專利名稱：官能化的納米顆粒及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及官能化的納米顆粒，其制備方法和用途。
背景技術：
已知一些有機分子可以被吸附在固體無機材料的表面，這個特性已經被廣泛用于例如分散劑和“濕潤劑”等技術重要的化合物的全部范圍。
一些這樣的分子不僅僅被表面吸附而且還形成可以改變其特性的緊湊結構。
上述有機分子(下稱粘合劑)的典型例子是簡單的單官能化的脂肪族化合物，例如硫醇、十二烷基磷酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、多種脂肪族磷酸鹽和磷酸、羧酸、異羥肟酸。
相互作用通常發生在單一官能基團和金屬無機表面之間，進而留下不與其它官能分子作用的簡單脂肪族鏈。
有機分子和表面的吸附力取決于彼此的化學特性已經通過一些熟知案例研究其相互作用，然而，完全理解不同粘合劑和納米顆粒之間的吸附力在理論界仍然有爭議，這是因為結果經常是矛盾的。
已知納米顆粒是尺寸小于500nm(或者根據一些作者的觀點是小于100nm)的材料，如果單體間有相斥的潛能則其可以在液體中形成穩定分散。由于熱運動使其不會因為重力而沉淀進而分散系中觀測不到沉淀。兩個粒子間相互作用的潛能是基于納米顆粒表面狀態；這可以通過吸附或者化學綁定溶液中存在的其它分子或離子而改變。
已知一些前述的納米顆粒以及單官能粘合劑形成的絡合物[參見，例如，Aronoff，Y.G.et al.J.Am.Chem.Soc.1997，119，259-262.Heimer，T.A.；D’Arcangelis et al.Langmuir，2002，18，5205-5212；Yee，C.et al.Langmuir，1999，15，7111-7115；Folkers，J.et al.Langmuir，1995，11，813-824]，但其存在一些缺點。
除了缺乏材料和粘合劑研究，前述產品不能溶于水醇環境， 而這是生物化學以及藥學應用是非常重要的條件。此外，游離的簡單脂肪族鏈完全不能與生物活性分子中普遍存在的官能團反應。
基于上述原因，納米顆粒和官能化的粘合劑形成的絡合物是非常重要的，這使得他們適用于不同用途以克服前述缺點。
發明內容
通過綁定不同類型過渡金屬氧化物納米顆粒以及單/雙官能化合物可得穩定絡合物。
圖1是本發明的由納米顆粒和前述雙官能化的粘合劑組成絡合物的制備工藝以及隨后的所述絡合物與生物聚合物、分子(環糊精、抗體等)以及蛋白質反應的示意圖。
圖2a和2b顯示乙醇中懸浮液在官能化前后的Z-電位。
圖3a和3b顯示水中懸浮液在官能化前后的Z-電位。
具體實施例方式 令人驚訝地發現單/雙官能化合物可以綁定過渡金屬氧化物和金屬形成的納米顆粒以形成穩定絡合物。
單官能粘合劑易于溶解在非極性溶劑中，例如烷烴，因此其可以用于與此類溶劑相容的類型(疏水塑料、一些合成纖維等)。
在雙官能粘合劑情況下，附加的官能團(其不與無機金屬表面反應)可以改變納米顆粒在液態介質中的溶解性，使得納米顆粒可用于不同類型的新材料上(一些親水塑料、纖維)；其也可與其它絡合物單元(例如生物聚合物、環糊精、抗體和藥物)相互作用以用于制藥和診斷領域。
此外，使用雙官能化合物使得可以獲得納米顆粒和粘合劑的絡合物，在該絡合物中納米顆粒被完全且緊湊地包覆而且沒有明顯改變其特性(例如磁性和光學特性)。
其他需要注意的優點是由于使用上述粘合劑，納米顆粒的表面被完全包覆，因此沒有毒性。
基于本發明，單官能和雙官能化合物是指具有脂肪族鏈的硫醇、羧酸、異羥肟酸、酯、磷酸(或它們的鹽)，特別是在脂肪族鏈端位(稱為ω)具有第二官能團的雙官能粘合劑。
優選的，第二官能團選自如下基團OH、NH2、COOH、COOR3，其中R3定義如下。
更特別的，基于本發明的單/雙官能化合物具有如下通式 R1-(CH2)n-R2 其中 n是2-20的整數； R1選自如下基團H、OH、NH2、COOH、COOR3； R2選自CONHOH、CONHOR3、PO(OH)2、PO(OH)(OR3)、COOH、COOR3、SH、SR3； R3是堿金屬(優選為K、Na或Li)或者是有機保護劑。
上述單/雙官能團化合物是已知的，或者可通過已知方法制備。
單官能化合物情況下，其可以將含有羧基官能的化合物(可市售)轉化進入相應的產物中，其中基于已知方法羧基基團由異羥肟基團或磷酸基團鹵素衍生物取代。
對于雙官能化合物，制備工藝通常開始于從簡單市售雙官能化合物(例如羧酸或者ω-官能化的醇)合成，保護ω位的官能團，最后激活羧基(或醇基)官能團以便隨后插入異羥肟或含磷官能團。
基于本發明，所述納米顆粒是指粒徑為1-200nm的顆粒。
