專利名稱：作為組織蛋白酶K和S抑制劑的6-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物的制作方法
作為組織蛋白酶K和S抑制劑的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]
吡啶-4-甲腈衍生物
本發明涉及6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物，包含該 類化合物的藥物組合物，以及這些衍生物在制備治療組織蛋白酶S和/ 或組織蛋白酶K相關疾病例如骨質疏松癥、動脈粥樣硬化、炎癥和免疫 疾病例如類風濕性關節炎，和慢性痛例如神經性疼痛的藥物中的應用。
半胱氨酸蛋白酶代表一類特征在于酶的催化位點存在半胱氨酸殘 基的肽酶，這些蛋白酶與蛋白質的正常降解和加工有關。許多病理學 障礙或疾病都是半胱氨酸蛋白酶的異常活動例如過度表達或激活增強 而導致的。半胱氨酸組織蛋白酶例如組織蛋白酶B、 K、 L、 S、 V、 F 是一類溶酶體酶類，它們涉及很多的疾病例如炎癥、類風濕性關節炎、 骨關節炎、骨質疏松癥、腫瘤、冠心病、動脈粥樣硬化、自身免疫性 疾病和感染性疾病。
組織蛋白酶S主要在抗原呈遞細胞中表達，通過與主要組織相容 性II類復合物有關的不變鏈的降解在抗原呈遞中發揮主要作用。缺乏
組織蛋白酶S的小鼠對膠原-誘導的關節炎和自身免疫性重癥肌無力
發生顯示了顯著的抵抗力(Nakagawa等人，ImmunUy， M， 207, 1999; Yang等人，！2i， 1729， 2005)。組織蛋白酶S已經顯示出可以降解細
胞外基質的所有主要組分，與導致動脈粥樣硬化、肺氣腫和慢性阻塞 性肺疾患的病理學應答有關(Shi等人，I讓unity， i^， l97， I"9; Zheng等人，J Clin. Invest.,里，1081， 2000)。組織蛋白酶S也 會指示疼痛(W0 2003020278)。
組織蛋白酶K具有很強的溶膠原、彈性蛋白酶和明膠酶活性 (Brorame等人，J. Biol， Chem， m， 2126-2132， 1996)，主要在破 骨細胞中表達(Bromme和Okamoto， Biol. Chem. Hopp-Seyler， 376, 379-384， 1995)。它分裂關鍵骨基質蛋白，包括膠原I和II型
(Kaffienah等人，Biochem. J.巡，727-732， 1998)、明膠、骨橋 蛋白和骨連接素，并涉及正常骨生長和改造必需的細胞外基質代謝 (Bossard等人，J. Biol. Chem. 121， 12517-12524， 1996)。抑制組 織蛋白酶K應當會導致破骨細胞介導的骨吸收減弱。因此組織蛋白酶 K折制劑可以代表治療人的疾病狀態如骨質疏松癥的新型治療劑。
Sukhova等人(J. Clin. Invest.巡，576-583， 1998)已經證 明移動并蓄積在發展中的人粥樣硬化斑塊中的細胞(巨噬細胞)也會合 成有效的彈性酶一組織蛋白酶K和S。基質降解，特別是在這些斑塊 中的纖維帽中的基質降解是粥樣硬化病變去穩定化的一個決定性過
程。因此，使病變的纖維帽具有結構完整性的細胞外基質組分膠原和 彈力蛋白的代謝會決定性地影響動脈粥樣硬化的臨床表現，例如人粥 樣硬化斑塊破裂導致冠狀動脈血栓形成。因此，在易于破裂的斑塊位 點抑制組織蛋白酶K和/或S代表了預防這些事件的有效途徑。
在國際專利申請WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH)中/^開了 作為組織蛋白酶K和/或S抑制劑的4-氨基-嘧咬-2-甲腈衍生物，而 近來在W004/000819(ASTRAZENECA AB)中公開了作為組織蛋白酶S抑 制劑的結構相關的4-氨基-嘧啶-2腈衍生。此外，在W0 03/020721 (Novartis Pharma GMBH)和W0 04/000843 (ASTRAZENECA AB) 中公開了作為組織蛋白酶K和/或S抑制劑的吡咯并-嗜咬。近來，在 國際專利申請WO 05/085210 (0no Pharmaceutical Co.)中公開了用于 治療骨質疏松癥的作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑的腈取代的雙環含氮芳 香系統。
仍然需要其他的組織蛋白酶抑制劑，特別是與組織蛋白酶K相比， 對組織蛋白酶S具有優先抑制活性的化合物。
為此，本發明提供具有通式I的6-苯基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶 -4-甲腈衍生物<formula>formula see original document page 9</formula>式I
其中
R是選自卣素和(Ch)烷氧基的任選的鄰位或間位取代基； K是(CH)烷基、(Cw)烷氧基、卣素或CF3; Rs是H、 (d—4)烷基、(CH)烷氧基或卣素； R3是H或(CH丄-NR5R6;
R4是H或(d-6)烷基，任選被C00R7或NR8R9取代； Rs和IU蟲立地是H、 (Cw)環烷基、奎寧環-3-基、(Cw)烯基或(C—6)-烷基，任選被卣素、CF3、 (C3—8)環烷基、(Ch。)芳基、5-或6-元雜芳基、 0H、 (Cw)烷氧基、(CH。)芳氧基、C00Id。、C0NRnR2 、H或NR13S02 烷基取代；或
Rs和1與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含 一個或多個選自0、 S、 S02和NI^的雜原子，該環任選被氧代、(Cw)烷 基、(Cw)環烷基、冊161117或C0NIURw取代;
R7是H或(Cw)烷基；
Rs和R,獨立地是H、 (Ch)烷基(任選被二 (Cw)烷基氨基取代)或 (Cw)環烷基;或
Rs和R9與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含 一個選自0和S的雜原子； Rw是H或(CH)烷基； Rn和Ru獨立地是H或((V4)烷基;或
Ru和Ru與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；
Ru和R"獨立地是H或(Ch)貌基;或
Rn和R"與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；
HH、 (Cw)烷基(任選被0H、 (dn)烷氧基、二(Cw)烷基氨基或 C0NH取代)、苯基、p比咬基、隱2。或CONR21R22;
R"和Rn獨立地是H或(CH)烷基;或
R"和Rw與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；
R18和R19獨立地是H或(Ch)烷基；
R2。是H、 (d-4)烷基、(C3—8)環烷基、(Cw)烷氧基或呋喃基； Rn和R22獨立地是H或(Cw)烷基;或
Rn和^與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；
n是0或l;或其藥學可接受的鹽。
該化合物是組織蛋白酶S和組織蛋白酶K的抑制劑，因此可以用 于制備治療骨質疏松癥、動脈粥樣硬化、炎癥和免疫疾病例如類風濕 性關節炎，和慢性痛例如神經性疼痛的藥物。
在式I的定義中使用的術語(Ch)烷基是指具有1-6個碳原子的有 支鏈或無支鏈的烷基，例如己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、異丁基、 叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
術語(Cw)烷基是指具有1-4個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基， 例如丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
在術語(d—6)烷氧基中，(C卜6)烷基具有上述給出的含義。
在式I的定義中使用的術語(C2-6)烯基是指具有1-6個碳原子的有 支鏈或無支鏈的烯基，例如2-己烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、 2-丙烯基(烯丙基)、l-甲基乙烯基(P-烯丙基)或乙烯基。
術語(Cw)環烷基是指具有3-8個碳原子的環烷基，例如環辛基、 環庚基、環己基、環戊基、環丁基和環丙基。
術語奎寧環-3-基是指1-氮雜二環[2， 2, 2]辛-3-基。
術語(Cw。)芳基是指具有6-IO個碳原子的由芳基產生的基團，例
如苯基和萘基。
在R5和R6的定義中使用的術語5-或6-元雜芳基是指具有1-3個 選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元芳環。這些雜芳基的例子是吡啶 基、咪唑基、吡唑基、嗜啶基、蓬唑基、異參喳基、噁唑基、異鳴唑 基、噻吩基、"惡二唑基等等。優選的雜芳基是2-吡啶基、3-吡啶基、 1，3-噻唑-2-基、1，2噁唑-3-基和5-甲基-異"惡唑-3-基。
在式I的定義中，Rs和Re可以與和它們連接的氮一起形成4-8元 飽和雜環，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或1H-氮雜卓環。這些環可以 包含一個或多個選自0、 S、 S02或NR,s的其他雜原子，以形成環例如 嗎啉、硫代嗎啉、4-二氧代-4-硫代嗎啉、六氫-1，4-氧氮雜革、哌"秦、 高哌溱、咪唑烷或四氫塞唑環。
在式I的定義中，Rs和R9可以與和它們相連的氮一起形成4-8元 飽和雜環，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或lH-氮雜卓環。這些環還可 以包含一個選自0和S的雜原子以形成環例如嗎啉、硫代嗎啉、六氫 -1， 4-氧氮雜萆或四氫噻唑環。
在式I的定義中，Rn和R2可以與和它們相連的氮一起形成4-8 元飽和雜環，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或lH-氮雜卓環。這些環還 可以包含一個選自0和S的雜原子以形成環例如嗎啉、硫代嗎啉、六 氬-1， 4-氧氮雜萆或四氫噻唑環。
在式I的定義中，Rn和Rn可以與和它們相連的氮一起形成4-8 元飽和雜環，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或1H-氮雜卓環。這些環還 可以包含一個選自0和S的雜原子以形成環例如嗎啉、硫代嗎啉、六 氫-l， 4-氧氮雜萆或四氫噻唑環。
在式I的定義中，Ru和Rn可以與和它們相連的氮一起形成4-8 元飽和雜環，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或lH-氮雜卓環。這些環還 可以包含一個選自0和S的雜原子以形成環例如嗎啉、^琉代嗎啉、六 氫-l， 4-氧氮雜萆或四氫噻唑環。
在式I的定義中，R"和Rn可以與和它們相連的氮一起形成4-8 元飽和雜環，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或lH-氮雜卓環。這些環還
可以包含一個選自0和s的雜原子以形成環例如嗎啉、石危代嗎啉、六 氫-l， 4-氧氮雜萆或四氫噻唑環
術語卣素是指F、 Cl、 Br或I。當囟素是烷基的取代基時，優選 是F。優選的卣代烷基是三氟甲基。
在一個實施方案中，本發明提供一種根據式I的化合物，其中R 不存在；
&是(d—4)烷基、(Ch)烷氧基或CF3; R2是H、 (CH)烷基或(Cw)烷氧基； R3是H或(CH》n-NR5R6;
R4是H或(d-6)烷基，任選被C00R7或NR8R9取代；
Rs和R6獨立地是H、 (Cw)環烷基、(Cw)烯基或(Cw)烷基，任選 被卣素、CF3、 (Cw)環烷基、(Cw。)芳基、5-或6-元雜芳基、0H、 (C卜6)-烷氧基、(Cw。)芳氧基、COOR10、 C0NRuRu或NH取代;或
Rs和R6與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含 一個或多個選自0、 S、 S02和NRu的雜原子，該環任選被氧代、(Ch) 烷基、冊161117或C0NH9取代；
R7是H或(Cw)烷基；
Rs和R9獨立地是H、 (CH)烷基或(Cw)環烷基；或 Rs和IU與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含 一個選自0和S的雜原子； Rw是H或(d-4)烷基； Rn和Ru獨立地是H或(CH)烷基；或
Ru和Ru與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；
Rn和Rw獨立地是H或(d—4)烷基;或
Ru和Rn與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；
Ru是H、苯基、吡啶基、C0R2。或CONR21R22; Ri6和Rn獨立地是H或(Cw)烷基;或
Ru和Rn與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；
Ru和W蟲立地是H或(C卜4)烷基； Rm是H、 (Cw)烷基或呋喃基； Ru和R22獨立地是H或(CH)烷基;或
Rn和Rn與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包 含一個選自0和S的雜原子；和 n是0或1;
條件是R3和l中的一個是H; 或其藥學可接受的鹽。
在本發明中優選的是根據式I的其中^是CF3的那些化合物。特別
優選的是其中R2是(d-4)烷氧基的式I的化合物。
特別優選的是其中Id是CF3和IU是乙氧基的本發明的化合物。 特別優選的本發明的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈衍
生物是
-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1^-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱
腈；
- [4-氰基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[4， 5-c]吡啶 -l-基]-乙酸；
- [4-氰基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-咪唑并[4， 5-c]吡啶 -l-基]-丁酸；
-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- (3-氧代-哌嗪-l-基甲基) -1#-。米唑并[4， 5， c]吡咬-4-甲腈；
-2-(1， l-二氧代-噻唑烷-3-基甲基)-甲基]-6-(4-乙氧基-3-三氟 曱基-苯基)-IF咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；
-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1- (2-嗎啉-4-基-乙基)-1 f咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈;
-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1- (2-哌啶-1-基-乙基)-IF咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；
-l- (2-二甲基氨基-乙基)-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1 f 咪唑并[4， 5-c]吡咬-4-曱腈；
-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1- (3-嗎啉-4-基-丙基)咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈;
-1- (3-二甲基氨基-丙基)-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-IF 咪哇并[4， 5-c]p比咬+曱腈；
-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- (4-甲基-哌嗪-1-基曱 基)-1^-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；和
-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- [ (2-羥基-乙基氨基)-曱 基]-l^-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；
-1-乙基-2-(吡啶-4-基氨基甲基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-lH-咪 唑并[4， 5-c]，，比啶-4-甲腈;
-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [4- (2-羥基-乙基)-3-氧代-哌嗪-l-基甲基]-lf咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；
-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-氧代-咪唑烷-1-基甲 基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
或其藥學可接受的鹽。
本發明在一個進一步的方面提供了藥物組合物，包含具有通式I 的6-苯基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物或其藥學可接受的 鹽，與藥學可接受的助劑混合。
通式I的6-苯基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物可以通 過方案1所示來制備，包括用氰化亞銅選擇性氰化4-氨基-2，6-二氯 -3-硝基吡啶(11)，以產生4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(III)。 鈀催化中間體(III)與芳基硼酸或芳基錫化合物的交叉偶合，其中芳基 被R、 Ri和R2取代，其中每個都具有上述定義的含義，得到產物式(IV) 的4-氨基-2-氰基-3-硝基-6-苯基吡啶衍生物。在酸性條件下通過Fe 粉末或SnCU或者鈀催化的氫化作用還原中間體(IV)的硝基提供了產 物式(V)的2-氰基-3，4-二氨基-6-苯基吡啶衍生物。在路易斯酸催化 劑例如三氟甲磺酸鐿存在下用原曱酸三乙酯處理化合物(V)，提供了式(VI)的6-苯基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈衍生物。
