專利名稱：孕酮受體的吲哚磺酰胺調節劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥有機化學、藥理學和醫學領域。另外，本發明涉及用于治療腫瘤，婦科病，和相關癥狀和后遺癥的新型化合物和方法。
背景技術：
平滑肌瘤是育齡婦女中最常見的非癌性腫瘤。子宮平滑肌瘤(或子宮纖維肌瘤)被認為是在子宮壁內或附著于子宮壁而發展的肌肉和結締組織的良性腫瘤。從超聲檢查估算超過70％的婦女在其到達絕經期時會發展成子宮纖維肌瘤(Baird等，Am J.Obstet.Gynecol.2005；188:100-107；和Cramer等，Am.J.Clin Pathol.1990；90:435-438.)。雖然不是所有的婦女都表現出有正當理由進行治療的癥狀，但是很多婦女經受中度到嚴重的癥狀，包括異常子宮出血，骨盆壓迫和疼痛，和繁殖功能異常。
目前的治療手段包括外科介入，諸如子宮切除術和肌瘤切除術。介入較少的過程包括:子宮動脈栓塞技術和熱消融凝固技術。藥物治療包括激素治療。目前唯一經FDA批準的激素治療是術前使用含鐵的GnRH(促性腺激素釋放激素)激動劑(Walker和Stewart，Science，2005；308；1589-1592.)。GnRH激動劑治療通常局限于1-3個月，因為長期使用可發生導致骨質疏松癥的可測量的骨缺失。另外，用GnRH激動劑治療的肌瘤通常在治療停止后數周內恢復到治療前的大小。因此，該治療通常用于減少肌瘤大小并讓婦女可以準備最后手術切除肌瘤(Stewart，Lancet，2001；357；293-298.)。
這些選擇對于希望以后懷孕的婦女具有不希望的結果。顯然，子宮切除術將阻止隨后的懷孕，另外手術選擇還存在風險，包括子宮破裂和復發性子宮纖維肌瘤。藥物治療還導致顯著的副作用。例如，GnRH激動劑在體內產生非常類似于絕經期的環境，并伴有各種副作用，如潮熱，陰道干燥和如上所述的骨密度缺失。這些和其它問題突出顯示了大體上仍然需要治療和改善婦科病如肌瘤(所述肌瘤具體地然而并非排它地是平滑肌瘤和子宮內膜異位癥)及其伴隨癥狀。
作為另外的背景，以下文獻描述了吲哚或二氫吲哚結構及其治療用途。
Merce等，在WO 2005/013976中公開了具有下式結構的吲哚-6磺酰胺衍生物，其取代情況如該文獻所述:
據說其可用作5-HT-6調節劑。
Hsieh等，在US 6,933,316公開了具有下式結構的吲哚化合物，其取代情況如該文獻所述:
據說其通過靶向于微管聚合/解聚而表現出抗癌活性和作用。
上述文獻沒有描述對異常組織生長的有效治療或可用作孕酮受體配體的化合物。另外，所述的化合物表現出一種或多種不希望的特征，包括生物利用度低，孕酮結合親合性低，通常與激素受體非特異性結合，即，缺乏孕酮受體(PR)特異性結合，以及通常沒有對腫瘤治療的有效性或該有效性低，更具體而言，沒有對肌瘤、平滑肌瘤和子宮內膜異位癥的治療的有效性或該有效性低。因此，仍然顯著地需要用于腫瘤、婦科病和相關后遺癥的有效的化合物和治療方法。本發明解決了這些需要。
發明概述 除非有相反的說明，否則以下所示的用于吲哚核的編號方法將用于本申請中:
本發明提供式I的化合物:
其中n是1或2，并且R1-R8如本文所述。對于所選擇的應用，本發明的優選化合物是選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)。
在另一形式中，本發明還提供了包括如上定義的式I化合物以及如下組分中的一種或多種:載體、稀釋劑和賦形劑的藥物組合物。
本發明還提供了制備上述式I化合物的方法。在一形式中，該方法包括將式II的化合物
與堿和R6SO2Cl混合。該方法還包括將下式IIA化合物上的硝基還原成胺。
在另一形式中，該方法包括將下式III的吲哚3位上的鹵素(X)
用任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基或任選被取代的雙環芳基或雙環雜芳基置換。該方法可包括首先用反應性更高的離去基團如二氧雜硼雜環戊烷基團(例如由雙頻那醇根合二硼(bis(pinacolato)diboron)形成)置換鹵素。
在另一形式中，本發明提供了調節孕酮受體活性和/或通過調節孕酮受體活性治療哺乳動物包括非人和人(更具體地為雌性)中的經介導的疾病的方法。該方法包括對患者給用治療有效的組合物，該組合物包含式I的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或非對映體的混合物。在優選方案中，該方法包括給用表現出高度孕酮受體(PR)結合選擇性的式I的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或非對映體的混合物。在更優選的方案中，給用的化合物表現出的孕酮受體結合選擇性是與雄激素受體(AR)、糖皮質激素受體(GR)、和鹽皮質激素受體(MR)的結合選擇性的約5倍或更大，這是通過比較得自各自的結合試驗中的單獨的IC50值或Ki值而確定的。在另一優選方案中，該方法包括給用能夠或被選擇發揮PR激動劑作用、PR拮抗劑作用、部分PR激動劑作用、或部分PR拮抗劑作用、或這些作用的混合的式I的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或非對映體的混合物。
在又一形式中，本發明提供了治療或改善哺乳動物包括非人和人(更具體地為雌性)中的以下一種或多種病癥的影響的方法:腫瘤；瘤；肌瘤；平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤)；子宮內膜異位癥(子宮腺肌病)；術后腹膜粘連；子宮內膜增生；多囊卵巢綜合癥；子宮，卵巢，乳房，結腸和前列腺的癌和腺癌；不育癥；節制生育；雌性性功能；其它婦科或月經綜合癥，諸如異常的或機能障礙出血，閉經，月經過多(menorrhagia)，月經過多(hypermenorrhoea)和痛經；或由于上述疾病/綜合癥導致的病理學后遺癥。
在又一形式中，本發明提供了治療子宮內膜異位癥或由于子宮內膜異位癥導致的癥狀和病理學后遺癥的方法。
在另一形式中，本發明提供了通過對哺乳動物給用治療有效劑量的式I的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體、或非對映體的混合物而治療或改善所述哺乳動物中的婦科或月經病癥的方法。
在又一形式中，本發明提供了化合物在制備用于治療或改善平滑肌瘤、子宮內膜異位癥和機能障礙出血中的一種或多種的影響的藥物中的用途。
本發明還提供了聯合治療，按照同時發生的、順序的或間歇的治療方案給用，該聯合治療包括式I的化合物和以下的一種或多種:選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，雌激素，ER激動劑，ER拮抗劑，選擇性雄激素受體調節劑(SARM)，促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑，拮抗劑，孕酮(P4)，黃體酮，和其它PR激動劑和調節劑。
發明詳述 在一形式中，本發明提供式I的新型化合物:
其中: n為1或2； R1選自:C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6羥基烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6氰基烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基雜芳基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，C1-C6烷基二環烷基，C1-C6烷基雜環基，雜環基，芳基，雜芳基，C1-C6烷基-O-R9，C0-C6烷基C(S)R9，C0-C6烷基CO2R9，-SOnR11，其中所列舉的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的每一種，無論單獨還是與烷基部分組合，任選被獨立地選自以下的1-3個基團取代:鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，C1-C3羥基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，C(O)NR12R13，C(S)NR12R13，CH2OR12，-SR12，S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10，和-環CN4R9；條件是芳基和雜芳基不只是被烷氧基取代基二取代或三取代； R2選自H，鹵基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C3-C6環烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基； R3選自任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雙環雜芳基；其中取代的芳基、取代的雜芳基和雙環雜芳基被1-3個獨立地選自以下的基團取代:鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C2-C6炔基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，-OC1-C3鹵代烷基，C1-C3羥基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，-C(O)NR12R13，-C(S)NR12R13，-CH2OR12，-SR12，-S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10和-環CN4R9； R4，R5和R7各自獨立地選自:H，鹵基，-OH，-CN，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-OC1-C4烷基，-OC1-C4鹵代烷基； R6選自:C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C6烯基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，雜環基，C1-C3烷基雜環基，苯基，C1-C3烷基雜芳基，C0-C3烷基NR9R10，和-N(H)C(O)R9，其中所列舉的環烷基、雜環基、苯基和雜芳基中的每一種，無論單獨還是與烷基部分組合，任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代:鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，和C1-C3羥基烷基； R8選自:H，C1-C4烷基； R9獨立地選自:H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C0-C6烷基雜環基，C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基雜芳基，C1-C6羥基烷基，C2-C6烯基，C3-C8環烷基； R10選自H，C1-C6烷基，和C3-C8環烷基； R11選自:C1-C6烷基，-NR9R9，C0-C6烷基環烷基，芳基，雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代:鹵基，-CN，和-OC1-C3烷基； R12和R13獨立地選自:H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基雜芳基，C1-C6羥基烷基，C2-C6烯基，和C3-C8環烷基； 或其可藥用鹽。
在一形式中，R1的更優選基團包括:C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6鹵代烷基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，芳基，C1-C6烷基芳基，雜芳基，C1-C6烷基雜芳基，C1-C6烷基雜環基，-SOnR11，和C1-C6烷基-S-R9，其中所列舉的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的每一種，無論單獨還是與烷基部分組合，任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代:鹵基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，和C1-C3羥基烷基。
在另一形式中，優選的R1基團包括:雜環基，C1-C6烷基雜環基，芳基，C1-C6烷基芳基，雜芳基，和C1-C6烷基雜芳基，其中各自任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代:鹵基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，和C1-C3羥基烷基。
R3的更優選基團包括:苯并[1，3]二氧雜環戊烯，苯并呋喃基，苯并[1，2，5]噻二唑基，苯并噻吩基，苯并吡喃-2-酮基，2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜芑基，2，3-二氫-苯并呋喃基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮基，1，3，-二氫-吲哚-2-酮基，呋喃基，2，3-二氫化茚-1-酮基，吲唑基，異苯并呋喃-1-酮基，異噁唑基，萘基，苯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，1，2，3，4-四氫-喹啉基，噻吩基，噻唑基，四氫呋喃基，和四氫吡喃基，各自任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代:鹵基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3羥基烷基，-OC1-C3烷基，-C(S)NR9R9，-C＝N-OH，-C＝N-OR11，和C(O)R11。
更優選的R6基團包括:C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基雜環基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，C2-C6烯基，雜環基，和C0-C-6烷基NR9R10。更優選地，R6基團包括C1-C6烷基，C1-C6烷基環烷基，和雜環基。
本發明在其范圍內還涵蓋了治療和改善非惡性病況，諸如肌瘤，平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤)，子宮內膜異位癥(子宮腺肌病)，術后腹膜粘連，和子宮內膜增生或由于上述病況導致的病理學后遺癥。
本發明還包括治療和/或改善不育癥；節制生育；雌性性機能障礙；和婦科或月經病癥或綜合癥；諸如異常的或機能障礙出血，閉經，月經過多(menorrhagia)，月經過多(hypermenorrhoea)，和痛經，或由于上述疾病，病癥和/或綜合癥導致的病理學后遺癥。
本發明還包括治療和/或改善惡性病況，諸如子宮、卵巢、乳房、結腸和前列腺的癌和腺癌，或由于上述疾病、病癥和/或綜合癥導致的病理學后遺癥。
術語“調節”包括但不局限于視情況而定對受體的上調、下調、抑制、激動、拮抗，從而通過這些介入手段實現基因表達和導致的生物學結果。
措詞“與受體調節相關的疾病”或“由受體活性介導的疾病”是指對作為激動劑、拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑和其混合物的受體調節劑的給用具有任何初始應答的任何生理病癥。
在本文所示的結構中，以下表示所示基團與分子其余部分連接的原子或連接點:
本文用于化合物描述時所用的一般化學術語具有其常用含義。例如，術語“C1-6烷基”或“(C1-C6)烷基”或“C1-C6烷基”是指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈脂肪鏈。除非另有說明，術語“烷基”是指C1-C6烷基。除非有相反的特別說明，否則烷基的碳原子與所述分子的其余部分連接。當用于與取代基連接時，烷基可以是將取代基與所述分子其余部分連接的亞烷基。術語“C0-C6烷基”包含如上所指出的烷基，但是當術語C0適用時，烷基不存在。在該實施方案中，其余基團直接與所述分子的其余部分連接而沒有中間的連接基亞烷基。
本文使用的術語烯基和炔基，例如C2-C6烯基(或C2-C6炔基)是指包括1、2或3個雙鍵(或三鍵)的相應基團。如果在基團中存在超過一個的雙鍵或三鍵，則該雙鍵和三鍵可以是共軛的或非共軛的。
本發明還涵蓋了:術語“C1-C6烷基”，“C2-C6烯基”和類似術語還包括可為手性、區域或立體異構的特定的烷基或烯基或類似部分。這些手性或區域或立體異構部分作為取代基還可包含在本發明的范圍內。
本文使用的術語“環烷基”是指環狀C3-C8部分，其僅僅含有碳原子作為環成員并且每個碳原子環成員包括適當數目的氫原子或者如本文所述被一個或多個取代基任選取代。可理解的是該術語還涵蓋了可包括一個或多個碳-碳雙鍵的環。
術語“雜環”，“雜環基”或“雜環的”是指5-10元單環或稠合雙環，其可以是飽和的或部分不飽和的，并且可含有1-5個雜原子。本文使用的術語“雜原子”是指選自N、S或O的原子。除非另有說明，否則雜環、雜環基或雜環環可任選在環碳、氮或硫原子處被下列的一個或多個取代基取代。雜環環連接于所述化合物或亞結構。在一形式中，優選單環雜環環。在另一形式中，優選的雜環基團包括苯并噻吩，dioxarane，六亞甲基亞胺基，吲哚基，異喹啉基，4-嗎啉基，哌啶基，吡啶基，吡咯烷基，喹啉基，四唑基，和硫代嗎啉基。作為推論，可理解術語“烷基雜環的”或“烷基雜環”是指烷基連接于雜環，并且所述分子或亞結構的其余部分的連接點是烷基(或亞烷基)。
本文使用的術語“鹵代烷基”是指被一個或多個選自F、Br、Cl和I的鹵素原子取代的烷基(如上所述)。在本發明的選擇形式中，優選二氟烷基，例如二氟甲基，-CHF2。
本文使用的術語“羥基烷基”是指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基的碳原子連接于所述分子或其部分。
本文使用的術語“烷氧基”或“-OC1-C6烷基”是指通過氧原子與所述分子或其部分連接的烷基。
術語“芳基”或“任選被取代的芳基”是指環狀的芳香族部分。說明性的芳基部分包括單環或稠合雙環，諸如但不限于:苯基，萘，菲，蒽等。當被取代時，芳基部分可被一個或多個下列的取代基取代。
術語“苯基”或“任選被取代的苯基”是指具有適當數目的氫原子和6個環碳的芳香族部分。任選被取代的苯基部分可具有與環碳連接的如下所列的一個或多個取代基。
術語“烷基芳基”是指被芳基(如上所述)取代的烷基部分。例如，C1-C6烷基芳基是指芳基連接于C1-C6烷基部分(或亞烷基)并且得到的C1-C6烷基芳基通過烷基部分(或亞烷基)連接于所述分子的其余部分。芐基是優選的烷基芳基部分。
術語“雜芳基”或“雜芳香的”是指取代的或未取代的5-10元環，認為其表現出芳香性并且具有1-4個作為環成員的雜原子。本文使用的雜芳基或雜芳香環包括單環或稠合雙環。如本發明使用的，對于雙環雜芳基或雜芳香稠環，兩個環不必都是芳族的。例如，苯并稠合雙環被包含在術語雜芳基和雜芳香環內。除非有相反的說明，否則芳環直接連接于所述的吲哚化合物或亞結構。雜原子的例子包括:O、S和N。說明性的雜芳基的例子包括但是不限于:苯并間二氧雜環戊烯基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃基，咪唑基，咪唑烷酮基，咪唑酮基，咪唑并吡啶基，吲唑基，吲哚基，異噻唑基，異苯并呋喃基，異噁唑基，嗎啉基，噁二唑基，噁唑基，quinyl，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，三唑酮基，噻吩基，及其異構體。除非有相反的說明，否則包括雜原子的雜芳基或雜芳香部分可被下列的一個或多個取代基取代。