特別優選的，基于本發明的納米顆粒是指過渡金屬或過渡金屬氧化物，特別是具有如下通式的化合物MIIMIII2O4其中MII＝Co、Ni、Fe、Zn、Mn并且MIII＝FeIII、Co、Al。磁赤鐵礦氧化物型Fe2O3。特別是鈷鐵氧體CoFe2O4、磁鐵礦FeFe2O4、磁赤鐵礦γ-Fe2O3。含有Fe0和Co0及其合金(甚至含有貴金屬)的金屬顆粒。
通過前述的單/雙官能衍生物與前述納米顆粒反應進而完全包覆其游離表面得到納米顆粒和粘合劑的絡合物。
制備工藝是通過將納米顆粒分散在有機溶劑(例如乙二醇)中，降溫且攪拌數小時下與優選的粘合劑反應。
產物然后被沉淀(例如用丙酮)，離心，分離，如果需要還可以通過再分散(在適當的溶劑中)和再沉淀來提純。
所完成的包覆和反應通過不同的實驗手段評估，包括DSC-TG熱重分析法、FT-IR光譜、元素分析以及動態光散射(DLS)。
產物表面官能化的磁力特性也被評估。
這樣所制備的官能化的納米顆粒可被用于需要特定的疏水/親水性的工藝中，例如制備塑料(例如聚乙烯或聚酯塑料)或合成纖維(例如尼龍)天然纖維(例如棉花)。
合成工藝包括建立納米顆粒同棕櫚酸類單官能粘合劑之間的鍵合(參見例1)。
此外，雙官能粘合劑處理的納米顆粒可以用特定分子攻擊官能團(例如環糊精、葉酸、抗體和藥物)、蛋白質或聚合物(例如聚酰胺胺)進一步改性，進而將顆粒的特性(磁性)與分子或聚合物的特性(生物適應性，免疫系統不可見性)或蛋白質的特性結合起來。
磁力特性可被用于制成常規和選擇性對照劑，用于磁共振分析，或者與藥物結合形成傳輸系統，其通過熱效應加熱顆粒而調節釋放。
通常可以說，為了組合納米顆粒/雙官能粘合劑絡合物(下稱官能化的納米顆粒，且分子、聚合物或蛋白質如前所定義)需要遵守下列標準。
a)存在胺外部官能團的官能化納米顆粒可以被綁定到如上所定義的分子、聚合物或蛋白質，它們可能存在如下官能團之一羧酸，醛和丙烯胺。
b)存在羧酸外部官能團的官能化納米顆粒可被綁定到生物聚合物、蛋白質或分子(環糊精、葉酸、抗體、藥物)，它們可依次存在如下官能團之一醇、胺和硫醇。
c)存在含氧基團外部官能團的官能化納米顆粒可被綁定到生物聚合物、蛋白質或分子(環糊精，葉酸，抗體，藥物)，它們依次存在如下官能團之一羧酸。
可以看到，納米顆粒/雙官能粘合劑絡合物同前述官能分子形成的化合物可以通過如下多種工藝得到。
工藝 工藝A 用簡單雙官能粘合劑官能化納米顆粒，例如ω-羥基-，ω-羧基-和ω-氨基-羧酸；ω-羥基-，ω-羧基-和ω-氨基-異羥肟酸；ω-羥基-，ω-羧基-和ω-氨基-磷酸；ω-羥基-，ω-羧基-和ω-氨基-硫醇。隨后雙官能化的顆粒與分子、蛋白質綁定，或者聚合物與雙官能粘合劑綁定。
工藝B 通過粘合劑交換的方法將分子、聚合物或粘合劑改性的蛋白質錨定到官能化的納米顆粒。
工藝C 與工藝A一樣，除了用雙官能化粘合劑混合物官能化納米顆粒。
工藝D 與工藝B一樣，除了用雙官能化粘合劑混合物官能化納米顆粒。
工藝E 直接用預先綁定適當雙官能粘合劑的分子、聚合物或蛋白質功能化納米顆粒。
工藝F 用含有已經綁定適當雙官能粘合劑的分子、聚合物或蛋白質以及另一種雙官能粘合劑的混合物官能化納米顆粒。
為更好闡明本發明，下面給出一些制備粘合劑、絡合物以及隨后的官能化的例子。
例1 鈷鐵氧體/異羥肟酸納米顆粒絡合物(產品圖表1.1) 分散有3％(重量)、直徑為5nm的納米顆粒(例如鈷鐵氧體)的二甘醇10g被添加到溶有0.3g異羥肟酸的20g己烷中，全體反應物在室溫下保持攪拌2小時。用40g己烷萃取30分鐘。當攪拌中斷，可見極性非極性兩相分離，非極性相(上層)呈現深黑色暗示存在鈷鐵氧體，而下層極性相是透明的。兩相分離，含納米顆粒的相用水或水/乙醇1∶1清洗。加熱或真空蒸發去除溶劑以分離被包裹的顆粒。或者，在萃取前產物通過離心分離然后在適當溶劑中再分散。
實驗數據 IR3394；2915.12；2856.08；1594.20；1122.58；1060.10. TG500℃下損失26％ DLS
合成12-氨基-N-羥基十二酰胺
合成12-氨基-(叔-丁氧羰基)十二完酸 在250ml蘇維爾(Sovirel)雙頸燒杯中具有磁錨，可打孔的隔膜以及氬龍頭，市售12-氨基-十二烷酸(5.2g，25.8mmol)被溶解在二氧雜環乙烷(20mL)，然后添加Boc2O(6.5mL，28mmol)。系統降到0℃然后緩慢滴加NaOH 2N(13.2mL)。溶液回流反應24小時。添加蒸餾水(60mL)，Et2O(2x30mL)萃取。水相用檸檬酸(25％ w/w)酸化到pH＝5。用EtOAc(3x50)萃取，然后被結合的部分用MgSO4干燥，用旋轉蒸發儀和高真空泵濃縮。得到6.0g 12-氨基-(叔-丁氧羰基)十二烷酸(產率＝73％)。