實現在式(VI)化合物的fT-位的進一步衍生化，包括在堿性條件 下用式R4X的化合物的直接烷基化，其中R4具有上述定義的含義，其 中X是離去基團，例如Br、 Cl、 0Ms或0Tf,或在Mitsunobu條件下 用式RJ的化合物烷基化，其中X相當于0H。
方案1<formula>formula see original document page 15</formula>
可以從式VIII的相應溴衍生物(方案2)開始有利地制備通式I 的6-苯基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈衍生物，其中R4代表被NR^ 取代的(Cw)烷基，其中R， R,和R2具有上述定義的含義，其中m是l-5。 適當溫度下，在適當的溶劑例如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、甲醇或四 氫呋喃中用伯或仲胺可以直接置換化合物(VIII)中的溴，得到產物通 式(IX)的化合物。
方案2
<formula>formula see original document page 15</formula>
可以從相應的酯衍生物開始有利地制備其中R4代表被羧酸官能團 取代的(d—6)烷基的通式I的6-苯基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈 衍生物，包括如方案3所示用氫氧化鋰或氫氧化鈉水解。 方案3<formula>formula see original document page 16</formula>在向1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶部分的2-位引入氨基的可替代的方 法中，可以通過方案4所示的途徑來合成具有式(XII)的化合物。通過 在酸性條件下Fe或SnCL或鈀催化氫化還原4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(III)的硝基，提供了產物6-氯-2-氰基-3，4-二氨基吡啶 (X)。在回流溫度下在氯仿/乙腈中用其中Rs和R6具有上述定義的含義 的二氯亞甲基-N，N， -R5R廣取代的氯化銨處理化合物(X)，得到式(XI) 的2-氨基-6-氯-4-氰基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物。鈀或其他過 渡金屬催化具有芳基硼酸或芳基錫的式(XI)的化合物的交叉偶合，其 中芳基被具有上述定義的含義的R、 l和R2取代，得到所需的產物式 (XII)的2-氨基-6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物。
方案4
在另一個方法中，為了在1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶部分的2-位中引 入R3基，可以合成具有式(XIII)的化合物，包括如方案5所示，在不 同條件下用適當的酸、酰基氯、原甲酸酯或醛縮合式(V)的2-氰基 -3，4-二氨基-6-苯基吡啶衍生物，其中R、 ^和IU具有上述定義的含 義。
方案5<formula>formula see original document page 17</formula>(v) (xiii)
可以如方案6所示，可以從式XIII相應的氯取代的烷基衍生物開 始有利地制備通式I的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈衍生 物，其中R3代表被NRsR6取代的(Cw)烷基。用各種伯或仲胺置換化合 物(XIII)的氯提供了需要的產物(XIV)。
方案6
<formula>formula see original document page 17</formula>(XIII) R (xiv)
在另一種方法中，可以通過方案7所示的方法，從其中n=l的化 合物XIII有利地制備其中n=3的通式結構XIV的化合物。在適當的 溶劑例如乙腈中用三苯基膦與XIII反應，提供了 Wittig試劑XV。在 作為堿的1，8-二氮雜二環[5.4. O]十一-7-烯(DBU)存在下用氯乙醛與 XV進行WiUig反應，得到產物取代的烯丙基氯XVI。置換氯得到了 化合物XVII，用在炭載鈀作為催化劑氬化XVII得到其中n-3的化合 物XIV。 方案7
可以根據方案8制備通式I的6-苯基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-曱腈衍生物， 其中R3和l都不是氫。在適當的溶劑，例如乙腈或DMF 中用烷基碘或溴和作為堿的碳酸鉀將化合物III烷基化，得到產物化 合物XIX。使用鈀衍生物作為催化劑，用芳基硼酸進行XIX的Suzuki 偶合，得到產物化合物XX 。使用如方案1中所述的方法將化合物XX的 硝基還原成冊2,得到化合物XXI。使用如方案5所述的方法環化得到 產物XXII，通過如方案6所示的方法，用胺置換氯，提供了所需的化 合物XXIII。 方案8<formula>formula see original document page 18</formula>
在另一個方法中，可以通過方案9所示的合成途徑制備通式I的 具有不同R、R:和R2的化合物。用如方案l所述的方法還原化合物XIX， 得到化合物XXIV。通過方案5的方法形成咪唑環，提供了化合物XXV。 用不同的芳基硼酸進行XXV的Suzuki偶合得到如通式I所述的所需的 產物。
方案9
<formula>formula see original document page 18</formula>
在其中R3或R4包含堿性氨基氮原子(為NRsR6或NR7R8的形式)的通 式I的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物的制備中，該氮 原子暫時受到保護，例如通過酸敏感的叔丁氧基羰基(Boc)保護基。在 合成期間暫時保護官能團的其他適當的保護基是本領域已知的，例如 參見Wuts， P. G. M.和Greene, T. W.: 戶rotec^2'ye Crow/^ ^rga/ /c 加Me"'s， Third Edition, Wiley， New York, 1999。
可以是游離堿形式的本發明的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶 -4-曱腈衍生物可以以藥學可接受的鹽的形式從反應混合物中分離出 來。可以通過用有機或無機酸處理式I的游離堿來進一步獲得藥學可 接受的鹽，例如酸加成鹽，其中機或無機酸例如但不限于鹽酸、氫溴 酸、氬碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、馬來酸、 丙二酸、甲磺酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸和抗 壞血酸。
其中存在羧基的式I的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈 衍生物的適當的鹽可以是堿金屬鹽，例如鈉、鉀或鋰鹽，或者可以是 從與有機堿例如三曱胺、三乙胺等等的組合中分離的鹽。
本發明的化合物可以以溶劑化以及非溶劑化的形式存在，包括水 合的形式。 一般地，溶劑化形式相當于非溶劑化形式，這些都意欲包 括在本發明的范圍內。
本發明的化合物可以以無定型的形式存在，但是也可能是多晶形 的形式。 一般地，所有的物理形式對于本發明所關注的應用都是等同 的，都意欲包括在本發明的范圍內。
本發明的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈衍生物和它們 的鹽可以在一個或多個側鏈R。 R2、 R4-R14、 R2。-R22中包含一個手性中 心，因此，可以以純對映體或對映體的混合物，或包含非對映體的混 合物的形式獲得。如何獲得純凈的立體異構體的不對稱合成的方法是 本領域公知的，例如用手性誘導或從手性中間體開始合成，對映選擇 性酶轉換，在手性介質上用色語分離立體異構體或對映體。這些方法 例如在 CA/_ra_//0^ /力 //7ffi/"/"7(edited by A. N. Collins, G.N. Sheldrake和J. Crosby, 1992; John Wiley)中進行了描述。
發現本發明的化合物是人組織蛋白酶S和組織蛋白酶K的抑制劑， 因此在本發明的一個進一步的方面可以在治療中使用，特別是用于制 備治療自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾患、疼痛、骨質疏松癥、動 脈粥樣硬化和相關的組織蛋白酶S和K依賴性障礙例如哞喘和IBD的 藥物。
本發明的化合物可以腸內或胃腸外施用，對于人每日劑量是
0. 001-100 mg/kg體重，優選0. 01-10 mg /kg體重。如標準參考Gennaro 等人 ， Remington's Pharmaceutical Sciences, (20th ed.， Lippincott Williams & Wilkins， 2000， 特別地參見Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)所述，當與藥學上適當的輔料混合 時，該化合物可以壓制成固體劑量單元，例如丸劑、片劑，或制造成 膠嚢或栓劑。通過藥學上適當的液體的方式，該化合物也可以以溶液、 混懸液、乳劑的形式使用，例如用作注射制劑或作為噴霧劑，例如用 作鼻噴霧劑。
對于制備劑量單元例如片劑，關注的是使用常規的添加劑例如填 充劑、著色劑、聚合性粘合劑等等。 一般地，可以使用不會干擾活性 化合物功能的任何藥學可接受的添加劑。
可以與組合物一起施用的適當的載體包括以適當量使用的乳糖、 淀粉、纖維素衍生物等等或其混合物。
通過下面的實施例進一步解釋本發明。
方法
一般化學方法
所有試劑都是從常規商業來源購得的，或者使用商業來源的物質 根據文獻的方法合成。在Bruker DPX 400光譜儀上獲得質子NMR NMR)，并參考內標TMS。在ShimadzuLC-8A(HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS上記錄質i普。在流速為4ml/分鐘的梯度條件(90。/。水/ Q. 1%曱酸 到90%乙腈/ 0. 1%曱酸)下，在LUNA C18柱(5 jam; 30 x 4. 6 mm) 上進行分析反相LCMS分析。
裙^
二曱基甲酰胺(DMF)， N-曱基吡咯烷酮(NMP), 二氯甲烷(DCM)， 二曱亞 砜(DMSO)，四氫呋喃(THF)， 1,2-二甲氧基乙烷(DME)，高壓液相色譜(HPLC)， 二異丙基乙胺(DIPEA),三乙胺(TEA),寬峰(br)，單峰(s)， 雙峰(d)，三峰(t),三氟乙酸(TFA)，叔丁氧基羰基(Boc)，甲磺酸鹽 (Ms0)，三氟曱磺酸鹽(TfO)。
實施例i.
6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1 F咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
1500C
A: 4-溴-1-乙氧基-3-三氟曱基-苯
將4-溴-3-三氟曱基-苯酚(117. 6g， 0. 49mol)、碘乙烷(77. 6g， 0. 49mol)和碳酸鉀(lQ1. 2g， 0. 73mol)的乙腈(600ml)攪拌混懸液在 回流下加熱2. 5小時。減壓濃縮混合物，然后在二氯甲烷(l升)和水 (l升)之間分配。收集有機相，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮，得 到4-溴-i-乙氧基-3-三氟甲基-苯(126. 97g)。屮NMR(CDC1》5 7. 66(s， 1H) 7. 56(d， 1H) 6.86(s， 1H) 4. 09 (q， 2H) 1.44(t， 3H)。 B:4-乙氧基-3-三氟甲基苯基硼酸
用氮氣清洗4-溴-1-乙氧基-3-三氟甲基-苯(21. 25 g, 90. 8mmo1)
的干燥四氫呋喃(120ml)溶液，冷卻至-78'C，并將溫度維持在_70匸下 滴加BuLi(2. 5M的己烷溶液，39. 96ml， 99. 9mmo1)。將混合物攪拌5 分鐘，然后加入一份的硼酸三異丙酯(17. 9g, 95. 36咖o1)。在-78。C下 繼續攪拌30分鐘，然后恢復至室溫。加入溶解于150ml水中的10ml 乙酸來停止反應，減壓濃縮除去四氫呋喃。過濾收集沉淀，溶解于乙 酸乙酯，并在硫酸鎂上干燥。通過在乙酸乙酯/己烷混合物中重結晶來 實現純化，得到4-乙氧基-3-三氟甲基苯基硼酸(10g) 。 ^ NMR (DMS(U : 5 8. 08(s， 1H) 8. Ol(d， 1H) 7. 2 (d， 1H) 4. 18(q， 2H) 1.34(t， 3H)。 g: 4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-曱腈
將4-氨基-1，6-二氯-3-硝基-吡啶(17. 5g， 84.1 mmol)和氰化亞 銅(i) ( 15. lg， 168. 3mmo1 )的170ml l-曱基-2-吡咯烷酮的攪拌溶液 置入預熱至180°(:的油浴中并繼續攪拌30分鐘。將混合物冷卻，并用 乙酸乙酯(？00rnl)和水(7G0inl)稀釋，過濾所得到的混懸液。分離有機 層，再用水(S00ml)和0. lNHCl(500ml)洗滌。然后在硫酸鎂上干燥有 機層，過濾，減壓濃縮，得到棕色固體，用二乙醚和二氯甲烷洗滌， 得到4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(8g)。
^ NMR(DMSO): 5 8. 8 - 7. 7 (bs， 2H) ， 7. 18(s， 1H)。 D: 4-氨基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-曱腈 在氮氣流下將4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(lg， 5.04 mmol)， 4-乙氧基-3-三氟曱基苯基硼酸(1. 33g， 6. 04mmo1)，四(三苯 基膦)鈀(0) ( ~ 500mg ， 10mol%)，碳酸鉀(2.09g， 15. 12mmo1)和 THF(10ml)的攪拌混合物除氣，然后在"Smith" 微波中在150°C下 加熱10分鐘。減壓濃縮粗混合物以除去THF，然后在乙酸乙酯和水之 間分配。分離有機層，在疏酸鈉上干燥，減壓濃縮，得到暗棕色的油。 用二乙醚研碎，得到淡棕色的固體，將其過濾，在氣流下干燥，得到 4-氨基-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-曱腈 (900mg)。'HNMR(DMS0): 5 8. 25-8. 1 (m， 3H) ， 7. 63(s， 1H)， 7. 44 (d， 2H)， 4. 27(q， 2H), 1. 38 (t， 3H)。
E: 3，4-二氨基-6-(4-乙氣基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-曱腈
在氮氣下向包含4-氨基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-硝 基-吡啶-2-甲腈(5g， 14. 2mmol)和10°/。Pd-C(wet) (5g)的燒瓶中加入乙 酸乙酯(500ml)。反應容器用氫氣吹掃和在室溫下攪拌1. 5小時，然后 通過硅藻土過濾，減壓濃縮，得到3，4-二氨基-6-(4-乙氧基-3-三氟 曱基-苯基)-吡咬-2-甲腈(2. 5g)。力證(DMSO): 5 8. 02 (ra， 2H)， 7. 31(d， 1H)， 7. 14(s， 1H), 6. 1 (bs， 2H) ， 5. 69 (bs， 2H) ， 4. 25 (q， 2H)， 1.35(t， 3H)。
MS / 々323. 3 (M+1)。
6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-IF咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-
曱腈
將3， 4-二氨基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-曱腈 (4.化，13. 7mmol),三氟曱磺酸鐿(173mg ， 2mol%)，原曱酸三乙酯 (6. 08g， 41. lmmol)和乙腈(50ml)的攪拌混懸液在回流下加熱30分鐘。 過濾收集固體沉淀物，用乙腈簡單洗滌，得到6-(4-乙氧基-3-三氟甲 基-苯基)-1F咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈(2. 6g)。 ^NMR(DMSO): 5 8.67(s， 1H)， 8. 47(s， 1H), 8.36(m， 2H) ， 7，49(d， 1H)， 4. 26 (q， 2H)， 1. 38(t， 3H)。
MS邁々333. 3 (M+l)。
實施例2吡啶 -1-基]-乙酸曱基酯
30mins /
向6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-IF咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈(實施例l; 200mg， 0. 6mmo1)和溴乙酸曱酯(276. 2mg， 1. 81mmo1) 的二曱基曱酰胺(4ml)溶液中加入碳酸銫(325. 5mg， 1.81mmo1),將混 合物在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物除去二甲基甲酰胺，然后
在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分配。收集有機層，在硫酸鈉上 干燥，然后在10g的二氧化硅柱上純化，用二乙醚洗脫。然后用二乙 醚簡單洗滌產物，在氣流下干燥，得到[4-氰基-6-(4-乙氧基-3-三氟 曱基-苯基)-咪唑并[4， 5-c]吡啶-l-基]-乙酸甲基酯(11 Omg)。
^NMR(DMSO): 5 8. 76 (s， 1H) 8. 64 (s， 1H) 8. 39 (d， 1H) 8. 36 (s， 1H) 7.44(s， 1H) 5.44(s， 2H) 4. 27(q， 2H) 3. 75(s， 3H) 1.38(t， 3H)。 MS /Z7々405. 7 (M+1)。
實施例2吡啶 -l-基]-乙酸