除非有相反的特別說明，術語“任選被取代的”或“被取代的”當用于基團如芳基、雜芳基、環烷基和/或雜環基時，其是指這樣的基團，無論該基團單獨使用還是與其它的基團或部分組合使用，和含義為被本文所列的一個或多個取代基取代，但是通常僅僅通過置換一個或多個氫被取代。取代基包括:鹵基，-CN，-OH，氧代(＝O)，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基(或C1-C3烷氧基)，C1-C3羥基烷基C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，-C(O)NR12R13，-C(S)NR12R13，-CH2OR12，-SR12，-S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR12，-環CN4R12(任選被取代的四唑)，其中n＝1或2并且其中R12和R13獨立地選自:H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基雜芳基，C1-C6羥基烷基，C2-C6烯基，和C3-C8環烷基。優選的取代基選自:F，Cl，-CN，-NO2，CH3，C1-C3烷基，-CF3，-CHF2，-CH2CN，C2-C4烯基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)NR12R13，-C(O)H，-CH2OR12，-OR12，-SR12，-NR12R13，和-C＝N-OR12。
術語“前藥”是指本發明化合物的衍生物，其具有化學或代謝可裂解的基團，并且通過溶劑分解或在生理條件下變成在體內具有藥學活性的本發明的化合物。本發明化合物的衍生物在其酸和堿衍生物二者的形式中都具有活性，但是酸衍生物形式通常提供溶解度、組織相容性和在哺乳動物生物體內延遲釋放的優點。(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括酸衍生物，諸如通過母體酸性化合物與適當的醇反應制備的酯，或通過母體酸性化合物與適當的胺反應制備的酰胺。從本發明化合物上的酸性側基團得到的簡單脂肪酯(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基的酯)或芳香酯是優選的前藥。其它優選的酯包括4-嗎啉基乙氧基，二乙基羥基乙酰胺(diethylglycolamide)和二乙基氨基羰基甲氧基。有時候希望制備雙酯形式的前藥，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
本文使用的術語“保護基”是指用于掩蔽分子內的活性部位以增強其它基團的反應性或允許反應在其它所需的一個或多個部位發生的基團，該保護基隨后可被除去。保護基通常用于保護或掩蔽的基團包括但不限于:-OH、-NH和-COOH。適當的保護基是本領域技術人員公知的并且描述在Protecting groups in Organic Synthesis，3rd版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wiley and Sons，New York，1999中。
本文使用的術語“溶劑合物”是指形成的本發明化合物的結晶，包括化學計量或非化學計量的式I的化合物和溶劑分子。典型的溶劑化溶劑包括例如水，甲醇，乙醚，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，和二甲基甲酰胺。當溶劑是水時，對于化學計量或非化學計量的化合物和水可任選地使用術語水合物(或對于半化學計量的水使用半水合物)。
在其中本發明的化合物具有酸性或堿性官能團的情況下，可形成多種鹽，其比母體化合物具有更好的水溶性和/或更高的生理學適合性。可通過本領域已知的方法方便地制備鹽，例如，通過用堿處理酸性化合物或通過將酸性化合物暴露于離子交換樹脂下制備。在可藥用鹽的定義內包括本發明化合物的相對無毒的無機或有機的堿或酸加成鹽。(參見例如描述在S.M.Berge，等，“Pharmaceutical Salts，”J.Phar.Sci.，66:1-19(1977)和“A Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use”，Wermuth，C.G.和Stahl，P.H.(編)Verlag HelvticaChimica Acta，2002中的鹽，其并入本文)。常用的堿加成鹽包括例如從以下形成的鹽:精氨酸、苯乙芐胺、N，N’-二芐基乙二胺(benzathine)、二乙醇胺、二乙胺、乙二胺、葡甲胺、賴氨酸、鎂、哌嗪、鈣、鉀、鈉、氨基丁三醇、和鋅，以及得自具有足夠的堿性與本發明化合物成鹽的含氮堿的氨、季銨、和胺陽離子的鹽。另外，本發明化合物的堿性基團可與適當的有機酸或無機酸反應形成鹽。常見的酸加成鹽包括例如:乙酸鹽，己二酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，D-葡糖酸鹽，溴化物，氯化物，乳酸鹽，乳糖酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸，萘-2-磺酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸和對甲苯磺酸。
式I所示化合物可以其立體化學異構體、位置異構體、和區域異構體中的任一種形式存在，所有形式都被涵蓋在本發明的范圍內。本發明的某些化合物可具有一個或多個手性中心，并因此可以光學活性形式存在。另外的不對稱碳原子可存在于諸如烷基的取代基內。R-異構體和S-異構體及其混合物，包括外消旋混合物，以及對映體或順反式異構體的混合物，被涵蓋在本發明的范圍內。同樣地，當化合物包含烯基、亞烯基、肟和O-烷基化肟基時，可能存在該化合物的順式和反式異構形式。所有這些異構體及其混合物都被涵蓋在本發明的范圍內。如果希望特定的立體異構體，可通過使用采用包含不對稱中心并且已進行拆分的起始材料進行的立體專一性反應，通過本領域公知方法制備。或者，可通過得到立體異構體的混合物并隨后通過已知方法進行拆分的方法制備所需的立體異構體。例如，外消旋混合物可與某些其它化合物的單一對映體即手性拆分試劑反應。
現在描述本發明的優選化合物，其由式I所示:
其中n為1或2并且R1-R8的定義參見本文，以及式I的可藥用鹽。
本文特別舉例說明和/或描述的本發明的化合物的命名和編號采用ISIS/Draw 2.5 SP1版本的“AUTONOM”或CHEMDRAW ULTRAAUTONOM 7.0.1版本。本發明的優選化合物列舉在本文的下表內，并且還包括其可藥用鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體、和非對映體的混合物。
式I化合物的與雙鍵有關的幾何異構體和式I化合物的與不對稱碳原子有關的光學異構體，由于可用于治療與PR受體調節相關的疾病，也被涵蓋在本發明的范圍內。
用于本發明的吲哚中間體的一般合成 本發明的化合物可在舉例說明的以下的反應路線、實施例和一般方法中被合成。然而，以下討論不意在以任何方式限制本發明的范圍，因為本領域技術人員能夠從本文公開的反應路線和實施例無需過度的試驗而推知本發明范圍內的其它的特定化合物。許多試劑和起始材料可容易地得自商業供應商或可容易地被本領域普通技術人員獲得。其它必要的試劑和起始材料可通過選自有機和雜環化學的標準技術的過程制備，所述技術類似于已知的類似試劑或起始材料的合成，和所述過程(包括任何的新方法)敘述在下述制備和實施例中。在緊接著的下一節中使用的R，R1，R2，R3，R4，R5，R6等符號的目的是說明合成本發明化合物的多種方法和/或說明在未定位置處的取代基的變化，并非與在式I化合物的一般結構中使用的類似基團具有必然同義的范圍或含義。然而，在反應路線的最終化合物中占據類似位置的基團，與式I化合物的一般結構所定義的占據類似位置的基團相比，具有共同廣泛的范圍和含義。描述了反應路線1-5中所列的每種方法的特定例子。可理解的是，各種條件，即特定溫度(范圍)、溶劑、反應時間等可由本領域技術人員改變，從而提供本文所述的所有特定化合物。因此，方法和實施例提供了可用于制備本發明化合物的一般過程。
以下術語和縮寫如本文所定義進行使用。
DAST 二乙基氨基三氟化硫 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DPDB (二苯基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 DMAP N’，N’-二甲基氨基吡啶 Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)合二鈀 PdCl2(dppf)2 雙(二苯基膦基二茂鐵)合氯化鈀 EtOAc乙酸乙酯 Et2O 乙醚 FC-1032樹脂 聚苯乙烯固定的-(PPh2)Pd[P(t-Bu)3]Cl2，Pd催化劑，得自Johnson Mathey Catalysis and ChrialTechnologies H NMR是指觀察到的H NMR與所示結構一致 HMDS 六甲基二硅氮烷 KOAc 乙酸鉀 LRMS 低分辨率質譜 LiHMDS 六甲基二硅氮烷鋰 NaHMDS 六甲基二硅氮烷鈉 NBS N-溴代琥珀酰胺 RT 室溫 THF 四氫呋喃 TBAF 氟化四丁基銨 PCy3 三環己基膦 Ts 甲苯磺酸酯(對甲苯磺酰基) TsCl 對甲苯磺酰氯 X如本文使用的，是指鹵基，即I、Br、Cl或F 以下的反應路線1，表示用于制備某些吲哚中間體的一般合成策略，所述的某些吲哚中間體可用于合成本發明的6個磺酰胺化合物。制備具體化合物的實施例在以下的實施例和表格中提供。反應路線中以粗體文字所列的“方法”(除了試劑之外)在實施例中更詳細地描述。對這些“方法”描述的過程可用作制備本文舉例說明的化合物的一般過程。
反應路線1
3-溴-6-硝基-1H-吲哚(2) 添加N-溴代琥珀酰胺(NBS)到溶于四氫呋喃(600mL)的6-硝基吲哚1(22.72g，140.12mmol)中，得到的混合物攪拌18小時，用飽和的硫代硫酸鈉水溶液(600mL)猝滅反應混合物，用乙酸乙酯(EtOAc)(600mL)稀釋，分離各層。然后，用飽和硫酸氫鈉水溶液(100mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，水(100mL)，和鹽水(100mL)洗滌有機層。用Na2SO4干燥得到的有機層并過濾。濃縮濾液得到黃色固體。固體從二氯甲烷和己烷重結晶，得到29.21g的標題化合物(86％)。LRMS(APIES+)＝263.0(M+Na)。
3-溴-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(3，R1＝Me) 方法A添加在四氫呋喃(31.2mL，31.17mmol)和碘甲烷(2.6mL，41.56mmol)中的1M六甲基二硅氮烷鋰到0℃的3-溴-6-硝基-1H-吲哚2(5.01g，20.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。使反應混合物回溫到室溫并攪拌5小時。用飽和氯化銨水溶液(100mL)猝滅，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，分離各層。然后，用10％的氯化鋰水溶液(75mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)，水(75mL x2)和鹽水(75mL)洗滌有機層。用Na2SO4干燥得到的有機層并過濾。濃縮濾液，得到殘余物。將含有粗品的殘余物吸附到硅膠上。在硅膠柱上對殘余物進行色譜分離，用在己烷中的二氯甲烷(5-50v/v％)洗脫，得到4.13g的標題化合物(78％)。LRMS(API ES+)＝255.0(M+H)。
3-溴-1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚(3’，R1＝i-Pr) 根據上述關于3-溴-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚3的過程(方法A)，進行以下改進:使用異丙基碘代替碘甲烷，使反應混合物在室溫攪拌18小時。然后添加在四氫呋喃(15.5mL，15.5mmol)和異丙基碘(2.1mL，20.74mmol)中的1M六甲基二硅氮烷鋰。使得到的混合物回溫到40℃并攪拌6小時，將混合物冷卻到室溫并如上所述純化產物，得到4.37g的標題化合物(74％)。LRMS(API ES+)＝285.0(M+H)。
3-溴-1-異丁基-6-硝基-1H-吲哚(3”，R1＝i-Bu) 方法B添加NaH(1.2eq)到3-溴-6-硝基吲哚2(15g，62mmol)在250mL的DMF中的溶液中。使反應混合物攪拌1小時，然后添加異丁基碘(17.2mL，149mmol，2.4eq)。使該溶液在環境溫度攪拌。當與陰離子有關的紅色變成褐色時，添加更多的NaH和異丁基碘，直到大多數起始材料耗盡。添加600mL的5M NaOH并用乙醚(Et2O)提取2x200mL。其提供了三層溶液，產物位于Et2O層，起始材料位于中間的水/DMF層。合并Et2O提取液并用5M NaOH，水(2x)和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層并過濾，濃縮。從CH2Cl2/己烷重結晶，得到15.73g，52.9mmol，85％的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.28(d，1H，J＝2.2Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35(s，1H)，3.96(d，2H，J＝8.8Hz)，2.18(m，1H)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)。
或者，可以使用以下所述的關于4-[1-(3-甲基-丁基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]-苯甲腈(11，R1＝i-Pr)的方法L將R1取代基連接于吲哚N1位置。
以下兩方法說明了提供中間體吲哚3的可供選擇的合成過程。
3-溴-1-[(S)-仲丁基]-6-硝基-1H-吲哚(3’’’，R1＝(S)-sec-Bu)
方法BB添加三苯基膦(19.04g，72.60毫摩爾)和(R)-2-丁醇(6.14mL，66.38毫摩爾)到含有3-溴-6-硝基-1H-吲哚(10.00g，41.49毫摩爾)的二氯甲烷(400mL)溶液中。將該混合物冷卻到0℃，同時攪拌在45分鐘內添加作為在二氯甲烷(50mL)中的溶液形式的偶氮二羧酸二異丙酯(13.98mL，70.53毫摩爾)。添加完成后，除去冰浴，使反應在環境溫度攪拌3.5-4小時。真空濃縮粗反應產物，并通過快速色譜法純化得到的油(硅膠，裝載30％ CH2Cl2/己烷；用在己烷中的15％-35％ CH2Cl2梯度洗脫)。獲得8.83g(72％)的產物，為黃色結晶固體。1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝2.0Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(s，1H)，4.47(六重峰，1H，J＝6.9Hz)，1.89(五重峰，2H，J＝6.9Hz)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(APIES+)m/e 297(M+1，79Br)，299(M+1，81Br)。
3-溴-1-[(R)-仲丁基]-6-硝基-1H-吲哚(3iv，R1＝(R)-sec-Bu)；
方法BB添加三苯基膦(20.64g，78.69毫摩爾)和(S)-2-丁醇(6.11mL，66.52毫摩爾)到含有3-溴-6-硝基-1H-吲哚(10.02g，41.57毫摩爾)的二氯甲烷(400mL)溶液中。將該混合物冷卻到0℃，同時攪拌在15分鐘內添加作為在二氯甲烷(20mL)中的溶液形式的偶氮二羧酸二異丙酯(10.71mL，54.02毫摩爾)。添加完成后，除去冰浴，使反應在環境溫度攪拌3.5-4小時。真空濃縮粗反應產物，并通過快速色譜法純化得到的油(硅膠，裝載30％ H2Cl2/己烷；用在己烷中的15％-35％ CH2Cl2梯度洗脫)，得到8.46g(68％)的產物，為黃色結晶固體。1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝2.0Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(s，1H)，4.47(六重峰，1H，J＝6.9Hz)，1.89(五重峰，2H，J＝6.9Hz)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(APIES+)m/e 297(M+1，79Br)，299(M+1，81Br)。
1-異丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i Pr) 方法DD向500mL燒瓶中添加真空干燥的乙酸鉀(37.50g，382.00mmol)，3-溴-1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚，3’(32.40g，114.50mmol)，雙(頻哪醇根合)二硼(40.71g，160.00mmol)，PdCl2(dppf)2CH2Cl2(12.75g，15.64mmol)，和無水二甲基亞砜(430mL)。用油浴使該混合物升溫到85℃，使混合物攪拌過夜。將深色的反應混合物冷卻到環境溫度，用足夠的水猝滅，用二氯甲烷提取得到的含水混合物。用水和鹽水洗滌合并的提取液。用硫酸鈉干燥得到的有機層，過濾，真空濃縮濾液。得到的不純的油通過快速色譜法純化(硅膠；裝載30％CH2Cl2/己烷；用在己烷中的2.5％-20％乙酸乙酯梯度洗脫)。得自該柱的材料可通過快速色譜法再次純化(硅膠，在己烷中的30％-60％CH2Cl2梯度洗脫)，得到產物(22.7g，60％)，為黃色結晶固體。1HNMR(CDCl3)δ 8.32(app.s，1H)，8.03-8.04(m，2H)，7.90(s，1H)，4.69-4.79(m，1H)，1.56(d，6H，J＝6.7Hz)，1.35(br s，12H)；MS(APIES+)m/e 331(M+1)。
5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-甲腈(5，R1＝i-Pr，R3＝2-氰基吡啶) 使用下述的方法D從1-異丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)和5-溴-2-氰基吡啶制備該化合物。LRMS(API ES+)＝307.0(M+H)。
或者，使用下述的分別關于6-氨基-1-異丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚和N-[1-異丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯基，R6＝Me)的方法H和方法I，可將吲哚核上的硝基轉化成磺酰胺，以提供具有如上述反應路線1中化合物100的結構的中間體。
4-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(5，R1＝i-Pr，R3＝4-苯甲腈) 方法C在氮氣氣氛下在50mL燒瓶內合并3-溴-1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚，3’，(350mg，1.24mmol)，三-(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(110mg，0.12mmol)，四氟硼酸三叔丁基鏻(70mg，0.24)，4-氰基苯基硼酸(364mg，2.48mmol)，氟化鉀(216mg，3.72mmol)和四氫呋喃(6mL)。將該反應混合物加熱到40℃，持續18小時。將反應混合物冷卻到室溫，并通過硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯(200mL)洗滌硅藻土墊。然后收集并濃縮濾液。通過從乙酸乙酯沉淀和結晶純化，得到260.2mg的標題化合物(69％)。LRMS(API ES+)＝306.0(M+H)。
方法R在氮氣氣氛下，添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)到3-溴-1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚(3’，R1＝i-Pr)(194.5mg，0.5mmol)，芳基硼酸(0.75mmol)和KF·2H2O(141mg，1.5mmol)在5mL的[1，4]二氧雜環己烷的懸浮液中。將反應混合物加熱到80℃，并在該溫度攪拌過夜。真空蒸發溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(10mL)，然后用水(5mL)洗滌。濃縮有機層并使用柱色譜法純化，得到所需化合物(50-80％)。