m.p.＝80-82℃ 光譜數據 IR3365，2919，2853，1727，1688，1520，1469，1365，1246，1172，946. 1H-NMR(400 MHz，CD3OD)1.35(s，9H)，1.40-1.60(m，18H)，2.35(t，J＝7.0Hz，2H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，4.80(brs，1H). 13C-NMR(100.2MHz，CD3OD)24.9，26.7，27.7，29.1，29.3，29.4(2CH2)，29.48，29.5，29.8，33.8，40.2，78.6，157.3，176.4. MS315(M+) b)合成12-氨基(叔-丁氧羰基)十二烷酸雙環己基銨鹽 雙環己基胺(3.92mL，19.7mmol)添加到含12-氨基-(叔-丁氧羰基)十二烷酸(5.8g，18.4mmol)的MeOH(20mL)懸浮液中。所得懸浮液在室溫下保持攪拌10分鐘。溶劑被真空去除，得到9.1g產物(產率＝100％)，呈白色固體粉末，未提純直接使用。
c)合成叔-丁基12-(芐氧基氨基)-12-氧代十二烷基氨基甲酸酯 12-氨基-(叔-丁氧羰基)十二烷酸雙環己基銨鹽(9.1g，18.4mmol)被置于100ml蘇維爾雙頸燒杯(具有磁錨，可打孔的隔膜以及氬龍頭)中，添加嘧啶(1.50mL，15.2mmol)和二氯甲烷(18mL)。
注入噻吩氯(22.1mmol，1.62mL)并在室溫下反應5分鐘。同時在另一個雙頸燒杯中，羥基氯化芐氧胺(2.9g，18.4mmol)被稱重，4-二甲胺嘧啶(DIMAP，3.6g，3.0mmol)和二氯甲烷(36mL)被添加。
該溶液被注入第一個燒杯中，整體在室溫下攪拌1小時。用旋轉蒸發儀去除溶劑，硅膠柱色譜提純(洗提液為乙酸乙酯/石油醚1/1)，分離得到3.8g(產率＝50％)黃白色固體產物。
m.p.＝68-73℃ 光譜數據 IR.3346，3298，2922，2851，1682，1657，1540，1356，1269，1254，1171. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.05-1.10(m，16H)，1.40(s，9H)，1.40-1.55(m，2H)，2.00(brs，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.80(brs，1H)，4.90(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)，9.25(brs，1H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)25.2，26.4，28.1，28.8，28.9，29.1，29.2，29.7，32.7，40.3，77.5，78.6，128.0，128.7(2ArCH)，135.3，155.8，170.1 MS420(M+) d)合成12-氨基-N-(芐氧基)十二酰胺 氯仿(30mL)在惰性氣氛下加入到含有叔-丁基12-(芐氧基胺)-12-氧代十二烷基氨基甲酸酯(3.14g，7.5mmol)的單頸燒杯。緩慢滴入三氟醋酸(5.6mL，7.5mmol)，然后在室溫下攪拌1小時。用旋轉蒸發儀去除溶劑，加入濃縮氨水使得pH＝9。蒸餾水(30mL)和氯仿(30mL)被加入。氯仿(3x25mL)萃取，有機相用硫酸鎂干燥。過濾，去除溶劑，得到2.0g(產率＝85％)微黃色固體產物。
m.p.＝76-78℃ 光譜數據 IR3357，3225，2907，2841，1657，1553，1369，1203，1057. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.00-1.40(m，16H)，1.45-1.55(brs，2H)，2.00(brs，2H)，2.45(brs，2H)，4.80-5.00(brm，5H)，7.20-7.40(m，5H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)25.3，26.5，28.9，29.0，29.1，29.2，29.24，32.7，32.9，41.5，77.5，128.2，129.0(2ArCH)，135.7，170.7. MS320(M+) e)合成12-氨基-N-羥基十二酰胺 用氫在帕爾反應器中進行氫化。Pd-C 120mg，12-氨基-N-(芐氧基)十二酰胺(1.0g，2.4mmol)和乙醇(40mL)被注入反應器。最好首先在愛倫美式燒杯中將產物在乙醇中加熱到50℃。氫化持續30小時，然后經有一層硅藻土的多孔膜過濾，乙醇清洗多孔膜多次。溶液在旋轉蒸發儀和高真空泵中濃縮，得到12-氨基-N-羥基十二酰胺白色固體(500mg，產率＝66％)。
