可用于經由gaba受體治療阿爾茨海默病的芳基-異唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制作方法

專利名稱：：可用于經由gaba受體治療阿爾茨海默病的芳基-異唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制作方法可用于經由GABA受體治療阿爾茨海默病的芳基-異p惡唑-4-基-咪唑并l，2-A吡啶本發明涉及式I的芳基-異喁唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡吱衍生物及其可藥用酸加成鹽，其中W是氫、鹵素、羥基、低級烷基、節氧基或-0-(CH2)-(CO)-任選被芳基或被低級烷基取代的5或6元雜芳基；R2是氫、鹵素、低級烷基、低級炔基、氨基、-]\11(:(0)-1^或-(<:0)-1^;R3是氫、鹵素、、低級烷基、低級炔基、、-NHC(0)-Ra、-(CO)-R3、任選被=0取代的-5或6-元1-位雜環烷基，或者是-5或6-元1-位雜芳基；W是氫或-5或6-元雜芳基；R5是低級烷基或環烷基；Ra是低級烷氧基或NR，R",其中R，和R"各自獨立地是氫、任選被羥基取代的低級烷基、低級炔基、-((:112)11-環烷基、-(CH2)n-5或6-元雜環烷基或-(CH2)n-5或6-元雜芳基；n是0至3。已經發現此類化合物對GABAAa5受體結合位點顯示出高的親和性和選擇性并且可以用作認知增強劑或用于治療認知障礙如阿爾茨海默病。主要的抑制性神經遞質Y-氣基丁酸(GABA)的受體分為兩種主要類型(1)GABAA受體，它們是配體門控型離子通il^家族的成員；和(2)GABAB受體，它們是G-蛋白偶聯受體家族的成員。GABAA受體復合體(膜結合的異五聚體蛋白聚合物)主要包括a、(3和y亞單位。目前已經克隆了總共21種GABAA受體的亞單位并對其進行了測序。構建重組GABAA受體需要三種類型的亞單位(a、P和力，所述的重組GABAA受體可以非常接近地模擬從哺乳動物腦細胞獲得的天然GABAA受體的生物化學、電生理學和藥理學功能。有充分的證據表明苯并二氮雜萆結合位點位于a和y亞單位之間。在重組GABAA受體中，al(32y2模擬經典的I型BzR亞型的許多作用，而a2p2y2、a3p2y2和a5p2y2離子通道被稱為II型BzR。McNamara和Skelton在Aj;c/io6,V/ogv，21:101-108中顯示苯并二氮雜萆受體反激動劑P-CCM在莫里斯(Morris)水迷宮中增強空間學習能力。但是，P-CCM和其它的常規苯并二氮雜萆受體反激動劑是促驚厥藥或驚厥藥，其阻止了它們作為人類認知增強劑的用途。此外，這些化合物在GABAA受體亞單位中是非選擇性的，而在GABAAal和/或a2和/或a3受體結合位點相對無活性的GABAAa5受體的部分或完全反激動劑可以用于提供可用于增強認知能力的、具有降低的促驚厥活性或沒有促驚厥活性的藥物。也可能應用在GABAAal和/或a2和/或a3受體結合位點并非沒有活性但在功能上對含有a5的亞單位有選擇性的GABAAa5反激動劑。但是，優選對GABAAa5亞單位有選擇性并且在GABAAal、a2和a3受體結合位點相對無活性的反激動劑。本發明的目的是式I化合物及其可藥用鹽、上文提及的化合物的制備、含有它們的藥物及其制備，以及上文提及的化合物在控制或預防疾病、特別是在先前涉及的那些類型的疾病和障礙中的用途或者在制備相應藥物中的用途。本發明最優選的適應癥是阿爾茨海默病。無論所討論的術語是單獨還是組合出現，應用在本說明書中使用的通用術語的以下定義。本文所用的術語"低級烷基"指含有1至7個、優選1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術語"低級炔基，，指含有2至7個、優選2至4個碳原子并且包含一條、兩條或三條三鍵的直鏈或支鏈炔基，例如甲炔基、乙炔基、丙炔基且尤其是丙-2-炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、叔丁炔基等。術語"低級烷氧基"指經由氧原子連接的如上文定義的低級烷基。低級烷氧基的實例有甲氧基和乙氧基。術語"芳基"指不飽和的碳環，例如苯基、千基或萘基基團。優選的芳基基團是苯基。術語"囟素"指氯、碘、氟和溴。術語"環烷基"指含有3至7個碳環原子的環狀烷基環，例如環丙基、環戊基或環己基。術語"雜環烷基"指含有1至3個雜原子如N、O或S原子的飽和5或6元環。這類雜環烷基的實例有嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或四氫吡喃基以及下文實施例所具體示例的那些基團。術語"雜芳基"指含有1至3個雜原子如N、O或S原子的芳香族5或6元環。這類芳香族雜芳基的實例有吡"^基、吡咯基、三唑基、異嗜、唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喁唑基或吡嗪基。術語"可藥用酸加成鹽"包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述的酸例如有鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。優選的化合物是結合活性(hKi)在100nM以下并且對GABAAa5亞單位具有選擇性并且在GABAAal、a2和o3受體結合位點相對無活性的化合物。更優選的化合物是結合活性(hKi)在35nM以下的化合物。如上文所提及的，本發明的化合物是如下定義的那些式I化合物及其可藥用的酸加成鹽，其中R1是氫、卣素(優選Cl或Br)、羥基、低級烷基(優選甲基)、千氧基或-0-(CH2)-(CO)-任選被芳基(優選苯基)或被低級烷基(優選甲基)取代的5或6元雜芳基(優選異^惡唑基)；W是氫、囟素(優選溴)、低級烷基(優選曱基或乙基)、低級炔基、氨基、-NHC(0)-Ra或-(CO)-Ra;R3是氫、面素(優選C1、F或Br)、氰基、低級烷基(優選甲基或乙基)、低級炔基、氨基、-NHC(0)-Ra、-(CO)-Ra、任選被=0取代的-5或6-元l-位雜環烷基(優選氮雜環丁烷-l-基、吡咯烷-l-基)，或者是-5或6-元l-位雜芳基，例如咪唑基或吡唑基；Ra是低級烷氧基(優選曱氧基或乙氧基)、NR，R"，其中R，和R，，各自獨立地是氫、任選被羥基取代的低級烷基(優選羥基乙基)、低級炔基(優選曱炔基或乙-2-炔基、丙-2-炔基)、-(032)11-環烷基(優選環丙基、甲基環丙基、環丁基或環戊基)、-(CH2)n-5或6-元雜環烷基(優選異喁唑基、嗎啉基、乙基嗎啉基、丙基嗎啉基或四氫吡喃基)或-(CH2)n-5或6-元雜芳基(優選吡咬基或呋喃基)；n是0、1、2或3。獨立于本說明書所述的所有實施方案，當R3是-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-5或6-元雜環烷基或-(CH2)n-5或6-元雜芳基時，n優選是0或n，即，優選是環烷基、-CH;r環烷基、5或6-元雜環烷基、-CH2-5或6-元雜環烷基、5或6-元雜芳基或-CH;r5或6-元雜芳基。在本發明的式I化合物的某些實施方案中，R"是氫，例如下述化合物2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；8-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶；8-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；8-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡咬-8-酚8-千氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；1-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-2-[2-(5-曱基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并1，2-a]p比咬-8-基氧基卜乙酮；7-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；7-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；2-(5-曱基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-曱酸甲基酯；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-7-甲酸環丙基甲基-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-aj吡啶-7-甲酸丙-2-炔基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲酸環丙基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-司吡咬-7-甲酸環丁基酰胺；2_(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-31吡啶-7-甲酸環戊基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-7-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶-7-曱酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺；2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并1,2-3]吡啶-7-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；2-(5-曱基-3-苯基-異11惡唑-4-基)-咪唑并[1,2-3]吡啶-7-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡啶-7-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；7-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-al吡啶-7-基胺；N-|2-(5-甲基-3-笨基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；環丙烷曱酸[2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡咬-7-基l-酰胺；環丁烷曱酸[2-(5-甲基誦3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡吱-7-基]陽酰胺；環戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異哺、唑-4-基)-咪哇并l，2-al吡咬-7-基-酰胺，或N-[2-(5-曱基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡吱-7-基-煙酰胺。在本發明的式I化合物的某些實施方案中，W是卣素，例如下述化合物6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶；6-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶；6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶；6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶，或6-溴-2-(5-環丙基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶。在本發明的式I化合物的某些實施方案中，RS是氰基，例如2-(5-甲基-3-苯基-異-惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡咬-6-甲腈。在本發明的式I化合物的某些實施方案中，R"是低級烷基，例如6-曱基-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-aj吡啶。在本發明的式I化合物的某些實施方案中，R3A-C(0)-Ra，其中Ra是低級烷氧基或NR，R"，其中R，和R"各自獨立地是氬、任選被羥基取代的低級烷基、低級炔基、-(<:112)11-環烷基、-(CH2)n-5或6-元雜環烷基或-(CH2)n-5或6-元雜芳基；且n是0至3，例如下述化合物2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酯；2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡咬-6-甲酸乙基酯；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡咬-6-甲酸環丙基甲基-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-^吡咬-6-甲酸丙-2-炔基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡咬-6-甲酸環丙基酰胺；2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-6-甲酸環丁基酰胺；2—(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-31吡啶-6-甲酸環戊基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-6-曱酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺；2-(5-曱基-3-苯基-異喟、唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-^吡啶-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；2-(5_甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡咬-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡咬-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；和2一(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-^吡啶-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺。在本發明的式I化合物的某些實施方案中，R"是氨基、-NHC(O)-R3、任選被=0取代的-5或6-元l-位雜環烷基，或者是-5或6-元l-位雜芳基，例戈。下述^i合物2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并l，2-aj吡啶-6-基胺；2-環丙基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并l，2-a吡啶-6-基-乙酰胺；N-[2-(5-甲基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并l，2-a]吡啶-6-基-2-吡啶-3-基-乙酰胺；環丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并l，2-al吡咬-6-基]-酰胺；環丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡咬-6-基-酰胺；環戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡咬-6-基卜酰胺；N-!2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基-煙酰胺；H2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基-氮雜環丁烷-2-酮；1-[2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-基-吡咯烷-2-酮；2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-6-吡咯-l-基-咪唑并l，2-a吡啶；2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-6-吡唑-l-基-咪唑并[l，2-a吡啶；或6-咪唑-l-基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并l，2-a吡啶。本發明的式i化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法來制備，例如通過下文描述的方法來制備，該方法包括使式ii化合物與式iii化合物反應，得到式i化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5如上文所述，和如果需要的話，將式i化合物轉化為可藥用鹽。上述方法允許制備本發明所嚢括的所有化合物。以下流程更詳細地描述了制備一些式i化合物的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>流程1按照流程l，式IV或v的酸可以用標準酰胺鍵偶聯方法進行處理，例如用TBTU在適宜溶劑如DMF中進行處理，然后加入適宜堿如二異丙基乙胺，然后加入適當的胺，以獲得式I-a或I-b化合物。式I-a化合物是如下定義的式I化合物，其中R2;i-(CO)-Ra，其中Ra是NR，R"，其中R"是氫且R，如上文所定義。式I-b化合物是如下定義的式I化合物，其中RS是-(CO)-R3，其中Ra是NR，R"，其中R"是氫且R，如上文所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>流程2按照流程2，式IV或V的酸可以經由庫爾提斯(Curtius)重排如下轉化為式I-c或I-e的胺用二苯基磷酰基疊氮化物在適宜溶劑(如t-BuOH)中進行處理，然后J吏Boc基團進行酸性脫保護。然后將所得胺按照標準酰胺鍵偶聯方法進行酰化，例如用TBTU在適宜溶劑如DMF中進行處理，然后加入適宜堿如二異丙基乙胺，然后加入適當的酸，以獲得式I-d和I-f化合物。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>按照流程3，式VI的卣化化合物可以經由標準的銅催化N-芳基鍵形成而轉化為式I-f和I-g的產物，例如用式VII的酰胺或式VIII的含氮5-或6-元雜環基或雜芳基化合物在碳酸銫存在下、在適宜溶劑如DMF中、在銅源如Cul的存在下進行處理，然后在樣t波爐中于升高溫度如200。C下加熱。如上所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的藥理學性質。已經發現本發明的化合物是含有ot5亞單位的GABAA受體的配體，因此可用于需要認知增強的治療。根據以下給出的試驗對化合物進行研究。膜制備和結合試驗通過竟爭與HEK293細胞結合的卩H氟馬西尼(85Ci/mmo1，羅氏公司(Roche))測定了化合物對GABAA受體亞型的親和性，其中HEK293細胞表達組成為al(33y2、a2p3y2、a3P3y2和a5(33y2的大鼠(穩定轉染)或人(瞬時轉染)受體。將細胞沉淀物混懸于克雷布斯-Tris(Krebs-Tris)緩沖液(4.8mMKC1、1.2mMCaCl2、1.2mMMgCl2、120mMNaCl、15mMTris，pH7.5;結合試驗緩沖液)中，用Polytron在冰上勻化約20秒，在4。C下離心60分鐘(50000g;索福(Sorvall)公司；轉子SM24=20000rpm)。將細胞沉淀物重新混懸在克雷布斯-Tris緩沖液中，用Polytron在水上勻化約15秒。測定蛋白質(布拉德福德(Bradford)法，伯樂(Bio-Rad)公司)，等分為每份lmL并且于-80。C保存。放射性配體結合試驗以200mL的體積(96孔板)進行，其中含有100mL細胞膜、卩H]氟馬西尼(對于al、a2、a3亞單位而言濃度為1nM，對于a5亞單位而言濃度為0.5nM)和濃度為10"°至3xl(T6M的試驗化合物。非特異性結合通過l(T5M的地西泮來定義，典型地表示低于總結合的5%。將試驗物在4'C下培養至平衡達1小時，通過應用帕卡德(Packard)收集器過濾和用冰冷的洗滌緩沖液(50mMTris;pH7.5)洗滌，將其收集在GF/C單機過濾器(Uni-Filters)(帕卡德公司(Packard))上。干燥后，通過液體閃爍計數測定過濾器上保留的放射性。應用Excel-Fit(微軟公司(Microsoft))計算Ki值，該值是兩次測定的平均值。將所附實施例的化合物在以上描述的試驗中測定，發現優選的化合物從大鼠GABAA受體的a5亞單位上置換卩H氟馬西尼的Ki值為300nM或更低。在優選的實施方案中，本發明的化合物相對于al、a2和o3亞單位而言選擇性地與a5亞單位結合。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>式I化合物及其可藥用的酸加成鹽可以例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、乳劑或者混懸劑的形式口服施用。但是，也可以經直腸施用(例如以栓劑的形式)或經胃腸道外施用(例如以注射溶液劑的形式)。式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以與用于制備片劑、包衣片、糖錠劑和硬明^_嚢的、藥學上惰性的無機或有機賦形劑一起加工。可以應用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為這類賦形劑，例如對于片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢劑而言。適于軟明膠膠嚢的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適于制備溶液劑和糖漿劑的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。適于注射溶液劑的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的賦形劑是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或者抗氧化劑。它們也可以包含其它在治療上有價值的物質。劑量可以在寬范圍內變化，并且當然將適^個具體病例的個體需要。通常，在口服施用的情況下，每人約10mg至約1000mg通式I化合物的日劑量應當是適合的，盡管當需要時也可以超過該上限。以下實施例說明本發明而不限制本發明。所有的溫度均以攝氏度給出。實施例A以常規方式生產具有以下組成的片劑mg/片活性物質5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片重100實施例B制備具有以下組成的膠嚢劑mg/膠嚢活性物質10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠嚢填充重量200首先，將活性物質、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通過機器將混合物填充至硬明膠膠嚢中。