2-氟-4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9F) A.將2-氟-4-溴苯甲腈(200g，990mmol，1.00eq.)和硼酸三異丙基酯(228g，1188mmol，1.2eq.)溶于700mL的THF和1400mL的甲苯中。使用干冰/丙酮浴將混合物冷卻到-75℃的內部溫度。在2小時內緩慢添加n-BuLi(396mL的2.5M的己烷溶液)。添加完成后，出現淺紅色的稀薄淤漿。使該溶液在-74℃攪拌15分鐘，使溶液回溫到-20℃，然后用1500ml的2.5M HCl猝滅。使溶液回溫到室溫。分離各層，用EtOAc提取水層，用Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并真空濃縮，得到淺褐色固體。固體與己烷一起研磨，并轉移到燒結玻璃漏斗中。再用己烷漂洗一次，得到淺黃色濾液。將淺褐色固體與冷CH2Cl2一起攪拌并過濾，用少量CH2Cl2漂洗，得到灰白色固體和褐色濾液。在40℃的真空箱內干燥該固體，得到112g(679mmol，69％)of 3-氟-4-氰基苯基硼酸，為灰白色固體。
B.從1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚，7，和3-氟-4-氰基苯基硼酸，使用方法AA:Pd2(dba)3，[(t-Bu3)PH]BF4，K2CO3，THF，H2O，制備4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氟-苯甲腈。通過從EtOAc/己烷沉淀純化使用TBAF和THF，如以下關于4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9)所述的，除去苯磺酰基保護基。LRMS(API ES-)＝280.0(M-1)。
1-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基胺 方法P添加1-異丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(14.48g，43.88mmol)在乙醇中的溶液到在Parr反應瓶中的5％的炭載鈀(1.44g)和乙醇的懸浮液中。將反應瓶內的內容物放置在氫氣氛(60psi)下并在Parr振搖器上在室溫下振搖18小時。18小時后，使反應容器的內容物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到的濾液。可使用得到的粗制的淺粉色結晶物質(11.84g，90％)無需另外純化。1H NMR(DSMO-d6)δ 7.39(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1H，J＝1.8Hz)，6.41(dd，1H，J＝8.3Hz，1.8Hz)，4.73(br s，2H)，4.37(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，1.37(d，6H，J＝6.8Hz)，1.23(br s，12H)；MS(API ES+)m/e 301(M+1)。
N-[1-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(4-A，R1＝i Pr，R6＝Me)。
方法I向圓底燒瓶添加1-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基胺(11.83g，39.43mmol)，二氯甲烷(400mL)和吡啶(6.40mL，78.87mmol)。將得到的溶液冷卻到0℃，同時攪拌慢慢添加甲磺酰氯(12.20mL，157.73mmol)。使反應攪拌過夜并達到環境溫度。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應。用二氯甲烷提取得到的水相。合并提取液并用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌合并的提取液，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過急驟色譜法純化得到的固體(硅膠；在己烷中的65％-100％二氯甲烷梯度，然后梯度到在二氯己烷中的2.5％乙酸乙酯)，得到12.0g(80％)的產物，為淺粉色固體泡沫。1HNMR(CDCl3)δ 7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(s，1H)，7.39(d，1H，J＝1.9Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.4Hz，1.9Hz)，6.38(br s，1H)，4.56(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.91(s，3H)，1.49(d，6H，J＝6.8Hz)，1.34(s，12H)；MS(IS-)m/e 377(M-1)。
1-異丙基-6-硝基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚(5，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯基) 方法D在裝有回流冷凝器的50mL燒瓶中，合并1-異丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(328mg，0.98mmol)，氯化鋰(125mg，2.94mmol)，3，4，5-三氟溴苯(240μL，1.96mmol)，甲苯(4mL)，乙醇(4mL)和2M碳酸鈉水溶液(1.7mL，3.43mmol)。將燒瓶放置在氮氣氣氛下，并添加四(三苯基膦)合鈀(0)(58mg，0.05mmol)。將反應混合物加熱到回流，持續4小時，然后冷卻到室溫。通過硅藻土墊過濾溶液，用乙酸乙酯(50mL)洗滌硅藻土墊。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，水(20mL)，鹽水(20mL)洗滌合并的濾液。得到的有機溶液用Na2SO4干燥并過濾。濃縮濾液，將得到的殘余物吸附到硅膠上。在硅膠柱上對殘余物進行色譜分離，用在己烷中的二氯甲烷(2-50v/v％)洗脫，得到140.7mg的標題化合物(43％)。LRMS(API ES+)＝335.0(M+H)。
4-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-鄰苯二甲腈(5，R1＝i-Pr，R3＝鄰苯二甲腈) 方法O將1-異丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚4(107mg，0.324mmol)，4-碘鄰苯二甲腈(246mg，0.968mmol)，Pd(OAc)2(11mg，0.049mmol)和三環己基膦(22mg，0.078mmol)置于50mL的在氮氣氣氛下的反應容器內。添加乙腈(4mL)并使氮氣鼓泡通過溶液持續15分鐘。添加氟化銫(446mg，2.936mmol)，將反應容器置于預熱到90℃的油浴中并攪拌30分鐘。將反應冷卻到室溫并注入水(15mL)中，含水物用CH2Cl2(2 x 15mL)提取。用Na2SO4干燥得到的有機溶液，過濾并真空濃縮。得到的殘余物與CH2Cl2和己烷一起研磨，得到102mg的標題化合物(95％)，為黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.705(s，1H)，8.640(d，1H，J＝2.1Hz)，8.506(d，1H，J＝1.8Hz)，8.280(dd，1H，J＝1.8，8.5Hz)，8.191(d，1H，J＝9.1Hz)，8.137(d，1H，J＝8.5Hz)，8.015(dd，1H，J＝2.1，9.1Hz)，5.072(quin.，1H，J＝6.7Hz)，1.511(d，6H，J＝6.7Hz)。
4-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-甲腈-噻吩-2-基(5，R1＝i-Pr，R3＝3-甲基-5-甲腈-噻吩-2-基) 方法 AA 在THF(10mL)和水(5mL)中合并1-異丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(1.1g，1.00當量；3.5毫摩爾)，5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈(0.7g；1.00當量；3.5毫摩爾)，和碳酸鉀(1.0g，2.2當量；7.6毫摩爾)。對混合物進行N2鼓泡持續20分鐘，使用恒定的液面下氮氣流。然后添加三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(158mg，0.05當量；170微摩爾)和四氟硼酸三叔丁基鏻(101mg，0.1當量，350微摩爾)，將混合物加熱到40℃并在氮氣下密封。使用TLC(30％EtOAc/己烷)監控反應；當無起始材料保留時，將混合物冷卻到室溫并添加10mL的乙酸乙酯。用水，然后用鹽水洗滌混合物，用MgSO4干燥。通過過濾除去MgSO4，并真空濃縮濾液，得到固體。該固體從二氯甲烷/己烷重結晶，得到0.789g(70％)。LRMS(API ES+)＝326.0(M+H)。
1-異丙基-3-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-6-硝基-1H-吲哚 方法CC在裝備有回流冷凝器的50mL燒瓶中，將1-異丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(700mg，2.1mmol)、5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-四唑(466mg，1.9mmol)、三-(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(17mg，0.019mmol)、和三環己基膦(13mg，0.0047mmol)合并在二氧雜環己烷(5.5mL)中。在氮氣氣氛下脫氣三次；然后添加1.3M磷酸鉀水溶液(2.5mL，3.2mmol)在裝備有回流冷凝器的50mL燒瓶中。將反應混合物加熱到100℃，維持4小時。將反應混合物冷卻到室溫并且用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀釋；然后將各層分開。水層用乙酸乙酯(10mL)提取三次。合并有機物；用MgSO4干燥；通過過濾除去固體；并且真空濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法純化，用含乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.3g(39％)的標題物質。1H NMR(CDCl3)δ 8.39(s，1H)，8.09(d，1H，J＝9.1Hz)，8.02(d，1H，J＝9.1Hz)，7.78(d，1H，J＝3.9Hz)，7.75(s，1H)，7.28(d，1H，J＝3.9Hz)，4.79(quin.，1H，J＝6.5Hz)，4.37(s，3H)，1.62(d，6H，J＝6.5Hz)。
用于本發明的吲哚類的一般合成 以下的反應路線2舉例說明了從上述制備的吲哚中間體制備吲哚6的合成策略。反應路線中粗體列出的方法中有一些是上面描述的；其它方法如下描述在反應路線之后。
反應路線2
4-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈 方法E 將4-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(4，R1＝i-Pr，R3＝4-苯甲腈)250mg，0.82mmol)置于50mL燒瓶中并且添加氧化鉑(II)(16mg)在四氫呋喃(9mL)中的懸浮液。將反應置于1大氣壓的氫氣下并且攪拌，直到起始材料耗盡。過濾通過硅藻土墊并將該墊用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將合并的濾液濃縮，得到225.0mg的標題化合物(99％)。LRMS(API ES+)＝276.0(M+H)。
5-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-甲腈 方法F這個化合物以基本上與上述剛剛描述的用于4-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈相似的方式從5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-甲腈(4，R1＝i-Pr，R3＝5-(2-氰基吡啶))制備，不同之處在于可以使用Degussa type E101 NE/W 10％活性碳載鈀代替方法E中的氧化鉑(II)。LRMS(API ES+)＝277.0(M+H)。
5-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-噻吩-2-甲腈 方法G在氮氣氣氛下將N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和二氯化錫(II)二水合物(992mg，4.40mmol)添加到裝有5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-噻吩-2-甲腈(4，R1＝i-Pr，R3＝2-氰基噻吩)，(136.3mg，0.44mmol)的50mL燒瓶中。升溫到60℃并且攪拌45分鐘。冷卻到室溫并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)猝滅。過濾通過硅藻土墊并將該墊用乙酸乙酯(100mL)洗滌。合并的濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并過濾，濃縮濾液，得到107.9mg的標題化合物(87％)。LRMS(API ES+)＝282.0(M+H)。
6-氨基-1-異丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚 方法H將1-異丙基-6-硝基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯)(136.1mg，0.41mmol)、乙酸鎳(II)四水合物(204mg，0.82mmol)、四氫呋喃(2.5mL)和甲醇(2.5mL)合并在50mL燒瓶中。以少量多次添加硼氫化鈉(62mg，1.64mmol)。一旦氣體放出完成，用飽和氯化銨水溶液(5mL)猝滅反應，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，分離各層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)、水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且濃縮。這個物質可不經另外純化用于隨后的制備中。
N-[1-異丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯基，R6＝Me) 方法I在氮氣氣氛下將如上剛剛所述制備的6-氨基-1-異丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚(116.6mg，0.38mmol)、二氯甲烷(3.0mL)和吡啶(62μL，0.76mmol)合并在25mL燒瓶中。將反應冷卻到0℃并且添加甲烷磺酰氯(33μL，0.42mmol)。使反應回溫到RT，同時攪拌3小時。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)猝滅，用乙酸乙酯(10mL)稀釋并且將各層分開。有機層用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并過濾，將濾液濃縮并且將粗產物吸附到硅膠上。通過硅膠色譜法純化，用含乙酸乙酯的二氯甲烷(0-5v/v％)洗脫，得到95.1mg的標題化合物(61％)。LRMS(API ES+)＝383.0(M+H)。
N-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i-Pr，R3＝5-氯-噻吩-2-基，和R6＝甲基) 方法J將N-[1-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(266mg，0.70mmol)、碳酸鉀(242mg，1.75mmol)、2-溴-5-氯-噻吩(207mg，1.05mmol)、二氧雜環己烷(6mL)和水(1mL)在氮氣下置于密封管中，隨后添加四(三苯基膦)合鈀(O)(20mg，0.018mmol)。將反應混合物在100℃加熱過夜。然后冷卻到室溫。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并且順序地用水和鹽水洗滌得到的混合物。用MgSO4干燥有機層。粗的殘余物在硅膠柱上色譜純化，用己烷和乙酸乙酯(梯度)洗脫，得到89mg(34％)的標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ 7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(d，1H，J＝1.8Hz)，7.35(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，6.88(d，1H，J＝4.0Hz)，4.50-4.67(m，1H)，2.97(s，3H)，1.52(d，6H，J＝6.6Hz)。
做為選擇，可以使用如下所述用于N-[3-(2-氰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i Pr，R3＝2-氰基-苯基，R6＝Me)的方法Q將R3取代基連接于吲哚的3位。
N-[3-(2-氰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i Pr，R3＝2-氰基-苯基，R6＝Me) 方法Q將N-[1-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(50.0mg，0.132毫摩爾)、4-溴-3-甲基-苯甲腈(51.8mg，0.264毫摩爾)、Pd(OAc)2(4.25mg，0.018毫摩爾；4.25mg)、2-(二苯基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯(11.5mg，0.030毫摩爾)、磷酸鉀(84.2mg，0.396毫摩爾)、和1，4-二氧雜環己烷(1.00mL)添加到裝備有攪拌棒的10mL的微波容器中。用氮氣吹掃反應混合物，然后用帽密封容器。將容器置于微波反應器中在250W加熱下在150℃保持15分鐘。使用LC/MS監控反應。將反應冷卻到環境溫度并且用飽和氯化銨水溶液猝滅。將所得混合物提取到乙酸乙酯中。合并的提取液用飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌。得到的溶液用硫酸鈉(粒狀)干燥并且真空濃縮。將得到的固體溶解于二氯甲烷并且在離心薄層色譜(chromatotron)(1MM硅膠板)上純化，用含0-2％乙酸乙酯梯度的二氯甲烷。可能需要第二次純化。這次用含30-40％乙酸乙酯梯度的己烷純化該物質，得到N-[3-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺，35mg(75％)為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ 7.58(s，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(s，1H)，6.9(dd，1H，J＝8.4，1.7Hz)，6.52(s，1H)，4.65(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.98(s，3H)，2.34(s，3H)，1.55(d，6H，J＝6.7Hz)；MS(IS-)m/e 377(M-1)。