向[4-氰基-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[4，5-c]吡啶 -l-基]-乙酸甲基酯(110mg, 0. 27mmo1)的二甲基甲酰胺(2ml)和水 (2ml) 1: 1混合物的溶液中加入溶解于20(VL水中的氫氧化鋰(19mg， 0. 81mmo1)。再加入2ml的二曱基曱酰胺以幫助溶解。將混合物在室溫 下攪拌30分鐘，然后用2N HC1溶液酸化至pH 1，并過濾。用乙醚洗 滌所得到的固體，然后溶解于丙酮，減壓濃縮除去殘留的有機溶劑， 得到[4-氰基-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[4, 5-c]吡咬 -l-基]-乙酸(100mg)。力NMR(DMS0): 5 8.76(s， 1H) 8.64(s， 1H) 8.37(m， 3H) 7. 43(d， 1H) 5. 31 (s， 2H) 4.27(q， 2H) 1.38(t， 3H); MS /z /z 391. 7(M+l)。
實施例4吡啶 -l-基]-丁酸
該化合物是從6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-l^咪唑并 [4,5-c]吡啶-4-曱腈(實施例l)開始，用4-溴丁酸曱酯替代溴乙酸甲 酯，使用實施例2和3所述的方法來制備。
力腿(DMS0): 5 8. 69(m, 2H) 8.43-8.38 (m， 2H) 7. 42 (d， 1H)
4.44(t， 2H) 4. 27(q， 2H) 2. 29(t， 2H) 2. ll(m， 2H) 1.38(t, 3H)。 MS /Z7々419. 5(M+1)。
實施例&
6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(異丁基氨基-曱基)-1^咪唑 并[4，5，c]吡啶-4-曱腈
A:2-氯曱基-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-l^-咪唑并[4，5，c] 吡啶-4-曱腈
向3， 4-二氨基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-甲腈 (1.86g， 5. 78mmol)和2-氯-l， 1， l-三乙氧基乙烷(3. 41g， 17. 3mmo1) 的乙腈(40ml)溶液中加入三氟甲磺酸鐿(180mg， 5mol%),將混合物 在回流下加熱過夜。減壓濃縮混合物，然后在乙酸乙酯和水之間分配。 將有機層在硫酸鈉上干燥，濃縮，然后加入二乙醚。過濾沉淀物，在 氣流下干燥，得到6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(氯曱基)-l^ 咪唑并[4，5，c]吡啶-4-曱腈(1.2g)。屮NMR(DMSO): 5 8.42(s， 1H) 8. 38(d， 1H) 8.34(s， 1H) 7. 40(d， 1H) 5.05(s， 2H) 4.26(q， 2H) 1. 38(t, 3H)。 MS邁々381. 1 (M+l)
B: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(異丁基氨基-曱基)-1 #-咪唑并[4， 5， c]吡啶-4-曱腈
將2-氯甲基-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-l^咪唑并[4，5，c] 吡啶-4-甲腈(20mg， 0. 06mmol)和異丁胺(21mg， 0. 3mmo1)的二曱亞砜 (500juL)溶液在Creator ;微波下在120°C下加熱5分鐘。過濾混合物， 通過制備型HPLC純化，得到6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(異 丁基氨基-曱基)-l^咪唑并[4，5，c]吡啶-4-甲腈(11.6mg) 。 ^
NMR(MeOD) 5 8. 31 (s， 1H) 8. 28-8. 26 (m， 2H) 7. 28(d， 1H) 4. 45 (s, 2H) 4. 23(q， 2H) 3. 13(d， 2H) 2. 16(m， 1H) 1.45(t， 3H) l.ll(d， 6H)。 MS /z /z 418. 6(M+l)。
使用適當的胺衍生物，進一步使用實施例H所述的方法，來制備 下列化合物
5b: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [ (2-苯氧基- 乙基氨基-曱基)-IF咪峻并[4， 5， c]吡咬-4-曱腈
H艦(MeOD) 5 8. 3-8. 25 (m， 3H) 7. 32-7. 26 (m， 3H) 7. 03-6. 96 (m， 3H) 4. 78(s， 2H) 4. 39(t， 2H) 4. 23(q， 2H) 3. 76(t， 2H) 1.45(t， 3H)。 MS /z A 482.4 (M+l)。
5 c: 2- (3-乙酰胺基-吡咯烷-1-基曱基)-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基 -苯基)咪唑并[4， 5， c]吡啶-4-曱腈
腿(MeOD) 5 8.29-8.24 (m， 3H) 7.27(d， 2H) 4. 92 (s， 2H) 4.51(m， 1H) 4. 23(q， 2H) 3. 96-3. 85 (m， 2H) 3. 75-3.61(m， 2H) 2.54(m， 1H) 2. 19(m， 1H) 1.99(s， 3H) ， 1.46(t， 3H) 。 MS邁々 473. 3 (M+l)。
5d:6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(3-氧代-哌嗪-l-基甲基) -l"-咪唑并[4, 5， c]吡啶-4-曱腈
腿(DMS0) 5 8.36—8.31(m， 3H) 7.81(s， NH) 7.39(d， 1H) 4. 26(q， 2H) 3.98(s， 2H) 3. 21-3.15(m， 4H) 2.73(m， 2H) 1. 38 (t， 3H)。 MS忠々445. 5 (M+l)。
5e: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- {[2- (2-氧代-咪唑烷-l 基)乙基氨基]-甲基} -1^咪唑并[4, 5， c]吡啶-4-曱腈
力纖(MeOD) 5 8.29-8.24 (m， 3H) 7.27(d， 1H) 4. 73(s， 2H) 4.22(q， 2H) 3.64-3.47 (m， 8H) 1. 45 (t， 3H) 。 MS /ff/z 474. 3 (M+l)。
5f: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- [ (N， N-二甲基氨曱酰基甲 基氨基)曱基]-1 f咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
NMR(MeOD) 5 8. 31-8. 26(m， 3H) 7. 28(d， 1H) 4. 72(s， 2H)
4.35(s， 2H) 4. 26(q， 2H) 3. 05 (s， 3H) 3. 03(s， 3H) 1.46(t， 3H)。 MS歷々447. 3 (M+l)。
5g: 2-(1, l-二氧代-漆唑烷-3-基曱基)-甲基]-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1滬咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
H NMR(MeOD) 5 8. 30-8. 22 (m， 3H) 7. 28(d， 1H) 4. 54(s， 2H) 4. 23(q， 2H) 4. 22 (m， 1H) 4. 13(m， 1H) 3. 56(m， 1H) 3. 40(m， 1H) 3. 24(m ， 2H) 2.17(m， 1H) 2. 33(m， 1H) 1.45(t， 3H) 。
MS邁々 480. 0 (M+1)。
5h: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- [ (4-N， N-二曱基氨曱酰基 -哌嗪-l-基)曱基]-1F咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
丄H腿(MeOD) 5 8. 29-8.26 (m， 3H) 7.26(d， 1H) 4. 72(s， 2H) 4,23(q， 2H) 3. 56-3.48 (m， 8H) 2.90(s， 6H) 1.46(t， 3H) 。 MS歷/z 502. 3。
5 i: 2 - (3-二甲基氨基-吖丁啶-l-基曱基)-6- (4-乙氧基-3-三氟曱 基-苯基)-li^咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈
NMR(MeOD) 5 8. 38-8. 34 (m， 3H) 7. 331 (d， 1H) 5. 16(m， 1H) 5.08(s， 1H) 4. 81(s， 2H)， 4. 77(m， 1H) 4. 49(m， 1H) 4. 25(q， 2H)， 3.47(s, 3H) 3.42(s， 1H) 3. 31 (s， 3H) 1.46(q， 3H) 。
MS邁々 445. 5 (M+l)。
5 j: 6- (4-乙氣基-3-三氟甲基-苯基)-2- {[ (5-曱基-異喁唑-3-基 甲基)-氨基] -甲基} -IF咪唑并[4， 5， c]吡淀-4-甲腈
'H NMR(MeOD) 5 8. 30-8. 24 (m， 3H) ， 7.25(d， 1H) 6. 33(s， 1H) 4.74(s， 2H) 4.56(s, 2H) 4. 22 (q， 2H) 2.46(s， 3H) ， 1.45(t， 3H)。 MS頂々457. 8 (M+l)。
5k: 2-氨基曱基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)咪唑并 [4，5，c]吡咬-4-曱腈
^醒R(MeOD) 5 8. 31-8. 26 (m， 3H) 7.29(d， 1H) 4.54(s， 2H) 4.23(q， 2H) 1. 45 (t， 3H) 。 MS歷々362. 6 (M+l)。
51:6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-曱基氨基曱基-li7一咪唑并[4，5，c]吡啶-4-甲腈
力NMR(MeOD) 5 8.31-8. 26 (m， 3H) 7.26 (d， 1H(， 4.64(s， 2H) 4. 23(q, 2H) 2.95(s， 3H) 1. 45 (t， 3H) 。 MS / 々376. 6 (M+l)。
5m: 2-二曱基氨基曱基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1 V^米唑 并[4，5，c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(MeOD) 5 8. 31-8. 25 (m， 3H) 7.28(d， 2H) 4.23(q， 2H) 3.14(s， 6H) 1.46(t， 3H)。 MS / 々390. 6 (M+l)。
5n: (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- [ (4-氨曱酰基哌啶-l-基) 曱基]-lf咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
H NMR(MeOD) 5 8. 29-8.24 (m， 3H) 7. 25(d， 1H) 4. 76(s， 2H) 4. 22(q, 2H) 3. 84-3. 81 (m， 2H) 3. 35-3. 30 (m， 2H) 2.64(m， 1H) 2. 16-2. 07(m， 4H) 1.45(t， 3H) 。 MS頂/z 473. 3 (M+l)。
5o: 2- [ (N-烯丙基-N-甲基-氨基)-甲基]-6- (4-乙氧基-3-三氟曱 基-苯基)-1^4米唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
NMR(MeOD) 5 8. 30—8. 25 (m， 3H) 7.27(d， 2H) 6. 08 (m， 1H) 5.69(m， 2H) 4. 79(s， 2H) 4. 23(q， 2H) 4. 05 (d， 2H) 3. 09(s， 3H) 1.46(q， 3H)。 MS頂々416. 8 (M+l)。
、5p: 2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基曱基)-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯 基)-1#一米唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(MeOD) 5 8.28-8. 23 (m， 3H) 7.26(s， 1H) 4.65(s, 2H) 4. 23(q， 2H) 3. 88 (m， 4H) 3. 44-3. 30 (m， 4H) 2. 16(s， 3H) 1.46(t， 3H)。 MS /z 々473. 3 (M+l)。
5q: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基)-苯基)-2- [ (4-乙氧基羰基哌嗪-l-基)曱基]-1F咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
腿(MeOD) 5 8. 26-8. 20 (m 3H) 7.25(d， 1H) 4. 52 (s， 2H) 4. 24-4. 13(m， 4H) 3. 75 (m， 4H) 3. 23(m， 4H) L45(t， 3H) 1.26(t， 3H)。 MS邁々503. 0 (M+1)。
5r: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- {[3- (2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙基氨基]-曱基)l)^米唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(MeOD) 5 8. 31-8. 25(m， 3H) 7.27(d， 1H) 4. 67(s， 2H) 4. 23(q， 2H) 3. 53(t， 2H) 3.46(t， 2H) 3. 29(m, 2H) 2. 42(t， 2H) 2.13-2. 03(m， 4H) 1. 45 (t， 3H) 。 MS邊々487. 5 (M+l)。
5s: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- (4-吡咯烷-l-基-哌啶-1 -基)-l^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(MeOD) 5 8.31-8.23(m, 3H) 7.29(d， 1H) 4.35(s， 2H) 4.24(q， 2H) 3.68-3. 45 (m， 6H) 3. 21-3.10(m， 2H) 2. 86-2. 81(m， 2H) 2. 39—1. 90 (m， 7H) 1.45(t， 3H) 。 MS邊/z 499. 4 (M+l)。
51: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [4-(呋喃-2-基羰基) -哌 嗪-1-基曱基]-1^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
力腿(MeOD) 5 8. 26(s, 1H) 8.23(d， 1H)， 8. 18(s， 1H) 7. 68 (s: 1H) 7.24(d， 1H) 7. 09(m， 1H) 6.59(m， 1H) 4.4(s， 2H) 4.21(q， 2H) 4. 04(m， 4H) 3.18(m, 4H) 1.45(t， 3H) 。 MS范々525. 7 (M+l)。
5u: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [ (2-甲氧基-乙基氨基)-曱基]-1^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
'H腿(MeOD) 5 8. 32-8. 26 (m， 3H) 7.29(d， 1H) 4. 69(s， 2H) 4. 24(q， 2H) 3. 77(m， 2H) 3.53(m， 2H) 3.46(s， 3H) 1.46(t， 3H)。 MS / 々420. 3 (M+1)。
5v: 2-(2，6-二曱基-哌啶-1基曱基)-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)]-1F咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
力證(MeOD) 5 8. 31-8. 26(m， 3H) 7. 28 (d， 1H) 4. 9-4.6(m， 2H) 4. 23(q， 2H) 3. 89-3. 71(m， 2H) 2. 07-1.63 (m， 6H) 1.61-1. 32 (m， 9H)。 MS /zz々459. 0 (M+1. 5)。
5w: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- {[(呋喃-2-基曱基) -氨 基]-甲基} -1F咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^腿(MeOD) 5 8. 30-8. 25 (m， 3H) 7.66(s， 1H) 7.27(d， 1H) 6，7(m， 1H) 6. 52(m， 1H) 4. 62(s， 2H) 4. 56(s， 2H) 4.23(q， 2H) 1.45(t， 3H)。 MS / 々442. 5 (M+1)。
5x: 2-[(環丙基曱基-氨基)-曱基]-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯
基)-IF咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^醒R(MeOD) 5 8. 31-8. 26 (m， 3H) 7.28(d， 1H) 4.68(s, 2H)
3.17(d， 2H) 1.45(t， 3H) 1. 21 (m， 1H) 0. 77(m， 2H) 0. 48 (m， 2H)。 MS /z7々416. 5(M+1)。