實施例C制備具有以下組成的栓劑mg/栓劑活性物質15栓劑基質1285總計1300將栓劑基質在玻璃或鋼制容器中熔化，充分混合并冷卻至45'C。然后向其中加入細粉末狀活性物質并且攪拌直至其完全分狀。將混合物傾倒入適當大小的栓劑模具中，放置冷卻，然后將栓劑從模具中取出并且在蠟紙或金屬箔中獨立包裝。提供以下實施例l-69用于說明本發明。它們不應當認為是對本發明范圍的限制，而僅僅是代表性的。實施例12-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異嗜唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)和2-tJ^吡啶(47mg，0.5mmol)在乙醇(3.1mL)中的混合物在氬氣下回流加熱3.5小時。然后加入另一批2-氨基吡啶(24mg，0.25ramo1),繼續回流加熱另外1小時。然后將所得混合物卻至室溫，接著加入碳酸氬鈉(63mg,0.75mmo1),將所得混合物回流加熱2小時。冷卻至室溫后，將混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下黃色油狀物。經色鐠法純化(Si02，庚烷:乙酸乙酯=100:0至50:50)，得到標題化合物(76mg，55%)，以淺黃色樹膠形式獲得。MS:m/e=276.0[M+HJ+實施例28-甲基-2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異嗜、唑(可自商業途徑獲得)(112mg，0.4mmol)和2-i^畫3國甲基吡淀(43mg，0.4mmol)在乙醇(2.5mL)中的混合物在氬氣下回流加熱5小時。然后將混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下黃色油狀物。經色謙法純化(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至25:75)，得到標題化合物(46mg，400/0)，以無色油狀形式獲得。MS:m/e=290.3[M+H+實施例38-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異。惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶如實施例1中所述，采用2-M-3-氯吡咬代替2-氨基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-曱基-3-苯基異嗜唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(inmg，76%)，以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=310,3[M+H+實施例48-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異-惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶如實施例1中所述，采用2-l^-3-溴吡啶代替2-氨基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-曱基-3-苯基異嗜唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(85mg，48%),以黃色樹膠形式獲得。MS:m/e=354.0/356.1[M+H]+實施例52-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-8-酚如實施例2中所述，采用2-iJ^3-羥基吡咬代替2-M-3-甲基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異嗝唑(可自商業途徑獲得)(l糾mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(6mg，4%)，以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=292.1[M+H實施例68-芐氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶如實施例2中所迷，采用2-氨基-3-節氧基吡咬代替2-mj^-3-甲基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異哺唑(可自商業途徑獲得)(l糾mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(96mg，50%)，以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=382.3[M+H]+實施例71-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并1，2-^吡咬-8-基氧基1-乙酮如實施例2中所述，采用2-#^-3-羥基吡咬代替2-#^-3-甲基吡啶，將4-(溴乙酰基)-S-甲基-l苯基異嚅唑(可自商業途徑獲得)("0mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(18mg，7。/。)，以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=491.3[M+H]+實施例87-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶如實施例2中所迷，采用2-M-4-甲基吡咬代替2-M-3-甲基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5_甲基-3-苯基異哺唑(可自商業途徑獲得)(M0mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(22mg，19%),以黃色固體形式獲得。MS:m/e=290.0[M+H+實施例97-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶如實施例2中所述，采用2-#^-4-乙基吡咬代替2-#^-3-曱基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異哺唑(可自商業途徑獲得)(140mg,0.5mmol)轉化為標題化合物(33mg，27%)，以黃色油狀形式獲得。MS:m/e=304.0[M+H屮實施例102-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡咬-7-甲酸甲基酯如實施例1中所述，采用2-氨基吡咬-4-曱酸甲基酯代替2-氨基吡咬，將4-(溴乙酰基)-S-甲基各苯基異P惡唑(可自商業途徑獲得)(280mg，1.0mmol)轉化為標題化合物(194mg，58%)，以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=334.1[M+H]+實施例112-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-7-曱酸環丙基甲基-酰胺a)2-(5-甲基-3-苯基-異，唑-4-基)-咪唑并1,2-31吡啶-7-甲酸向2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯(1.2g，3.6mmol)在THF(9.9mL)、水(9.9mL)和甲醇(2.2mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(302mg，7.2mmo1)，將所得混合物劇烈攪拌過夜。然后將混合物蒸發，用鹽酸(1N)酸化，接著用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下黃色固體。通過用庚烷研磨進行純化，得到標題化合物(764mg，66。/。)，以黃色固體形式獲得。MS:m/e=318.1[M-H]b)2-(5-曱基-3-苯基-異，唑-4-基)-咪唑并『1,2-^吡咬-7-曱酸環丙基甲基-酰絲向2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入N,N，N'，N'-四曱基-O-(苯并三唑畫l-基)脲銪四氟硼酸鹽(71mg，0.22mmo1)、N，N畫二異丙基乙胺(129mg，1.0mmoI)和^J^甲基環丙烷(19nL，0.22mmo1)，將所得混合物于室溫攪拌1小時。然后將所得混合物倒入鹽水:水(l:l)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下黃色油狀物。經色鐠法純化(Si02，庚烷:乙酸乙酯=100:0至25:75)，得到標題化合物(55mg，74。/0)，以黃色固體形式獲得。MS:m/e=373.1[M+H+實施例122-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-司吡咬-7-甲酸丙-2-炔基酰胺如實施例lib中所述，采用炔丙基胺代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)轉化為標題化合物(45mg，63。/0)，以白色固體形式獲得。MS:m/e=357.1[M+H+實施例132-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡咬-7-曱酸環丙基酰胺如實施例lib中所述，采用環丙基胺代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)轉化為標題化合物(35mg，480/0)，以黃色固體形式獲得。MS:m/e=359.3[M+H+實施例142-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-al吡淀-7-甲酸環丁基酰胺如實施例lib中所述，采用環丁基胺代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸(96mg,0.3mmol)轉化為標題化合物(89mg，80%)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=373.0[M+H廣實施例152-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-7-曱酸環戊基酰胺如實施例lib中所述，采用環戊基胺代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l，2-aj吡啶-7-曱酸(96mg，0.3mmol)轉化為標題化合物(84mg，73%),以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=387.M+H+實施例162-(5-甲基-3-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡咬-7-曱酸(2-羥基-乙基)-酰胺如實施例llb中所述，采用乙醇胺代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-31吡啶-7-甲酸(9611^，0.3mmol)轉化為標題化合物(78mg，72。/。)