N-[3-(2-硫代酰胺-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝iPr，R3＝2-硫代酰胺，R6＝Me) 根據在Thomsen等，Org.Synth.1984，62，158；K.Clausen等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，785；和Shabana，R.；Meyer，H.J.；和Lawesson，R.-O.Phosphorus and Sulfur，1985，25，297中描述的改進方法，使用Lawesson試劑，可以將N-[3-(2-氰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺的氰基(或腈)取代基衍生化為硫代酰胺基團。
實施例178 N-[3-(6-氰基-5-氟-吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 方法X將N2鼓泡通過N-[1-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(0.186g，0.493mmol)、5-溴-2-氰基-3-氟吡啶(0.090g，0.448mmol)、K3PO4(1.3M)(0.60ml)，和二氧雜環己烷(1.2ml)的混合物5分鐘。添加三環己基膦(3.0mg，0.011mmol)和Pd2(dba)3(4.1mg，0.0045mmol)。將管密封并且在100℃攪拌18小時。在冷卻到室溫之后，用EtOAc提取并且用NaHCO3洗滌。有機相用MgSO4干燥。粗殘余物使用硅膠色譜法純化，得到0.112g(67％收率)的標題化合物，MS:373.0(M+H) N-[3-(3，5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 方法S:稱取N-(3-溴-1-異丙基-1H-吲哚-6-基)-甲磺酰胺(100mg，0.302mmol)和2-氟吡啶-4-硼酸(42.5mg，0.302mmol)到10ml微波管中。添加乙醇(4ml)和1N碳酸鉀溶液(847.4mg，0.362ml，0.362mmol)。添加FC-1032樹脂(19.3mg，9.1μmol，0.47mmol/g)并將小瓶蓋上蓋。在110℃微波處理15分鐘。將反應過濾并且真空濃縮。通過二氧化硅上的Isco純化(0-50％ EtOAc/己烷)。濃縮，得到標題化合物(127mg，55％)。1H-NMR(DMSO)與產物相符。
可以連接于吲哚3位或N-1位的各種取代基的合成描述如下。
3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺:將NaBH4(0.663g，17.5mmol)少量多次添加到0℃的5-溴-2-氰基-3-硝基吡啶(2.00g，8.77mmol)和乙酸鎳(II)四水合物(4.37g，17.5mmol)的甲醇溶液(50mL)中。在室溫攪拌20分鐘之后，添加水和EtOAc。使混合物通過硅藻土墊。用EtOAc提取。合并的EtOAc提取液用MgSO4干燥。粗的產物使用硅膠色譜法純化，得到0.75g(40％收率)的3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺。MS216.0/218.0(M+H)。
5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸酰胺:3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺(0.75g，3.47mmol)和四氟硼酸亞硝鎓(0.487g，4.16mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在23℃攪拌18小時。蒸發溶劑。殘余物與甲苯共沸。將殘余物懸浮于甲苯(20ml)中并且回流2小時。將混合物濃縮并且通過二氧化硅色譜法(10-100％ EtOAc/己烷)純化粗的產物，得到5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸酰胺(0.378g，50％)。MS:M+H＝221.0。
5-溴-2-氰基-3-氟-吡啶:攪拌5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸酰胺(0.375mg，1.71mmol)和NaCl(0.120g，2.05mmol)在CH2Cl2(20m1)中的混合物。在15分鐘之后，添加POCl3(0.795ml，8.55mmol)并將混合物回流過夜，將混合物冷卻到室溫，并且用CH2Cl2稀釋；用飽和NaHCO3溶液洗滌，用(MgSO4)干燥。粗的產物使用二氧化硅色譜法(0-50％ EtOAc/己烷)純化，得到0.25g(73％收率)的5-溴-2-氰基-3-氟-吡啶。
5-溴-2-氰基-3-甲氧基-吡啶:將甲醇鈉(141mg，2.61mmol)和5-溴-2-氰基-3-氟-吡啶(105mg，0.52mmol)在THF(5mL)中混合并且回流18小時。添加pH7的磷酸鹽緩沖溶液并且用EtOAc提取。EtOAc提取液用MgSO4干燥。除去干燥劑并且蒸發濾液。粗的產物使用硅膠色譜法純化并且用EtOAc/己烷(0到30％)洗脫，得到77mg(69％收率)的5-溴-2-氰基-3-甲氧基-吡啶。
5-溴-2-氰基-3-氯-吡啶:添加NaNO2(83.0mg，1.20mmol)到0℃的3-氨基-5-溴-2-氰基吡啶(198mg，1.00mmol)在37％ HCl(2.00ml)和H2O(0.5ml)中的懸浮液中并且攪拌1小時。添加銅粉(15mg)并使混合物回流30分鐘。將混合物冷卻并且用冰猝滅，用5N NaOH堿化。用EtOAc提取并且用鹽水洗滌有機提取物，用MgSO4干燥。粗產物使用硅膠色譜法純化，用(0-30％ EtOAc/己烷)洗脫，得到110mg(50％收率)的5-溴-2-氰基-3-氯-吡啶。
4-溴-萘-1-甲腈:將4-溴-萘-1-基胺(0.974g，4.386mmol)在水(6mL)和濃HCl(2mL)中的懸浮液聲處理10分鐘。將得到的懸浮液冷卻到0℃。緩慢添加含亞硝酸鈉(0.336g，4.869mmol)的水(2mL)，添加速率為維持溫度低于5℃。攪拌得到的混合物30分鐘，然后用固體碳酸氫鈉中和。將得到的溶液分批添加到氰化鉀(0.717g，11.010mmol)和氰化銅(0.464g，5.181mmol)的水(10mL)溶液中。有沉淀形成，將反應混合物加熱到70℃，維持30分鐘，然后用乙酸乙酯提取含水的反應混合物(3 x 20mL)。合并有機層并且順序地用水(30mL)、飽和氯化銨(30mL)、和碳酸氫鈉(30mL)洗滌。得到的有機層用(Na2SO4)干燥；通過過濾除去固體；并且真空濃縮濾液。通過快速色譜法純化得到的殘余物，使用己烷到含20％乙酸乙酯的己烷梯度，得到0.864g(85％)的4-溴-萘-1-甲腈，為淺棕色固體。1H NMR(CDCl3)δ 8.314(dd，1H，J＝2.4，7.0Hz)，8.235(dd，1H，J＝2.4，7.0Hz)，7.836(d，1H，J＝7.6Hz)，7.728(m，3H)。
4-溴-2-氟-苯甲酰胺:向燒瓶加入酸性氧化鋁(Al2O3)(3.03g，29.718mmol)和甲烷磺酸(10mL)。將得到的溶液加熱到120℃并且一次性添加4-溴-2-氟苯甲腈(2.00g，9.999mmol)。將得到的混合物攪拌30分鐘，然后將反應冷卻到室溫并且將其傾倒在水(50mL)中。含水的混合物用二氯甲烷提取(3 x 30mL)。合并有機提取液；干燥(Na2SO4)；通過過濾除去固體；并且真空濃縮濾液，得到2.14g(98％)4-溴-2-氟-苯甲酰胺，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.706(d，2H，J＝21.1Hz)，7.598(dd，1H，J＝1.9，10.1Hz)，7.557(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.446(ddd，1H，J＝0.4，1.9，8.1Hz)。
5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-四唑:向燒瓶加入4-溴-2-氟苯甲腈(3.0g，15.0mmol)和疊氮基三丁基錫(10g，30.0mmol)。將混合物加熱到80℃，維持24小時，然后將反應混合物冷卻并且用15mL乙醚稀釋。將得到的溶液傾倒在用氯化氫氣體飽和的15mL乙醚中。通過過濾除去生成的固體并將固體用己烷洗滌，得到3.1g(85％)的標題物質。LRMS(APIES+)＝243.0(M+H)。
5-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-四唑:添加無水DMF到氫化鈉(0.2g，4.8mmol)中，所述氫化鈉預先用己烷洗滌三次，將得到的懸浮液冷卻到0℃并且分批添加5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-四唑(1.0g，4.4mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然后添加碘甲烷(0.68g，4.8mmol)，并將反應繼續在室溫攪拌；通過TLC監控反應。在完成時，反應用10％NaHSO4(50mL)猝滅；用乙酸乙酯(50mL)稀釋；并且將各層分開。水層用乙酸乙酯(25mL)提取三次。將有機層合并；并且用MgSO4干燥。通過過濾除去固體并且真空濃縮濾液。在硅膠柱上對殘余物進行色譜分離，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.68g(65％)的標題物質。LRMS(API ES+)＝239.0(M+H)。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酰胺:在燒瓶中將5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(5.0g，1.0當量，21.2mmol)和在MeOH中的7N NH3(50mL)合并。將混合物在密封管加熱到100℃，維持18小時。在硅膠上純化殘余物，使用30％EtOAc/己烷洗脫梯度改變到80％ EtOAc/己烷洗脫。得到0.7g(64％)。LRMS(API ES+)＝221.8(M+H)。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈:將5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酰胺(1.2g，1.0當量.，5.4mmol)和POCl3(30mL)合并在燒瓶中。將混合物在室溫攪拌18小時。殘余物在硅膠上純化，使用30％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物(0.7g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.27(s，1H)，2.17(s，3H)。
4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰胺:將4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸(2.0g，1.0當量，9.0mmol)和亞硫酰氯(30mL)合并在燒瓶中。將混合物在室溫攪拌18小時。將得到的混合物真空濃縮，然后將殘余物懸浮于含7N NH3的MeOH(50mL)中。攪拌1小時。真空濃縮，得到1.9g(100％)的標題化合物。LRMS(API ES+)＝221.8(M+H)。
4-溴-3-甲基-2-噻吩甲腈:將4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰胺溶解于30mL POCl3中，并且將混合物在室溫攪拌18小時。然后將反應真空濃縮；并且通過色譜法純化殘余物(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.9g，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ 9.44(S，1H)，4.40(S，3H)。
4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈:方法DF1將4-溴-2，5-二氟-苯甲腈(1.5g，6.9mmol)溶解于THF(10mL)。添加NaOMe(1.9g，25wt％的MeOH溶液，8.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮并且通過硅膠色譜法純化(0-50％ EtOAc/己烷/30分鐘梯度)。將選擇的級分真空濃縮，得到標題化合物(1.5g，94％)，為白色固體。1H-NMR與結構相符。TLC(20％ EtOAc/己烷)Rf＝0.28。
4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛:方法DF2將4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈(1.15g，5.0mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并且冷卻到0℃。添加DIBAL(6.0mL，1.0N在二氯甲烷中，1.2mmol)。反應混合物在0℃攪拌約1小時。添加5N HCl(20mL)并將得到的溶液攪拌約10分鐘。用二氯甲烷提取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化(0-50％ EtOAc/己烷/30分鐘梯度)。在不經加熱的情況下將選擇的級分真空濃縮，得到標題化合物(485mg，44％)，為白色固體。1H-NMR與結構相符。
5-溴-2-二氟甲基-1-氟-3-甲氧基-苯:(方法DF3)將4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛(485mg，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)；添加DAST(0.3mL，2.2mmol)并且在密封管中回流過夜。冷卻到室溫并且直接轉移到硅膠色譜加載柱體上。通過硅膠色譜法純化(0-50％ EtOAc/己烷/30分鐘梯度)并且真空濃縮，得到標題化合物(353mg，70％收率)，為無色油狀物。TLC(20％ EtOAc/己烷)Rf＝0.50。1H-NMR與結構相符。
2-溴-5-乙炔基-三甲基-甲硅烷-吡啶:使2-溴-5-碘-吡啶(1g，3.5mmol)，乙炔基-三甲基-甲硅烷(360mg，3.67mmol)，碘化亞銅(I)(20mg，0.1mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(121mg，0.01mmol)在三乙胺(10mL)中的混合物在N2下在密封管中回流3天。蒸發溶劑。使用硅膠色譜法純化粗的殘余物，得到800mg(90％)的期望產物。
4-溴-2-噻吩甲腈:4-溴-2-噻吩甲酸(960mg，4.63mmol)在SOCl2(5mL)中回流1小時。蒸發過量的SOCl2。將THF(5mL)添加到殘余物中。將得到的溶液緩慢滴加到在冰浴中的濃NH4OH(15mL)中。將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮，隨后加入EtOAc，用鹽水洗滌；并且用MgSO4干燥；過濾并且真空濃縮。向殘余物添加NaCl(307mg，5.26mmol)和二氯甲烷(10mL)并且回流30分鐘。在加入POCl3(3.36g，21.9mmol)之后，使混合物回流1小時。混合物用二氯甲烷稀釋并且用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌和用干燥MgSO4；過濾并且真空濃縮，得到753mg的期望產物。
4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈:將4-溴-2，6-二甲基-苯基胺(4.49g，22.4mmol)、水(25mL)和濃鹽酸(8.0mL)置于三口燒瓶中并且聲處理直到得到細的懸浮液。將懸浮液冷卻到0℃并且滴加亞硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)的水(5mL)溶液以維持反應溫度低于5℃。在添加完成后，將反應在0℃攪拌30分鐘。用固體碳酸氫鈉小心地中和反應。將中和的反應分批加到70℃的包含氰化亞銅(I)(2.42g，27.0mmol)、氰化鉀(3.65g，56.1mmol)和水(25mL)的圓底燒瓶中。將得到的溶液在70℃攪拌30分鐘。將反應冷卻到環境溫度并且用甲苯提取(75mL x 3)。將有機層合并并且用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過快速色譜法純化(含2到20％乙酸乙酯的己烷)，得到4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈(3.36g，15.99mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.50(s，1H)，2.46(s，6H)。
4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲腈:以與4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈實質上相同的方式從4-溴-2-氯-6-甲基-苯基胺制備。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.52(s，1H)，7.38(s，1H)2.53(s，3H)。
4-溴-2，6-二氯-苯甲腈:以與4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈實質上相同的方式從苯基胺制備。1H NMR(CDCl3)δ 7.59(s，2H)。
4-溴-3-甲氧基-苯甲腈:以與4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈實質上相同的方式從苯基胺制備。1H NMR(CDCl3)δ 7.62(d，1H，J＝7.9Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.07(d，1H，J＝1.8Hz)，3.91(s，3H)。
4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲腈:以與4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈實質上相同的方式制備。1H NMR(CDCl3)δ 7.46(m，2H)，2.40(s，3H)。
以下表1中列舉的化合物可以從作為中間體2的舉例說明的具有吲哚核結構的一般結構的化合物根據上述操作制備。
表1 從中間體2制備的化合物
除非有相反的說明，否則分析數據是指質譜數據。
制備方法。制備方法是指反應路線1-6和隨附的實驗描述方法。
下表2中列舉的化合物可從作為中間體3的所示具有吲哚核結構的一般結構的化合物根據上述過程制備。
表2 從中間體3制備的化合物
表3 從中間體4制備的化合物
除非有相反的說明，否則分析數據是指質譜數據。
制備方法，制備方法是指反應路線1-6和隨附的實驗描述方法。
下表4中列舉的化合物可從作為中間體4-A的所示具有吲哚核的一般結構的化合物根據上述過程制備。
表4 從中間體4-A制備的化合物
*參見上面的DF1和DF2方法。
**方法Q未使用微波。
除非有相反的說明，否則分析數據是指質譜數據。
制備方法，制備方法是指反應路線1-6和隨附的實驗描述方法。
***參見以下的實驗。
下表5中列舉的化合物可從作為中間體100的所示具有吲哚核的一般結構的化合物根據上述過程制備。
表5 從中間體100制備的化合物
除非有相反的說明，否則分析數據是指質譜數據。
制備方法，制備方法是指反應路線1-6和隨附的實驗描述方法。
用于制備本發明所述的吲哚類的替代合成反應路線如以下反應路線3舉例說明，其可以使用作為中間體9、9F或9C舉例說明的具有吲哚核的化合物實現。反應路線中粗體列出的方法中有一些是上面描述的；其它方法如下描述在反應路線之后。
反應路線3