m.p.＝112-116℃. 光譜數據 IR.3247，2973，2856，1712，1635，1465，1207，1155，1041. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.10-1.60(m，18H)，2.0(brt，2H)，2.70-2.75(m，4H)，6.80(brs，1H)，7.40(brs，1H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)Interval CH2 25.9-33.0，41.8，169.8. MS230(M+). 使用相同工藝可以從12-羥基十二烷酸得到N-12-雙羥基十二酰胺。
例3 合成氫-12-氨基十二烷基膦酸鉀
α)合成叔-丁基12-羥基十二烷基氨甲酸鹽 在100mL雙頸燒杯(帶回流冷凝器、磁錨，且置于氮靜壓頭下)中12-氨基-1-十二烷醇羥基氯(3.34g，14.1mmol)被稱重，然后嘧啶(40mL)、IPr2Net(2.45mL，14.1mmmol)和Boc2O(3.24mL，14.1mmol)被添加。在70℃下攪拌60小時。在旋轉蒸發儀和高真空泵下濃縮，硅膠柱色譜提純， 洗提液為石油醚/乙酸乙酯1/1。分離得到3.1g叔-丁基12-羥基十二烷基氨甲酸鹽白色固體，產率73％。
m.p.＝78℃ 光譜數據 IR3424，3370，2920，2852，1686，1523，1172，1058. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.20-1.30(brs，20H)，1.40(brs，9H)，3.15(brs，2H)，3.6(t，J＝8.5Hz，2H)，4.4(brs，1H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)24.8，26.7，27.6，29.0，29.2(2CH2)，29.5，29.6，29.7，29.73，33.7，40.1，78.9，157.1 MS30l(M+) b)合成叔-丁基12-溴十二烷基氨甲酸鹽 在250mL雙頸燒杯(帶有回流冷凝器和磁錨，且置于氮靜壓頭下)中，叔-丁基12-羥基十二烷基氨甲酸鹽(3.07g，10.2mmol)被溶解于二氯甲烷(75mL)。PPh3(2.94g，11.2mmol)和NBS(2.42g，10.7mmol)被添加。混合物在回流條件下保持攪拌24小時。在旋轉蒸發儀中濃縮，用硅膠柱色譜(洗提液是石油醚/乙酸乙酯3/1混合物)提純。分離出2.9g叔-丁基12-溴十二烷基氨甲酸鹽，為白色低熔點固體，產率78％。
m.p.＝42-44℃ 光譜數據 IR3421，3366，2924，2853，1688，1521，1170，1061. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.10-1.20(brs，20H)，1.35(brs，9H)，3.05(brs，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，4.80(brs，1H). 13C-NMR(100.4MHz，CDCl3)26.4，27.8，28.1，28.4，28.9，29.1，29.15，29.2，29.7，32.5，33.4，40.2，78.2，155.2 MS363(M+). c)合成叔-丁基12-(二乙氧基磷酰)十二烷基氨甲酸鹽 在單頸燒杯(帶有回流冷凝器)中叔-丁基12-溴十二烷基氨甲酸鹽(2.39g，6.6mmol)被稱重，添加磷酸三乙酯(2.25mL，13.1mmol)。反應混合物被提升到150℃，在氮靜壓頭下保持攪拌。18小時后單頸燒杯被置于高真空泵以去除揮發性產物，所剩得稠油被直接裝載到硅膠柱色譜。用乙酸乙酯/石油醚1/1混合物洗提，分離得到0.4g叔-丁基12-(二乙氧基磷酰)十二烷基氨甲酸鹽(產率14％)，無色油狀物。
光譜數據 IR3420，3371，2922，2850，1687，1218，1060. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.20-1.45(m+t，J＝7.0Hz，35H)，1.55-1.60(bm，2H)，3.05(brq，2H)，3.90-4.15(m，4H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)15.6，24.9-29.8(10CH2+t-Bu)，40.0，61.2，65.2，78.3，155.6. MS421(M+). d)氫-12-氨基十二烷基膦酸鉀 在單頸燒杯(帶有回流冷凝器)中叔-丁基12-(二乙氧基磷酰)十二烷基氨甲酸鹽(0.35g，8.3mmol)被稱重，添加濃HCl(1.5mL)。溫度提升到100℃，在氮靜壓頭下保持攪拌。18小時后由高真空泵濃縮，得到淡棕色橡膠樣固體。