實施例^
2-[ (l-氮雜-二環[2. 2. 2]辛-3-基氨基)-甲基]-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1F咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
將2-氯曱基-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1F咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-曱腈(20mg, 0. 06mmo1) ， 二鹽酸3-氨基奎寧環 (22.9mg， 0. 12mmol)和三乙胺(18. 2mg, 0. 18mmo1)的二甲亞砜(500 ju L)溶液在Creator微波中在120°C下加熱5分鐘。過濾混合物，并通 過制備型HPLC純化，得到2-[(1-氮雜-二環[2. 2.2]辛-3-基氨基)-甲 基]-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1^咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈 (14. 8mg)。 'H腿(Me0D) 5 8. 34-8. 27 (m， 3H) 7.29(d， 2H) 4. 95 (s， 2H) 4.29-4. 21 (m， 3H) 4. OO(m， 1H) 3. 86-3. 69 (m 5H) 2.46(m, 1H) 2.27-2.10(m， 4H) 1.45(t, 3H) 。 MS邁/"71. 8 (M+l)。
使用適當的胺衍生物，進一步使用實施例6所述的方法，來制備 下列化合物
6b: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- {[(噻唑-2-基曱基) -氨 基]-曱基} -1^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
力腿(MeOD) 5 8.31-8.27(m， 3H) 7. 92 (d， 1H) 7.75(d， 1H) 7.28(d, 1H) 4. 89(s， 2H) 4.23(q, 2H) 1.46(t, 3H) 。
MS邁々 459.6 (M+l)。
6c: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(氨曱酰基曱基氨基曱
基)-1^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
力蘭(MeOD) 5 8. 31-8. 25(m， 3H) 7. 28(d， 1H) 4. 18(bs， 2H) 4. 23(q， 2H) 4. 07(bs， 2H) 1.45(t， 3H) 。 MS巡々419. 4 (M+l)。
6d : 6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(吡啶-4-基氨基曱 基)-li7-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
'H腿(MeOD) 5 8.28-8.22 (m， 5H) 7.27(d, 1H) 6.93(m， 2H) 5.75(s， 2H) 4. 23(q， 2H) 1.45(t， 3H) 。 MS邁々439. 5 (M+l)。
實施例7
CN
A: 6-氯-2-二甲基氨基-l^咪唑并[4,5-c]吡啶-4-曱腈 在20分鐘內將鐵粉末(8. 5g)分成小份加入到4-氨基-6-氯-2-氰 基-3-硝基吡啶在MeOH(90ml)和濃鹽酸(30ml)的溶液中。再將混合物 回流30分鐘。在冷卻后，用濃氨水堿化反應混合物至pH 10。用乙酸 乙酯(200ml x 5)萃取混合物，用鹽水洗滌合并的有機層，在硫酸鈉上 干燥，減壓除去溶劑，得到粗產物(4g),它可以用于下一步驟而無 需進一步純化。將上述粗產物(0. 33g)加入到氯仿(5ml)和乙腈(20ml) 中，然后加入二氯亞曱基二甲基氯化銨(O. 33g)。將混合物回流4小時。 在冷卻后，過濾收集固體產物6-氯-2-二曱基氨基-l^咪唑并[4，5-c] 吡咬-4-甲腈。丄H腿(MeOD) 5 7. 61(s， 1H)， 3. 37(s， 3H) ， 3. 30(s， 3H)。
B: 2-二甲基氨基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-IF咪唑并 [4， 5-c]吡啶-4-曱腈
將6-氯-2-二甲基氨基-1^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈(100mg，4: 4-氨基-6- (4-甲氣基-3-三氟曱基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-曱腈
將4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-曱腈(152mg， 0. 76mmo1)， 4-甲 氧基-3-三氟甲基苯基硼酸(33hg， l.5lmmol)，四(三苯基膦)4巴 (0) (115mg， 10molW，碳酸鉀(418mg， 3. 03mmo1)和THF (5ml)的攪拌 混合物在氮氣流下除氣，然后在Smith Creator微波中在150°C下加 熱10分鐘。減壓濃縮粗混合物以除去THF，然后在乙酸乙酯(20ml)和 水(20ml)之間分配。分離有機層，在硫酸鈉上千燥，減壓濃縮，得到 暗棕色的油。混合物在二氧化珪(10g Combiflash衛柱(cartridge)， 7: 3庚烷/乙酸乙酯到1: 1庚烷/乙酸乙酯)上進行快速色譜處理，
0.45mmo1), 4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基硼酸(198mg， 0. 88mmo1)，四 (三苯基膦)鈀(O) (50mg， ~ 10mol。/。)和碳酸鉀(193. Omg, 1.39mmol)的 THF(3ml)混懸液在"Smith"孩"皮中在130。C下加熱6分鐘。減壓濃縮 粗混合物以除去THF，然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層， 在硫酸鈉上千燥，減壓濃縮。然后將該物質溶解于DMSO,并通過制備 型HPLC等份純化。收集所需的部分，濃縮得到白色固體，用乙醚洗滌 該固體，得到2-二甲基氨基-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1F咪 唑并[4，5-c]吡夂-4-甲腈(5. Omg)。 'H NMR (DMSO) 5 8.24(m， 2H) 7.84(s， 1H) 7. 35(d， 1H) 4. 24 (q， 2H) 3. 19(s， 6H) ， 1.37(t， 3H)。 MS邁々376. 7 (M+l)。
實施例8
<formula>formula see original document page 32</formula>
得到呈橙色固狀的68mg 4-氨基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-曱腈。NMR(DMS0) 5 8. 25 (d， 1H)， 8.18(m， 2H)，
7. 62(s， 2H)， 7.46(d， 1H)， 3. 99(s， 3H) 。 MS /z /z 339. 3 (M+l)。
B: 3，4-二氨基-6-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-曱腈 將4-氨基-6- (4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-曱 腈(65mg， 0. 19mmol)懸浮于甲醇(1.5ml)中，并滴加濃HCl(O. 5ml)(放 熱)。攪拌該混懸液，同時分份加入鐵粉末(37mg， 0. 67mmo1)(放熱)， 混合物在回流下加熱1小時。將混合物倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯 (20ml)萃取。干燥有機層并蒸發，然后在二氧化硅(4gCombiflash衛 柱，7: 3庚烷/乙酸乙酯)上進行快速色譜處理，得到呈淡棕色固狀的 29rag 3，4-二氨基-6-(4-曱氧基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈。^ NMR(DMS0) 5 8. 08-8. 01 (m， 2H) 7.05-7. 00 (m， 2H) ， 3. 94(s， 3H)。 MS /z /z 309. 7 (M+l)。
C:6-(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基)-l^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-
曱腈
將3， 4-二氨基-6- (4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-甲腈 (20mg， 0. 065mmo1)懸浮于甲苯(lml)中，以一份加入原甲酸三乙酯 (12mg， 0. 078mmo1),混合物在回流下加熱過夜。將混合物進行 prep-LCMS純化，得到呈白色固狀的7mg 6-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苯基)-l^-咪唑并[4，5-c]吡咬-4-曱腈。力NMR(DMS0) 5 8. 68(s， 1H),
8. 45-8. 35 (m， 2H) ， 8. 31 (s， 1H)， 7. 40(d， 1H)， 3. 98(s， 3H) 。 MS邊/z 319. 1(M+l)。
實施例^
6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1- (2-嗎啉-4-基-乙基)-IF咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
A: l- (2-溴-乙基)-6- (4-乙氣基-3-三氟曱基-苯基)-IF咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-甲腈
將6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1 F咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈(300mg, 0.90腿ol)溶解于THF(10ml)中，加入2-溴乙醇(225mg， 1.80mmo1)，然后加入甜菜堿(738mg， 1. 80mmo1)，將混合物在室溫下 攪拌3小時。再加入0. 5當量的甜菜堿(O. 45mmo1， 162mg)，將混合 物在室溫下再攪拌1小時。將混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之 間分配。干燥有機層并蒸發，然后在二氧化硅(10g Combiflash衛柱， DCM到U甲醇的DCM溶液)上進行快速色譜處理，得到白色固體，它 是N-l和N-3烷基化產物的混合物。將混合物在二氧化硅(10g Combiflash衛柱，甲苯到20%乙酸乙酯的甲苯溶液)上進行快速色鐠 處理，得到呈白色固狀的130mg的1-(2-溴-乙基)-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈。^ NMR(DMS0) 5 8. 80(s， 1H)， 8. 74(s， 1H)， 8. 48-8. 39 (m， 2H), 7.44(d， 1H)， 4. 88 (t 2H)， 4. 29(q, 2H) ， 4. 05 (t， 2H)， 1.40(t， 3H)。
B: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1- (2-嗎啉-4-基-乙基)-1F 咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈
將1- (2-溴-乙基)-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并 [4， 5-c]吡啶-4-甲腈(92mg， 0. 21mmo1)溶解于DMF (2ml)中并加入嗎 啉(91mg， 1.05mmo1)。將混合物在Smith微波中，在120。C下加熱5 分鐘。用曱醇(5ml)稀釋混合物，并使其通過5g SCX衛柱，然后用2M 氨的曱醇溶液稀釋，得到呈澄清油狀的62mg的6-(4-乙氧基-3-三氟 曱基-苯基)-1- (2-嗎啉-4-基-乙基)-IF咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲 腈。)H腿(CDCls) 5 8.26-8.15(m， 3H) ， 7. 87(s， 1H)， 7. 08 (d， 1H)， 4.35(t， 2H)， 4.20(q， 2H) ， 3. 69(m， 4H) ， 2.82(t, 2H) ， 2. 52 (m， 4H)，
1.48(t， 3H)。 MS邁々446.4 (M+1)。
使用適當的胺衍生物，進一步使用實施例1所述的方法，來制備 下列化合物
,1- [2-(環丙基曱基-氨基)-乙基]-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(CDCU 5 8.23(m， 2H)， 8.18(s， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.11(d， 1H)， 4. 35(t， 2H)， 4. 20(q， 2H) ， 3.14(t， 2H) ， 2. 50(d， 2H)， 1.48(t， 3H)， 0.88(m， 1H) ， 0.48(m， 2H) ， 0. 08 (m， 2H) 。 MSm/z 430. 5 (M+l)。
6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1-(2-乙基氨基-乙基)-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^NMR(CDCU 5 8.29-8.18(m， 3H) ， 7.92(s， 1H)， 7. 12(d， 1H) 4. 35(t， 2H)， 4. 20(q， 2H) ， 3. 12(t， 2H) ， 2. 67 (q， 2H)， 1.49(t， 3H)， 1.08(t， 3H)。 MS m/z 404.7 (M+l)。
9d: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1- (2-哌啶-l-基-乙基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
'H靈(CDCU 5 8.28-8. 22 (m， 2H)， 8.19(s， 1H)， 7.92(s, 1H): 7. 12(d， 1H)， 4.32(t， 2H) ， 4. 22(q， 2H) ， 2.74(t， 2H) ， 2. 45 (m， 4H)， 1.59-1. 43 (m， 9H)。 MS m/z 444. 5 (M+l)。
6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1-(2-吡咯烷-l-基-乙 基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈，三氟-乙酸鹽
^ NMR(MeOH) 5 8.57(s， 1H)， 8.51(s， 1H)， 8. 39(m， 2H)， 7.30(d， 1H)， 4. 88(m， 2H) ， 4. 24(q， 2H) ， 3.86(t， 2H) ， 3. 79-3. 58 (m 2H)， 3. 24(m， 2H) ， 2.35-1. 95 (m， 4H) ， 1.46(t， 3H) 。
MS m/z 430. 5 (M+l)。
9f : l-(2-二曱基氨基-乙基)-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯 基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
H腿(CDCU 5 8.26-8.23 (ra， 2H) ， 8.18(s， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7. ll(d， 1H)， 4. 31(t， 2H)， 4. 21 (q， 2H) ， 2.75(t， 2H) ， 2. 31 (s， 6H)， 1.49(t， 3H)。 MS m/z 404. 7 (M+l)。
9g: 1- [2- (2-二曱基氨基-乙基氨基)-乙基]-6- (4-乙氧基-3-三氟 曱基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
丄H NMR(MeOH) 5 8. 97(m， 1H)， 8.78(m， 1H)， 8.43(m, 2H)， 7.29(d， 1H)， 4.99(m, 2H) ， 4.23(q， 2H) ， 3. 79 (m， 2H) ， 3. 60(m， 4H)， 2.96(s， 6H)， 1.45(t， 3H) 。 MS m/z 447. 4 (M+l)。
實施例10a
6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1- (3-嗎啉-4-基-丙基)-lH-咪 唑并[4， 5-c]吡咬-4-曱腈
A: l-(3-溴-丙基)-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并 [4， 5-c]吡啶-4-曱腈
將6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈(500mg, 1.51mmo1)溶解于THF (20ml)中，加入3-溴丙醇(396mg， 3. Ommol)，然后加入甜菜堿(1. 23g， 2. Ommol),將混合物在室溫下 攪拌2小時。再加入0. 5當量的甜菜堿(O. 45mmo1， 162mg),將混合物 在室溫下再攪拌16小時。將混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml) 之間分配。干燥有機層并蒸發，然后在二氧化硅(40g Combiflash衛 柱，曱苯到40%乙酸乙酯的甲苯溶液)上進行快速色語處理，得到 520mg的白色固體。用乙醚研磨混合物，然后用乙醚(20ml)洗滌所得 到的固體，得到呈白色固狀的310mg的l-(3-溴-丙基)-6-(4-乙氧基 -3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈。!H畫R(DMSO) 5 8. 30-8. 22 (m， 2H) ， 8. 18(s， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7. 13(d， 1H)，