1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚(7) 添加三乙胺(Et3N)(6.7mL，48mmol，4eq)和DMAP(240mg，2.0mmol，0.1eq)到3-溴-6-硝基吲哚，2(4.82g，20mmol)在100mL CH2Cl2中的漿狀物中。攪拌溶液，直到3-溴-6-硝基吲哚溶解，然后添加苯磺酰基氯(3.1mL，24mmol，1.2eq)。將溶液攪拌過夜。濾出形成的沉淀物，沉淀物用CH2Cl2洗滌，并且收集濾液，得到6.83g的標題化合物。順序地用1M HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的濾液。有機層用Na2SO4干燥，過濾，然后將濾液濃縮。使得到的固體在～30mL CH2Cl2和少量MeOH中沸騰，添加30mL己烷，使其冷卻，然后將沉淀物濾出，得到另一份1.3g的標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.74(d，1H，J＝2.2Hz)，8.58(s，1H)，8.19(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，8.08-8.05(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)。
4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(8) 使用上述用于4-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈5的方法C從1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚7和4-氰基苯基硼酸制備這個化合物。通過從EtOAc/己烷沉淀純化。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.78(d，1H，J＝1.8Hz)，8.73(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，8.14-8.11(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.97-7.92(m，4H)，7.72(tt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.63-7.59(m，2H)。
4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9) 添加100mL含1M TBAF的THF到4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈8(14.3g，35mmol)在50mL THF中的漿狀物中。通過TLC監控反應。如果起始材料有剩余，則再添加含1M TBAF的THF，直到反應完成。將反應混合物傾倒在200mL飽和碳酸氫鈉水溶液中，然后用EtOAc提取得到的溶液3次。合并有機提取液并且用飽和碳酸氫鹽水溶液、水(2x)、鹽水洗滌提取液。得到的有機溶液用Na2SO4干燥，過濾，然后除去有機溶劑，得到固體。在加熱下將固體再溶解于～400mL丙酮中，然后添加～100mL己烷，直到形成沉淀物。使溶液冷卻，然后收集沉淀物。將濾液濃縮并且在加熱下再溶解于～300mL的50％丙酮/己烷中。將溶液冷卻，然后置于-20℃的冷凍器中過夜。收集形成的結晶。標題化合物的總產量為6.71g，25.5mmol，72％。LRMS(API ES-)＝262.0(M-1)。
2-氟-4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9F) A.將2-氟-4-溴苯甲腈(200g，990mmol，1.00eq.)和硼酸三異丙基酯(228g，1188mmol，1.2eq.)溶解于700mL THF和1400mL甲苯。將混合物用干冰/丙酮浴冷卻到-75℃的內部溫度。在2小時的時間內緩慢添加n-BuLi(396mL，2.5M的己烷溶液)。在加入加成之后，產生亮紅色的稀薄的漿狀物。將溶液在-74℃攪拌15分鐘，使溶液回溫到-20℃，然后用1500mL的2.5M HCl猝滅。使溶液回溫到RT。將各層分開，水層用EtOAc提取，合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到淺褐色固體。將固體與己烷一起研磨并且轉移到燒結玻璃漏斗。再一次用己烷漂洗，得到淺黃色濾液。將淺棕色固體與冷CH2Cl2一起攪拌并過濾。用少量CH2Cl2漂洗，得到灰白色固體和棕色濾液。將固體在真空烘箱中在40℃干燥并且干燥得到112g(679mmol，69％)的3-氟-4-氰基苯基硼酸，為灰白色固體。
B.4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氟-苯甲腈使用方法AA:Pd2(dba)3，[(t-Bu3)PH]BF4，K2CO3，THF，H2O，從1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚7和3-氟-4-氰基苯基硼酸制備。通過從EtOAc/己烷沉淀純化。如上述關于4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9)所述，使用TBAF和THF除去苯磺酰基保護基。LRMS(API ES-)＝280.0(M-1)。
4-(6-硝基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(10，R1＝吡啶) 方法K將4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9(265mg，1.0mmol)、磷酸三鉀(513mg，2.4mmol)、碘化亞銅(I)(38mg，0.2mmol)、和2mLDMF合并在4mL小瓶中。添加3-溴吡啶(120μL，1.2mmol)和rac-反式-N，N’-二甲基環己烷-1，2-二胺(127μL，0.8mmol)。使溶液升溫到110℃。將溶液攪拌過夜。將溶液冷卻到RT，通過過濾分離黃色沉淀物并且順序地用DMF、1:1DMF:H2O、H2O，DMF、EtOAc、然后用己烷洗滌沉淀物。將沉淀物真空干燥，得到標題化合物301mg，0.88mmol，88％。LRMS(API ES+)＝341.0(M+H)。
4-[1-(3-甲基-丁基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]-苯甲腈(11，R1＝i-Pr) 方法L添加Cs2CO3(1.0g，1.88mmol)到4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9，(100mg，0.37mmol)和異戊基溴(0.1mL，0.75mmol)的DMF(10mL)溶液中。在環境溫度攪拌過夜。除去DMF溶劑，得到固體，將固體在EtOAc和H2O之間分配。順序地用H2O和鹽水洗滌有機層，然后用MgSO4干燥有機層。過濾并且除去溶劑，留下固體。通過硅膠柱色譜法純化(0-100％ EtOAc/己烷梯度)并且濃縮到干燥，得到180mg(95％)的標題化合物。LRMS(API ES+)＝334.3(M+H)。
4-[1-(氰基-甲基-甲基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]-2-氟-苯甲腈. 方法 LL 添加2-氟-4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(1.24毫摩爾；350mg)、碳酸銫(3.61毫摩爾；1.18g)和二甲基甲酰胺(10mL)到裝備有攪拌棒的反應容器中。將該混合物在室溫攪拌10分鐘，然后添加甲苯-4-磺酸氰基-甲基-甲酯(3.11毫摩爾；701mg)。將得到的混合物在55℃攪拌5小時。將物質用水(25mL)、鹽水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離有機物并且用乙酸乙酯(2X)和包含10％甲醇的二氯甲烷(2x)提取得到的含水混合物。合并有機物并真空濃縮到約1/2體積。用水洗滌得到的混合物并且真空蒸發溶劑。將得到的黃色固體與熱二氯甲烷一起研磨。通過真空過濾收集固體并且用50％二氯甲烷/己烷漂洗，得到標題化合物(196mg，47％)，為黃色無定形固體。MS(IS-)m/e333.0(M-1)，393.0(M-1+OAc)。
4-(1-環戊基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(11，R1＝環戊基) 方法M將KOH顆粒(200mg，3.42mmol)添加到4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈9(150mg，0.57mmol)的DMSO(10mL)溶液中。在KOH顆粒溶解之后，添加在DMSO(3mL)中的甲苯磺酸環戊基酯(210mg，0.85mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌過夜。添加另外的甲苯磺酸環戊基酯(210mg，0.85)。使反應混合物攪拌另外的6小時。再添加甲苯磺酸環戊基酯(210mg，0.85mmol)，使反應混合物在環境溫度攪拌過夜。得到的反應混合物用5N HCl/冰猝滅。猝滅的反應混合物用EtOAc提取。EtOAc提取物用鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，并且從濾液除去溶劑，得到固體。通過硅膠柱色譜法純化(0-100％ EtOAc/己烷梯度)并且收集各級分和除去溶劑，得到110mg(58％)的標題化合物。LRMS(API ES+)＝332.2(M+H)。
4-[6-硝基-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯甲腈(14R1＝3-吡啶基磺酸酯) 方法N將4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9，(290mg，1.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol)、三乙胺(740μL，5.3mmol)、二氯甲烷(7.0mL)和二甲基甲酰胺(2.5mL)合并在25mL燒瓶中。添加3-吡啶磺酰氯鹽酸鹽(283mg，1.32mmol)。將溶液攪拌過夜。通過過濾分離沉淀物并且用二氯甲烷洗滌沉淀物3次，得到251mg，0.62mmol，56％的標題化合物。LRMS(API ES+)＝405.0(M+H)。
一旦使用上述的一般途徑得到期望的官能化中間體10、11、和14，就可以使用上述關于反應路線1的一般操作，即方法E-H將6-硝基取代基還原為胺，然后可以如上述方法I所述使用適當選擇的烷基磺酰基氯將胺轉化為烷基磺酰胺，以提供期望的6-烷基磺酰胺12、13、和15。
下表6中列舉的化合物可根據上述方法從反應路線2中的中間體9、9F或9C制備。
表6 從中間體9、9C或9F制備的化合物
除非有相反的說明，否則分析數據是指質譜數據。
制備方法，制備方法是指反應路線1-6和隨附的實驗描述方法。
根據以下實施例224的用于3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰基氧基)丁烷的方法制備甲苯磺酸酯試劑。
*HPLC-A:Chiralcel OJ-H；30％ IPA/CO2；10ml/m HPLC-B:Chiralcel AD-H；30％ MeOH/CO2；5ml/m HPLC-C:Chiralcel AD-H；0.2％ DMEA/3A EtOH；0.6ml/m HPLC-D:Chiralcel AD-H；0.2％ DMEA/3A EtOH；1ml/m **參見以下方法Z-1和Z-2 ***參見以下所述的實驗說明 除了使用反應路線1-4中的方法和途徑根據上述一般方法制備的化合物之外，以下實施例可以通過本文所述的方法制備。
實施例 289 N-[3-(5-氰基-4-氟-噻吩-2-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 在氮氣氣氛下將N-[3-(4-氯-5-氰基-噻吩-2-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(實施例118)(0.15g，0.381mmol)和CsF(0.324g，2.13mmol)在DMSO(5ml)中的混合物在150℃加熱6小時。將混合物冷卻到21℃并且用EtOAc稀釋。混合物用水，鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥。將該物質過濾并且濃縮到干燥。粗的產物通過反相色譜法純化，得到5mg的標題化合物。MS:378.0(MH+) 實施例 290 2-氟-4-(1-異丙基-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-硫代苯甲酰胺: 將一滴二-異丙基乙基胺和一滴水添加到含N-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(100mg，0.27mmol)的10mL二甲氧基醚中。加熱到回流，隨后加入二硫代磷酸O，O′-二乙酯(151mg，0.81mmol)，并且在密封管中回流過夜。蒸發溶劑。殘余物使用硅膠色譜法純化，用EtOAc和己烷梯度洗脫，得到99mg(91％)的期望產物。
實施例 211 N-[1-異丙基-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 A.N-[1-異丙基-3-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺可以使用上述方法CC從2-溴-5-乙炔基三甲基甲硅烷吡啶和N-[1-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺制備。
B.將碳酸鉀(208mg，1.5mmol)添加到含N-[1-異丙基-3-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(63mg，0.15mmol)的MeOH(5mL)并且在室溫攪拌1小時。蒸發溶劑。使用硅膠色譜法純化粗殘余物，得到14mg(27％收率)的期望產物。
實施例 194 N-[3-(4-乙炔基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 將與N-[1-異丙基-3-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺)相似制備的N-[1-異丙基-3-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(0.223毫摩爾；95.0mg)、二氯甲烷(4.0mL)、甲醇(4.0mL)；隨后是碳酸鉀(1.119毫摩爾；154.6mg)添加到裝備有攪拌棒的圓底燒瓶中。將得到的物質在室溫攪拌2小時。將反應用水稀釋并且用1N HCl酸化到pH6-7。得到的含水混合物用鹽水稀釋并且用二氯甲烷提取。將得到的混合物真空濃縮，然后將得到的物質在離心薄層色譜上純化(2MM硅膠板；用CH2Cl2裝載；用含30％-50％乙酸乙酯梯度的己烷操作)，得到期望的產物，為淡黃色結晶固體，50mg(63％)。MS(IS+)m/e 353.0(M+1) 實施例 243 N-[3-(4-氰基-苯基)-6-甲磺酰基氨基-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺 A.在N2下在0℃將NaH(98mg，2.47mmol)添加到含4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(500mg，1.9mmol)的DMF(10mL)中并且在室溫下攪拌另外的30分鐘。添加根據J.Org.Chem.2004，69(4)，1369中所述的方法制備的過量的NH2Cl醚溶液并且攪拌1小時。添加10％亞硫酸氫鈉并用EtOAc提取。將EtOAc提取液用10％亞硫酸氫鈉洗滌兩次并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到4-(1-氨基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈。
B.將乙酸酐(214mg，2.1mmol)添加到4-(1-氨基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(400mg，1.4mmol)和二-異丙基乙基胺(194mg，2.1mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)在DMF(20mL)的混合物中并且攪拌3小時。添加另外的乙酸酐(214mg，2.1mmol)和二-異丙基乙基胺(194mg，2.1mmol)并且攪拌過夜。混合物用水稀釋并且用EtOAc提取。合并的提取物用水和鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥。粗的殘余物使用硅膠色譜法純化，得到170mg(38％收率)的N-[3-(4-氰基-苯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酰胺。
C.將NaH(26mg，0.64mmol)添加到0℃的N-[3-(4-氰基-苯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酰胺(170mg，0.53mmol)的DMF(30mL)溶液中。在攪拌30分鐘之后，添加MeI(170mg，0.64mmol)。添加另外的NaH(26mg，0.64mmol)，攪拌30分鐘，然后添加MeI(170mg，0.64mmol)并且攪拌1小時。添加水并且用EtOAc提取。提取物用水和鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥。使用硅膠色譜法純化粗的殘余物，得到108mg(61％收率)的期望產物。
D.使用上述的催化還原(方法F)和甲磺酰化(方法I)的一般方法，得到N-[3-(4-氰基-苯基)-6-甲磺酰基氨基-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺。
實施例 68 3-(4-氰基-苯基)-6-甲磺酰基氨基-吲哚-1-羧酸甲酯 將4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二氯甲烷和二甲基甲酰胺合并。添加氯代甲酸甲酯。攪拌溶液，直到起始材料耗盡，過夜。通過過濾分離沉淀物并且用含10％ DMF的二氯甲烷，然后用二氯甲烷洗滌沉淀物，得到標題化合物。一旦得到期望的官能化硝基中間體，可以使用方法F還原為胺，然后可以如上述方法I所述使用甲基磺酰氯將胺轉化為甲基磺酰胺，以提供期望的6-甲基磺酰胺。
實施例 247 4-(1-(4-四氫吡喃基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈 A.4-(4-甲基苯基磺酰基氧基)四氫吡喃:添加TsCl(22.33g，117.1mmol)和DMAP(0.55g，4.5mmol)到4-羥基四氫吡喃(9.2g，90.08mmol)、吡啶(10.93ml，135.12mmol)、和二氯甲烷(180ml)的混合物中。將混合物攪拌7天，然后添加己烷(360ml)并且過濾。收集濾液并且將其順序地用5N HCl和鹽水洗滌。用MgSO4干燥，通過過濾除去固體并將濾液濃縮。通過硅膠色譜法純化(5-30％二氯甲烷/己烷)，得到產物，為油狀物(20.7590％)。1HNMR(CDCl3):δ 1.70-1.91(m，4H)，2.47(s，3H)，3.48(m，2H)，3.86(m，2H)，4.65(m，1H)，7.35(d，2H，8.8Hz)，7.80(d，2H，8.8Hz)。
B.4-(1-(4-四氫吡喃基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈:在N2氣氛下添加Cs2CO3(2.54g，7.8mmol)到4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(1.591g，6mmol)、4-(4-甲基苯基磺酰基氧基)四氫吡喃(2g，7.8mmol)在DMF(25ml)中的混合物中，將得到的混合物加熱到60℃，維持14小時。在冷卻之后，將反應傾倒在冰/水(200ml)和5N HCl(6ml)中，聲處理并且在用Et2O洗滌的情況下過濾，得到標題化合物:起始原料的1:1混合物，為棕紅的固體(1.202g)。
C.使用上述一般方法G和I提供標題化合物。