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=363.3[M+H+實施例172-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-司吡啶-7-曱酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺如實施例lib中所述，采用4-氨基四氫吡喃代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-曱酸(85mg，0.27mmo1)轉化為標題化合物(61mg，57%)，以黃色固體形式獲得。MS:m/e=403.5[M+H+實施例182-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-^吡咬-7-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺如實施例lib中所述，采用N-(2-氨基乙基)嗎啉代替氮基曱基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡咬-7-甲酸(64mg，().2mmol)轉化為標題化合物(41mg,48%)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=432.5[M+H+實施例192-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-7-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺如實施例lib中所述，采用N-(3-氨基丙基)嗎啉代替氨基甲基環丙垸，將2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-al吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)轉化為標題化合物(102mg，76%)，以灰白色泡沫形式獲得。MS:m/e=446.3[M+H+實施例202-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡咬-7-曱酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺如實施例lib中所述，采用2-(氨基甲基)吡咬代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)轉化為標題化合物(89mg，72%),以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=410.3[M+H+實施例212_(5_甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并1，2-a吡咬-7-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺如實施例lib中所述，采用3-(氨基甲基)吡咬代替氨基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-al吡啶-7-曱酸(64mg，0.2mmol)轉化為標題化合物(54mg，66%)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=410.3[M+H+實施例222-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡淀-7-曱酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺如實施例lib中所述，采用4-皮考基胺代替氛基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)轉化為標題化合物(95mg，77%),以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=410.4[M+H]+實施例232-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺如實施例llb中所述，采用糠基胺代替M甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-7-甲酸(6411^，0.2mmol)轉化為標題化合物(57mg，72。/。)，以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=399.1[M+H廣實施例246-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶如實施例2中所述，采用2-l^-5-甲基吡咬代替2-IL^-3-甲基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異嚅唑(可自商業途徑獲得)(112mg，0.4mmol)轉化為標題化合物(24mg，21%)，以黃色油狀形式獲得。MS:m/e=290.1[M+H]+實施例256-氟-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并1，2-a]吡啶如實施例2中所述，采用2-氨基-5-氟吡啶代替2-氨基-3-曱基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異嚅唑(可自商業途徑獲得)(112mg，0.4mmo1)轉化為標題化合物(15mg，13%),以黃色固體形式獲得。MS:m/e=294.M+H+實施例266-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶如實施例1中所述，采用2-M-5-氯吡啶代替2-氨基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異嚅唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(82mg，53。/。)，以黃色樹膠形式獲得。MS:m/e=310.3[M+H+實施例276-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶如實施例1中所述，采用2-iJ^-5-溴吡咬代替2-氨基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異喝唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(75mg，42%)，以黃色樹膠形式獲得。MS:m/e=354.1/356.0實施例282-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并1，2-3〗吡咬-6-甲腈如實施例1中所述，采用2-#^-5-氰基吡啶代替2-氨基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異哺唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(17mg，11%),以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=301.3實施例292-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡咬-6-甲酸曱基酯如實施例1中所述，采用6-氨基煙酸甲酯代替2-氨基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異哺唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(64mg，38。/。)，以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=334.3[M+H+實施例302-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2^1吡咬-6-甲酸乙基酯如實施例1中所述，采用6-氨基煙酸曱酯代替2-氨基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異嚅唑(可自商業途徑獲得)(140mg，0.5mmol)轉化為標題化合物(12mg，7。/。)，以淺黃色樹膠形式獲得。MS:m/e=348.4[M+H+實施例312-(5-甲基-3-笨基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-曱酸環丙基甲基-酰胺a)2-(5-甲基-3-笨基-異嚅唑-4-基)-咪唑并l，2-al吡啶-6-甲酸如實施例lla中所述，將2-(5-曱基-3-苯基-異-惡唑-4-基)-咪唑并l，2-a吡啶-6-甲酸甲基酯(2.0g，6.0mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯轉化為標題化合物(1.7g，卯％),以黃色固體形式獲得。MS:m/e=318.4[M-H卩b)2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并〖1,2-31吡咬-6-曱酸環丙基甲基-酰絲如實施例lib中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡咬-7-甲酸轉化為標題化合物(61mg，82%)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=373.3[M+H]+實施例322-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡啶-6-甲酸丙-2-炔基酰胺如實施例12中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-al吡咬-7-甲酸轉化為標題化合物(52mg，73%)，以白色固體形式獲得。