4. 56(t， 2H)， 4. 23(q， 2H) ， 3. 48(t, 2H) ， 2.48(m， 2H) ， 1.50(t， 3H)。
B: 6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-lH-咪唑并 [4， 5-c]吡啶-4-甲腈
將1- (3-溴-丙基)-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-甲腈溶解于DMF(0.5ml)中并加入嗎啉(19mg , 0. 22mmo1)。將混合物在Smith Creator微波中，在120。C下加熱。用 甲醇稀釋混合物，并使其通過SCX筒，然后用2M曱醇氨溶液稀釋，然 后用制備型HPLC純化該混合物，減壓除去乙腈。用碳酸氫鈉堿化所得 到的水溶液，萃取到DCM(5ml)中，干燥有機層并蒸發，得到呈白色固 狀的6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈(8mg) 。 ^NMR(CDCh) 5 8.25(d， 1H)， 8. 18(s， 1H)， 8.14(s， 1H)， 7.89(s， 1H)， 7. ll(d， 1H) ， 4. 42(t， 2H)， 4. 21(q， 2H)， 3. 71(m， 4H) ， 2. 37 (m， 4H) ， 2. 26(t， 2H) ， 2. 08 (m， 2H)， 1.49(t， 3H)。 MS m/z 460. 6 (M+l)。
使用適當的胺衍生物，進一步使用實施例ii所述的方法，來制備 下列化合物
10b: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1- (3-乙基氨基-丙基)-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
4麗(CDC1》5 8.27(d， 1H), 8.20(s， 1H)， 8.14(s, 1H)， 7.97(s, 1H)， 7. 12(d， 1H)， 4. 45 (t， 2H) ， 4. 21(q， 2H) ， 2. 61 (m， 4H)， 2. 06(m， 2H)， 1.50(t， 3H) ， 1.10(t， 3H) 。 MS m/z 404. 7 (M+l)。
10 c: 1 - [ 3-(環丙基曱基-氨基)-丙基]-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(CDCh) 5 8. 27(d， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8. 15(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7. 13(d, 1H)， 4.46(t， 2H) ， 4. 21 (q， 2H) ， 2. 61 (t， 2H)， 2.42(d， 2H)， 2. 07(m， 2H) ， 1.49(t， 3H) ， 0. 91 (m， 1H) ， 0. 48 (m， 2H)， 0. 10(m， 2H)。 MS m/z 444. 8 (M+l)。10d: 6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1-(3-哌啶-1-基-丙 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
4醒(CDCh) 5 8.26(d， 1H)， 8.20(s， 1H), 8. 15(s， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7. 12(d， 1H)， 4. 40(t， 2H) ， 4. 21 (q， 2H) ， 2. 37-2. 25 (m 4H)， 2.20(t， 2H)， 2.05(m， 2H) ， 1.67-1.40 (m， 9H) 。
MS m/z 459. 0 (M+1)。
10e: 6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1-(3-吡咯烷-1-基-丙 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^醒(CDC1》 5 8.36 (d， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.12(d， 1H)， 4.43(t， 2H) ， 4. 21(q, 2H), 2. 45 (m， 4H)， 2. 38(t， 2H)， 2. 08(m， 2H) ， 1.80(m， 4H) ， 1.49(t， 3H) 。 MSm/z 444. 8 (M+l)。
10f: 1-(3-二曱基氨基-丙基)-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯 基)-lH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(CDC13) 5 8. 29 (d， 1H) ， 8. 21 (s， 1H)， 8.14(s， 1H)， 7. 97(s， 1H)， 7. 12(d, 1H)， 4. 41 (t， 2H) ， 4. 32 (q， 2H) ， 2. 26-2. 16 (m 8H)， 2. 05(m， 2H) ， 1.49(t， 3H) 。 MS m/z 418. 6 (M+l)。
10g: l-(3-叔丁基氨基-丙基)-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯 基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；化合物為三氟-乙酸鹽
!H NMR(MeOH) 5 8. 53(s， 1H)， 8.43(s， 1H)， 8, 36 (m 2H)， 7.30(d， 1H)， 4.57(t， 2H) ， 4.26(q， 2H) ， 3. ll(m， 2H) ， 2.30(m， 2H)， 1.48(t， 3H), 1.37(s， 9H)。 MS m/z 446. 4 (M+l)。
實施例lla
6-(4-乙氣基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-曱基-哌嗪-l-基曱 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
<formula>formula see original document page 38</formula>
A:2-氯曱基-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c〗 吡啶-4-曱腈
將3， 4-二氨基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈 (lg， 3. lmmol)溶解于乙腈(20ml)中，加入三氟甲磺酸鐿(38mg， 0. 062 mmol)和卜氯-l， 1， l-三乙氧基乙烷(l. 83g， 9.3mmo1)。將混合物在回 流下加熱過夜。減壓蒸發混合物，并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml) 之間分配，干燥有機層，然后減壓蒸發，得到暗棕色油。用DCM(50ml) 研磨，得到呈淡棕色固狀的495mg的2-氯甲基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲 基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈。4醒R(DMS0) 5 8.47-8. 33 (m， 3H) ， 7. 41 (d， 1H), 5.05(s， 2H) ， 4. 26(q， 2H) ， 1. 38 (t， 3H) 。 MS m/z 381. 1 (M+l)。
B: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- (4-曱基-哌嗪-1-基曱 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
將2-氯甲基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c] 吡咬-4-甲腈(20mg， 0.053mmo1)溶解于DMF中并加入N-甲基哌嗪 (26mg， Q.26mmo1)。將混合物在Smith Creator微波中，在120。C下加 熱5分鐘。用曱醇(4ml)稀釋混合物，并負載到SCX筒上。用甲醇(5ml) 將筒洗滌3次，然后用2M甲醇氨溶液稀釋。減壓蒸發除去甲醇氨溶液， 然后用制備型HPLC純化該混合物，得到呈白色固狀的8mg的6-(4-乙氧 基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌*-1-基甲基)-1H-咪唑并[4， 5_c] 吡咬-4-甲腈。!H NMR(MeOH) 5 8.28-8.20 (m， 2H) ， 8.13(s， 1H)， 7.26(d， 1H)， 4. 22(q， 2H) ， 3. 92(s， 2H) ， 2. 67 (m， 8H) ， 2. 38(s， 3H)， 1.45(t, 3H)。 MS m/z 445. 5 (M+l)。
使用適當的胺衍生物，進一步使用實施例ll所述的方法，來制備 下列化合物
lib: 2-環己基氨基曱基-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-IH-咪 唑并-[4，5-c]吡啶-4-曱腈
力NMR(MeOH) 5 8. 31—8. 26(m， 3H) ， 7.28(d， 1H) ， 4. 66(s， 2H)， 4.23(q， 2H)， 3. 35 (m， 1H)， 2. 25-2. 22 (m， 2H) ， 1.95-1. 92 (m， 2H)， 1.75(m， 1H)， 1.53-1. 26 (m， 8H) 。 MS m/z 444. 5 (M+l)。
llc: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [ (2， 2， 2-三氟-乙基氨 基)-曱基]-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
'HNMR(MeOH) 5 8. 27-8. 22 (m， 2H) ， 8. 15(s， 1H)， 7. 26(d, 1H)， 4. 30(s， 2H)， 4. 22(q， 2H)， 3. 47(q， 2H) ， 1.45(t， 3H) 。 MS m/z 444. 4 (M+l)。
里6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [ (3-苯基-丙基氨基)-曱基]-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
力NMR(MeOH) 5 8. 31-8.26(m， 3H) ， 7. 32-7.14 (m， 6H) ， 4. 64(s， 2H)， 4. 23(q， 2H) ， 3.26(m， 2H), 2. 78(t， 2H) ， 2. 14(m， 2H) ， 1.45(t， 3H)。 MS m/z 480. 3 (M+l)。
lie: 6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-[1，4]氧氮雜環戊烷-4-基甲基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
力靈(MeOH) 5 8. 31-8. 24(m， 3H) ， 7. 27(d， 1H)， 4. 88(s， 2H), 4.23(q， 2H)， 3. 99 (m， 2H) ， 3. 87 (m, 2H) ， 3. 77-3.69 (m， 4H) ， 2. 26(m， 2H)， 1.45(t， 3H)。 MS m/z 446. 4 (M+l)。
里2- (芐基氨基-甲基)-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡咬-4-甲腈
力讓(MeOH) 5 8.31-8.25(m， 3H) ， 7. 59-7. 49(m， 5H)， 7. 28(d, 1H)， 4. 64(s， 2H)， 4.49(s, 2H) ， 4.23(q， 2H) ， 1.45(t， 3H) 。 MS m/z 452.1 (M+l)。
11 g: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(苯乙基氨基-曱基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
力醒(MeOH) 5 8. 33-8. 25 (m， 3H) ， 7. 40-7. 26 (m， 6H) ， 4. 69(s， 2H)， 4. 23(q， 2H)， 3. 54(t， 2H)， 3.14(t， 2H) ， 1.45(t， 3H) 。 MS m/z 466. 3 (M+l)。
llh: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [ (2-羥基-乙基氨基)-
甲基]-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
^NMR(MeOH) 5 8. 32-8. 27 (m， 3H) ， 7.29(d, 1H)， 4. 70(s， 2H)， 4. 23(q， 2H)， 3. 92 (m， 2H) ， 3. 41 (m， 2H)， 1.45(t， 3H) 。 MSm/z 406. 5 (M+l)。
11 i: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- (2-氨基-1 ， 1 -二曱基-2-氧代-乙基氨基-曱基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^NMR(MeOH) 5 8. 32—8. 28 (m， 3H) ， 7.29(d， 1H)， 4.63(s， 2H)， 4.23(q， 2H)， 1.75(s， 6H), 1.45(t， 3H) 。 MS m/z 447. 3 (M+l)。
10j: 2-環丙基氨基曱基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1 H-咪 哇并-[4， 5-c]p比咬-4-曱腈
'H讓(MeOH) 5 8. 30-8. 25 (m， 3H) ， 7. 27(d， 1H)， 4. 73(s， 2H)， 4.23(q， 2H), 3.00(m， 1H) ， 1.45(t， 3H) ， 0. 98 (m， 4H) 。 MSm/z 術.4(M+1)。
11k:2-(叔丁基氨基-曱基)-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并-[4， 5-c]吡^-4-曱腈
^NMR(MeOH) 5 8.28-8.20 (m， 2H) ， 8. 13(s， 1H)， 7. 27(d， 1H)， 4.22(m， 4H)， 1.45(t， 3H) ， 1.30(s， 9H) 。 MS m/z 418. 4 (M+l)。
111:6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基甲基-1H-咪唑 并[4， 5-c]吡咬-4-甲腈
建(CDCU 5 8.20(m, 2H) ， 8.00(bs， 1H), 7.10(d， 1H)， 4. 21(q， 2H)， 3. 99(s， 2H) ， 3. 81(m， 4H) ， 2. 68 (m， 4H) ， 1.48(t， 3H)。 MS m/z 432.4 (M+l)。
Hi: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- (4-苯基-哌嗪-l-基甲 基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
力NMR(MeOH) 5 8. 31-8. 24 (m， 3H) ， 7. 33-7.26 (m， 3H) ， 7. 08 (d， 2H)， 6. 97(m， 1H)， 4.80(s， 2H) ， 4. 23(q, 2H) ， 3. 67 (m， 4H) ， 3. 55(m， 4H)， 1.45(t， 3H)。 MS m/z 507. 3 (M+l)。
，6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- {[(吡啶-2-基曱基)-氨 基]-曱基} -lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
!H腿(MeOH) 5 8.68(d, 1H)， 8.31-8. 24 (m， 3H) ， 7. 92(t， 1H)， 7. 53(dd， 1H)， 7. 46(m， 1H)， 7. 28(d， 1H)， 4. 76(s， 2H)， 4. 65 (s， 2H)， 4. 23(m, 2H)， 1.45(t, 3H) 。 MS m/z 453. 3 (M+l)。
，2- [ (2-二曱基氨基-乙基氨基)-曱基]-6- (4-乙氧基-3-三氟 甲基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈
iH腿(MeOH) 5 8.33-8.25 (m， 2H) ， 8.22(s， 1H)， 7.28(d， 1H)， 4. 38(s， 2H)， 4. 23(q， 2H) ， 3. 37 (m， 2H) ， 3. 31 (m， 2H) ， 3. 02(s， 6H)， 1.45(t， 3H)。 MS m/z 433. 5 (M+l)。
llp: 6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基甲基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^靈(MeOH) 5 8. 32-8. 24 (m， 2H)， 8.20(s. 1H)， 8. 16(d， 2H)， 7. 28(d， 1H)， 7.20(d， 2H)， 4. 27-4.20 (m， 4H) ， 3. 92-3. 86 (m， 4H)， 3.02(m， 4H), 1.45(t， 3H) 。 MS ra/z 508. 4 (M+l)。