實施例244 3-氟-4-(1-(R-3-甲基丁烷-2-基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈和實施例2453-氟-4-(1-(S-3-甲基丁烷-2-基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈 A.3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰基氧基)丁烷:將TsCl(12.405g，65.07mmol)和DMAP(0.305g，2.503mmol)順序地添加到3-甲基-2-丁醇(4.412g，50mmol)，吡啶(8.1ml，100.19mmol)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。將混合物攪拌20小時，添加己烷(40ml)，在用二氯甲烷洗滌的情況下過濾。合并的濾液用5N HCl(15ml)和鹽水洗滌；然后用MgSO4干燥。將濾液濃縮并且通過色譜法純化(50-70％二氯甲烷/己烷)，得到標題化合物，為油狀物(9.15g，75％)。LC:Rt＝4.182m(C18毛細管(capilliary)，80:20 MeOH/H2O；0.5g/L NH4OAc，300nm，1ml/m)。1HNMR(DMSO-d6):δ 0.75(m，6H)，1.10(d，3H，7.8Hz)，1.70(m，1H)，2.40(s，3H)，4.39(m，1H)，7.46(d，2H，8.8Hz)，7.77(d，2H，8.8Hz)。
B.4-(1-(3-甲基丁烷-2-基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈:在N2下通過注射器泵以20mL/小時的速率將3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰基氧基)丁烷(15.08g，62.226mmol)和DMF(50ml)的混合物添加到50℃的中間體9，3-溴-6-硝基-1H-吲哚(10.00g，41.485mmol)，Cs2CO3(27.04g，82.991mmol，2.0eq)和DMF(100ml)的混合物中，總共2.5小時。將反應在50℃攪拌24小時。在冷卻之后，反應用EtOAc和1N HCl稀釋，然后用水(3次)，鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。通過過濾除去固體并將濾液濃縮。通過色譜法純化，得到標題化合物，為黃色糊狀物(9.83g，76％)。LC-MS:352.0(M+H)。
C.根據上述的一般方法G和I提供標題化合物。可以通過手性柱分離異構體:HPLC-D:Chiralcel AD-H；0.2％ DMEA/3A EtOH；1ml/m。
實施例 121[3-(5-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 A.5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯:用氬氣鼓泡攪拌的5-三丁基甲錫烷基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(47.7g，111mmol)、3-溴-1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚(30.0g，106mmol)和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(3.72g，5.30mmol)的DMF(400mL)溶液20分鐘。在這段時間之后，將混合物在150℃攪拌1.25小時。將得到的混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(2 L)稀釋，過濾通過硅藻土并且用乙酸乙酯(1 L)洗滌過濾墊。濾液用水(3 x 3L)洗滌，然后用鹽水(3 L)洗滌；用硫酸鈉干燥；過濾并且減壓濃縮濾液。得到的殘余物通過柱色譜法純化(二氧化硅，9:11乙酸乙酯/庚烷到1:1乙酸乙酯/庚烷)，得到5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(17.4g，48％)，為橙色固體:1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.25(br s，1H)，8.41(m，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.12(s，1H)，4.82(m，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63(d，J＝6.6Hz，6H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)。
B.5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸酰胺:將5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(18.5g，54.0mmol)用含7M氨的甲醇溶液在125℃處理20小時(5個批次，3.18g-5.30g，每次200mL的氨溶液。將各個批次合并并且減壓濃縮。將得到的殘余物溶解在沸騰的THF(700mL)中，用1，2-二氯乙烷(300mL)處理并且減壓濃縮，得到5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(18.0，>100％)，為橙色固體:1H NMR(500MHz，DMSO-d6，在環境溫度觀察到為旋轉異構體的混合物)δ 13.46(m，1H)，8.65-8.60(m，1H)，8.40(m，0.5H，旋轉異構體)，8.29(s，0.5H，旋轉異構體)，8.25(d，J＝8.5Hz，0.5H，旋轉異構體)，8.06-8.01(m，1.5H，旋轉異構體)，7.92(br s，0.5H，旋轉異構體)，7.56-7.53(m，1H)，7.22(s，1H)，7.03(s，0.5H，旋轉異構體)，5.08(m，1H)，1.54(d，J＝6.5Hz，6H)。
C.5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈:將5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(18.0g，54.0mmol)和磷酰氯(phosphorousoxychlorideride)(1Kg)的混合物在100℃下反應30分鐘。在這段時間之后，將反應減壓濃縮，用乙酸乙酯(500mL)稀釋并且小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5L)猝滅。將混合物傾倒在乙酸乙酯(1L)上，過濾通過硅藻土并且用乙酸乙酯(500mL)漂洗過濾墊。濾液的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且將濾液減壓濃縮，得到5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(16.0g，100％)，為黃色固體。:1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.19(s，1H)，8.67(m，1H)，8.46(s，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.42(s，1H)，5.11(m，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)。
D.5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈和5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈:將攪拌的5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(16.0g，54.0mmol)的THF(500mL)溶液在0℃用含1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的THF溶液(81.0mL，81.0mmol)處理并將得到的混合物在0℃攪拌10分鐘。在這段時間之后，反應用碘甲烷(15.3g，108mmol)處理并將得到的混合物在環境溫度攪拌2天。在這段時間之后，反應用水(100mL)猝滅，用乙酸乙酯(1.5L)稀釋并用鹽水(1.5L)洗滌。水層用乙酸乙酯(500mL)提取并將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且將濾液減壓濃縮。通過柱色譜法純化(二氧化硅，1:3乙酸乙酯/己烷到1:1乙酸乙酯/己烷，然后再次柱色譜法純化，二氧化硅，7:3，二氯甲烷/己烷到二氯甲烷)，得到5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(2.77g，17％)，為橙色固體:mp244-246℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.01(s，1H)，4.81(m，1H)，4.14(s，3H)，1.63(d，J＝6.6Hz，6H)；m/z 310[M+H]+和5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(9.92g，59％)，為黃色固體。:1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.87(m，1H)，3.92(s，3H)，1.66(d，J＝7.0Hz，6H)。
E.5-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈:使用方法G制備。按如下純化:通過將反應小心地傾倒在攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)中，用乙酸乙酯(1L)稀釋并且攪拌15分鐘。將得到的混合物過濾通過硅藻土。分離濾液的有機層并且用水洗滌(3×1L)，然后用鹽水(1L)洗滌。得到的溶液用硫酸鈉干燥，過濾并且將濾液減壓濃縮，得到5-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(2.03g，定量)，為黃色泡沫狀物:1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.72(m，2H)，6.66(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.58(m，1H)，3.93(s，3H)，3.75(br s，2H)，1.55(d，J＝6.9Hz，6H)。
D.[3-(5-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺使用方法I制備。通過色譜法(二氧化硅，1:1乙酸乙酯/己烷到乙酸乙酯)純化，然后從二氯甲烷/己烷結晶(×2)，得到N-[3-(5-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(1.96g，79％)，為白色固體:mp 189-191℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d.6 δ 9.60(s，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.06(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，4.73(m，1H)，3.99(s，3H)，2.96(s，3H)，1.52(d，J＝7.0Hz，6H)；m/z 358[M+H]+. 實施例 124 N-[3-(5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 A.2-乙基-5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈和1-乙基-5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈 將攪拌的5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(0.400g，1.35mmol)的DMF(10mL)溶液用60％氫化鈉的礦物油分散物(0.065g，1.62mmol)處理并將得到的混合物在環境溫度攪拌5分鐘。在這段時間之后，反應用碘乙烷(0.295g，1.89mmol)處理并將得到的混合物在環境溫度攪拌3小時。在這段時間之后，反應小心地用水(5mL)猝滅，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并且用水(3×100mL)洗滌，然后用鹽水(100mL)洗滌。合并的有機層用硫酸鈉干燥并且減壓濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化(二氧化硅，1:9乙酸乙酯/己烷到1:4乙酸乙酯/己烷)，得到2-乙基-5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(0.195g，45％)，為橙色固體:1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.01(s，1H)，4.82(m，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63(m，9H)和1-乙基-5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.129g，30％)，為黃色固體。:1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.86(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.66(d，J＝6.9Hz，6H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
B.5-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈 將1-乙基-5-(1-異丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.127g，0.393mmol)和氯化錫(II)二水合物(0.887g，3.93mmol)的DMF(2.5mL)溶液在70℃攪拌1小時。在這段時間之后，將反應小心地傾倒在攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)稀釋并且攪拌15分鐘。將得到的混合物過濾通過硅藻土。分離濾液的有機層并且用水(3×50mL)洗滌，然后用鹽水(50mL)洗滌。得到的溶液用硫酸鈉干燥，過濾并將濾液減壓濃縮，得到5-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈(0.126g，定量)，為黃色泡沫狀物。該泡沫不經另外純化使用。
C.N-[3-(5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺將5-(6-氨基-1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈(0.126g，0.393mmol)、吡啶(0.062g，0.786mmol)和甲磺酰氯(0.068g，0.590mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室溫攪拌2.5小時。在這段時間之后，反應直接通過色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷到1:9乙酸乙酯/二氯甲烷)，然后從乙腈/水凍干，得到N-[3-(5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(0.132g，90％)，為淺紫色固體∶mp144-145℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d.6 δ.60(s，1H)，7.84(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.04(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.52(d，J＝6.5Hz，6H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS(方法4)>99％，6.96min，m/z 372[M+H]+。
實施例 270 N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 方法Z-1將N-[3-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(500mg，1.41mmol)、連二亞硫酸鈉(sodium hyoposulfite)水合物(311mg，3.53mmol)和阮內鎳(50％的水溶液，700μL，2.96mmol)置于圓底燒瓶中，然后添加水(6mL)、冰醋酸(12mL)和吡啶(12mL)。升溫到50℃并且攪拌1.5小時。冷卻到環境溫度；用水(10mL)稀釋；并用乙酸乙酯提取(10mL x 3)。將有機層合并并且用飽和碳酸氫鈉、水(x3)和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，并且真空濃縮。殘余物通過二氧化硅上的快速色譜法純化(含2-50％乙酸乙酯的己烷)，得到N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(413.1mg，82％)。LRMS(APIES-)＝355.0(M-H)。
實施例 94 N-{3-[4-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-1-異丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺 方法 Z-2 在氮氣下將N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺和羥胺鹽酸鹽置于圓底燒瓶中。添加乙醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)和吡啶，升溫到60℃，并且攪拌2小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋并且用1N鹽酸洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。殘余物通過二氧化硅上的快速色譜法純化(5-40％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，得到N-{3-[4-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-1-異丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺(241.1mg，69％)。LRMS(API ES+)＝372.0(M+H)。
實施例 271 N-[3-(3-甲酰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 以與N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺實質上相同的方式根據方法Z-1制備。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.05(s，1H)，9.51(s，1H)8.17(s，1H)，7.99(d，1H，7.5Hz)，7.95(s，1H)，7.84(d，1H，8.4Hz)，7.72(d，1H，7.5Hz)，7.59-7.63(m，1H)，7.38(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，4.62-4.69(m，1H)，3.27(s，3H)，2.92(s，3H)，1.48(d，6H，J＝6.6Hz)。