MS:m/e=357.1[M+H]+實施例332-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡咬-6-曱酸環丙基酰胺如實施例13中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異"惡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸轉化為標題化合物(56mg，78%),以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=359.1[M+H]+實施例342-(5-甲基-3-笨基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡吱-6-甲酸環丁基酰胺如實施例14中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并1，2-a吡咬-7-曱酸轉化為標題化合物(92mg，82%)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=373.3[M+H]+實施例352-(5-甲基-3-笨基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡咬-6-甲酸環戊基酰胺如實施例15中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡咬-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并1,2-a]吡淀-7-曱酸轉化為標題化合物(98mg，85%),以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=387.3[M+H]+實施例362_(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l,2-al吡啶-6-曱酸(2-羥基-乙基)-酰胺如實施例16中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-甲酸(96mg,0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并吡啶-7-曱酸轉化為標題化合物(86mg，79%),以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=363.3[M+H+實施例372-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并1，2-a吡咬-6-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺如實施例17中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異"惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-曱酸轉化為標題化合物(61mg，76%)，以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=403.5[M+H+實施例382畫(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-31吡咬-6-曱酸(2-嗎啉-4-基畫乙基)-酰胺如實施例18中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異，惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并1，2-a]吡淀-7-曱酸轉化為標題化合物(56mg，65%),以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=432.5[M+H+實施例392-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺如實施例19中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡淀-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-曱酸轉化為標題化合物(117mg，88%),以灰白色泡沫形式獲得。MS:m/e=410.1[M+H廣實施例402-(5-甲基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-曱酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺如實施例20中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-曱酸(96mg,0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并1，2-a吡淀-7-甲酸轉化為標題化合物(108mg，88%)，以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=410，M+H廣實施例412-(5-曱基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a!吡咬-6-甲酸(吡咬-3-基甲基)-酰胺如實施例21中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-曱酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異-惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸轉化為標題化合物(67mg，82%)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=410.3[M+H+實施例422-(5-曱基-3-苯基-異"惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-31吡啶-6-甲酸(吡啶-4-基曱基)-酰胺如實施例22中所述，將2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-曱基-3-苯基-異喵唑-4-基)-咪唑并1，2-a吡咬-7-甲酸轉化為標題化合物(105mg，86%),以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=410.1[M+H+實施例432-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-甲酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺如實施例23中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-曱酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并1，2-a吡啶-7-甲酸轉化為標題化合物(70mg，88%),以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=399.1[M+H+實施例447-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶如實施例2中所述，采用2-#^-4-溴吡咬代替2-氨基-3-甲基吡啶，將4-(溴乙酰基)-5-曱基-3-苯基異嚅唑(可自商業途徑獲得)(2.0g，7.2mmol)轉化為標題化合物(824mg，33%)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=354.1/355.9[M+H+實施例457-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡咬將含有三甲基甲珪烷基乙炔(80fiL,0.57mmol)、三乙胺(118nL，0.85mmol)、PdCl2(PPh3)2(9.9mg，0.014mmol)和PPh3(2.2mg,0.08mmol)的7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶(100mg,0.28mmol)在THF(lmL)中的混合物通入氬氣10分鐘。然后加入Cul(0.5mg，0.003mmo1)，將反應混合物加熱至60"C，繼續攪拌3小時。然后將混合物倒入水冷的鹽酸(1M)中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經At酸鈉干燥，蒸發，剩下黃色油狀物。經色謙法純化(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至70:30)，得到2-(5-曱基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-7-三曱基甲硅烷基乙炔基-咪唑并[l，2-a吡啶(86mg，82%),以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=372.1[M+H+。然后將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑_4-基)-7-三曱基甲硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(81mg,0.22mmol)溶于甲醇(lmL)中，于0。C加入一刮伊尖的碳酸鉀，將反應混合物于室溫攪拌2小時。然后將混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下褐色油狀物。經色譜法純化(SK)2，庚烷乙酸乙酯=100:0至70:30)，得到標題化合物(53mg，81%),以黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=300.3[M+H+實施例462-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡咬-7-基胺a)『2-(5-曱基4-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并『1,2-al吡啶-7-基l-氨基甲酸叔丁基酯將含有二苯基磷酰基疊氮化物(2.53g，9.2mmol)和三乙胺的2-(5-甲基—3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲酸(2.93g，9.2mmol)在叔丁醇(34mL)中的混合物回流加熱3小時。冷卻至室溫后，將混合物倒在飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下褐色固體。經色鐠法純化(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至25:75)，得到標題化合物(1.01mg，28%),以淺褐色固體形式獲得。MS:m/e=391.4[M+H+b)2-(5-曱基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并〖l，2-al吡咬-7-基胺將[2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.56mmol)在鹽酸(4M二嗜烷溶液，29mL)中的混合物于室溫攪拌6小時。然后將沉淀濾出，溶于稀碳酸氫鈉溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。然后將有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下褐色泡沫。經色語法純化(SK)2，庚烷乙酸乙酯=100:0至25:75)，得到標題化合物(477mg，64。/。)，以淺褐色泡沫形式獲得。MS:m/e=291.1[M+H]+實施例47N-[2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基I-2-吡咬-3-基-乙酰胺將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmoI)在DMF(0.2mL)中的溶液加入含有3-吡啶基乙酸(39.5mg，0.29mmol)、N，N，N'，N，-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)脲錄四氟硼酸鹽(101.7mg，0.32mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(247jiL，1.44mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中，將所得混合物于室溫攪拌過夜，然后于IIO'C加熱6小時。然后將所得混合物倒入鹽水:水(l:l)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下褐色固體。經色語法純化(Si02，二氯甲烷:甲醇=卯:10)，得到標題化合物(4.3mg，4%),以黃色油狀形式獲得。