光譜數據 IR3431，2900，2841，1631，1470，1172，1045，952. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)拓寬信號(1.0-1.80，m)，brs 2.80，brs3.40. 13C-NMR(100.4MHz，CDCl3)23.0-28.8(重疊信號)，31.2，33.4. MS265(M+). 例4 合成氫-12-羥基十二烷基膦酸鉀
a)合成12-溴十二烷基苯甲酸鹽 在100mL雙頸燒杯中(在氮靜壓頭下)12-溴-十二烷醇(5.0g，18.9mmol)被稱重，添加嘧啶(25mL)，由外部冰鹽浴將整體溫度降到0℃。苯甲酰氯被緩慢滴加，當滴加結束后移開冰浴，在室溫下攪拌反應物整體。18小時后添加乙酸乙酯(100mL)和蒸餾水(100mL)。有機相用蒸餾水(3x50mL)清洗三次，無水硫酸鈉干燥。真空過濾并在旋轉蒸發儀和高真空泵中去除溶劑。產物由硅膠柱色譜(洗提液是石油醚/乙醚5/1混合物)提純。得到4.5g 12-溴十二烷基苯甲酸鹽，無色油狀，產率65％。
或者是，18小時后向反應混合物中添加乙酸乙酯(100mL)，然后由硫酸銅飽和溶液清洗(3 x 80mL)以去除嘧啶，這樣產率升高到90％，不用柱色譜，產物直接用于后續工藝。
光譜數據 IR2926，2853，1716，1269，1109. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.10-1.60(m，16H)，1.60-1.80(m，4H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，7.30-7.35(m，3H)，8.00-8.05(m，2H)ppm. 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)25.8，26.6，28.5，28.6-29.3(6CH2)，32.4，44.8，64.8，128.0，129.3，130.3，132.5，166.3. MS369(M+). b)合成12-二乙氧基磷酰苯甲酸鹽 在單頸燒杯(帶有回流冷凝器)中12-溴十二烷基苯甲酸鹽(4.25g，11.5mmol)被稱重，添加亞磷酸三乙酯(4.11mL，24mmol)。反應混合物被提升到150℃，在氮靜壓頭下攪拌。24小時后單頸燒杯置于高真空泵以去除揮發性產物，所得稠油被直接裝載到硅膠柱色譜。洗提(乙酸乙酯/石油醚1/1混合物)分離出4.0g(產率82％)12-二乙氧基磷酰苯甲酸鹽，無色油狀。
光譜數據 IR3663，3425，2927，2844，1721，1218，1064. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.30(t，J＝7.0Hz，6H)，1.40-1.80(m，22H)，3.95-4.05(m，4H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，7.40-7.65(m，3H)，8.00-8.05(m，2H)ppm. 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)16.0，22.6，24.2-34.1(10CH2)，61.0，65.3，128.2，129.4，131.4，167.1. MS426(M+). c)合成氫-12-羥基十二烷基膦酸鉀 在單頸燒杯(帶有回流冷凝器)中12-二乙氧基磷酰苯甲酸鹽(4.0g，9.3mmol)被稱重，添加濃HCl(10mL)。混合物溫度被提升到100℃，在氮靜壓頭下攪拌。72小時后添加乙酸乙酯(80mL)和蒸餾水(40mL)。分離漏斗進行分離，水由乙酸乙酯(3 x 50mL)再萃取3次。合并的有機相由NaCl飽和溶液清洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發儀和高真空泵濃縮。硅膠柱色譜的洗提液是石油醚/乙酸乙酯1/1。苯甲酸副產物首先被分離出來，然后換用純甲醇作洗提液，得到12-芐氧基十二烷基磷酸。繼續柱色譜，水解產物12-羥基十二烷基磷酸被分離。后兩種產物(about 2.0g)被放在一起用于后續工藝。
兩個被分離出的產物被置于單頸燒杯中(帶有回流冷凝器)，添加甲醇(50mL)，蒸餾水(20mL)和碳酸鉀(13mmol，1.8g)。混合物被提升到50℃，在氮靜壓頭下攪拌18小時。旋轉蒸發儀去除甲醇，乙醚(3 x 20mL)萃取以去除甲基苯甲酸鹽副產物。10％HCl添加到水性溶液中直到達到酸性pH。白色固體沉淀，旋轉蒸發儀和高真空泵除水。所得固體溶解于甲醇，澄清以去除氯化鉀。