實施例 272 N-{3-[3-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-1-異丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺 以與N-{3-[4-(羥基亞胺基-甲基)-苯基]-1-異丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺實質上相同的方式根據方法Z-2制備。LRMS(APIES+)＝372.0(M+H)。
實施例 300 1-N-羥基亞胺基-2-氟-4-(1-(異丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯 A.1-甲酰基-2-氟-4-(1-(異丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯:從2-氟-4-(1-(異丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈開始根據方法Z-1制備。殘余物使用色譜法純化(二氯甲烷到5％ EtOAc/二氯甲烷)，得到標題化合物，為黃色固體。(156mg，78％)。LC-MS:375.1(M+H)。
B從1-甲酰基-2-氟-4-(1-(異丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯開始根據方法Z-2制備。通過從己烷/MeOH/二氯甲烷結晶純化，得到標題化合物，為淺黃色固體(106mg，71％)。
實施例 52(S)-N-[1-仲丁基-3-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺 使用適當的試劑根據用于1-N-羥基亞胺基-2-氟-4-(1-(異丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯的方法制備，得到標題化合物，為灰白色固體(95％)。
實施例 275 丙烷-2-亞磺酸[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-6-基]-酰胺 A在裝備有5M氫氧化鈉阱的50mL圓底燒瓶中將異丙基二硫化物(3.77g，25.1mmol)在乙酸(2.90mL)中的混合物用鹽水/冰浴冷卻，并且在30分鐘時間內滴加硫酰氯(10.5g，77.8mmol)。將得到的混合物攪拌3小時。除去冷卻浴并將反應在環境溫度攪拌2小時，然后在35℃攪拌另外的1小時。將系統用氬氣吹掃25分鐘并且在45℃減壓濃縮，得到異丙基亞磺酰氯(6.37g，100％)，為黃色油狀物∶1H NMR(500MHz，CDCl3)δd 3.30(m，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)。
B.將1-異丙基-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基胺(0.442g，1.51mmol)和三乙胺(0.306g，3.02mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在氬氣下在鹽水/冰浴中冷卻并且用異丙基磺酰氯(0.210g，1.66mmol)的二氯甲烷溶液處理，得到的混合物在冷卻浴中攪拌30分鐘。在這段時間之后，反應用二氯甲烷(40mL)稀釋；用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，然后用水(50mL)，然后用鹽水(50mL)洗滌；并且用硫酸鈉干燥。通過過濾除去固體；將濾液減壓濃縮。殘余物與沸騰的二氯甲烷一起研磨(×3)，然后與乙腈一起研磨，得到標題化合物(0.212g，37％)，為白色固體:mp 173-175℃ dec；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.48(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(m，2H)，7.81(d，J＝12.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.09(m，1H)，1.50(d，J＝6.5Hz，6H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 382[M+H]+；m/z 294[M+H-C3H6OS]+；HPLC(方法2)>99％(AUC)，tR＝17.1分鐘。
實施例276 2-氟-6-甲基-4-(1-(異丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈. A.2-羥基-3-氟-5-溴芐醇在30分鐘內添加NaBH4(4.042g，106.84mmol)到保持在0℃的2-羥基-3-氟-5-溴苯甲醛(19.5g，89.037mmol)和MeOH(445ml)的混合物中。將反應升溫到室溫，并且攪拌14小時。部分地除去溶劑并且用EtOAc(500ml)稀釋。得到的混合物用1N HCl酸化并且分配。有機層用鹽水洗滌；用MgSO4干燥，通過過濾除去固體，并且濃縮濾液，得到白色固體。該固體從Et2O/二氯甲烷/己烷重結晶，得到標題化合物，為白色固體(15.0g，76.2％)。MS-ES:218.9(A+H)，220.9(A+2+H)。
B.2-羥基-3-氟-5-溴甲苯:添加BF3-OEt2(7.54ml，60mmol)到保持在0℃的2-羥基-3-氟-5-溴芐醇(6.63g，30mmol)、Et3SiH(23.96ml，150mmol)、和二氯甲烷(120ml)的混合物中。將反應攪拌10分鐘，然后回溫到室溫并且攪拌另外的6小時。添加Et3SiH(11.98ml，75mmol)和BF3-OEt2(1.88ml，15mmol)并且攪拌另外的8小時。如有必要重復上述操作。在反應完成時，將其傾倒在冰/水中。添加最小量的Et2O以溶解固體并且分配。有機層用鹽水洗滌；用Na2SO4干燥；通過過濾除去固體；并且濃縮濾液。在-20℃從二氯甲烷/己烷結晶，然后色譜純化(120SiO2，己烷30％二氯甲烷/己烷)，得到標題化合物，為白色固體(3.71g，50.5％；Rf＝0.2[30％/己烷])。
C.使用上述方法D處理2-羥基-3-氟-5-溴甲苯，得到標題化合物。Rf＝0.43(二氯甲烷)。MS-AP+:328.1246(M+H)。
以下反應路線4舉例說明在吲哚C2位提供所需官能團的一般合成路線。應該理解，本領域技術人員可以使用替代的合成路線提供相同或相似的化合物。
反應路線4
5-硝基-2-丙-1-炔基-苯基胺(17，R2＝Me) 在惰性氣氛下攪拌2-溴-5-硝基苯胺16(2.81g，12.95mmol)、二氯雙(三苯膦)合鈀(II)(0.45g，0.65mmol)和碘化亞銅(I)(0.12g，0.65mmol)在無水乙腈(10mL)中的混合物。用丙炔氣體飽和混合物，然后添加三乙胺(3.6mL，25.90mmol)，密封容器，并且在環境溫度攪拌14小時。將混合物真空濃縮，懸浮在100mL乙醚中，添加硅藻土并且過濾。真空濃縮濾液并且在硅膠上色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯(9:1v/v)洗脫，得到標題化合物，1.75g(76％)。LRMS(API ES+)＝177.0(M+H)。
2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(18，R2＝CH3) 將氫化鈉(60％的油分散體，0.33g，8.19mmol)在無水DMF中的混合物在惰性氣氛下冷卻到0℃。添加含5-硝基-2-丙-1-炔基-苯基胺17(1.31g，7.44mmol)的10mL DMF并且攪拌5分鐘。添加氯代甲酸乙酯(0.78mL，8.19mmol)，回溫到環境溫度并且攪拌2小時。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，添加乙酸乙酯并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。向殘余物添加乙醇鈉的乙醇溶液(0.6M，50mL，0.30mmol)并且回流14小時。冷卻到環境溫度并且真空濃縮。將殘余物再溶解于乙醚并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，并且將殘余物在硅膠上色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(9:1)洗脫，得到標題化合物，0.79g(60％)。LRMS(APIES-)＝175.0(M-H)。
1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(19，R1＝CH2CH3，R2＝CH3) 將2-甲基-6-硝基-1H-吲哚，18(0.31g，1.76mmol)的無水DMF(5mL)溶液在惰性氣氛下在0℃冷卻。添加六甲基二硅氮烷鈉(1.0M，在THF中，1.9mL，1.9mmol)并且攪拌5分鐘。添加碘乙烷(經過濾通過堿性氧化鋁)(0.43mL，5.28mmol)，回溫到環境溫度并且攪拌2小時。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，添加乙酸乙酯并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。在硅膠上色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(9:1)，得到標題化合物，(0.36g，100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.47(s，3H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，6.23(s，3H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)。
3-溴-1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(20，R1＝CH2CH3，R2＝CH3) 將1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚，19(0.36g，1.76mmol)和N-溴代琥珀酰胺(0.31g，1.76mmol)的無水THF(10mL)溶液在惰性氣氛下在環境溫度攪拌14小時。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，添加乙酸乙酯并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并且真空濃縮。在硅膠上色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(9:1)，得到標題化合物和未反應的1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(0.37g)，為4:1的混合物，其不經進一步純化用于隨后的步驟。LRMS(API ES+)＝:283，285(M，M+2H)。
做為選擇，所需的在C2位具有官能團的吲哚可以根據以下反應路線5的一般方法制備。應該理解，本領域技術人員可以使用替代的合成路線以提供相同的或者相似的化合物。
反應路線5
乙基-3-碘-6-硝基-1H-吲哚(24)(R2＝Et) 向2-丁炔基-5-硝基-苯基胺(2.98g，15.68mmol)的無水THF(100mL)溶液中添加2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，隨后添加三氟乙酸酐(2.7mL，19.61mmol)并且在室溫攪拌18小時。反應用1N HCl猝滅并且添加乙酸乙酯。用1N HCl(2x)，鹽水(1x)提取有機層。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮并且再溶解于無水乙腈(150mL)。向溶液添加碳酸鉀(6.49g，47.04mmol)并且冷卻到0℃。添加碘(11.94g，47.04mmol)并且在0℃攪拌30分鐘。反應用1M硫代硫酸鈉(100mL)猝滅并且添加水(250mL)。將混合物攪拌30分鐘，然后過濾并且用水漂洗，得到3.94g(80％)的標題化合物。
1，2-二乙基-3-碘-6-硝基-1H-吲哚(25)(R1，R2＝Et) 向2-乙基-3-碘-6-硝基-1H-吲哚(0.30g，0.95mmol)的無水DMF(5mL)溶液滴加六甲基二甲硅烷基氨基鈉(1.0M，在THF中，1.0mL，1.00mmol)，隨后加入碘乙烷(0.23mL，2.85mmol)并且在環境溫度攪拌3小時。反應用1N HCl猝滅并且添加乙酸乙酯。用1N HCl(2x)，鹽水(1x)洗滌有機層。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并且快速色譜純化，使用20％乙酸乙酯己烷，得到0.28g(86％)的標題化合物。
下表7中列舉的化合物可從作為中間體17的所示具有吲哚核一般結構的化合物根據上述方法制備。
表7 從中間體17制備的化合物
除非有相反的說明，否則分析數據是指質譜數據。
試驗 給出了以下的進一步證明本發明的化合物和/或方法的實用性和功效的試驗規程及其結果用于說明性目的而非以任何方式限制本發明。為了證明本發明所包含的化合物對孕酮受體表現出親合性，進行了結合試驗。功能性試驗提供了對本發明的化合物表現出能夠調節孕酮受體活性的支持。以下試驗中使用的所有的配體、放射性同位素標記、溶劑和試劑可容易地得自商業來源，或者可由本領域技術人員容易地合成獲得。
結合試驗 使用得自過度表達人GR(糖皮質激素受體)，AR(雄激素受體)，MR(鹽皮質激素受體)或PR(孕酮受體)的HEK293細胞的細胞裂解物于競爭性結合試驗，從而測定感興趣的化合物的Ki值。簡而言之，競爭性結合試驗在包含以下的緩沖液中進行:20mM HEPES，pH 7.6，0.2mM EDTA，75mM NaCl，1.5mM MgCl2，20％甘油，20mM鉬酸鈉，0.2mM DTT，20ug/ml抑酶肽，和20ug/ml亮抑蛋白酶肽，使用0.3nM3H-地塞米松用于GR結合，使用0.36nM 3H-甲雌三烯醇酮用于AR結合，使用0.25nM 3H-醛甾酮用于MR結合，或使用0.29nM 3H-甲雌三烯醇酮用于PR結合，以及或者使用每孔20ug 293-GR裂解物，22ug293-AR裂解物，20ug 293-MR裂解物或40ug 293-PR裂解物。以半對數增量添加多種濃度的競爭化合物。在用于GR結合的500nM的地塞米松、用于MR結合的500nM的醛甾酮、或用于AR和PR結合的500nM的甲雌三烯醇酮的存在下測定非特異性結合。結合反應(140μl)在4℃培養過夜，然后向每個反應中添加70μl的冷的炭-右旋糖酐緩沖液(每50ml的試驗緩沖液含0.75g的炭和0.25g的右旋糖酐)。將板在4℃的定軌振蕩器上混合8分鐘，然后在4℃以3,000rpm將板離心10分鐘。將120μl小份的混合物轉移到另一個96孔板內，并向各孔添加175μl的Wallac Optiphase＂Hisafe 3＂閃爍液。將板密封并在定軌振蕩器上劇烈振搖。在培養2小時后，將板在Wallac Microbeta計數器中讀數。數據用于計算10μM下的抑制％和IC50。通過飽和結合測定用于GR結合的3H-地塞米松的Kd，用于AR結合的3H-甲雌三烯醇酮的Kd，用于MR結合的3H-醛甾酮的Kd，或用于PR結合的3H-甲雌三烯醇酮的Kd。使用Cheng-Prusoff方程式和通過飽和結合試驗測定的Kd將化合物的IC50值轉化成Ki。
本發明的優選化合物的PR結合值Ki≤100nM。本發明更優選的化合物的PR結合值Ki≤10nM。本發明的特別優選的化合物表現出的PR結合選擇性大于或等于與MR、GR和AR的結合選擇性的約10倍，這通過比較對各自受體的IC50值或Ki值確定的。
表8
受體結合試驗結果 #實施例編號；
++++:Ki<50nM； +++:50nM<Ki<100nM； ++:100nM<Ki<500nM +:500nM<Ki<1000nM 0:>1000nM 功能性試驗 PR CTF試驗: 使用Fugene對人胚腎HEK293細胞進行共同轉染。簡而言之，使用病毒CMV啟動子，使用結構性表達人孕酮受體(PR)的質粒轉染報道分子質粒pGL3，其含有兩拷貝的GRE(糖皮質激素響應部件5’TGTACAGGATGTTCT3)和熒光素酶報道分子cDNA上游的TK啟動子。細胞在T225cm2燒瓶內在含5％炭處理的胎牛血清(FBS)的DMEM培養基中被轉染。過夜培養后，將轉染細胞進行胰蛋白酶消化，在96孔板內在含5％炭剝奪的FBS的DMEM培養基中鋪板，培養4小時，然后暴露在以1:4稀釋增量的多種濃度的試驗化合物下。在拮抗劑試驗中，還將低濃度的激動劑(0.05-0.08nM的R5020)添加到培養基中。與化合物一起培養24小時后，將細胞裂解，并測定熒光素酶活性。將數據擬合到4參數擬合對數曲線中以確定EC50和IC50值。確定相對于使用30nM R5020獲得的最大刺激的功效％。在拮抗劑模型中，相對于單獨的30nM R5020的影響確定抑制％。選擇的本發明的化合物表現出的IC50低于200nM。實施例48的IC50為約11.7nM。
C3大鼠子宮試驗: 該試驗測定了化合物在大鼠中的PR拮抗劑潛力，通過測定子宮內雌激素刺激的mRNA終點(增加的補體3或C3)來進行，其被PR激動劑(R5020，17α，21-二甲基-19-去甲-孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)有效阻斷。添加潛在的PR拮抗劑可然后抵消PR激動劑的阻斷作用，導致子宮C3表達的可測量的增加。
不成熟的Sprague Dawley雌性大鼠(21天大，各自重約50克)首先皮下給藥在芝麻油媒介物中的R5020孕酮(0.1mg/kg)。然后用50ug/kg劑量的乙炔基雌二醇+1-30mg/kg劑量的感興趣的化合物處理大鼠，所述物質配制在含20％ β-羥基環糊精的水中，口服管飼0.3ml體積。該劑量給藥以24小時為間隔給藥3次。對照組包括用以下之一處理的大鼠(給藥和劑量如上所述):1)雌激素(E2)媒介物+R5020媒介物，2)E2+R5020媒介物，3)E2+R5020，和4)E2+R5020+asoprisnil(比較化合物，5mg/kg)。在最終劑量后(總的劑量給藥時間為50小時)后2小時將大鼠斷頭處死。取出子宮并清除掉脂肪組織，和1/2(1子宮角)在液氮中快速冷凍。在使用細胞裂解基質小珠的TRIzol試劑中對組織進行勻漿化處理。
用氯仿提取勻漿組織，分離出RNA，然后用異丙醇使水層發生沉淀。RNA進一步通過與硅膠基膜或含核酸結合表面的磁珠結合進行純化，然后用水洗脫出來。通過逆轉錄酶將RNA轉化成單鏈cDNA。這些cDNA模板通過定量實時PCR進行分析，所述定量實時PCR復合組合(multiplexe)設為內源對照基因的C3引物/探針。得到的C3數據被歸一化到內部對照。(由Lundeen，S.G.等，J.Steroid Biochemistry andMolecular Biology，2001，78，137-143改編)。下面的表9提供了根據本發明制備的典型化合物的數據。
McPhail試驗: 使用改編自McPhail，MK.J Physiol，1934:145-156的McPhail試驗在新西蘭白兔(Harlan，800-900g)中評價孕酮受體調節劑對子宮內膜轉化的影響。為了評價化合物的拮抗作用，使用用環糊精包封的17-β-雌二醇(Sigma，10.52ug/kg/天，在1ml鹽水中)在第1-6天對兔進行皮下(sc)處理。然后用孕酮(Sigma，1.0mg/kd/天，在1ml的玉米油中)結合本發明的化合物(在含15％的聚維酮K12、10％ Pluronic F68(泊洛沙姆188)的去離子水(DIW)中:探針聲處理到平均<2微米，3ml劑量體積)在第7-12天對兔進行皮下處理。為了評價化合物的激動劑作用，使用單獨的感興趣的化合物或單獨的孕酮在第7-12天處理兔。在第13天將動物處死，取出子宮，并固定在福爾馬林鋅(Richard-Allan Scientific)中。固定的子宮被切割成2-3mm的橫斷切片，并用蘇木精和曙紅染色。組織學評價了總共6個切片(得自各子宮角的基部、中間部分和末梢部分)，并使用McPhail指數對妊娠前作用進行打分。McPhail試驗可用于確定SPRM。下面的表9提供了根據本發明制備的典型化合物的數據。
表9
