收率為33%)。 HPLC-MS: m/z=256.0[m+H+ 實施例3: 二-(3,4-二氯苯基)硼酸和2-氯-4-氟-l-硝基苯的反應
首先在15-20'C下在反應燒瓶中裝入0.55克氫氧化鈉(13.7mM)和50 毫升水。
向其中計量加入50毫升二 悉烷中的2.5克二-(3，4-二氯苯基)硼酸(7.8 mM)和0.199克三苯基膦(0.76 mM)。在完全添加后，將反應溶液在18-22 。C下攪拌40分鐘。脫氧后，向反應溶液中加入27毫克氯化鈀(II)(0.15mM) 和1.3克2-氯-4-氟-l-硝基苯(7.4mM)。將反應溶'^口熱到85X:維持6小時。 將反應混合物冷卻，用2M鹽酸酸化并蒸發二 惡烷。將殘余物用二氯甲烷 萃取，蒸發溶劑后用柱色譜法分離3'，4'-二氯-5-氟-2-硝基聯苯(0.76克，收 率36%)。 GC-MS: m/z=285.9[m-H-
權利要求
1.一種制備式I的取代聯苯的方法:其中取代基定義如下:X為氟或氯；R1為硝基、氨基或NHR3；R2為氰基、硝基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6-烷基羰基或苯基；R3為C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基或C1-C4炔基；n為1、2或3，其中當n為2或3時，基團R2也可以不同，所述方法包括在堿和鈀催化劑的存在下，使式II的化合物在三芳基膦或三烷基膦存在下，在溶劑中與二苯基硼酸(III)反應:其中式II的化合物中Hal為鹵素，X和R1如以上所定義；鈀催化劑選自a)鈀為零價氧化態的鈀-三芳基膦或-三烷基膦配合物，b)在三芳基膦或三烷基膦作為配合物配體存在下的鈀鹽，或c)任選應用于載體上的金屬鈀；二苯基硼酸(III)中R2和n如以上所定義，其中所用的三芳基膦或三烷基膦可以被取代。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所用的化合物(11)是2-硝基-3-氟-氯苯或2-氨基-3-氟-溴苯。
3. 根據權利要求1或2所迷的方法，其中起始化合物(III)是在3-和4-位取代的二苯基硼酸。
4. 根據權利要求1或2所述的方法，其中所用的二苯基硼酸(in)在3-和4-位具有氟或氯。
5. 根據權利要求1或2所述的方法，其中起始化合物(III)是二(3,4-二氯苯基)硼酸。
6. 根據權利要求l-5中任一項所述的方法，其中所用的根據權利要求 1所述的鈀催化劑a)是四(三苯基膦)鈀或四(三叔丁基膦)鈀。
7. 根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中使用根據權利要求1 所述的鈀催化劑b)。
8. 根據權利要求l-5中任一項所述的方法，其中所用的根據權利要求 1所述的鈀催化劑c)是在三苯基膦存在下在活性炭上的金屬鈀，其中苯基 被總共1到3個磺酸鹽基團取代。
9. 根據權利要求7所述的方法，其中所用的釔催化劑b)的鹽是氯化鈀、 乙酸鈀或氯化二乙腈鈀。
10. 根據權利要求7所述的方法，其中鈀催化劑b)以每當量鈀鹽使用 6至60當量三苯基膦的量使用。
11. 根據權利要求1所述的方法，其中以化合物(II)的量計，使用0.001 至l.O摩爾％的鈀催化劑。
12. 根據權利要求l所述的方法，其中反應在50至120。C的溫度下進行。
13. 根據權利要求1所迷的方法，其中反應在水和有機溶劑的混合物 中進行。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中所用的有機溶劑是醚。
15. 根據權利要求1所述的方法，其中反應在1至6巴的壓力下進行。
全文摘要
本發明涉及一種制備式(I)的取代聯苯的方法，其中取代基定義如下X為氟或氯；R¹為硝基、氨基或NHR³；R²為氰基、硝基、鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鏈烯基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆烷基羰基或苯基；R³為C₁-C₄烷基、C₁-C₄鏈烯基或C₁-C₄炔基；n為1、2或3，其中當n為2或3時，基團R²也可以不同，所述方法包括在堿和鈀催化劑的存在下，使式(II)的化合物在三芳基膦或三烷基膦存在下，在溶劑中與二苯基硼酸(III)反應，其中式(II)的化合物中Hal為鹵素，X和R¹如以上所定義；鈀催化劑選自a)鈀為零價氧化態的鈀-三芳基膦或-三烷基膦配合物，b)在三芳基膦或三烷基膦作為配合物配體存在下的鈀鹽，或c)任選應用于載體上的金屬鈀；二苯基硼酸(III)中R²和n如以上所定義，其中所用的三芳基膦或三烷基膦可以被取代。
文檔編號C07C205/12GK101374799SQ200780003409
公開日2009年2月25日 申請日期2007年5月31日 優先權日2006年6月1日
發明者J·迪茨, M·凱爾, S·P·斯密特, T·格爾特 申請人:巴斯夫歐洲公司