m.p.＝270-279℃ 光譜數據 IR3357，2917，2850，1467，1233，1162，1010，936. 1H-NMR(400MHz，D2O)1.10-1.90(m，22H)，3.40(brs，2H). 13C-NMR(75.3MHz，D2O)24.5，25.3，29.0-29.3(7CH2)，30.5，31.7，61.9. MS266(M+). 這樣所得磷酸用等摩爾的KOH處理并在甲醇中加熱以得到相應的鉀鹽。得到1.3g 12-羥基十二烷基膦酸鉀鹽， 產率57％(從12-二乙氧基磷酰苯甲酸鹽算)，白色固體粉末。
m.p.＝336-348℃ 光譜數據 IR3308，2918，2851，2364，1651，1553，1399，1082，977，831. 1H-NMR(400MHz，CD3OD)1.20-1.85(m，22H)，3.50(t，J＝6.8Hz，2H) 13C-NMR(75.3MHz，CD3OD)22.9，25.7，29.1-29.5(7CH2)，30.7(d，J＝12Hz)，61.8 MS265(M-)，39(K+) 例5 合成氫-13-乙氧基-13-氧十三烷基膦酸鉀
α)合成乙基12-羥基十二酸酯 在100mL雙頸燒杯(帶有回流冷凝器和磁錨，且置于氮靜壓頭下)中，12-羥基-十二烷酸(5.0g，23.2mmol)被稱重，添加乙醇(20mL)和乙酰氯(1.62mmol，0.09ml，0.1eq.)。混合物回流下攪拌24小時。旋轉蒸發儀和高真空泵濃縮，產物由硅膠柱色譜(洗提液為石油醚/乙酸乙酯5/4混合物)提純。分離得到3.30g乙基1 12-羥基十二酸酯，淡黃色油，產率96％。
光譜數據 IR.3662，2926，2853，1731. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.05-1.25(m，17H)，1.40-1.60(m，4H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，1H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，4.01(1，J＝7.2Hz，2H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)14.0，24.7，25.6，28.9，29.0，29.2，29.2，29.3，29.4，32.6，34.2，59.98，62.6，173.8. MS234(M+) b)合成12-溴十二酸乙酯 在100mL雙頸燒杯(帶有回流冷凝器和磁錨，且在氮靜壓頭下)中乙基12-羥基十二酸酯(1.65g，6.7mmol)被溶于二氯甲烷(20mL)。添加PPh3(1.93g，7.4mmol)和NBS(1.6g，7.0mmol)。混合物回流攪拌24小時。旋轉蒸發儀濃縮，產物由硅膠柱色譜(洗提液為石油醚/乙酸乙酯5/1混合物)提純。分離得到1.92g(產率＝92％)12-溴十二酸乙酯，淡黃色油。
光譜數據 IR2926，2853，1731. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.20-1.45(m，15H)，1.55-1.65(m，4H)，1.80-1.90(m，2H)，2.30(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40(t，J＝7.1Hz，2H)，4.10(1，J＝7.2Hz，2H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)14.2，24.9，28.1，28.7，29.1，29.3(2CH2)，29.4，32.8，33.9，34.3，61.1，173.8. MS296(M+) c)合成乙基13-(二乙氧基磷酰)十三酸酯 在單頸燒杯(帶有回流冷凝器)中乙基12-溴十二酸酯被稱重(1.8g，7.37mmol)，添加三乙基亞磷酸酯(2.6mL，15mmol)。反應混合物提升到150℃，在氮靜壓頭下攪拌。24小時后單頸球形燒杯被置于高真空泵以去除揮發性產物，所得稠油被直接裝載到硅膠柱色譜。由乙酸乙酯/石油醚1/1混合物洗提，得到2.5g(產率94％)乙基13-(二乙氧基磷酰)三癸酸酯，無色油狀。