llq: 6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-[ (2-吡啶-2-基-乙基氨 基) -甲基]-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^NMR(Me0H) 5 8.84(m, 2H) ， 8. 31-8.25(m， 3H) ， 8.12(m， 2H)， 7.28(d， 1H)， 4. 77(s， 2H) ， 4. 24 (q， 2H)， 3.80(t， 2H) ， 3. 50(t， 2H)， 1.45(t， 3H)。 MS m/z 467. 4 (M+l)。
實施例12<formula>formula see original document page 42</formula>A: 4-氨基-3-硝基-6- (3-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-曱腈 用氮氣將4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(1. 0g， 5. 04mmo1)， 3-(三氟甲基)苯基硼酸(lining ， 6. (Mmmo1)和碳酸鉀(2. 08g:
15.1mmol)的THF(16ml)攪拌混懸液脫氣，然后加入四(三苯基膦) 鈀(582mg， 0. 50mmo1)。使用'Creator'微波將所得到的混懸液加熱 至1S0'C 5分鐘。將反應混合物過濾通過硅藻土，真空濃縮。在硅膠 上將殘留的棕色油過柱，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到黃色固狀的 標題化合物(300mg)。
1H腿(MeOD): 5 8.32(s， 1H)， 8. 27 (d， 1H) ， 7. 81 (d， 1H)， 7.72(t， 1H)， 7.63(s， 1H)。
B: 3， 4-二氨基-6- (3-(三氟曱基)苯基)-吡啶-2-曱腈 向4-氨基-3-硝基-6- (3-三氟甲基-苯基) -吡啶-2-曱腈(300mg， 0. 97mmo1)的乙酸乙酯(80ml)的攪拌混懸液中加入在碳(濕)的10% 鈀(300mg， 2.82mmo1)。用氫氣(氣球)吹掃試管，并在室溫下攪拌l. 5 小時。將反應混合物過濾通過硅藻土，真空蒸發，得到暗橙色固狀的 標題化合物(240fflg， 89%)。力腿(Me0D): 5 8.15(s， 1H)， 8. 04 (d， 1H)， 7. 58-7. 65 (m， 2H) ， 7.18(s， 1H) 。 MS m/z 279.3 (M+l)。
C: 6-(3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈 將3，4-二氨基-6-(3-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-曱腈(UOmg, 0. 43mmmol)懸浮于乙腈(5ml)中，用氮氣吹掃試管。加入三氟曱磺酸鐿 (5mg, 0. 009mmol)和原曱酸三乙酯(214ia 1， 1. 29 mmol)，將所得到 的橙色混懸液在回流下加熱l小時。真空蒸發反應混合物，得到黃色固 狀的標題化合物(116mg)。卞NMR(Me0D) : 5 8.55(s， 1H)， 8.35-8.41(m， 3H) ， 7.71—7. 76 (m， 2H) 。 MS m/z 288. 9 (M+l)。
D: 1-乙基-6- (3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱
腈
向6-(3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并[4，S-c]吡啶-4-甲腈(S0mg， 0. 17mmo1)的乙腈(lml)的攪拌溶液中加入碳酸銫(62mg， 0. 19mmo1)和 碘乙烷(15jjl， 0. 19mmo1)。向所得到的混懸液在室溫下攪拌過夜。用 二氯曱烷(5ml)和水(5ml)稀釋反應混合物并過濾通過疏水性釉料，真 空濃縮。用醚(5ml)研磨殘留的橙色油，過濾所得到的沉淀，千燥，得
到淡黃色固狀的標題化合物(4mg)。 1HNMR(Me0D): 5 8.56(s， 1H)， 8. 52(s， 1H), 8. 46(s， 1H)， 8.41 (d， 1H)， 7. 71-7. 74 (m， 2H)， 4.46-4. 51(q， 2H) ， 1.57-1.61(t， 3H) 。 MS m/z 317.0(M+l)。
實施例13a
6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(吡啶-3-基氨基甲基)-lH-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-曱腈
在Creator微波中將2-氯甲基-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯 基)-lH-咪唑并[4，5，c]吡啶-4-甲腈(20mg， 0.052mmo1)， 二異丙基乙 胺(28.4 jLiL， 0. 16mmol)和3-氨基吡咬(9. 8mg, 0. lmmol)的二甲亞砜 (500 yL)溶液在120X:下加熱5分鐘。過濾混合物，并通過制備型HPLC 純化，得到標題化合物。NMR(MeOH) 5 8. 3-8.2(m， 5H)， 7. 76-7. 74 (m， 2H) ， 7. 27(d， 1H)， 6. 07(s， 2H) 4. 23(q, 2H) 1.45(t， 3H) MS m/z 439. 1 (m+l)。
使用適當的胺衍生物，進一步使用上述的方法，來制備下列化合
物
13b: 6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(吡啶-2-基氨基曱 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(MeOH) 5 8. 33-8.23 (m， 3H) 8. 08 (d， 1H)， 8. OO(t， 1H) 7.30(d, 1H), 7.22(d， 1H) 7. 01 (t， 1H) 5.83(s， 2H) ， 4.24(q， 2H) 1. 46(t， 3H) MS m/z 439. 1 (m+l)
13c: N- (2- {[4-氰基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1 H-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-2-基甲基]-氨基}-乙基)-曱磺酰胺
^ NMR(MeOH) 5 8.32-8. 28 (m, 3H) 7.30(d， 2H) 4.72(s， 2H) 4. 25(q， 2H) 3. 56-2. 96 (m， 4H) 3. 04(s， 3H) 1.46(q， 3H) MS m/z
483. 5 (m+l)
13d: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- (4-氧代-咪唑烷-l-基曱 基)-lH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈
NMR(DMS0) 5 8.37-8.26 (m， 3H) 8.21(s， 1H) 7.40(d, 1H) 4. 27(q, 2H)， 4. 20(s， 2H) ， 4. 15(s, 2H) 1. 38(t， 3H) MS m/z 431. 9(m+l)
13e: 2- [4- (2-二甲基氨基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基曱基]-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1 H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
腿(MeOH) 5 8.31-8.25(m， 2H) 8.20(s， 1H) 7.28 (d， 1H) 4. 23(q， 2H)， 4. 07(s， 2H) 3. 78 (t， 2H) 3. 52 (t， 2H) 3. 42-3. 35 (m， 4H) 2, 98(m， 8H) 1.46(t， 3H) MS m/z 516. 3 (m+l)
13f: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- [4- (2-羥基-乙基)-3-氧代-哌嗪-l-基甲基]-lH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(MeOH) 5 8. 31-8. 24 (m， 2H) 8.18(s， 1H) 7.28(d， 1H) 4. 23(q， 2H) 4. 16(s， 2H) 3. 74(t， 2H)3. 61(t， 2H) 3.54(t， 2H) 3.47(s， 2H) 3. 06(t， 2H) 1.46(tm 3H) MS m/z 489.4 (m+l)
13g: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-笨基)-2- (3, 3， 4-三曱基-哌"秦-l-基甲基)-lH -咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈
力醒歸H) 5 8.27(s， 1H)， 8.25(d， lh) 8.16(s， 1H) 7. 24 (d lh) 4. 23(q， 2H) 3.99(s， 2H) 3. 41-3. 35 (bm， 2H) 3. 19-3. 10 (bm， 1H)
2. 98-2. O(bm， 1H) 2. 82(s， 3H) 2. 69-2. 59 (bm, 1H) 2. 57-2. 48 (bm， lh) 1. 50-1. 40 (m， 9H) MS m/z 473. 5 (m+l)
13h: 2-{[(5-二曱基氨基曱基-呋喃-2-基曱基)-氨基]-曱 基}-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(MeOH) 5 8. 36-8.28 (m， 3H) 7. 29 (d， 2H) ， 7. 05 (d， 1H) 6. 73(d，1H)5. OO(s，2H)4.98(s，2H)4. 27-4.22 (m， 4H)
3. 34-3. 30 (m， 6H) 1.46(t， 3H) MS m/z 499. 6 (m+l)。
13 i: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [4- (2-曱氧基-乙基)-哌溱-l-基-曱基]-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
力腿(MeOH) 5 8.28(s， 1H) 8.25(d， 1H) 8. 16(s， 1H) 7，27(d， 1H) 4.24(q， 2H) 4. 04(s， 2H) 3. 74(t， 2H) 3. 65-3.2(bm， 8H) 3. 15-2. 6(bm， 4H) 1.46(t， 3H) MS m/z 489. 5 (m+l)
13 j: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [4- (3-羥基-丙基)-哌喚 -l-基甲基]-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
'H艦(MeOH) 5 8.28(s， 1H) 8. 25(d， 1H) 8.16(s， 1H) 7，27(d， 1H) 4. 24(q， 2H) 4. 05 (s， 2H) 3. 7(t， 2H) 3. 7-3.4(bm， 2H) 3. 4-2. 55(bm， 6H) 1.96(m， 2H) 1.46(t， 3H) MS m/z 489. 5 (m+l)
13k: 2- {4- [4-氰基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-2-基曱基]-哌。秦-1-基} -N-異丙基-乙酰胺
^固R(MeOH) 5 8.28(s， 1H) 8.27(d， 1H)， 8. 17(s， 1H)， 7.27(d， 1H) 4.23(q， 2H) 4. 08 (s， 2H) 4. 02 (m， 1H) 3.89(s， 2H) 3.44(bs， 4H) 3. 29(bs， 4H) 1.46(t, 3H) 1，18(d， 6H) MS m/z 530. 3 (m+l)
131:6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪 -l-基-曱基]-lH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈
^ NMR(MeOH) 5 8. 28 (s， 1H) 8.26(d， 1H)， 8. 16(s， 1H)， 7. 24(d， 1H) 4.23(q， 2H) 4. 05(s， 2H) 3. 90(t， 2H) 3. 65-2. 65 (bm， 10H) 1.46(t， 3H) MS m/z 475. 5 (m+l)
13m: 2- U (2-二曱基氨基-乙基)-曱基-氨基]-曱基} -6- (4-乙氧基 -3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-曱腈
^NMR(MeOH) 5 8. 30(s， 1H) 8.25(d， 1H) 8.22(1， 1H) 7. 29(d， 1H) 4.24(q， 2H) 4. ll(s， 2H) 3. 38(t， 2H) 3. 03(m， 8H) 2. 50(s， 3H) 1.46(t， 3H) MS m/z 447. 5 (m+l)
13n: 6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- (4-異丙基-哌嗪-l-基曱 基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
'HNMR(MeOH) 5 8. 26(s， 1H) 8.21(d， 1H) 8. 14(s， 1H) 7. 25(d， 1H) 4. 22(q， 2H) 4. 04(s， 3H) 3.59-3. 39 (m， 3H) 3. 31-3. 12 (bm， 4H) 2. 81-2. 64(bm， 2H) 1.46(t， 3H) 1.39(d， 6H) MS m/z 473. 5 (m+l)
13o:6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(4-曱基-[l,4]二氮雜環 庚烷-l-基曱基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈
^NMR(MeOH) 5 8.29(s， 1H) 8.25(d， 1H) 8.19(s， 1H) 7. 28 (d， 1H) 4. 26-4. 21(m， 4H) 3. 5 3—3. 46 (bm， 4H) 3. 19(t， 2H) 3.00(t， 2H) 2. 97(s， 3H) 2. 13(m， 2H) 1.46(t， 3H) MS m/z 459.6 (m+l)
13p: 6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(1-氧代-1入4-硫代嗎啉 -4-基甲基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
'H NMR(MeOH) 5 8.28-8.24 (m， 2H)， 8.17(s， 1H) 7.28(d， 2H) 4.23(q， 3H) 3.48-3. 36 (m， 2H) 3. 20-3. OO(m， 6H) 1.46(t， 3H) MS m/z 464. 3 (m+l)
13q: 2-(1，1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基曱基)-6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^ NMR(DMSO) 5 8.39-8.25 (m， 3H) 7.40(d， 1H) 4.26(q， 2H) 4. ll(s， 2H) 3. 18(m， 4H) 3. 08 (m， 4H) 1.36(q， 3H) MS m/z 480. 3 (m+l)
實施例ii
6- (4-乙氣基-3-三氟甲基-苯基)-2- (3-嗎啉-4-基-丙基)-IH-咪 唑并[4， 5-c]吡咬-4-曱腈<formula>formula see original document page 48</formula>
吡咬-2-基曱基]-三苯基-磷錯的氯化物
將2-氯曱基-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并 [4， 5， c]吡啶-4-甲腈(100mg, 0. 26mmo1)和三苯基膦在乙腈中加熱至 60 。C，攪拌過夜。濃縮反應混合物，并用乙醚研磨，得到淡黃色的 固體。MS m/z 607.5 (m)。
B:2-(3-氯-丙烯基)-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并吡啶-4-曱腈
將[4-氰基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-1H-咪唑并[4， 5-c] 吡啶-2-基甲基]-三苯基-磷銀的氯化物(167.2mg， 0.26鵬o1)，乙醛氯 (50%的水溶液)(32. 6mg， 0.41mmol)和1， 8-二氮雜二環[5. 4. 0]十一 -7-烯(62.4mg， 0.41mmol)的溶液在室溫下溶解于THF:乙醇Gml)的 1: 1混合物過夜。濃縮混合物，并在制備型HPLC上純化，得到標題 化合物。MS m/z 407. 5 (m+l)。
C: 6-(4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2-(3-嗎啉-4-基-丙烯
基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
將2- (3-氯-丙烯基)-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑
并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈(23mg， 0. 05mmo1)，嗎啉(16. lmg， 0. 15 mmol) 的DMSO(500iuL)溶液在120°C下加熱5分鐘。用離子交換色傳純化混 合物，得到標題化合物。 MS m/z 458. 9 (m+l)
D: 6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- (3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
向包含6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-2- (3-嗎啉-4-基-丙烯 基)-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈(16mg)的乙醇溶液的燒瓶中加入 5% Pd/C(5mg)，用氫氣吹掃試管。攪拌混合物l小時，然后過濾并通 過制備型HPLC純化，得到標題化合物？HNMR(MeOH) 5 8. 32-8. 25 (m， 2H) 8.17(s， 1H) 7. 30(d， 1H) 4.24(q， 2H) 4.20-3.84 (bm， 4H) 3. 65-3. 60 (bm， 2H) 3. 40(t， 2H) 3. 22 (m， 4H) 2. 40(m， 2H) 1.45(t， 3H) MS m/z 460.7 (m+l)
實施例15a
2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-l-基)曱基)-6-(3-(三氟曱基)苯 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈2， 2， 2-三氟乙酸
A: 2-(氯甲基)-6- (3-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶 -4-甲腈
向3，4-二氨基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈(1.6g)和2-氯-1， 1， l-三乙氧基乙烷(3. 41g)的乙腈(40ml)溶液中加入三氟甲磺酸 鐿(180mg， 5molW，將混合物在回流下加熱過夜。減壓濃縮混合物， 然后在乙酸乙酯(100ffll)和水a00ml)之間分配。在硫酸鈉上干燥有機 層，濃縮，然后加入二乙醚(20ml)。過濾沉淀，在空氣流下干燥，得 到標題化合物。NMR(MeOD) 5 8.40(s， 1H) 8. 32-8. 38 (m， 2H) 8.13-8.15(d， 2H) 7.68-7.78 (m， 2H) 4.96(s， 2H) 。 MS m/z 337.5， 339. 1 (M+l)。
B: 2-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-l-基)曱基)-6-(3-(三氟曱基)苯
基)-lH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈2， 2， 2-三氟乙酸
在Creator微波中將2-(氯甲基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-IH-咪 唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(15mg, 0. 045mmol)和1-(4-吡咬基) (36mg, 0. 223mmol)的二甲亞砜(500 ML)溶液在120'C下加熱5分鐘。 過濾混合物，并通過制備型HPLC純化，得到標題化合物。^ NMR(MeOD) 5 8. 40(s， 1H) 8.32-8. 34 (m， 2H) 8. 13-8.15(d， 2H) 7. 68-7. 78 (m， 2H) 7.18-7. 2 (d， 2H) 4. ll(s， 2H) 3. 82-3.88 (m， 4H) 2. 85-2. 91 (m， 4H)。 MS m/z 464. 1 (M+l)
使用適當的胺衍生物，進一步使用上述的方法，來制備下列化合
物
15b: 2- ((2-羥基乙基氨基)曱基)-6- (3-(三氟曱基)苯基)-1H-咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈2,2，2-三氟乙酸
'H建(Me0D) 5 8.41(s， 2H) 8.35-8.37 (d， 1H) 7. 70-7.77 (m， 2H) 4. 73(s， 2H) 3. 92-3. 94 (t， 2H) 3. 42-3. 45 (t， 2H) 。 MS m/s 362. 8 (M+l)
15c: 2-((吡啶-4-基氨基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑 并[4，5-c]吡啶-4-甲腈2，2，2-三氟乙酸
腿歸D) 5 8.40(s， 1H) 8.37(s， 1H) 8. 34-8. 36 (d， 1H) 8.22-8.24 (m， 2H) 7.71-7.76(m， 2H) 6.92-6.94 (m， 2H) 5.77(s， 2H)。 MS m/z 395.1 (M+l)
實施例16a
1-乙基-2- (4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-6- (3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈二-三氟乙酸
<formula>formula see original document page 50</formula>A: 6-氯-4-乙基氨基-3-硝基-吡啶-2-甲腈
在室溫下，將碳酸鉀(3. 06g)分份加入到4-氨基-6-氯-3-硝基-吡 啶-2-甲腈(4. 0 g)的DMF(60 mL)溶液中。向該混合物中滴加乙基碘 (3. 46g)的DMF(20mL)溶液，然后在室溫下攪拌24小時，并減壓濃縮。 將殘留物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。用乙酸乙酯 (2x50ml)萃取水層，用鹽水(3x50ml)洗滌合并的有機層，然后減壓濃 縮。在硅膠(洗脫液二氯甲烷)上將殘留物進行色譜處理，得到呈黃 色晶體的標題化合物(2. 94 g) (mp = 120° C)。力NMR(DMSO-cU S : 8. 67(br. s， 1H); 7. 46(s， 1H); 3. 51 (q， J-8 Hz， 2H); 1.21(t， J=8 Hz， 3H)。 MS m/z : 227/229 (M+l)。
B: 4-乙基氨基-3-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈 在氮氣大氣下將四(三苯基膦)把(2. 78 g)加入到在脫氣二喁烷 (500ml)中的6-氯-4-乙基氨基-3-硝基-吡啶-2-甲腈(10. 9 g) 、 4-三氟曱基-苯基硼酸(IO. 0 g)和碳酸鉀(60mL)的2M水溶液中。將混合 物回流4小時，然后減壓濃縮。將殘留物在乙酸乙酯(300 mL)和水(300 mL)之間分配。用乙酸乙酯(2x300 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有 機層，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物在硅膠(洗脫液 DCM，然后DCM /丙酮95/5)上進行色譜處理，得到標題化合物(10. 4 g， 64%)。 ^腿(DMSO-(U S : 8. 59 (br. s， 1H); 8.50-8. 40 (m， 2H); 7.91(d， J=8 Hz， 1H); 7. 79(t， J-7 Hz， 1H); 7.74(s， 1H); 3.65(q， J= 7 Hz， 2H); 1.24(t, J=7 Hz， 3H) 。 MS m/z : 337 (M+l)。 C: 3-氨基-4-乙基氨基-6- (3-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-曱腈 在OX:下，向4-乙基氨基-3-硝基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-曱腈(5. 0 g)的DMF(IOO mL)溶液中2小時用滴加氯化錫二水合物 (30. 2g)的濃鹽酸(150mL)水溶液。將混合物在5° C下再攪拌1小時， 然后傾倒到水(900g)和氫氧化鉀(440 g)的混合物中，用乙酸乙酯(h 1.4L)萃取。用鹽水(700 mL)洗滌合并的有機層，在硫酸鈉上干燥，過 濾并減壓濃縮，得到固狀的標題化合物(4. 56g)。 'H醒R(DMS0-d6) S : 8. 30-8. 20 (m， 2H); 7.75-7. 60 (m， 2H); 7.08(s， 1H); 6. ll(t， J-6 Hz， 1H); 5. 95(br. s， 2H); 3. 4-3. 3 (m， 2H); 1.27(t， J=7 Hz， 3H)。
D: 2-氯甲基-l-乙基-6-(3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c〗 吡啶-4-曱腈
將三氟曱磺酸鐿(1.16 g， 1.8 mmol)和2-氯-l， 1， 1-三曱氧基乙 烷(7. 56mL， 56.0mmol)加入到3-氨基-4-乙基氨基-6-(3-三氟曱基苯 基)-吡啶-2-甲腈(5. 73 g， 18.7 mmol)的乙腈(150 mL)溶液中。將混 合物回流48小時，然后減壓濃縮。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。 在硫酸鈉上干燥有機層，過濾并減壓濃縮。用二乙醚研磨殘留物，濾 除，得到固狀的標題化合物(5. 92 g， 87%) 。 ^ NMR(DMSO-d6) S : 8. 85 (s 1H); 8， 50-8. OO(m， 2H); 7. 90-7. 70 (m， 2H);5.26(s， 2H); 4. 55-4. 45 (m 2H); 1.48(t， J=7 Hz, 3H) 。 MS m/z : 365 (M+l)。
E: 1 -乙基-2- (4-甲基-哌嗪-1 -基甲基)-6- (3-三氟曱基-苯 基)-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈二-三氟乙酸
將1-甲基哌溱(30 rag)加入到三乙胺(76 pL)和2-氯甲基-l-乙基 -6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4， 5-c]，，比啶-4-甲腈(0. 100g)的 乙腈(4 mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，然后減壓濃縮。 殘留物通過制備型HPLC(洗脫液:H20 + 0. 05% TFA / CH3CN + 0. 05% TFA) 進行色語處理，得到標題化合物(156mg)。 ^NMR(MeODj S : 8.53(s, 1H); 8.48(s， 1H); 8.42(d， J-8 Hz， 1H); 7. 80-7. 70 (m， 2H); 4. 58(q， J= 7 Hz， 2H); 4.10(s， 2H); 3. 6-3. 4 (m， 2H) ; 3. 3-3. 1 (m， 4H); 2.94(s， 3H); 2. 8-2. 6 (m， 2H); 1.57(t， J=7 Hz， 3H) 。 MS m/z : 429 (M+l)。
使用相同的試驗方法，制備下列化合物
漁l-乙基-2- (4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基曱基)-6- (3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈二-三氟乙酸
卞NMR(MeOD4) S : 8. 58(s， 1H); 8.52(s， 1H); 8.45(d， J=8 Hz， 1H); 8.19(d， J=8Hz， 2H); 7. 80-7. 65 (m， 2H); 7. 23(d， J=8 Hz, 2H); 4. 64 (q， J= 7 Hz， 2H); 4. 17 (s， 2H); 3. 75-3. 65 (m， 4H); 2. 80-2. 65 (m， 4H); 1.61(t， J=7 Hz， 3H)。
16c: 2-[(環丙基曱基-氨基)-曱基]-1-乙基-6- (3-三氟曱基-苯 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈三氟乙酸
力NMR(Me0D4) 5 : 8. 63(s， 1H); 8. 53(s， 1H); 8. 48 (d， J=8 Hz， 1H); 7.70—7. 60 (m， 2H); 4.84(s， 2H); 4. 52(q， J= 7 Hz， 2H); 3. 24 (d， J=8 Hz， 2H); 1.55(t， J=7 Hz， 3H); 1.35-1. 20 (m， 1H); 0. 85-0. 75 (m， 2H); 0.55-0. 50 (m， 2H) 。 MS m/z : 400 (M+l)。
16d: 1-乙基-2-(吡啶-4-基氨基甲基)-6- (3-三氟曱基-苯基)-1H-咪峻并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
將4-氨基吡啶(26 mg， 0. 27 mmol)加入到二異丙基乙胺(0. 24 mL， 1.37 mmol)和2-氯曱基-l-乙基-6-(3-三氟曱基-苯基)-1H-咪唑并 [4， 5-c]吡咬-4-甲腈(0. 100g， 0. 27 mmol)的DMF(3 mL)溶液中。將混 合物在80° C下加熱2小時，然后過濾。用水洗滌沉淀物，然后用異 丙基醚洗滌，干燥，得到呈固狀的標題化合物(55 mg， 47%)(mp=340 ° C)。 ^ NMR (DMSO-d6) 5 : 8.84(s， 1H); 8. 6-8.5(m， 2H); 8. 31 (d， J=8 Hz， 2H); 7. 9-7. 7 (m， 2H); 6. 97 (d， J=8 Hz， 2H); 5.98(s， 2H); 4. 51(q， J= 7 Hz， 2H); 1. 45 (t， J-7 Hz， 3H) 。 MS m/z : 423 (M+l)。
16e: 2- (2 (R， S)-環己基-吡咯烷-l-基曱基)-1-乙基-6- (3-三氟甲 基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
^NMR(CDCU 5 : 8. 3-8. 2 (m， 2H); 7. 88(s， 1H); 7. 69 (d， J=8 Hz， 1H); 7. 64(t, J=8 Hz， 1H); 4. 7-4. 4 (m， 2H); 4.22(d， J=14 Hz， 1H); 3. 82(d， J=14 Hz， 1H); 2. 7-2. 6 (m， 1H); 2. 5-2. 3(m， 2H); 1.9-1.4(m， 13H); L2-0，9(m， 5H) 。 MS m/z : 482 (M+l)。
16f: 2-(4-環丙羰基-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基甲基)-l-乙基 -6-(3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈
'H腿(CDCh) 5 : 8. 3-8. 2(m， 2H); 7.89(s， 1H); 7. 69 (d， J=8 Hz， 1H); 7. 63(t， J-8 Hz， 1H); 4.55-4.45 (m， 2H); 4.1-4.0(m， 2H); 3, 8-3. 6 (m， 4H); 2. 95-2. 75 (m， 4H); 1. 95-1. 85 (m， 2H); 1. 75-1. 65 (m， 1H); 1.54(t， J=7Hz， 3H); 1.05-0. 95 (m， 2H); 0. 8-0. 7 (m， 2H)。 MS m/z : 497 (M+l)。
l-乙基-6-(3，4-二氯苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈 4: 3-氨基-6-氯-4-乙基氨基-吡啶-2-曱腈
在0° C下，在40分鐘里將氯化錫二水合物(25. 9g)的濃HC1 (76 mL) 水溶液滴加到6-氯-4-乙基氨基-3-硝基-吡啶-2-曱腈(2. 9 g)的 DMF(70 mL)溶液中。將混合物攪拌2.5小時，然后傾倒到冰(400g)和 50。/。氫氧化鉀(400 mL)的混合物中，用乙酸乙酯(3xl00ml)萃取。用2N 氫氧化鈉(700 mL)洗滌合并的有機層，然后用鹽水(3 x 100mL)洗滌， 在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物在硅膠(洗脫液二氯甲 烷/乙酸乙酯9/1)上進行色譜處理，得到呈白色晶體的標題化合物 (2. Og) (mp = 150。 C)。力NMR (DMSO-d6) 5 : 6. 46 (s， 1H); 6. 42(br.s， 1H); 6. 02(br.s， 2H); 3. 20(q， J= 8 Hz, 2H); 1.26(t， J=8 Hz， 3H)。 MS m/z : 197/199 (M+l)。
B: 6-氯-l-乙基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈 將三氟曱磺酸鐿(75 mg)加入到3-氨基-6-氯-4-乙基氨基-吡啶 -2-曱腈(1.41 g)的原甲酸三乙酯(50 mL)溶液中。攪拌下將混合物在 120。 C下加熱2.5小時，然后減壓濃縮。將殘留物進行色譜處理(洗 脫液二氯曱烷/乙酸乙酯9/1)，得到固體，用二乙醚研磨該固體， 并濾出，得到呈白色晶體的標題化合物(0.973 g， 66%)(即=138° C)。 ^NMR(CDC1》5 : 8.17(s， 1H); 7. 62(s， 1H); 4. 31 (q， J= 8 Hz， 2H); 1.62(t， J-8Hz， 3H) 。 13C NMR (CDC13) 5 : 147.5， 143.8， 142.9， 141.7， 124.0， 114.1， 109.2， 40.9， 15.2。