C3試驗McPhail指數 +++<5 +++≥3 ++5-10++2-3 +>10 +<2 治療方法 本文使用的術語“有效量”是指本發明的化合物，即，式I所示化合物的量，該量能夠用于或有效用于治療或緩解本文所述的多種病理狀況的癥狀。根據本發明給用的化合物的特定劑量當然根據周圍情況下的具體細節的不同而異，例如包括但不限于:給用的化合物，給藥途徑，患者的狀態，和治療的病理學狀況。典型的日劑量將包含約0.01毫克到約1000毫克/天的無毒劑量水平的本發明化合物。優選的日劑量通常為約1毫克到約250毫克/天。
本發明的化合物可通過多種途徑給藥，包括經口、經直腸、陰道內、透皮、皮下、靜脈內、肌內和鼻內途徑。這些化合物優選在給藥前經過制劑，其選擇將由主治醫師來決定。因此，本發明的另一方面是藥物組合物，其包含有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物、前藥、對映體或其前藥，以及可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。在該制劑中的總的活性成分占制劑的0.1wt％到99.9wt％。
本文使用的術語“可藥用的”是指與制劑中的其它組分是相容的并且對其接受者是無害的載體、稀釋劑或者賦形劑。
使用公知的和容易獲得的組分通過本領域已知方法可制備本發明的藥物制劑。例如，式I的化合物可與常用的賦形劑、稀釋劑或載體進行配制，并被形成片劑、膠囊、懸浮劑、粉末劑等。適于這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的非限制性例子包括以下:填充劑和補充劑，如淀粉，糖，甘露醇和硅衍生物；粘合劑，如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物，海藻酸鹽，明膠，和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑，如碳酸鈣和碳酸氫鈉；溶出延遲劑，如石蠟；再吸收促進劑，如季銨化合物；表面活性劑，如鯨蠟醇，甘油一硬脂酸酯；吸附性載體，如白陶土和膨潤土；潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固體聚乙二醇。
該化合物還可配制成便于口服給藥的酏劑或溶液劑，或適合非腸道給藥，例如通過肌內、皮下或靜脈內給藥的溶液劑。另外，化合物非常適合配制成持續釋放劑型等形式。該制劑還可構建為使得它們僅僅或優選在特定的生理場所內可能在一定時段內釋放活性成份。可從例如聚合物或蠟制備包衣、被膜和保護基質。通常，式I的化合物由主治醫師決定的方便制劑形式被給藥。
本發明的化合物可與其它的諸如以下的一種或多種活性劑給藥:SERM，雌激素，ER激動劑，ER拮抗劑，SARM，GnRH激動劑或拮抗劑，P4(孕酮)，黃體酮，和其它PR激動劑或調節劑。當與其它的活性劑聯合使用時，本發明的化合物和活性劑可同時或順序地給藥。例如，本發明的化合物可與SERM或孕酮同時給藥以節制生育。當同時被給藥時，可理解的是，兩種或多種活性劑可在單一的制劑形式(即，在單一的片劑、酏劑、注射劑或貼片形式)中被給藥，或在分開的制劑形式(即，在分開制備的片劑、酏劑、貼片或注射劑形式)中被給藥。
或者，本發明的化合物和其它活性劑可順序地給藥。例如，本發明的化合物可被順序地給藥以治療一種或多種婦科病。本發明的化合物可在第一給藥期內被給藥。之后，其它活性劑如P4，黃體酮，或其它PR激動劑可在第二給藥期內被給藥。在第一和第二給藥期之間可設定或不設定非治療期。可理解的是，給藥次序可顛倒，即，在其它活性劑已經在第一給藥期內被給藥之后，本發明的化合物可在第二給藥期內被給藥。
在又一個可供選擇的治療方案中，本發明的化合物和其它活性劑可間歇地給藥。例如，第一藥劑，如本發明的化合物，可給藥持續一個給藥期，即，通過片劑、注射劑、酏劑形式給藥，每天兩次，每天一次，或每周一次(或通過貼片形式)給藥，而第二藥劑，諸如上述的活性劑之一，在給藥期內一個或多個所選時間或間隔給藥。第二藥劑的給藥時間或間隔可由醫師來選擇并且可基于月經周期、相關的身體適應癥、激素水平或進行醫學謹慎或必要的確認后的疾病狀態。如上所述的順序的給藥方案，作為第一藥劑的本發明的化合物和作為第二藥劑的其它活性劑的給藥次序可顛倒。
如本文所述的，本發明的化合物可有利地用于治療或改善以下的一種或多種病癥:腫瘤；瘤；肌瘤；平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤)；子宮內膜異位癥(子宮腺肌病)；術后腹膜粘連；子宮內膜增生；多囊卵巢綜合癥；子宮，卵巢，乳房，結腸和前列腺的癌和腺癌；不育癥；節制生育；雌性性機能障礙；和其它婦科或月經綜合癥，如異常的或機能障礙出血，閉經，月經過多(menorrhagia)，月經過多(hypermenorrhoea)，和痛經；或由于上述疾病/綜合癥導致的病理學后遺癥。
權利要求
1.式I所示的吲哚
n為1或2；
R1選自C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6羥基烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6氰基烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基雜芳基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，C1-C6烷基二環烷基，C1-C6烷基雜環基，雜環基，芳基，雜芳基，C1-C6烷基-O-R9，C0-C6烷基C(S)R9，C0-C6烷基CO2R9，-SOnR11，其中所列舉的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的每一種，無論單獨還是與烷基部分組合，任選被獨立地選自以下的1-3個基團取代鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，C1-C3羥基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，C(O)NR12R13，C(S)NR12R13，CH2OR12，-SR12，S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10，和-環CN4R9；條件是芳基和雜芳基不只是被烷氧基取代基二取代或三取代；
R2選自H，鹵基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C3-C6環烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基；
R3選自任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雙環雜芳基；其中取代的芳基、取代的雜芳基和雙環雜芳基被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C2-C6炔基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，-OC1-C3鹵代烷基，C1-C3羥基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，-C(O)NR12R13，-C(S)NR12R13，-CH2OR12，-SR12，-S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10和-環CN4R9；
R4，R5和R7各自獨立地選自H，鹵基，-OH，-CN，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-OC1-C4烷基，-OC1-C4鹵代烷基；
R6選自C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C6烯基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，雜環基，C1-C3烷基雜環基，苯基，C1-C3烷基雜芳基，C0-C3烷基NR9R10，和-N(H)C(O)R9，其中所列舉的環烷基，雜環基，苯基，和雜芳基中的每一種，無論單獨還是與烷基部分組合，任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，和C1-C3羥基烷基；
R8選自H，C1-C4烷基；
R9獨立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C0-C6烷基雜環基，C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基雜芳基，C1-C6羥基烷基，C2-C6烯基，C3-C8環烷基；
R10選自H，C1-C6烷基，和C3-C8環烷基；
R11選自C1-C6烷基，-NR9R9，C0-C6烷基環烷基，芳基，雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，和-OC1-C3烷基；
R12和R13獨立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基雜芳基，C1-C6羥基烷基，C2-C6烯基，和C3-C8環烷基；
或其可藥用鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R1選自C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基-O-R9，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，-SOnR11，C1-C6烷基-S-R9，和四氫呋喃基，和四氫吡喃基，其中所列舉的環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、四氫呋喃基和四氫吡喃基中的每一種，無論單獨還是與烷基部分組合，任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3羥基烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R1選自雜環基，C1-C6烷基雜環基，芳基，C1-C6烷基芳基，雜芳基，和C1-C6烷基雜芳基，各自任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3羥基烷基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3選自苯并[1，3]二氧雜環戊烯，苯并呋喃基，苯并[1，2，5]噻二唑基，苯并噻吩基，苯并吡喃-2-酮基，2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜芑基，2，3-二氫-苯并呋喃基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮基，1，3，-二氫-吲哚-2-酮基，呋喃基，2，3-二氫化茚-1-酮基，吲唑基，異苯并呋喃-1-酮基，異噁唑基，萘基，苯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，1，2，3，4-四氫-喹啉基，噻吩基，噻唑基，各自任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3羥基烷基，-O C1-C3烷基，-C(S)NR9R9，-C＝N-OR10，和C(O)R12。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R6選自C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基雜環基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，C2-C6烯基，雜環基，和C0-C6烷基NR9R10。
6.權利要求1的式I的吲哚，其中
R1選自C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C3-C8環烷基，C0-C6烷基環烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基；
R2選自H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C3-C8環烷基；
R3選自苯基，萘基，或選自以下的雜芳基噻吩基，吡啶基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噻唑，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并[1，3]二氧雜環戊烯，喹啉，2，3-二氫化茚-1-酮；各自任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，-NO2，-OC1-C3烷基，C1-C3羥基烷基，-NR12R13，-C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，-C(O)NR12R13，-CH2OR12，C(S)NR12R13，和-C＝N-OR12；
R4，R5和R7各自獨立地為H，鹵基，C1-C6烷基，或C1-C6鹵代烷基；
R6為C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C0-C6烷基環烷基；
R8為H；
R12和R13獨立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基環烷基，和C3-C8環烷基；
或其可藥用鹽。
7.化合物，其選自以下
8.化合物，其選自以下
9.化合物，其選自以下
10.一種藥物組合物，包括權利要求1-9中任一項的化合物和載體、稀釋劑和賦形劑中的至少一種。
11.權利要求1-9中任一項的式I吲哚化合物，其用作藥物。
12.一種制備式II的吲哚、或其可藥用鹽的方法
其中
n為1或2；
R1選自C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6羥基烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6氰基烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基雜芳基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，C1-C6烷基二環烷基，C1-C6烷基雜環基，雜環基，芳基，雜芳基，C1-C6烷基-O-R9，C0-C6烷基C(S)R9，C0-C6烷基CO2R9，-SOnR11，其中所列舉的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的每一種，無論單獨還是與烷基部分組合，任選被獨立地選自以下的1-3個基團取代鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，C1-C3羥基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，C(O)NR12R13，C(S)NR12R13，CH2OR12，-SR12，S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10，和-環CN4R9；條件是芳基和雜芳基不只是被烷氧基取代基二取代或三取代；
R2選自H，鹵基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C3-C6環烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基；
R3選自任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雙環雜芳基；其中取代的芳基、取代的雜芳基和雙環雜芳基被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C2-C6炔基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，-OC1-C3鹵代烷基，C1-C3羥基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，-C(O)NR12R13，-C(S)NR12R13，-CH2OR12，-SR12，-S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10和-環CN4R9；
R4，R5和R7各自獨立地選自H，鹵基，-OH，-CN，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-OC1-C4烷基，-OC1-C4鹵代烷基；
R8選自H，C1-C4烷基；
R9獨立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C0-C6烷基雜環基，C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基雜芳基，C1-C6羥基烷基，C2-C6烯基，C3-C8環烷基；
R10選自H，C1-C6烷基，和C3-C8環烷基；
R11選自C1-C6烷基，-NR9R9，C0-C6烷基環烷基，芳基，雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，和-OC1-C3烷基；
R12和R13獨立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基環烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基雜芳基，C1-C6羥基烷基，C2-C6烯基，和C3-C8環烷基；
所述方法包括將式II的化合物
與堿和R6SO2Cl混合，
其中R6選自C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C6烯基，C3-C8環烷基，C1-C6烷基環烷基，雜環基，C1-C3烷基雜環基，苯基，C1-C3烷基雜芳基，C0-C3烷基NR9R10，和-N(H)C(O)R9，其中所列舉的環烷基，雜環基，苯基，和雜芳基中的每一種，單獨還是與烷基部分組合，任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代鹵基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，和C1-C3羥基烷基。
13.一種調節孕酮受體活性的方法，包括對患者給用治療有效的組合物，該組合物包括權利要求1-9中任一項的式I的化合物或其可藥用鹽。
14.一種治療或改善平滑肌瘤的影響的方法，包括對患者給用治療有效的組合物，該組合物包括權利要求1-9中任一項的式I的吲哚或其可藥用鹽。
15.一種治療或改善子宮內膜異位癥的影響的方法，包括對患者給用治療有效的組合物，該組合物包括權利要求1-9中任一項的式I的化合物或其可藥用鹽。
16.一種治療或預防哺乳動物中的由于平滑肌瘤、子宮內膜異位癥或乳癌導致的病理學后遺癥的方法，包括對所述哺乳動物給用治療有效劑量的權利要求1-9中任一項的式I的化合物、其可藥用鹽。
17.一種治療哺乳動物中的婦科或月經病癥的方法，包括對所述哺乳動物給用治療有效劑量的權利要求1-9中任一項的式I的化合物、其可藥用鹽。
18.化合物在制備用于治療和/或預防哺乳動物中的平滑肌瘤的藥物的應用，包括對所述哺乳動物給用有效劑量的權利要求1-9中任一項的式I的化合物、其可藥用鹽。
19.化合物在制備用于治療和/或預防子宮內膜異位癥的藥物的應用，包括對有需要的患者給用有效量的權利要求1-9中任一項的式I的化合物、其可藥用鹽。
20.一種包括權利要求1-9中任一項的式I的化合物的藥物組合物，其用于治療平滑肌瘤或子宮內膜異位癥。
全文摘要
本發明公開了式I的化合物，其中n為1或2，和R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8的定義如本文所述，其制備方法，藥物組合物，和使用方法。
文檔編號C07D401/04GK101374808SQ200780003330
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月17日 優先權日2006年1月24日
發明者T·J·布萊施, C·A·克拉克, J·A·多奇, S·A·瓊斯, J·E·羅佩斯, C·W·盧加三世, B·S·米爾, T·I·理查森, 余迎廣, 游國龍 申請人:伊萊利利公司