光譜數據 IR3684，3445，2978，2853，1730，1216，1058. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.05-1.15(m，25H)，1.40-1.80(m，4H)，2.0-2.1(m，2H)，4.00(brs，6H). 13C-NMR(75.3MHz，CDCl3)14.0，15.9，16.2(d，J＝5.6Hz)，22.1，22.2，24.7，26.2，26.8，29.0，29.1，29.2，30.3(d，J＝16.1Hz)，34.1，59.9，61.11(d，J＝6.4Hz)，63.7(d，J＝5.6Hz)，173.6. MS364(M+) d)合成氫-13-乙氧基-13-氧十三烷基膦酸鉀 在單頸燒杯(帶有回流冷凝器)中乙基(二乙氧基磷酰)三癸酸酯(1.3g，3.6mmol)被稱重，添加濃HCl(2mL)。混合物被提升到100℃，在氮靜壓頭下攪拌。6天后由高真空泵濃縮。得到粘性白色固體。1H-NMR分析顯示存在酯官能團。添加KOH(460mg溶于20mL水/MeOH1/1)，整體室溫下攪拌整夜。次晨干燥，所有有機雜質由EtOAc萃取。濃縮水相，向所得粘性白色固體添加10mL的MeOH，回流5分鐘。溶液由吸液管分離，固體沉淀高真空干燥，光譜表征。得到白色固體粉末產物800mg(產率＝62％)。
m.p.＝350-360℃ 光譜數據 IR3411(br)，2922，2848，1649，1566，1410，1041，977. 1H-NMR(400MHz，D2O)1.00-1.40(m，20H)，2.0(t，J＝7.6Hz，2H). 13C-NMR(100.3MHz，D2O)23.5，24.4，26.1，28.7，28.9，31.3，37.87(只有CH2信號可辨別) MS(m/z)278/2＝139(M+) 基于相同合成步驟，得到12-羥氨基-12-氧代十二酸
納米顆粒/雙官能粘合劑絡合物 例6 合成乙基12-(羥氨基)-12-氧代十二酸酯
合成乙基12-羥基十二酸酯
在雙頸燒杯(帶有回流冷凝器)中，在攪拌和氬流下，12-羥基-十二烷酸(5.0g，23.2mmol)、乙醇(20mL)以及乙酰氯(0.09ml，1.62mmol)被添加，混合物回流24小時。溶液在高真空下由旋轉蒸發儀濃縮，粗產物由硅膠柱色譜(洗提液為石油醚/乙酸乙酯5/4混合物)提純。得到5.45g(產率＝96％)產物，暗黃色油。
光譜數據 合成12-乙氧基-12氧代十二烷酸
在單頸燒杯(裝配有穿孔段)中，在氬氣流下攪拌，乙腈(80mL)被添加到高碘酸(5.13g，22.5mmol)，15分鐘后溫度降到0℃。在這樣條件下，乙基12-羥基十二酸酯(5；2.5g，10.2mmol)和氯鉻酸嘧啶(PCC；44mg，0.20mmol)的乙腈(20mL)溶液被滴加。添加后在室溫下反應24小時。添加乙酸乙酯(100mL)中斷反應。反應溶液由1∶1蒸餾水/鹽水溶液(2 x 50mL)、亞硫酸氫鈉飽和溶液(NaHSO3；2 x 25mL)以及鹽水(2x 50mL)清洗。有機相由無水硫酸鈉干燥，真空過濾。高真空下蒸發溶劑干燥產物，得到2.45g白色固體。產物由硅膠柱色譜(洗提液乙酸乙酯/石油醚3/1)提純。得到2.1g(產率＝80％)所需產物，為白色固體。反應是根據Hunsen，M.Synthesis 2005，2487-2490而進行的。
光譜數據 合成乙基12-(羥基氨基)-12-氧代十二酸酯
在單頸燒杯(帶有回流冷凝器)中，在攪拌和氬氣流下，12-乙氧基-12-氧代十二酸(13；1.5g，5.8mmol)溶于氯仿(20mL)。亞硫酰氯被滴入(SOCl2；0.64mL，8.8mmol)，回流反應3小時。混合物冷卻到室溫，溶劑在高真空下去除。所得產物溶于二氯甲烷(20mL)，在室溫和攪拌下添加羥胺鹽酸(0.61g，8.8mmol)溶于嘧啶(10mL)所得溶液，在同樣條件下反應12小時。高真空下去除所有溶劑，所得產物溶于乙酸乙酯(50mL)，蒸餾水(3 x 20mL)清洗。有機相由無水硫酸鈉干燥，真空過濾。高真空下蒸發溶劑并干燥，得到1.3g(產率＝82％)暗黃色固體產物。
光譜數據 例7 鈷鐵氧體/12-羥基十二烷基膦酸納米顆粒絡合物(產物圖1.2) 含有3％(重量)直徑5nm的納米顆粒(例如鈷鐵氧體)的10g二甘醇分散液被添加到溶有0.3g12-羥基十二烷基膦酸的20g輕微加熱的EtOH，整體在室溫下攪拌2小時。樣本隨后由丙酮沉淀，離心分離。樣本然后再分散在乙醇中，再沉淀，離心分離去除雜質。濕潤樣本然后再分散在所需溶劑中。
例8 鈷鐵氧體/12-氨基-N-羥基十二酰胺納米顆粒絡合物(產物圖1.2) 含有3％(重量)直徑5nm的納米顆粒(例如鈷鐵氧體)的10g二甘醇分散液被添加到溶有0.21g 12-氨基-N-羥基十二酰胺的20g沸水中，整體室溫下攪拌2小時。樣本隨后由丙酮沉淀，離心分離。樣本然后再分散在乙醇中，再沉淀，離心分離去除雜質。濕潤樣本然后再分散在所需溶劑中。
聚合物/官能化分子無機納米顆粒絡合物 例9 由乙二胺二乙酸-雙丙烯酸哌嗪組成的聚酰胺胺(PAA)合成納米顆粒化合物-產物圖1.2.1 含有0.1％(重量)直徑5nm的異羥肟12-氨基十二烷酸官能化的納米顆粒(例如鈷鐵氧體)的10g水分散液被添加到10g含有0.02g聚合物的溶液中。滴加少量三乙胺調節pH到8。溶液在黑暗以及25℃攪拌2天。所得產物通過超濾系統(Amicon filtration system)去除未反應聚合物。產物留在溶液中或干燥用于表征分析。