MS:m/e=410.1[M+H]+實施例48環丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡咬-7-基-酰胺將2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入含有環丙烷甲酸(24.8mg，0.29mmo1)、N，N，N'，N'-四甲基-O-(苯并三唑-l-基)脲镥四氟硼酸鹽(101.7mg，0.32mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(247nL，1.44mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中，將所得混合物于室溫攪拌過夜，然后于110。C加熱2.5小時。然后將所得混合物倒入鹽水:水(l:l)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉千燥，蒸發，剩下褐色固體。經色語法純化(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至0:100)，得到標題化合物(12.4mg，12%),以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=359.0[M+H]+實施例49環丁烷甲酸[2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基]-酰胺如實施例47中所述，采用環丁烷曱酸代替3-吡咬基乙酸，將2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-7-基胺(92mg，0.32mmol)轉化為標題化合物(16.4mg，15%),以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=373.M+H]十實施例50環戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基-酰胺如實施例47中所述，采用環戊烷甲酸代替3-吡t基乙酸，將2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-7-基胺(92mg，0.32mmol)轉化為標題化合物(ll.lmg，10%),以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=387.1+實施例51N-[2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-7-基-煙酰胺如實施例48中所述，采用煙酸代替環丙烷甲酸，將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmol)轉化為標題化合物(19.4mg，14%),以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=396.0[M+H+實施例526-硪-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異P惡唑(可自商業途徑獲得)(420mg，1.5mmol)和2-氨基-5-碘吡咬(330mg，1.5mmol)在含有氬溴酸(48。/。，84fiL，0.75mmol)和三乙胺(105nL,0.75mmol)的乙醇(6.7mL)中的混合物在氬氣下加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將混合物蒸發，倒入鹽酸(0，5N)中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下黃色油狀物。經色譜法純化(Si02，二氯曱烷:曱醇=100:0至95:5)，得到標題化合物(170mg，28%),以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=402.M+H+實施例536-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶如實施例45中所述，將6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并1,2-a]吡啶(100mg，0.28mmol)代替7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡啶轉化為2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑并[l，2-a吡啶(39mg，37%MS:m/e=372.1[M+H]+)，然后轉化為標題化合物(19mg,69。/。)，以淺黃色泡沫形式獲得。MS:m/e=300.3[M+H]+實施例542-(5-曱基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺如實施例46中所述，將2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶-6-甲酸(1.62g，5.1mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-7-甲酸轉化為2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡咬-6-基]-氨基曱酸叔丁基酯(910mg，46%MS:m/e=389.5[M+H+)，然后轉化為標題化合物(506mg，78%),以或灰色泡沫形式獲得。MS:m/e=291.0[M-H實施例552-環丙基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-基卜乙酰胺將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基胺(63.9mg，0.22mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入由環丙基乙酸(20nL，0.22mmo1)、N，N，N'，N'-四甲基-O-(苯并三唑-l-基)脲錄四氟硼酸鹽(70.6mg，0.22mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(129nL，l.Ommol)在DMF(0.3mL)中組成的溶液中，將所得混合物于室溫攪拌2小時。然后將所得混合物倒入鹽水:水(l:l)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下褐色固體。經色鐠法純化(Si02，庚烷:乙酸乙酯=100:0至50:50)，得到標題化合物(44mg，59%)，以淺綠色固體形式獲得。MS:m/e=373.3[M+H]+實施例56N-[2-(5-曱基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡咬-6-基卜2-吡啶-3-基-乙酰胺如實施例56中所述，采用3-吡t基乙酸代替環丙基乙酸，將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡啶-6-基胺(96mg，0.33mmol)轉化為標題化合物(26mg，42。/0)，以淺褐色固體形式獲得。MS:m/e=410.0[M+H+實施例57環丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-基I-酰胺如實施例56中所述，采用環丙烷甲酸代替環丙基乙酸，將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l,2-al吡啶-6-基胺(64mg，0.2mmol)轉化為標題化合物(57mg，79。/0)，以淺褐色固體形式獲得。MS:m/e=359.1[M+H+實施例58環丁烷曱酸[2-(5-甲基-3-苯基-異哺、唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-酰胺如實施例56中所述，采用環丁烷曱酸代替環丙基乙酸，將2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-基胺(96mg，0.33mmol)轉化為標題化合物(33mg，30。/0)，以淺褐色泡沫形式獲得。MS:m/e=373.1[M+H]+實施例59環戊烷曱酸[2-(5-曱基-3-苯基-異嗝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-基]-酰胺如實施例56中所述，采用環戊烷甲酸代替環丙基乙酸，將2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基胺(96mg，0.33mmol)轉化為標題化合物(56mg,48%),以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=387.3[M+H+實施例60N-[2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基-苯甲酰胺將含有在DMF(1,2mL)中的6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[l,2-al吡啶(100mg，0.25mmo1)、苯甲酰胺(30mg，0.25mmol)和碳酸銫(162mg，0.5mmol)的微波管抽空，然后重新充入一段時間的氬氣，然后密封。將所得混合物在微波中于150。C加熱3小時，然后加入另外的苯曱酰胺(30mg，0.25mmol)和Cul(5mg，0.025mmo1),將所得混合物在樣i波中于200。C加熱(2x30min)。然后將所得混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下褐色樹膠。經色譜法純化(Si02，庚烷:乙酸乙酯=100:0至25:75)，得到固體，然后將其用鹽酸(1N)和乙酸乙酯稀釋。濾出沉淀，得到標題化合物(12.1mg，12%)，以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=395.0[M+H+實施例61N-[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并l，2-a吡咬-6-基-煙酰胺如實施例56中所述，采用煙酸代替環丙基乙酸，將2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基胺(71mg，0.22mmol)轉化為標題化合物(63mg，80%),以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=396.3[M+H]+實施例62l-[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-基]-氮雜環丁烷-2-酮如實施例60中所述，采用2-氮雜環丁烷酮代替苯甲酰胺，將6-硤-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶(100mg，0.25mmol)轉化為標題化合物(4.8mg，6。/。)，以淺黃色油狀形式獲得。MS:m/e=345.0[M+H+實施例631-[2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-6-基]-吡咯烷-2-酮如實施例60中所述，采用2-吡咯烷酮代替苯甲酰胺，將6-碘-2-(5-曱基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶(135mg，0.34mmol)轉化為標題化合物(61mg，510/。)，以淺褐色固體形式獲得。