^ l-乙基-6-(3，4-二氯苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈 在氮氣大氣下，將四(三苯基膦)鈀(15mg)加入到在DME(2mL)和 曱醇(l mL)中的6-氯-1-乙基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(42 mg)， 3，4-二氯-苯基硼酸(152 mg)和氟化銫(100 mg)的混合物中。將該混 合物在80。 C下加熱24小時，然后過濾。加鹽濃縮濾液。使用制備型 LC/MS(洗脫液A: NH4HC03 10 mM / B: CH3CN)純化殘留物，得到呈白
色固狀的標題化合物(30 mg)。 'HNMR(CDCU 5 : 8. 20-8. 15(m， 2H);
7.94(d， J=8 Hz， 1H); 7.91(s， 1H); 7.58(d， J=8Hz， 1H); 4. 37 (q，
J= 7 Hz， 2H); 1.65(t， J=7 Hz， 3H) 。 MS m/z : 317 / 319(M+l)。 使用適當的硼酸衍生物，使用上述方法合成下列衍生物。 17b:l-乙基-6-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶
-4-曱腈
^固R(CDC1》S : 8. 36(s, 1H); 8.23(d， >8 Hz， 1H); 8.19(s， 1H); 7. 95(s， 1H); 7. 65(d， J-8 Hz， 1H); 4.39(q， J= 7 Hz， 2H); 1.66(t， J=7 Hz， 3H)。 MS m/z : 351/353 (M+l)。
17c: 1-乙基-6- (3， 5-二氯-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱
渡
力NMR(MeOD4) S : 8.59(s， 1H); 8.55(s， 1H); 8.17(s， 2H); 7. 52(s， 1H); 4.47(q， J-7 Hz， 2H); 1.58(t， J=7 Hz， 3H) 。 MS m/z : 317 / 319(M+l)。
實施例11
6-(2-乙氧基-5-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-曱腈
4: 6-氯-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4_甲腈
用與化合物il^的步驟B相同的方法，從6-氯-3， 4-二氨基-吡啶 -2-甲腈開始合成該化合物。'H醒R(DMSO) 5: 8.72(s，lH)， 8. 06(s， 1H)。
B: 6-氯-2-四氫吡喃基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈
將6-氯-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(lg)溶解于乙酸乙酯 (20ml)。向上述溶液中加入3， 4-二氫-2H-吡喃(lml)和對甲苯磺酸水 合物(50mg)。將混合物在60°C下加熱10小時，然后用碳酸氫鈉(5%, lOmL)洗滌。在硫酸鈉上干燥有機層，除去溶劑，得到標題化合物。^ NMR(DMSO) 8,92(s, 1H)， 8.30(s， 1H)， 5. 81 (d， 1H)， 4. OO(m， 1H)， 3. 78(m， 1H)， 2. 18(m， 1H)， 2. 07 (m， 1H) ， 1.67(m， 4H)。
C:6-(2-乙氧基-5-三氟曱基-苯基)-l-(四氫吡喃-2-基)-1H-咪唑 并[4，5-c]吡啶-4-甲腈
密封包含6-氯-1-(四氫吡喃-2-基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈(60mg)， (2-乙氧基-5-三氟曱基苯基)硼酸(59.2mg)，三(二亞芐 基丙酮)二鈀(O) (10. 5mg)，三環己基膦(7. 7mg)的燒瓶，用氮氣吹掃， 然后加入二噶烷(615jliL)。通過在整個混合物中用鼓入氮氣氣泡來給 混合物除氣，然后加入磷酸鉀(83. 0mg)的水(305nL)溶液。將該混合 物加熱到IOO"C，劇烈攪拌過夜。通過二氧化硅過濾粗混合物，然后 加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)。 濃縮乙酸乙酯層，然后在10g硅 柱上純化，用40°/。乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到標題化合物。MS m/z 417. 5(m+l)
D: 6- (2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-
甲腈
將6- (2-乙氧基-5-三氟曱基-苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-IH-咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈(67mg)和對甲苯磺酸水合物(1 Omg)加入到甲 醇(5ml)和DCM(5ml)中。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮并在 制備型HPLC上純化，得到6-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑 并[4，5-c]吡啶-4-甲腈。力醒R(MeOH) 5 8.55(s， 1H) 8.48(s， 1H) 8. 15(s， 1H) 7.70(d， 1H) 7.29(d， 1H) 4. 26(q， 2H) 1.46(t， 3H) MS m/z 333. 1 (m+l)
實施例19
組織蛋白酶S分析方法通過如下測定重組人組織蛋白酶s的抑制，體外證明本發明的化
合物的抑制活性
向384孔微量滴定板中加入10 pi含10%二曱亞砜(DMS0)的100|iM 受試化合物的分析緩沖液(100mM乙酸鈉pH5.5， 5mMEDTA， 5mM 二疏 蘇糖醇)溶液，再加入20pl 250|^1底物Z-Val-Va卜A^g-AMC(三肽N-芐氧羰基-Val-Val-A^g-OH 的7-氨基-香豆素衍生物)的分析緩沖液溶 液和45ki1的分析緩沖液。然后將25pl的2mg/1激活的人重組組織蛋 白酶S的分析緩沖液溶液加入到該孔中，得到最終的抑制劑濃度為 10,
通過使用390nM的激發，在20分鐘在440nM處測定釋放出的氨基 甲基香豆素的熒光來確定酶活性。通過與不包含抑制劑的溶液的活性 相比來計算酶活性的百分比。隨后將化合物進行劑量應答曲線分析， 以確定活性化合物的ICs。值(其中ICs。是導致抑制50%酶活性時的受 試化合物的濃度)。本發明的化合物抑制人組織蛋白酶S的典型的pIC5。 (ICs。濃度的負對數)值大于6。本發明的大多數化合物的pICs。大于
7，例如如實施例i， 2， L M， ll， h， M， M ， lii，巡，ilA， llh， 13d， 131的化合物所例證。
實施例20
組織蛋白酶K分析方法
通過如下測定重組人組織蛋白酶K的抑制，體外證明本發明的化
合物的抑制活性
向384孔微量滴定板中加入5 pl含10。/。二甲亞砜(DMS0)的100^M 受試化合物的分析緩沖液(100mM乙酸鈉pH5. 5， 5mMEDTA， 5mM 二硫 蘇糖醇)溶液，再加入10 |il 100|iM底物Z-Phe-Arg-AMC(二肽N-芐 氧羰基-Phe-Arg-OH的7-氨基-香豆素衍生物)的分析緩沖液溶液和 25jxl的分析緩沖液。然后將10^1的lmg/1激活的人重組組織蛋白酶 K的分析緩沖液溶液加入到該孔中，得到最終的抑制劑濃度為10|iM。
通過使用390nM的激光，在10分鐘在440nM處測定釋放出的氨基曱 基香豆素的熒光來確定酶活性。通過與不包含抑制劑的溶液的活性相 比來計算酶活性的百分比。隨后將化合物進行劑量應答曲線分析，以 確定活性化合物的ICs。值(其中1(:5。是導致抑制50%酶活性時的受試 化合物的濃度)。本發明的化合物抑制人組織蛋白酶S的典型的pICs。 (ICs。濃度的負對數)值在5到7之間。
權利要求
1.6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，具有通式I式I其中R是選自鹵素和(C1-4)烷氧基的任選鄰位或間位的取代基；R1是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或CF3；R2是H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素；R3是H或(CH2)n-NR5R6；R4是H或(C1-6)烷基，任選被COOR7或NR8R9取代；R5和R6獨立地是H、(C3-8)環烷基、奎寧環-3-基、(C2-6)烯基或(C1-6)-烷基，任選被鹵素、CF3、(C3-8)環烷基、(C6-10)芳基、5-或6-元雜芳基、OH、(C1-6)烷氧基、(C6-10)芳氧基、COOR10、CONR11R12、NR13R14或NR13SO2(C1-4)烷基取代；或R5和R6與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一個或多個選自O、S、SO2和NR15的雜原子，該環任選被氧代、(C1-4)烷基、(C3-8)環烷基、NR16R17或CONR18R19取代；R7是H或(C1-4)烷基；R8和R9獨立地是H、(C1-4)烷基(任選被二(C1-4)烷基氨基取代)或(C3-8)環烷基；或R8和R9與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一個選自O和S的雜原子；R10是H或(C1-4)烷基；R11和R12獨立地是H或(C1-4)烷基；或R11和R12與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一個選自O和S的雜原子；R13和R14獨立地是H或(C1-4)烷基；或R13和R14與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一個選自O和S的雜原子；R15是H、(C1-4)烷基(任選被OH、(C1-4)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基或CONR21R22取代)、苯基、吡啶基、COR20或CONR21R22；R16和R17獨立地是H或(C1-4)烷基；或R16和R17與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一個選自O和S的雜原子；R18和R19獨立地是H或(C1-4)烷基；R20是H、(C1-4)烷基、(C3-8)環烷基、(C1-4)烷氧基或呋喃基；R21和R22獨立地是H或(C1-4)烷基；或R21和R22與和它們相連的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一個選自O和S的雜原子；和n是0或1；或其藥學可接受的鹽。
2.根據權利要求1的式I的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物，其中R不存在；l是(CH)烷基、(Cw)烷氧基或CF3; R2是H、 (CH)烷基或(Cw)烷氧基；R3是H或(CH2) n-歸6;R4是H或(Ch)烷基，任選被C00R7或NR8R9取代；Rs和Re獨立地是H、 (Cw)環烷基、(Cw)烯基或(Cw)烷基，任選被 鹵素、CF" (Cw)環烷基、(C"。)芳基、5-或6-元雜芳基、0H、 (d—6)烷 氧基、(Cw。)芳氧基、COOR10、 C0NRuRu或NW"取代；或Rs和R6與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一個 或多個選自0、 S、 S02和NR^的雜原子，該環任選被氧代、(Cw)烷基、 H或C0NR!Jl9取代； R7是H或(Ch)烷基；Rs和R,獨立地是H、 (CH)烷基或(Cw)環烷基；或 Rs和R9與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包舍一個 選自0和S的雜原子； R，o是H或(Ch)烷基； Ru和Ru獨立地是H或(CH)烷基;或Ru和Ru與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一 個選自0和S的雜原子；Ru和R"獨立地是H或(CH)烷基;或Rn和Rn與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一 個選自0和S的雜原子；R"是H、苯基、吡啶基、CORm或CONR21R22; R"和Rn獨立地是H或(d—4)烷基；或iU和Rn與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一 個選自O和S的雜原子；R"和R^獨立地是H或(Ch)烷基； R2。是H、 (Cw)烷基或呋喃基； Ru和Rn獨立地是H或(CH)烷基;或Rn和R"與相連它們的氮一起形成4-8元飽和雜環，任選還包含一 個選自0和S的雜原子； n是0或1;條件是R3和艮中的一個是H; 或其藥學可接受的鹽。
3. 權利要求1或2的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物，其中^是CF"
4. 權利要求1-3的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物，其中R2是(Cw)烷氧基。
5. 權利要求4的6-苯基-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈衍生物，其中l是乙氧基。
6.權利要求1的式I的6-苯基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍 生物，選自-6-(4_乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1&咪唑并[4，5-(;]吡啶-4-甲腈；-[4-氰基-6- (4-乙氧基-3-三氟曱基-苯基)-咪唑并[4， 5-c]吡啶 -l-基]-乙酸;- [4-氰基-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[4， 5-c]吡啶 -l-基]-丁酸；-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- (3-氧代-哌嗪-l-基曱基) 咪唑并[4， 5， c]吡啶-4-甲腈；-2-(1， l-二氧代-噻唑烷-3-基甲基)-甲基]-6-(4-乙氧基-3-三氟 曱基-苯基)-1#-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈；-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1- (2-嗎啉-4-基-乙基)-IF咪 唑并-[4， 5-c]吡咬-4-甲腈；-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1- (2-哌啶-1-基-乙基)咪 唑并-[4， 5-c]吡咬-4-甲腈；-l- (2-二甲基氨基-乙基)-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1 F咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1- (3-嗎啉-4-基-丙基)-1 F咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈；-l- (3-二曱基氨基-丙基)-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)咪 唑并[4， 5-c]吡啶-4-曱腈；-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-曱基-哌嗪-1-基甲 基)-l^-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；和-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-[(2-羥基-乙基氨基)-甲 基]-l"-咪唑并[4， 5-c]吡吱-4-甲腈；-l-乙基-2- (吡啶-4-基氨基甲基)-6- (3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑 并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- (4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2- [4_ (2-羥基-乙基)-3-氧代- 哌嗪-1-基甲基]-1^咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-6-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-氧代-咪唑烷-1-基曱 基)-lH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；或其藥學可接受的鹽.
7. 權利要求l-6任一項的6-苯基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈 衍生物，用于治療。
8. 權利要求l-7任一項的6-苯基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈 衍生物在制備治療骨質疏;f^癥、動脈粥樣硬化、炎癥和免疫疾病例如類 風濕性關節炎，和慢性痛例如神經性疼痛的藥物中的應用。
9. 一種藥物組合物，包含權利要求l-6任一項的6-苯基-lH-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物或其藥學可接受的鹽，與藥學可接受的助劑 混合。
全文摘要
本發明涉及具有通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，包含這些化合物的藥物組合物以及這些衍生物在制備治療組織蛋白酶S和/或組織蛋白酶K相關疾病例如骨質疏松癥、動脈粥樣硬化、炎癥和免疫疾病例如類風濕性關節炎，和慢性痛例如神經性疼痛的藥物中的應用。
文檔編號C07D519/00GK101374838SQ200780003159
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月15日 優先權日2006年1月16日
發明者D·J·貝奈特, I·卡明, J·吉爾斯派, P·S·瓊斯, Z·蘭科維奇, 蔡家強 申請人:歐加農股份有限公司