例10 合成官能化的納米顆粒/環糊精化合物 α)環糊精直接固定在“嫁接”產物上的工藝(產物圖1.2.1) 含有0.1％(重量)直徑5nm的納米顆粒(例如鈷鐵氧體)的10g二甘醇分散液被添加到溶有0.21g異羥肟12-羥基十二烷酸的20g輕微加熱的EtOH，整體在60℃下攪拌1小時。樣本隨后由丙酮沉淀，離心分離。所得固體然后再分散在乙醇中，再沉淀，離心分離去除雜質。濕潤樣本然后再分散在DMF(15mL)中，雙環己基碳二亞胺(DCC，2g)和4-二甲氨基嘧啶(DMAP0.2g)被添加，然后整體冷卻到0℃。α-環糊精羧酸(6-脫氧-6-羧基-α-環糊精，1g)懸浮在DMF(25mL)中。冷卻到0℃，然后緩慢加入反應混合物。室溫下攪拌48小時。
溶液泵入丙酮(100mL)，所得沉淀被分離，高真空干燥。粗產物由陽離子交換樹脂Sephadex CM-25進一步提純。
b)直接將環糊精固定在官能粘合劑上并隨后嫁接在鈷鐵氧體上的工藝(產物圖1.4) 6-脫氧-6-羧基-α-環糊精(1g，0.87mmol)的H2O/EtOH 1/1(20mL)溶液中添加DCC(197mg，0.96mmol)、DMAP(12mg，0.087mmol，10％catalytic)和異羥肟12-羥基十二烷酸(0.2g，0.87mmol)。
反應混合物室溫下攪拌72小時。粗產物由Sephadex CM-25提純，得到360mg(30％)綁定到異羥肟12-羥基十二烷酸的環糊精。
200mg所得產物溶解于20ml的96％乙醇中，然后加入到10ml的含有0.1％(重量)直徑5nm鈷鐵氧體納米顆粒的二甘醇分散液中。of混合物在室溫下攪拌2小時。樣本用丙酮沉淀，離心分離。樣本在乙醇中再分散，再沉淀，離心分離去除雜質。樣本再分散在所需溶劑中。
權利要求
1.納米顆粒型的金屬氧化物、鐵、鈷或其合金與單/雙官能化合物組成的穩定絡合物。
2.如權利要求1所述的絡合物，其中所述納米顆粒型金屬氧化物是具有如下通式的化合物
MIIMIII2O4
其中MII＝Co、Ni、FeII、Zn、Mn，
MIII＝FeIII、Co、Al。
3.如權利要求2所述的絡合物，其中所述氧化物是磁赤鐵礦型氧化物Fe2O3。
4.如權利要求3所述的絡合物，其中所述氧化物選自鈷鐵氧體CoFe2O4、磁鐵礦FeFe2O4、磁赤鐵礦Fe2O3。
5.如權利要求1-4所述的絡合物，其中所述單/雙官能化合物選自硫醇，羧酸，酯，異羥肟酸，磷酸或它們的鹽，所述化合物具有脂肪族鏈，在其端位(ω)可具有第二官能團。
6.如權利要求5所述的絡合物，其中所述第二官能團選自如下基團OH，NH2，COOH，COOR3，其中R3是堿金屬或有機保護劑。
7.如權利要求6所述的絡合物具有通式(II)
R1-(CH2)-R2
其中
n是2-20的整數
R1選自如下基團H，OH，NH2，COOH.
R2選自CONHOH，PO(OH)2，PO(OH)(OR3)，COOH，SH.
R3是堿金屬或有機保護劑。
8.如權利要求7所述的絡合物，其中所述堿金屬選自K、Na或Li。
9.如權利要求1-8所述的絡合物，包括
納米顆粒鈷鐵氧體/12-羥基十二烷基膦酸；
納米顆粒鈷鐵氧體/12-氨基-N-羥基十二酰胺；
納米顆粒/乙二胺二乙酸-雙丙烯酸哌嗪組成的聚酰胺胺(PAA)官能化。
10.制備權利要求1-8所述絡合物的工藝，其中所述納米顆粒分散在有機溶劑中與適當的粘合劑反應，低溫下保持攪拌數小時，然后得到沉淀的產物，再通過離心分離，可在適當的溶液中再分散然后再沉淀以提純。
11.由如權利要求1-8所述絡合物組成的化合物，具有雙官能衍生物，其中所述雙官能衍生物的外部官能團連接到分子、蛋白質或聚合物。
12.如權利要求10所述的化合物，其中所述分子選自環糊精、葉酸、抗體、聚酰胺胺。
13.如權利要求12所述的化合物由鈷鐵氧體/12-羥基十二烷基膦酸和羰甲基化的環糊精組成。
14.如權利要求12所述的化合物由鈷鐵氧體/鈷鐵氧體酸/12-氨基-N-羥基十二酰胺和羰甲基化的環糊精組成。
全文摘要
所述穩定絡合物由綁帶到有不同類型過渡金屬氧化物或者用于制備新材料(例如親水塑料、纖維)的金屬組成的納米顆粒的單/雙官能化合物形成；所述絡合物的制備工藝也被描述。
文檔編號C07C259/06GK101365709SQ200780001972
公開日2009年2月11日 申請日期2007年1月3日 優先權日2006年1月4日
發明者吉奧瓦尼·巴迪, 阿爾弗雷多·里奇, 馬羅·康默斯·弗蘭奇尼, 丹尼爾·伯納奇, 馬克·比多斯 申請人:卡羅比亞意大利股份有限公司