MS:m/e=359.0[M+H〗+實施例642-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-6-吡咯-l-基-咪唑并[l，2-al吡啶如實施例60中所述，采用吡咯代替苯曱酰胺，將6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶(80mg，0.2mmol)轉化為標題化合物(5mg，7%)，以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=341.3[M+H+實施例652-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-6-吡唑-l-基-咪唑并[l，2-a吡啶如實施例60中所述，采用吡喳代替苯甲酰胺，將6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶(70.8mg，0.2mmol)代替6-珙-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶轉化為標題化合物(llmg,16%)，以淺黃色樹膠形式獲得。MS:m/e=342.3[M+H]+實施例666-咪唑-l-基-2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶如實施例60中所述，采用咪唑代替苯甲酰胺，將6-碘-2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(47mg，0.13mmol)轉化為標題化合物(13mg，29%)，以褐色泡沫形式獲得。MS:m/e=342.3[M+H+，作為極性最強的組分。實施例675-咪唑-l-基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶如實施例66中所述，將6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并1，2-a]吡啶(47mg，0.13mmol)轉化為標題化合物(8mg，18%)，以黃色樹膠形式獲得。MS:m/e=342.1[M+H+，作為極性最弱的組分。實施例682-(5-環丙基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡啶a)5-環丙基-3-苯基-異g唑-4-曱酸乙基酯于環境溫度，歷經2分鐘向N-羥基苯碳亞胺基(-cfl^o^7mVfoj;/)氯(r"r"/^flfmw￡"tera，47(^，/457-/^60，2006,500mg，3.21mmol)和環丙基-丙炔酸乙酉旨(Ogamc5);w幼mm，66，775-/79，/卵&515mg，3.21mmol)在乙醚(5mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.54mL，3.86mmo1)，將反應混合物在該溫度下攪拌3天。將所得混懸液用叔丁基曱基醚(5mL)和水(10mL)稀釋。將水層用叔丁基曱基醚(10mL)萃取，將有機層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。經硫酸鈉干燥和經色鐠法純化(Si02，庚烷:乙酸乙酯=98:2至80:20)，得到標題化合物(414mg，50。/0)，為無色液體。MS:m/e=258.1[M+H]+b)5-環丙基-3-苯基-異，唑-4-曱酸向5-環丙基-3-苯基-異哺唑-4-甲酸乙基酯(408mg，1.58mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(lN，3.17mL，3.17mmo1),將混合物于80。C攪拌3小時。將乙醇蒸餾出，將殘余物用水(5mL)稀釋，用HC1水溶液(1N)酸化至pH=l。將所得混懸液過濾，用水洗滌，得到標題化合物(314mg，86%)，為白色固體。MS:m/e=230.3[M+H]+c)5-環丙基-3-苯基-異g唑-4-甲酸曱氧基-曱基-酰胺將5-環丙基-3-苯基-異嘌唑-4-甲酸(3.72g，16mmol)、N，0-二甲基幾胺鹽酸鹽(2.53g，26mmol)、N-甲基嗎啉(2.85mL，26mmol)和4-二甲基氮基吡咬(198mg，2mmol)在二氯甲烷(50mL)和DMF(10mL)中的混合物冷卻至0。C。然后加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(3.73g，19mmo1)，將反應混合物于室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入鹽酸(1N)中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下淺黃色油狀物。經色語法純化(SK)2，庚烷:乙酸乙酯=100:0至50:50)，得到標題化合物(4.03g,91%)，以無色油狀形式獲得。MS:m/e=273.0[M+H]+d)l-(5-環丙基-3-苯基-異哺唑-4-基)隱乙酮于-78"C，歷經5分鐘向5-環丙基-3-苯基-異喝喳-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(4.00g，14.7mmol)在THF(42mL)中的冷卻至-78X:的溶液中滴加曱基溴化鎂溶液(3M在乙醚中的溶液，9.80mL，29.4mmo1)。移去冷卻浴，使反應混合物歷經2.5小時溫熱至室溫。然后將反應混合物再次冷卻至-78。C，用飽和氯化銨溶液(50mL)稀釋，使其溫熱至室溫，然后用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥，蒸發，得到標題化合物(3.2g，94%),以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=228.M+H+e)2-溴-l-(5-環丙基-3-苯基-異^唑-4-基)-乙酮于48。C,歷經10分鐘向l-(5-環丙基-3-苯基-異哺唑-4-基)-乙酮(3.34g，14.6mmol)在四氯化碳(9.7mL)和AcOH(0.4mL)中的溶液中加入溴(0.79mL.14.6mmol)在四氯化碳(7.8mL)中的溶液，并保持溫度低于50。C。加入后，4吏反應混合物冷卻至室溫，倒入水-水(50mL)中。分層，將水層用二氯甲烷萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發。經色譜法純化(Si02，庚烷乙酸乙酯100:0至80:20)，得到標題化合物(4.29g，95%)，以灰白色固體形式獲得。MSm/e(EI):305.0/307.0[M]f)2-(5-環丙基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并『l,2-al吡啶將2-溴-l-(5-環丙基-3-苯基-異喝唑-4-基)-乙酮(91.8mg，0.3mmol)和2畫氨基吡啶(28.2mg，0.3mmol)在含有氫溴酸(48。/0，16.9jiL，0.8mmol)的乙醇(2mL)中的混合物在氬氣下回流加熱2小時。加入另一批2-氨基吡啶(28.2mg，0.3mmol),在氬氣下繼續回流加熱1小時。冷卻至室溫后，將混合物蒸發，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。然后將所合并的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，蒸發，剩下黃色油狀物。經色傳法純化(Si02，庚烷乙酸乙酯100:0至50:50)，得到標題化合物(49mg，54%)，以灰白色固體形式獲得。MS:m/e=302.1[M+H+實施例696-溴-2-(5-環丙基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶如實施例27中所述，將2-溴-l-(5-環丙基-3-苯基-異哺唑-4-基)-乙酮(91.8mg，0.3mmol)代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異喝唑轉化為標題化合物(14mg,12%),以淺黃色固體形式獲得。MS:m/e=380.0/382.0[M+H+權利要求1.式I的芳基-異噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物及其可藥用酸加成鹽，其中R1是氫、鹵素、羥基、低級烷基、芐氧基或-O-(CH2)-(CO)-任選被芳基或被低級烷基取代的5或6元雜芳基；R2是氫、鹵素、低級烷基、低級炔基、氨基、-NHC(O)-Ra或-(CO)-Ra；R3是氫、鹵素、氰基、低級烷基、低級炔基、氨基、-NHC(O)-Ra、-(CO)-Ra、任選被＝O取代的-5或6-元1-位雜環烷基，或者是-5或6-元1-位雜芳基；R4是氫或-5或6-元雜芳基；R5是低級烷基或環烷基；Ra是低級烷氧基或NR’R”，其中R’和R”各自獨立地是氫、任選被羥基取代的低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-5或6-元雜環烷基或-(CH2)n-5或6-元雜芳基；n是0至3。2.根據權利要求1的式I的芳基-異嚅唑-4-基-咪唑并[l，2-a]吡咬衍生物，其中W是氫。3.根據權利要求2的式I的芳基-異哺唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中所述衍生物選自2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶；8—甲基-2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶；8-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶；8-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-8-酚；8-千氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶；1-(5—甲基_3_苯基_異喁唑_4-基)-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基-乙酮；7-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并1，2-a吡啶；7-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-異喵唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯；2-(5-曱基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡咬-7-曱酸環丙基曱基-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸丙-2-炔基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異-惡唑斗基)-咪唑并1，2-3吡啶-7-甲酸環丙基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-甲酸環丁基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸環戊基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異11惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-31吡啶-7-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺；2_(5-甲基-3-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并[1，2-31吡啶-7-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-7-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1,2-a吡啶-7-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺-，2-(5-甲基-3-苯基-異嗝唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-7-甲酸(吡啶-4-基曱基)-酰胺;2-(5-甲基-3-苯基-異哺、唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-曱酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺；7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異^惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶；7-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并l，2-al吡啶；2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基胺；N-[2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基-2-吡啶-3-基-乙酰胺；環丙烷曱酸[2-(5-甲基-3-苯基-異喏、唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基-酰胺；環丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-7-基I-酰胺；環戊烷甲酸[2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基I-酰胺；或N-[2-(5-甲基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-7-基]-煙酰胺。4.根據權利要求1的式I的芳基-異哺唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中RS是卣素。5.根據權利要求4的式I的芳基-異哺唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中所述衍生物選自6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并l，2-a吡啶；6-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異嗝唑-4-基)-咪唑并l，2-a吡啶；6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶；6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶；或6-溴-2-(5-環丙基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并l,2-a吡咬。6.根據權利要求1的式I的芳基-異哺唑-4-基-咪唑并[l，2-al吡咬衍生物，其中W是氰基。7.根據權利要求6的式I的芳基-異哺唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中所述f汴生物是2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-甲腈。8.根據權利要求1的式I的芳基-異哺唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中W是低級烷基。9.根據權利要求8的式I的芳基-異嚅唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡吱衍生物，其中所述衍生物是6-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并l，2-a吡淀。10.根據權利要求1的式I的芳基-異嚅唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中R3是-C(0)-R3，其中Ra是低級烷氧基或NR，R"，其中R，和R"各自獨立地是氫、任選被羥基取代的低級烷基、低級炔基、-(CH:tV環烷基、-(CH2)n-5或6-元雜環烷基或-(CH2)n-5或6-元雜芳基；且n是0至3。11.根據權利要求10的式I的芳基-異嚅唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中所述衍生物選自2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡咬-6-甲酸甲基酯；2一(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡咬-6-甲酸乙基酯；2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[1,2-3吡咬-6-甲酸環丙基甲基-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-甲酸丙-2-炔基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酸環丙基酰胺；2-(5-曱基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酸環丁基酰胺；2-(5-曱基-3-苯基-異-惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸環戊基酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異^唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-6-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；2-(5-曱基-3-苯基-異嗜唑-4-基)-咪唑并1，2-31吡啶-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；2-(5-甲基-3-苯基-異嘈、唑-4-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；和2-(5-甲基-3-苯基-異-惡唑-4-基)-咪唑并[1，2-3吡啶-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺。12.根據權利要求1的式I的芳基-異喁唑-4-基-咪唑并[l，2-a吡咬衍生物，其中W是氨基、-NHC(0)-Ra、任選被=0取代的-5或6-元1-位雜環烷基或者是-5或6-元l-位雜芳基。13.根據權利要求12的式I的芳基-異嚅唑-4-基-咪唑并l，2-a吡咬衍生物，其中所述^f生物選自2-(5-甲基-3-苯基-異p惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基胺；2-環丙基-N-[2-(5-曱基-3-苯基-異哺唑-4-基)-咪唑并[1，2-al吡啶-6-基-乙酰胺；N-[2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡啶-6-基卜2-吡啶-3-基-乙酰胺；環丙烷甲酸[2-(5-曱基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡咬-6-基-酰胺；環丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基-酰胺；環戊烷曱酸[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并l，2-a]吡夂-6-基-酰胺；N-[2-(5-曱基-3-笨基-異嗜唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-6-基-苯甲酰胺；N-[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a吡咬-6-基-煙酰胺；l-[2-(5-甲基-3-苯基-異嚅唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基卜氮雜環丁烷-2-酮；1-2-(5-甲基-3-苯基-異P惡唑-4-基)-咪唑并[l，2-al吡咬-6-基l-吡咯烷-2-酮；2-(5-曱基-3-苯基-異喝唑-4-基)-6-吡咯-l-基-咪唑并[l，2-a]吡啶；2-(5-甲基-3-苯基-異哺唑-4-基)-6-吡唑-l-基-咪唑并[l，2-al吡啶；或6-咪唑-l-基-2-(5-曱基-3-苯基-異喝唑-4-基)-咪唑并[l,2-a吡啶。14.制備如纟又利要求1至13任一項所定義的式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物與式III化合物反應，得到式I化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5如上文所述，和如果需要的話，將式I化合物轉化為可藥用鹽。15.根據權利要求1至13任一項的式I化合物，無論何時通過如權利要求12所要求的方法或者通過等同方法制備。16.藥物，含有一種或多種根據權利要求1至13任一項的式I化合物以及可藥用賦形劑。17.用于治療選自認知增強劑或認知障礙的與GABAAa5亞單位有關的疾病的根據權利要求16的藥物。18.用于治療阿爾茨海默病的根據權利要求17的藥物。19.根據權利要求1至13任一項的式I化合物在制備用于治療認知增強劑或i^知障礙的藥物中的用途。20.根據權利要求1至13任一項的式I化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。21.如上所述的本發明。全文摘要本發明涉及式I的芳基-異噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物及其可藥用酸加成鹽，其中R¹是氫、鹵素、羥基、低級烷基、芐氧基或-O-(CH₂)-(CO)-任選被芳基或被低級烷基取代的5或6元雜芳基；R²是氫、鹵素、低級烷基、低級炔基、氨基、-NHC(O)-R^a或-(CO)-R^a；R³是氫、鹵素、氰基、低級烷基、低級炔基、氨基、-NHC(O)-R^a、-(CO)-R^a、任選被＝O取代的-5或6-元1-位雜環烷基，或者是-5或6-元1-位雜芳基；R⁴是氫或-5或6-元雜芳基；R⁵是低級烷基或環烷基；R^a是低級烷氧基或NR’R”，其中R’和R”各自獨立地是氫、任選被羥基取代的低級烷基、低級炔基、-(CH₂)_n-環烷基、-(CH₂)_n-5或6-元雜環烷基或-(CH₂)_n-5或6-元雜芳基；n是0至3。已經發現此類化合物對GABAAα5受體結合位點顯示出高的親和性和選擇性并且可以用作認知增強劑或用于治療認知障礙如阿爾茨海默病。文檔編號C07D471/04GK101370807SQ200780002522公開日2009年2月18日申請日期2007年1月8日優先權日2006年1月17日發明者A·托馬斯,B·布特爾曼,B·韓,H·柯納斯特申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司